JP3215110B2 - 慢性疲労症候群の治療用組成物 - Google Patents
慢性疲労症候群の治療用組成物Info
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- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明の背景 慢性疲労症候群（CFS）は、容易に疲労しやすい事、
長引く倦怠、睡眠障害を特徴とし、必ずではないが時に
急性のウィルス性疾患の症状に伴って現れる病気として
知られている。［Holmesら,Ann Intern Med 108
（３）、387〜389（1988）、および、Buchwaldら、JAMA
257（17）、2303〜2307（1987）］。元来は、慢性の
エプスタイン・バー・ウイルス（Epstein Barr viru
s）感染症に起因すると考えられたが、この感染症とCFS
との因果関係はほとんど疑問視されている［Koo,D.,Wes
t Ｊ Med 150（50）、590〜596（1989）］。
長引く倦怠、睡眠障害を特徴とし、必ずではないが時に
急性のウィルス性疾患の症状に伴って現れる病気として
知られている。［Holmesら,Ann Intern Med 108
（３）、387〜389（1988）、および、Buchwaldら、JAMA
257（17）、2303〜2307（1987）］。元来は、慢性の
エプスタイン・バー・ウイルス（Epstein Barr viru
s）感染症に起因すると考えられたが、この感染症とCFS
との因果関係はほとんど疑問視されている［Koo,D.,Wes
t Ｊ Med 150（50）、590〜596（1989）］。
最近の研究によると、この症候群の最も顕著な特徴は
認識障害である。この障害は、患者から報告され、また
医者からも逸話風に証言されてきたが、定量されたこと
はない。この障害の頻度に関する全国的な調査は行われ
ていないが、この症候群が一般薬物診療においてよくあ
ることを示した報告がある［Buchwaldら、JAMA 257（1
7）、2303〜2307（1987）］。
認識障害である。この障害は、患者から報告され、また
医者からも逸話風に証言されてきたが、定量されたこと
はない。この障害の頻度に関する全国的な調査は行われ
ていないが、この症候群が一般薬物診療においてよくあ
ることを示した報告がある［Buchwaldら、JAMA 257（1
7）、2303〜2307（1987）］。
ペプチドＴは、ヒト免疫不全ウィルス（HIV）を持つ
人の無視できない認識障害の改善に、かなり関与するこ
とが示された［Bridgeら、Lancet II （8656）、226
（1989）］。
人の無視できない認識障害の改善に、かなり関与するこ
とが示された［Bridgeら、Lancet II （8656）、226
（1989）］。
最近の研究で、ヒトのプロテインキナーゼＡ（protei
n kinase Ａ）活性がペプチドＴによって上昇するこ
とが示された。この酵素系は、記憶や概日リズムを含む
多数の中枢神経系の機能の、第二次的な伝達物質である
サイクリックAMP（cyclic AMP）系活性の促進に寄与す
る。慢性疲労症候群の患者ではこの酵素の活性が抑制さ
れる事が観察されており、ペプチドＴは試験管内（in
vitro）実験においてこの酵素のpka活性を増加させる。
これらの観察結果は、初期のHIV研究に見られたペプチ
ドＴの効果が、もっと一般的なウィルス感染症の人に関
するものであり、HIV感染症のみに限られるものではな
いことを示している。
n kinase Ａ）活性がペプチドＴによって上昇するこ
とが示された。この酵素系は、記憶や概日リズムを含む
多数の中枢神経系の機能の、第二次的な伝達物質である
サイクリックAMP（cyclic AMP）系活性の促進に寄与す
る。慢性疲労症候群の患者ではこの酵素の活性が抑制さ
れる事が観察されており、ペプチドＴは試験管内（in
vitro）実験においてこの酵素のpka活性を増加させる。
これらの観察結果は、初期のHIV研究に見られたペプチ
ドＴの効果が、もっと一般的なウィルス感染症の人に関
するものであり、HIV感染症のみに限られるものではな
いことを示している。
発明の概要 本発明の目的は、慢性疲労症候群の治療を提供するこ
とである。
とである。
一つの態様においては、本発明はHIV感染症と関連を
持たない慢性疲労症候群の治療法に関する。この治療法
は、次の物質を薬剤上許容できる担体と共に、慢性疲労
症候群の患者に投与することからなる： （１）神経精神学的に有効量の、配列（Ｉ）の線形ペプ
チド： （式中、Raは、Ala、Ｄ−AlaまたはCys−Ala−であり、 Rbは、Thr、Thr−アミド、Thr−CysまたはThr−Cys−ア
ミド） あるいはペプチドＩの誘導体またはその生理学上許容で
きる塩；または （２）神経精神学的に有効量の、配列（II）の線形ペプ
チド： （式中、R1はＸ−ＹまたはＹであり、ここでＹはThr
−、Ser−、Asn−、Leu−、Ile−、Arg−またはGlu−で
あり,XはCys; R2はThr−、Ser−、またはAsp; R3はThr、Ser、Asn、Arg、Gln、LysまたはTrp; R4はTyr; R5はＺ−ＸまたはＺであり、ここでＺはいずれかのアミ
ノ酸であり、ＸはCys） あるいはペプチドIIの誘導体またはその生理学上許容で
きる塩；または （３）神経精神学的に有効量の、配列（III）の線形ペ
プチド： （式中、RXはAla−R1、Ｄ−Ala−R1またはＸ−Ala−R1
であり、ここでＸ、R1、R2、R3、R4は上記の通り、そし
て RYはThr、Thr−アミド、Thr−Cys） あるいはペプチドIIIの誘導体またはその生理学上許容
できる塩。
持たない慢性疲労症候群の治療法に関する。この治療法
は、次の物質を薬剤上許容できる担体と共に、慢性疲労
症候群の患者に投与することからなる： （１）神経精神学的に有効量の、配列（Ｉ）の線形ペプ
チド： （式中、Raは、Ala、Ｄ−AlaまたはCys−Ala−であり、 Rbは、Thr、Thr−アミド、Thr−CysまたはThr−Cys−ア
ミド） あるいはペプチドＩの誘導体またはその生理学上許容で
きる塩；または （２）神経精神学的に有効量の、配列（II）の線形ペプ
チド： （式中、R1はＸ−ＹまたはＹであり、ここでＹはThr
−、Ser−、Asn−、Leu−、Ile−、Arg−またはGlu−で
あり,XはCys; R2はThr−、Ser−、またはAsp; R3はThr、Ser、Asn、Arg、Gln、LysまたはTrp; R4はTyr; R5はＺ−ＸまたはＺであり、ここでＺはいずれかのアミ
ノ酸であり、ＸはCys） あるいはペプチドIIの誘導体またはその生理学上許容で
きる塩；または （３）神経精神学的に有効量の、配列（III）の線形ペ
プチド： （式中、RXはAla−R1、Ｄ−Ala−R1またはＸ−Ala−R1
であり、ここでＸ、R1、R2、R3、R4は上記の通り、そし
て RYはThr、Thr−アミド、Thr−Cys） あるいはペプチドIIIの誘導体またはその生理学上許容
できる塩。
本発明のその他の多様な目的や長所は、次に述べる発
明の説明から明らかになるだろう。
明の説明から明らかになるだろう。
発明の詳細な説明 本発明は、HIV感染症と関連を持たないCFSの治療法に
関する。本発明者は、HIVに感染していないが、CFSを有
する患者に投与すると、疲労、緊張、怒り、錯乱を減少
させ、認識や運動神経支配の能力を高める類のペプチド
を発見した。本発明の方法は、神経精神学的に有効量の
ここに記載するペプチドを、薬剤上許容できる担体と共
に、HIVに感染していない慢性疲労症候群の患者に投与
することを含む。
関する。本発明者は、HIVに感染していないが、CFSを有
する患者に投与すると、疲労、緊張、怒り、錯乱を減少
させ、認識や運動神経支配の能力を高める類のペプチド
を発見した。本発明の方法は、神経精神学的に有効量の
ここに記載するペプチドを、薬剤上許容できる担体と共
に、HIVに感染していない慢性疲労症候群の患者に投与
することを含む。
本発明の方法を用いるに適した線形ペプチドには、三
つのグループがある。第一のグループは、配列（Ｉ）の
線形ペプチドからなる： （式中、Raは、Ala、Ｄ−AlaまたはCys−Ala−であり、 RbはThr、Thr−アミド、Thr−CysまたはThr−Cys−アミ
ド） あるいはその誘導体、例えば、エステル、またはアミド
誘導体。
つのグループがある。第一のグループは、配列（Ｉ）の
線形ペプチドからなる： （式中、Raは、Ala、Ｄ−AlaまたはCys−Ala−であり、 RbはThr、Thr−アミド、Thr−CysまたはThr−Cys−アミ
ド） あるいはその誘導体、例えば、エステル、またはアミド
誘導体。
好ましい配列（Ｉ）のペプチドは、ペプチドＴ、Ｄ−
Ala−Ser−Thr−Thr−Thr−Asn−Tyr−ThrとＤ−Ala−S
er−Thr−Thr−Thr−Ａｎ−Tyr−Thr−アミドを含
む。
Ala−Ser−Thr−Thr−Thr−Asn−Tyr−ThrとＤ−Ala−S
er−Thr−Thr−Thr−Ａｎ−Tyr−Thr−アミドを含
む。
第二のグループは、配列（II）の線形ペプチドからな
る： （式中、R1はThr−、Ser−、Asn−、Leu−、Ile−、Arg
−、Glu−、Cys−Thr−、Cys−Ser−、Cys−Asn−、Cys
−Leu−、Cys−Ile−、Cys−Arg−またはCys−Glu−； R2はThr、SerまたはAsp; R3はThr、Ser、Asn、Arg、Gln、LysまたはTrp; R4はTyr; R5はＺ−ＸまたはＺであり、ここでＺはいずれかの天然
アミノ酸（好ましくは、Thr、ArgまたはGly）であり、
ＸはCys。
る： （式中、R1はThr−、Ser−、Asn−、Leu−、Ile−、Arg
−、Glu−、Cys−Thr−、Cys−Ser−、Cys−Asn−、Cys
−Leu−、Cys−Ile−、Cys−Arg−またはCys−Glu−； R2はThr、SerまたはAsp; R3はThr、Ser、Asn、Arg、Gln、LysまたはTrp; R4はTyr; R5はＺ−ＸまたはＺであり、ここでＺはいずれかの天然
アミノ酸（好ましくは、Thr、ArgまたはGly）であり、
ＸはCys。
好ましい配列（II）のペプチドは、Thr−Asp−Asn−T
yr−ThrとThr−Thr−Ser−Tyr−Thr、Thr−Thr−Asn−T
yr−Thr、これらのＤ−同族体（つまり、アミノ末端が
Ｄ−Thr）および／またはカルボキシ末端がアミドの同
族体を含む。
yr−ThrとThr−Thr−Ser−Tyr−Thr、Thr−Thr−Asn−T
yr−Thr、これらのＤ−同族体（つまり、アミノ末端が
Ｄ−Thr）および／またはカルボキシ末端がアミドの同
族体を含む。
R5の位置を占めるアミノ酸は、このペプチドの活性に
影響がないので重要ではない。この位置にはあらゆる置
換の、または非置換の天然型アミノ酸を用いうる。実
際、R5の位置は空けておいてもよい。
影響がないので重要ではない。この位置にはあらゆる置
換の、または非置換の天然型アミノ酸を用いうる。実
際、R5の位置は空けておいてもよい。
第三のグループは、配列（III）の線形ペプチドを含
む： （式中、RXはAla−R1、Ｄ−Ala−R1またはＸ−Ala−R1
であり、ここでＸ、R1、R2、R3、R4は上記の通り、そし
て RYはThr、Thr−アミド、Thr−Cys） あるいはこれらの誘導体、例えばエステルやアミド誘導
体。
む： （式中、RXはAla−R1、Ｄ−Ala−R1またはＸ−Ala−R1
であり、ここでＸ、R1、R2、R3、R4は上記の通り、そし
て RYはThr、Thr−アミド、Thr−Cys） あるいはこれらの誘導体、例えばエステルやアミド誘導
体。
この三つのグループのペプチドに加えて、生理学上許
容できるこれらのペプチドの塩も用いることができる。
容できるこれらのペプチドの塩も用いることができる。
本発明のペプチドは、既知の方法で修飾して、血脳関
門（blood−brain barrier）の分子の通過性を高めて
もよい。アセチル化はペプチドの結合活性を高めるのに
特に有用であることが分かっている。端のアミノ末端と
カルボキシ末端は、修飾するのに特に好ましい部位であ
る。更にこれらのペプチドは、例えば無理な配座を変え
るなどして、安定性や経口での有効性を高めるように修
飾してもよい。例えば、Ｄ−Alaを加えたりペプチドの
アミドの形を用いると、ペプチドの安定性が増加する。
門（blood−brain barrier）の分子の通過性を高めて
もよい。アセチル化はペプチドの結合活性を高めるのに
特に有用であることが分かっている。端のアミノ末端と
カルボキシ末端は、修飾するのに特に好ましい部位であ
る。更にこれらのペプチドは、例えば無理な配座を変え
るなどして、安定性や経口での有効性を高めるように修
飾してもよい。例えば、Ｄ−Alaを加えたりペプチドの
アミドの形を用いると、ペプチドの安定性が増加する。
本発明のペプチドは、多数の既知の技術を用いて生産
できる。例えば、このペプチドは既知の方法を用いて、
注文に応じて合成したりウイルスから単離したりでき
る。ペプチドはまた、固相法を用いても液相法を用いて
も生産できる。
できる。例えば、このペプチドは既知の方法を用いて、
注文に応じて合成したりウイルスから単離したりでき
る。ペプチドはまた、固相法を用いても液相法を用いて
も生産できる。
例えば、メリフィールド（Merrifield）の固相法、米
国特許第３、531、258号を用いることができる。この方
法では、ペプチド鎖のカルボキシ末端が不溶性の支持体
に共有結合した状態で、ペプチドが順次合成される。合
成の中間段階でペプチドが固体支持体に結合しているた
め、扱いが便利である。固相支持体は、塩化メチル化ス
チレン−ジビニルベンゼンの共重合体でよい。
国特許第３、531、258号を用いることができる。この方
法では、ペプチド鎖のカルボキシ末端が不溶性の支持体
に共有結合した状態で、ペプチドが順次合成される。合
成の中間段階でペプチドが固体支持体に結合しているた
め、扱いが便利である。固相支持体は、塩化メチル化ス
チレン−ジビニルベンゼンの共重合体でよい。
カルボキシ末端がアミノ酸のＮ−保護形、例えばｔ−
ブトキシカルボニルで保護された（Boc−）アミノ酸
は、塩化メチル化スチレン−ジビニルベンゼン共重合樹
脂のクロロメチル残基と反応して、樹脂の保護されたア
ミノアシル誘導体を形成し、アミノ酸がベンジルエステ
ルとして樹脂に結合する。これを脱保護して、保護した
形の次に必要なアミノ酸と反応させ、こうして樹脂に結
合した保護されたジペプチドが合成される。アミノ酸は
一般的に、例えばカルボジイミドや活性化エステルを用
いて活性化した状態で使用する。この一連の工程を繰り
返して、アミノ末端に次に必要なＮ−保護されたアミノ
酸が縮合し、一回に一つの残基が増えてペプチド鎖が伸
び、必要とされるペプチドが樹脂の上に合成される。次
にこのペプチド−樹脂を無水のフッ化水素酸で処理し
て、樹脂とのエステル結合を切って必要なペプチドを遊
離させる。合成過程の間、慣用的な方法でブロックされ
ていなければならないアミノ酸側鎖の官能基も、同時に
はずれるかもしれない。カルボキシ末端にアミド基をも
つペプチド合成はどんな慣用的方法でも、例えば、４−
メチルベンズヒドリルアミン樹脂を用いて実施できる。
ブトキシカルボニルで保護された（Boc−）アミノ酸
は、塩化メチル化スチレン−ジビニルベンゼン共重合樹
脂のクロロメチル残基と反応して、樹脂の保護されたア
ミノアシル誘導体を形成し、アミノ酸がベンジルエステ
ルとして樹脂に結合する。これを脱保護して、保護した
形の次に必要なアミノ酸と反応させ、こうして樹脂に結
合した保護されたジペプチドが合成される。アミノ酸は
一般的に、例えばカルボジイミドや活性化エステルを用
いて活性化した状態で使用する。この一連の工程を繰り
返して、アミノ末端に次に必要なＮ−保護されたアミノ
酸が縮合し、一回に一つの残基が増えてペプチド鎖が伸
び、必要とされるペプチドが樹脂の上に合成される。次
にこのペプチド−樹脂を無水のフッ化水素酸で処理し
て、樹脂とのエステル結合を切って必要なペプチドを遊
離させる。合成過程の間、慣用的な方法でブロックされ
ていなければならないアミノ酸側鎖の官能基も、同時に
はずれるかもしれない。カルボキシ末端にアミド基をも
つペプチド合成はどんな慣用的方法でも、例えば、４−
メチルベンズヒドリルアミン樹脂を用いて実施できる。
合成ペプチドは、ウィルスや細胞の破片が混入してい
ないので好ましい。従って、合成ペプチドを用いれば混
入物との好ましくない反応は起こらない。
ないので好ましい。従って、合成ペプチドを用いれば混
入物との好ましくない反応は起こらない。
本発明のペプチドは、製薬学的に基準を満たしている
担体や賦形剤を含む医薬組成物として調製できる。他の
活性成分、抗菌剤や保存剤なども組成物に含めてもよ
い。このペプチドは、鼻腔内投与、口腔内投与、非経口
投与、局所あるいは直腸投与用組成物として調製でき
る。この組成物はサイクロデキストリン含有複合体、あ
るいは凍結乾燥パウダーの形態にもできる。
担体や賦形剤を含む医薬組成物として調製できる。他の
活性成分、抗菌剤や保存剤なども組成物に含めてもよ
い。このペプチドは、鼻腔内投与、口腔内投与、非経口
投与、局所あるいは直腸投与用組成物として調製でき
る。この組成物はサイクロデキストリン含有複合体、あ
るいは凍結乾燥パウダーの形態にもできる。
本発明のペプチドは、鼻腔あるいは静脈経路で投与で
きる。好ましくは、このペプチドは鼻腔内に投与され
る。患者への投与方法は、投与経路や患者の状態を含め
たいくつかの要因に依存するだろう。これらの要因は、
診察する医者によってたやすく評価され、適当な方法が
決定される。
きる。好ましくは、このペプチドは鼻腔内に投与され
る。患者への投与方法は、投与経路や患者の状態を含め
たいくつかの要因に依存するだろう。これらの要因は、
診察する医者によってたやすく評価され、適当な方法が
決定される。
注射あるいは点滴による投与では、体重約70kgの大人
の投薬量は、一日に0.01mgから10mg好ましく、一日に0.
1mgら2mgが更に好ましい。投与経路や患者の状態に依っ
て、１回から４回で投与される。鼻腔内あるいは舌下投
与では、いくらか多めの薬量が好ましい。体重約70kgの
大人の投薬量は、一日に0.2mgから30mgが好ましく、一
日に1.2mgから60mgが更に好ましい。好ましくは、本発
明の化合物は、スプレーとして鼻腔内投与される。
の投薬量は、一日に0.01mgから10mg好ましく、一日に0.
1mgら2mgが更に好ましい。投与経路や患者の状態に依っ
て、１回から４回で投与される。鼻腔内あるいは舌下投
与では、いくらか多めの薬量が好ましい。体重約70kgの
大人の投薬量は、一日に0.2mgから30mgが好ましく、一
日に1.2mgから60mgが更に好ましい。好ましくは、本発
明の化合物は、スプレーとして鼻腔内投与される。
下記の制限の無い実施例は、本発明を更に詳述する目
的で記載するものであり、本発明を限定するものと考え
るべきではない。
的で記載するものであり、本発明を限定するものと考え
るべきではない。
実施例 ペプチドＴが、慢性疲労症候群の症状と診断された五
人の患者に、鼻腔内投与された。患者は18才から60才の
間で、二つの認識機能ドメイン（例えば、記憶、空間視
覚に関する、など）において少なくとも1S.D.の障害を
示すか、または下記の繰り返し可能なテストを三回繰り
返した後に、一つのドメインにおいて2S.D.の障害を示
し、対照平均に対し1.5S.D.あるいはそれを上回るヒト
ヘルペスウィルス（HHV）PCRシグナルを有し、80％以下
のカルノフスキー（Karnofsky）実行状態を有し、気分
状態試験（POMS）上、疲労指数が50を上回り活力指数が
50を下回るものである。
人の患者に、鼻腔内投与された。患者は18才から60才の
間で、二つの認識機能ドメイン（例えば、記憶、空間視
覚に関する、など）において少なくとも1S.D.の障害を
示すか、または下記の繰り返し可能なテストを三回繰り
返した後に、一つのドメインにおいて2S.D.の障害を示
し、対照平均に対し1.5S.D.あるいはそれを上回るヒト
ヘルペスウィルス（HHV）PCRシグナルを有し、80％以下
のカルノフスキー（Karnofsky）実行状態を有し、気分
状態試験（POMS）上、疲労指数が50を上回り活力指数が
50を下回るものである。
薬物投与の開始に先立ち、患者達は、生命兆候（血
圧、脈拍、体温、呼吸）や身長、体重の測定を含む身体
検査を受けた。実験室のテストでは他と異なるCBC、血
小板数の測定、そして肝機能検査や尿検査、イライザ
（ELISA）によるHIV抗体検査を含む血液化学検査を行っ
た。遅延性過敏症のためのスキンテスト（Merieux Mul
titest）も行った。
圧、脈拍、体温、呼吸）や身長、体重の測定を含む身体
検査を受けた。実験室のテストでは他と異なるCBC、血
小板数の測定、そして肝機能検査や尿検査、イライザ
（ELISA）によるHIV抗体検査を含む血液化学検査を行っ
た。遅延性過敏症のためのスキンテスト（Merieux Mul
titest）も行った。
実験室で前検査を受けた患者達の結果は、次の値と同
じかあるいはそれを越えていた:WBC＞2000/mm3,Hg＞10G
/dl、血小板75,000/mm3、プロトロンビンタイム＞対照
の90％、クレアチニン＜1.5mg/dl、SGOT＜通常値の３
倍、ビリルビン＜2.0。
じかあるいはそれを越えていた:WBC＞2000/mm3,Hg＞10G
/dl、血小板75,000/mm3、プロトロンビンタイム＞対照
の90％、クレアチニン＜1.5mg/dl、SGOT＜通常値の３
倍、ビリルビン＜2.0。
患者達には、次の様な神経心理学的試験もまた与えら
れた。ベックテスト（the Beck test）［Beckら、ベ
ックの鬱病調査記録（Beck Depression Inventory.サ
ンディエゴ、心理学コーポレイション（Psychological
Corp.）、1987］、溝付きペグボード（the Grooved
Pegboard）、トレールＢテスト（Trails Ｂ test）
［Bornstein,RA.、Ｊ Clin Psychol 41、398〜408
（1985年）］、PASAT試験［Gronwall、DMA.,Perc Moto
r Skills 44、367〜373（1977年）］、the Stroop
test［Jensenら、Acta Psychologica 25、36〜39（19
66年）］、the POMS試験［McNairら、気分状態（the
Profile of Mood States）の編集マニュアル。サン
ディエゴ、教育用・工業用テストサービス（Educationa
l and Industrial Testing Service、1971年］、そ
してカルノフスキー試験［Karnofskyら、Cancer １、6
34〜656（1948年）］。
れた。ベックテスト（the Beck test）［Beckら、ベ
ックの鬱病調査記録（Beck Depression Inventory.サ
ンディエゴ、心理学コーポレイション（Psychological
Corp.）、1987］、溝付きペグボード（the Grooved
Pegboard）、トレールＢテスト（Trails Ｂ test）
［Bornstein,RA.、Ｊ Clin Psychol 41、398〜408
（1985年）］、PASAT試験［Gronwall、DMA.,Perc Moto
r Skills 44、367〜373（1977年）］、the Stroop
test［Jensenら、Acta Psychologica 25、36〜39（19
66年）］、the POMS試験［McNairら、気分状態（the
Profile of Mood States）の編集マニュアル。サン
ディエゴ、教育用・工業用テストサービス（Educationa
l and Industrial Testing Service、1971年］、そ
してカルノフスキー試験［Karnofskyら、Cancer １、6
34〜656（1948年）］。
どの障害患者も、ヒトヘルペスウィルス（HHV−６）
の血清に陽性だが、ヒト免疫不全ウィルスＩ（HIV−
１）には陰性である。。治療期間は12週間続き、その
間、患者は５または10mgのペプチドＴを、鼻腔内投与用
の製剤で１日３回、８週間にわたって投与された。患者
は薬量と薬物の状態に関し、知らされていない。薬量は
無作為に割り当てられた。更に、初めにペプチドＴを８
週間投与してからプラセボを４週間与えるグループと、
初めに４週間プラセボを投与した後ペプチドＴを８週間
投与するグループとへの患者の割り当ても、無作為の盲
検である。
の血清に陽性だが、ヒト免疫不全ウィルスＩ（HIV−
１）には陰性である。。治療期間は12週間続き、その
間、患者は５または10mgのペプチドＴを、鼻腔内投与用
の製剤で１日３回、８週間にわたって投与された。患者
は薬量と薬物の状態に関し、知らされていない。薬量は
無作為に割り当てられた。更に、初めにペプチドＴを８
週間投与してからプラセボを４週間与えるグループと、
初めに４週間プラセボを投与した後ペプチドＴを８週間
投与するグループとへの患者の割り当ても、無作為の盲
検である。
患者は、症状の報告と神経精神学的評価の両方で評価
された。
された。
調剤は、2.5％マンニトール1200mlと3.56グラムのペ
プチドＴを混ぜて、91.7％のペプチドが含まれるように
調整された。この混合物は、pHが6.15に調整された。こ
の溶液は0.22ミクロンのDurapor(R)フィルターで濾過さ
れ、この滅菌された溶液は、蠕動ポンプによって滅菌さ
れた5mlの血清バイアルに、2mlずつ等分された。これら
のバイアルは栓をして凍結乾燥機に移した。乾燥が終了
すると、バイアルは密閉され、数カ月の間凍結保存され
た。
プチドＴを混ぜて、91.7％のペプチドが含まれるように
調整された。この混合物は、pHが6.15に調整された。こ
の溶液は0.22ミクロンのDurapor(R)フィルターで濾過さ
れ、この滅菌された溶液は、蠕動ポンプによって滅菌さ
れた5mlの血清バイアルに、2mlずつ等分された。これら
のバイアルは栓をして凍結乾燥機に移した。乾燥が終了
すると、バイアルは密閉され、数カ月の間凍結保存され
た。
あるいは、85％のペプチドを含むPeninsula社のペプ
チドT9.9グラムに蒸留水（768ml）を加えて組成物が調
製された。この粉末ペプチド製剤は、非常に軽く、また
変質しにくい。この溶液は、貯蔵濾過装置に移され、0.
22ミクロンのDurapor(R)フィルターを通して滅菌容器へ
濾過された。この滅菌溶液は前述の方法で、バイアルへ
分配され、乾燥された。
チドT9.9グラムに蒸留水（768ml）を加えて組成物が調
製された。この粉末ペプチド製剤は、非常に軽く、また
変質しにくい。この溶液は、貯蔵濾過装置に移され、0.
22ミクロンのDurapor(R)フィルターを通して滅菌容器へ
濾過された。この滅菌溶液は前述の方法で、バイアルへ
分配され、乾燥された。
第一に確認された観察は、どの患者にも薬物に関連の
ある毒性の証拠が見られなかったことである。研究基準
によると、血液化学や血液学概観にとって、基本になる
研究室的評価は、ベースラインにおいて本質的に規範的
である。それ故、ペプチドＴの投与が慢性疲労症候群に
おけるこれらのパラメーターの改善に関与しているのか
どうかを述べることは不可能である。
ある毒性の証拠が見られなかったことである。研究基準
によると、血液化学や血液学概観にとって、基本になる
研究室的評価は、ベースラインにおいて本質的に規範的
である。それ故、ペプチドＴの投与が慢性疲労症候群に
おけるこれらのパラメーターの改善に関与しているのか
どうかを述べることは不可能である。
神経心理学 症状の特徴をみると、この研究の対象となった全患者
は、薬物試験に先立つ二つの別々の神経心理学バッテリ
ー試験において、認識障害が正常よりも少なくとも1S.
D.劣っている。このバッテリーにおいて用いられた試験
は、下記の通りである（ドメインと試験された配置領域
を含む）： 考慮された20の試験（５試験／一人の患者×４人の患
者）のうち、12の試験のベースラインにおいて、正常よ
りも少なくとも1S.D.劣った。これら異常が見られた12
の試験のうち10試験の結果が、この実験の終わりまでに
正常に戻った。下記に示したのは、このバッテリーにお
ける各試験結果の平均値と、バッテリー全体の平均値で
ある。
は、薬物試験に先立つ二つの別々の神経心理学バッテリ
ー試験において、認識障害が正常よりも少なくとも1S.
D.劣っている。このバッテリーにおいて用いられた試験
は、下記の通りである（ドメインと試験された配置領域
を含む）： 考慮された20の試験（５試験／一人の患者×４人の患
者）のうち、12の試験のベースラインにおいて、正常よ
りも少なくとも1S.D.劣った。これら異常が見られた12
の試験のうち10試験の結果が、この実験の終わりまでに
正常に戻った。下記に示したのは、このバッテリーにお
ける各試験結果の平均値と、バッテリー全体の平均値で
ある。
上の表に関し、“ベースライン”は神経心理学的試験
の初回セッションであり、“訓練後”は薬物投与前の運
動神経支配の認識試験の三回目セッションである。この
一連の三回試験セッションは、学習効果を最小にする。
“プラシーボ”はこの研究の初めの４週間である、プラ
シーボ期が終了した後の試験である。“RXの終わり”
は、薬物試験中止の前の最終試験セッションである。示
された数値は、年齢、性別、教育水準を調整し、この試
験に適当である母集団の標準に対する上下の標準偏差の
平均である。個別的に、これらの事項は、神経心理学的
な試験がベースラインにおいて異常であるときに試験結
果が正常化することを示した。（ｐ＜.005、two taile
d、フィッシャー（Fisher）の正確度試験）。
の初回セッションであり、“訓練後”は薬物投与前の運
動神経支配の認識試験の三回目セッションである。この
一連の三回試験セッションは、学習効果を最小にする。
“プラシーボ”はこの研究の初めの４週間である、プラ
シーボ期が終了した後の試験である。“RXの終わり”
は、薬物試験中止の前の最終試験セッションである。示
された数値は、年齢、性別、教育水準を調整し、この試
験に適当である母集団の標準に対する上下の標準偏差の
平均である。個別的に、これらの事項は、神経心理学的
な試験がベースラインにおいて異常であるときに試験結
果が正常化することを示した。（ｐ＜.005、two taile
d、フィッシャー（Fisher）の正確度試験）。
その上、これらは訓練後のセッションに較べ、神経心
理学的機能が平均1S.D.全体で改善したことを示し、治
療上重要であると見なされる。これらの試験のプラシー
ボと比較すると、約0.8S.D.の機能における改善があ
り、慣用的に約30から40の事例において統計的に有意と
みなせるレベルに到達したと、発明者は見なしている。
理学的機能が平均1S.D.全体で改善したことを示し、治
療上重要であると見なされる。これらの試験のプラシー
ボと比較すると、約0.8S.D.の機能における改善があ
り、慣用的に約30から40の事例において統計的に有意と
みなせるレベルに到達したと、発明者は見なしている。
症状の記録 ここに報告する関連する症状は、気分状態の概観（PO
MS）、疲労と活力の補助尺度となる；ベックの欝病調査
記録（the Beck Depression Inventory）、主観的記
憶質問表（SMQ）、カルノフスキーの実行尺度（KPS）を
含む。このサンプルからのデータを下に表にした： 上のデータに関して、KFSを除いて各自の記録尺度が
あり、それは観測者の評価であることに注意しなければ
ならない。しかし、どの場合も学習効果は期待されず、
訓練後の得点との比較は必要ない。
MS）、疲労と活力の補助尺度となる；ベックの欝病調査
記録（the Beck Depression Inventory）、主観的記
憶質問表（SMQ）、カルノフスキーの実行尺度（KPS）を
含む。このサンプルからのデータを下に表にした： 上のデータに関して、KFSを除いて各自の記録尺度が
あり、それは観測者の評価であることに注意しなければ
ならない。しかし、どの場合も学習効果は期待されず、
訓練後の得点との比較は必要ない。
POMSのスコアはＴスコアで記録されており、10点ごと
に1S.D.の変化を表している。活力については、増加が
改善を表し、疲労については逆である。ベックの欝病調
査記録（the Beck Depression Inventory）で記録さ
れた変化は、治療上意味のある変化ではない。ベックの
欝病調査記録において治療上意味のあるスコアは24以上
である。SMQは母集団の基準に標準化されていない。
に1S.D.の変化を表している。活力については、増加が
改善を表し、疲労については逆である。ベックの欝病調
査記録（the Beck Depression Inventory）で記録さ
れた変化は、治療上意味のある変化ではない。ベックの
欝病調査記録において治療上意味のあるスコアは24以上
である。SMQは母集団の基準に標準化されていない。
これらの事項は、考慮すべき記憶機能の総合的症状を
記録しているといえ、その記録機能はプラシーボと活性
薬物の両方で向上している（スコアの範囲は：−48から
＋48;低いスコアほどひどい障害を表す）。プラシーボ
のスコアに対し、疲労のスコアの1S.D.の減少と、活力
のスコアの0.5S.D.の増加がみられる。疲労のスコアの
変化は治療上意味がある。KFSスコアに関しては、患者
グループは平均して、自身の面倒を見ることは出来るが
通常の活動や仕事を行うことはできないと評価されると
ころから出発し、なんらかの疾病の兆候や症状を示しな
がらも努力により通常の活動を遂行できるようになった
ことは注目できる。
記録しているといえ、その記録機能はプラシーボと活性
薬物の両方で向上している（スコアの範囲は：−48から
＋48;低いスコアほどひどい障害を表す）。プラシーボ
のスコアに対し、疲労のスコアの1S.D.の減少と、活力
のスコアの0.5S.D.の増加がみられる。疲労のスコアの
変化は治療上意味がある。KFSスコアに関しては、患者
グループは平均して、自身の面倒を見ることは出来るが
通常の活動や仕事を行うことはできないと評価されると
ころから出発し、なんらかの疾病の兆候や症状を示しな
がらも努力により通常の活動を遂行できるようになった
ことは注目できる。
免疫学 この研究における主な免疫学的試験は、HHV−６に対
する,PCRシグナルだった。この患者達においては、投薬
後にこのシグナルの減少は見られなかった。よって、観
察された種々の向上はこの薬物の抗ウィルス活性とは直
接関係無い様である。
する,PCRシグナルだった。この患者達においては、投薬
後にこのシグナルの減少は見られなかった。よって、観
察された種々の向上はこの薬物の抗ウィルス活性とは直
接関係無い様である。
作用機序 近年、これらの事項やペプチドＴ服薬後の通常の管理
についてのデータが入手出来るようになってきた。それ
によるとペプチドＴは、サイクリックAMP（ｃ−AMP）系
を通して、特にプロテインキナーゼＡ（pkA）のR1タイ
プとR2タイプに特異的に、その兆候的な効果を発揮す
る。この系は、多数の神経伝達物質系の機能を調節す
る、二次的な伝達系である。これらの事項の例において
は、ペプチドＴは投薬中、初めの状態に較べて、pkA活
性のかなりの上昇（６倍まで）を示した。この効果は、
試験官内実験において、pkAが要求する代謝基質を増加
させるためのサイクリックAMP類似体が存在すると強ま
る。
についてのデータが入手出来るようになってきた。それ
によるとペプチドＴは、サイクリックAMP（ｃ−AMP）系
を通して、特にプロテインキナーゼＡ（pkA）のR1タイ
プとR2タイプに特異的に、その兆候的な効果を発揮す
る。この系は、多数の神経伝達物質系の機能を調節す
る、二次的な伝達系である。これらの事項の例において
は、ペプチドＴは投薬中、初めの状態に較べて、pkA活
性のかなりの上昇（６倍まで）を示した。この効果は、
試験官内実験において、pkAが要求する代謝基質を増加
させるためのサイクリックAMP類似体が存在すると強ま
る。
結論 プロテインキナーゼＡを強めるペプチドＴは、慢性疲
労症候群と診断された患者において、症状と機能の両面
を改善させることがわかった。この改善は、潜在するウ
ィルス感染を変化させる事なく成された。患者の記録で
は、プラシーボと比較して、活力は増大し疲労は減少し
ている。それらは日常生活の活動のための機能的状態の
増大を示すと評価される。神経心理学的試験は、認識機
能と運動神経機能における、プラシーボコントロール期
間と比較して治療上著しい改善を示している。
労症候群と診断された患者において、症状と機能の両面
を改善させることがわかった。この改善は、潜在するウ
ィルス感染を変化させる事なく成された。患者の記録で
は、プラシーボと比較して、活力は増大し疲労は減少し
ている。それらは日常生活の活動のための機能的状態の
増大を示すと評価される。神経心理学的試験は、認識機
能と運動神経機能における、プラシーボコントロール期
間と比較して治療上著しい改善を示している。
上記の全ての文献は、参照として本明細書中に包含さ
れる。
れる。
前述の発明は、明確性と理解の目的である程度詳細に
記述されているが、当業者は、この明細書を読むことに
よって、形式と細部における種々の変容が、本発明の範
囲を逸脱することなく可能であることを正しく認識する
ことができる。
記述されているが、当業者は、この明細書を読むことに
よって、形式と細部における種々の変容が、本発明の範
囲を逸脱することなく可能であることを正しく認識する
ことができる。
フロントページの続き (72)発明者 グッドウィン，フレデリック・ケイ アメリカ合衆国メリーランド州20815, チェヴィ・チェイズ，ウォーウイック・ プレース 5712 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 A61K 47/40 A61P 25/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】薬剤上許容できる担体とともに、以下の物
質を含む、HIV感染と関わりの無い慢性疲労症候群の治
療用の医薬組成物： （１）神経精神学的に有効量の、配列（Ｉ）の線形ペプ
チド： （式中、RaはAla、Ｄ−AlaまたはCys−Alaであり、 Rbは、Thr、Thr−アミド、Thr−CysまたはThr−Cys−ア
ミド） あるいは該ペプチドの誘導体またはその生理学上許容で
きる塩。 - 【請求項２】ペプチドがペプチドＴまたは、 Ｄ−Ala−Ser−Thr−Thr−Asn−Tyr−Thr−アミドであ
る、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】上記誘導体が、エステルまたはアミド誘導
体である、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項４】上記組成物がサイクロデキストリン含有複
合体である、請求項１に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US696,556 | 1991-05-08 | ||
| US07/696,556 US5189022A (en) | 1988-05-27 | 1991-05-08 | Composition for the treatment of chronic fatigue syndrome |
| PCT/US1992/003582 WO1992019257A1 (en) | 1991-05-08 | 1992-05-08 | Compositons for the treatment of chronic fatigue syndrome |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06510749A JPH06510749A (ja) | 1994-12-01 |
| JP3215110B2 true JP3215110B2 (ja) | 2001-10-02 |
Family
ID=24797555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51195692A Expired - Fee Related JP3215110B2 (ja) | 1991-05-08 | 1992-05-08 | 慢性疲労症候群の治療用組成物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5189022A (ja) |
| EP (1) | EP0584247B1 (ja) |
| JP (1) | JP3215110B2 (ja) |
| AU (1) | AU663875B2 (ja) |
| CA (1) | CA2102606C (ja) |
| DE (1) | DE69231384T2 (ja) |
| DK (1) | DK0584247T3 (ja) |
| ES (1) | ES2149177T3 (ja) |
| GR (1) | GR3034757T3 (ja) |
| WO (1) | WO1992019257A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5739109A (en) * | 1988-12-16 | 1998-04-14 | Advanced Immunit Inc. | Method of treating neuroinflammatory degenerative diseases |
| JPH05262654A (ja) * | 1992-03-18 | 1993-10-12 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | 慢性疲労症候群治療剤 |
| US6011014A (en) * | 1992-03-27 | 2000-01-04 | Advanced Immunit, Inc. | Peptide T and related peptides in the treatment of inflammation, including multiple sclerosis |
| DE69333537T2 (de) * | 1992-03-27 | 2005-06-16 | Advanced Immuni T, Inc. | T-peptid und damit verwandte Peptide in der Behandlung von entzündungen einschlies slich der Multiplen Sklerose |
| ES2220915T3 (es) * | 1993-09-24 | 2004-12-16 | Advanced Immuni T, Inc. | Peptidos lineales y ciclicos para el tratamiento o prevencion de la enfermedad de crohn y/o colitis ulcerosa. |
| US5798335A (en) * | 1993-09-24 | 1998-08-25 | Peptide Technology Limited | Method for the treatment or prevention of eczema/dermatitis |
| US5712259A (en) * | 1996-04-22 | 1998-01-27 | Birkmayer Pharmaceuticals | NADH and NADPH pharmaceuticals for treating chronic fatigue syndrome |
| US5872123A (en) * | 1997-02-18 | 1999-02-16 | Lerner; A. Martin | Method for diagnosing and alleviating the symptoms of chronic fatigue syndrome |
| US6537997B1 (en) | 1997-02-18 | 2003-03-25 | A. Martin Lerner | Method for diagnosing and alleviating the symptoms of chronic fatigue syndrome |
| US6399622B1 (en) | 1997-02-18 | 2002-06-04 | A. Martin Lerner | Method for diagnosing and alleviating the symptoms of chronic fatigue syndrome |
| US8586525B2 (en) * | 2005-07-26 | 2013-11-19 | Cms Peptides Patent Holding Company Limited | Biologically active peptides and their new uses |
| US20140100238A1 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Ohio State University | Method of diagnosing and treating epstein barr virus-based myalgic encephalomyelitis chronic fatigue syndrome patients |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4880626A (en) * | 1985-01-18 | 1989-11-14 | Mcmichael John | Immunotherapeutic methods and compositions for the treatment of diseases of viral origin, including acquired immune deficiency syndrome |
| US5013739A (en) * | 1986-10-07 | 1991-05-07 | Bernard Bihari | Method of treating chronic fatigue syndrome using an opiate receptor antagonist |
| ATE168698T1 (de) * | 1988-05-27 | 1998-08-15 | Us Health | Zubereitungen zur verwendung bei der behandlung von psoriasis und von neuropsychiatrischen krankheiten |
| US5063206A (en) * | 1988-12-16 | 1991-11-05 | The United States Of Americas As Represented By The Department Of Health And Human Services | Compositions having use as treatment of neuropsychiatric deficits |
-
1991
- 1991-05-08 US US07/696,556 patent/US5189022A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-05-08 DE DE69231384T patent/DE69231384T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-08 DK DK92912694T patent/DK0584247T3/da active
- 1992-05-08 AU AU20152/92A patent/AU663875B2/en not_active Ceased
- 1992-05-08 WO PCT/US1992/003582 patent/WO1992019257A1/en active IP Right Grant
- 1992-05-08 CA CA002102606A patent/CA2102606C/en not_active Expired - Fee Related
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- 1992-05-08 JP JP51195692A patent/JP3215110B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-08 ES ES92912694T patent/ES2149177T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-07 GR GR20000402446T patent/GR3034757T3/el not_active IP Right Cessation
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|---|---|
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| JPH06510749A (ja) | 1994-12-01 |
| EP0584247A1 (en) | 1994-03-02 |
| GR3034757T3 (en) | 2001-02-28 |
| AU663875B2 (en) | 1995-10-26 |
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| DE69231384D1 (de) | 2000-09-28 |
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| EP0584247B1 (en) | 2000-08-23 |
| CA2102606C (en) | 2003-02-11 |
| ES2149177T3 (es) | 2000-11-01 |
| AU2015292A (en) | 1992-12-21 |
| WO1992019257A1 (en) | 1992-11-12 |
| DK0584247T3 (da) | 2000-11-06 |
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