CA2120345A1 - Gel mucoadhesif vaginal, medicament le contenant et procede de preparation dudit gel - Google Patents
Gel mucoadhesif vaginal, medicament le contenant et procede de preparation dudit gelInfo
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Abstract
2120345 9403186 PCTABS00165 La présente invention concerne un gel aqueux mucoadhésif pour usage local notamment vaginal comprenant en pourcentage en poids 1 à 15 % de polysaccharides naturels, 0,5 à 15 % d'un agent promoteur de mucoadhésion et de l'eau. L'invention concerne également un médicament contenant ledit gel.
Description
212034~
`~VO 94/03186 PC~r/FR93/00769 GEL MUCOADHESIF VAGINAL, MEDICAMENT LE CONTENANT ET
PROCEDE DE PREPARATION DUDIT GEL
La présente invention concerne un gel aqueux mucoadhésif pour usage local, notamment vaginal ou encore rectal ou intestinal. Elle concerne également un médicament contenant ce gel et éventuellement une ou plusieurs substances thérapeutiquement actives destinée(s) notamment à
prévenir ou à traiter les symptômes liés à la sécheresse vaginale, ainsi que les pathologies infectieuses du vagin et la prévention des atrophies vaginales post-ménopausiques ou encore les pathologies des muqueuses rectales ou 10 intestinales. Elle concerne enfin un procédé de préparation dudit gel.
Le terme de "gel mucoadhésif" ou mucoadhésionl' a été décrit par J. R. Robinson dans "Bioadl~.esion: Possibilities and futures trends - First lnternational Joint Workshop of APV and CRS - LE~lDEN, May 1989, Edité par R.
Gurny et H. E. Junginger, WVG Stuttgart 1990 et désigne la capacité
15 d'adhésion de polymères synthétiques ou naturels sur une membrane muqueuse.
Les compositions topiques existantes et notamment celles à usage vaginal, peuvent être classées en deux catégories:
1) Les gels aquewc, à base de dérivés cellulosiques, le plus souvent 20 (hydroxypropyl- et méthyl- cellulose), dont les propriétés adhésives sont médiocres, leur seule véritable action étant d'assurer la lubrification des muqueuses. Ces gels doivent être appliqués quotidiennement au minimum.
`~VO 94/03186 PC~r/FR93/00769 GEL MUCOADHESIF VAGINAL, MEDICAMENT LE CONTENANT ET
PROCEDE DE PREPARATION DUDIT GEL
La présente invention concerne un gel aqueux mucoadhésif pour usage local, notamment vaginal ou encore rectal ou intestinal. Elle concerne également un médicament contenant ce gel et éventuellement une ou plusieurs substances thérapeutiquement actives destinée(s) notamment à
prévenir ou à traiter les symptômes liés à la sécheresse vaginale, ainsi que les pathologies infectieuses du vagin et la prévention des atrophies vaginales post-ménopausiques ou encore les pathologies des muqueuses rectales ou 10 intestinales. Elle concerne enfin un procédé de préparation dudit gel.
Le terme de "gel mucoadhésif" ou mucoadhésionl' a été décrit par J. R. Robinson dans "Bioadl~.esion: Possibilities and futures trends - First lnternational Joint Workshop of APV and CRS - LE~lDEN, May 1989, Edité par R.
Gurny et H. E. Junginger, WVG Stuttgart 1990 et désigne la capacité
15 d'adhésion de polymères synthétiques ou naturels sur une membrane muqueuse.
Les compositions topiques existantes et notamment celles à usage vaginal, peuvent être classées en deux catégories:
1) Les gels aquewc, à base de dérivés cellulosiques, le plus souvent 20 (hydroxypropyl- et méthyl- cellulose), dont les propriétés adhésives sont médiocres, leur seule véritable action étant d'assurer la lubrification des muqueuses. Ces gels doivent être appliqués quotidiennement au minimum.
2) Les émulsions de type huile dans eau contenant des agents épaississants. Certaines de ces formulations sont plus efficaces que les gels précédents et les applications peuvent etre renouvelées seulement tous les deux ou trois jours.
Un des inconvénienes de ces émulsions est lié au fait que le caractère même de l'émulsion ne permet pas la constitution d'un film homogène (alternance de pôles hydrophobes et hydrophiles~. En outre, la 30 présence de corps gras (huile minérale) entraîne une sensation desagré;lble chez certaines patientes.
Les produits existants sont caractérisés par le fait que:
- leurs propriétés adhérentes à la muqueuse vaginale sont médiocres et nécessitent au minimum une application quotidienne,
Un des inconvénienes de ces émulsions est lié au fait que le caractère même de l'émulsion ne permet pas la constitution d'un film homogène (alternance de pôles hydrophobes et hydrophiles~. En outre, la 30 présence de corps gras (huile minérale) entraîne une sensation desagré;lble chez certaines patientes.
Les produits existants sont caractérisés par le fait que:
- leurs propriétés adhérentes à la muqueuse vaginale sont médiocres et nécessitent au minimum une application quotidienne,
3; - ils représentent des milieux peu favorables au maintien et au développement de la microflore bactérienne vaginale spécifique, tlore WO 94/03186 PCl/FR93/00- ' 212 0 3 4 ) 2 composée principalement de lactobacilles qui empêchent les proliférations de germes pathogènes.
Ainsi, un premier objet de la présente invention est de proposer un gel mucoadhésif de longue durée pour la muqueuse vaginale permettant de délivrer un ou plusieurs actifs pendant plusieurs jours.
Un second objet de la présente invention est de proposer un gel mucoadhésif vaginal permettant de respecter l'écologie microbienne de la flore vaginale par un mécanisme physiologique.
Un troisième objet de la présente invention est de ProPoser un gel 10 permettant d'offrir aux patientes les facilités d'une application périodique espacée, par exemple tous les trois jours, ce qui correspond au cycle de renouvellement des cellules épithéliales de la muqueuse vaginale.
Un quatrième objet de la présente invention est de proposer un gel mucoadhésif qui, moyennant un système de mise à disposition approprié, 1~ peut être appliqué à la muqueuse rectale ou intestinale.
Le gel aqueux selon a présente invention comprend un polysaccharide naturel ayant des propriétés filmogènes et bioadhésives et un agent promoteur de mucoadhésion.
De préférence, le gel aqueux selon l'invention consiste en 2D pourcentage en poids:
- polysaccharide ................... 1 à 15 %
- agent promoteur de mucoadhésion .. 0,5 à 15 %, de préférence 2 à 12 %.
Le gel de la présente invention comprend de préference une 25 teneur en eau supérieure à 80 %~ avantageusement supérieure à 85 %.
Les polysaccharides utilisables dans le cadre de la présente invention doivent présenter de bonne qualités filmogènes, bioadhesives et lubrifiantes requises à l'application sur les muqueuses. Ils doivent, bien entendu, présenter ~me inocuité totale vis-à-vis des muqueuses et notamment 30 respecter au mieux l'équilibre microbien e~;istant.
Les polysaccharides naturels sont divisés en trois catégories ~i savoir: nonionique, anionique et cationique. Ces pol~saccharides sont notamment décrits dans l'article de Georges L. Brode, Cosmetic and Pharmaceutical Applications of Polymers, édité par C. G~ Gebelein et al 35 Plenum Press, N.Y. 1991.
WO 94/03186 2 12 0 3 4 ~ PCr/FR93/00769 Parmi les polysaccharides non ioniques convenant dans le cadre de la présente invention, on peut citer les chitins.
Parmi les polysaccharides anioniques convenant dans le cadre de la présente invention, on peut citer les carraghénates ou les alginates.
Parmi les polysaccharides cationiques convenant dans le cadre de ia présente invention, on peut citer les polysaccharides de type guar.
Bien entendu, il est possible d'utiliser des mélanges de ces polysaccharides.
Les agents promoteurs de mucoadhésion sont définis selon la présente invention, comme des produits qui augmentent les capacités d'adhésion d'un polysaccharide mis en milieu aqueux, sans modifier signi~icativement la viscosité du gel de polysaccharide initial.
Le mécanisme d'action de ces agents promoteurs de mucoadhésion n)est pas connu précisément, mais sans que cela constitue en aucune facon une limitation de la présente invention, la Demanderesse pense que le mécanisme résulte vraisemblablement d'une augmentation des liens physiques et chimiques entre le polymère et le substrat (muqueuses et/ou mucus).
Les agents promoteurs de mucoadhésion convenant dans le cadre 21) de la présente invention sont choisis parmi:
- les agents hydratants, - les agents surfactants non ioniques, - les acides biliaires et dérives, - les agents chélatants, - les acides gras et dérivés.
Parrni les agents hydratants convenant pour la présente invention, on utilisera avantageusement un des sels physiologiquement accept~les de l'acide pyroglu~amique.
L'acide pyroglutamique est le compos~rlt majoritaire du fateur d'humidification naturel ou en anglais Natural Moisturiser Factor (NMF) présent dans les muqueuses naturelles. Une description de ce produit et de ses applications cosmétiques a été publiee dans les Parfums, Cosmétiques, Arômes, n 93, Juin-Juillet 1990 par M. Desrame et al.
WO 94/03186 PCr/FR93~00 Pa~ni les sels physiologiquement acceptables, on peut citer les sels de magnésium, de calcium, de sodium, de potassium, ces deux derniers sels étant préférés dans le cadre de la présente invention. Bien entendu, ces sels peuvent être utilisés seuls ou en mélange. Il est également possible d'obtenir S les sels de cet acide avec les am~no-acides naturels ou non.
D'autres agents hydratants tels que l'urée, la glycérine peuvent également convenir.
Parmi les agents surfactants non ioniques convenant pour la présen~e invention, on utilisera avantageusement un des esters d'acide gras 10 de polyoxyéthylène physiologiquement acceptable.
Parmi les acides biliaires et dérivPs on utilisera avantageusement le Taurocholate de sodium.
Parmi les agents chélatants on utilisera avantageusement l'EDTA.
Parmi les acides gras on utilisera avantageusement l'acide oléique, 15 les acides caprique et caprylique et leurs sels physiologiquement acceptables.
Par promoteur d'adhésion, on doit comprendre un moyen qui tout en ne modifiant pas significativement la viscosité du gel, augmente la capacité de mucoadhésion, de préférence au moins de 20 %. Généralement - ~0 entre 20 et 80 %.
Sur un plan prati~ue, l'indice de mucoadhésion peut être mesuré
en effectuant le test suivant: une plaque métallique de 1 cm2 recouverte d'un gel et reliée à une jauge de contra.inte est appliquée sur une muqueuse. Après 1 min, on mesure la force de séparation.
Gel aqueux de Gel aqueux de carraghénates ( iota et carraghénates lambda 50~50) (iota et lambda 50/50) à à 6 % (P/V~ +
6 % (P/V) p~ roglutamate de ~odium a ~ % f~/V) . . . ~
Viscosité à 20C ~8700+ 250cps ~8000+ 250cps 30 lndice de mucoadhésion à 37C 100 1~7 (+ ~7 %) Indice de référence =100 .
~VO 94/0~186 2 1 2 Q 3 4 ~3 PCI`/F~93/00769 Selon la nature du polysaccharide choisi, l'homme du métier sera à
même de sélectionner à l'aide de ce test le ou les agents promoteurs d'adhésion convenables. Par exemple, dans le cas d'un gel de carraghénate, outre le pyroglutamate de sodium, on pourra également citer le taurocholate de sodium.
Un gel préféré contient des carraghénates extraits notamment des Rhodophytes (ou algues rouges), notamment de l'espèce Gigartina ou de préférence Chondrus. Il peut s'agir d'un mélange de 55 à 7~ % de carraghénates de type lambda et de 4~ à 25 % de carraghénates en proportion 10 pratiquement égale de type iota et kappa.
Ces carraghénates sont présents dans les parois cellulaires des algues et sont notamment extraits par l'eau bouillante. Ces produits sont disponibles dans le commerce.
Selon un mode de réalisation préféré, le gel selon l'invention 15 contient en pourcentage en poids:
- carraghénate.. ~.................. 1 ~10 %, de préférence 2 à 8 %, - - pyroglutamate de sodium ou de potassium ......... 1 à 10 ~6, de préférence 2 à 8 %.
En particulier, dans le mode de réalisation préféré, le gel contient 2~ en pourcentage en poids:
- carraghénate ............ 5 à 6 %, - pyroglutamate de sodium ou de potassium ......... 2 à 6 %.
Dans le gel, le complément des compositions est pratiquement 2~ constitué par de l'eau éventuellement additionnée d'excipients régulateurs de pH par exemple, tels que l'acide lactique et/ou des principes actifs comme décrits précédemment.
Dans le procédé de fabrication du gel hydra~ant selon l'invention, on mélange intimement, jusqu'à forma~ion d'un gell le polysaccharide 30 naturel, de l'eau et l'agent promoteur de mucoadhésion notamment dans les proportions et avec les caractéristiques décrites précédemment.
Le mélange des différents constituants peut etre realise par un procédé connu de l'homme du metier.
WO 94/031X6 PCI`/FR93/00 `'~
212()34~ 6 Le gel peut être utilisé pour le traitement proprement dit de la sécheresse vaginale à titre de médicament seul ou servir de vecteur à
d'autres principes actifs. Le médicament est notamment destiné à prévenir et traiter les pathologies infectieuses vaginales et prévenir et traiter 5 l'atrophie vaginale post-ménopausique. Parmi ces principes actifs, on peut citer la povidone iodée, le nitrate d'éconazole, l'oestradiol.
Dans certains cas, le gel pourra être également utilisé comme excipient à l'application de principes actifs à usage topique vaginal, tels que:hormones (oestrogenes par exemple), antifongiques, antiseptiques, anti-10 inflammatoires.
Dans d'autres cas, le gel pourra être également utilisé commeexcipient à l'application de principes actifs à usage topique rectal ou intestinal.
L'invention a donc pour objet un médicament contenant outre le lS gel selon l'invention, éventuellement un ou plusieurs principes actifs, leditmedicament étant plus particulièrement destiné aux applications précitées.
Le principe actif sera généralement présent à raison de 0,001 % à 10 % en poids.
Le gel selon la présente invention présente l'avantage de ne pas 2~) nécessiter une application journalière. Au contraire, il offre la possibilité
d'une application tous les trois jours par exemple, ce qui correspond au cycle de renouvellement des cellules épithéliales de la muqueuse.
L'exemple ci-après illustre la prexente invention.
Un gel contenant en pourcentage en poids:
- carraghénates iota/lambda 50/50.. .6 %
- pyroglutamate ................... ..5 %
- eau ............. qsp ........................ 100 %
- acide lactique .. q.s......................... pH 3,5-4 a été obtenu par mélange des différents constituants selon le procedé
30 suivant:
Dans un mélangeur planetaire, on introduit successivemellt:
- I'eau, - les carraghénates, - le pyroglutamate de sodium, - llacide- lactique.
~VO 94/03186 212 û 3 4 ~ PCr/FR93/00769 On ~hermostate à 30C, 5C; on mélange 10 minutes entre chaque étape d'introduction.
Le produit présente les propriétés suivantes:
- gel de couleur blanc-crème, opalescent, S - pH3,~-4 - viscosité à 20C: 48 000 ~ 250 cps - viscosité à 37C: 49 800 ~ l000 cps.
Il ne nécessite pas d'agents de conservation.
Après conditionnement de la préparation dans des appllcateurs de 2,~ g, la tolérance générale et le maintien in situ du produit ont été évalués.
Aucune gêne, irritation ou écoulement n'a ét~ observé ou ressenties chez 12 femmes après 4 applications successives, espacées de 3 jours.
Comparé avec un produit de type émulsion huile dans l'eau contenant de la glycérine et un agent épaississant (polycarbophil), le gel selon la présen~e invention présente les avantages suivants:
. Une viscosité et un pH identiques (pH: 3,~-4~ (Méthode Pharmacopée Française, Xème édition), . Une teneur en eau supérieure de 10 % (Méthode Pharmacopée ~rançaise, Xème édition), . Un pouvoir d'adhésion supérieur de 20 % à 20C et supérieur de 47 % à 37~C (Méthode: mesure de.la force de séparation entre une plaque metallique de 1 cm2 reliée à une jauge de colltra~nte et une muqueuse)~
. Un pouvoir lubrifiant supérieur de 30 % (Méthode: mesure de la force de déplacement d'un système plaqu~muqueuse), . Vn pouvoir filmo~ène supérieur qui peut être visualisé en séchant une mince couche de la préparat~on. Il se forme un film fortement hydrophile, souple, résistant dans le cas du produit selon la présente invention; l'émulsion sus-mentionnée ne produit rien de semblable.
Ainsi, un premier objet de la présente invention est de proposer un gel mucoadhésif de longue durée pour la muqueuse vaginale permettant de délivrer un ou plusieurs actifs pendant plusieurs jours.
Un second objet de la présente invention est de proposer un gel mucoadhésif vaginal permettant de respecter l'écologie microbienne de la flore vaginale par un mécanisme physiologique.
Un troisième objet de la présente invention est de ProPoser un gel 10 permettant d'offrir aux patientes les facilités d'une application périodique espacée, par exemple tous les trois jours, ce qui correspond au cycle de renouvellement des cellules épithéliales de la muqueuse vaginale.
Un quatrième objet de la présente invention est de proposer un gel mucoadhésif qui, moyennant un système de mise à disposition approprié, 1~ peut être appliqué à la muqueuse rectale ou intestinale.
Le gel aqueux selon a présente invention comprend un polysaccharide naturel ayant des propriétés filmogènes et bioadhésives et un agent promoteur de mucoadhésion.
De préférence, le gel aqueux selon l'invention consiste en 2D pourcentage en poids:
- polysaccharide ................... 1 à 15 %
- agent promoteur de mucoadhésion .. 0,5 à 15 %, de préférence 2 à 12 %.
Le gel de la présente invention comprend de préference une 25 teneur en eau supérieure à 80 %~ avantageusement supérieure à 85 %.
Les polysaccharides utilisables dans le cadre de la présente invention doivent présenter de bonne qualités filmogènes, bioadhesives et lubrifiantes requises à l'application sur les muqueuses. Ils doivent, bien entendu, présenter ~me inocuité totale vis-à-vis des muqueuses et notamment 30 respecter au mieux l'équilibre microbien e~;istant.
Les polysaccharides naturels sont divisés en trois catégories ~i savoir: nonionique, anionique et cationique. Ces pol~saccharides sont notamment décrits dans l'article de Georges L. Brode, Cosmetic and Pharmaceutical Applications of Polymers, édité par C. G~ Gebelein et al 35 Plenum Press, N.Y. 1991.
WO 94/03186 2 12 0 3 4 ~ PCr/FR93/00769 Parmi les polysaccharides non ioniques convenant dans le cadre de la présente invention, on peut citer les chitins.
Parmi les polysaccharides anioniques convenant dans le cadre de la présente invention, on peut citer les carraghénates ou les alginates.
Parmi les polysaccharides cationiques convenant dans le cadre de ia présente invention, on peut citer les polysaccharides de type guar.
Bien entendu, il est possible d'utiliser des mélanges de ces polysaccharides.
Les agents promoteurs de mucoadhésion sont définis selon la présente invention, comme des produits qui augmentent les capacités d'adhésion d'un polysaccharide mis en milieu aqueux, sans modifier signi~icativement la viscosité du gel de polysaccharide initial.
Le mécanisme d'action de ces agents promoteurs de mucoadhésion n)est pas connu précisément, mais sans que cela constitue en aucune facon une limitation de la présente invention, la Demanderesse pense que le mécanisme résulte vraisemblablement d'une augmentation des liens physiques et chimiques entre le polymère et le substrat (muqueuses et/ou mucus).
Les agents promoteurs de mucoadhésion convenant dans le cadre 21) de la présente invention sont choisis parmi:
- les agents hydratants, - les agents surfactants non ioniques, - les acides biliaires et dérives, - les agents chélatants, - les acides gras et dérivés.
Parrni les agents hydratants convenant pour la présente invention, on utilisera avantageusement un des sels physiologiquement accept~les de l'acide pyroglu~amique.
L'acide pyroglutamique est le compos~rlt majoritaire du fateur d'humidification naturel ou en anglais Natural Moisturiser Factor (NMF) présent dans les muqueuses naturelles. Une description de ce produit et de ses applications cosmétiques a été publiee dans les Parfums, Cosmétiques, Arômes, n 93, Juin-Juillet 1990 par M. Desrame et al.
WO 94/03186 PCr/FR93~00 Pa~ni les sels physiologiquement acceptables, on peut citer les sels de magnésium, de calcium, de sodium, de potassium, ces deux derniers sels étant préférés dans le cadre de la présente invention. Bien entendu, ces sels peuvent être utilisés seuls ou en mélange. Il est également possible d'obtenir S les sels de cet acide avec les am~no-acides naturels ou non.
D'autres agents hydratants tels que l'urée, la glycérine peuvent également convenir.
Parmi les agents surfactants non ioniques convenant pour la présen~e invention, on utilisera avantageusement un des esters d'acide gras 10 de polyoxyéthylène physiologiquement acceptable.
Parmi les acides biliaires et dérivPs on utilisera avantageusement le Taurocholate de sodium.
Parmi les agents chélatants on utilisera avantageusement l'EDTA.
Parmi les acides gras on utilisera avantageusement l'acide oléique, 15 les acides caprique et caprylique et leurs sels physiologiquement acceptables.
Par promoteur d'adhésion, on doit comprendre un moyen qui tout en ne modifiant pas significativement la viscosité du gel, augmente la capacité de mucoadhésion, de préférence au moins de 20 %. Généralement - ~0 entre 20 et 80 %.
Sur un plan prati~ue, l'indice de mucoadhésion peut être mesuré
en effectuant le test suivant: une plaque métallique de 1 cm2 recouverte d'un gel et reliée à une jauge de contra.inte est appliquée sur une muqueuse. Après 1 min, on mesure la force de séparation.
Gel aqueux de Gel aqueux de carraghénates ( iota et carraghénates lambda 50~50) (iota et lambda 50/50) à à 6 % (P/V~ +
6 % (P/V) p~ roglutamate de ~odium a ~ % f~/V) . . . ~
Viscosité à 20C ~8700+ 250cps ~8000+ 250cps 30 lndice de mucoadhésion à 37C 100 1~7 (+ ~7 %) Indice de référence =100 .
~VO 94/0~186 2 1 2 Q 3 4 ~3 PCI`/F~93/00769 Selon la nature du polysaccharide choisi, l'homme du métier sera à
même de sélectionner à l'aide de ce test le ou les agents promoteurs d'adhésion convenables. Par exemple, dans le cas d'un gel de carraghénate, outre le pyroglutamate de sodium, on pourra également citer le taurocholate de sodium.
Un gel préféré contient des carraghénates extraits notamment des Rhodophytes (ou algues rouges), notamment de l'espèce Gigartina ou de préférence Chondrus. Il peut s'agir d'un mélange de 55 à 7~ % de carraghénates de type lambda et de 4~ à 25 % de carraghénates en proportion 10 pratiquement égale de type iota et kappa.
Ces carraghénates sont présents dans les parois cellulaires des algues et sont notamment extraits par l'eau bouillante. Ces produits sont disponibles dans le commerce.
Selon un mode de réalisation préféré, le gel selon l'invention 15 contient en pourcentage en poids:
- carraghénate.. ~.................. 1 ~10 %, de préférence 2 à 8 %, - - pyroglutamate de sodium ou de potassium ......... 1 à 10 ~6, de préférence 2 à 8 %.
En particulier, dans le mode de réalisation préféré, le gel contient 2~ en pourcentage en poids:
- carraghénate ............ 5 à 6 %, - pyroglutamate de sodium ou de potassium ......... 2 à 6 %.
Dans le gel, le complément des compositions est pratiquement 2~ constitué par de l'eau éventuellement additionnée d'excipients régulateurs de pH par exemple, tels que l'acide lactique et/ou des principes actifs comme décrits précédemment.
Dans le procédé de fabrication du gel hydra~ant selon l'invention, on mélange intimement, jusqu'à forma~ion d'un gell le polysaccharide 30 naturel, de l'eau et l'agent promoteur de mucoadhésion notamment dans les proportions et avec les caractéristiques décrites précédemment.
Le mélange des différents constituants peut etre realise par un procédé connu de l'homme du metier.
WO 94/031X6 PCI`/FR93/00 `'~
212()34~ 6 Le gel peut être utilisé pour le traitement proprement dit de la sécheresse vaginale à titre de médicament seul ou servir de vecteur à
d'autres principes actifs. Le médicament est notamment destiné à prévenir et traiter les pathologies infectieuses vaginales et prévenir et traiter 5 l'atrophie vaginale post-ménopausique. Parmi ces principes actifs, on peut citer la povidone iodée, le nitrate d'éconazole, l'oestradiol.
Dans certains cas, le gel pourra être également utilisé comme excipient à l'application de principes actifs à usage topique vaginal, tels que:hormones (oestrogenes par exemple), antifongiques, antiseptiques, anti-10 inflammatoires.
Dans d'autres cas, le gel pourra être également utilisé commeexcipient à l'application de principes actifs à usage topique rectal ou intestinal.
L'invention a donc pour objet un médicament contenant outre le lS gel selon l'invention, éventuellement un ou plusieurs principes actifs, leditmedicament étant plus particulièrement destiné aux applications précitées.
Le principe actif sera généralement présent à raison de 0,001 % à 10 % en poids.
Le gel selon la présente invention présente l'avantage de ne pas 2~) nécessiter une application journalière. Au contraire, il offre la possibilité
d'une application tous les trois jours par exemple, ce qui correspond au cycle de renouvellement des cellules épithéliales de la muqueuse.
L'exemple ci-après illustre la prexente invention.
Un gel contenant en pourcentage en poids:
- carraghénates iota/lambda 50/50.. .6 %
- pyroglutamate ................... ..5 %
- eau ............. qsp ........................ 100 %
- acide lactique .. q.s......................... pH 3,5-4 a été obtenu par mélange des différents constituants selon le procedé
30 suivant:
Dans un mélangeur planetaire, on introduit successivemellt:
- I'eau, - les carraghénates, - le pyroglutamate de sodium, - llacide- lactique.
~VO 94/03186 212 û 3 4 ~ PCr/FR93/00769 On ~hermostate à 30C, 5C; on mélange 10 minutes entre chaque étape d'introduction.
Le produit présente les propriétés suivantes:
- gel de couleur blanc-crème, opalescent, S - pH3,~-4 - viscosité à 20C: 48 000 ~ 250 cps - viscosité à 37C: 49 800 ~ l000 cps.
Il ne nécessite pas d'agents de conservation.
Après conditionnement de la préparation dans des appllcateurs de 2,~ g, la tolérance générale et le maintien in situ du produit ont été évalués.
Aucune gêne, irritation ou écoulement n'a ét~ observé ou ressenties chez 12 femmes après 4 applications successives, espacées de 3 jours.
Comparé avec un produit de type émulsion huile dans l'eau contenant de la glycérine et un agent épaississant (polycarbophil), le gel selon la présen~e invention présente les avantages suivants:
. Une viscosité et un pH identiques (pH: 3,~-4~ (Méthode Pharmacopée Française, Xème édition), . Une teneur en eau supérieure de 10 % (Méthode Pharmacopée ~rançaise, Xème édition), . Un pouvoir d'adhésion supérieur de 20 % à 20C et supérieur de 47 % à 37~C (Méthode: mesure de.la force de séparation entre une plaque metallique de 1 cm2 reliée à une jauge de colltra~nte et une muqueuse)~
. Un pouvoir lubrifiant supérieur de 30 % (Méthode: mesure de la force de déplacement d'un système plaqu~muqueuse), . Vn pouvoir filmo~ène supérieur qui peut être visualisé en séchant une mince couche de la préparat~on. Il se forme un film fortement hydrophile, souple, résistant dans le cas du produit selon la présente invention; l'émulsion sus-mentionnée ne produit rien de semblable.
Claims (15)
REVENDICATIONS
1. Gel aqueux mucoadhésif pour usage local et notamment vaginal, comprenant un polysaccharide naturel et un agent promoteur de mucoadhésion.
2. Gel aqueux selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient en pourcentage en poids:
- polysaccharide.................... 1 à 15 %
- agent promoteur de mucoadhésion .. 0,5 à 15 %, de préférence 2 à 12 %.
- polysaccharide.................... 1 à 15 %
- agent promoteur de mucoadhésion .. 0,5 à 15 %, de préférence 2 à 12 %.
3. Gel aqueux selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comprend une teneur en eau supérieure à 80 %, avantageusement supérieure à 85 %.
4 Gel aqueux selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que les polysaccharides sont choisis parmi les carraghénates, les alginates, les chitins, les polysaccharides de type guar.
5. Gel aqueux selon la revendication 4, caractérisé en ce que les carraghénates sont extraits des Rhodophytes, notamment de l'espèce Gigartina ou de préférence Chondrus.
6. Gel aqueux selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'agent promoteur de mucoadhésion est choisi parmi les agents hydratants, les agents surfactants non ioniques, les agents chélatants, les acides gras et leurs dérivés, les acides biliaires et leurs dérivés.
7. Gel aqueux selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent promoteur de mucoadhésion est le sel de sodium ou de potassium de l'acide pyroglutamique.
8. Gel aqueux selon l'une des revendications précédentes, comprenant en pourcentage en poids:
- carraghénate.................................. 1 à 10 %, de préférence 2 à 8 %.
- pyroglutamate de sodium ou de potassium ............................. 1 à 10%, de préférence 2 à 8 %.
- carraghénate.................................. 1 à 10 %, de préférence 2 à 8 %.
- pyroglutamate de sodium ou de potassium ............................. 1 à 10%, de préférence 2 à 8 %.
9. Gel aqueux selon la revendication 8, comprenant en pourcentage en poids:
- carraghénate ................................. 5 à 6 %, - pyroglutamate de sodium ou de potassium ............................. 2 à 6 %.
- carraghénate ................................. 5 à 6 %, - pyroglutamate de sodium ou de potassium ............................. 2 à 6 %.
10. Gel aqueux selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent surfactant est un ester de polyoxyéthylène et d'acide gras.
11. Gel aqueux selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent chélatant est l'EDTA.
12. Gel aqueux selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'acide gras est choisi parmi l'acide oléique, l'acide caprique ou caprylique.
13. Gel aqueux selon la revendication 6, caractérisé en ce que le dérivé d'acide biliaire est le taurocholate de sodium.
14. Médicament pour application locale, destiné notamment à:
a) prévenir ou à traiter les symptômes liés à la sécheresse vaginale, b) prévenir et traiter les pathologies infectieuses vaginales, c) prévenir et traiter l'atrophie vaginale post-ménopausique, contenant un gel selon l'une des revendications 1 à 12 et éventuellement une ou plusieurs substances thérapeutiquement actives, d) prévenir et traiter les pathologies des muqueuses rectales et intestinales.
a) prévenir ou à traiter les symptômes liés à la sécheresse vaginale, b) prévenir et traiter les pathologies infectieuses vaginales, c) prévenir et traiter l'atrophie vaginale post-ménopausique, contenant un gel selon l'une des revendications 1 à 12 et éventuellement une ou plusieurs substances thérapeutiquement actives, d) prévenir et traiter les pathologies des muqueuses rectales et intestinales.
15. Procédé de préparation d'un gel selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'on mélange intimement, jusqu'à formation d'un gel, le polysaccharide naturel, de l'eau et un agent promoteur de mucoadhésion.
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