CA2182904A1 - Utilisation des derives de 2-[4-(azolylbutyl)piperazinyl(methyl)] benzimidazole pour la preparation de medicaments destines au traitement ou a la prophylaxie de l'asthme - Google Patents

Abstract

L'invention concerne l'utilisation des dérivés de 2-¢4-(azolylbutyl)pipérazinyl-(méthyl)! benzimidazole et analogues ainsi que de leurs sels, pour la préparation de médicaments destinés au traitement ou à la prophylaxie de l'asthme chez les mammifères, l'homme inclus.

Description

W096117Go9 2 ~ 82~4 UTILISATION DES DERIVES DE 2-(4-(AZOLYLBUTYL)PIPERAZINYL-(METHYL)-)BENZIMIDA=
ZOLE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT OU LA PROPHYLA=
XIE UE L'ASTHME
La présente invention concerne l'Utilic~ti--n des dérivés de 2-14-(azolylbutyl)~ d~il.yl(méthyl)] bl~n7imi~1~701c et analogues, ainsi que de leurs sels physiologiquement acceptables pour la fabricatioll de m~5rlirarnentS destinés au lldi~ L ou à la prophylaxie de l'asthme chez les llldllllllir~ s, I'homme inclus.
Elle concerne également les compositions pharmaceutiques contenant ces dérivés et analogues ou leurs sels et se présentant sous forme d'aérosol, destinées au ~Idl~ ou à la prophylaxie de l'asthme chez les Illdllll.li~l.:s, I'homme inclus.
Les composés auxquels se rapporte la présente invention ont été
décrits dans les brevets europeens EP 468 884 et EP 507 696 dans lesquels la Demanderesse a revendiqué l'utilisation de ces composés pour le traitement de diverses maladies allergiques provoquées par l'histamine.
La Demanderesse a maintenant découvert que les dérivés de 2-[4-(azolylbutyl)~iyéld~illyl(méthyl)] b~n7imid~7--le et analogues ainsi que leurs sels physiologiquement a~ hl;l~s sont utiles pour le traitemcllt de l'asthme. En particulier, ces composés sont destinés à des traitements antiasthmatiques pré~entifs ou curatifs chez les mammifères, I'homme inclus.
Les composés dont il est question dans le cadre de ~ presente invention répondent à la formule générale I
~(CH2)" --N~ ,N'~ / X~y ~ O CH, (I) dans laquelle n peut avoir les valeurs O ou l, m peut avoir les valeurs 2 ou 3, 35 X, Y, Z et W, égaux ou différerlls, représentent un atome d'azote ou un atome de carbone lié à un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical méthyle, un radical carboxylate d'éthyle, un radical carboxylique ou un radical sulFonique.
, . , . . . . .. _ _ . _ . ..

~1 829Q4 WO 9C/17C09 1 .,~
Par le terme ~aérosol", on entend au sens de la présente invention, toutes suspensions de particules solides ou liquides dans un véhicule propulseur, sous forme de gaz, permettant d'accompagner la s~spPn~ n jusqu'à son lieu d'application.
S Il peut s'agir, à titre d'exemple, de dispositifs appelés crmmllnPm~nr bi-poches, c'est-à-dire formés d'un récipient extérieur rigide et d'un récipient intérieur élastique dont le bord supérieur est fixé au récipient extérieur. Le récipient extérieur est surmonté d'un couvercle porte-valve posé sur le bord superieur du récipient exterieur et d'une valve de débit qui s'étend dans le récipient intérieur, un gaz propulseur étant placé dans l'espace libre séparant le récipient extérieur du récipient intérieur.
Lorsque la valve de débit est actionnée, le gaz propuiseur refoule le produit contenu dans le récipient intérieur vers l'extérieur par la valve de debit qui est alors ouverte.
ll peut encore s'agir de dispositifs consitutés d'un récipient rigide surmonté d'un corps de pompe cull.p.~l~al~t une chambre de pompe à
volume variable, à l'intérieur de laquelle est logé un piston, avec un trou d'entrée pour établir une comm~nir~tion de remplissage de la chambre avec le récipient et un trou de sortie pour permettre l'émission à
I'e,Ytérieur de la substance active. Dans ce cas, le gaz propulseur est rourni par la compression d'un riuide, qui est le plus souvent de l'air, à
l'intérieur du récipient au moyen de l'actionnement du piston de la chambre de pompe.
Il peut s'agir, également ~ titre d'exemple, d'une bombe ~érosol, ~5 c'est-à-dire d'un récipient contenant la suspension ~i vaporisrr sous pression.
L'invention pourra etre mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs qui suivent et qui constituent des modes de réalisation avantageux.
~XF~Ipl F~
Les composés utilises dans les exemples 1 à 19 sont obtenus par les procédés décrits dans les brevets européens EP 468 88~ et EP 507 696, et leurs propriétés sont exposées dans les T~bleau~ 1 et 7. A 1~ suite de ces Tableaux, sont illustrées les propriétés de quelques dérivés entrant dans le cadre de la présente invention.
Dans les exemples 1 à I9, on a utilisé des composés particuliers répondant à la formule 1. Dans le Tableau 1, sont indiqués en colonne, respectivement, le numéro de l'exemple, les valeurs de n et de m et la WO96117609 21 82904 I~ll~ S~

nature des radicaux R et A; dans la dernière colonne, sont indiquées les vaieurs de longueurs d'ondes (en cm-l) pour lesquelles d~J~dldi~s~llt les pics caractéristiques de chaque produit, en ~e~ trie infrarouge.
Dans le Tableau 2, sont indiqués en colonne, respectivement, le numero de 5 I'exemple et les valeurs pour lesquelles d~/pdl di~ t les pics RMN
~é~ iques de chaque produit.
L'efficacité clinique d'un nouveau merlir~ment ~nti~thm~tique est en rapport avec son activité anti-infi~mm ~tojre, L'effet ~nti~s~ tif dans les voies aériennes (C.G.A. Persson, Lung, 1988, 166, 1-3), c'est-~i-dire 10 I'effet réducteur de la perméabilité vasculaire augmentée pathologiquement est important. C'est pour cela que la Demanderesse a étudié l'activité des composés de la présente invention dans le test mis au point par [Hui, K.P.; Lotvall, J.; Chung, K.E. Barnes, P.J. Am. Rev. Respir.
Dis., 1991, 143, 1015-1019]. Ce test permet d'étudier l'effet sur la 15 microperméabilité vasculaire des voies aériennes augmentée p~r la compétition avec l'antigène dans des coba~es pr~ hlf~m~-t sensibilisés.
Un autre aspect très important dans les crises d'asthme est de disposer d'une médication d'action immédiate. A cet effel, une administration topique qui peut se présenter sous forme d'aérosol a été
20 utilisée, I'administration étant alors effectuée par inhalation di.t:.~e".~..t au>~ voies respiratoires. C'est pour cela que la Demanderesse a également étudié l'activité des composés de la présente invention après leur administration par voie d'aérosol. Le test d'activité emplo)~é ~ été
l'inhibition du bronchospasme induite p~r l'histamine chez le cob~ye

2~ anesthésié, d'après la méthode de Sachsse, [a) Sachsse, K. Uilm~nll, L;
Voss, G.; Hess, R. Proceedings of the Europ. Soc. for the Study of Drug To.x., vol. XV pp. 239-251, Zurich, June 1973. b) S~chsse, K.; Ullmann, L; Zbinden, K. C:h~ h~ n~lsrh~ 29 (1976), Nr. 38, Seite-l].

WO96/17609 21 8 29 ~

\>--(CH~ N~ ,N_ (CH2)~ R 2A
CH,CHIOCH,CH, Er~emple n- n m R ~ (rtlm) H ~ , COlH
2 --N;~ ICI (KBr) 1693, 161S, 1~70, ~ ~ 29~7, 2SOS, 1~65, 1117, 2 1 2 ~ Br 952, 7~7 N ~ H~ ,CO2H (~Br) 2975, 2S51, 1706,

3 0 2 N I C 1619, 1~75. 1356, 86', Br H' `CO H 74-1, 650

4 1 2 --N~g ' 7~9, 665 N~ 29-.0, 2SI', 1673. I~G3,

5 1 ~N 133'. 1136. 1011,7~9 H 36C~-2SC0. 16G'. I ~6~.

6 1 2 --N~50,H 12_0. !IS3, 11'9, 1052.
N~ 3600-3200, 2931, 1706,

7 1 2 N~ : 1462, 1119, 756 CO,H
N~ 2S35, 2825, 1512, 1~62, S 1 2 --N~ 5,913,731 G~ 2970, 16~3. 1463, 1~16, 9 1 2 --N~J . 1332, 1120, 7~9 N ~ 3360-3150, 29~, 1700, 10 0 2 --N~ CO,H 15_5, 1469, 141''. 11'25, WO96117609 2 1 829~ "~ 1 TABLEAU 1 tcont.) _..
E~ernple n- n m R ~ IR (cm;l~
~N9 1715, IrJ60, 1470, 1225, Il 1 2 ~ - 1120, 1040,750 CO~EI
12 0 2 ~ ~ (KBr) 1715, 1220, 1125, CO~E~
/~N
--N)~\ 2g40 2~310 1463 1254 14 1 3 ~ 748, 6i9 /~1 2936, 2870, 1463, 1 120, 1 3 --N~J 745, 725 ~N ~937, 146~, 140S, i246, 16 1 3 --N~ 1120,746 Cl Cl tl~ `C~ ~ (KBr) 3000.28gO, 1619.
17 0 3 --N~ C 1579, 1470. 1355 N~ 3600-3150, 1571, 1432 18 0 3 ~ g~ ~ 670 CO,11 ' ~1 1715 i565, 1465, 1120 19 0 3 ~ - 1010 750 CO,EI

~18290~
WO 961176~9 Exemple IH-RM N ~ (CDCI~) 1,01 (t, 3H); 1,57 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 2,70 (m, 4H); 3,08 (t, 2H);
3,20 (m, 4H); 3,37 (q, 2H); 3,71 (t, 2H); 3,97 (s, 2H); 4,i4 (t, 2H);
4,51 (t, 2H); 6,15 (s, 4H); 6,23 (m, IH); 7,26 (m, 2H); 7,43 (d, IH);
7,62 (m, 2H); 7,71 (d, IH) (DMSO-d6) 1.12 (t, 3H); 1,46 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 2,45 (m, IOH); 3,41 (q, 2H);
3,81 (m, 4H); 4,08 (t, 2H); 4,50 (t, 2H); 7,33 (m, SH); 7,69 (m, IH) 1,13 (t, 3H); 1,60 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,76 (m, 4H);
3,44 (m, 6H); 3,81 (t, 2H); 4,12 (dt, 4H); 7,1Z-7,61 (m, 6H) 1,12 (t, 3H); 1,70 (m, 4H); 2,35 (m, IOH); 3,40 (q, 2H); 3,75 (m, 6H);
4,35 (t, 2H); 6,9 (s, IH); 7,0 (s, IH); 7,18-7,45 (m, 4H); 7,7 (m, IH) 1,13 (t, 3H); 1,46 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,45 (m, IOH); 3,42 (q, 2H);
S 3,76 (t, 2H); 3,88 (s, 2H); 4,20 (t, 2H); 4,52 (t, 2H); 7,30 (m, 3H);
7,71 (m, IH); 7,94 (s, IH); 8,06 (s, IH) 1,0 (t, 3H); 2,11 (m, 4H); 3,67 (m, 16H): 4,37 (t, 2H); 4,65 (t, 2H);
7,7 (m, 6H) (DMSO-d6) 1,10 (t, 3H); 1,58 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2.68 (m, IOH); 3,38 (q, 2H);
7 3,73 (t, 2H); 3,89 (s, 2H); 4,15 (t, 2H); 4,48 (t, 2H); 7,27 (m, 3H);
7,84 (m, 3H) 1,12 (t, 3H); 1,50 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 2,45 (m, IOH); 3,41 (q, 2H);

8 3,75 (t, 2H); 3,87 (s, 2H); 4,14 (t, 2H); 4,50 (t, 2H); 6,22 (m, IH);
7,19-7,47 (m, 6H) 1,1 (t, 3H); 1,70 (m, 4H); 2,69 (m, IOH); 3,40 (q, 2H); 3,55-3,90 (m, 6H); 4,46 (t, 2H); 6,12 (m, 2H); 6,62 (m, 2H); 7,1-7,7 (m, 4H) 1,14 (t, 3H); 1,59 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,4-2,8 (m, 6H); 3,3-3,6 (m, 6H); 3,83 (t, 2H); 4,17 (dt, 4H) . . .

W096/~7609 21 82~(~4 I_lllr __ TARLEAU 2 (Cont.) Exemple lH-RMN ~ (CDCI,) 1,12 (t, 3H); 1,45 (m, SH); 1,90 (m, 2H); 2,44 ~m, IOH); 3,41 (q, 2H);
I l 3,60-3,86 (m, 4H); 4,0-4,3 (m, 4H); 4,50 (t, 2H); 7,28 (m, 3H);
7,75 (m, IH); 7,8 (s, 2H) 1,1 (t, 3H); 1,3 (t, 3H); 1,8 (m, 4H); 2,15-2,7 (m, 6H); 3,25 (m, 6H);
3,7 (t, 2H); 3,84,3 (m, 6EI); 7,2 (m, 3H); 7,5 (m, IH); 7,8 (s, 2H) 1,12 (t, 3H); 1,55 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 2,1-2,6 (m, IOH);
3,41 (q, 2H); 3,86 (m, 6H); 4,49 (t, 2H); 7,29 (m, 4H); 7,75 (m, IH) 1,11 (t, 3H); 1,41 (m, 2H); 1,79 (m, 4H); 2,37-2, 74 (m, IOH);
14 3,39 (q, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,96 (s, 2H); 4,12 (t, 2H); 4,55 (t, 2H);
6,22 (é, IH); 7,2-7,47 (m, SH); 7,68 (m, IH) 1,11 (t, 3H); 1,47 (m, 2H); 1,82 (m, 4H); 2,48 (5, 2H); 2,73 (m, 8H);
3,39 (q, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,87 (t, 2H); 3,97 (s, 2H); 4.53 (t, 2H);
6,11 (m, 2H); 6,63 (m, 2H); 7,25 (m, 3H); 7,67 (m, IH) 1,11 (t, 3H); 1,5-1,9 (m, 6H); 2,36 (s, 3H); 2,5-2,9 (m, IOH);
16 3,39 (q, 2H); 3,7-3.9 (dt. 4H); 3,99 (s. 2H); 4,54 (t, 2H); 7.26 (m. 3H);
7,68 (m, IH) 1,13 (t, 3H); 1,46 (m. 2H); 1,95 (m, 4H), 2,52 (t, 2H); 2,79 (m, 4H);
3,34-3,81 (m, 8H); 4,054,19 (dt, 4H); 6,20 (m, IH); 7,0-7,5 (m, 6H) 0,93 (t, 3H); 1,3-2,0 (m, 6H); 2,6 (m, 2H); 2,95 (m, 4H); 3,17-3,62 18 (m, 8H); 4,11 (m, 4H); 7,1 (m, 3H); 7,4 (m, IH); 7.87 (s. IH); 7,97 s, IH) (D20) 1,13 (t, 3H); 1,33 (t, 3H); 1,93 (m, 6H); 2,6 (t, 2H); 2,8 (m, 4H);
19 3,35-3,82 (m, 8H); 4,074,4 (m, 6H); 7,1-7,25 (m, 3H); 7,5 (m, IH);
7,85 (s, 2H) ~1 829Q~
~Vo 96/17609 EIUDE DE L'ACTMTE ANllASl HMAllOUE
A) Effet sur la rni-lvvc..,-tdbiiité de vQies aériennes chez le coba~e sensibilisé
Des cobayes tricolores males ont été sf~ncihili~i activement par S injection intrapulmonaire (i.p.) de 20 ~lg d'ovoalbumine et de 100 mg d'hydroxyde d'~ nini-~m Les expériences ont eté réaiisees apres 14 à 21 jours de post-""""",i~ .n. Ce modèle d';"~ rl a été choisi parce qu'il génère de l'~gE, le type d'anticorps mis en jeu dans les réactions allergiques/asthmatiques chez l'homme. Un groupe de référence ne fut pas exposé à l'antigène. L'extravassation vasculaire a été quantifiee au moyen de la technique du bleu de Evans [Ortiz, J.L; Cortijo, J.; Fundam.
Clin. Pharmacol., 1992, 6, 247-249]. Les produits objet de la présente invention ont été ad.l-i,.i~.w par voie intraveineuse (i.v.) à la dose de 100 à 300 ~g/kg. 10 minutes plus tard, on administre du bleu de Evans (20 mg/kg, i.v.) e~ 30 secondes après, on effec~ue l'administration d'ovoalbumine (25 mg/ml) par voie inhalatoire moyennant un nébulisateur ultrasonique (De Vilbiss Ultraneb 99) pendan~ 30 It~yild~iUlls. Ensuite, on procède à un controle pendant S minutes qui met fin à l'expérience [Hui, K.P.; Lotvall, J.; Chung, K.F.; Barnes, P.J. Am. Rev.
l~espir. Dis., 1991, 143, 1015-1019]. Les résul~ats sont présentés dans le Tableau 3 ~omme moyenne + ESI~,~. L'analyse statistiquc a éte réalisée moyennant le test de la U de Mann-Withne~.
Le test U a été réalisé a différents endroi~s du système pulmon~ire; il est l~:~JIr'~ dtif de la perméabilité vasculaire à ces endroits.
Dans le Tableau 3, sont indiqués les résul~als de ce test erfectué dans la trachée, dans une bronche souche, dans les bronches intra-pulmonaires proximale et distale; les resultats de ce test après injection du véhicule, d'antigène et d'antigene en présence du composé de l'exemple 1 sont aussi indiqués.
On observe que la compétition avec l'antigène (ovoalbumine) sous forme d'aérosol augmente la perméabilité vasculaire au lliVCaU de toutes les localisations étudiées dans les voies aériennes, I'accroissement étant statistiquement ci~njfi~rif dans toutes les localisations étudiées sauf la tranchée. Comme on peut l'apprécier dans le Tableau 3, le composé
correspondant a l'exemple 1 diminue la perméabilité augmentée par l'antigène dans toutes les voieS respiratoires, la diminution étant statistiquement significative dans les bronches souches et

9 21 8 2 9 C )4 r~

intr~r~llmnn~ires distale et proxjmale. Ainsi, on démontre l'activité de ce composé de l'exemple 1 comme ~n~ ue b~ E~Fet du comDosé corresPondant à l'exemr~le 1. admini.~tré sous fQrme d'aétosol. sur la bronchoconstriction induite Par l'histamine che~ le S cobave ~ 5i~
En premier lieu, la Demanderesse a traité les animau,Y par inh~l~ti- n du composé de l'exemple 1 pendant 60 mn, suivant la méthode de Sachsse [a) Sachsse, K.; Ullmann, L; Voss, G.; Hess, R P~uccc.lil~p~ of the Europ. Soc. for the Study of Drug Tox., vol. XV, pp 239-251. 2urich, June 1973. b) Sachsse, K.; Ullmann, L; Zbinden, K. Chemische l~llnrlsrh~l 29 (1976) Nr. 38, Seite 1].
Des solutions (dans NaCI 0,9%) de 0,1 mg/ml, 0,01 mg/ml, 0,001 mg/ml et 0,0003 mg/ml du composé de l'exemple I ont été utilisées. Ceci correspond à des doses estimées de 50, 5, 0,5 et 0,15 ~lg/l;g. Les solulions 15 sont placées dans une pompe à injection automatique qui alimente un n~blllic~t~r (n- 950, Hospitak, N~f, USA) et sont diluées avec de l'air filtré
pour donner les concentrations désirées.
Les animaux furent placés dans des tubes individuels recevant l'aérosol de facon à avoir un courant constant d'aérosol frais qui 20 empechait la respiration de l'air exhalé [Cannon, W.C.; Blanton, E.F.;
McDonald, KE; Am. Ind. Hyg. Assoc. 1., 1983, 4~f~2), 923-928]
Imm~ rf~rn~nt après le traitement, les cobtyes ont étc ancsth~siés avec du pentobarbital. Après une canulation trachéenne, Ics animaux ont été paralysés avec de la gallamine ( 10 mg/l;g, i.m.) et ventilés (60 25 coups/minute, 8 ml/kg) avec de l'air additionné d'oxygene (60% v/v). La veine jugulaire a été canulee pour administrer l'histamine. Le flux trachéen et la pression transpulmonaire ont étc mesurés avec un pneumotacographe (Métabo, Suisse) et un PLS 300 (hlumed, U.K.). On peut en déduire immédiatement la résistance aerienne et le niveau de 30 protection obtenu. Après une période de stabilis~tion, ces valeurs sont déterminées et un bronchospasme par injection intr tveineuse d'histamine (5,6 llg/kg) est provoqué. Le bronchospasme renète l'ac.l ui~ t de la résistance aérienne par rapport a celle mesurée avant d'ad~ l I'hi~t~rninf~ Les résultats obtenus, présentés dans le 35 Tableau 4, montrent une activitc élevée (DEso=1,27 ~Ig/l;g) du composé
correspondant à l'exemple 1, après son administration par inhalation, en ce qui concerne l'inhibition du bronchospasme des voies respiratoires WO 96/17609 ~ 1 8 2 9 Q 4 indui~ par l'hict~min~ Par ailleurs, un aL~ui;t~ de la résistance et un acc.oi~ ..t de la protection par rapport au groupe de réference est observé.
Tableau 3: ~fet du composé de l'exemplc 1 sur l'a...,~ t 5 de la perméabilité vasculairc induitc par l'antigcnc (ovoaibumine 25 mg/ml, 30 respirations);
(n= 5 pour chaque groupe) Antigène en présence du composé de l'exemple 1 Véhicuie Antigène 100 I~g/i;g 300 llg/l;g

10 Trachée 5,8+3,5 14,7+2,6 5,6+2,3 3,4+2,6 8ronche 5,6~3,4 26,5+3,8(~) 11,1+2,1(b) 13,2+1,1(a, souche Bronche intra-15 pulmonaire 6,2+4,5 54,4+5,4(~) 9,1+1,8(b) 7,8~1,7 proximale Bronche intra-pulmonaire 7,3+3,7 68,6+4,5(a) 16,2+2,8(b) 9,8+1,6(b) distaie ~ ~
(a): p c 0,05, comparé avec le véhicule (b): p < 0,05, cornparé avec l'antigène WO 96/17609 2 1 8 2 ~ 0 q Tableau 4 : Effet du composé de l'exemple 1 adLui~i~ L~ par inhalation sur le br~-n~ho~p~ induit par l'histamine % Protection 5 Traitement Ac.,uiss.. l~.. t par rapport D~50 (inhalation) de la au groupe de (yg/kg) résistance référence référence (véhicule) 445,0 50 llg/kg Exemple 1 2,8 99,4%
5 ~lg/kg Exemple 1 37,5 91,6% 1,27 100.5 ilg/kg Exemple 1 343,8 22,796 0,15 llg/kg Exemple 1 365,5 17,9%
En thérapeutique humaine, la dose d'administration est bien sur fonction de la gravité de l'affection à traiter. Les dérivés de l'inYention seront, par exemple, acl~ L~s sous forme d'aérosol.
Ci-après est indiquée, à titre d'exemple, une forme galénique particulière des dérivés mis en oeuvre dans la présente invention.
AEROSOL
Composé de l'exemple l .............................. 1,442 g Sorbitan Irioléate .................................. 0,500 g 20Sacc~arine sodiquc (micronisée) ..................... 0,036 g Dichlorodifluorométhane (agent propulseur 12) ....... 58,928g Dichlorotétrafluoroéthane (agent propulseur 14) .... 39 Q94 g l 00,000 g Compte-tenu des intéressantes propriétés ph2rmacologiques 25 attachées aux composés de formule générale 1, la présente invention s'étend à l'utilisation de ces composés et de leurs sels thér~peutiquement acceptables pour la fabrication de ~f-l;~ d~ S destinés au traitement ou à la prophylaxie des maladies asthmatiques che~ les mammifères, I'homme inclus, ainsi qu'aux compositions ph rm~ceutiques contenant 30 ces composés ou leurs sels thérapeutiquement ;mceptables et se présentant sous forme d'aérosol.

Claims (6)

REVENDICATIONS

1. Utilisation des composés de formule générale I

(I) dans laquelle n peut avoir les valeurs 0 ou 1, m peut avoir les valeurs 2 ou 3, X, Y, Z et W, égaux ou différents, représentent un atome d'azote ou un atome de carbone lié à un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical méthyle, un radical carboxylate d'éthyle, un radical carboxylique ou un radical sulfonique.
et de leurs sels thérapeutiquement acceptables, pour la fabrication de médicaments destinés au traitement ou à la prophylaxie de l'asthme chez les mammifères, l'homme inclus.

2. Utilisation des composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1, sélectionnés parmi le groupe suivant:
1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl}
benzimidazole dimaléate 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-bromopyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl} benzimidazole 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-bromopyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl}
benzimidazole dimaléate 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-timidazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl} benzimidazole 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-sulfopyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl} benzimidazole 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-carboxypyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl} benzimidazole 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-éthyloxycarbonylpyrazol-1-yl)butyl]
pipérazin-1-yl-méthyl} benzimidazole 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl}
benzimidazole 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrrol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl}
benzimidazole 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-carboxypyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl} benzimidazole 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-éthyloxycarbonylpyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl} benzimidazole 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(4,5-dichloroimidazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl} benzimidazole 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrazol-1-yl)butyl]homopipérazin-1-yl-méthyl} benzimidazole 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrrol-1-yl)butyl]homopipérazin-1-yl-méthyl} benzimidazole 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-méthylimidazol-1-yl)butyl]homopipérazin-1-yl-méthyl} benzimidazole 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrazol-1-yl)butyl]homopipérazin-1-yl}
benzimidazole dimaléate 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(4-carboxypyrazol-1-yl)butyl]homopipérazin-l-yl} benzimidazole 1-(2-éthoxyélhyl)-2-{4-[4-(4-éthyloxycarbonylpyrazol-1-yl) butyl]
homopipérazin-1-yl} benzimidazole et de leurs sels thérapeutiquement acceptables pour la fabrication de médicaments destinés au traitement ou à la prophylaxie de l'asthme chez les mammifères, l'homme inclus.

3. Utilisation du composé 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-1-yl-méthyl}benzimidazole ou de ses sels thérapeutiquement acceptables pour la fabrication de médicaments destinés au traitement ou à la prophylaxie de l'asthme chez les mammifères, l'homme inclus.

4. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient, outre un support pharmaceutiquement acceptable, un composé
de formule générale I selon la revendication 1 ou l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables, cette composition se présentant sous forme d'aérosol.

5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée par le fait que le composé de formule générale I est choisi parmi ceux énumérés dans la revendication 2, ou l'un de leurs sels thérapeutiquement acceptables.

6. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée par le fait que le composé de formule générale I est le 1-(2-éthoxyéthyl)-2-{4-[4-(pyrazol-1-yl)butyl]pipérazin-yl-méthyl}
benzimidazole, ou l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables.