WO1994003186A1 - Gel mucoadhesif vaginal, medicament le contenant et procede de preparation dudit gel - Google Patents

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Jean-Marc Giroux
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Definitions

  • the present invention relates to an aqueous mucoadhesive gel for local use, in particular vaginal or even rectal or intestinal. It also relates to a medicament containing this gel and possibly one or more therapeutically active substances intended (s) in particular to prevent or to treat the symptoms related to the vaginal dryness, as well as infectious pathologies of the vagina and the prevention of post-menopausal vaginal atrophies or pathologies of the rectal or intestinal mucosa. Finally, it relates to a process for preparing said gel.
  • Aqueous gels based on cellulose derivatives, most often (hydroxypropyl- and methyl-cellulose), whose adhesive properties are poor, their only real action being to ensure the lubrication of the mucous membranes. These gels should be applied daily as a minimum.
  • Oil-in-water emulsions containing thickening agents are more effective than previous gels and applications can be renewed only every two or three days.
  • a first object of the present invention is to provide a long-lasting mucoadhesive gel for the vaginal mucosa making it possible to deliver one or more active ingredients for several days.
  • a second object of the present invention is to provide a vaginal mucoadhesive gel making it possible to respect the microbial ecology of the vaginal flora by a physiological mechanism.
  • a third object of the present invention is to provide a gel making it possible to offer patients the facilities of a spaced periodic application, for example every three days, which corresponds to the cycle of renewal of the epithelial cells of the vaginal mucosa.
  • a fourth object of the present invention is to provide a mucoadhesive gel which, by means of an appropriate delivery system, can be applied to the rectal or intestinal mucosa.
  • the aqueous gel according to the present invention comprises a natural polysaccharide having film-forming and bioadhesive properties and a mucoadhesion promoting agent.
  • the aqueous gel according to the invention consists in percentage by weight:
  • the gel of the present invention preferably comprises a water content greater than 80%, advantageously greater than 85%.
  • polysaccharides which can be used in the context of the present invention must have good film-forming, bioadhesive and lubricating qualities required for application to the mucous membranes. They must, of course, be completely harmless to the mucous membranes and in particular respect the existing microbial balance as well as possible.
  • Natural polysaccharides are divided into three categories, namely: nonionic, anionic and cationic. These polysaccharides are described in particular in the article by Georges L. Brode, Cosmetic and
  • anionic polysaccharides which are suitable in the context of the present invention, there may be mentioned carrageenans or alginates.
  • cationic polysaccharides suitable in the context of the present invention mention may be made of guar type polysaccharides.
  • the mucoadhesion promoters are defined according to the present invention, as products which increase the adhesion capacities of a polysaccharide placed in an aqueous medium, without significantly modifying the viscosity of the initial polysaccharide gel.
  • mucoadhesion promoting agents which are suitable in the context of the present invention are chosen from:
  • hydrating agents suitable for the present invention one will advantageously use one of the physiologically acceptable salts of pyroglutamic acid.
  • NMF Natural Moisturiser Factor
  • hydrating agents such as urea, glycerin may also be suitable.
  • nonionic surfactants suitable for the present invention advantageously one of the fatty acid esters of physiologically acceptable polyoxyethylene is used.
  • sodium taurocholate will advantageously be used.
  • EDTA EDTA will advantageously be used.
  • fatty acids oleic acid, capric and caprylic acids and their physiologically acceptable salts will advantageously be used.
  • adheresion promoter should be understood to mean a means which, while not significantly modifying the viscosity of the gel, increases the capacity for mucoadhesion, preferably at least 20%. Generally between 20 and 80%.
  • the mucoadhesion index can be measured by performing the following test: a metal plate of 1 cm2 covered with a gel and connected to a strain gauge is applied to a mucosa. After 1 min, the separation force is measured.
  • the suitable adhesion promoter for example, in the case of a carrageenan gel, in addition to sodium pyroglutamate, mention may also be made of sodium taurocholate.
  • a preferred gel contains carrageenans extracted in particular from
  • Rhodophytes especially of the species Gigartina or preferably Chondrus. It can be a mixture of 55 to 75% of lambda type carrageenans and 45 to 25% of carrageenans in almost equal proportion of iota and kappa type.
  • the gel according to the invention contains in percentage by weight:
  • the gel contains in percentage by weight:
  • the balance of the compositions is practically constituted by water optionally added with pH-regulating excipients, for example, such as lactic acid and / or active ingredients as described above.
  • the natural polysaccharide, water and the mucoadhesion promoter are mixed intimately, until a gel is formed, in particular in the proportions and with the characteristics described. previously.
  • the mixing of the various constituents can be carried out by a process known to those skilled in the art.
  • the gel can be used for the actual treatment of vaginal dryness as a medicine alone or as a vector for other active ingredients.
  • the drug is intended in particular to prevent and treat infectious vaginal pathologies and to prevent and treat post-menopausal vaginal atrophy.
  • active principles mention may be made of povidone iodine, econazole nitrate, estradiol.
  • the gel can also be used as an excipient for the application of active ingredients for vaginal topical use, such as: hormones (estrogens for example), antifungals, antiseptics, anti-inflammatories.
  • active ingredients such as: hormones (estrogens for example), antifungals, antiseptics, anti-inflammatories.
  • the gel may also be used as an excipient for the application of active principles for topical rectal or intestinal use.
  • the subject of the invention is therefore a medicament containing, in addition to the gel according to the invention, optionally one or more active principles, said medicament being more particularly intended for the abovementioned applications.
  • the active ingredient will generally be present at 0.001% to 10% by weight.
  • the gel according to the present invention has the advantage of not requiring daily application. On the contrary, it offers the possibility of an application every three days for example, which corresponds to the cycle of renewal of the epithelial cells of the mucosa.
  • the product has the following properties:
  • the gel according to the present invention Compared with an oil-in-water emulsion type product containing glycerin and a thickening agent (polycarbophil), the gel according to the present invention has the following advantages:
  • a higher lubricating power of 30% (Method: measurement of the displacement force of a mucosal plate system),.
  • a highly hydrophilic, flexible, resistant film is formed in the case of the product according to the present invention; the emulsion mentioned above does not produce anything similar.

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Abstract

La présente invention concerne un gel aqueux mucoadhésif pour usage local notamment vaginal comprenant en pourcentage en poids 1 à 15 % de polysaccharides naturels, 0,5 à 15 % d'un agent promoteur de mucoadhésion et de l'eau. L'invention concerne également un médicament contenant ledit gel.

Description

GEL MUCOADHESIF VAGINAL, MEDICAMENT LE CONTENANT ET PROCEDE DE PREPARATION DUDIT GEL
La présente invention concerne un gel aqueux mucoadhésif pour usage local, notamment vaginal ou encore rectal ou intestinal. Elle concerne également un médicament contenant ce gel et éventuellement une ou plusieurs substances thérapeutiquement actives destinée(s) notamment à prévenir ou à traiter les symptômes liés à la sécheresse vaginale, ainsi que les pathologies infectieuses du vagin et la prévention des atrophies vaginales post-ménopausiques ou encore les pathologies des muqueuses rectales ou intestinales. Elle concerne enfin un procédé de préparation dudit gel.
Le terme de "gel mucoadhésif" ou "mucoadhésion" a été décrit par J. R. Robinson dans "Bioadhesion : Possibilities and futures trends - First International Joint Workshop of APV and CRS - LEIDEN, May 1989, Edité par R. Gurny et H. E. Junginger, WVG Stuttgart 1990 et désigne la capacité d'adhésion de polymères synthétiques ou naturels sur une membrane muqueuse.
Les compositions topiques existantes et notamment celles à usage vaginal, peuvent être classées en deux catégories :
1) Les gels aqueux, à base de dérivés cellulosiques, le plus souvent (hydroxypropyl- et méthyl- cellulose), dont les propriétés adhésives sont médiocres, leur seule véritable action étant d'assurer la lubrification des muqueuses. Ces gels doivent être appliqués quotidiennement au minimum.
2) Les émulsions de type huile dans eau contenant des agents épaississants. Certaines de ces formulations sont plus efficaces que les gels précédents et les applications peuvent être renouvelées seulement tous les deux ou trois jours.
Un des inconvénients de ces émulsions est lié au fait que le caractère même de Pémulsion ne permet pas la constitution d'un film homogène (alternance de pôles hydrophobes et hydrophiles). En outre, la présence de corps gras (huile minérale) entraîne une sensation désagréable chez certaines patientes.
Les produits existants sont caractérisés par le fait que : - leurs propriétés adhérentes à la muqueuse vaginale sont médiocres et nécessitent au minimum une application quotidienne, - ils représentent des milieux peu favorables au maintien et au développement de la microflore bactérienne vaginale spécifique, flore composée principalement de lactobacilles qui empêchent les proliférations de germes pathogènes.
Ainsi, un premier objet de la présente invention est de proposer un gel mucoadhésif de longue durée pour la muqueuse vaginale permettant de délivrer un ou plusieurs actifs pendant plusieurs jours.
Un second objet de la présente invention est de proposer un gel mucoadhésif vaginal permettant de respecter l'écologie microbienne de la flore vaginale par un mécanisme physiologique.
Un troisième objet de la présente invention est de proposer un gel permettant d'offrir aux patientes les facilités d'une application périodique espacée, par exemple tous les trois jours, ce qui correspond au cycle de renouvellement des cellules épithéliales de la muqueuse vaginale.
Un quatrième objet de la présente invention est de proposer un gel mucoadhésif qui, moyennant un système de mise à disposition approprié, peut être appliqué à la muqueuse rectale ou intestinale.
Le gel aqueux selon la présente invention comprend un polysaccharide naturel ayant des propriétés filmogènes et bioadhésives et un agent promoteur de mucoadhésion.
De préférence, le gel aqueux selon l'invention consiste en pourcentage en poids :
- polysaccharide 1 à 15 %
- agent promoteur de mucoadhésion 0,5 à 15 %, de préférence
2 à 12 %.
Le gel de la présente invention comprend de préférence une teneur en eau supérieure à 80 %, avantageusement supérieure à 85 %.
Les polysaccharides utilisables dans le cadre de la présente invention doivent présenter de bonne qualités filmogènes, bioadhésives et lubrifiantes requises à l'application sur les muqueuses. Ils doivent, bien entendu, présenter une inocuité totale vis-à-vis des muqueuses et notamment respecter au mieux l'équilibre microbien existant.
Les polysaccharides naturels sont divisés en trois catégories à savoir : nonionique, anionique et cationique. Ces polysaccharides sont notamment décrits dans l'article de Georges L. Brode, Cosmetic and
Pharmaceutical Applications of Polymers, édité par C. G. Gebelein et al. Plénum Press, N.Y. 1991. Parmi les polysaccharides non ioniques convenant dans le cadre de la présente invention, on peut citer les chitins.
Parmi les polysaccharides anioniques convenant dans le cadre de la présente invention, on peut citer les carraghénates ou les alginates. Parmi les polysaccharides cationiques convenant dans le cadre de la présente invention, on peut citer les polysaccharides de type guar.
Bien entendu, il est possible d'utiliser des mélanges de ces polysaccharides.
Les agents promoteurs de mucoadhésion sont définis selon la présente invention, comme des produits qui augmentent les capacités d'adhésion d'un polysaccharide mis en milieu aqueux, sans modifier significativement la viscosité du gel de polysaccharide initial.
Le mécanisme d'action de ces agents promoteurs de mucoadhésion n'est pas connu précisément, mais sans que cela constitue en aucune façon une limitation de la présente invention, la Demanderesse pense que le mécanisme résulte vraisemblablement d'une augmentation des liens physiques et chimiques entre le polymère et le substrat (muqueuses et/ou mucus).
Les agents promoteurs de mucoadhésion convenant dans le cadre de la présente invention sont choisis parmi :
- les agents hydratants,
- les agents surfactants non ioniques,
- les acides biliaires et dérivés,
- les agents chélatants, - les acides gras et dérivés.
Parmi les agents hydratants convenant pour la présente invention, on utilisera avantageusement un des sels physiologiquement acceptables de l'acide pyroglutamique.
L'acide pyroglutamique est le composant majoritaire du facteur d'humidification naturel ou en anglais Natural Moisturiser Factor (NMF) présent dans les muqueuses naturelles. Une description de ce produit et de ses applications cosmétiques a été publiée dans les Parfums, Cosmétiques,
Arômes, n° 93, Juin-Juillet 1990 par M. Desrame et al. Parmi les sels physiologiquement acceptables, on peut citer les sels de magnésium, de calcium, de sodium, de potassium, ces deux derniers sels étant préférés dans le cadre de la présente invention. Bien entendu, ces sels peuvent être utilisés seuls ou en mélange. Il est également possible d'obtenir les sels de cet acide avec les amino-acides naturels ou non.
D'autres agents hydratants tels que l'urée, la glycérine peuvent également convenir.
Parmi les agents surfactants non ioniques convenant pour la présente invention, on utilisera avantageusement un des esters d'acide gras de polyoxyéthylène physiologiquement acceptable.
Parmi les acides biliaires et dérivés on utilisera avantageusement le Taurocholate de sodium.
Parmi les agents chélatants on utilisera avantageusement l'EDTA.
Parmi les acides gras on utilisera avantageusement l'acide oléïque, les acides caprique et caprylique et leurs sels physiologiquement acceptables.
Par promoteur d'adhésion, on doit comprendre un moyen qui tout en ne modifiant pas significativement la viscosité du gel, augmente la capacité de mucoadhésion, de préférence au moins de 20 %. Généralement entre 20 et 80 %.
Sur un plan pratique, l'indice de mucoadhésion peut être mesuré en effectuant le test suivant : une plaque métallique de 1 cm2 recouveπe d'un gel et reliée à une jauge de contrainte est appliquée sur une muqueuse. Après 1 min, on mesure la force de séparation.
Figure imgf000006_0001
Selon la nature du polysaccharide choisi, l'homme du métier sera à même de sélectionner à l'aide de ce test le ou les agents promoteurs d'adhésion convenables. Par exemple, dans le cas d'un gel de carraghénate, outre le pyroglutamate de sodium, on pourra également citer le taurocholate de sodium.
Un gel préféré contient des carraghénates extraits notamment des
Rhodophytes (ou algues rouges), notamment de l'espèce Gigartina ou de préférence Chondrus. Il peut s'agir d'un mélange de 55 à 75 % de carraghénates de type lambda et de 45 à 25 % de carraghénates en proportion pratiquement égale de type iota et kappa.
Ces carraghénates sont présents dans les parois cellulaires des algues et sont notamment extraits par l'eau bouillante. Ces produits sont disponibles dans le commerce.
Selon un mode de réalisation préféré, le gel selon l'invention contient en pourcentage en poids :
- carraghénate 1 à 10 %, de préférence 2 à 8 %,
- pyroglutamate de sodium ou de potassium 1 à 10 %, de préférence 2 à 8 %.
En particulier, dans le mode de réalisation préféré, le gel contient en pourcentage en poids :
- carraghénate 5 à 6 %,
- pyroglutamate de sodium ou de potassium 2 à 6 %.
Dans le gel, le complément des compositions est pratiquement constitué par de l'eau éventuellement additionnée d'excipients régulateurs de pH par exemple, tels que l'acide lactique et/ou des principes actifs comme décrits précédemment.
Dans le procédé de fabrication du gel hydratant selon l'invention, on mélange intimement, jusqu'à formation d'un gel, le polysaccharide naturel, de l'eau et l'agent promoteur de mucoadhésion notamment dans les proportions et avec les caractéristiques décrites précédemment.
Le mélange des différents constituants peut être réalisé par un procédé connu de l'homme du métier. Le gel peut être utilisé pour le traitement proprement dit de la sécheresse vaginale à titre de médicament seul ou servir de vecteur à d'autres principes actifs. Le médicament est notamment destiné à prévenir et traiter les pathologies infectieuses vaginales et prévenir et traiter l'atrophie vaginale post-ménopausique. Parmi ces principes actifs, on peut citer la povidone iodée, le nitrate d'éconazole, l'oestradiol.
Dans certains cas, le gel pourra être également utilisé comme excipient à l'application de principes actifs à usage topique vaginal, tels que : hormones (oestrogènes par exemple), antifongiques, antiseptiques, anti- inflammatoires.
Dans d'autres cas, le gel pourra être également utilisé comme excipient à l'application de principes actifs à usage topique rectal ou intestinal.
L'invention a donc pour objet un médicament contenant outre le gel selon l'invention, éventuellement un ou plusieurs principes actifs, ledit médicament étant plus particulièrement destiné aux applications précitées.
Le principe actif sera généralement présent à raison de 0,001 % à 10 % en poids.
Le gel selon la présente invention présente l'avantage de ne pas nécessiter une application journalière. Au contraire, il offre la possibilité d'une application tous les trois jours par exemple, ce qui correspond au cycle de renouvellement des cellules épithéliales de la muqueuse.
L'exemple ci-après illustre la présente invention.
Un gel contenant en pourcentage en poids : - carraghénates iota/lambda 50/50 6 %
- pyroglutamate 5 %
- eau qsp 100 %
- acide lactique q.s pH 3,5-4 a été obtenu par mélange des différents constituants selon le procédé suivant :
Dans un mélangeur planétaire, on introduit successivement :
- l'eau,
- les carraghénates,
- le pyroglutamate de sodium, - l'acide lactique. On thermostate à 30°C ± 5°C ; on mélange 10 minutes entre chaque étape d'introduction.
Le produit présente les propriétés suivantes :
- gel de couleur blanc-crème, opalescent, - pH 3,5-4
- viscosité à 20°C : 48 000 ± 250 cps
- viscosité à 37°C : 49 800 ± 1000 cps.
Il ne nécessite pas d'agents de conservation.
Après conditionnement de la préparation dans des applicateurs de 2,5 g, la tolérance générale et le maintien in situ du produit ont été évalués. Aucune gêne, irritation ou écoulement n'a été observé ou ressenties chez 12 femmes après 4 applications successives, espacées de 3 jours.
Comparé avec un produit de type émulsion huile dans l'eau contenant de la glycérine et un agent épaississant (polycarbophil), le gel selon la présente invention présente les avantages suivants :
. Une viscosité et un pH identiques (pH : 3,5-4) (Méthode Pharmacopée Française, Xème édition),
. Une teneur en eau supérieure de 10 % (Méthode Pharmacopée Française, Xème édition), . Un pouvoir d'adhésion supérieur de 20 % à 20°C et supérieur de
47 % à 37°C (Méthode : mesure de. la force de séparation entre une plaque métallique de 1 cm2 reliée à une jauge de contrainte et une muqueuse).
. Un pouvoir lubrifiant supérieur de 30 % (Méthode : mesure de la force de déplacement d'un système plaque-muqueuse), . Un pouvoir filmogène supérieur qui peut être visualisé en séchant une mince couche de la préparation. Il se forme un film fortement hydrophile, souple, résistant dans le cas du produit selon la présente invention ; l'émulsion sus-mentionnée ne produit rien de semblable.

Claims

REVENDICATIONS 1. Gel aqueux mucoadhésif pour usage local et notamment vaginal, comprenant un polysaccharide naturel et un agent promoteur de mucoadhésion.
2. Gel aqueux selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient en pourcentage en poids :
- polysaccharide 1 à 15 %
- agent promoteur de mucoadhésion 0,5 à 15 %, de préférence 2 à 12 %.
3. Gel aqueux selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comprend une teneur en eau supérieure à 80 %, avantageusement supérieure à 85 %.
4. Gel aqueux selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que les polysaccharides sont choisis parmi les carraghénates, les alginates, les chitins, les polysaccharides de type guar.
5. Gel aqueux selon la revendication 4, caractérisé en ce que les carraghénates sont extraits des Rhodophytes, notamment de l'espèce Gigartina ou de préférence Chondrus.
6. Gel aqueux selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'agent promoteur de mucoadhésion est choisi parmi les agents hydratants, les agents surfactants non ioniques, les agents chélatants, les acides gras et leurs dérivés, les acides biliaires et leurs dérivés.
7. Gel aqueux selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent promoteur de mucoadhésion est le sel de sodium ou de potassium de l'acide pyroglutamique.
8. Gel aqueux selon l'une des revendications précédentes, comprenant en pourcentage en poids :
- carraghénate 1 à 10 %, de préférence 2 à 8 %,
- pyroglutamate de sodium ou de potassium 1 à 10 %, de préférence 2 à 8 %.
9. Gel aqueux selon la revendication 8, comprenant en pourcentage en poids :
- carraghénate 5 à 6 %,
- pyroglutamate de sodium ou de potassium 2 à 6 %. 10. Gel aqueux selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent surfactant est un ester de polyoxyéthylène et d'acide gras.
11. Gel aqueux selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent chélatant est l'EDTA. 12. Gel aqueux selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'acide gras est choisi parmi l'acide oléique, l'acide caprique ou caprylique.
13. Gel aqueux selon la revendication 6, caractérisé en ce que le dérivé d'acide biliaire est le taurocholate de sodium.
14. Médicament pour application locale, destiné notamment à : a) prévenir ou à traiter les symptômes liés à la sécheresse vaginale, b) prévenir et traiter les pathologies infectieuses vaginales, c) prévenir et traiter l'atrophie vaginale post-ménopausique, contenant un gel selon l'une des revendications 1 à 12 et éventuellement une ou plusieurs substances thérapeutiquement actives, d) prévenir et traiter les pathologies des muqueuses rectales et intestinales.
15. Procédé de préparation d'un gel selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'on mélange intimement, jusqu'à formation d'un gel, le polysaccharide naturel, de l'eau et un agent promoteur de mucoadhésion.
REVENDICATIONS MODIFIEES
[reçues par le Bureau international le 31 janvier 1994 (31 *01 .94) ; revendication 14 modif iée ; autres revendications inchangées ( 1 page) ]
10. Gel aqueux selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent surfactant est un ester de polyoxyéthylène et d'acide gras.
11. Gel aqueux selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent chélatant est l'EDTA.
12. Gel aqueux selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'acide gras est choisi parmi l'acide oléique, l'acide caprique ou caprylique.
13. Gel aqueux selon la revendication 6, caractérisé en ce que le dérivé d'acide biliaire est le taurocholate de sodium.
14. Médicament pour application locale, destiné notamment à : a) prévenir ou à traiter les symptômes liés à la sécheresse vaginale, b) prévenir et traiter les pathologies infectieuses vaginales, c) prévenir et traiter l'atrophie vaginale post-ménopausique, d) prévenir et traiter les pathologies des muqueuses rectales et intestinales, contenant un gel selon l'une des revendications 1 à 12 et éventuellement une ou plusieurs substances thérapeutiquement actives,
15. Procédé de préparation d'un gel selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'on mélange intimement, jusqu'à formation d'un gel, le polysaccharide naturel, de l'eau et un agent promoteur de mucoadhésion.
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