CA2273990A1

CA2273990A1 - Pharmaceutical compositions containing n-sulphonyl indolin derivatives

Info

Publication number: CA2273990A1
Application number: CA002273990A
Authority: CA
Inventors: Jean-Claude Gautier; Simon John Fuller
Original assignee: Individual
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1996-12-05
Filing date: 1997-12-04
Publication date: 1998-06-11
Also published as: TR199901702T2; NO992724L; CO4910129A1; WO1998024430A1; CN1239887A; RU2174394C2; YU23099A; FR2756736B1; MY132819A; SK75599A3; ID23373A; HUP0001386A3; FR2756736A1; NO992724D0; NZ335750A; EP0941090A1; DZ2362A1; HUP0001386A2; AU716575B2; KR20000069308A

Abstract

The invention concerns an anhydrous solubilising/stabilising system, emulsifiable or microemulsifiable in water, for the solubilisation of hydrophobic N-sulphonyl indolin derivatives of formula (I) characterised in that it contains one or several constituents selected among amphiphilic compounds, non-ionic hydrophilic surfactants and non-ionic hydrophilic compounds having both amphiphilic and surface-active properties, being understood that said system contains either at least a mixture of an amphiphilic compound and a non-ionic hydrophilic surfactant, or a non-ionic hydrophilic compound having both surface-active and amphiphilic properties.

Description

Ço~ositions pharmaceutiques contE:nant des dérivés de N-SuZfonyl indoline".
La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs des dérivés de N-sulfonyl indoline.
En particulier, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques soit pour administration parentérale soit pour administration orale contenant, comme principes actifs, un ou plusieurs isoméres du N-[5-chloro-3-(2-chlorophényl)-1-(3,4-1 o diméthoxyphénylsulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indole-2-carbonyl]-pyrrofidine- This ~ pharmaceutical ositions containing: N-SuZfonyl derivatives indoline ".
The present invention relates generally to new pharmaceutical compositions containing as active ingredients derivatives of N-sulfonyl indoline.
In particular, the invention relates to pharmaceutical compositions either for parenteral administration either for oral administration containing, as active ingredients, one or more isomers of N- [5-chloro-3- (2-chlorophenyl) -1-(3,4-1 o dimethoxyphenylsulfonyl) -3-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indole-2-carbonyl] -pyrrofidin-

2-carboxamide de formule OH
.5 N ~ .N
[
S02 p . H2N~C~0 CICH~

Ces composés de formule I ci-dessus se présentent en effet sous forme d'isomères cis-trans autour de la liaison 2,3 de l'indoline.
Par convention, on appelle isomère çis, les composés de formule I dans 25 lesquels les groupements 2-chlorophényle~ et 2-carbamoyl-pyrrolidinocarbonyle sont du même côté du cycle.
A l'inverse, on appelle isomère trans les composés de formule I dans lesquels ces groupements 2-chlorophényle et 2.-carbamoyl-pyrrolidinocarbonyle sont chacun d'un côté du cycle.
3o En outre, ces composés de formule I se présentent sous forme d'isomères optiques en raison du carbone asymétrique représenté par l'astérisque.
Les différents isomères évoqués ci-dessus ainsi que leurs mélanges font partie de la formule !.

Les dérivés de N-sulfonyl indoline en question sont des composés connus ayant été décrits dans la demande de brevet EP 0526348. Ces composés ont révélé une affinité pour les récepteurs de la vasopressine et de l'ocytocine et en conséquence sont utiles notamment dans le traitement du système nerveux s central, du système cardio-vasculaire et de la sphère gastrique.
Parmi les isomères les plus représentatifs de cette série, on peut citer le (2S) 1-[(2R,3S) (5-chloro-3-{2-chlorophényl)-1-(3,4-diméthoxyphénylsulfonyl)-2-carboxamide of formula OH
.5 N ~ .N
[
S02 p . H2N ~ C ~ 0 CICH ~

These compounds of formula I above are in fact in the form of cis-trans isomers around the 2,3 bond of indoline.
By convention, the following isomer is called, the compounds of formula I in 25 which groups 2-chlorophenyl ~ and 2-carbamoyl-pyrrolidinocarbonyl are on the same side of the cycle.
Conversely, the compound of formula I in which these 2-chlorophenyl and 2.-carbamoyl-pyrrolidinocarbonyl groups are each on one side of the cycle.
3o In addition, these compounds of formula I are in the form of isomers optics due to the asymmetric carbon represented by the asterisk.
The different isomers mentioned above as well as their mixtures are part of the formula!

The N-sulfonyl indoline derivatives in question are known compounds having been described in patent application EP 0526348. These compounds have revealed an affinity for vasopressin and oxytocin receptors and in consequence are useful especially in the treatment of the nervous system s central, cardiovascular system and gastric sphere.
Among the most representative isomers of this series, we can cite (2S) 1 - [(2R, 3S) (5-chloro-3- {2-chlorophenyl) -1- (3,4-dimethoxyphenylsulfonyl) -

3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indole-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carboxamide répondant à la formule développée io OH
N
SOZ O
15 H2N/C~O

?o Ce composé sera dénommé par la suite "Composé a.".
Les principes actifs de formule I, en particulier le Composé a, sont des produits hautement hydrophobes et, pour cette raison, se montrent très peu solubles en milieu aqueux à des pH physiologiques c'est-à-dire compris entre 1,2 et 7,5.
Or, il est connu que des substances médicamenteuses sont mieux résorbées si 25 elles se présentent sous forme dissoute dans des compositions pharmaceutiques.
Toutefois, cette solubilisation qui peut être obtenue dans des solvants organiques spécifiques à la substance considérée doit, pour conserver son efficacité maximale, maintenir (stabiliser) cet état solubilisé de la molécule lors de la dilution de la composition pharmaceutique en milieu aqueux. Certaines ~o formulations de type microémulsions permettent de faire coexister une telle phase organique, contenant la substance pharmaceutique hydrophobe solubilisée, et une phase aqueuse.
Toutefois, lorsqu'elles sont introduites dans des enveloppes pharmaceutiques telles que des capsules molles, des compositions pharmaceutiques liquides WO 98/24430 PCT/FR97/02210 -~

nécessitent une absence d'eau, la tunique à base de gélatine étant incompatible avec une formulation aqueuse.
Au surplus, le volume de composition pharmaceutique à administrer devrait ëtre minimisé pour qu'une telle présentation, sous forme de gélule ou de capsule molle soit envisageable.
En effet, une enveloppe pharmaceutique de ce type ne peut être de taille trop importante pour une absorption aisée par le patient.
On a déjà décrit dans la littérature des syatèmes permettant la solubilisation de substances pharmaceutiques particulièrement hydrophobes en vue de formuler i o des compositions pharmaceutiques administrables en gélules ou en capsules molles.
A cet effet, on a proposé des matrices lipophiles telles que des huiles végétales ou animales qui, si nécessaire, peuvent être combinées avec des agents lubrifiants tels que des graisses, des cires ou encore des huiles minérales.
~ 5 On peut citer par exemple le brevet EP 107085 qui enseigne l'utilisation d'une phase huileuse constituée d'huile végétale et une phase hydrophile anhydre hydrosoluble formée par exemple de polyéthylèneglycols de masse moléculaire de 300 à 20000 ou encore de propylèneglycol, de glycerol ou de leurs mélanges.
De même, on a décrit dans le brevet GB 1132518 des compositions 2o pharmaceutiques contenant un principe actif soluble dans le benzoate de benzyle, dont la matrice est constituée d'un ensemble formé par le benzoate de benzyle et un agent tensioactif hydrophile non ionique tel que le polysorbate 80 et éventuellement une huile minérale ou végétale et un co-solvant tel qu'un polyéthylèneglycol.
25 Toutefois) il est bien connu que des rnatrices déjà proposées pour une utilisation dans des compositions pharmaceutiques à introduire dans des capsules ne peuvent pas être généralisées quelle que soit la substance active à
associer.
Pour preuve, des essais d'orientation effectués dans le cadre de l'invention ont montré que les principes actifs de formule I, notamment le Composé a, ne sont pas ou très peu solubles dans fes huiles.
Par conséquent, les systèmes préconisés par l'état de la technique pour la solubilisation de composés hydrophobes doivent) à priori, être écartés pour ce qui concerne les principes actifs en question.

WO 98/24430 PCT/FR97/02210= 3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indole-2-carbonyl] -pyrrolidine-2-carboxamide respondent to the structural formula io OH
NOT
SOZ O
15 H2N / C ~ O

? o This compound will hereinafter be called "Compound a.".
The active principles of formula I, in particular Compound a, are products highly hydrophobic and, for this reason, show very little solubility in aqueous medium at physiological pH, that is to say between 1.2 and 7.5.
However, it is known that medicinal substances are better absorbed if They are in dissolved form in compositions pharmaceutical.
However, this solubilization which can be obtained in solvents organic substances specific to the substance in question must, to maintain its maximum efficiency, maintain (stabilize) this solubilized state of the molecule during diluting the pharmaceutical composition in an aqueous medium. Some ~ o microemulsion type formulations allow such coexistence phase organic, containing the dissolved hydrophobic pharmaceutical substance, and a aqueous phase.
However, when placed in pharmaceutical envelopes such as soft capsules, liquid pharmaceutical compositions WO 98/24430 PCT / FR97 / 02210 - ~

require an absence of water, the gelatin-based tunic being incompatible with an aqueous formulation.
In addition, the volume of pharmaceutical composition to be administered should be minimized so that such a presentation, in the form of a capsule or capsule soft is possible.
Indeed, a pharmaceutical envelope of this type cannot be too large important for easy absorption by the patient.
We have already described in the literature syatems allowing solubilization of particularly hydrophobic pharmaceutical substances for formulating io pharmaceutical compositions which can be administered in capsules or capsules soft.
To this end, lipophilic matrices such as oils have been proposed.
vegetable or animal which, if necessary, can be combined with agents lubricants such as greases, waxes or even mineral oils.
~ 5 We can cite for example the patent EP 107085 which teaches the use of a oily phase consisting of vegetable oil and an anhydrous hydrophilic phase water-soluble formed for example of polyethylene glycols of molecular mass 300 to 20000 or alternatively propylene glycol, glycerol or their mixtures.
Likewise, in patent GB 1132518, compositions have been described.
2o pharmaceuticals containing an active ingredient soluble in benzoate benzyl, the matrix of which consists of an assembly formed by benzyl benzoate and a nonionic hydrophilic surfactant such as polysorbate 80 and optionally a mineral or vegetable oil and a co-solvent such as polyethylene glycol.
25 However) it is well known that women already proposed for a use in pharmaceutical compositions to be introduced into capsules cannot be generalized regardless of the active substance to associate.
As proof, orientation tests carried out within the framework of the invention have shown that the active principles of formula I, in particular Compound a, are not not or very little soluble in oils.
Consequently, the systems recommended by the state of the art for the solubilization of hydrophobic compounds must) a priori, be excluded for this who concerns the active ingredients in question.

WO 98/24430 PCT / FR97 / 02210 =

4 En conséquence, la mise au point d'une composition pharmaceutique anhydre et concentrée en composé hydrophobe de formule I, par exemple le Composé a, apparait hautement souhaitable et reste d'un intérêt primordial.
Or, on a maintenant trouvé qu'il est possible d'élaborer, sans phase huileuse hydrophobe, une composition pharmaceutique anhydre, émulsionnable ou microémulsionnabie contenant les principes actifs de formule I, cette composition permettant d'aboutir à une présentation notamment sous forme de comprimé, de gélule dure ou de capsule molle dans laquelle ce principe actif est présent sous forme dissoute dans un système solubilisant / stabilisant spontanément io microdispersible dans l'eau.
En conséquence, un premier objet de l'invention concerne un système solubilisant / stabilisant anhydre, émulsionnable ou microémulsionnable dans l'eau, pour la solubilisation des dérivés de N-sultonyl indoline de formule 1, comprenant un ou plusieurs constituants choisis parmi des composés amphiphifes, i 5 des agents tensioactifs hydrophiles non ioniques et des composés hydrophiles non ioniques doués à la fois de propriétés amphiphiles et tensioactives, étant entendu que ledit système comprend soit au moins un mélange d'un composé amphiphüe et d'un agent tensioactif hydrôphile non ionique, soit au moins un composé
hydrophile non ionique doué à la fois de propriétés tensioactives et amphiphiles.
=t~ En particulier, l'invention se rapporte à un système solubilisant /
stabilisant tel aue c~-dessus comprenant ~ soit un ou plusieurs constituants choisis parmi des composés amphiphiles de type glycolique à savoir le propylèneglycol, des polyéthylèneglycols et des éthers glycoliques, (de préférence des polyéthylèneglycols et des éthers 25 glycoliques), le système comprenant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques, ~ soit un ou plusieurs composés hydrophiles non ioniques à la fois amphiphiles et tensioactifs choisis parmi des glycérides polyglycolysés saturés, le système comprenant éventuellement un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non 3o ioniques, et éventuellement un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique à savoir des polyéthylèneglycols.
Le système solubilisant / stabilisant de l'invention se réfère notamment à un système comportant au moins deux composés différents l'un agissant comme WO 98124430 PCT/FR97/02210r"
s solvant ou solubilisant amphiphile, l'autre Gamme agent tensioactif hydrophile non ionique.
Toutefois, ce système peut combiner plus de deux composés par exemple plusieurs composés agissant comme co-solvants amphiphiles ou encore plusieurs composés tensioactifs hydfiophiles non ioniques.
On peut également envisager que parmi cet ensemble d'au moins deux composés différents, l'un ou l'autre soit capable à la fois de jouer le rôle de solvant amphiphile et celui de tensioactif hydrophile non ionique.
En particulier, ce système solubilisant / stabilisant peut ëtre limité à un seul I o composé hydrophile non ionique agissant à la fois comme solvant ou ~
solubilisant amphiphile et comme agent tensioactif.
Les solvants amphiphiles dont il est question ci-dessus sont généralement sélectionnés parmi des composés de type glycolique.
De préférence, on les choisit parmi un ou plusieurs polyéthylèneglycols (PEG) de poids moléculaire moyen compris entre environ 400 et environ 10000, notamment entre environ 400 et environ 2000. .
En outre, un polyéthylèneglycol d'un poids moléculaire donné peut être utilisé
seul ou encore en mélange avec un ou plusieurs polyéthylènglycols de poids moléculaire variés.
2o Les polyéthylèneglycols utilisés dans le cadre de l'invention, se présentent à la température ambiante soit sous forme liquide, soit sous forme semi-solide selon leur poids moléculaire. En conséquence, ces polymères seront sélectionnés de manière appropriée selon que le système solubilisant / stabilisant désiré doit se présenter sous forme liquide ou au contraire semi-solide.
2s Parmi les polyéthylèneglycols préférés .selon l'invention, on peut citer par exemple le polyéthylèneglycol 400 ou "PEG 400" liquide à la température ordinaire, le polyéthylènegiycol 1000 ou "PEG 1000", le polyéthylèneglycol ou "PEG 1500") le polyéthylèneglycol 2000 ou "PEG 2000", le polyéthylèneglycol 6000 ou "PEG 6000", ainsi qu'un mélange 50/50 en poids de polyéthyléneglycol 30 600 ou "PEG 600" et de polyéthylèneglycol 1500 ou "PEG 1500", tous ces polyéthyléneglycols étant semi-solides à la température ambiante, à
l'exception du PEG-400 ainsi qu'indiqué ci-dessus.
On peut également utiliser, dans le cadre de l'invention, des dérivés de polyéthylèneglycols particuliers résultant de l'estérification de restes d'acides gras par du polyéthylèneglycol et du glycérol. La structure de ce type de composé, semi-solide à la température ordinaire) lui confère d'abord un caractère amphiphile, apte à solubiliser les principes actifs de formule I, en particulier le Composé a, en raison des chaînes grasses et du motif polyéthylèneglycol qui le s constituent, ensuite un caractère tensioactif hydrophile approprié pour stabiliser la solution formés lors de son introduction en milieu aqueux.
De tels composés sont choisis parmi des glycérides polyglycolysés saturés également désignés macrogolglycérides, c'est-à-dire des composés constitués d'un mélange de monoesters, diesters et triesters de glycérol et d'acides gras, et t o de mono et diesters de polyéthylèneglycol et d'acides gras. Les plus intéressants d'entre eux sont ceux qui possèdent un point de fusion proche de la température corporelle et dont l'équilibre hydrophile I lipophile, communément défini par sa valeur "HLB" traduisant la proportion des groupements hydrophiles par rapport aux groupements lipophiles de la molécule selon le système de GRIFIN W.C. ( J.
Soc.
t5 Cosm. Chem., 1, 311 {1949)), est compris entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18.
Des composés particulièrement représentatifs de cette série sont ceùx commercialisés sous les marques GELUCIRE~ 44-14 et GELUCIRE~ 50-13. Le produit GELUCIRE~ 44-14 se révèle ëtre d'ailleurs un excellent solubilisant du 2o Composé a. A 60°C, la solubilité de ce principe actif de formule I, déterminée par la méthode des ajouts, est de 226mg/g.
D'autres dérivés de type glycolique peuvent être utilisés comme solvant ou co-solvant dans le cadre de l'invention, c'est-à-dire des composés amphiphües doués d'un pouvoir solubilisant. De tels dérivés glycoliques sont choisis parmi des éthers 2s glycoliques, en général parmi des éthers de diéthylèneglycol tel qu'un mono (C,-C4) alkyléther de diéthyfèneglycol.
Parmi les monoéthers de diéthylèneglycol, on préfère les éthers méthylique et - éthylique qui sont commercialisés, notamment le diéthylèneglycol monoéthyl éther.
Ces produits peuvent contenir quelques impuretés constituées dans la plupart 3o des cas par de faibles quantités de diéthers et autres composés apparus lors de leur synthèse. Ils sont néanmoins utilisables sous cette forme pour préparer des compositions pharmaceutiques.

WO 98/24430 PCT/FR97/02210 -~' Le produit de marque TRANSCUTOI_~ , un éther monoéthylique de diéthylèneglycol extrêmement pur vendu par la société Gattefosse {FR), constitue _ un éther glycolique particulièrement préféré aux fins de l'invention.
De tels éthers glycoliques peuvent être utilisés seuls comme solvant amphiphüe s dans le système solubilisant / stabilisant ~de l'invention ou préférentiellement associés en toutes proportions à un ou pluisieurs polyéthyièneglycols de faible poids moléculaire, c'est-à-dire compris entre 400 et 600 tels que décrits précédemment où cet éther glycolique joue alors le rôle de co-solvant et même de co-tensioactif.
Quant à l'agent tensioactif, on le choisit généralement parmi des composés hydrophiles non ioniques dont la valeur HLI3 est comprise entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18.
Des agents tensioactifs de ce type peuvent ëtre par exemple un copolymère oxyde d'éthylène / oxyde de propylène tel que ceux commercialisés .sous les t5 marques PLURONIC~ P94 (HLB : 13,5) et F'LURONIC ~ F127 (HLB: 22), une huile de ricin polyéthoxylée telle que celles commercialisée sous la marque CREMOPHOR ~ EL (HLB : 13), un poiysorbate non éthoxylé, un polysorbate éthoxylé tel que le polysorbate 80 (HLB : 15) commercialisé sous la marqué
TWEEN~ 80 ou MONTANOX~ 80 DF ou le polysorbate 20 commercialisé sous la 2o marque TWEEN~ 20 (HLB : 16,5), ou encore un hydroxystéarate de polyéthylène tel Que l'hydroxystéarate de polyéthylène - 660 (HLB : 13) commercialisé sous la marque SOLUTOL~HS15.
En outre, l'agent tensioactif utilisé dans le cadre de la présente invention peut être constitué de manière alternative, par un mélange, de tels composés 25 tensioactifs hydrophiles non ioniques) mélange dont la valeur HLB serait également comprise entre 12 et 22) de préférence entre 12 et 18.
A titre de mélange tensioactif préféré, on peut citer un mélange de pofysorbate éthoxylé et de polysorbate non éthoxylé tel que ia valeur HLB finale serait - comprise entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18 par exemple un mélange de 3o polysorbate 80 (HLB : 15) et de polysorbate non éthoxylé commercialisé sous la marque SPAN~ 20 (HLB : 8,6).
Parmi les systèmes solubilisant I stabilisant de l'invention, on préfère généralement ceux constitués:

WO 98/24430 PCT/FR97/0221~-"

a) soit d'un composé amphiphile choisi parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire compris entre 400 et 600, le système comportant en outre un agent tensioactif hydrophile non ionique et éventuellement un éther de diéthylèneglycol s b) soit d'un composé amphiphile choisi parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire compris entre 600 et 10000, par exemple entre 600 et 2000 ou bien encore entre 2000 et 10000, le système comportant en outre un agent tensioactif hydrophile non ionique c) soit d'un composé solubilisant / tensioactif choisi parmi des glycérides polyglycolysés saturés, le système comprenant éventuellement un agent tensioactif hydrophile non ionique.
A titre de systèmes solubilisant / stabilisant préférés, selon l'invention, on peut envisager les systèmes formés ~ soit de PEG 400 et de polysorbate 80.
i 5 ~ soit de PEG 400, de produit TRANSCUTOL~ et de polysorbate 80.
~ soit de PEG 2000 et de polysorbate 80. _ ~ soit d'un mélange 50/50 en poids de PEG 600 / PEG 1500 et de polysorbate 80.
~ soit de glycérides polyglycolysés saturés de marque GELUCIRE~ 44-14 oû
=n GELUCIRE~ 50-13.
En conséquence, l'invention se rapporte à un système solubilisant /
stabilisant anhydre émulsionnable ou microémulsionnable dans l'eau pour la solubilisation des dérivés de N-sulfonyl indoüne de formule I comprenant ~ soit un ou plusieurs composés amphiphiles de type giycoüque choisis parmi le 25 propylèneglycol, et des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 400 et 600, de préférence de tels poiyéthyléneglycols, et comportant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18) et éventuellement un éther de diéthylèneglycol, de telle manière que le système 3o solubilisant / stabilisant ainsi formé soit sous forme liquide.
~ soit un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi le propylènegfycol, des polyéthylènegiycols de poids moléculaire moyen compris entre 400 et 600 et des éthers de diéthylèneglycol tel qu'un mono (C,-C4) alkyléther de diéthylèneglycol, de préférence lesdits polyéthylèneglycois et WO 98/24430 PCT/FR97/02210 -°

lesdits éthers de diéthylèneglycol, le système comprenant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise - entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18, de telle manière que le système solubilisant / stabilisant ainsi formé soit sous forme liquide.
~ soit un ou plusieurs composés amphiphiles~ de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 600 et 2000, le système comprenant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18, de telle manière que le système solubilisant / stabilisant ainsi formé
soit sous forme semi-solide.
~ soit un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 2000 et 10000, ie système comprenant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entres 12 et 22, de préférence entre 12 et ~ s 18, de telle manière que le système solubilisantlstabilisant ainsi formé
soit sous forme semi-solide.
~ soit un ou plusieurs composés hydrophiles non ioniques à la fois amphiphites et tensioactifs, qui sont des glycérides polyglycolysés saturés constitués de mélanges de monoesters, diesters et triesters de glycérol et d'acides gras, et 2o de mono et diesters de polyéthylèneglycol et d'acides gras, fe système comprenant é entuellement un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18 et éventuellement un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris 2s entre 600 et 10000, par exemple entre 600 et 2000 ou bien encore entre 2000 et 10000, de telle manière que le système solubilisant / stabilisant ainsi formé
soit sous forme semi-solide.
Comme indiqué précédemment, les systèmes solubilisant / stabilisant de l'invention peuvent servir avantageusement à solubiliser les composés de formule I
3o de manière à former des compositions diluables ou dispersibles en milieu aqueux.
Dans le cas de tels systèmes solubilisant I stabilisant impliquant un ou plusieurs solvants amphiphiles tels que le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol de faible poids moléculaire, un éther de diéthytèneglycot ou leurs mélanges et comportant en outre un tensioactif hydrophile non ionique) on peut déterminer les proportioris WO 98/24430 PCT/FR97/02210-~
convenables des divers constituants sur un diagramme de phases pseudo-ternaire de manière à prévoir le comportement, en milieu aqueux, de compositions formées d'un composé de formule I et d'un système solubilisant / stabilisant selon l'invention. 4 Consequently, the development of an anhydrous pharmaceutical composition and concentrated in hydrophobic compound of formula I, for example Compound a, appears highly desirable and remains of primary interest.
However, we have now found that it is possible to work out, without an oily phase hydrophobic, an anhydrous, emulsifiable pharmaceutical composition or microemulsionnabie containing the active ingredients of formula I, this composition leading to a presentation in particular in the form of a tablet, hard capsule or soft capsule in which this active ingredient is present under dissolved form in a spontaneous solubilizing / stabilizing system io microdispersible in water.
Consequently, a first object of the invention relates to a system anhydrous, emulsifiable or microemulsifiable solubilizer / stabilizer in water, for the solubilization of the N-sultonyl indoline derivatives of formula 1, comprising one or more constituents chosen from compounds amphiphifes, i 5 nonionic hydrophilic surfactants and compounds hydrophilic no ionic with both amphiphilic and surfactant properties, being heard that said system comprises either at least a mixture of an amphiphüe compound and a nonionic hydrophilic surfactant, ie at least one compound nonionic hydrophilic with both surfactant properties and amphiphiles.
= t ~ In particular, the invention relates to a solubilizing system /
stabilizer such aue c ~ above including ~ or one or more constituents chosen from amphiphilic compounds of glycolic type, namely propylene glycol, polyethylene glycols and glycol ethers, (preferably polyethylene glycols and ethers 25 glycolics), the system further comprising one or more agents non-ionic hydrophilic surfactants, ~ either one or more non-ionic hydrophilic compounds, both amphiphilic and surfactants chosen from saturated polyglycolysed glycerides, the system optionally comprising one or more non-hydrophilic surfactants 3o ionic, and optionally one or more amphiphilic compounds of the type glycolic, namely polyethylene glycols.
The solubilizing / stabilizing system of the invention refers in particular to a system comprising at least two different compounds, one acting as WO 98124430 PCT / FR97 / 02210r "
s amphiphilic solvent or solubilizer, the other Hydrophilic surfactant range no ionic.
However, this system can combine more than two compounds for example several compounds acting as amphiphilic co-solvents or even several nonionic hydfiophilic surfactant compounds.
It is also conceivable that among this set of at least two different compounds, one or the other is capable of both playing the role solvent amphiphilic and nonionic hydrophilic surfactant.
In particular, this solubilizing / stabilizing system can be limited to a only I o non-ionic hydrophilic compound acting both as a solvent or ~
solubilizing amphiphilic and as a surfactant.
The amphiphilic solvents discussed above are generally selected from glycolic type compounds.
Preferably, they are chosen from one or more polyethylene glycols (PEG) of average molecular weight of between approximately 400 and approximately 10,000, especially between around 400 and around 2000..
In addition, polyethylene glycol of a given molecular weight can be used alone or in admixture with one or more weight polyethylene glycols various molecular.
2o The polyethylene glycols used in the context of the invention are present to the room temperature either in liquid form or in semi-solid form according to their molecular weight. Consequently, these polymers will be selected from appropriately depending on whether the desired solubilizing / stabilizing system is to is present in liquid form or on the contrary semi-solid.
2s Among the preferred polyethylene glycols, according to the invention, mention may be made of by example polyethylene glycol 400 or "PEG 400" liquid at temperature ordinary, polyethylene glycol 1000 or "PEG 1000", polyethylene glycol or "PEG 1500") polyethylene glycol 2000 or "PEG 2000", polyethylene glycol 6000 or "PEG 6000", as well as a 50/50 mixture by weight of polyethylene glycol 30 600 or "PEG 600" and polyethylene glycol 1500 or "PEG 1500", all of these polyethylene glycols being semi-solid at room temperature, at the exception of PEG-400 as indicated above.
It is also possible, within the framework of the invention, to use derivatives of special polyethylene glycols resulting from the esterification of residues fatty acids with polyethylene glycol and glycerol. The structure of this type of compound, semi-solid at room temperature) first gives it a character amphiphilic, capable of dissolving the active ingredients of formula I, by especially the Compound has, due to the fatty chains and the polyethylene glycol motif which s then constitute a hydrophilic surfactant character suitable for stabilize the solution formed during its introduction into an aqueous medium.
Such compounds are chosen from saturated polyglycolysed glycerides also designated macrogolglycerides, i.e. compounds consisting a mixture of monoesters, diesters and triesters of glycerol and acids bold, and to mono and diesters of polyethylene glycol and fatty acids. Most interesting of these are those with a melting point close to the temperature body and whose hydrophilic balance I lipophilic, commonly defined by her "HLB" value reflecting the proportion of hydrophilic groups relative to to the lipophilic groups of the molecule according to the GRIFIN WC system (J.
Soc.
t5 Cosm. Chem., 1, 311 (1949)), is between 12 and 22, preferably between 12 and 18.
Particularly representative compounds of this series are sold under the brands GELUCIRE ~ 44-14 and GELUCIRE ~ 50-13. The GELUCIRE ~ 44-14 product turns out to be an excellent solubilizer for 2o Compound a. At 60 ° C., the solubility of this active principle of formula I, determined by the method of additions is 226 mg / g.
Other glycolic derivatives can be used as solvent or co-solvent in the context of the invention, that is to say amphiphuic compounds gifted of a solubilizing power. Such glycolic derivatives are chosen from ethers 2s glycoliques, generally among diethylene glycol ethers such as mono (VS,-C4) diethylene glycol alkyl ether.
Among the diethylene glycol monoethers, methyl ethers and - ethyl which are marketed, in particular diethylene glycol monoethyl ether.
These products may contain some of the impurities that are present in most 3o of the cases by small quantities of diethers and other compounds appeared during their synthesis. They can nevertheless be used in this form to prepare of pharmaceutical compositions.

WO 98/24430 PCT / FR97 / 02210 - ~ ' The TRANSCUTOI_ ~ brand product, a monoethyl ether of extremely pure diethylene glycol sold by the company Gattefosse (FR), constitutes _ a glycolic ether particularly preferred for the purposes of the invention.
Such glycol ethers can be used alone as an amphiphuic solvent s in the solubilizing / stabilizing system ~ of the invention or preferentially associated in all proportions with one or more polyethylene glycols of low molecular weight, that is to say between 400 and 600 as described previously where this glycolic ether then plays the role of co-solvent and even of co-surfactant.
As for the surfactant, it is generally chosen from compounds non-ionic hydrophiles whose HLI3 value is between 12 and 22, of preferably between 12 and 18.
Surfactants of this type can for example be a copolymer ethylene oxide / propylene oxide such as those marketed.
t5 brands PLURONIC ~ P94 (HLB: 13.5) and F'LURONIC ~ F127 (HLB: 22), one polyethoxylated castor oil such as those sold under the brand CREMOPHOR ~ EL (HLB: 13), a non-ethoxylated poiysorbate, a polysorbate ethoxylated such as polysorbate 80 (HLB: 15) sold under the brand TWEEN ~ 80 or MONTANOX ~ 80 DF or the polysorbate 20 sold under the 2o brand TWEEN ~ 20 (HLB: 16.5), or a polyethylene hydroxystearate such as polyethylene hydroxystearate - 660 (HLB: 13) sold under the SOLUTOL ~ HS15 brand.
In addition, the surfactant used in the context of the present invention can alternatively be constituted by a mixture of such compounds 25 non-ionic hydrophilic surfactants) mixture whose HLB value would be also between 12 and 22) preferably between 12 and 18.
Mention may be made, as preferred surfactant mixture, of a mixture of pofysorbate ethoxylated and non-ethoxylated polysorbate such that the final HLB value would be - between 12 and 22, preferably between 12 and 18, for example a mixture of 3o polysorbate 80 (HLB: 15) and non-ethoxylated polysorbate sold under the brand SPAN ~ 20 (HLB: 8.6).
Among the stabilizing solubilizing systems I of the invention, it is preferred generally those made up:

WO 98/24430 PCT / FR97 / 0221 ~ - "

a) either of an amphiphilic compound chosen from polyethylene glycols by weight molecular range between 400 and 600, the system further comprising an agent nonionic hydrophilic surfactant and optionally an ether of diethylene glycol sb) or of an amphiphilic compound chosen from polyethylene glycols of weight molecular between 600 and 10,000, for example between 600 and 2000 or else still between 2000 and 10000, the system further comprising an agent nonionic hydrophilic surfactant c) or of a solubilizing / surfactant compound chosen from glycerides saturated polyglycolysed, the system optionally comprising an agent nonionic hydrophilic surfactant.
As preferred solubilizing / stabilizing systems, according to the invention, can consider trained systems ~ either PEG 400 and polysorbate 80.
i 5 ~ either of PEG 400, of TRANSCUTOL ~ and of polysorbate 80.
~ either PEG 2000 and polysorbate 80. _ ~ either a 50/50 mixture by weight of PEG 600 / PEG 1500 and polysorbate 80.
~ either of GELUCIRE brand saturated polyglycolysed glycerides ~ 44-14 or = n GELUCIRE ~ 50-13.
Consequently, the invention relates to a solubilizing system /
stabilizing anhydrous emulsifiable or microemulsifiable in water for solubilization indo-N-sulfonyl derivatives of formula I comprising ~ or one or more amphiphilic compounds of gycoüque type chosen from 25 propylene glycol, and polyethylene glycols of average molecular weight between 400 and 600, preferably such polyethylene glycols, and further comprising one or more non-hydrophilic surfactants HLB value between 12 and 22, preferably between 12 and 18) and optionally a diethylene glycol ether, so that the system 3o solubilizer / stabilizer thus formed either in liquid form.
~ either one or more glycolic-type amphiphilic compounds chosen from the propylene glycol, polyethylene glycols of average molecular weight included between 400 and 600 and diethylene glycol ethers such as mono (C, -C4) diethylene glycol alkyl ether, preferably said polyethylene glycols and WO 98/24430 PCT / FR97 / 02210 - °

said diethylene glycol ethers, the system further comprising one or more several nonionic hydrophilic surfactants of HLB value included - between 12 and 22, preferably between 12 and 18, so that the system solubilizer / stabilizer thus formed either in liquid form.
~ either one or more amphiphilic compounds ~ glycolic type chosen from of polyethylene glycols of average molecular weight between 600 and 2000, the system further comprising one or more hydrophilic surfactants non-ionic with an HLB value between 12 and 22, preferably between 12 and 18, so that the solubilizing / stabilizing system thus formed is in semi-solid form.
~ either one or more glycolic-type amphiphilic compounds chosen from of polyethylene glycols of average molecular weight between 2,000 and 10,000, ie system further comprising one or more hydrophilic surfactants non-ionic with an HLB value of between 12 and 22, preferably between 12 and ~ s 18, so that the solubilizing system stabilizing thus formed either under semi-solid form.
~ either one or more non-ionic hydrophilic compounds, both amphiphitic and surfactants, which are saturated polyglycolysed glycerides made up of mixtures of glycerol and fatty acid monoesters, diesters and triesters, and 2o of polyethylene glycol mono and diesters and fatty acids, fe system including one or more non-hydrophilic surfactants ionic with an HLB value between 12 and 22, preferably between 12 and 18 and optionally one or more glycolic-type amphiphilic compounds chosen from polyethylene glycols of average molecular weight included 2s between 600 and 10,000, for example between 600 and 2000 or even between 2000 and 10,000, so that the solubilizing / stabilizing system thus form either in semi-solid form.
As indicated previously, the solubilizing / stabilizing systems of the invention can advantageously serve to dissolve the compounds of formula I
3o so as to form compositions which can be diluted or dispersed in the medium aqueous.
In the case of such stabilizing solubilizing I systems involving one or more many amphiphilic solvents such as propylene glycol, a polyethylene glycol low molecular weight, a diethytene glycot ether or mixtures thereof and comprising additionally a nonionic hydrophilic surfactant) the proportioris WO 98/24430 PCT / FR97 / 02210- ~
of the various constituents on a pseudo-ternary phase diagram so as to predict the behavior, in an aqueous medium, of compositions trained of a compound of formula I and of a solubilizing / stabilizing system according to the invention.

5 Les Figures I et 2 en annexe représentent de tels diagrammes sur lesquels a) on a représenté à la Figure 1 le comportement de compositions formées de 20mglmi de Composé a dans des systèmes solubilisant / stabilisant de l'invention, par exemple des mélanges PEG 400 / produit TRANSCUTOL~ ét polysorbate 80.
lo b) on a représenté à la Figure 2 le comportement àe compositions formées de 60mg/ml de Composé a dans des systèmes solubilisant / stabilisant analogues à ceux envisagés à la Figure 1.
Sur ces diagrammes, les concentrations relatives d'eau, de solubilisant et d'agent stabilisant augmentent de 0 à 100% dans les directions indiquées par les I5 flèches.
A partir du diagramme de la Figure 1, on observe notamment que les proportions pondérales relatives de mélanges solubilisant I Composé a d'une part et de stabilisant d'autre part, déterminent une zone "A" homogène et une zone "B"
hétérogène correspondant à de faibles concentrations de tensioactif.
2o La tangente à cette zone hétérogène "B" matérialisée par la droite "d", portée à
partir du sommet "EAU 100%", détermine sur le côté opposé un point "P"
représentant les mélanges anhydres de solubilisant l Composé a et, complémentairement, de stabilisant ou tensioactif.
' Au dessus de ce point "P", c'est-à-dire pour des concentrations augmentées en 25 tensioactif, ces mélanges anhydres pourront être diluables dans l'eau puisque la droite "d" correspondant à chacune de ces concentrations, en tensioactif c'est-à
dire la droite représentative de leur chemin de dilution, ne coupera pas la zone hétérogène "B°.
Dans ce cas, on pourra obtenir une formulation purement organique d'un 3o principe actif hydrophobe se comportant comme une solution vraie, infiniment diluable dans l'eau.
Cette zone supérieure "A", par rapport à la droite "d", définit par conséquent des systèmes solubilisant / stabilisant susceptibles de former des solutions concentrées en Composé a.

Ces solutions de haute stabilité sont capa~bies en présence d'eau de fournir des microémulsions stables dans les gammes de température généralement utilisées pour des compositions pharmaceutiques.
Dans ces solutions concentrées, telles que représentées à la Figure 1, la s quantité de Composé a peut atteindre 20md/ml lorsque le solubilisant amphiphile est un mélange PEG 400 / produit TRA,NSCUTOL~ et le stabilisant est le polysorbate 80.
Si par contre, l'on recherche à augmenter la proportion de principe actif de formule I notamment de Composé a et à diminuer celle en stabilisant, tel qué
1 o représenté à la Figure 2, on observe d'une part que la zone polyphasique s'élargit, soit " B' ", et d'autre part que la droite de dilution dans l'eau " d' " coupe cette zone hétérogène.
Par conséquent, l'obtention de solutions concentrées en Composé a (Composé
a dans un système solubilisant / stabilisant de l'invention) diluables, nécessiterait l s des quantités importantes d'agents stabilisants (supérieures à 20%) peu compatibles avec une application pharmaceutique.
Les solutions concentrées en Composé a dont la droite de dilution coupe la zone hétérogène " B' " se présentent non plus comme totalement diluables mais dispersibles en milieu aqueux, c'est-à-dire comme des solutions concentrées 2o formant spontanément use émulsion plus ou moins fine lors de la dispersion dans l'eau.
D'une manière surprenante, il a été observé que des solutions concentrées dispersibles (zone B ou B') qualitativement identiques mais comportant cependant des concentrations moins élevées en adent tensioactif que les solutions 2s concentrées diluables possèdent des qualités analogues à celles mises en évidence avec ces solutions concentrées diluables en ce qu'elles conduisent toutes à une amélioration de la perméabilité membranaire se traduisant par une augmentation identique du passage transépithélial du composé de formule I
- notamment du Composé a.
3o Cette alternative permet par conséquent une plus grande souplesse puisqu'il ' n'est pas nécessaire, de tenir compte uniquement des systèmes susceptibles de donner des solutions microémulsionnables pour obtenir des solutions concentrées particulièrement-avantageuses.

WO 98/24430 PCT/FR97/0221i1' De cette façon, on peut augmenter fortement la concentration en principe actif de formule I.
Dans le cas de solutions contenant le Composé a, dispersibfes dans l'eau, la concentration en ce principe actif peut s'élever jusqu'à 60mg/ml, soit une concentration 3 fois supérieure à celle de la solution diluable dans l'eau.
Par ailleurs, on notera que mëme dans le cas de solutions dispersibles dans l'eau, celles-ci présentent une bonne tolérance aqueuse puisqu'elles peuvent pratiquement incorporer leur poids d'eau tout en restant totalement homogènes.
Cette particularité est d'une grande utilité lors de l'introduction de telles solutions t o dans des capsules molles pour la préparation de formes pharmaceutiques car ~il est connu que des échanges entre contenu et enveloppe peuvent se produire au cours de cette fabrication.
En conséquence, l'eau momentanément incorporée dans la solution ne risquera pas de provoquer de déphasage de celle-ci puisque la quantité échangée est ~ 5 inférieure à 10%. On observe la même particularité de maintien d'homogénéité
lorsque la solution contient jusqu'à 5% de glycérol, ce qui peut être_ le cas lors de l'utilisation de certains procédés de préparation de compositions pharmaceutiques mettant en oeuvre ce trialcool. après séchage, on retrouvera la solution initiale sans que ces variations n'en aient modifié les propriétés.
=« Le système solubilisant / stabilisant de l'invention capable de solubiliser les c~~nc~pes actifs hydrophobes de formule I peut être utilisé valablement en vue o ;n~roomre ces principes actifs dans des compositions pharmaceutiques.
En conséquence, un autre objet de l'invention se rapporte à une composition pharmaceutique, microémulsionnable ou émulsionnable en milieu aqueux 25 comprenant ~un principe actif hydrophobe de formule I
~un système solubilisant / stabilisant tel que décrit précédemment .éventuellement un excipient ou véhicule pharmaceutique approprié.
En particulier, l'invention concerne une composition pharmaceutique injectable 3o comprenant ~ un principe actif hydrophobe de formule I
~ un système solubilisant ! stabilisant sous forme liquide constitué d'un ou de plusieurs composés amphiphües de type glycolique choisis parmi le propylèneglycol, des polyéthyléneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 400 et 600, et comportant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ionique de HLB compris entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18 tel que par exempte le polysorbate 80, et éventuellement un éther de diéthylèneglycol tel que le produit TRANSC~JTOL~
s ~ un véhicule pharmaceutique approprié.
Comme véhicule pharmaceutique approprié, on entend essentiellement l'eau ou un dérivé cétonique physiologiquement acceptable, les principes actifs de formule I, notamment le Composé a s'étant montrés particulièrement solubles dans ces composés organiques.
I o Pour cette raison, une polyvinylpyrrolidone (PVP), de préférence la polyvinylpyrrolidone commercialisée sous fa marque KOLLIDON~ 12PF ou la polyvinylpyrrolidone commercialisée sous la marque KOLLIDON~ 17PF, constitue un dérivé cétonique de choix pour favoriser davantage la solubilité du principe actif de formule I dans des compositions injectables.
I5 De cette manière, des compositions pharmaceutiques pour administration par injection peuvent être préparées, ces compositions n'excédant par 10mg/ml soit 1 % en poids de composé de formule I.
Par exemple, de telles compositions peuvent contenir de 2 à 6mg/ml de Composé a.
2o Elles comprendront, en outre) un agent tensioactif hydrophile non ionique tel que le poiysorbate 80 à une concentration n'excédant pas 4% en poids de la composition finale.
De telles compositions isotoniques se sont révélées physiquement stables et diluables dans le sérum physiologique ou dans le sérum glucosé.
25 Selon un autre de ses aspects, l'invention se rapporte à une composition pharmaceutique liquide pour administration orale comprenant ~ un principe actif h~drophobe de formule I
~ un système solubilisant / stabilisant sous forme liquide constitué d'un ou de plusieurs composés amphiphiles, de type glycolique choisis parmi le propylèneglycol, des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 400 et 600 et des éthers de diéthylèneglycol, (de préférence lesdits polyéthylèneglycols et. lesdits éthers de diéthylèneglycol), le système comprenant en outre, un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non i4 ioniques de HLB compris entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18 tel que par exempte le polysorbate 80 ou le produit de marque PLURONIC~ P 94.
Généralement, on utilise dans le cadre de telles compositions orales, un ou plusieurs polyéthylèneglycols de faible poids moléculaire c'est-à-dire compris entre s environ 400 et environ 600. Le polyéthylèneglycol mis en oeuvre préférentiellement est le PEG 400.
Lorsqu'on utilise de tels polyéthylèneglycols, on associe généralement un ou plusieurs éthers de diéthylèneglycol tels que des éthers méthylique ou éthylique.
On préconise toutefois l'éther monoéthylique du diéthylèneglycol à titre d'éther i o diéthylèneglycolique préféré c'est-à-dire le produit de marque TRANSCUTOL~.
Ces éthers de diéthylènegiycol seront utilisés toutefois à des concentrations n'excédant pas, de préférence 50% en poids ou mieux n'excédant pas 20% en poids de la composition finale.
Quant à l'agent tensioactif hydrophile non ionique, on le choisit de préférence t s parmi des composés présentant un HLB de 15 ou proche de 15, et on l'utilise généralement à des concentrations n'excédant pas 20%, de préférence n'excédant pas 12% en poids de la composition finale. A ce titre, le polysorbate 80 constitue un agent tensioactif de choix aux fins de l'invention.
Ainsi, un système solubilisant / stabilisant particulièrement préféré selon 20 l'invention est constitué d'un mélange PEG 400 / produit TRANSCUTOL~ /
polysorbate 80.
Les compositions de l'invention ainsi formées se présentent sous la forme de liquides homogènes et transparents. Elles peuvent contenir des concentrations élevées en principe actif de formule I en raison de leur caractère anhydre, ces 25 concentrations pouvant atteindre jusqu'à 150mg/ml ou 15% en poids plus particulièrement 60mg/ml ou 6% en poids de Composé a:
Pour cette raison, de faibles volumes d'administration peuvent être envisagés par exemple 0,5m1 contenant jusqu'à 30mg de ce même principe actif.
Ces compositions pharmaceutiques, spontanément dispersibles en milieu 3o aqueux, tout en étant capables d'accepter de l'eau sans déphasage, deviennent compatibles, par conséquent avec une mise en gélule de type capsule molle.
Par ailleurs, ces compositions pharmaceutiques liquides pour administration orale se sont révélées aptes à augmenter la vitesse de transport transépithélial ainsi que la biodisponibüité des principes actifs de formule I.

WO 98/24430 PCT/FR97/0221ü
i5 Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne une composition pharmaceutique semi-solide pour administration orale comprenant ~ un principe actif hydrophobe de formule I, généralement à une concentration n'excédant pas 15% en poids de la composition, ~ un système solubilisant / stabilisant semi-;solide comprenant soit un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthytèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 600 et 2000, le système comprenant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, de i o préférence entre 12 et 18, ~ soit un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 2000 et 10000, le système comprenant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18, de telle manière que le système solubilisant/stabilisant ainsi formé soit sous forme serni-solide.
soit un ou plusieurs composés hydrophiles non ioniques à la fois amphiphiles et tensioactifs, qui sont des glycérides polygtycoiysés saturés constitués de mélanges de monoesters, diesters et triesters de glycérol et =« d'acides gras, et de mono et diesters de polyéthylèneglycol et d'acides gras. le système comprenant éventuellement un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18, et éventuellement un ou plusieurs composés amphiphifes de type glycolique choisis parmi des ?5 polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 600 et 10000, par exemple entre 600 et 2.000 ou bien encore entre 2000 et 10000.
Généralement, dans le cadre de telles compositions orales, on utilise un ou . plusieurs polyéthylèneglycols de poids moléculaire compris entre 600 et 2000.
3o A ce titre, le PEG 1000, le PEG 2000, le PEG 6000 ou un mélange 50150 en poids de PEG 600 / PEG 1500 constituent des solvants amphiphiles préférés selon l'invention.
Dans le cas de mélanges de divers polyéthylèneglycols, on peut utiliser de faibles proportions de ces polymères situés en dehors de la gamme fixée précédemment en combinaison avec des polyéthylèneglycols compris dans Ia gamme en question.
Toutefois, ces polyéthylèneglycols seront sélectionnés de telle manière que la composition orale résultante soit compatible notamment au niveau de la viscosité
avec des équipements de remplissage par exemple pour la constitution de capsules molles.
Quant à l'agent tensioactif hydrophile non ionique, on le choisit de préférence parmi des composés présentant un HLB proche de 15. A ce titre le polysorbate constitue un agent tensioactif de choix aux fins de l'invention.
I o Cet agent tensioactif sera cependant incorporé dans_ les compositions semi-solides en question à une concentration n'excédant pas 20%, de préférence n'excédant pas 12% en poids de celle-ci.
Ainsi, un système solubilisant / stabilisant utilisé de manière préférentielle est constitué de PEG 1000 et de polysorbate 80 ou d'un mélange 50/50 en poids d.e PEG 60011500 ainsi que -de polysorbate 80 ou encore de PEG 2000 et de polysorbate 80.
Au surplus, les glycérides polyglycolysés, de consistance solide et cireuse à
température ambiante seront sélectionnés de manière telle que leur température de liquéfaction soit proche de la température corporelle.
2o A ce titre, les produits marqués GELUCIRE~ 44-14 et GELUCIRE~ 50-13 constituent des mélanges de glycérides polyglycolysés de choix en raison de leur température de liquéfaction respectivement de 44°C et 50°C, de leur caractère amphiphile conféré par des chaînes d'acides gras et le motif polyéthylèneglycof et par leur caractère tensioactif hydrophile favorable(HLB : 14 et 13 respectivement).
Comme dans le cas des compositions pharmaceutiques liquides pour .
administration orale ci-dessus, les compositions pharmaceutiques semi-solides pourront être administrées sous un volume réduit étant donné la solubilité
importante des principes actifs de formule I dans ce type de mélange de glycéridés polyglycolysés.
3o En outre, on a remarqué lors de tests expérimentaux que le produit GELUCIRE~ 44-14, en particulier, améliore la perméabilité membranaire et permet une vitesse de transport transépithélial du Composé a environ deux fois plus élevée que celle obtenue avec les compositions liquides de l'invention introduites en capsule molle.

De mëme, on a observé une très nette amélioration de la bio-disponibilité, cette amélioration étant analogue à celle enregistrée avec les compositions liquides de l'invention utilisables en capsule molle.
En conséquence, un autre objet de l'invention se rapporte à une capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique liquide pour administration orale telle que décrite précédemment, c'est-à-dire contenant un principe actif hydrophobe de formule I et un système solubilisant /
stabilisant.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention contenant comme solubilisant stabilisant des glycérides polyglycolysés saturés tels que décrits précédemment 1 o sont formées à chaud à l'état liquide et se solidifient ensuitè par refroidissement.
Par conséquent; ces co(npositions anhydres et liquides peuvent ëtre introduites à
chaud en gélules dures pour former en finalité une composition pharmaceutique semi-solide.
Un autre objet de ('invention se rapporte, en conséquence, à une gélule pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique semi-solide pour administration orale telle que décrite précédemment. ' Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées de manière classique en solubilisant le principe actif de formule I dans le ou les solvants ou solubilisants choisis auxquels on a ajouté le tensioactif hydrophile non 2o ionique, ces divers constituants étant sous forme liquide.
Si nécessaire_on chauffera) par conséquent, le système solubilisant /
stabilisant jusqu'à l'obtention d'un mélange liquide.
Cette opération de chauffage est particulièrement indiquée lorsqu'on utilise des polyéthylèneglycols de poids moléculaire > 600 ou des mélanges de monoesters, diesters et triesters de glycerol et d'acide gras, et de mono et diesters de poiyéthylèneglycol et d'acides gras notamment les produits GELUCiRE~ 44-14 et GELUCIRE~ 50-13.
- Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent se présenter également sous forme solide telle que poudre, granulé ou comprimé. , 3o En conséquence, un autre objet de l'invention se rapporte à une composition - pharmaceutique solide pour administration orale comprenant:
~ un principe actif hydrophobe de formule 1, généralement à une concentration n'excédant pas 15% en poids de la composition ~ un système solubilisant/stabilisant comprenant:

WO 98/24430 PCT/FR97/02210 -' (8 soit un ou plusieurs composés amphiphiles, de type glycolique choisis parmi des polyethyleneglycol de poids moléculaire moyen compris entre 2000 et 10000, le système comprenant ou outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, dé
préférence entre 12 et 18, - soit un ou plusieurs composés hydrophiles non ioniques à la fois amphiphiles et tensioactifs, qui sont des glycérides polyglycolysés saturés constitués de mélanges de monoesters, diesters et triesters de glycerol et d'acides gras, et de mono et diester de polyéthylène glycol et d'acides gras, le t o système comprenant éventuellement un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22' de préférence entre 12 et 18, et éventuellement un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylènegiycols de poids moléculaire moyen compris entre 600 et 10000 ~~ un excipient ou véhicule pharmaceutique approprié
Comme pour les compositions pharmaceutiques semi-solides, les compositions pharmaceutiques solides de l'invention comprendront un agent tensioactif choisi préférentiellement parmi des composés présentant un HLB
proche de 15. A ce titre, les polysorbates 20 ou 80 constituent des agents 2o tensioactifs particulièrement intéressants aux fins de l'invention.
Cet agent tensioactif sera cependant introduit dans les compositions solides en question à une concentration n'excédant pas 20% en poids de celle-ci, de_ préférence n'excédant pas 12%.
- Par ailleurs, des excipients appropriés seront incorporés au principe actif 25 et au système solubilisantlstabüisant choisi.
De tels excipients pourront être sélectionnés parmi des composés tels que par exemple lactose) amidons, polyvinyipyrrolidone, carboxyméthylcellulose.
Par conséquent) l'invention concerne également une composition pharmaceutique solide pour administration orale, cette composition étant sous la 3o forme d'une poudre, d'un granulé ou d'un comprimé.
Les compositions solides de l'invention peuvent être préparées de diverses manières par exemple par application de l'une des méthodes ci-dessous à partir des divers ingrédients sélectionnés soit WO 98124430 PCT/FR97/0221~0~..

a) on mélange l'ensemble des ingrédients sous forme de poudre, y compris le principe actif, on fond le glycéride polyglycalysé saturé c'est-à-dire le . macragolglycéride ou le mélange de polyéthylènegiycol/tensioactif, puis on granule le mélange de poudres avec la phase fondue, et on tamise les granulés obtenus soit b} on fond le macrogolglycéride ou Je mélange de polyéthylèneglycol/tensioactif, on granule le principe actif avec la phase fondue, on tamise les granulés formés et on les mélange avec les excipients restants I o soit c) on fond le macrogolglycéride ou le mélange de polyéthylèneglycolltensioactif, on dissout les principe actif dans cette phase fondue, on mélange les excipients restants, on granule ce mélange d'excipients avec la phase fondue puis on tamise les granulés formés.
I5 L'une des étapes de ces méthodes consiste à obtenir un mélange à
partir de principe actif et de macrogoiglycéride fondu ou de polyéthylène glycol/tensioactif fondu, ce mélange contenant éventuellement des excipients additionnels -A ce stade, il est possible d'utiliser un tel mélange pour la constitution de compositions pharmaceutiques semi-solides en l'introduisant dans des capsules molles.
Toutefois, on préfère généralement employer les granulés formés (paragraphe a) ou c) ci-dessus) ou le mélange formé de granulés et d'excipients (paragraphe c) ci-dessus) pour la constitution de gélules dures) poudres ou 25 comprimés.
Ainsi, pour obtenir une composition orale sous forme de gélule, on peut utiliser directement les granulés en question ou fe mélange en question de granulés et d'excipients en les introduisant dans des gélules dures.
De même, pour obtenir une composition orale sous forme de 3o poudre, on peut broyer ces granulés ou ce mélange de granulés et d'excipients puis répartir la poudre obtenue en sachets unitaires.
Enfin, on peut, si nécessaire, former des comprimés par compression directe de ces granulés ou de ce mélange de granulés et d'excipients.

Toutefois, on a remarqué de manière tout à fait inattendue que la méthode c) ci-dessus se révèle supérieure aux méthodes a) et b) pour la formation de comprimés en ce que les comprimés obtenus présentent une cinétique de dissolution beaucoup plus importante que celle présentée par des 5 comprimés formés par application des deux autres méthodes.
Ainsi, des tests pratiqués à 37°C dans un milieu aqueux de pH= 1,2 avec des comprimés obtenus selon cette méthode c) ont montré qu'après 15 minutes, 100% du principe actif est dissous, alors qu'au départ de comprimés contenant ia même quantité de principe actif mais obtenus selon les méthodes a) ou b), on retrouve moins de 50% de ce principe actif en solution après 60 minutes.
Les caractéristiques et avantages des compositions selon l'invention apparaîtront à la lumière de la description ci-après à partir de compositions données à
titre d'exemples.
~s I. Evaluation du passa4e trans-épithélium intestinal du Composé a On a utilisé à cet effet, une lignée cellulaire humaine immortalisée d'origine colique "Caco-2" telle que décrite dans Crist. Rev. Ther. Drug Carrier System 8 (4), 20 105-330, 1991. Ces cellules, qui ont la particularité de se différencier en culture pour reconstituer un modèle d'épithélium intestinal, sont utilisées comme modèle pour étudier le passage d'une molécule à travers un épithélium intestinal et) par conséquent, pour estimer son absorption intestinale.
Sur des filtres microporeux en polycarbonate recouverts de collagène, on 2s ensemence ces cellules Caco-2. La monocouche cellulaire formée sur le filtre permet alors de séparer un compartiment apical (mimant la lumière intestinale) d'un compartiment basal (mimant la circulation sanguine).
On place alors du côté apical la composition contenant le composé à étudier et on évalue le passage de ce composé, dispersé ou solubilisé dans le milieu de 3o Hank, à travers cette barrière cellulaire en mesurant sa cinétique d'apparition du côté basal. Ce milieu aqueux, de pH = 7,4, a la composition suivante : NaCI =
8, Og/l; KCI = 0,4g/l; CaCl2 = 0,19g/I; MgCl2 = 0) 1 g/l; MgSO, = 0,1 g/I;
Na2HP04 =
0,09g/I; KHZP04 = 0,06g/l; NaHC03 = 0,35g/I; glucose = 1g/I; rouge phénol 0, 01 gll.

On détermine ensuite le coefficient de perméabilité P) en cm/sec, qui caractérise la vitesse de passage de la molécule à travers la membrane à
savoir da p = __________.
- dt.A. Co dans lequel da i o --- - variation de la quantité de composé testé traversant la monocouche cellulaire dt en fonction du temps (mole/s) A = surface de la monocouche (cmz) Co = concentration initiale du composé tesl:é (mole/l) On peut également exprimer ces résultats en ~% de produit testé transporté
1ère série d'essais 2o On a expérimenté une composition injectable (ci-après Composition A) de formulation en poids Composé-a - 0,4 PEG 400 7,49 Polyvinylpyrrolidone 1,87 Polysorbate 80 1,98 Eau Q.S." 100 Q.S.' = quantité suffisante et ce, comparativement à des compositions témoins placées dans le compartiment apical constituées l'une d'une suspension à 100N molaire de Composé a dans la gomme arabique (Composition I), l'autre du mëme Composé a solubilisé à la même concentration dans le diméthylsulfoxyde (Composition II).
On a obtenu des résultats suivants WO 98124430 PCT/FR97/02210~ =
Composition % de Compos a transport par heure I 1,2 0,6 II g,5 0~4 10,5 t 0,5 s Ces résultats montrent une amélioration nette du passage transépithélial du Composé a par rapport aux compositions témoins.
2ème série d'essais On a expérimenté les compositions suivantes pour administration orale dans i o lesquelles le composé à étudier est le Composé a. On a utilisé les compositions ci-dessous de telle manière que le composé a soit mis à incuber à 50N molaire dans la solution de Hank.
a) Compositions concentrées anhydres diluables Composition C D E

Compos a 2% 2% 2%

PEG 400 89% - 33,5%

TRANSCUTOL~ - 89% 55,5%

Polysorbate 9% 9% 9%

wo 98/24430 PCT/FR97/02210 b) Composition concentrées anhydres dis~ersibles Composition F G

Compos a 6% g%

PEG 400 33% 33%

TRANSCUTOL~ 55% 55%

Polysorbate - 6%

PLURONIC~ P94 6%

Les Compositions C à G ont été diluées (Compositions C à E) ou dispersées s (Compositions F et G) dans le milieu de Hank.
A titre de comparaison, on a également évalué le passage du Composé a dans des compositions témoins) c'est-à-dire que le composé a est solubilisé à la mëme concentration dans le diméthylsulfoxyde (Cornposition II) puis dispersé dans le milieu de Hank ou le composé a (Composition III) est mis en suspension dans le milieu de Hank ainsi que le passage du Composé a dans une composition sans tensioactif de formulation Composition IV
Composé a 6%
PEG 400 35%
TRANSCUTOL~ 59%
Le coefficient de perméabilitë du Composé a dans la composition témoin en t s suspension (Composition II I) a été ramené à 'I tandis que les autres coefficients ont été exprimés par rapport à ce témoin.
On a obtenu les résultats suivants Campositions CoefficientTmoins Diluables Dispersibles de permabilit II III C D E F G IV

par rapport8,33 1 0,16 10,8 10,l 10,81 10,8 14,2 5,08 au tmoin t t t 1,0 t t t 0,78 1,1 1,2 1,0 1,2 1,2 Ces résultats montrent que parmi les compositions étudiées la formulation dépourvue d'agent tensioactif (Composition iV) n'améliore pas le passage par rapport à la solution dans le diméthyfsulfoxyde (Composition II). On observe cependant une amélioration par rapport au témoin en suspension (Composition III). Cette amélioration est particulièrement nette lorsque l'on compare les formulations avec l'agent tensioactif à la formulation en suspension (Composition III) puisque le passage est au moins multiplié par 10.
En outre, on remarquera que ~ les deux co-solvants testés à savoir PEG 400 ou PEG 400 / produit TRANSCUTOL~, présents dans les formulations dilu~bles ne se différencient pas sur le plan du passage transépithélial.
~ le fait d'avoir des formulations pratiquement dispersibles et non totalement diluables n'apparaît pas discriminant.
~ la présence du tensioactif influence favorablement le passage puisque le ~ 5 coefficient de perméabilité est au moins 2 fois plus élevé que dans le cas de la composition sans tensioactif (Composition IV). Cette influence favorable du tensioactif est liée à son effet stabilisateur et / ou promoteur.
Sème série d'essais 2o On a testé la Composition H de l'invention utilisable en capsule molle à
savoir Composition H
Composé a 21 mg PEG 400 294 mg TRANSCUTOL~ 21 mg Polysorbate 80 14 mg 350mg et ce comparativement à des compositions de concentration analogue en Composé a mais non comprises dans l'invention Composition V : Composé a mis en suspension dans le milieu de culture de 25 Hank Composition VI : Composé a mis en solution dans le diméthylsulfoxyde puis introduit dans le milieu de culture de Hank Composition VII (utilisable en gélule) :Composé a 20,00 mg Amidon de maïs modifié 131,45 mg Lactose monohydraté
(cristaux extra fins) 311,75 mg Talc 0,60 mg Silice colloïdale anhydre 2:,40 mg Stéarate de magnésium 4,80 mg 480,00 mg On a utilisé les compositions ci-dessus de telle manière que le Composé a soit mis à incuber à 100N molaire dans la solution de Mank.
s On a alors déterminé les pourcentages relatifs de Composé a transporté du côté
basal au temps 6 heures et on a exprimé les résultats par rapport au résultat de la Composition V (suspension) ramené à 1.
On a obtenu les résultats suivants Composition Pourcentages V 1,0 t 0,4 VI 1 0,1 t 0,8 VII 2,8 0,3 H 11,2 t 0,7 Ces résultats montrent que tes Compositions \/I, VII et H améliorent le passage du Composé a par rapport à la suspension de ce composé (Composition V).
Toutefois l'amélioration apportée par ta Composition VII utilisable en gélule est bien inférieure à l'amélioration enregistrée avec la Composition VI soluble à
l'aide du diméthylsulfoxyde. La Composition H) utilisable en capsule molle permet quant t 5 à elte une très forte--amélioration du passage, amélioration qui se révéla même supérieure à celle observée avec la scdution du Composé a dans le diméthytsuffoxyde (Composition VI).

WO 98/24430 PCT/FIt97/02210 -Ils confirment en outre que l'étape de solubilisation a un impact déterminant sur le passage transépithélial du Composé a et que l'agent tensioactif présente un effet promoteur d'absorption tout en maintenant l'état solubilisé.
s 4ème série d'essais On a utilisé sur cellules Caco-2 les compositions ci-dessous en quantités telles que le Composé a est mis à incuber à 100N molaire dans une solution de Hank additionnée d'acide taurochoüque et de phospholipide à 37°C.
Ainsi, on a expérimenté les compositions semi-solides L, M et N de l'invention et t o une composition K non comprise dans l'invention comparativement à la composition liquide J de l'invention, à savoir Composition J K L M N

Compos a 6% 6% 6% 6% 12%

PEG 400 83,9% - - _ _ PEG 600 - 47% 45% - _ PEG 1500 - 47% 45% - _ GELUCIRE~44-14 - - - 94% 88%

TRANSCUTOL~ 6,1 % - - - _ Potysorbate 4,0% - 4% - _ Le coefficient de perméabilité de la Composition J de référence a été ramené à

t s tandis que les autres coefficients ont été exprimés par rapport à cette composition de référence.
On a obtenu les résultats suivants Composition Coefficient J K L M N
de permabilit 1 0,67 0,98 1,9 2,45 2o Ces résultats montrent que le passage du PEG 400 au mélange 50150 PEG 600 /
PEG 1500 (Composition L) ne modifie pas le coefficient de perméabilité mesuré

sur cellules Caco-2, lorsque le tensioactif en l'occurrence le polysorbate 80 reste présent dans la composition.
En outre, on observe que des compositions M et N à base de produit GELUCIRE~
44-14 permettent une vitesse de transport transépithélial environ deux fois plus élevée que celle obtenue avec la Composition J utilisable en capsule molle.
II semble même qu'une marge de progression existe avec le produit GELUCIRE~
44-14 qui autorise une concentration en Composé a plus élevée et améliore la perméabilité membranaire sur cellules Caco-2.
De l'ensemble des tests pratiqués sur ces cellules Caco-2 on a pu notamment t o conclure que les compositions de l'invention permettent une amélioration du passage transmambranaire par rapport aux compositions de référence sans provoquer d'effet déstructurant de cette membrane.
I I. Cinétigues de dissolution de capsules molles contenant le Composé a -t 5 On a déterminé la cinétique de dissolution de capsules molles dosées à 21 mg de Composé a) ces capsules contenant 350mg de Composition H
comparativement à celtes de gélules forme sèche dosées à 20mg de Composé a contenant 480mg de la Composition VII.
On a pratiqué cette dissolution à 37°C dans l'acide chlorhydrique de pH
= 1,2 la .v vnesse d'agitation étant de 100 tours / min.
Les résultats montrent une nette amélioration de la cinétique de dissolution des capsules molles par rapport à celle des gélules : dès l'ouverture des capsules soit après 7 min, on observe une dissolution totale du Composé a) alors qu'on atteint seulement 65% après 15 min dans le cas des gélules comme en témoigne la 2s Figure 3 en annexe.
En outre, si on filtre le milieu de dissolution des capsules molles, on observe que la totalité du Composé a est sous forme microdispersée de taille < 0,2 micron.
Des essais analogues effectués avec des.formulations de Composé a dans le produit GELUCIRE~ 44-14 ont montré une vitesse de transport environ 2 fois plus 3o élevée que celte obtenue avec ia formulation de ia Composition VII.
III. Essais in vivo chez le chien Des dosages plasmatiques ont été effectués chez le chien après administration orale de 20mg de Composé a soit sous forure de Composition H introduite en capsule molle soit sous forme de Composition VII introduite en gélule dure.

WO 98/24430 PCT/FR97/0221d Par rapport à la gélule. dure, l'administration de ia capsule molle contenant la Composition H se traduit par ~ une diminution de la variabilité des taux plasmatiques ~ une biodisponibilité relative augmentée d'un facteur 3 à 4 ~ une concentration maximale (C max) augmentée d'un facteur 3 IV. Essais in vivo chez l'homme La Composition H liquide microdispersibie a été comparée à deux autres formulations de même concentration en Composé a introduites en gélule dure, l'une avec principe actif micronisé, l'autre avec principe actif non micronisé.
i o A cet effet on a pratiqué des essais cliniques sur 24 volontaires sains de sexe masculin lesquels ont reçu 100mg de Composé a 1 ) à jeun sous forme de gélules contenant la Composition VI I obtenue à
partir du Composé a non micronisé {Traitement A) 2) à jeun sous forme de gélules contenant la Composition VII obtenue à partir du ~5 Composé a micronisé (T~aitement B) 3) sous forme de gélules contenant la Composition Vll obtenue à partir du Composé a micronisé, ainsi qu'une nourriture (Traitement C) 4) à jeun sous forme de capsules molles contenant la Composition H (Traitement D) 2o On a alors effectué des dosages sanguins 0; 0,25; 0,5; 1; 1,5; 2, 3, 4, 5, 5 Figures I and 2 in the appendix represent such diagrams on which a) FIG. 1 shows the behavior of compositions formed from 20mglmi of Compound a in solubilizing / stabilizing systems the invention, for example PEG 400 mixtures / product TRANSCUTOL ~ ét polysorbate 80.
lo b) FIG. 2 shows the behavior of compositions formed from 60mg / ml of Compound a in similar solubilizing / stabilizing systems to those considered in Figure 1.
On these diagrams, the relative concentrations of water, solubilizer and stabilizer increases from 0 to 100% in the directions indicated by the I5 arrows.
From the diagram in Figure 1, we observe in particular that the relative weight proportions of solubilizing mixtures I Compound a of go and stabilizer on the other hand, determine a homogeneous "A" zone and a zone "B"
heterogeneous corresponding to low concentrations of surfactant.
2o The tangent to this heterogeneous zone "B" materialized by the line "d", brought to from the top "WATER 100%", determines on the opposite side a point "P"
representing the anhydrous mixtures of solubilizer l Compound a and, additionally, stabilizer or surfactant.
'Above this point "P", that is to say for increased concentrations in 25 surfactant, these anhydrous mixtures may be dilutable in water since the line "d" corresponding to each of these concentrations, in surfactant, at say the line representative of their dilution path, will not cut the zoned heterogeneous "B °.
In this case, a purely organic formulation of a 3o hydrophobic active principle behaving like a true solution, infinitely dilutable in water.
This upper zone "A", in relation to the line "d", therefore defines of solubilizing / stabilizing systems capable of forming solutions concentrated in Compound a.

These high stability solutions are capa ~ bies in the presence of water to provide of stable microemulsions in the temperature ranges generally used for pharmaceutical compositions.
In these concentrated solutions, as shown in Figure 1, the s quantity of Compound a can reach 20md / ml when the solubilizer amphiphilic is a PEG 400 / TRA product, NSCUTOL ~ mixture and the stabilizer is polysorbate 80.
If, on the other hand, we seek to increase the proportion of active principle of formula I in particular of Compound a and to decrease that by stabilizing, such as 1 o shown in Figure 2, we observe on the one hand that the multiphase zone widens, is "B", and on the other hand that the straight line of dilution in water "d" cuts this zone heterogeneous.
Consequently, obtaining solutions concentrated in Compound a (Compound a in a dissolvable / stabilizing system of the invention) which can be diluted, would require ls large quantities of stabilizing agents (greater than 20%) little compatible with a pharmaceutical application.
Solutions concentrated in Compound a whose dilution line cuts the heterogeneous zone "B '" is no longer completely dilutable but dispersible in an aqueous medium, i.e. as concentrated solutions 2o spontaneously forming a more or less fine emulsion during dispersion in the water.
Surprisingly, it has been observed that concentrated solutions dispersible (zone B or B ') qualitatively identical but comprising however lower concentrations of surfactant than solutions 2s dilutable concentrates have qualities similar to those used evidence with these dilutable concentrated solutions in that they lead all to an improvement in membrane permeability resulting in a identical increase in transepithelial passage of the compound of formula I
- in particular Compound a.
3o This alternative therefore allows greater flexibility since '' is not necessary, to take into account only the systems likely of give microemulsifiable solutions to obtain solutions concentrated particularly advantageous.

WO 98/24430 PCT / FR97 / 0221i1 ' In this way, the concentration of active ingredient can be greatly increased of formula I.
In the case of solutions containing Compound a, dispersible in water, the concentration of this active ingredient can be up to 60mg / ml, i.e.
concentration 3 times higher than that of the dilutable solution in water.
Furthermore, it will be noted that even in the case of solutions dispersible in water, these have good aqueous tolerance since they can practically incorporate their weight of water while remaining completely homogeneous.
This feature is very useful when introducing such solutions to in soft capsules for the preparation of pharmaceutical forms because ~ he It is known that exchanges between content and envelope can occur at during this manufacturing.
Consequently, the water temporarily incorporated in the solution will not risk not cause it to be out of phase since the quantity exchanged is ~ 5 less than 10%. We observe the same maintenance feature homogeneity when the solution contains up to 5% glycerol, which may be the case during the use of certain methods for preparing compositions pharmaceutical implementing this trialcool. after drying, we will find the solution initial without these variations having modified its properties.
= "The solubilizing / stabilizing system of the invention capable of solubilizing the c ~~ nc ~ hydrophobic active pes of formula I can be used validly for o; n ~ roomre these active ingredients in pharmaceutical compositions.
Consequently, another subject of the invention relates to a composition pharmaceutical, microemulsifiable or emulsifiable in an aqueous medium 25 including ~ a hydrophobic active principle of formula I
~ a solubilizing / stabilizing system as described above possibly an appropriate pharmaceutical excipient or vehicle.
In particular, the invention relates to an injectable pharmaceutical composition 3o including ~ a hydrophobic active principle of formula I
~ a solubilizing system! stabilizer in liquid form consisting of one or of several amphiphües glycolic type compounds chosen from the propylene glycol, including polyethylene glycols of average molecular weight between 400 and 600, and further comprising one or more surfactants non-ionic hydrophilic HLB between 12 and 22, preferably between 12 and 18 such as, for example, polysorbate 80, and optionally an ether of diethylene glycol such as the product TRANSC ~ JTOL ~
s ~ a suitable pharmaceutical vehicle.
As a suitable pharmaceutical vehicle, is essentially meant water or a physiologically acceptable ketone derivative, the active principles of formula I, in particular the Compound has shown to be particularly soluble in these organic compounds.
I o For this reason, a polyvinylpyrrolidone (PVP), preferably the polyvinylpyrrolidone sold under the brand name KOLLIDON ~ 12PF or the polyvinylpyrrolidone marketed under the brand KOLLIDON ~ 17PF, constitutes a ketone derivative of choice to further promote the solubility of active ingredient of formula I in injectable compositions.
In this way, pharmaceutical compositions for administration by injection can be prepared, these compositions not exceeding 10 mg / ml either 1% by weight of compound of formula I.
For example, such compositions can contain from 2 to 6 mg / ml of Compound a.
2o They will also include) a nonionic hydrophilic surfactant Phone that poiysorbate 80 at a concentration not exceeding 4% by weight of the final composition.
Such isotonic compositions have been found to be physically stable and dilutable in physiological saline or in glucose serum.
According to another of its aspects, the invention relates to a composition liquid pharmaceutical for oral administration comprising ~ an active ingredient h ~ drophobic of formula I
~ a solubilizing / stabilizing system in liquid form consisting of one or of several amphiphilic compounds, of glycolic type chosen from propylene glycol, including average molecular weight polyethylene glycols between 400 and 600 and ethers of diethylene glycol, (preferably said polyethylene glycols and. said diethylene glycol ethers), the system further comprising one or more non-hydrophilic surfactants i4 ionic HLB between 12 and 22, preferably between 12 and 18 such that for example, polysorbate 80 or the PLURONIC ~ P 94 brand product.
Generally, in the context of such oral compositions, one or more several low molecular weight polyethylene glycols, that is to say inclusive Between s around 400 and around 600. The polyethylene glycol used preferentially is PEG 400.
When using such polyethylene glycols, one or more several diethylene glycol ethers such as methyl ethers or ethyl.
However, the monoethyl ether of diethylene glycol is recommended as ether preferred diethylene glycol i.e. brand name product TRANSCUTOL ~.
These diethylene glycol ethers will be used, however, at concentrations not exceeding, preferably 50% by weight or better not exceeding 20% by weight of the final composition.
As for the nonionic hydrophilic surfactant, it is chosen to preference ts among compounds having an HLB of 15 or close to 15, and one use it generally at concentrations not exceeding 20%, preferably not exceeding not 12% by weight of the final composition. As such, polysorbate 80 constitutes a surfactant of choice for the purposes of the invention.
Thus, a particularly preferred solubilizing / stabilizing system according to 20 the invention consists of a PEG 400 / product TRANSCUTOL ~ /
polysorbate 80.
The compositions of the invention thus formed are in the form of homogeneous and transparent liquids. They may contain concentrations high in active ingredient of formula I because of their anhydrous nature, these 25 concentrations up to 150mg / ml or 15% by weight more particularly 60mg / ml or 6% by weight of Compound a:
For this reason, low volumes of administration can be considered.
for example 0.5m1 containing up to 30mg of this same active ingredient.
These pharmaceutical compositions, spontaneously dispersible in the medium 3o aqueous, while being able to accept water without phase shift, become compatible, therefore with a soft capsule type capsule setting.
Furthermore, these liquid pharmaceutical compositions for administration oral have been shown to increase the speed of transport transepithelial as well as the bioavailability of the active ingredients of formula I.

WO 98/24430 PCT / FR97 / 0221ü
i5 According to another of its aspects, the invention relates to a composition semi-solid pharmaceutical for oral administration comprising ~ a hydrophobic active ingredient of formula I, generally at a concentration not exceeding 15% by weight of the composition, ~ a semi-solid solubilizing / stabilizing system comprising either one or more amphiphilic glycolic type compounds chosen from polyethylene glycols with an average molecular weight of between 600 and 2000, the system further comprising one or more surfactants non-ionic hydrophiles with an HLB value between 12 and 22, io preferably between 12 and 18, ~ either one or more glycolic-type amphiphilic compounds chosen from polyethylene glycols of average molecular weight between 2000 and 10,000, the system further comprising one or more surfactants nonionic hydrophiles with an HLB value between 12 and 22, preferably between 12 and 18, so that the solubilizing / stabilizing system thus formed either in serni-solid form.
either one or more non-ionic hydrophilic compounds at a time amphiphiles and surfactants, which are saturated polygtycoiysed glycerides made up of mixtures of glycerol monoesters, diesters and triesters and = "Of fatty acids, and polyethylene glycol mono and diesters and acids bold. the system possibly comprising one or more agents nonionic hydrophilic surfactants with an HLB value of between 12 and 22, preferably between 12 and 18, and possibly one or more glycolic-type amphiphipic compounds chosen from ? 5 polyethylene glycols of average molecular weight between 600 and 10,000, for example between 600 and 2,000 or even between 2,000 and 10,000.
Generally, in the context of such oral compositions, one or more . several polyethylene glycols of molecular weight between 600 and 2000.
3o As such, PEG 1000, PEG 2000, PEG 6000 or a 50150 mixture in PEG 600 / PEG 1500 weights are preferred amphiphilic solvents according to the invention.
In the case of mixtures of various polyethylene glycols, it is possible to use low proportions of these polymers located outside the fixed range previously in combination with polyethylene glycols included in Ia range in question.
However, these polyethylene glycols will be selected in such a way that the resulting oral composition is compatible in particular at the level of viscosity with filling equipment for example for the constitution of soft capsules.
As for the nonionic hydrophilic surfactant, it is chosen to preference among compounds having an HLB close to 15. As such, polysorbate constitutes a surfactant of choice for the purposes of the invention.
I o This surfactant will however be incorporated in_ semi-compositions solids in question at a concentration not exceeding 20%, preferably not exceeding 12% by weight thereof.
Thus, a solubilizing / stabilizing system used preferentially East consisting of PEG 1000 and polysorbate 80 or a 50/50 mixture by weight of PEG 60011500 as well as -polysorbate 80 or PEG 2000 and polysorbate 80.
In addition, the polyglycolysed glycerides, of solid and waxy consistency to room temperature will be selected such that their temperature liquefaction is close to body temperature.
2o As such, the products marked GELUCIRE ~ 44-14 and GELUCIRE ~ 50-13 are mixtures of polyglycolysed glycerides of choice due to their liquefaction temperature of 44 ° C and 50 ° C respectively, their character amphiphilic conferred by chains of fatty acids and the motif polyethylene glycof and by their favorable hydrophilic surfactant nature (HLB: 14 and 13 respectively).
As in the case of liquid pharmaceutical compositions for.
above oral administration, semi-solid pharmaceutical compositions may be administered in a reduced volume given the solubility important active ingredients of formula I in this type of mixture of glycerides polyglycolysed.
3o In addition, it was noticed during experimental tests that the product GELUCIRE ~ 44-14, in particular, improves membrane permeability and allows a transepithelial transport speed of the Compound is about twice as high higher than that obtained with the liquid compositions of the invention introduced in soft capsule.

Likewise, there has been a marked improvement in bio-availability, this improvement being analogous to that recorded with liquid compositions of the invention usable in soft capsule.
Consequently, another object of the invention relates to a soft capsule.
pharmaceutical containing a liquid pharmaceutical composition for oral administration as described above, i.e. containing a hydrophobic active ingredient of formula I and a solubilizing system /
stabilizing.
The pharmaceutical compositions of the invention containing as solubilizer stabilizer of saturated polyglycolysed glycerides as described previously 1 o are hot formed in the liquid state and then solidify by cooling.
Therefore; these anhydrous and liquid compositions (can be introduced to hot in hard capsules to ultimately form a pharmaceutical composition semi-solid.
Another object of the invention therefore relates to a capsule pharmaceutical containing a semi-solid pharmaceutical composition for oral administration as described above. '' The pharmaceutical compositions of the invention can be prepared from conventional manner by dissolving the active principle of formula I in the or the selected solvents or solubilizers to which the surfactant has been added hydrophilic no 2o ionic, these various constituents being in liquid form.
If necessary_on heating) therefore, the solubilizing system /
stabilizing until a liquid mixture is obtained.
This heating operation is particularly indicated when using of polyethylene glycols of molecular weight> 600 or mixtures of monoesters, diesters and triesters of glycerol and fatty acid, and mono and diesters of polyethylene glycol and fatty acids, in particular GELUCiRE ~ 44-14 products and GELUCIRE ~ 50-13.
- The pharmaceutical compositions of the invention can be presented also in solid form such as powder, granule or tablet. , 3o Consequently, another subject of the invention relates to a composition - solid pharmaceutical for oral administration comprising:
~ a hydrophobic active ingredient of formula 1, generally at a concentration not exceeding 15% by weight of the composition ~ a solubilizing / stabilizing system comprising:

WO 98/24430 PCT / FR97 / 02210 - ' (8 either one or more amphiphilic compounds, glycolic type chosen from polyethyleneglycol of average molecular weight between 2000 and 10000, the system comprising or in addition to one or more agents nonionic hydrophilic surfactants with an HLB value of between 12 and 22, of preferably between 12 and 18, - either one or more non-ionic hydrophilic compounds at the same time amphiphiles and surfactants, which are saturated polyglycolysed glycerides made up of mixtures of glycerol monoesters, diesters and triesters and fatty acids, and polyethylene glycol mono and diester and fatty acids, the to system optionally comprising one or more surfactants non-ionic hydrophiles with an HLB value of between 12 and 22 'preferably between 12 and 18, and possibly one or more amphiphilic compounds of the type glycolic chosen from polyethylene glycols of average molecular weight between 600 and 10,000 ~~ a suitable pharmaceutical excipient or vehicle As for semi-solid pharmaceutical compositions, the solid pharmaceutical compositions of the invention will include an agent surfactant preferably chosen from compounds having an HLB
close to 15. As such, polysorbates 20 or 80 constitute agents 2o surfactants which are particularly advantageous for the purposes of the invention.
This surfactant will however be introduced into the compositions solids in question at a concentration not exceeding 20% by weight thereof this, preferably no more than 12%.
- In addition, appropriate excipients will be incorporated into the active ingredient 25 and the solubilizing / stabilizing system chosen.
Such excipients may be selected from compounds such as for example lactose) starches, polyvinyipyrrolidone, carboxymethylcellulose.
Therefore) the invention also relates to a composition solid pharmaceutical for oral administration, this composition being under the 3o form of a powder, a granule or a tablet.
The solid compositions of the invention can be prepared from various ways for example by applying one of the methods below from the various ingredients selected is WO 98124430 PCT / FR97 / 0221 ~ 0 ~ ..

a) all the ingredients are mixed in powder form, including including the active ingredient, the saturated polyglycalyzed glyceride is melted, say the . macragolglyceride or the mixture of polyethylene glycol / surfactant, then granulate the powder mixture with the molten phase, and the granules are sieved obtained is b} we melt the macrogolglyceride or I mix polyethylene glycol / surfactant, the active ingredient is granulated with the phase fondue, the granules formed are sieved and mixed with the remaining excipients I o either c) the macrogolglyceride or the mixture of polyethylene glycoll surfactant, the active principle is dissolved in this phase melted, the remaining excipients are mixed, this mixture of excipients is granulated with the molten phase, then the granules formed are screened.
I5 One of the stages of these methods consists in obtaining a mixture with from active ingredient and molten macrogoiglyceride or polyethylene glycol / molten surfactant, this mixture possibly containing excipients additional -At this stage, it is possible to use such a mixture for the constitution of semi-solid pharmaceutical compositions by introducing it into capsules soft.
However, it is generally preferred to use the granules formed.
(paragraph a) or c) above) or the mixture formed of granules and excipients (paragraph c) above) for the constitution of hard capsules) powders or 25 tablets.
Thus, to obtain an oral composition in the form of a capsule, we can directly use the granules in question or the mixture in question of granules and excipients by introducing them into hard capsules.
Similarly, to obtain an oral composition in the form of 3o powder, these granules or this mixture of granules can be ground and excipients then distribute the powder obtained in unitary sachets.
Finally, one can, if necessary, form tablets by direct compression of these granules or of this mixture of granules and excipients.

However, it was quite unexpectedly noticed that the method c) above is superior to methods a) and b) for the tablet formation in that the tablets obtained have a kinetics of dissolution much greater than that presented by 5 tablets formed by applying the other two methods.
Thus, tests carried out at 37 ° C in an aqueous medium of pH = 1.2 with tablets obtained by this method c) have shown that after 15 minutes, 100% of the active ingredient is dissolved, whereas from tablets containing the same amount of active ingredient but obtained by methods at) or b), there is less than 50% of this active ingredient in solution after 60 minutes.
The characteristics and advantages of the compositions according to the invention will appear in the light of the description below from compositions given to title examples.
~ s I. Evaluation of the intestinal transepithelium passa4e of Compound a For this purpose, an original immortalized human cell line was used.
colic "Caco-2" as described in Crist. Rev. Ther. Drug Carrier System 8 (4), 20 105-330, 1991. These cells, which have the particularity of differentiating in culture to reconstruct a model of intestinal epithelium, are used as model to study the passage of a molecule through an intestinal epithelium and) by therefore, to estimate its intestinal absorption.
On microporous polycarbonate filters covered with collagen, we 2s seed these Caco-2 cells. The cell monolayer formed on the filtered then allows to separate an apical compartment (mimicking the intestinal lumen) a basal compartment (mimicking blood circulation).
The composition containing the compound to be studied is then placed on the apical side and the passage of this compound, dispersed or dissolved in the medium of 3o Hank, through this cellular barrier by measuring its kinetics appearance of basal side. This aqueous medium, pH = 7.4, has the following composition: NaCI =
8, Og / 1; KCI = 0.4g / l; CaCl2 = 0.19g / I; MgCl2 = 0) 1 g / l; MgSO, = 0.1 g / I;
Na2HP04 =
0.09g / I; KHZP04 = 0.06g / l; NaHC03 = 0.35 g / I; glucose = 1g / I; phenol red 0.01 gll.

The coefficient of permeability P) is then determined in cm / sec, which characterizes the speed of passage of the molecule through the membrane to know da p = __________.
- dt.A. Co in which da io --- - variation in the quantity of compound tested passing through the monolayer cellular dt as a function of time (mole / s) A = area of the monolayer (cmz) Co = initial concentration of the compound tesl: é (mole / l) We can also express these results in ~% of tested product transported 1st series of tests 2o We tested an injectable composition (hereafter Composition A) of formulation in weight Compound-a - 0.4 PEG 400 7.49 Polyvinylpyrrolidone 1.87 Polysorbate 80 1.98 Water QS "100 QS '= sufficient quantity and this, compared to control compositions placed in the compartment apical consisting of one of a 100N molar suspension of Compound a in the gum arabic (Composition I), the other of the same compound has dissolved with same concentration in dimethyl sulfoxide (Composition II).
The following results were obtained WO 98124430 PCT / FR97 / 02210 ~ =
Composition% of Compos to transport per hour I 1.2 0.6 II g, 5 0 ~ 4 10.5 t 0.5 s These results show a marked improvement in the transepithelial passage of the Compound a compared to control compositions.
2nd series of tests The following compositions for oral administration have been tested in io which the compound to be studied is Compound a. We used the compositions below below so that compound a is incubated at 50N molar in Hank's solution.
a) Concentrable anhydrous dilutable compositions CDE membership Dial a 2% 2% 2%

PEG 400 89% - 33.5%

TRANSCUTOL ~ - 89% 55.5%

Polysorbate 9% 9% 9%

wo 98/24430 PCT / FR97 / 02210 b) Concentrated anhydrous dispersible composition Composition FG

Comp at 6% g%

PEG 400 33% 33%

TRANSCUTOL ~ 55% 55%

Polysorbate - 6%

PLURONIC ~ P94 6%

Compositions C to G have been diluted (Compositions C to E) or dispersed s (Compositions F and G) in the middle of Hank.
For comparison, we also evaluated the passage of Compound a in control compositions), that is to say that the compound a is dissolved at the even concentration in dimethyl sulfoxide (Cornposition II) then dispersed in the Hank's medium where compound a (Composition III) is suspended in the middle of Hank as well as the passage of Compound a in a composition without formulation surfactant Composition IV
Composed at 6%
PEG 400 35%
TRANSCUTOL ~ 59%
The coefficient of permeability of Compound a in the control composition in ts suspension (Composition II I) has been reduced to 'I while the others coefficients were expressed in relation to this witness.
The following results were obtained Campositions Coefficient Dispersible Thinners of permeability II III CDEFG IV

compared 8.33 1 0.16 10.8 10.1 10.81 10.8 14.2 5.08 at the witness ttt 1.0 ttt 0.78 1.1 1.2 1.0 1.2 1.2 These results show that among the compositions studied the formulation free of surfactant (Composition IV) does not improve passage through compared to the solution in dimethyl sulfoxide (Composition II). We observe however an improvement compared to the suspension control (Composition III). This improvement is particularly clear when comparing the formulations with surfactant in suspension formulation (Composition III) since the passage is at least multiplied by 10.
In addition, it will be noted that ~ the two co-solvents tested, namely PEG 400 or PEG 400 / product TRANSCUTOL ~, present in dilute formulations do not differ not in terms of the transepithelial passage.
~ having practically dispersible and not totally formulations dilutable does not appear to discriminate.
~ the presence of the surfactant favorably influences the passage since the ~ 5 coefficient of permeability is at least 2 times higher than in the case of the composition without surfactant (Composition IV). This favorable influence of surfactant is linked to its stabilizing and / or promoter effect.
5th series of tests 2o Composition H of the invention was tested which can be used in a soft capsule with know Composition H
Composed at 21 mg PEG 400 294 mg TRANSCUTOL ~ 21 mg Polysorbate 80 14 mg 350mg and this compared to compositions of similar concentration in Compound a but not included in the invention Composition V: Compound suspended in the culture medium of 25 Hank Composition VI: Compound dissolved in dimethyl sulfoxide then introduced into Hank's culture medium Composition VII (usable in capsule): Composed at 20.00 mg Modified corn starch 131.45 mg Lactose monohydrate (extra fine crystals) 311.75 mg Talc 0.60 mg Colloidal anhydrous silica 2:, 40 mg Magnesium stearate 4.80 mg 480.00 mg The above compositions were used in such a way that Compound a is put to incubate at 100N molar in Mank's solution.
s We then determined the relative percentages of Compound transported side basal at time 6 hours and we expressed the results in relation to the result of the Composition V (suspension) reduced to 1.
The following results were obtained Composition Percentages V 1.0 t 0.4 VI 1 0.1 t 0.8 VII 2.8 0.3 H 11.2 t 0.7 These results show that your Compositions \ / I, VII and H improve the passage of Compound a compared to the suspension of this compound (Composition V).
However the improvement brought by your Composition VII usable in capsule East much lower than the improvement recorded with Composition VI soluble in ugly dimethyl sulfoxide. Composition H) usable in soft capsule allows when t 5 to elte a very strong - improvement of the passage, improvement which turned out even greater than that observed with the composition of Compound a in the dimethytsuffoxide (Composition VI).

WO 98/24430 PCT / FIt97 / 02210 -They also confirm that the solubilization step has a decisive impact on the transepithelial passage of Compound a and that the surfactant has a effect absorption promoter while maintaining the solubilized state.
s 4th series of tests The compositions below were used on Caco-2 cells in amounts such that the Compound has incubated at 100N molar in a Hank solution added with taurochoic acid and phospholipid at 37 ° C.
Thus, the semi-solid compositions L, M and N of the invention were tested.
and to a composition K not included in the invention compared to the liquid composition J of the invention, namely JKLMN Composition Dial a 6% 6% 6% 6% 12%

PEG 400 83.9% - - _ _ PEG 600 - 47% 45% - _ PEG 1500 - 47% 45% - _ GELUCIRE ~ 44-14 - - - 94% 88%

TRANSCUTOL ~ 6.1% - - - _ Potysorbate 4.0% - 4% - _ The permeability coefficient of the reference Composition J has been reduced to ts while the other coefficients have been expressed relative to this composition reference.
The following results were obtained Composition Coefficient JKLMN
of permeability 1 0.67 0.98 1.9 2.45 2o These results show that the passage from PEG 400 to the mixture 50 150 PEG 600 /
PEG 1500 (Composition L) does not modify the measured permeability coefficient on Caco-2 cells, when the surfactant in this case polysorbate 80 rest present in the composition.
In addition, it is observed that compositions M and N based on GELUCIRE product ~
44-14 allow a transepithelial transport speed approximately twice more higher than that obtained with Composition J usable in soft capsule.
It even seems that there is room for improvement with the GELUCIRE product ~
44-14 which allows a higher concentration of Compound a and improves the membrane permeability on Caco-2 cells.
Of all the tests performed on these Caco-2 cells, we were able to to conclude that the compositions of the invention allow an improvement of transmambranar passage compared to the reference compositions without cause destructuring effect of this membrane.
I I. Kinetics of dissolution of soft capsules containing the Compound a -t 5 The kinetics of dissolution of soft capsules dosed at 21 were determined.
mg of Compound a) these capsules containing 350 mg of Composition H
compared to those of dry form capsules containing 20mg of Compound a containing 480 mg of Composition VII.
This dissolution was carried out at 37 ° C. in hydrochloric acid of pH
= 1.2 la .v agitation valve being 100 rpm.
The results show a clear improvement in the kinetics of dissolution of soft capsules compared to that of capsules: upon opening the capsules is after 7 min, total dissolution of Compound a) is observed while achieved only 65% after 15 min in the case of capsules as evidenced by the 2s Figure 3 in annex.
In addition, if the medium of dissolution of the soft capsules is filtered, observed that all of Compound a is in microdispersed size <0.2 micron.
Similar tests carried out with formulations of Compound a in the GELUCIRE product ~ 44-14 showed a transport speed about 2 times more 3o higher than that obtained with the formulation of Composition VII.
III. In vivo tests in dogs Plasma assays have been performed in dogs after administration oral of 20mg of Compound a either under the drilling of Composition H introduced in soft capsule either in the form of Composition VII introduced in hard capsule.

WO 98/24430 PCT / FR97 / 0221d Compared to the capsule. administration of the soft capsule containing the Composition H results in ~ a decrease in the variability of plasma levels ~ relative bioavailability increased by a factor of 3 to 4 ~ a maximum concentration (C max) increased by a factor of 3 IV. In vivo human trials Composition H liquid microdispersibility was compared with two other formulations with the same concentration of Compound a introduced as hard capsules, one with micronized active ingredient, the other with non-active ingredient micronized.
io To this end, clinical trials were carried out on 24 healthy volunteers from sex which received 100mg of Compound a 1) fasting in the form of capsules containing Composition VI I obtained at go from Compound a non micronized (Treatment A) 2) fasting in the form of capsules containing Composition VII obtained from of ~ 5 Micronized compound (T ~ aement B) 3) in the form of capsules containing Composition Vll obtained from Micronized compound, as well as food (Treatment C) 4) on an empty stomach in the form of soft capsules containing Composition H (Treatment D) 2o blood assays 0 were then carried out; 0.25; 0.5; 1; 1.5; 2, 3, 4, 5,

6, 8, 12, 16, 24, 48 et 72 heures après administration, puis on a alors relevé les concentrations maximales en Composé a (C max) ainsi que l'aire sous les courbes définies par la concentration du Composé a en fonction du temps (AUC).
Les résultats ont été exprimés par rapport au résultat du Traitement A ramené
à

Traitement C max AUC Rapport Rapport (ng/ml) (ng.h/ml) des C max des AUC

A 5,50 39,47 1 1 B 23,26 93,45 4,2 2,4 C 38,12 142,46 6,9 3,6 D 121,31 231,16 22,1 5,9 WO 98/24430 PCT/FR97/02210 -.~

Ces résultats montrent une augmentation très importante de la biodisponibilité
pour la composition H, à savoir ~ un C max multiplié par 22 ~ une biodisponibilité relative multipliée par 6~
en faveur de la composition de l'invention.
Les Exemples non limitatifs suivants illustrent la préparation de formes pharmaceutiques selon l'invention Composition iniectable de Composé a ~ o On prépare une composition injectable de formulation en poids Composé a 0,4 PEG 400 7,49 PVP KOLLIDON~ 12 PF 1,87 TWEEN~80 1,98 EAU pour préparation injectable quantité sufFsante 100 en appliquant le procédé suivant On prépare d'abord le solvant de solubilisation du Composé a en mélangeant 50 parties de PVP KOLLIDON~ 12 PI= contenant 25% d'eau à 50 parties de PEG 400 t 5 de manière à constituer un solvant formé de 12,5% de PVP KOLLIDON~ 12PF, 37,5% d'eau et 50% de PEG 400.
On incorpore alors 26mg de Composé a par g de solvant de solubilisation ainsi constitué et on prélève 0,2g de ce mélange auquel on ajoute, sous agitation, 0,026 g de polysorbate 80. On introduit ensuite 1,074 g d'eau pour préparation injectable 2o et on homogénéise à température ambiante.

CaQSUIe molle de Composé a On obtient des capsules molles contenant une composition de formulation 25 suivante en poids Composé a g PEG 400 g3,g TRANSCUTOL~ 6,1 MONTANOX~80 DF 4 en appliquant le procédé suivant On prépare d'abord le système solubilisant / stabilisant à partir de en poids PEG 400 89,25 TRANSCUTOL~ 6,5 MONTANOX~ 80 DF 4,25 puis, sous agitation mécanique et à la température ambiante, on incorpore 60 mg s de Composé a par g de composition finale.
Après solubilisation) on introduit, en capsules molles, la composition formée.

Gélule de Comaosé a On obtient des gélules dures contenant une composition de formulation suivante en poids Composé a 6 GELUCIRE~ 44-14 94 en appnquant le procédé suivant Sous agitation magnétique, on solubilise le Composé a directement dans le produit GELUCIRE~ 44-14 à température contrôlée (environ 55°C).
Après solubilisation, on introduit en gélules la composition formée et on refroidit.

Glule de Compos a On obtient des glules dures contenant une composition de formulation suivante en poids Compos a 6 PEG fi00 45 TWEEN~ 80 4 WO 98/24430 PCT/FR97/022>E4-en appliquant le procédé-suivant Sous agitation et à la température de 55°C;, on prépare un mélange PEG 1500 50/50 en poids jusqu'à homogénÉ~isation.
On incorpore alors 42g de produit TV1IEEN~ 80 pour 100g de mélange PEG 600 PEG 1500 de manière à constituer une solution de produit TWEEN~ 80 à 4% dans le mélange PEG 600 / PEG 1500.
On agite à 55°C jusqu'à homogénéisation puis on introduit à
55°C le Gomposé a directement dans le système solubilisant I stabilisant ainsi constitué.
En suivant les méthodes décrites aux Exemples 2 à 4 ci-dessus, on a préparé
des capsules molles ou gélules contenant des compositions de formulations suivantes.
Les pourcentages sont exprimés en poids par rapport au poids de la composition finale.

Composé a 12,5% -PEG 2000 79,5 'M/EEN~ 20 8%

Composé a 12,5%
PEG 2000 79,5%
TV1/EEN~ 80 8%
EXEMPLE T
Composé a 12,5%
PEG 2000 79,5%
TWEEN~ 801SPAN~° 20 (69/31 ) 8%

Composé a 12,5%
PEG 2000 75,5%
TWEEN~ 20 12%

WO 98/24430 PCT~FR97/02210 Composé a 12,5%
PEG 2000 75,5%
TWEEN~ 80 12%

Compos a 12,5%

PEG 2000 75,5%

T1NEEN~ 80lSPAN~20 (69/31) 12%

Compos a 12,5%

PEG 2000 75,5%

GELUCIRE~ 44-14 12%

Composé a 12,5%
PEG 2000 75,5%
GELUCIRE~ 50-13 12%

Composé a 12,5%
GELUCIRE~ 44-14 87,5%
lo Composé a 12,5%
TWEEN~ 80 8%
GELUCIRE~ 44-14 79,5%

Composé a 12,5%
T1NEEN~ 80 12%
GELUCIRE~ 44-14 - 75,5%

WO 98/24430 PCTlFR97/02210--Composé a 12,5%
GELUCIRE~ 50-13 87,5%

Composé a 12,5%
T'WEEN~ 80 8%
GELUCIRE~ 50-13 79,5%

Composé a 12,5%
l'V1/EEN~ 80 12%
GELUCIRE~ 50-13 75,5%

Composé a 6%
PEG 400 90%
T'WEEN~ 80 4%

Composé a 6%
PEG 400 90%
PLURONIC~ F127 4%

Composé a 6%
PEG 400 74°%
PLURONIC~ F127 20%

Composé a 15%
PEG 400 81°%
PLURONIC~ F127 4%

Composé a 15%
PEG 400 65%
PLURONIC~ F127 20%

Composé a 12,5%
PEG 2000 67,5%
TWEEN 80 20%

Composé a 12,5%
PEG 2000 71,5%
111VEEN' 20 1$%
EXEMPLE 2fi Composé a 12,5%
PEG 2000 71,5%
T1NEEN' 80/SPANOO 20(69/31 ) 16%

Compnmé de Composé a On obtient des comprimés de formulation suivante mg % en poids Compos a 50 2,21 Lactose monohydrat 690 30,46 Amidon prglatin 1002 44,23 Polyvinylpyrrolidone 58,18 2,57 Carboxymthylcelluiose 115,1 5,08 sodique GELUCIRE~44-14 350 15,45 2285,28 100 en appliquant le procédé suivant On fond à environ 60°C le produit GELUCIRE~ 44-14 puis on y dissout le 5 composé a. On mélange alors les excipients restants et on granulë le mélange obtenu avec la solution de composé a.
On tamise les granulés obtenus et on comprime.

Gélule de composé a On obtient des gélules de formulation identique à celle de l'exemple 27 en fondant à 60°C le produit GELUCIRE~ 44-14 puis on y dissolvant le composé a. On mélange alors les excipients restants et on granule le mélange obtenu avec la i 5 solution de composé a. On tamise et on introduit les granulés formés dans des gélules.

Comprimé de composé a 2o On obtient des comprimés de formulation suivante m9 % en poids Compos a 50 2,21 Lactose monohydrat 690 30,46 Amidon prglatin 1002 44,23 Polyvinylpyrrolidone 58,18 2, 57 Carboxymthylcellulose sodique 115,1 5,08 PEG 2000 302 13,33 TWEEN~20 48 2) 12 2265,28 100 en appliquant le procédé suivant On fond le mélange PEG 2000/TWEEN~20 à environ 60°C puis on y dissout le 25 composé a.

WO 98/24430 PCT/FR97/0221~ --On mélange alors les excipients restants et on granule le mélange formé avec la solution de composé a. On tamise les granulés obtenus et on comprime.
Des tests de dissolution pratiqués à 37°C dans un milieu aqueux de pH = 1,2 avec le comprimé ainsi obtenu ont montré qu'après 15 minutes, ce composé a est dissous en totalité.

En utilisant un procédé identique, on a préparé des comprimés de formulation to suivante mg Compos a 50 Lactose monohydrat 690 Amidon prglatin 1002 Polyvinyipyrrolidone 58,18 Carboxymthylcellulose sodique 115,1 TWEEN~20 48 2265,28 1 s Gélule de comaosé a On obtient des gélules de formulation identique à celle de l'exemple 29 en fondant le mélange PEG 2000/TUVEN~20, à environ 60°C et en y dissolvant le composé a. On mélange les excipients restants et on granule ensuite le mélange formé avec la solution de composé a. On tamise et on introduit les granulés 20 obtenus dans des gélules. 6, 8, 12, 16, 24, 48 and 72 hours after administration, then we noted the maximum concentrations of Compound a (C max) as well as the area under curves defined by the concentration of Compound a as a function of time (AUC).
The results were expressed in relation to the result of the Treatment A reduced at Processing C max AUC Report Report (ng / ml) (ng.h / ml) of C max AUC

A 5.50 39.47 1 1 B 23.26 93.45 4.2 2.4 C 38.12 142.46 6.9 3.6 D 121.31 231.16 22.1 5.9 WO 98/24430 PCT / FR97 / 02210 -. ~

These results show a very significant increase in bioavailability for composition H, namely ~ a C max multiplied by 22 ~ a relative bioavailability multiplied by 6 ~
in favor of the composition of the invention.
The following nonlimiting examples illustrate the preparation of forms pharmaceutical according to the invention Injectable composition of Compound a ~ o An injectable formulation formulation is prepared in weight Composed at 0.4 PEG 400 7.49 PVP KOLLIDON ~ 12 PF 1.87 TWEEN ~ 80 1.98 WATER for injection Sufficient quantity 100 by applying the following process First the solvent for the solubilization of Compound a is prepared by mixing 50 parts of PVP KOLLIDON ~ 12 PI = containing 25% water to 50 parts of PEG 400 t 5 so as to constitute a solvent formed of 12.5% of PVP KOLLIDON ~ 12PF, 37.5% water and 50% PEG 400.
26 mg of Compound a are then incorporated per g of solubilizing solvent thus constituted and 0.2 g of this mixture is taken to which is added, with stirring, 0.026 g of polysorbate 80. 1.074 g of water is then introduced for preparation injectable 2o and homogenized at room temperature.

Soft CaQSUIe of Compound a Soft capsules are obtained containing a formulation composition 25 next in weight Compound ag PEG 400 g3, g TRANSCUTOL ~ 6.1 MONTANOX ~ 80 DF 4 by applying the following process The solubilizing / stabilizing system is first prepared from in weight PEG 400 89.25 TRANSCUTOL ~ 6.5 MONTANOX ~ 80 DF 4.25 then, with mechanical stirring and at room temperature, 60 are incorporated mg s of Compound a per g of final composition.
After solubilization) the composition formed is introduced into soft capsules.

Comaose capsule a Hard capsules are obtained containing a composition of the following formulation in weight Composed at 6 GELUCIRE ~ 44-14 94 by applying the following process Under magnetic stirring, the Compound a is dissolved directly in the GELUCIRE ~ 44-14 product at controlled temperature (around 55 ° C).
After solubilization, the composition formed is introduced into capsules and cools.

Comp Glule at We get hard capsules containing a composition of formulation next in weight Dial a 6 PEG fi00 45 TWEEN ~ 80 4 WO 98/24430 PCT / FR97 / 022> E4-by applying the following procedure With stirring and at a temperature of 55 ° C .; a mixture is prepared PEG 1500 50/50 by weight until homogeneous ~ isation.
42g of TV1IEEN ~ 80 product is then incorporated for 100g of PEG 600 mixture.
PEG 1500 so as to constitute a solution of TWEEN ~ 80 product at 4% in the PEG 600 / PEG 1500 mixture.
The mixture is stirred at 55 ° C. until homogenized and then introduced at 55 ° C the Gompose has directly into the stabilizing solubilizing system I thus formed.
Following the methods described in Examples 2 to 4 above, we prepared of soft capsules or capsules containing formulation compositions following.
The percentages are expressed by weight relative to the weight of the composition final.

Composed at 12.5% -PEG 2000 79.5 'M / EEN ~ 20 8%

Composed at 12.5%
PEG 2000 79.5%
TV1 / EEN ~ 80 8%
EXAMPLE T
Composed at 12.5%
PEG 2000 79.5%
TWEEN ~ 801SPAN ~ ° 20 (69/31) 8%

Composed at 12.5%
PEG 2000 75.5%
TWEEN ~ 20 12%

WO 98/24430 PCT ~ FR97 / 02210 Composed at 12.5%
PEG 2000 75.5%
TWEEN ~ 80 12%

Comp at 12.5%

PEG 2000 75.5%

T1NEEN ~ 80lSPAN ~ 20 (69/31) 12%

Comp at 12.5%

PEG 2000 75.5%

GELUCIRE ~ 44-14 12%

Composed at 12.5%
PEG 2000 75.5%
GELUCIRE ~ 50-13 12%

Composed at 12.5%
GELUCIRE ~ 44-14 87.5%
lo Composed at 12.5%
TWEEN ~ 80 8%
GELUCIRE ~ 44-14 79.5%

Composed at 12.5%
T1NEEN ~ 80 12%
GELUCIRE ~ 44-14 - 75.5%

WO 98/24430 PCTlFR97 / 02210--Composed at 12.5%
GELUCIRE ~ 50-13 87.5%

Composed at 12.5%
T'WEEN ~ 80 8%
GELUCIRE ~ 50-13 79.5%

Composed at 12.5%
l'V1 / EEN ~ 80 12%
GELUCIRE ~ 50-13 75.5%

Composed at 6%
PEG 400 90%
T'WEEN ~ 80 4%

Composed at 6%
PEG 400 90%
PLURONIC ~ F127 4%

Composed at 6%
PEG 400 74 °%
PLURONIC ~ F127 20%

Composed at 15%
PEG 400 81 °%
PLURONIC ~ F127 4%

Composed at 15%
PEG 400 65%
PLURONIC ~ F127 20%

Composed at 12.5%
PEG 2000 67.5%
TWEEN 80 20%

Composed at 12.5%
PEG 2000 71.5%
111VEEN '20 1 $%
EXAMPLE 2fi Composed at 12.5%
PEG 2000 71.5%
T1NEEN '80 / SPANOO 20 (69/31) 16%

Compound of Compound a The following formulation tablets are obtained mg% by weight Dial a 50 2.21 Lactose monohydrate 690 30.46 Prglatin starch 1002 44.23 Polyvinylpyrrolidone 58.18 2.57 Carboxymthylcelluiose 115.1 5.08 sodic GELUCIRE ~ 44-14 350 15.45 2,285.28 100 by applying the following process The GELUCIRE ~ 44-14 product is melted at around 60 ° C. and then dissolved therein.
the 5 compound a. The remaining excipients are then mixed and the mixture is granulated.
obtained with the solution of compound a.
The granules obtained are sieved and compressed.

Compound capsule a Capsules of identical formulation to that of Example 27 are obtained in fondant at 60 ° C the product GELUCIRE ~ 44-14 then dissolving the compound a. We then mix the remaining excipients and granulate the mixture obtained with the i 5 solution of compound a. The sieves are screened and the granules formed are introduced into of capsules.

Compound tablet a 2o We obtain tablets of the following formulation m9% by weight Dial a 50 2.21 Lactose monohydrate 690 30.46 Prglatin starch 1002 44.23 Polyvinylpyrrolidone 58.18 2.57 Carboxymthylcellulose sodium 115.1 5.08 PEG 2000 302 13.33 TWEEN ~ 20 48 2) 12 2,265.28 100 by applying the following process The PEG 2000 / TWEEN ~ 20 mixture is melted at approximately 60 ° C. and then dissolve it 25 compound a.

WO 98/24430 PCT / FR97 / 0221 ~ -The remaining excipients are then mixed and the mixture formed is granulated with the compound solution a. The granules obtained are sieved and compressed.
Dissolution tests carried out at 37 ° C in an aqueous medium of pH = 1.2 with the tablet thus obtained have shown that after 15 minutes, this compound a is dissolved entirely.

Using an identical process, formulated tablets were prepared to next mg Dial 50 Lactose monohydrate 690 Prglatin starch 1002 Polyvinyipyrrolidone 58.18 Carboxymthylcellulose sodium 115.1 TWEEN ~ 20 48 2265.28 1 s Comaose capsule a Capsules of identical formulation to that of Example 29 are obtained in melting the PEG 2000 / TUVEN ~ 20 mixture, at around 60 ° C and dissolving therein the compound a. The remaining excipients are mixed and the mixture is then granulated formed with the solution of compound a. We sieve and introduce the granules 20 obtained in capsules.

Claims

1. Anhydrous, emulsifiable or microemulsifiable in water, for the solubilization of hydrophobic derivatives of N-sulfonyl indoline of formula:

characterized in that it comprises one or more constituents chosen from from amphiphilic compounds, nonionic hydrophilic surfactants and nonionic hydrophilic compounds endowed with both amphiphilic and surfactants, it being understood that said system comprises either at least one mixture of an amphiphilic compound and a non-hydrophilic surfactant ionic, or at least one nonionic hydrophilic compound endowed with both surfactant and amphiphilic properties.

2. Solubilizing / stabilizing system according to Claim 1, characterized in this that it comprises one or more amphiphilic compounds of the glycolic type selected from propylene glycol, polyethylene glycols and ethers glycolics, the system also comprising one or more agents nonionic hydrophilic surfactants.

3. Solubilizing / stabilizing system according to Claim 1, characterized in this that it comprises one or more nonionic hydrophilic compounds at the same time amphiphiles and surfactants selected from polyglycolized glycerides saturated, the system optionally comprising one or more surfactants nonionic hydrophiles and optionally one or more compounds glycolic-type amphiphiles.

4. Solubilizing / stabilizing system according to Claim 1 or 2, characterized in that it is in liquid form and includes one or more compounds amphiphiles of the glycolic type selected from propylene glycol and polyethylene glycols with an average molecular weight between 400 and 600, the system further comprising one or more hydrophilic surfactants nonionic with an HLB value between 12 and 22 and optionally an ether of diethylene glycol.

5. Solubilizing / stabilizing system according to Claim 1 or 2, characterized in that it is in liquid form and includes one or more compounds amphiphiles of the glycolic type chosen from propylene glycol, polyethylene glycols with an average molecular weight between 400 and 600 and diethylene glycol ethers, the system also comprising one or several nonionic hydrophilic surfactants of HLB value included between 12 and 22.

6. Solubilizing / stabilizing system according to Claim 1 or 2, characterized in that it is in semi-solid form and includes one or more compounds glycolic-type amphiphiles selected from polyethylene glycols of average molecular weight between 600 and 2000, the system comprising also one or more nonionic hydrophilic surfactants of HLB value between 12 and 22.

7. Solubilizing / stabilizing system according to Claim 1 or 2, characterized in that it is in semi-solid form and includes one or more compounds glycolic-type amphiphiles selected from polyethylene glycols of molecular between 2000 and 10000, the system also comprising a or more nonionic hydrophilic surfactants of HLB value between 12 and 22.

8. Solubilizing / stabilizing system according to Claim 1 or 3, characterized in that it is in semi-solid form and includes one or more compounds nonionic hydrophiles that are both amphiphilic and surfactant which are des saturated polyglycolyzed glyceride derivatives consisting of mixtures of monoesters, diesters and triesters of glycerol and fatty acids, and of mono and polyethylene glycol diesters of fatty acids, the system comprising optionally one or more nonionic hydrophilic surfactants of HLB value between 12 and 22 and possibly one or more glycolic-type amphiphilic compounds selected from polyethylene glycols with an average molecular weight between 600 and 10,000.

9. Solubilizing / stabilizing system according to one of Claims 1,2, 4 or 5, characterized in that the amphiphilic compound, which is a polyethylene glycol of average molecular weight between 400 and 600, is polyethylene glycol 400.

10. Solubilizing / stabilizing system according to one of Claims 1,2, 6 or 8, characterized in that the amphiphilic compound, which is a polyethylene glycol including average molecular weight. between 600 and 2000, is the polyethylene glycol 1000, polyethylene glycol 2000 or a 50/50 mixture in weight of polyethylene glycol 600 / polyethylene glycol 1500.

11. Solubilizing / stabilizing system according to one of Claims 1 to 8, characterized in that the surfactant is polysorbate 80.

12. Solubilizing / stabilizing system according to one of Claims 1, 2, 4 or 5, characterized in that the amphiphilic compound which is a glycol ether, is a diethylene glycol mono (C1-C4) alkyl ether.

13. Solubilizing / stabilizing system according to Claim 12, characterized in this that diethylene glycol mono (C1-C4) alkyl ether is monoethyl ether of TRANSCUTOL R brand diethylene glycol.

14. Solubilizing / stabilizing system according to one of Claims 1, 3 or 8, characterized in that the compound which is both amphiphilic and surfactant is a mixture of monoesters, diesters and triesters of glycerol, and of mono and di-esters of polyethylene glycol, brand mixture GELUCIRE R 44-14 or GELUCIRE R
50-13.

15. Microemulsifiable or emulsifiable pharmaceutical composition in medium aqueous, characterized in that it comprises ~ a hydrophobic derivative of N-sulfonyl indoline according to Claim 1 ~ a solubilizing / stabilizing system according to one of Claims 1 to 14 ~ Optionally an appropriate excipient or pharmaceutical carrier.

16. Pharmaceutical composition according to Claim 15 for administration injectable, characterized in that it comprises ~ a hydrophobic derivative of N-sulfonyl indoline according to Claim 1 ~ a solubilizing / stabilizing system as defined in Claim 4 and optionally including the additional characteristics of the claims 9, 11, 12 or 13.
~ a suitable pharmaceutical vehicle.

17. Pharmaceutical composition according to Claim 16, characterized in that that the pharmaceutical vehicle is water and/or a polyvinylpyrrolidone.

18. Pharmaceutical composition according to Claim 16 or 17, characterized in that the hydrophobic derivative of N-sulfonyl indoline does not exceed 1% by weight of composition.

19. Pharmaceutical composition according to Claim 15 in liquid form and for oral administration, characterized in that it comprises ~ a hydrophobic derivative of N-sulfonyl indoline according to Claim 1 ~ a solubilizing / stabilizing system as defined in Claim 5 optionally including the additional characteristics of the claims 9, 11 or 13.

20. Pharmaceutical composition according to Claim 15 in the form semi-solid and for oral administration, characterized in that it comprises ~ a hydrophobic derivative of N-sulfonyl indoline according to Claim 1 ~ a solubilizing / stabilizing system as defined in one of the Claims 6, 7 or 8 and possibly including the additional characteristics of claims 10, 11 or 14.

21. Pharmaceutical composition according to Claim 19 or 20, characterized in that the hydrophobic derivative of N-sulfonyl indoline does not exceed 15% by weight of composition.

22. Pharmaceutical composition according to one of Claims 16 to 18 characterized in that, in the solubilizer/stabilizer system, ether of diethylene glycol does not exceed 50% by weight of the composition.

23. Pharmaceutical composition according to one of Claims 16 to 18, characterized in that the solubilizing/stabilizing system contains an agent nonionic hydrophilic surfactant at a concentration not exceeding 4% by composition weight.

24. Pharmaceutical composition according to claim 15 in solid form and for oral administration, characterized in that it comprises:
~ a hydrophobic derivative of N-sulfonyl indoline according to claim 1 ~ a solubilizing / stabilizing system according to one of claims 7 or 8 and optionally including the characteristics additional claims 11 or 14 ~ an appropriate pharmaceutical excipient or vehicle.

25. Pharmaceutical composition according to one of Claims 19 to 24, characterized in that the solubilizing/stabilizing system contains an agent nonionic hydrophilic surfactant at a concentration not exceeding 12% by composition weight.

26. Pharmaceutical composition according to one of Claims 15 to 25, characterized in that the hydrophobic derivative of N-sulfonyl indoline is the (2S)1-[(2R,3S)(5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indole-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carboxamide.

27. Pharmaceutical soft capsule, characterized in that it contains a pharmaceutical composition in liquid form for oral administration according to one of Claims 19, 21, 25 or 26.

28. Pharmaceutical capsule, characterized in that it contains a composition pharmaceutical in semi-solid form for oral administration according to a Claims 20, 21, 25 or 26.

29. Pharmaceutical composition according to one of claims 24 to 26, characterized in that it is in the form of a powder, a granule or a tablet.

30. Use of an anhydrous solubilizer/stabilizer system comprising one or several constituents chosen from amphiphilic compounds, agents nonionic hydrophilic surfactants and non-hydrophilic compounds ions endowed with both amphiphilic and surfactant properties, being it being understood that said system comprises either at least a mixture of a compound amphiphile and a nonionic hydrophilic surfactant, or at least one nonionic hydrophilic compound endowed with both surfactant properties and amphiphiles, for the preparation of pharmaceutical compositions microemulsifiable or emulsifiable in an aqueous medium based on a derivative hydrophobic N-sulfonylindoline according to claim 1.