BRPI1008661B1 - Compostos derivados de aminopirazina, seu uso e composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
compostos derivados de aminopirazin e suas composições farmacêuticas. a presente invenção refere-se a um composto pela fórmula geral [1] satisfazendo o seguinte (i) ou (ii), ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto, x é ch ou n; r1 é um átomo de halogênio; e r2 é h, um átomo de halogênio, cn, [2], [3], [8], [9], uma -o-alquila, um -o-(anel saturado), etc.; [2]: -c(rc)(rd((re) {rc a re cada são h, uma alquila, etc. }; [3]: -n(rf)(rg) {rf e rg cada são h, oh, amino, uma (hetero)arila, etc. }; [8]: -c(=o)rl {rl é uma alquila, oh, um alcóxi, amino, etc. }; [9] uma fenila (substituída); (ii) x é >c-c(=o)rb {rb é um amino (susbtituído), um alcóxi, oh, etc.}; r1 é um atomo de halogênio; r2 é h; r3 é h ou oh; e r3 e r4 cada são h ou uma alquila.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a um novo derivado de aminopirazina e uma composição farmacêutica contendo o derivado de aminopirazina como um ingrediente ativo.
[0002] Neoplasias Mieloides proliferativas (doenças mieloides crônicas proliferativas) são uma classe de doenças, principalmente envolvendo o crescimento anormal de hemócitos, que é causada por células-tronco hematopoiéticas aberrantes. Especificamente, doenças como a policitemia vera, trombocitemia essencial, e mielofibrose idiopática são conhecidas (ver, por exemplo, o documento não-patente 1). No momento, não há tratamento disponível para as neoplasias mieloides proliferativas (doenças mieloides crônicas proliferativas) e, portanto, há um desejo intenso de um agente terapêutico para estas doenças.
[0003] Em 2005, uma mutação ativada de JAK2, uma espécie de tirosina cinase da família JAK (mutação JAK2 V617F), foi relatada em um paciente que sofre de neoplasia mieloide proliferativa (doença mieloide crônica proliferativa) (ver, por exemplo, o documento não- patente 2). Em um estudo subsequente, a mutação ativada foi confirmada em cerca de 95% dos pacientes com policitemia vera, cerca de 50% dos pacientes com trombocitemia essencial, e cerca de 50% dos pacientes com mielofibrose idiopática (ver, por exemplo, o documento não-patente 3). Além disso, outra mutação ativada de JAK2 (mutação JAK2 D620E) foi encontrada em alguns casos de pacientes de policitemia vera (ver, por exemplo, o documento não-patente 4). Além disso, mutações ativadas de c-Mpl em um receptor de trombopoietina (mutação MPL W515L e mutação MPL W515K) foram encontradas em cerca de 10% dos pacientes com mielofibrose idiopática em nos quais JAK2 V617Ffoi negativo.
[0004] Uma vez que JAK2 está localizada a jusante da via intracelular de transdução de sinal de c-Mpl, um composto tendo uma atividade inibitória da tirosina cinase JAK2 é esperado ser um ingrediente ativo para a terapêutica no tratamento de doenças causadas não apenas por mutação de JAK2 ativada, mas também por mutação c- Mpl, por exemplo, neoplasias mieloides proliferativas (doenças mieloides crônicas proliferativas) (ver, por exemplo, documentos não- patentes 5 e 6).
[0005] Mutações ativadas por JAK2 também foram descobertas em vez de neoplasmas mieloides proliferativos (doenças proliferativas mieloides crônicas). Por exemplo, foi reportado que uma mutação JAK2 V617F é encontrada em uma taxa elevada em pacientes pertencentes a uma classe de síndrome mielodisplásica (RARS-T) (ver, por exemplo, o documento não-patente 7). Mutação ativada por JAK2 (mutação JAK2 R683S/G etc) também foi encontrado em 16 (cerca de 9%) de 187 casos em pacientes com leucemia linfocítica infantil aguda (ver, por exemplo, o documento não-patente 8), e em cerca de 20 % de pacientes com leucemia linfocítica infantil aguda com síndrome de Down (ver, por exemplo, o documento não-patente 9).
[0006] Também foi relatado que a ativação da tirosina cinase JAK2 gerada por gene de fusão JAK2 está envolvida na formação patológica. Por exemplo, uma proteína de fusão TEL-JAK2 foi encontrada em pacientes de neoplasias mieloides proliferativas (doenças mieloides proliferativas agudas) e de leucemia mieloide aguda, e uma proteína de fusão BCR-JAK2 e uma proteína de fusão PCM1-JAK2 foram descobertas em pacientes de câncer hemático do tipo leucemia mieloide crônica (ver, por exemplo, o documento Não-patente 10). A via de transdução de sinal JAK2 está envolvida no crescimento de células positivas de leucemia mieloide crônica Bcr-Abl, sugerindo que um composto tendo uma atividade inibitória da tirosina cinase JAK2 será eficaz para leucemia mieloide crônica resistente a imatinib (ver, por exemplo, documento Não-patente 11). Em geral, a via de transdução de sinal de JAK2 é um das vias importantes para o crescimento da célula cancerosa hemática e, desta maneira, espera-se que um composto tendo uma atividade inibitória da tirosina cinase JAK2 tenha um efeito terapêutico para uma variedade de cânceres hemáticos (ver, por exemplo, o documento Não-patente 10).
[0007] Tirosina cinase JAK2 também está envolvida na transdução de sinais intracelulares de receptores de citocinas ou receptores de hormônios, lnterleucina-6 (IL-6) é uma citocina inflamatória que desempenha um papel importante em inflamação, resposta imune, inflamação e princípio de cânceres (veja, por exemplo, os documentos não patentes 12, 13 e 14), e o sinal de IL-6 sendo transduzido através da tirosina cinase JAK2 (ver, por exemplo, o documento Não-patente 15). Doenças em que a IL-6 está envolvida incluem doenças inflamatórias (por exemplo, artrite reumatoide, doença intestinal inflamatória, osteoporose, esclerose múltipla), cânceres hemáticos (por exemplo, mieloma múltiplo), câncer sólido (por exemplo, câncer de próstata), e angiopatia (por exemplo, hipertensão pulmonar, arteriosclerose, aneurisma, veias varicosas) (ver, por exemplo, documentos de Não-patentes 16, 17 e 18). Além disso, sabe-se que tirosina cinase JAK2 contribui para a transdução de sinal intracelular de receptores de prolactina, e a quantidade expressa de receptor de prolactina aumenta no câncer de mama, resultando em aceleração da proliferação de células cancerosas através da prolactina (por exemplo, documento Não-patente 19).
[0008] Desta maneira, espera-se que um composto tendo uma atividade inibitória de tirosina cinase JAK2 exiba um efeito terapêutico para uma variedade de doenças como doenças inflamatórias, cânceres hemáticos, cânceres sólidos, e angiopatia uma vez que a tirosina cinase JAK2 está envolvida na transdução de estímulo extracelular.
[0009] JAK3 é uma tirosina cinase, que desempenha um papel importante na transdução de sinal de citocinas, e tem atraído atenção considerável como uma molécula-alvo de imunossupressores há 10 ou mais anos. De fato, os compostos tendo uma atividade inibitória da tirosina cinase JAK3 foram submetidos a testes clínicos como terapêutica para transplante de órgãos e artrite reumatoide (ver, por exemplo, o documento Não-patente 20).
[00010] Documento Não-patente 1: Van Etten, et al, 2004, Cancer Cell, 6, 547-552.
[00011] Documento Não-patente 2: Robert Kralovics, et al, 2005, New England Journal of Medicine, 352, 1779-1790.
[00012] Documento Não-patente 3: Peter J. Campbell, et al, 2006, New England Journal of Medicine, 355, 2452-2466.
[00013] Documento Não-patente 4: L. Richeldi, et al, 2006, Leukemia, 20, 2210-2211.
[00014] Documento Não-patente 5: Yana Pikman, et al, 2006, PLoS Medicine, 3, 1140-1151.
[00015] Documento Não-patente 6: Animesh D, et al, 2006, Blood, 108, 3472-3476.
[00016] Documento Não-patente 7: MM Ceesay, et al, 2006, Leukemia, 20, 2060-2061.
[00017] Documento Não-patente 8: C. Mullighan, et al, 2009, Proceedings of the National Academy of Science EUA, 106, 9414-9418.
[00018] Documento Não-patente 9: A. Gaikwad, et al, 2008, British Journal of Haematology, 144, 930-932.
[00019] Documento Não-patente 10: Lyne Valentino, et al, 2006, Biochmical Pharmacology, 71, 713-721.
[00020] Documento Não-patente 11: Ajoy K. Samanta, et al, 2006, Cancer Research, 66, 6468-6472.
[00021] Documento Não-patente 12: H. Yu, et al, 2009, Nature Reviews Cancer, 9, 798-809.
[00022] Documento Não-patente 13: H. Ogura, et al, 2008, Immunity, 29, 628-636
[00023] Documento Não-patente 14: R. Catlett-Falcone, et al, 1999, Immunity, 10, 105-115
[00024] Documento Não-patente 15: Narazaki M., et al, 1994, Proceedings of the National Academy of Science EUA, 91, 2285-2289.
[00025] Documento Não-patente 16: P. Heinrich, et al, 2003, Biochemical Journal, 374, 1-20.
[00026] Documento Não-patente 17: M . Steiner, et al, 2009, Research Circulation, 104, 236-244.
[00027] Documento Não-patente 18: H. Alexander, et al, 2009, Biochemical Pharmacology, 78, 539-552.
[00028] Documento Não-patente 19: L. Neilson, et al, 2007, Molecular Endocrinology, 21,2218-2232.
[00029] Documento Não-patente 20: Paul S. Changelian, et al, 2003, Science, 302, 875-878.
[00030] O principal propósito da presente invenção é prover um novo derivado de aminopirazina. Outro propósito da presente invenção é prover uma composição farmacêutica que contém tais derivados de aminopirazina como um ingrediente ativo.
[00031] Na presente invenção, o composto representado pela fórmula geral [1] a seguir (daqui em diante referida como "o composto da invenção") ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável é exemplificado, em que o composto é definido por (I) ou (II) a seguir. [Quim.1]
(I):
[00032] X representa CH ou N; R1 representa um halogênio; R2 representa: (1) H, (2) um halogênio, (3) ciano, (4) um grupo representado pela fórmula geral [2] a seguir: [Quim.2]
[00033] (em que * indica a posição de ligação; e Rc, RD e RE são os mesmos ou diferentes e cada um representa (a) H, ou (b) alquila opcionalmente substituída por hidróxi ou alcóxi, ou altemativamente dois entre Rc, RD e RE são em conjunto com o C adjacente para representar um grupo heterocíclico saturado contendo N e o outro é H, o grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído por alquilsulfonila), (5) um grupo representado pela fórmula geral [3] a seguir: [Quim.3]
[00034] (em que * tem o mesmo significado descrito acima; e RF e RG são os mesmos ou diferentes e cada um representa (a) H, (b) alquila opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, amino, dialquilamino, um grupo amino cíclico saturado, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, arila, heteroarila opcionalmente substituída por alquila, tetra-hidrofuranila e carbamoíla, (c) alquilcarbonila, (d) alquilsulfonila, (e) carbamoíla, ou (f) heteroarila opcionalmente substituída por alquila, ou, alternativamente, RF e RG são em conjunto com o N adjacente para representar um grupo amino cíclico saturado, que pode ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em (a) halogênio, (b) ciano, (c) hidróxi, (d) alquila opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, alcóxi, amino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino e alquilcarbonilamino, (e) cicloalquila, (f) haloalquila, (g) alcóxi, (h) oxo, (i) um grupo representado pela fórmula geral [4] a seguir: [Quim.4]
[00035] (em que * tem o mesmo significado descrito acima; e RH representa alquila ou arila), (j) um grupo representado pela fórmula geral [5] a seguir: [Quim.5]
[00036] (em que * tem o mesmo significado descrito acima; e R1 e RJ são os mesmos ou diferentes e cada um representa H, alquila, carbamoíla, alquilcarbonila, ou alquilsulfonila), (k) um grupo representado pela fórmula geral [6] a seguir: [Quim.6]
[00037] (em que * tem o mesmo significado descrito acima; e RK representa alquila, hidróxi, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, (cicloalquil) alquilamino, (hidroxialquil) amino, (alcoxialquil) amino, alcóxi, alquilsulfonilamino, ou um grupo amino cíclico saturado), e (I) um grupo amino cíclico saturado opcionalmente substituído por hidróxi, e o grupo amino cíclico saturado, que é formado pela combinação de RF, RG e o N adjacente, podem formar uma ligação espiro com um grupo representado pelas fórmulas gerais [7A] ou [7B] a seguir: [Quim.7]
[00038] (em que * tem o mesmo significado descrito acima.).), (6) um grupo representado pela fórmula geral [8] a seguir: [Quim.8]
[00039] (em que * tem o mesmo significado descrito acima; e RL representa (a) alquila, (b) hidróxi, (c) alcóxi, (d) grupo amino cíclico saturado opcionalmente substituído por alquila ou alquilsulfonila, ou (e) um amino opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, (cicloalquil) alquila, aralquila, haloalquila, dialquilaminoalquila, alcoxialquila e hidroxialquila), (7) um grupo representado pela fórmula geral [9] a seguir: Quim.9]
[00040] (em que * tem o mesmo significado descrito acima; e RM, RN e R° são os mesmos ou diferentes e cada um representa H, halogênio, ciano, alcóxi, carbamoíla, sulfamoíla, monoalquilaminossulfonila, ou alquilsulfonila, ou, alternativamente, dois de RM, RN e R° são tomados em conjunto para representar metilenodióxi.) (8) -ORP (Rp representa uma alquila opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo consistindo em hidróxi, dialquilamino, alcóxi, tetra-hidrofuranila, e cicloalquila, ou um grupo cíclico saturado opcionalmente contendo O opcionalmente substituído por hidróxi), ou (9) uma heteroarila opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados do grupo que consiste em ciano, halogênio, hidróxi, alcóxi, alquilcarbonila, carbamoíla, alquila, cicloalquila, (cicloalquil) alquila, aralquila, hidroxicarbonila e alcoxialquila;
[00041] R3 representa H ou hidróxi; R4 representa H ou alquila; e R5 representa H ou alquila; (II): X representa -CRA; RA representa um grupo representado pela fórmula geral [10] a seguir: [Quim.10]
[00042] (em que * tem o mesmo significado como descrito acima; e RB representa (a) amino opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, e alcoxialquila, (b) alcóxi, (c) hidróxi, ou (d) um grupo amino cíclico saturado);
[00043] R1 representa um halogênio; R2 representa H; R3 representa H ou hidróxi; R4 representa H ou alquila; e R5 representa H ou alquila.
[00044] Entre os compostos da invenção, o composto representado pela fórmula geral [1], particularmente o composto como definido pelos itens [i] ou [ii] a seguir, ou sais do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, são os preferidos. [i]:
[00045] XéCHouN;e R2 é: (1) um grupo representado pela seguinte fórmula geral [11]: [Quim.11]
[00046] (em que * tem o mesmo significado como descrito acima; e RF1 e RG1 são os mesmos ou diferentes e cada um representa (a) H, (b) alquila opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, amino, dialquilamino, um grupo amino cíclico saturado, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, arila, heteroarila opcionalmente substituído por alquila, tetra-hidrofuranila e carbamoíla, alquilcarbonila (c), (d ) alquilsulfonila, (e) carbamoíla, ou (f) heteroarila opcionalmente substituída por alquila ou, alternativamente, RF1 e RG1 são tomados em conjunto com o N adjacente para representar um grupo amino cíclico saturado, que pode ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados do grupo que consiste em (a) halogênio, (b) ciano, (c) hidróxi, (d) alquila opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, alcóxi, amino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino e alquilcarbonilamino, (e) cicloalquila, (f) haloalquila, (g) alcóxi, (h) oxo, (i) um grupo representado pela fórmula geral [4] a seguir: [Quim.12]
[00047] (em que *e RH têm os mesmos significados como descrito acima), (j) um grupo representado pela fórmula geral [5] a seguir: [Quim.13]
[00048] (em que *, R1 e RJ têm os mesmos significados como descrito acima), e (k) um grupo representado pela fórmula geral [6] a seguir: [Quim.14]
[00049] (em que * e RK têm os mesmos significados como descrito acima.), e (1) um grupo amino cíclico saturado opcionalmente substituído com hidróxi, (2) um grupo representado pela fórmula geral [8] a seguir: [Quim.15]
[00050] (em que * e RL têm os mesmos significados como descrito acima.), (3) um grupo representado pela fórmula geral [9] a seguir: [Quim.16]
[00051] (em que *, RM, RN e R° têm os mesmos significados como descrito acima), (4) -ORP1 (em que RP1 representa uma alquila opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo consistindo em hidróxi, dialquilamino, alcóxi, tetra-hidrofuranila, e cicloalquila), ou (5) uma heteroarila opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados do grupo que consiste em ciano, halogênio, hidróxi, alcóxi, alquilcarbonila, carbamoíla, alquila, cicloalquila, (cicloalquil) alquila, aralquila, hidroxicarbonila e alcoxialquila; [ii]:
[00052] X é -CRA; RA é um grupo representado pela fórmula geral [10] a seguir: [Quim.17]
[00053] (em que * e RB têm os mesmos significados como descrito acima); e R2é H.
[00054] Entre os compostos da invenção, aqueles nos quais: XéCH; R2é: (1) um grupo representado pela fórmula geral [11] a seguir: [Quim.18]
[00055] (em que *, RF1 e RG1 têm os mesmos significados como descrito acima), (2) um grupo representado pela fórmula geral [8] a seguir: [Quim.19]
[00056] (em que * e RL têm os mesmos significados como descrito acima), (3) um grupo representado pela fórmula geral [9] a seguir: [Quim.20]
[00057] (em que *, RM, RN e R ° têm os mesmos significados como descrito acima), (4) -ORP1 (em que RP1 tem o mesmo significado como descrito acima), ou (5) uma heteroarila opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados do grupo que consiste em ciano, halogênio, hidróxi, alcóxi, alquilcarbonila, carbamoíla, alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, aralquila, hidroxicarbonila e alcoxialquilajou sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis são particularmente preferidos.
[00058] Entre os compostos da invenção, os compostos específicos a seguir ou os sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis são os preferidos.
[00059] (1) (S)-4-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}piperazin-2-ona,
[00060] (2) N-{(S)-1 -[2-{[(S)-1 -(4-fluorofenil)etil]amino}-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}acetamida,
[00061] (3) (S)-6-(3,3-difluoroazetidin-1 -i l)-N2-[ 1 -(4-f luorofen i l)eti I]- N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina,
[00062] (4) (S)-N2-[1 -(4-f luorof en i l)eti l]-4-( 1 -metil-1 H-pi razol-4-i I)- N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina,
[00063] (5) (S)-N2'-[ 1 -(4-f I uorofeni l)etil]-N6’-(pirazi n-2-i l)-3,4’- bipiridina-2',6'-diamina,
[00064] (6) (S)-N2'-[1 -(4-fluorofenil)etil]-6-metóxi-N6'-(pirazin-2-il)- 3,4'-bipiridina-2',6'-diamina,
[00065] (7) (S)-2'-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6'-(pirazin-2-ilamino)- 3,4'-bipiridin-6-ol,
[00066] (8) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-4-(oxazol-5-il)-N6-(pirazin-2- il)piridina-2,6-diamina,
[00067] (9) (S)-6-cloro-N2-[1 -(4-f I uorofen i l)eti l]-N4-(pi razin-2- il)pirimidina-2,4-diamina,
[00068] (10) (S)-N2-[ 1 -(4-fIuorofenil)etil]-6-[4-(metilsuIfonil)fenil]-N4- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina,
[00069] (11) (S)-N2-[ 1 -(4-f luorofeni l)etil]-N4-(pirazin-2-i l)-6-( 1H- pirazol-4-il)pirimidina-2,4-diamina,
[00070] (12) (S)-2-{2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-ilóxi}etanol,
[00071] (13) (S)-N2-[ 1 -(4-fIuorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)-6-(piridin-3- il)pirimidina-2,4-diamina,
[00072] (14) (S)-N2-[ 1 -(4-fIuorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)-6-(piridin-2- il)pirimidina-2,4-diamina,
[00073] (15) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)-6-(piridin-4- il)pirimidina-2,4-diamina,
[00074] (16) (S)-1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}pirrolidin-2-ona,
[00075] (17) (S)-4-{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}piperazina-2,6-diona,
[00076] (18) (S)-1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}tetra-hidropirimidin-2(1 H)-ona,
[00077] (19) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)-6- (pirrolidin-1 -il)pirimidina-2,4-diamina,
[00078] (20) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-morfolino-N4-(pirazin-2- il)pirimidina-2,4-diamina,
[00079] (21) (S)-1 -{2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}imidazolidin-2-ona,
[00080] (22) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-6-(oxazol-5-il)-N4-(pirazin- 2-il)pirimidina-2,4-diamina,
[00081] (23) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)-N4- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina,
[00082] (24) (S)-N2-[1 -(4-f luorofeni l)etil]-N4-(pirazin-2-i l)-6-( 1H- pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina,
[00083] (25) (S)-4-{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}piridin-2-ol,
[00084] (26) (S)-5-{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}piridin-2-ol,
[00085] (27) N-((R)-1-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}pirrolidin-3-il)acetamida,
[00086] (28) (S)-N2-[1 -(4-f luorofeni l)etil]-N6-(pirazin-2-i l)-4-( 1H- pirazol-4-il)piridina-2,6-diamina,
[00087] (29) (S)-N2-[ 1 -(4-f luorofeni l)etil]-N6-(pirazin-2-i l)-4-( 1H- pirazol-3-il)piridina-2,6-diamina,
[00088] (30) (S)-N2-[ 1 -(4-fIuorofenil)etil]-6-[3-(metilsuIfonil)fenil]-N4- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina,
[00089] (31) (S)-N2-[ 1 -(4-fIuorofenil)etil]-4-[4-(metilsuIfonil)fenil]-N6- (pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina,
[00090] (32) (S)-N2-[ 1 -(4-fIuorofenil)etil]-4-( 1 -isopropiI-1 H-pirazol-4- il)-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina,
[00091] (33) N-{(S)-1 -[2-{[(S)-1 -(4-fluorofenil)etil]amino}-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il]pirrolidin-3-il}acetamida,
[00092] (34) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-4-morfolino-N6-(pirazin-2- il)piridina-2,6-diamina,
[00093] (35) (S)-N2-[1 -(4-f luorofeni l)etil]-N6-(pi razin-2-i I )-4- tiomorfolinopiridina-2,6-diamina,
[00094] (36) (S)-3-{2-[ 1 -(4-f luorofeni l)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}propan-1 -ol,
[00095] (37) (S)-N-( 1 -{2-[ 1 -(4-f luorofeni l)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-il)acetamida,
[00096] (38) (S)-6-(azetidin-1-il)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin- 2-il)pirimidina-2,4-diamina,
[00097] (39) (S)-6-(3-fluoroazetidin-1 -i l)-N2-[ 1 -(4-fluorofenil)-etil]-N4- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina,
[00098] (40) (S)-1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-2-ona,
[00099] (41) (S)-4-(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)-N2-[1 -(4-fluoro-fenil)etil]- N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina,
[000100] (42) (S)-N2-[ 1 -(4-f luorofeni I )eti l]-4-( 1 -metil-1 H-pi razol-5-il)- N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina,
[000101] (43) (S)-4-[ 1 -(ciclopropilmeti I)-1 H-pirazol-4-i l]-N2-[ 1 -(4- fluorofenil)etil]-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina,
[000102] (44) (S)-N2-[ 1 -(4-fluorofeniI)etil]-N4-(pirazin-2-iI)-6-(tiazol-5- il)pirimidina-2,4-diamina,
[000103] (45) 1-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}pirrolidin-3-ol,
[000104] (46) (S)-N2-[ 1 -(4-f luorofeni l)eti l]-N4-(5-metiltiazol-2-i l)-N6- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4,6-triamina,
[000105] (47) (S)-N2-[ 1 -(4-f luorofeni l)eti l]-N6-(pirazi n-2-i l)-4,5’- bipirimidina-2,6-diamina,
[000106] (48) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-6-(2-metoxitiazol-5-il)-N4- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina,
[000107] (49) (S)-N2-[ 1 -(4-f luorofeni I )eti l]-N4-(pirazin-2-i I )-6-(tiazol-2- il)pirimidina-2,4-diamina,
[000108] (50) (S)-5-{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}picolinonitrila,
[000109] (51) (S)-1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}piperidina-4-carboxamida,
[000110] (52) (S)-5-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}picolinamida,
[000111] (53) 4-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}piperazina-2-carboxamida,
[000112] (54) 6-(3-aminopirrolidin-1-il)-N2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etil]- N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina,
[000113] (55) N-(1-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}pirrolidin-3-il)metanossulfonamida,
[000114] (56) (S)-2-({2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}(2-hidroxietil)amino)etan-1-ol,
[000115] (57) (S)-N4-[2-(dimetilamino)etil]-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]- N6-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4,6-triamina,
[000116] (58) 1-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}piperidina-3-carboxamida,
[000117] (59) (S)-1-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}pirrolidina-2-carboxamida,
[000118] (60) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-[4-(metilsulfonil)piperazin- 1 -il]-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina,
[000119] (61) (S)-N2-[ 1 -(4-f luorofeni l)etil]-N4-(pirazin-2-i l)-6-( 1H- pirrol-3-il)pirimidina-2,4-diamina,
[000120] (62) (R)-1-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}-4-hidroxipirrolidin-2-ona,
[000121] (63) N2-[(S)-1 -(4-f luorofeni l)etil]-N4-(pirazin-2-il)-N6- [(tetraidrofuran-2-il)metil]pirimidina-2,4,6-triamina,
[000122] (64) ((S)-1-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}pirrolidin-2-il)metanol,
[000123] (65) ((R)-1-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}pirrolidin-2-il)metanol,
[000124] (66) (S)-1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}piperidin-4-ol,
[000125] (67) (S)-1 -{2-[ 1 -(4-f luorofeni l)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-ol,
[000126] (68) 1-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}piperidin-3-ol,
[000127] (69) (S)-5-{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}nicotinonitrila,
[000128] (70) (S)-N2-[ 1 -(4-f luorofeni l)etil]-N4-(pirazin-2-i l)-6-(2H- tetrazol-5-il)pirimidina-2,4-diamina,
[000129] (71) (S)-N4-(2-aminoetil)-N2-[1 -(4-f luorofen i l)eti l]-N6- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4,6-triamina,
[000130] (72) (S)-N-(2-{2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-ilamino}etil)metanossulfonamida,
[000131] (73) (S)-N-(2-{2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-ilamino}etil)acetamida,
[000132] (74) (S)-2-{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-ilamino}acetamida,
[000133] (75) (S)-4-{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}benzamida,
[000134] (76) (S)-3-{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}benzonitrila,
[000135] (77) (S)-N2-[ 1 -(4-fluorofenil)etil]-6-(furan-3-il)-N4-(pirazin-2- il)pirimidina-2,4-diamina,
[000136] (78) (S)-1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}piperidina-4-carboxilato de etila,
[000137] (79) (S)-5-{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}nicotinamida,
[000138] (80) ácido (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}piperidina-4-carboxilico,
[000139] (81) (S)-2-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-ilamino}-2-feniletanol,
[000140] (82) (S)-2-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-ilamino}-3-fenilpropan--1-ol,
[000141] (83) (R)-2-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-ilamino}-4-metilpentan-1-ol,
[000142] (84) (S)-6-[2-(dimetilamino)etóxi]-N2-[1 -(4-f luorofen i l)eti I]- N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina,
[000143] (85) ácido (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-iI}-1 H-pirazol-4- carboxilico,
[000144] (86) (S)-3-{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}benzamida,
[000145] (87) (S)-6-(benzo[d]1,3-dioxol-5-il)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]- N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina,
[000146] (88) (S)-N2-[1 -(4-f luorofeni l)eti l]-6-(2-fluoropirid i n-4-i l)-N4- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina,
[000147] (89) N2-[(S)-1 -(4-f luorofeni l)eti l]-N4-( pirazin-2-i l)-6-[(tetra- hidrofuran-2-il)metóxi]pirimidina-2,4-diamina,
[000148] (90) (S)-2-{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-ilóxi}etanol,
[000149] (91) (S)-N2-[1 -(4-f luorofeni l)eti l]-N4-(pirazi n-2-i l)-N6-[2- (pirrolidin-1 -il)etil]pirimidina-2,4,6-triamina,
[000150] (92) (S)-3-{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}isonicotinamida,
[000151] (93) (S)-3-{2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}isonicotinonitrila,
[000152] (94) (S)-2-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-ilamino}-3-metilbutan-1-ol,
[000153] (95) (S)-N2-[1 -(4-clorofenil)etil]-6-[4-(metilsulfonil)piperazin- 1 -il]-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina,
[000154] (96) (1S,2S)-2-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-iloxi}ciclo-hexanol,
[000155] (97) (S)-N2-[ 1 -(4-f luorofeni I)etil]-N4-[(5-meti I pirazin-2- il)metil]-N6-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4,6-triamina,
[000156] (98) (S)-N2-[ 1 -(4-f luorofen i l)etil]-N4-(furan-2-i l-meti I )-N6- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4,6-triamina,
[000157] (99) (S)-N2-[1 -(4-f luorofeni I )eti l]-N4-(pirazi n-2-i l)-N6-[ 1 -(piridin-3-il)etil]pirimidina-2,4,6-triamina,
[000158] (100) (S)-1 -{2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}-4-(hidroximetil)piperidin-4-ol,
[000159] (101) (S)-N2-[1 -(4-f luorofeni I )etil]-N4-(pi razin-2-i l)-N6- (piridin-2-ilmetil)pirimidina-2,4,6-triamina,
[000160] (102) (S)-N2-[1 -(4-f luorofeni I )etil]-N4-(pi razin-2-i l)-N6- (piridin-3-ilmetil)pirimidina-2,4,6-triamina,
[000161] (103) (S)-N2-[1 -(4-f luorofeni I )etil]-N4-(pi razin-2-i l)-N6- (piridin-4-ilmetil)pirimidina-2,4,6-triamina,
[000162] (104) (S)-2-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-ilamino}-3-hidroxipropanamida,
[000163] (105) (3S,4S)-1 -{2-[(S)-1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin- 2-ilamino)pirimidin-4-il}pirrolidina-3,4-diol,
[000164] (106) N2-[(S)-1 -(4-f luorofeni l)etil]-N4-(pirazin-2-i l)-6-( 1,4- dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)pirimidina-2,4-diamina,
[000165] (107) (S)-8-{2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}-1,3-dioxo-8-azaespiro[4.5]decan-2-ona,
[000166] (108) (S)-4-(1 -benzi I-1 H-pi razol-4-il)-N2-[ 1 -(4-fluoro- fenil)etil]-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina,
[000167] (109) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-[4- (fenilsulfonil)piperazin-l-il]-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina,
[000168] (110) (S)-4-{2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}benzamida,
[000169] (111) (S)-N2-[1 -(4-f luorofeni l)etil]-N6-(pirazin-2-i l)-4-( 1H- pirrol-3-il)piridina-2,6-diamina,
[000170] (112) (S)-N2-[ 1 -(4-f luorof en i l)eti l]-N6-(pirazi n-2-i l)-pi rid i na- 2,6-diamina,
[000171] (113) (S)-N2-[ 1 -(4-f luorofeni l)eti l]-6-(4-meti I-1 H-imidazol-1 - il)-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina,
[000172] (114) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-4-(4-metoxifenil)-N6- (pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina,
[000173] (115) (S)-4-(4-fluorofenil)-N2-[1 -(4-f luorofen i l)eti l]-N6- (pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina,
[000174] (116) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-4-metil-N6-(pirazin-2- il)piridina-2,6-diamina,
[000175] (117) (S)-1 -{2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}-N-(metilsulfonil)piperidina-4-carboxamida,
[000176] (118) (S)-N2-[ 1 -(4-fluorofenil)etil]-4-(furan-3-il)-N6-(pirazin-2- il)piridina-2,6-diamina,
[000177] (119) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-[4- (metilsulfonil)piperazin-l-il]-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina,
[000178] (120) (S)-1 -{2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}-4-(hidroximetil)piperidin-4-ol,
[000179] (121) (S)-4-{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}benzenossulfonamida,
[000180] (122) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-4-metóxi-N6-(pirazin-2- il)piridina-2,6-diamina,
[000181] (123) 4-{2-[( 1 S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}-1 À6,4-tiomorfolin-1,1-diona,
[000182] (124) (S)-1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}piperidin-4-ol,
[000183] (125) (S)-1 -(4-{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- i lami no) pi rid i n-4-i I}-1,4-diazepan-1 -il)etanona,
[000184] (126) (S)-N2-[1 -(4-f luorofeni I )etil]-N6-(pi razin-2-i I )-N4- (pirimidin-2-il)piridina-2,4,6-triamina,
[000185] (127) (S)-N2-[1 -(4-f luorofeni I )etil]-N6-(pi razin-2-i I )-N4- (piridin-2-il)piridina-2,4,6-triamina,
[000186] (128) N2-[(S)-1 -(4-f luorofeni l)etil]-N6-(pirazin-2-i l)-4-( 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)piridina-2,6-diamina,
[000187] (129) (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)isonicotinato de metila,
[000188] (130) (S)-4-{2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}-N-metilbenzenossulfonamida,
[000189] (131) (S)-N2-[1 -(4-f luorofeni I )eti l]-4-(4-meti I-1 H-imidazol-1 -il)-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina,
[000190] (132) (S)-N2-[1 -(4-f luorofeni I )etil]-N4, N6-d i (pirazi n-2-il)piridina-2,4,6-triamina,
[000191] (133) (S)-4-(ciclopropilmetoxi)-N2-[1 -(4-fluorofenil)-etil]-N6- (pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina,
[000192] (134) (S)-N2-[1 -(4-f luorofen i I )eti l]-N2-meti l-4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina,
[000193] (135) (S)-{2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)piridin-4-il}metanol,
[000194] (136) Ácido (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino) isonicotinico,
[000195] (137) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-4-(2-metoxietóxi)-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina,
[000196] (138) (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidina-4-carbonitrila,
[000197] (139) (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)isonicotinonitrila,
[000198] (140) (S)-2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)isonicotinamida,
[000199] (141) (S)-N2-[1 -(4-f luorofeni I )eti l]-6-( 1,2,4-oxadiazol-3-il)-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina,
[000200] (142) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina,
[000201] (143) (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)nicotinato de metila,
[000202] (144) (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-N,N-dimetil-6-(pirazin- 2-ilamino)isonicotinamida,
[000203] (145) (S)-N-[2-(dimetilamino)etil]-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)isonicotinamida,
[000204] (146) (S)-N-t-butil-2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)isonicotinamida,
[000205] (147) (S)-N-eti l-2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)isonicotinamida,
[000206] (148) (S)-{2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)piridin-4-il}[4-(metanossulfonil)piperazin-1-il]metanona,
[000207] (149) (S)-{2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)piridin-4-il}(pirrolidin-1 -il)metanona,
[000208] (150) (S)-2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-N-isopropil-6-(pirazin- 2-ilamino)isonicotinamida,
[000209] (151) (S)-1-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}azetidina-2-carboxamida,
[000210] (152) (S)-N2-[ 1 -(4-f luorofeni l)etil]-N6-(pirazin-2-i l)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)piridina-2,6-diamina,
[000211] (153) (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}azetidina-3-carboxamida,
[000212] (154) (S)-2-[1 -(4-f luorofenil)etilamino]-N-(2-hidroxietil)-6-(pirazin-2-ilamino)isonicotinamida,
[000213] (155) (S)-2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-N-metil-6-(pirazin-2- ilamino)isonicotinamida,
[000214] (156) (S)-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)piridin-4-il}(morfolino)metanona,
[000215] (157) (S)-N-benzil-2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)isonicotinamida,
[000216] (158) (S)-N-ciclopropil-2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6- (pirazin-2-ilamino)isonicotinamida,
[000217] (159) (S)-{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)piridin-4-il}(4-metilpiperazin-1-il)metanona,
[000218] (160) (S)-2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-N-(2-metoxietil)-6-(pirazin-2-ilamino)isonicotinamida,
[000219] (161) (S)-2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-N-propil-6-(pirazin-2- ilamino)isonicotinamida,
[000220] (162) (S)-N-ciclopropilmetil-2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6- (pirazin-2-ilamino)isonicotinamida,
[000221] (163) (S)-N-ciclobutil-2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin- 2-ilamino)isonicotinamida,
[000222] (164) (S)-N-buti l-2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)isonicotinamida,
[000223] (165) (S)-2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-N-isobutil-6-(pirazin-2- ilamino)isonicotinamida,
[000224] (166) (S)-2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)-N-(2,2,2,-trifluoroetil)isonicotinamida,
[000225] (167) (S)-2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-N-(3-hidroxipropil)-6- (pirazin-2-ilamino)isonicotinamida,
[000226] (168) (S)-N-(2-etoxietil)-2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)isonicotinamida,
[000227] (169) (S)-1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}-N-metilazetidina-3-carboxamida,
[000228] (170) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-4-(metoximetil)-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina,
[000229] (171) (S)-1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}-N,N-dimetilazetidina-3-carboxamida,
[000230] (172) (S)-N-(1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-il)metanossulfonamida,
[000231] (173) (S)-1 -{2-[ 1 -(4-f luorofeni l)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}azetidina-3-carbonitrila,
[000232] (174) 2-(4-f luorofeni l)-2-[4-( 1 -metil-1 H-pi razol-4-i l)-6-(pirazin-2-ilamino)piridin-2-ilamino]etanol,
[000233] (175) (S)-N-etiM-{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}azetidina-3-carboxamida,
[000234] (176) (S)-N,N-dietil-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}azetidina-3-carboxamida,
[000235] (177) (S)-1 -{2-[ 1 -(4-f luorofeni l)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)piridin-4-il}etanona,
[000236] (178) (S)-N2-[ 1 -(4-f luorofeni l)etil]-6-(3-metóxi-azetid in-1 -il)-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina,
[000237] (179) (S)-1 -{2-[ 1 -(4-f luorofeni l)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}-3-metilazetidin-3-ol,
[000238] (180) (S)-2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-N-metil-6-(pirazin-2- ilamino)nicotinamida,
[000239] (181) (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-N,N-dimetil-6-(pirazin- 2-ilamino)nicotinamida,
[000240] (182) (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)nicotinamida,
[000241] (183) (S)-{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)piridin-3-il}(morfolino)metanona,
[000242] (184) (S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6- (pirazin-2-ilamino)nicotinamida,
[000243] (185) (S)-N-(1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-il)etanossulfonamida,
[000244] (186) (S)-1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}-N-isopropilazetidina-3-carboxamida,
[000245] (187) (S)-1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}-3-(trifluorometil)azetidin-3-ol,
[000246] (188) (S)-(1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-il)(pirrolidin-1 -il)metanona,
[000247] (189) (S)-1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}-N-(2-metoxietil)azetidina-3-carboxamida,
[000248] (190) (S)-(1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-il)(piperidin-1 -il)metanona,
[000249] (191) (S)-( 1 -{2-[ 1 -(4-f luorofeni l)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-il)(morfolino)metanona,
[000250] (192) (S)-N-(ciclopropil)-1 -{2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6- (pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}azetidina-3-carboxamida,
[000251] (193) (S)-N-(ciclopropilmetil)-1 -{2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}azetidina-3-carboxamida,
[000252] (194) (S)-1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}-N-(2-hidroxietil)azetidina-3-carboxamida,
[000253] (195) (S)-3-ciclopropi I-1 -{2-[ 1 -(4-fluorofenil)etil-amino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-ol,
[000254] (196) (S)-1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}-3-isopropilazetidin-3-ol,
[000255] (197) (S)-1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)piridin-4-il}azetidin-3-ol,
[000256] (198) (S)-3-ciclopropi I-1 -{2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)piridin-4-il}azetidin-3-ol, [
[000257] (199) (S)-1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)piridin-4-il}-3-isopropilazetidin-3-ol,
[000258] (200) (S)-1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)piridin-4-il}-3-metilazetidin-3-ol,
[000259] (201) (S)-1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)piridin-4-il}-3-(trifluorometil)azetidin-3-ol,
[000260] (202) (S)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina,
[000261] (203) (S)-N-{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)piridin-4-il}acetamida,
[000262] (204) (S)-N-{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)piridin-4-il}metanossulfonamida,
[000263] (205) (S)-1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)piridin-4-il}ureia,
[000264] (206) (S)-4-(3-ciclopropil-3-metoxiazetidin-1 -il)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina,
[000265] (207) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-(3-isopropil-3-metoxiazetidin-1-il)-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina,
[000266] (208) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-(3-metóxi-3-metilazetidin-1 -il)-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina,
[000267] (209) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-N6-(5-metilpirazin-2-il)piridina-2,6-diamina,
[000268] (210) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-[1-(metanossulfonil)piperidin-4-il]-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina,
[000269] (211) (S)-N-{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)piridin-4-il}propionamida,
[000270] (212) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina,
[000271] (213) (S)-4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina,
[000272] (214) (S)-N2-[ 1 -(4-f luorofeni l)etil]-4-[ 1 -(metoximetil)-l H-pirazol-4-il]-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina,
[000273] (215) (S)-6-[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]-N2-[1-(4fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina,
[000274] (216) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-6-[3-(metilamin)azetidin-1 -il]-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina,
[000275] (217) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)-6-[3-(pirrolidin-1 -il)azetidin-1 -il]pirimidina-2,4-diamina,
[000276] (218) (S)-N2-[ 1 -(4-fluorofenil)etil]-6-(3-morfolinoazetidin-1 -il)-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina,
[000277] (219) (S)-N2-[ 1 -(4-f luorofeni l)etil]-6-[3-(4-meti I pi perazin-1 -il)azetidin-1 -il]-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina,
[000278] (220) (S)-(1 -{1 -[2-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-il)piperidin-4-ol,
[000279] (221) 4-{2-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-i lami no) pi ri mid i n-4-i I}-1À6,4-tiomorf ol in-1,1 -diona,
[000280] (222) (S)-1 -(1 -{2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-il)ureia,
[000281] (223) (S)-(1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-il)metanol,
[000282] (224) (S)-(1 -{2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-il)metilcarbamato de t-butila,
[000283] (225) (S)-6-[3-(aminometil)azetidin-1-il]-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina,
[000284] (226) (S)-N-[(1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-il)metil]etanossulfonamida,
[000285] (227) (S)-N-[(1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-il)metil]acetamida,
[000286] (228) (S)-N2-[ 1 -(4-fIuorofenil)etil]-4-[3-morfolinoazetidin-1 -iI]-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina, e
[000287] (229) (S)-1 -(1 -{2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)piridin-4-il}azetidin-3-il)piperidin-4-ol.
[000288] Os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis como medicamentos.
[000289] A seguir serão descritos em detalhes cada termo em questão na invenção.
[000290] "Halogênio" inclui, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo.
[000291] "Alquila" significa, por exemplo, uma alquila de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono, incluindo especificamente metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc- butila, n-pentila, isopentila, n-hexila, iso-hexila, n-heptila, iso-heptila, e n-octila. Em particular, aqueles de 1 a 6 carbonos são preferidos, e os de 1 a 3 carbonos mais preferidos.
[000292] A porção alquila de "alquilsulfonila", "alquilcarbonilamino", "hidroxialquila", "(cicloalquil) alquila", "alcoxialquila", "alquilamino", "(hidroxialquil) amino", "(alcoxialquil) amino", "dialquilamino", dialquilaminoalquila", "(cicloalquil) alquilamino", "alquilcarbonila"," alquilcarbonilamino", "alquilsulfonila", "alquilsulfonilamino", e "monoalquilaminossulfonila" pode ser exemplificada pelos mesmos como os acima descritos "alquila".
[000293] "Haloalquila" significa, por exemplo, uma alquila de cadeia linear ou ramificada de 1 a 8 carbonos em que um ou mais átomos de halogênio são substituídos em qualquer posição(ões) substituível(veis) opcional (s). As porções de alquila e halogênio de "haloalquila" podem ser exemplificadas pelos mesmos como "alquila" e "halogênio" acima, respectivamente.
[000294] "Cicloalquila" significa, por exemplo, aquelas tendo 3 a 8 átomos de carbono, incluindo especificamente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, e similares.
[000295] A porção de cicloalquila de "(cicloalquil) alquila", "cicloalquilamino" e "(cicloalquil) alquilamino" pode ser exemplificada pelos mesmos como a "cicloalquila" acima.
[000296] "Alcóxi" significa, por exemplo, um alcóxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono, incluindo especificamente metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, t- butóxi, n-pentilóxi, n-hexilóxi, n-heptilóxi, e n-octilóxi.
[000297] A porção de alcóxi de "alcoxialquila" e "(alcoxialquil) amino" é exemplificada pelos mesmos como o "alcóxi" acima.
[000298] "Arila" significa aqueles que têm 6 a 10 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, fenila, 1 -naftila, e 2-naftila. Em particular, fenila é a preferida.
[000299] "Aralquila" significa, por exemplo, uma alquila de cadeia linear ou ramificada de 1 a 8 carbonos em que uma arila de 6 a 10 carbonos é substituída em qualquer posição substituível opcional, incluindo, por exemplo benzila, feniletila (por exemplo, 1-feniletila, 2 - feniletila), fenilpropila (1-fenilpropila, 2-fenilpropila, 3-fenilpropila, etc), e naftilmetila (por exemplo, 1 -naftilmetila, 2-naftilmetila, etc.)
[000300] "Grupo amino cíclico saturado" significa, por exemplo, um grupo amino cíclico saturado de 4- a 7- elementos que podem conter um de O ou S, com um ou dois de N como átomos que constituem anel, especificamente incluindo 1 -azetidinila, 1 - pirrolidinila, 1 -imidazolidinila, piperidino, 1-piperazinila, 1-tetra-hidropirimidinila, morfolino, tiomorfolino, e 1-homopiperazinila.
[000301] "Grupo heterocíclico saturado contendo N" significa, por exemplo, um grupo heterocíclico saturado de 5- ou 5- elementos contendo um de N como um átomo constituindo anel, especificamente incluindo, por exemplo 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 2-piperidinila, 3- piperidinila e 4-piperidinila.
[000302] "Grupo cíclico saturado opcionalmente contendo O" significa, por exemplo, um cíclico saturado de 5 ou 6 elementos que podem conter um dos O como um átomo que constitui anel, especificamente incluindo, por exemplo ciclopentila, ciclo-hexila, tetra-hidrofuranila e tetra- hidropiranila.
[000303] "Heteroarila" significa, por exemplo, heteroarila de 5 ou 6 elementos contendo de 1 a 4 de N, O e S como (a) átomos (s) constituindo anel, especificamente incluindo, por exemplo, furila (por exemplo, 2-furila, 3 - furila), tienila (por exemplo, 2-tienila, 3-tienila), pirrolila (por exemplo, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila), imidazol (por exemplo, 1-imidazol, 2-imidazol, 4-imidazol), pirazolila (por exemplo, 1- pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila), triazolila (por exemplo 1,2,4-triazol- 1-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4-triazolil-4-ila), tetrazolila (por exemplo, 1- tetrazolila, 2-tetrazolila, 5-tetrazolila), oxazolila (por exemplo, 2- oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila), isoxazolila (por exemplo, 3- isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila), oxadiazolila (por exemplo, 1,3,4-oxadiazol-2-ila), tiazolila (por exemplo, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5- tiazolila), tiadiazolila, isotiazolila (por exemplo, 3-isotiazolila, 4- isotiazolila, 5-isotiazolila) , piridila (por exemplo, 2-piridila, 3-piridila, 4- piridila), piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila, 4-piridazinila), pirimidinila (por exemplo, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila), pirazinila (por exemplo, 2-pirazinila).
[000304] "Tetra-hidrofuranila" inclui, por exemplo, 2-tetra-hidrofuranila, e 3-tetra-hidrofuranila.
[000305] "Tetra-hidropiranila" inclui, por exemplo, 2-tetra-hidropiranila, 3-tetra-hidropiranila, e 4-tetra-hidropiranila.
[000306] Os compostos da invenção podem ser produzidos a partir de compostos conhecidos ou de intermediários prontamente sintetizáveis, por exemplo, de acordo com os seguintes processos. Na produção de compostos da invenção, quando a matéria-prima tem um substituinte que influencia a reação, a reação é normalmente realizada após a proteção preliminar do material de partida com um grupo de proteção adequado de acordo com um método conhecido. O grupo de proteção pode ser removido após a conclusão da reação de acordo com um método conhecido. Processo 1: no caso de R2 ser halogênio
[000307] (em que R1 e R5têm os mesmos significados como descrito acima; X1 representa CH ou N; e Hal1 e Hal2 são os mesmos ou diferentes, e cada um representa halogênio.)
[000308] A reação é uma reação de condensação do Composto [12] com o Composto [13] usando um catalisador de paládio e, portanto, pode ser realizada por si de acordo com um método conhecido. O solvente utilizável inclui, por exemplo, hidrocarbonetos, tais como tolueno, xileno, éteres, tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metil-2-pirrolidona, ou uma mistura deles, mas não há nenhuma limitação em particular, uma vez que eles não têm nenhuma influência sobre a reação. A reação é realizada a uma temperatura de 20° C a 200° C na presença de uma base. O catalisador de paládio utilizável inclui, por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona) (clorofórmio) dipaládio (0), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), e acetato de paládio (II). A quantidade do catalisador de paládio a ser utilizada é de preferência dentro da faixa de 0,001-0,1 mol para 1 mol de haleto de arila. O ligante usável para o catalisador de paládio inclui, por exemplo, 1,1'-bis- (difenilfosfino) ferroceno, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, 2- diciclo-hexilfosfino-2', 4', 6'-tri-isopropilbifenila, (α)-2,2- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila, 2-(di-t-butilfosfino) bifenila, bis[2- (difenilfosfino)fenil] éter, e tri-t-butilfosfina. A base usável inclui, por exemplo, t-butóxido de sódio, fosfato de tripotássio, e carbonato de césio. O tempo de reação depende do tipo da matéria-prima utilizada e a temperatura de reação, e é geralmente na faixa de 10 minutos a 24 horas.
[000309] Composto [12] como um material de partida pode ser produzido de acordo com um método conhecido (Bioorg. Med. Quim. Lett., 14, 2004, 4249-4252; Org. Lett., 6, 2004, 3671-3674). Processo 2: no caso de R2 ser -ORP (em que Rp tem o mesmo significado como descrito acima.) Processo 2-1 [Quim.22]
[000310] (em que X1, R1, R5, e Hal2 têm os mesmos significados como descrito acima; e R6 representa uma alquila opcionalmente substituída por um grupo selecionado do grupo consistindo em hidróxi, dialquilamino, alcóxi, cicloalquila e tetra-hidrofuranila ou, opcionalmente, um grupo cíclico saturado contendo O)
[000311] A reação é realizada pela condensação do Composto [1a] com um composto de álcool [14] usando um catalisador de paládio. O solvente usável inclui, por exemplo, hidrocarbonetos, tais como tolueno, xileno, éteres, como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, ou uma mistura deles, mas não há nenhuma limitação em particular, uma vez que eles não têm nenhuma influência sobre a reação. A reação é realizada a uma temperatura de 20° C a 200 0 C na presença de uma base. O catalisador de paládio usável inclui, por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio(0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), e acetato de paládio (II). A quantidade do catalisador de paládio a ser utilizada é de preferência dentro da faixa de 0,001-0,1 mol para 1 mol de haleto de arila. O ligante utilizável para o catalisador de paládio inclui, por exemplo, 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri- isopropi I bifen i la, (oc)-2,2'-bis(d ifen i Ifosf i no)-1,1 '-binaftila, 2-(d i-t- butilfosfino)bifenila e bis[2-(difenilfosfino)fenil] éter. A base usável inclui, por exemplo, t-butóxido de sódio e fosfato de tripotássio. O tempo de reação depende do tipo de matéria-prima utilizada e a temperatura de reação, e é geralmente na faixa de 10 minutos a 24 horas. Processo 2-2 [Quim.23]
[000312] (em que X1, R1, R5, R6 e Hal1 têm os mesmos significados como descrito acima.)
[000313] A reação é uma reação de condensação de Composto [15] com o Composto [13] usando um catalisador de paládio e, desta maneira, pode ser realizada da mesma maneira como no Processo 1 como mencionado acima.
[000314] O composto [15] como um composto de partida pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o método a seguir. [Quim.24]
[000315] (em que X1, R1, R6, Hal1 e Hal2 têm os mesmos significados descritos acima.)
[000316] Composto [18] pode ser produzido pela reação do Composto [16] com um composto de álcool [17] em um solvente, na presença de uma base em uma temperatura de -20 0 C a 100 0 C. A base usável inclui, por exemplo, hidreto de sódio, hidróxido de sódio, e similares. O solvente usável inclui, por exemplo, hidrocarbonetos, tais como tolueno, xileno, éteres, como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona; água , ou uma mistura deles, mas não há nenhuma limitação em particular, desde que eles não têm nenhuma influência sobre a reação. O tempo de reação depende do tipo da matéria-prima utilizada e a temperatura de reação, e está geralmente na faixa de 30 minutos a 24 horas.
[000317] A reação é uma reação de condensação do Composto [18] com o Composto [19] usando um catalisador de paládio e, portanto, pode ser realizada por si de acordo com um método conhecido. O solvente usável inclui, por exemplo, hidrocarbonetos, tais como tolueno, xileno; éteres, como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, ou uma mistura deles, mas não há nenhuma limitação em particular, desde que eles não têm nenhuma influência sobre a reação. A reação é realizada a uma temperatura de 20 0 C a 200 0 C na presença de uma base. O catalisador de paládio utilizável inclui, por exemplo, tris (dibenzilidenoacetona) (clorofórmio) dipaládio (0), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), e acetato de paládio (II). A quantidade do catalisador de paládio a ser utilizada é de preferência dentro da faixa de 0,001-0,1 mol para 1 mol de haleto de arila. O ligante usável para o catalisador de paládio inclui, por exemplo, 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, (oc)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '- binaftila, 2-(di-t-butilfosfino) bifenila, bis[2-(difenilfosfino)fenil] éter, e tri- t-butilfosfina. A base utilizável inclui, por exemplo, t-butóxido de sódio, fosfato tripotássio, e carbonato de césio. O tempo de reação depende do tipo da matéria-prima utilizada e a temperatura de reação, e está geralmente na faixa de 10 minutos a 24 horas. Processo 3: no caso de R2 ser representado pela seguinte fórmula geral [9] [Quim.25]
[000318] (em que RM, RN, R° e * têm os mesmos significados descritos acima), ou no caso de R2 ser uma heteroarila opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados do grupo que consiste em ciano, halogênio, hidróxi, alcóxi, alquilcarbonila, carbamoíla, alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, aralquila, hidroxicarbonila e alcoxialquila (mas o local de ligação está limitado a C.) Processo 3-1 [Quim.26]
[000319] (em que X1, R1, R5 e Hal2 têm os mesmos significados como descrito acima; e R7 e R8 cada um representa hidróxi, ou R7 e R8 são tomados em conjunto para representar -O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-, -O- (CH2)3-O-, OU -O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-; e R9 representa um grupo representado pela fórmula geral [9] a seguir: [Quim.27]
[000320] (em que RM, RN, R° e * têm os mesmos significados descritos acima), ou uma heteroarila opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados do grupo que consiste em ciano, halogênio, hidróxi, alcóxi, alquilcarbonila, carbamoíla, alquila, cicloalquila, (cicloalquil) alquila, aralquila, hidroxicarbonila e alcoxialquila (mas o local de ligação é limitado a C).)
[000321] A reação é uma reação de acoplamento cruzado, usando o Composto [1a] e um composto organoborane [20], e, desta maneira, pode ser realizada per se de acordo com um método conhecido. A reação pode ser realizada, por exemplo, na presença de um catalisador de paládio e uma base em um solvente apropriado a 2-200° C. O catalisador de paládio usável inclui, por exemplo, tetraquis (trifenilfosfina)paládio, diclorobis(trifenilfosfina)paládio e complexo de dicloreto de diclorometano 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II). A quantidade do catalisador de paládio a ser usada é de preferência dentro da faixa de 0,001-0,1 mol para 1 mol de haleto de arila. O solvente usável inclui, por exemplo, éteres, como tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano, 1,2 dimetoxietano; alcoóis tais como metanol, etanol; amidas, como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, água; ou uma mistura deles, mas não há nenhuma limitação em particular, uma vez que eles não têm nenhuma influência sobre a reação. A base usável inclui, por exemplo, hidróxido de sódio, carbonato de potássio e carbonato de sódio. O tempo de reação depende do tipo da matéria-prima usada e a temperatura de reação, e é geralmente na faixa de 30 minutos a 24 horas. Processo 3-2 [Quim.28]
[000322] (em que X1, R1, R5, R9 e Hal1 têm os mesmos significados como descrito acima.)
[000323] A reação é uma reação de condensação do Composto [21] com o Composto [13] usando um catalisador de paládio e, desta maneira, pode ser realizada per se de acordo com um método conhecido. O solvente usável inclui, por exemplo, hidrocarbonetos, tais como tolueno, xileno; éteres, como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano; amidas, como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2- pirrolidona, ou uma mistura deles, mas não há nenhuma limitação particular, uma vez que eles não têm nenhuma influência sobre a reação. A reação é realizada a uma temperatura de 20° C a 200° C na presença de uma base. O catalisador de paládio usável inclui, por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio(0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), e acetato de paládio (II). A quantidade do catalisador de paládio a ser usada é de preferência dentro da faixa de 0,001-0,1 mol para 1 mol de haleto de arila. O ligante usável para o catalisador de paládio inclui, por exemplo, 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, 2- diciclo-hexilfosfino-2', 4', 6'-triisopropilbifenila, (a)-2,2'-bis(difenilfosfino)- 1,1 '-binaftila, 2-(di-t-butilfosfino)bifenila, bis[2-(difenilfosfino)fenil] éter, e tri-t-butilfosfina. A base usável inclui, por exemplo, t-butóxido de sódio, fosfato de tripotássio, e carbonato de césio. O tempo de reação depende do tipo da matéria-prima usada e a temperatura de reação, e é geralmente na faixa de 10 minutos a 24 horas.
[000324] Composto [21] como um composto de partida pode ser produzido, por exemplo, de acordo com os seguintes três processos. Processo A [Quim.29]
(em que X1, R1, R7, R8, R9, Hal1 e Hal2 têm os mesmos significados descritos acima; e Hal3 representa um halogênio.)
[000325] A reação é uma reação de acoplamento cruzado, usando Compostos [22] e um composto organoborane [20], e, portanto, pode ser realizada por si de acordo com um método conhecido. A reação pode ser realizada, por exemplo, na presença de um catalisador de paládio e uma base em um solvente adequado a 2-200° C. O catalisador de paládio usável inclui, por exemplo, tetraquis (trifenilfosfina)paládio, diclorobis(trifenilfosfina)paládio e complexo de dicloreto de diclorometano 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II). A quantidade do catalisador de paládio a ser usada é de preferência dentro da faixa de 0,001-0,1 mol para 1 mol de haleto de arila. O solvente usável inclui, por exemplo, éteres, como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2- dimetoxietano; alcoóis tais como metanol, etanol; amidas, tais como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, água, ou uma mistura deles, mas não há nenhuma limitação em particular, desde que eles não têm nenhuma influência sobre a reação. A base utilizável inclui, por exemplo, hidróxido de sódio, carbonato de potássio e carbonato de sódio. O tempo de reação depende do tipo da matéria-prima utilizada e a temperatura de reação, e é geralmente na faixa de 30 minutos a 24 horas.
[000326] A reação é uma reação de condensação do Composto [23] com o Composto [19] usando um catalisador de paládio e, desta maneira, pode ser realizada per se de acordo com um método conhecido. O solvente usável inclui, por exemplo, hidrocarbonetos, tais como tolueno, xileno; éteres, como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metil-2-pirrolidona, ou uma mistura deles, mas não há nenhuma limitação particular, desde que eles não têm nenhuma influência sobre a reação. A reação é realizada a uma temperatura de 20° C a 200° C na presença de uma base. O catalisador de paládio usável inclui, por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio(0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), e acetato de paládio (II). A quantidade do catalisador de paládio a ser usada é de preferência dentro da faixa de 0,001-0,1 mol para 1 mol de haleto de arila. O ligante usável para o catalisador de paládio inclui, por exemplo, 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, (a)-2,2'-bis(d ifen i Ifosf i no)-1,1 '- binaftila, 2-(di-t-butilfosfino)bifenila, bis[2-(difenilfosfino)fenil]éter, e tri-t- butilfosfina. A base usável inclui, por exemplo, t-butóxido de sódio, fosfato tripotássio, e carbonato de césio. O tempo de reação depende do tipo da matéria-prima utilizada e a temperatura de reação, e é geralmente na faixa de 10 minutos a 24 horas. Process B [Quim.30]
[000327] (em que X1, R1, R9, Hal1 e Hal2 têm os mesmos significados como descrito acima; e R10, R11 e R12 são os mesmos ou diferentes e cada um representa alquila.)
[000328] A reação é uma reação de acoplamento cruzado, usando Compostos [12] e um composto organoborane [24], e, desta maneira, pode ser realizada per se de acordo com um método conhecido. A reação pode ser realizada, por exemplo, na presença de um catalisador de paládio em um solvente adequado a 2-200° C. O catalisador de paládio usável inclui, por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio, diclorobis(trifenilfosfina)paládio, complexo de dicloreto diclorometano 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) e acetato de paládio. A quantidade do catalisador de paládio a ser utilizada é de preferência dentro da faixa de 0,001-0,1 mol para 1 mol de haleto de arila. O solvente usável inclui, por exemplo, éteres, como tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano, 1,2-dimetoxietano; amidas, tais como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida; hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, água, ou uma mistura deles, mas não há nenhuma limitação particular, uma vez que eles não têm nenhuma influência sobre a reação. É também possível acrescentar um aditivo como óxido de cobre ou óxido de prata. O tempo de reação depende do tipo da matéria-prima usada e a temperatura de reação, e é geralmente na faixa de 30 minutos a 24 horas. Processo C [Quim. 31]
[000329] (em que X1, R1, R7, R8, R9, Hal1 e Hal2 têm os mesmos significados como descrito acima.)
[000330] A reação é uma reação de acoplamento cruzado, usando Compostos [12] e um composto organoborano [20], e, portanto, pode ser realizada per se de acordo com um método conhecido. A reação pode ser realizada, por exemplo, na presença de um catalisador de paládio e uma base em um solvente adequado a 2-200° C. O catalisador de paládio usável inclui, por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio, diclorobis(trifenilfosfina)paládio, complexo de dicloreto de diclorometano 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II). A quantidade do catalisador de paládio a ser usada é de preferência dentro da faixa de 0,001-0,1 mol para 1 mol de haleto de arila. O solvente usável inclui, por exemplo, éteres, como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano; alcoóis, como metanol, etanol; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida; hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, água, ou uma mistura deles, mas não há nenhuma limitação particular, uma vez que eles não têm nenhuma influência sobre a reação. A base usável inclui, por exemplo, hidróxido de sódio, carbonato de potássio e carbonato de sódio. O tempo de reação depende do tipo da matéria- prima usada e a temperatura de reação, e é geralmente na faixa de 30 minutos a 24 horas. Processo 4: No caso de R2 sendo representado pela seguinte fórmula geral [3]: [Quim.32]
[000331] (em que RF e RG cada um tem os mesmos significados como descrito acima.) Processo 4-1 [Quim. 33]
[000332] (em que X1, R1, R5 e Hal2 cada têm os mesmos significados como descrito acima; e R13 é um grupo representado pela fórmula geral [3] a seguir: [Quim. 34]
[000333] (em que RF e RG cada tê-hm os mesmos significados como descrito acima.)
[000334] A reação é uma reação de acoplamento cruzado, usando o composto [1a] e o composto [25], e, desta maneira, pode ser realizada perse de acordo com um método conhecido. O solvente usável inclui, por exemplo, hidrocarbonetos, tais como tolueno, xileno; éteres, como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano; amidas, tais como N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, ou uma mistura deles, mas não há nenhuma limitação em particular, uma vez que eles não têm nenhuma influência sobre a reação. A reação pode ser realizada, por exemplo, na presença de um catalisador de paládio e uma base em um solvente a uma temperatura de 2-2000 C. O catalisador de paládio usável inclui, por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio(0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), acetato de paládio (II). A quantidade do catalisador de paládio a ser usada é de preferência dentro da faixa de 0,001-0,1 mol para 1 mol de haleto de arila. O ligante usável para o catalisador de paládio inclui, por exemplo, 1,1'-bis- (difenilfosfino)ferroceno, 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, 2- diciclo-hexilfosfino-2', 4', 6'-tri-isopropilbifenila, (a)-2,2'-bi(difenilfosfino)- 1,1'-binaftila, 2-(di-t-butilfosfino)bifenila, bis[2-(difenilfosfino)fenil]éter, e tri-t-butilfosfina. A base usável inclui, por exemplo, t-butóxido de sódio, fosfato de tripotássio, e carbonato de césio. O tempo de reação depende do tipo da matéria-prima usada e a temperatura de reação, e é geralmente na faixa de 30 minutos a 24 horas. Processo 4-2 [Quim. 35]
[000335] (em que X1, R1, R5, R13 e Hal1 cada um têm os mesmos significados descritos acima.)
[000336] A reação é uma reação de acoplamento cruzado, usando compostos [26] e composto [13], usando um catalisador de paládio e, desta maneira, pode ser realizada per se de acordo com um método conhecido. O solvente usável inclui, por exemplo, hidrocarbonetos, tais como tolueno, xileno; éteres, como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metil-2-pirrolidona, ou uma mistura deles, mas não há nenhuma limitação em particular, uma vez que eles não têm nenhuma influência sobre a reação. A reação é realizada a uma temperatura de 2-200° C na presença de uma base. O catalisador de paládio usável inclui, por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio(0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e acetato de paládio (II). A quantidade do catalisador de paládio a ser usada é de preferência dentro da faixa de 0,001-0,1 mol para 1 mol de haleto de arila. O ligante usável para o catalisador de paládio inclui, por exemplo, 1,1'-bis- (difenilfosfino) ferroceno, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, 2- diciclo-hexilfosfino-2', 4', 6'-tri-isopropilbifenila, (oc)-2,2'-bi(difenilfosfino)- 1,1'-binaftila, 2-(di-t-butilfosfino)bifenila, bis[2-(difenilfosfino)fenil]éter, e tri-t-butilfosfina. A base usável inclui, por exemplo, t-butóxido de sódio, fosfato de tripotássio, e carbonato de césio. O tempo de reação depende do tipo da matéria-prima usada e a temperatura de reação, e é geralmente na faixa de 30 minutos a 24 horas.
[000337] Composto [26] como um material de partida pode ser produzido, por exemplo, de acordo com os 2 processos a seguir. [Quim.36]
[000338] (em que X1, R1, R13, Hal1 e Hal2 cada um têm os mesmos significados como descrito acima.)
[000339] Composto [26] pode ser produzido pela reação de Composto [12] com o composto [25], em um solvente, na presença de uma base em uma temperatura de 20 0 C a 200 0 C. A base usável inclui, por exemplo, piridina, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, carbonato de potássio, e bicarbonato de sódio. O solvente usável inclui alcoóis como 1-butanol, 2-metoxietanol; éteres, como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida; hidrocarbonetos como o benzeno, tolueno; acetonitrila; ou uma mistura deles, mas não há nenhuma limitação em particular, uma vez que eles não têm nenhuma influência sobre a reação. O tempo de reação depende do tipo da matéria-prima usada e a temperatura de reação e, em geral é de preferência no intervalo de 1 a 24 horas.
[000340] Composto [26] pode ser produzido por reação de condensação do Composto [12] com o Composto [25] usando um catalisador de paládio perse de acordo com um método conhecido. O solvente usável inclui, por exemplo, hidrocarbonetos, tais como tolueno, xileno; éteres, como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, ou uma mistura deles, mas não há nenhuma limitação em particular, uma vez que eles não têm nenhuma influência sobre a reação. A reação pode ser realizada na presença de uma base em uma temperatura de 20 0 C a 200 0 C. O catalisador de paládio usável inclui, por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio(0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0 ) e acetato de paládio (II). A quantidade do catalisador de paládio a ser usada é de preferência dentro da faixa de 0,001-0,1 mol para 1 mol de haleto de arila. O ligante usável para o catalisador de paládio inclui, por exemplo, 1,1'-bis- (difenilfosfino)ferroceno, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, 2- diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila, (cc)-2,2'-bi(difenilfosfino)- 1,1'-binaftila, 2-(di-t-butilfosfino)bifenila, bis[2-(difenilfosfino)fenil]éter, e tri-t-butilfosfina. A base usável inclui, por exemplo, t-butóxido de sódio, fosfato tripotássio, e carbonato de césio. O tempo de reação depende do tipo da matéria-prima usada e a temperatura de reação, e é geralmente na faixa de 10 minutos a 24 horas. Processo 5: No caso de R2 ser uma heteroarila opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados do grupo que consiste em ciano, halogênio, hidróxi, alcóxi, alguilcarbonila, carbamoíla, alquila, cicloalguila, (cicloalguil)alguila, aralguila, hidroxicarbonila e alcoxialguila (mas o local de ligação está limitado a N.) [Quim.37]
[000341] (em que X1, R1, R5 e Hal1 cada um têm os mesmos significados como descrito acima; e R14 é uma heteroarila opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados do grupo que consiste em ciano, halogênio, hidróxi, alcóxi, alquilcarbonila, carbamoíla, alquila, cicloalquila, (cicloalquil) alquila, aralquila, hidroxicarbonila e alcoxialquila (mas o local de ligação é limitado a N.).)
[000342] A reação é uma reação de condensação do Composto [27] com o Composto [13] usando um catalisador de paládio, e pode ser realizada da mesma maneira como no Processo 4-2, como mencionado acima.
[000343] Composto [27] como um composto de partida pode ser produzido de acordo com o método a seguir. [Quim.38]
[000344] (em que X1, R1, R14, Hal1 e Hal2 cada um têm os mesmos significados descritos acima.)
[000345] A reação é uma reação de acoplamento cruzado, usando Composto [12] e Composto [28], e pode ser realizada perse de acordo com um método conhecido. A reação pode ser realizada, por exemplo, na presença ou ausência de um catalisador de cobre em um solvente adequado a uma temperatura de 20 a 200 0 C. O catalisador de cobre usável inclui, por exemplo, iodeto de cobre e acetato de cobre. A quantidade do catalisador de cobre a ser usada é de preferência na faixa de 0,01-0,2 mol para 1 mol de haleto de arila. O ligante de cobre, tal como trans-N,N'-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina, trans-1,2-ciclo- hexanodiamina, 1,10-fenantrolina, etc, pode ser usado. Um solvente de reação usável inclui, por exemplo, éteres, como tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano, 1,2 dimetoxietano; alcoóis tais como metanol, etanol; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida; hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, ou uma mistura deles, mas não há nenhuma limitação em particular, uma vez que eles não têm nenhuma influência sobre a reação. A base usável inclui, por exemplo, o fosfato de tripotássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio e carbonato de césio. O tempo de reação depende do tipo da matéria- prima usada e a temperatura de reação e, em geral é de preferência no intervalo de 30 minutos a 24 horas. Processo 6: No caso de R2 ser alcoxicarbonila [Quim.39]
[000346] (em que X1, R1, R5 e Hal1 cada um têm os mesmos significados descritos acima; e R15 representa uma alquila.)
[000347] A reação é uma reação de condensação do Composto [29] com o Composto [13] usando um catalisador de paládio, e pode ser realizada da mesma maneira como no Processo 4-2, como mencionado acima.
[000348] Composto [29] como um composto de partida pode ser produzido de acordo com o seguinte método. [Quim.40]
[000349] (em que X1, R1, R15, Hal1 e Hal 3 cada um têm o mesmo significado como descrito acima.)
[000350] A reação é uma reação de condensação do Composto [30] com o Composto [19] usando um catalisador de paládio, e pode ser realizada da mesma maneira como na Etapa 2 do processo para a produção de Compostos [15] como um composto de partida, como mencionado acima. Processo 7: No caso de R2 ser hidroxicarbonila [Quim.41]
[000351] (em que X1, R1, R5 e R15 cada um têm os mesmos significados descritos acima.)
[000352] A reação é uma reação de hidrólise do Composto [1f] e pode ser realizada perse de acordo com um método conhecido. Em geral, a reação pode ser realizada por hidrólise do Composto [1f] na presença de um ácido ou base para produzir Compostos [1g], O ácido usado na reação inclui, por exemplo, ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico e ácido sulfúrico, a base inclui, por exemplo, bases inorgânicas, como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. O solvente usável na reação inclui, por exemplo, alcoóis, como metanol, etanol; éteres, como tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano, água, ou uma mistura deles. A reação é conduzida a uma temperatura de 0 0 C a 100 0 C, geralmente por um período de 30 minutos a 24 horas. Processo 8: No caso de R2 ser (a) um grupo amino cíclico saturado opcionalmente substituído por alquila ou alquilsulfonila, ou (b) uma aminocarbonila opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, (cicloalquil) alquila, aralquila, haloalquila, dialquilaminoalquila, alcoxialquila e hidroxialquila [Quim.42]
[000353] (em que X1, R1 e R5 cada um têm os mesmos significados como descrito acima; R16 e R17 são os mesmos ou diferentes e cada um representa H, alquila, cicloalquila, (cicloalquil) alquila, aralquila, haloalquila, dialquilaminoalquila, alcoxialquila, ou hidroxialquila, ou eles são tomados em conjunto com o N adjacente para representar um grupo amino cíclico saturado; o dito grupo amino cíclico saturado pode ser opcionalmente substituído por alquila ou alquilsulfonila.)
[000354] A reação é uma reação de condensação do Composto [1g] com o Composto [31], e pode ser realizada por si de acordo com um método conhecido. Composto [1h] pode ser sintetizado pela reação de Composto [1 g] como um ácido carboxílico ou um derivado reativo do mesmo com Compostos [31]. O derivado reativo do Composto [1g] inclui os convencionalmente usados na reação de condensação de amida, por exemplo, haletos de ácidos (por exemplo, cloreto de ácido, o brometo de ácido), anidridos de ácido mistos, imidazolidas, amida ativa, e similares. No caso de utilizar Composto [1g], a reação é realizada na presença ou ausência de uma base usando um agente de condensação a uma temperatura de -20 a 100 0 C. O agente de condensação usável na reação inclui, por exemplo, 1,1 '-oxalildiimidazol, 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodi-imida, diciclo-hexilcarbodi-imida, cianofosfato dietílico, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-l-il)- N,N,N',N'-tetrametilurônio e hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1- iloxitripirrolidinofosfônio. A base usável na reação inclui base orgânica, por exemplo, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, piridina, e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno. O solvente usável inclui, por exemplo, éteres, como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, éter etílico; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida; nitrilas, como acetonitrila, propionitrila; hidrocarbonetos como o benzeno, tolueno; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, cloreto de metileno, ou uma mistura deles, mas não há nenhuma limitação particular, uma vez que eles não têm nenhuma influência sobre a reação. Se necessário, um aditivo pode ser usado. O aditivo usável inclui, por exemplo, 1-hidroxibenzotriazol e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol. O tempo de reação depende do tipo da matéria-prima utilizada e a temperatura de reação e, em geral é de preferência no intervalo de 10 minutos a 24 horas. A quantidade do composto [31] e o agente de condensação é, preferivelmente, por exemplo, na faixa de quantidade de 1 equimolar a 3 equimolares de 1 mol do composto [1 g]. Processo 9: No caso de R2 ser H, alquilcarboíla, um grupo heterocíclico saturado contendo N opcionalmente substituído por alquilsulfonila ou uma alquila opcionalmente substituída por hidróxi ou alcóxi [Quim. 43]
[000355] (em que X1, R1, R5 e Hal1 cada um têm os mesmos significados como descrito acima; e R18 representa H ou alquila opcionalmente substituída por alcóxi.)
[000356] A reação é uma reação de condensação do Composto [32] com o Composto [13] usando um catalisador de paládio, e pode ser realizada da mesma maneira como no processo 1 como mencionado acima. Processo 10: No caso de R2 ser ciano [Quim. 44]
[000357] (em que X1, R1, R5 e Hal2 cada um têm os mesmos significados como descrito acima.)
[000358] A reação é uma reação de cianação do composto [1a], e pode ser realizada per se de acordo com um método conhecido. A reação pode ser realizada com um composto de ciano, por exemplo, na presença ou ausência de um catalisador de paládio a uma temperatura de 20 a 200 0 C, se necessário, em um micro-ondas. O catalisador de paládio usável inclui, por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio, complexo de dicloreto de diclorometano 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio (II), e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), A quantidade do catalisador de paládio a ser usada é de preferência dentro da faixa de 0,001-0,1 mol para 1 mol de haleto de arila. Se necessário, um ligante de paládio, como 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, 2-diciclo- hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila, 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'- dimetoxibifenila e similares podem ser usados. O composto de ciano usável inclui cianeto de cobre (I), cianeto de zinco (II), cianeto de potássio, e cianeto de sódio. O solvente usável inclui, por exemplo, éteres, como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano; alcoóis tais como metanol, etanol, amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno; dimetilsulfóxido, água, ou uma mistura deles, mas não há nenhuma limitação em particular, uma vez que eles não têm nenhuma influência sobre a reação. O tempo de reação depende do tipo da matéria-prima usada e a temperatura de reação e, em geral é de preferência no intervalo de 30 minutos a 24 horas. Processo 11: No casa de X ser -CRA, e RA ser alcoxicarbonila [Quim.45]
[000359] (em que R1, R5 e Hal1 cada um têm os mesmos significados como descrito acima; e R19 representa uma alquila.)
[000360] A reação é uma reação de condensação do Composto [33] com o Composto [13] usando um catalisador de paládio, e pode ser realizada da mesma forma como no processo 4-2, como mencionado acima.
[000361] Composto [33] como um composto de partida pode ser produzido de acordo com o método a seguir. [Quim.46]
[000362] (em que R1, R19, Hal1 e Hal3 cada um têm os mesmos significados como descrito acima.)
[000363] A reação é uma reação de condensação do Composto [34] com o Composto [19] usando um catalisador de paládio, e pode ser realizada da mesma maneira como na Etapa 2 do processo A, Processo 3-2, como mencionado acima. Processo 12: No caso de X ser -CRA, e RA ser hidroxicarbonila [Quim. 47]
[000364] (em que R1, R5 e R19 cada um têm os mesmos significados como descrito acima.)
[000365] A reação é uma reação hidrolítica do Composto [1 k] e pode ser realizada da mesma maneira que no Processo 7 como mencionado acima. Processo 13: no caso de X ser -CRA; e RA ser um grupo como representado pela fórmula geral [35]: [Quim. 48]
[000366] (em que * tem o mesmo significado descrito acima; R20 e R21 são os mesmos ou diferentes, e cada um representa H, alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, ou alcoxialquila, ou eles são tomados em conjunto com o N adjacente para representar um grupo amino cíclico saturado.) [Quim. 49]
[000367] (em que R1, R5, R20 e R21 cada um têm os mesmos significados como descrito acima.)
[000368] A reação é uma reação de condensação do Composto [1j] com o Composto [36], e pode ser realizada da mesma maneira que no Processo 8 como mencionado acima. Processo 14: No caso de R4 ser alquila [Quim. 50]
[000369] (em que X, R1, R2, R3, R5 e Hal1 cada um têm os mesmos significados como descrito acima; e R22 representa uma alquila.)
[000370] A reação é uma reação de condensação do Composto [37] com o Composto [13] usando um catalisador de paládio, e pode ser realizada da mesma maneira que no Processo 4-2 como mencionado acima.
[000371] O Composto [37] como um material de partida pode ser produzido de acordo com o método a seguir. [Quim. 51]
[000372] (em que X, R1, R2, R22 e Hal1 cada um têm os mesmos significados como descrito acima; e Hal4 representa um halogênio.)
[000373] Nesta etapa, o Composto [38] é deixado para reagir com o Composto [39] em um solvente adequado na presença de uma base a 20° C a 200° C, se necessário, sob um micro-ondas. As bases usáveis incluem, por exemplo, hidreto de sódio, di-isopropilamida de lítio, e n- butil-lítio. O solvente usável inclui, por exemplo, éteres tais como tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano; amidas como N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida; hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno; acetonitrila; ou uma mistura deles, mas não há qualquer limitação particular uma vez que eles não têm influência na reação. O tempo de reação depende do tipo de material de partida usado e a temperatura de reação, em geral é preferivelmente na faixa de 10 minutos a 24 horas. Processo 15: No caso de R3 ser hi d r ó x i [Quim. 52]
[000374] (em que X1, R1, R2, R5 e Hal1 cada um têm os mesmos significados como descrito acima.)
[000375] A reação é uma reação de condensação do composto [40] com o composto [13], usando um catalisador de paládio, e pode ser realizada da mesma maneira que no processo 1 como mencionado acima. Quanto à base usável nesta reação, t-butóxido de sódio é apropriado.
[000376] O Composto [40] como um composto de partida pode ser produzido de acordo com o método a seguir. [Quim. 53]
[000377] (em que X1, R1, R2, Hal1 e Hal3 cada um têm os mesmos significados como descrito acima.)
[000378] O Composto [42] pode ser produzido de acordo com um método conhecido (J. Org. Quim., 65, 2000, 9059-9068).
[000379] Nesta etapa, o Composto [42] é submetido à reação de condensação com o Composto [43] usando um catalisador de paládio, e a reação pode ser realizada da mesma maneira que no processo 1 como mencionado acima.
[000380] Embora os compostos da invenção possam ser utilizados tal como medicamentos, eles podem também ser usados em uma forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com um método conhecido. Tais sais incluem aqueles com ácidos minerais, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ou com ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido p- toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido metanossulfônico, etc.
[000381] Por exemplo, os cloridratos dos compostos da invenção podem ser produzidos pela dissolução dos compostos da invenção em uma solução de cloreto de hidrogênio em um álcool ou acetato de etila ou éter dietílico.
[000382] Uma vez que alguns dos compostos da invenção têm um carbono assimétrico, todos os isômeros ópticos e suas misturas são abrangidos na invenção. Os isômeros ópticos podem ser obtidos por resolução óptica dos racematos preparados como mencionado acima, com um ácido opticamente ativo (ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido 10-canforsulfônico, etc) utilizando a sua basicidade de acordo com um método conhecido, ou, altemativamente, os isômeros ópticos podem ser obtidos de compostos de partida opticamente ativos preparados com antecedência. Caso contrário, eles podem ser produzidos por resolução óptica com uma coluna quiral ou por síntese assimétrica.
[000383] Quando os compostos da invenção existem em uma forma de isômeros geométricos ou tautômeros, não apenas um dos isômeros, mas também suas misturas são abrangidas na invenção.
[000384] Os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis como medicamentos. As composições farmacêuticas contendo os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como ingredientes ativos podem ser usadas como preventivos ou terapêuticos para o câncer (por exemplo, cânceres hemáticos (por exemplo, policitemia vera, trombocitemia essencial, neoplasias mieloides proliferativas como mielofibrose idiopática (doenças mieloides crônicas proliferativas), síndrome osteomielodesplasia, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, mieloma múltiplo), cânceres sólidos (por exemplo, câncer de próstata, câncer de mama,)), doenças inflamatórias (por exemplo, artrite reumatoide, doença do intestino inflamatória, osteoporose, esclerose múltipla), e angiopatia (por exemplo, hipertensão pulmonar, arteriosclerose, aneurisma, varicose da veia).
[000385] Quando os compostos da invenção ou sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis são administrados como medicamentos, eles podem ser administrados como tal ou como composições farmacêuticas contendo, por exemplo, 0,001% a 99,5%, de preferência 0,1% a 90% do ingrediente ativo em (a) veículo(s) farmaceuticamente aceitável não tóxico e inativo (s) para mamíferos, incluindo seres humanos.
[000386] Quanto ao veículo, um ou mais elementos de resíduos sólidos, excipientes semissólidos, ou líquidos, agentes de enchimento, e outros auxiliares para a formulação farmacêutica podem ser usados. As composições farmacêuticas da invenção podem ser desejavelmente administradas em uma forma de dosagem unitária. A composição farmacêutica pode ser administrada através do tecido, por via oral, por via intravenosa, a nível local (percutaneamente, colírios, etc) ou retalmente. A composição pode naturalmente ser administrada em uma forma de dosagem adequada para estes métodos de administração.
[000387] A dose como medicamento é desejavelmente determinada dependendo do estado de um paciente, como idade, peso, o tipo e condição de uma doença, e a via de administração, e, em geral, é apropriado administrar na faixa de 0,1 mg - 5 g / dia, de preferência 1 mg - 500 mg / dia para um adulto como o composto da invenção ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável como um ingrediente ativo na administração oral. Em alguns casos, a dose pode ser menor do que a faixa acima ou, se necessário, pode ser maior. Em geral, pode ser administrada em uma dose única ou fracionada ou por via intravenosa continuamente ao longo de 1 a 24 horas.
[000388] A presente invenção será agora descrita em mais detalhes a título de Exemplos de Referência, Exemplos, Exemplos de Teste e Exemplos de Formulação do composto da presente invenção, aos quais, no entanto, a presente invenção não está limitada.
[000389] 2,4 g de 2,4,6-tricloropirimidina foram dissolvidos em 24 ml de tetra-hidrofurano, e 2,0 ml de trietilamina foram adicionados à temperatura ambiente, e uma solução de 2,0 g de (S)-(-)-1-(4- fluorofenil)etilamina em 12 mL de tetra-hidrofurano foram adicionados gota a gota, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 9,5 horas. A mistura de reação foi filtrada para remover precipitados, e em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 1,77 g do composto objeto. MS (ESI) m/z 286 (M+H)+
[000390] 7,2 g de 2,4,6-tricloropiridina e 2,74 g de (S)-(-)-1-(4- fluorofenil) etilamina foram dissolvidos em 25 ml de 1-butanol, e 13,7 ml de N,N-di-isopropiletilamina foram acrescentados, e a mistura foi agitada a 120° C por 42 horas. A solução de reação foi refrigerada no ar para temperatura ambiente, e depois diluída com acetato de etila. A solução foi lavada com água e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 2,57 g do composto objeto como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 285 (M+H)+
[000391] Para 734 mg de (S)-4,6-dicloro-N-[1-(4- fluorofenil)etil]piridina-2-amina, 343 mg de 2-aminopirazina, 1,39 g de fosfato de tripotássio, 190 mg de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9'- dimetilxanteno e 170 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmioio)dipaládio foram adicionados 17 ml de 1,4-dioxano, a mistura foi submetida à desgaseificação e foi substituída com argônio, e foi agitada a 100° C por 19 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 654 mg do composto objeto como um pó marrom. MS (ESI) m/z 344 (M+H)+
[000392] Para uma solução de 150 mg de (S)-4,6-dicloro-N-[1-(4- fluorofenil)etil]pirimidina-2-amina e 58 mg de piperazin-2-ona em 1,5 ml de 1-butanol foram adicionados 183 pL de N,N-di-isopropiletilamina, e a mistura foi agitada a 60° C por 20 horas. A solução de reação foi refrigerada em ar para a temperatura ambiente, e depois diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 196 mg do composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 355 (M+H)+
[000393] 196 mg de (S)-4-{6-cloro-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino] pirimidin-4-il}piperidin-2-ona, 55 mg de2-aminopirazina, 50 mg de 2- diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila, 101 mg de t-butóxido de sódio e 27 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio foram adicionados por sua vez a 6 ml de tolueno desgaseificado, e a mistura foi agitada a 100° C por 2 horas sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 196 mg do composto objeto como um pó marrom pálido. MS (ESI) m/z 409 (M+H)+
[000394] N-{(S)-1 -[2-{[(S)-1 -(4-Fluorofenil)etil]amino}-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}acetamida foi obtida pelo mesmo processo que no Exemplo 1 usando (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida em vez de piperazin-2-ona. O composto obtido foi dissolvido em metanol, e um equivalente de ácido clorídrico a 1N foi adicionado a isso, e então o solvente foi removido para obter o composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 437 (M+H)+
[000395] (S)-6-(3,3-Difluoroazetidin-1 - i l)-N2-[ 1 -(4-f I uorofen i l)eti l]-N4- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina foi obtida pelo mesmo processo como no Exemplo 1, usando cloridrato de 3,3-difluoroazetidina em vez de piperazin-2-ona. O composto obtido foi dissolvido em metanol, e um equivalente de ácido clorídrico a 1N foi adicionado ao mesmo, e então o solvente foi removido para obter o composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 402 (M+H)+
[000396] 500 mg de 2,6-Dicloro-4-iodopiridina, 379 mg de 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, 753 mg de carbonato de potássio e 74 mg de complexo de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (ll)dicloreto-diclorometano foram adicionados por sua vez para um solvente desgaseificado misturado de 7,5 ml de 1,4-dioxano e 2,5 ml de água, e a mistura foi agitada a 90° C por 2 horas sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez com água e salmoura e, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 257 mg do composto objeto. MS (ESI) m/z 228 (M+H)+
[000397] 257 mg de 2,6-dicloro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridina obtidos através da Etapa 1, 164 mg de (S)-(-)-1-(4-fluorofenil)etilamina, 66 mg de 2-(di-t-butilfosfino)bifenila, 271 mg de t-butóxido de sódio e 25 mg de acetato de paládio foram adicionados por sua vez a 6 ml de tolueno desgaseificado, e a mistura foi agitada a 85° C por 2 horas sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 240 mg do composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 331 (M+H)+
[000398] 235 mg de (S)-6-cloro-N-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-(1-metil-1 H- pirazol-4-il)piridina-2-amina, 74 mg de 2-aminopirazina, 68 mg de 2- diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila, 95 mg de t-butóxido de sódio e 37 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio foram adicionados por sua vez a 6 ml de tolueno desgaseificado, e a mistura foi agitada a 100° C por 1,5 hora sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para a obtenção de 204 mg de (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-4-( 1 -metil-1 H- pirazol-4-il)-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina como um pó amarelo pálido. O composto obtido foi dissolvido em etanol, e um equivalente de ácido clorídrico a 1N foi adicionado ao mesmo, e então o solvente foi removido para obter o composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 390 (M+H)+
[000399] (S)-N2-[1 -(4-Fluorofenil)etil]-N6-(pirazin-2-il)-3,4'-bipiridina- 2',6'-diamina foi obtida pelo mesmo processo como no Exemplo 4 usando 3-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)piridina, em vez de 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. O composto obtido foi dissolvido em etanol, e um equivalente de ácido clorídrico a 1N foi adicionado ao mesmo, e então o solvente foi removido para obter o composto objeto como um pó amarelo. MS (ESI) m/z 387 (M+H)+
[000400] O composto objeto foi obtido na forma de um pó amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 4 usando ácido 2- metóxi-5-piridina borônico em vez de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2- dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol. MS (ESI) m/z417(M+H)+
[000401] 108 mg de (S)-N2'-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-metóxi-N6'-(pirazin- 2-il)-3,4'-bipiridina-2',6'-diamina foram dissolvidos em 3 ml de acetonitrila, 116 mg de iodeto de sódio e 99 pL de cloreto de trimetilsilila foram adicionados, e a mistura foi agitada a 70° C por 3,5 horas sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e água, e o pH da mistura foi ajustado a 9 usando solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 78 mg de (S)-2'-[1-(4- fluorofenil)etilamino]-6'-(pirazin-2-ilamino)-3,4'-bipiridin-6-ol como um pó amarelo pálido. O composto obtido foi dissolvido em metanol, e um equivalente de ácido clorídrico a 1N foi adicionado à mesma, e então o solvente foi removido para obter o composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 403 (M+H)+
[000402] 528 mg de 2,6 dicloroisonicotinaldeído (este composto foi preparado pelo método descrito em J. Quim. Soc., Quim. Commun., 1998, 1567-1568) foram dissolvidos em 10 ml de metanol, e 586 mg de metil isocianato de p-toluenossulfonila e 415 mg de carbonato de potássio foram adicionados, e a mistura foi agitada a 50° C por 30 minutos. A solução da reação foi concentrada, e depois diluída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 630 mg do composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z215(M+H)+
[000403] 630 mg de 5-(2,6-dicloropiridin-4-il)oxazol obtidos pela Etapa 1, 408 mg de (S)-(-)-1-(4-fluorofenil)etilamina, 182 mg de 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila, 1,9 g de carbonato de césio e 66 mg de acetato de paládio foram adicionados por sua vez a 30 ml de tolueno desgaseificado, e a mistura foi agitada a 100° C por 1,5 hora sob atmosfera de argônio. A solução da reação foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel para a obtenção de 600 mg de (S)- 6-cloro-N-[1-(4-fluorofenil) etil]-4-(oxazol-5-il) piridina-2-amina como um pó amarelo pálido. 10 ml de tolueno desgaseificado foram adicionados ao pó obtido, e 180 mg de 2-aminopirazina, 180 mg de 2-diciclo- hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil bifenila, 254 mg de t-butóxido de sódio e 98 mg de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio foram adicionados por sua vez, e a mistura foi agitada a 100° C por 2 horas sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 390 mg do composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 377 (M+H)+
[000404] A 1,37 g de (S)-4,6-dicloro-N-[1 -(4-fluorofenil)etil]pirimidina- 2-amina (Exemplo de Referência 1), 460 mg de 2-aminopirazina, 277 mg de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, 2,04 g de fosfato tripotássio e 248 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio) dipaládio foram adicionados 30 ml de 1,4-dioxano, e a mistura foi submetida à desgaseificação e foi substituída com gás argônio, e depois foi agitada a 100° C por 2 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 960 mg do composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 345 (M+H)+
[000405] 100 mg de (S)-6-cloro-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2- il)pirimidina-2,4-diamina, 145 mg de ácido 4-(metilsulfonil) fenilborônico, 123 mg de carbonato de sódio e 17 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio foram adicionados por sua vez a um solvente desgaseificado misto de 3 ml de 1,4-dioxano e 1,2 ml de água, e a mistura foi agitada a 100° C por 3 horas sob atmosfera de argônio. A solução da reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para a obtenção de 124 mg de (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-[4- (metilsulfonil)fenil]-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina como um pó branco. O composto obtido foi dissolvido em metanol, e um equivalente de ácido clorídrico a 1N foi adicionado à mesma, e então o solvente foi removido para obter o composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 465 (M+H)+ Exemplo 11. Cloridrato de (S)-N2-[1-(4-Fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)-6-(1H-pirazol- 4-il) pirimidina-2,4-diamina (S)-N2-[1 -(4-Fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)-6-(1 H-pirazol-4- il)pirimidina-2,4-diamina foi obtida pelo mesmo processo como no Exemplo 10, usando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)-1H- pirazol-1-carbamato de t-butila em vez de ácido 4-(metilsulfonil) fenilborônico. Além disso, o composto obtido foi submetido à hidrocloração utilizando um método convencional para obter o composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 377 (M+H)+ Exemplo 12. Cloridrato de (S)-2-{2-[1-(4-Fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino) piridin-4-ilóxi}etanol A 150 mg de (S)-4-cloro-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N6-(pirazin- 2-il) piridina-2,6-diamina, 187 mg de fosfato de tripotássio, 84 mg de 2- diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila e 46 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmioio)dipaládio foram adicionados 3 ml de etilenoglicol e 1,5 ml de 1,4-dioxano, e a mistura foi desgaseificada, e substituída por gás argônio, e a mistura foi agitada a 100° C por 13 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 62 mg de (S)-2-{2-[1 - (4-fluorofenil) etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)piridin-4-ilóxi}etanol como um pó marrom pálido. Além disso, o composto obtido foi submetido à hidrocloração utilizando um método convencional para obter 52 mg do composto objeto como um pó amarelo. MS (ESI) m/z 370 (M+H)+
[000406] 500 mg de (S)-4,6-dicloro-N-[1 -(4-f luorofen i l)eti I] pi ri midi na-2- amina (Exemplo de Referência 1), 314 mg de 3-(1,3,2-dioxaborinan-2- il) piridina, 927 mg de carbonato de sódio e 202 mg de tetraquis(trifenilfosfina) paládio foram adicionados, por sua vez a um solvente desgaseificado misto de 15 ml de tolueno, 7 ml de etanol e 10 ml de água, e a mistura foi agitada a 110° C por 3 horas sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 218 mg do composto objeto como um pó branco.
[000407] A100 mg de (S)-4-cloro-N-[1 -(4-fluorofenil)etil]-6-(piridin-3-iI) pirimidina-2-amina, 35 mg de 2-aminopirazina, 18 mg de 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, 129 mg de fosfato de tripotássio e 16 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmioio)dipaládio foram adicionados 2 ml de 1,4-dioxano, e a mistura foi desgaseificada, e substituída por gás argônio, e depois foi agitada a 100° C por 1 hora. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 54 mg do composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 388 (M+H)+ Rotação específica [a]D2o = -29,60° (c=0,5, metanol)
[000408] 200 mg de (S)-4,6-dicloro-N-[1 -(4-f luorofen i l)eti I] pi ri midina-2- amina (Exemplo de Referência 1), 0,22 ml de 2-(tributilestanil)piridina, 55 mg de óxido de cobre e 81 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio foram adicionados, por sua vez ao tolueno desgaseificado, e a mistura foi agitada a 110° C por 4 horas sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 63 mg do composto objeto como um óleo incolor.
[000409] A 62 mg de (S)-4-cloro-N-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-(piridin-2-il) pirimidina-2-diamina, 22 mg de 2-aminopirazina, 22 mg de 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, 80 mg de fosfato de tripotássio e 20 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmioio)dipaládio, foram adicionados 2 ml de 1,4-dioxano, e a mistura foi desgaseificada, e substituída por gás argônio, e depois foi agitada a 100° C por 2 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 25 mg do composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 388 (M+H)+
[000410] Rotação específica [α]D2o = -61,20o (c=0,5, metanol)
[000411] O composto objeto foi obtido na forma de um pó amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 14 utilizando 4- (tributilestanil)-piridina em vez de 2-(tributilestanil)piridina. MS (ESI) m/z 388 (M+H)+
[000412] 100 mg de (S)-4,6-dicloro-N-[1 -(4-f luorofen i l)eti I] pi ri midina-2- amina (Exemplo de Referência 1), 33 mg de 2-pirrolidona, 20 mg de 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, 149 mg de fosfato de tripotássio e 19 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmioio)dipaládio foram adicionados por sua vez a 3 ml de 1,4-dioxano desgaseificados, e a mistura foi agitada a 100° C por 3 horas sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi filtrada para remover precipitados, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 106 mg do composto objeto como um óleo amarelo.
[000413] 104 mg de (S)-1-{6-cloro-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]pirimidin- 4-il}pirrolidin-2-ona, 33 mg de 2-aminopirazina, 18 mg de 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, 132 mg de fosfato de tripotássio e 17 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmioio)dipaládio foram adicionados, por sua vez, a 3 ml de 1,4-dioxano desgaseificado, e em seguida a mistura foi agitada a 100° C por 11 horas sob atmosfera de argônio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 74 mg do composto objeto como um pó marrom pálido. MS (ESI) m/z 394 (M+H)+ Rotação especíifica [a]D2o = -19,60° (c=0,5, metanol)
[000414] 182 mg de (S)-4,6-dicloro-N-[1-(4-fluorofenil)etil]pirimidina-2- amina (Exemplo de Referência 1) e 80 mg de piperazina-2,6-diona foram dissolvidos em 2 ml de tetra-hidrofurano e 2 ml de N,N- dimetilformamida, e 122 pl de N,N-di-isopropiletilamino foram adicionados à mesma, e a mistura foi agitada a 80° C por 32 horas. A solução de reação foi refrigerada no ar à temperatura ambiente, e depois diluída com acetato de etila. A solução foi lavada com água e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 136 mg do composto objeto como um pó branco.
[000415] 119 mg de (S)-4-{6-cloro-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]pirimidin- 4-il}piperazina-2,6-diona, 34 mg de 2-aminopirazina, 19 mg de 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, 139 mg de fosfato de tripotássio e 17 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmioio)dipaládio foram adicionados 2,5 ml de 1,4-dioxano desgaseificados, e em seguida, a mistura foi agitada a 100° C por 2 horas sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada com água, e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 26 mg do composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 423 (M+H)+
[000416] O composto objeto foi obtido na forma de um pó amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 16 usando tetra-hidro- 2-pirimidinona em vez de 2-pirrolidona MS (ESI) m/z 409 (M+H)+
[000417] O composto objeto foi obtido como um sólido amorfo amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 1 usando pirrolidina em vez de piperazin-2-ona. MS (ESI) m/z 380 (M+H)+
[000418] O composto objeto foi obtido como um sólido amorfo amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 1 usando morfolina em vez de piperazin-2-ona. MS (ESI) m/z 396 (M+H)+ Rotação específica [a]D2o = -25,19° (c=0,5, metanol)
[000419] 150 mg de (S)-6-cloro-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2- il) pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 9), 224 mg de 2-imidazolidinona, 26 mg de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, 185 mg de fosfato de tripotássio e 23 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmioio)dipaládio foram adicionados por sua vez a 5 ml de 1,4-dioxano desgaseificados, e em seguida a mistura foi agitada a 100° C por 2 horas sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada com água, e então seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 80 mg de (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}-2-imidazolidin-2-ona como um pó branco. Além disso, o composto obtido foi submetido à hidrocloração utilizando um método convencional para obter 56 mg do composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) Valor de análise HCI+0,5H2O+0,1C2H5OH) Valor calculado (%) Valor encontrado (%)
[000420] 150 mg de (S)-6-cloro-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2- il)pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 9), 246 mg de 5-(tributilestanil)-2-(tri- isopropilsilil)oxazol (sintetizado de acordo com o método descrito em W02007/17096) e 25 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio foram adicionados, por sua vez a 5 ml de dimetilformamida desgaseificados, e em seguida a mistura foi agitada a 100° C por 2,5 horas sob atmosfera de argônio. 246 mg de 5-(tributilestanil)-2-(tri-isopropilsilil)oxazol foram adicionados à mesma, e a mistura foi agitada ainda por quatro horas. A solução de reação foi diluída com água, e então submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada por sua vez com água e salmoura, e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para a obtenção de 153 mg de (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)-6-[2-(tri- isopropilsilil) oxazol-5-il]pirimidina-2,4-diamina como um óleo laranja pálido.
[000421] 122 mg de (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)-6-[2- (tri-isopropilsilil) oxazol-5-il]pirimidina-2,4-diamina foram dissolvidos em 1,2 ml de tetra-hidrofurano e 0,5 ml de uma solução de tetra-hidrofurano fluoreto de tetrabutilamônio 1 M foram adicionados. A solução de reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 min, e depois diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 60 mg de (S)-N2-[1-(4- fluorofenil)etil]-6-(oxazol-5-il)-N4- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina como um pó branco. O composto obtido foi submetido à hidrocloração utilizando um método convencional para obter 45 mg do composto objeto como um pó laranja pálido. MS (ESI) m/z 378 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C19H16FN7O HCI) Valor calculado (%) C: 55,14, H: 4,14, N: 23,69 Valor encontrado (%) C: 54,94, H: 3,92, N: 23,81
[000422] (S)-N2-[1-(4-Fluorofenil)etil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)-N4- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina foi obtida pelo mesmo processo como no Exemplo 10, usando ácido 2-metóxi-5-piridina borônico em vez de ácido 4-(metilsulfonil)fenilborônico. Além disso, 0 composto obtido foi submetido à hidrocloração utilizando um método convencional para obter 0 composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z418(M+H)+ Valor da análise elementar (como C22H20FN7O HCI) Valor calculado (%) Valor encontrado (%) Rotação específica
[000423] (S)-N2-[1 -(4- FI uorofen i l)eti l]-N4-(pi razin-2-i l)-6-( 1 H-pirazol-3- il)pirimidina-2,4-diamina foi obtida pelo mesmo processo como no Exemplo 10, usando ácido 1 H-pirazol-3-borônico em vez de ácido 4- (metilsulfonil) fenilborônico. Além disso, 0 composto obtido foi submetido à hidrocloração utilizando um método convencional para obter 0 composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 377 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C19H17FN8 HCI+0,8H2O) Valor calculado (%) C: 53,41, H: 4,62, N: 26,23 Valor encontrado (%) C: 53,21, H: 4,31, N: 26,25 Rotação específica [a]D2o = -86,40° (c=0,5, metanol)
[000424] O composto objeto foi obtido pelo mesmo processo como no Exemplo 10 usando ácido 2-fluoropiridina-4-borônico em vez de ácido 4-(metilsulfonil)fenilborônico.
[000425] 1 ml de 1,2-dimetoxietano e 10% de ácido clorídrico foram adicionados a 80 mg de (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-(2-fluoropiridin-4- il)-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina, e a mistura foi agitada a 85° C por 2 horas. 0,5 ml de ácido clorídrico a 10% foi adicionado à mesma, e a mistura foi novamente agitada por 2 horas. A solução de reação foi diluida com acetato de etila e alcalificada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi submetida à extração, e a camada orgânica obtida foi seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e então o sólido obtido foi lavado com éter etílico e filtrado, e em seguida seco sob pressão reduzida para obter 54 mg do composto objeto como um pó branco. m/z 404 (M+H)
[000426] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 7 usando (S)-N2-[1-(4- fluorofenil)etil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4- diamina (Exemplo 23) em vez de (S)-N2'-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-metóxi- N6-(pirazin-2-il)-3,4,-bipiridina-2',6'-diamina. MS (ESI) m/z 404 (M+H)+ Rotação específica [a]D2o = -39,60° (c=0,5, metanol)
[000427] N-((R)-1 -{2-[(S)-1 -(4-FI uorofeni l)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}pirrolidin-3-il)acetamida foi obtida pelo mesmo processo como no Exemplo 1 em vez de piperazin-2-ona. hidrocloração utilizando um composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 437 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C22H25FN8O HCI) Valor calculado (%)C: 55,87, H: 5,54, N: 23,69 Valor encontrado (%)C: 55,49, H: 5,21, N: 23,59 Rotação específica[α] D 20 = 113,59° (c=0,5, metanol)
[000428] 188 mg de 2,6-dicloro-4-iodopiridina, 201 mg de 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)-1H-pirazol-1-carbamato de t-butila , 284 mg de carbonato de potássio e 56 mg de complexo de dicloreto- diclorometano 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(l I) foram adicionados por sua vez a uma solução desgaseificada mista de 3 ml de 1,4-dioxano e 1 ml de água, e, em seguida, a mistura foi agitada a 90° C por 5 horas sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 90 mg do composto objeto.
[000429] Sob atmosfera de argônio, 90 mg de 2,6-dicloro-4-(1H- pirazol-4-il) piridina foram dissolvidos em 2 ml de tetra-hidrofurano e 20 mg de hidreto de sódio a 60% foram adicionados a 0o C, e a mistura foi agitada a 0o C por 15 minutos. Subsequentemente, 82 pl de (2- clorometóxi)etil trimetilsilano foram adicionados à mistura, e a mistura foi deixada para aquecer à temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A solução da reação foi adicionada com água e foi submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água salgada, e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 106 mg do composto objeto.
[000430] 100 mg de 2,6-dicloro-4-(1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H- pirazol-4-il)piridina obtidos pela Etapa 2, 44 mg de (S)-(-)-1-(4- fluorofeniljetilamina, 17 mg de 2-(di-t-butilfosfino)bifenila, 70 mg de t- butóxido de sódio e 6 mg de acetato de paládio foram adicionados por sua vez a 3 ml de tolueno desgaseificados, e em seguida a mistura foi agitada a 85° C por 1,5 hora sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 70 mg do composto objeto como um óleo incolor.
[000431] 68 mg de (S)-6-cloro-N-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-(1-{[2- (trimetilsilil)etóxi]meti I}-1 H-pirazol-4-il)piridina-2-amina obtida pela Etapa 3, 17 mg de 2-aminopirazina, 15 mg de 2-diciclo-hexilfosfino- 2',4',6'-tri-isopropilbifenila, 21 mg de t-butóxido de sódio e 8 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmioio)dipaládio foram adicionados, por sua vez, e a mistura foi agitada a 100° C por 1 hora sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 70 mg do composto objeto como um óleo incolor.
[000432] A 53 mg de (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N6-(pirazin-2-il)-4-(1- {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridina-2,6-diamina obtido na Etapa 4, foi adicionada uma mistura de solventes de 1 ml de ácido trifluoroacético e 0,1 ml de água, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi diluído com água e alcalificado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A solução de reação foi submetida à extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado, em seguida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 15 mg do composto objeto como um sólido amorfo amarelo pálido. MS (ESI) m/z 376 (M+H)+ Rotação específica [a]D2o = -103,59° (c=0,5, metanol)
[000433] 586 mg de ácido 2,6-dicloroisonicotínico foram dissolvidos em 10 ml de dimetilformamida, e 690 mg de cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodi-imida, 490 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 440 mg de cloridrato de N,O-dimetil-hidroxiamina e 1,67 ml de trietilamina foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 17 horas. Para a solução de reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e a mistura foi diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com salmoura, e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 500 mg do composto objeto.
[000434] 490 mg de 2,6-dicloro-N-metóxi-N-metil isonicotinamida foram dissolvidos em tetra-hidrofurano, 2,1 ml de brometo de metil magnésio 3M em solução de tetra-hidrofurano foram adicionados gota a gota a 0° C, e a mistura foi agitada a 0° C por 1 hora. Para a solução de reação foi adicionada solução aquosa de cloreto de amónio, e a mistura foi diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com salmoura, e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 325 mg do composto objeto.
[000435] 5 ml de dietil acetal N,N-dimetilformamida foram adicionados a 325 mg de 1-(2,6-dicloropiridin-4-il) etanona, e a mistura foi aquecida a refluxo por 30 minutos. Dietil acetal N,N-Dimetilformamidafoi destilado sob pressão reduzida, e para o resíduo obtido, 5 ml de etanol e 91 pL de mono-hidrato de hidrazina foram adicionados, e a mistura foi aquecida em refluxo por 1 hora. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 320 mg do composto objeto.
[000436] Sob atmosfera de argônio, 250 mg de 2,6-dicloro-4-(1H- pirazol-3-il) piridina foram dissolvidos em 6 ml de tetra-hidrofurano e 56 mg de hidreto de sódio a 60% foram adicionados em pequenas porções a 0o C , e a mistura foi agitada a 0o C por 30 minutos. Posteriormente, 0,25 ml de (2-clorometóxi)trimetilsilano etílico foram adicionados à mistura, e a mistura foi deixada para aquecer à temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A solução de reação foi adicionada com água. A solução foi submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 440 mg do composto objeto.
[000437] 100 mg de 2,6-dicloro-4-(1 -{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1 H- pirazol-3-il)piridina obtidos pela Etapa 4, 45 mg de (S)-(-)-1-(4- fluorofeniljetilamina, 17 mg de 2-(di-t-butilfosfino)bifenila, 70 mg de t- butóxido de sódio e 7 mg de acetato de paládio foram adicionados por sua vez a 3 ml de tolueno desgaseificado, e em seguida a mistura foi agitada a 85° C por 1 hora sob atmosfera de argônio. A solução da reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para a obtenção de 130 mg do composto objeto como um óleo castanho.
[000438] 130 mg de (S)-6-cloro-N-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-(1-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-1 H-pirazol-3-il)piridina-2-amina obtido na Etapa 5, 35 mg de 2-aminopirazina, 30 mg de 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri- isopropilbifenila, 42 mg de t-butóxido de sódio e 18 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmioio)dipaládio foram adicionados, por sua vez, e a mistura foi agitada a 100° C por 1 hora sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 95 mg do composto objeto como um óleo marrom.
[000439] Um solvente misto de 3 ml de ácido trifluoroacético e 0,3 ml de água foram adicionados a 95 mg de (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N6- (pirazin-2-il)-4-(1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-pirazol-3-il)piridina-2,6- diamina obtido pela etapa 6, e a mistura foi agitada a 60° C por 1 hora. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi diluído com água e alcalificado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A solução de reação foi submetida à extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 20 mg do composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 376 (M+H)+
[000440] 1,34 g de (S)-6-cloro-N-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-(1-metil-1 H- pirazol-4-il)piridina-2-amina sintetizados pelo mesmo método que nas etapas 1 e 2 do Exemplo 4, 423 mg de 2-aminopirazina, 154 mg de 2- diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila, 544 mg de t-butóxido de sódio e 74 mg de tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio foram adicionados por sua vez a 13 ml de tolueno desgaseificados, e a mistura foi agitada a 100° C por 1 hora sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada com água e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 1,26 g de (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-4-(1 -metil- 1 H-pirazol-4-il)-N6- (pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina como um pó amarelo pálido. Posteriormente, 1,0 g de (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-4- (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina obtida foi dissolvido em 1 ml de metanol e 300 mg de ácido maleico foram adicionados. A solução da reação foi adicionada com 6 ml de acetato de etila, e agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O sólido precipitado foi filtrado para obter 1,1 g do composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 390 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C25H24FN7O4) Valor calculado (%) C: 59,40, H: 4,79, N Valor encontrado (%) C: 59,19, H: 4,58, N Rotação específica [a]D2o = 68,40° (c=0
[000441 ] (S)-N2-[1 -(4-Fluorofenil)etil]-6-morfolino-N4-(pirazin-2- il)pirimidina-2,4-diamina sintetizada no Exemplo 20 foi convertida para maleato pelo mesmo método como no Exemplo 30. MS (ESI) m/z 396 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C24H26FN7O5) Valor calculado (%) C: 56,35, H: 5,12, N Valor encontrado (%) C: 56,42, H: 5,07, N Rotação específica [a]D2o = 81,20° (c=0
[000442] (S)-N2-([1-(4-Fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)-6-(piridin-3- il)pirimidina-2,4-diamina sintetizada no Exemplo 13 foi convertida para maleato pelo mesmo método como no Exemplo 30. MS (ESI) m/z 388 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C23H20FN7O2) Valor calculado (%) C: 62,02, H: 4,53, N Valor encontrado (%) C: 61,79, H: 4,50, N Rotação específica [a]D2o = -42,00° (c=C
[000443] N-{(S)-1 -[2-{[(S)-1 -(4-Fluorofenil)etil]amino}-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}acetamida sintetizada no Exemplo 2 foi convertida para maleato pelo mesmo método como no Exemplo 30. MS (ESI) m/z 437 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C26H29FN8O5) Valor calculado (%) C: 56,52, H: 5,29, N Valor encontrado (%) C: 56,49, H: 5,24, N Rotação específica [a]D2o = 26,39° (c=0
[000444] (S)-N2-([1 -(4- FI uorofen i l)eti I]-N4-(pi razin-2-i l)-6-( 1 H-pirazol- 4-il)pirimidina-2,4-diamina sintetizada no Exemplo 11 foi convertida para maleato pelo mesmo método como no Exemplo 30. MS (ESI) m/z 377 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C23H2iFNsO4+0,2H2O) Valor calculado (%) C: 55,69, H: 4,35, N: 22,59 Valor encontrado (%) C: 55,32, H: 4,33, N: 22,61 Rotação específica [a]D2o = -51,60° (c=0,5, meta
[000445] (S)-N2-[1-(4-Fluorofenil)etil]-6-[3-(metilsulfonil)fenil]-N4- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina foi obtida pelo mesmo processo como no exemplo 10 usando ácido 3-(metilsulfonil)fenilborônico em vez de ácido 4-(metilsulfonil)fenilborônico. Além disso, 0 composto obtido foi submetido à hidrocloração utilizando um método convencional para obter 0 composto objeto como um pó branco. m/z 465 (M+H) Valor da análise elementar (como C23H21FN6O2S HCI+0,5H2O) Valor calculado (%) C: 54,17, H: 4,55, N: 16,48 Valor encontrado (%) C: 54,04, H: 4,35, N: 16,10 Rotação específica [α] D 20 = -12,40° (c=0,5, metanol)
[000446] (S)-N2-[1-(4-Fluorofenil)etil]-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-N6- (pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina foi obtida pelo mesmo processo como no exemplo 4 usando ácido 4-(metilsulfonil)fenilborônico em vez de 1- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)-1 H-pirazol. O composto obtido foi submetido à hidrocloração utilizando um método convencional para obter o composto objeto como um pó amarelo. m/z 464 (M+H) Valor da análise elementar (como C24H22FN5O2S HCI+0,2H2O) Valor calculado (%) C: 57,24, H: 4,68, N: 13,91 Valor encontrado (%) C: 56,97, H: 4,35, N: 13,71 Rotação específica [α] D 20 = 74,00° (c=0,5, metanol)
[000447] Sob atmosfera de argônio, 96 mg de hidreto de sódio a 60% foram suspensos em 6 ml de N,N-dimetilformamida, e 388 mg de 4-iodo- 1 H-pirazol foram adicionados a 0° C, e a mistura foi agitada a 0° C por 30 minutos. Posteriormente, 0,21 ml de 2-bromopropano foi adicionado e a mistura da reação foi agitada a 100° C por 2 horas. A solução da reação foi adicionada com água. A solução foi submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 328 mg do composto objeto.
[000448] 251 mg de 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaboran-2-il) piridina (sintetizada por um método descrito em J.Am.Quim.Soc., 2003,125,7792-7793), 325 mg de 4-iodo-1-isopropil- 1H-pirazol, 381 mg de carbonato de potássio e 22 mg de complexo de dicloreto-diclorometano 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ll) foram acrescentados, por sua vez, a um solvente desgaseificado misto de 6 ml de 1,4-dioxano e 2 ml de água, e a mistura foi agitada a 90° C por 2 horas sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para a obtenção de 145 mg do composto objeto.
[000449] 145 mg de 2,6-dicloro-4-(1-isopropil-1 H-pirazol-4-il)piridina obtidos pela etapa 2, 87 mg de (S)-(-)-1-(4-fluorofenil)etilamina, 34 mg de 2-(di-t-butilfosfino)bifenila, 109 mg de t-butóxido de sódio e 13 mg de acetato de paládio foram adicionados por sua vez a 6 ml de tolueno desgaseificados, e em seguida a mistura foi agitada a 85° C por 2 horas sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 59 mg do composto objeto como um pó amarelo pálido.
[000450] 59 mg de (S)-6-cloro-N-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-(1-isopropil- 1H-pirazol-4-il)piridina-2-amina, 19 mg de 2-aminopirazina, 16 mg de 2- diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila, 22 mg de t-butóxido de sódio e 9 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio foram adicionados por sua vez a 5 ml de tolueno desgaseificados, e a mistura foi agitada a 85° C por 1,5 hora sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 40 mg de (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-4-(1 -isopropil-1 H-pirazol-4-il)-N6- (pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina como um pó amarelo pálido. O composto obtido foi submetido à hidrocloração utilizando um método convencional para se obter 30 mg do composto objeto como um pó marrom. MS (ESI) m/z418(M+H)+ Rotação específica [a]D2o = 76,40° (c=0,5, metanol)
[000451] 100 mg de (S)-4-cloro-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N6-(pirazin-2- il)piridina-2,6-diamina (Exemplo de Referência 2), 112 mg de (S)-N- (pirrolidin-3-il)acetamida, 69 mg of 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri- isopropilbifenila, 92 mg de t-butóxido de sódio e 30 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio) dipaládio foram adicionados por sua vez a 6 ml de tolueno desgaseificados, e a mistura foi agitada a 100 ° C por 2 horas sob atmosfera de argônio. A solução da reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para a obtenção de 115 mg de N-{(S)-1-[2-{[(S)-1-(4-fluorofenil)etil]amino}-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il]pirrolidin-3-il}acetamida como um pó marrom pálido. O composto obtido foi submetido à hidrocloração utilizando um método convencional para obter 67 mg do composto objeto como um pó marrom. MS (ESI) m/z 436 (M+H)+ Rotação específica [a]D2o = 63,20° (c=0,5, metanol)
[000452] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 38 usando morfolina, em vez de (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida. MS (ESI) m/z 395 (M+H)+ Rotação específica [a]D2o = -38,80° (c=0,5, metanol)
[000453] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 38 usando tiomorfolina, em vez de (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida. MS (ESI) m/z411(M+H)+
[000454] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 12 usando 1,3-propanodiol, em vez de etileno glicol. MS (ESI) m/z 384 (M+H)+
[000455] 100 mg de carbamato de t-butil azetidin-3-ila foram dissolvidos em 5 ml de cloreto de metileno, e 225 mg de N,N-di- isopropiletilamina foram adicionados. Sob resfriamento com gelo, a mistura da reação foi adicionada com 68 mg de cloreto de acetila, e agitada em temperatura ambiente por 2 dias. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de ácido cítrico a 5% e salmoura, por sua vez, e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 146 mg de uma matéria marrom oleosa. O resíduo obtido foi dissolvido em 2,5 ml de cloreto de metileno, e 1 ml de ácido trifluoroacético foi adicionado à mesma, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, em seguida, 66 mg de trifluoroacetato de N-(azetidin- 3-il) acetamida foram obtidos. Posteriormente, 33 mg de trifluoroacetato de N-(azetidin-3-il)acetamida, 148 mg de trietilamina, 100 mg de (S)-6- cloro-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina, 28 mg de 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila, 56 mg de t- butóxido de sódio e 30 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio foram, por sua vez, acrescentados a 3 ml de 1,4-dioxano desgaseificados, e a mistura foi agitada a 90° C por 2 horas sob atmosfera de argônio. A solução da reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 17 mg do composto objeto como um pó amarelo dourado brilhante. MS (ESI) m/z 423 (M+H)+
[000456] O composto objeto foi obtido como um sólido amorfo branco pelo mesmo processo como no Exemplo 1 usando cloridrato de azetidina em vez de piperazin-2-ona. MS (ESI) m/z 366 (M+H)+
[000457] O composto objeto foi obtido como um sólido amorfo branco pelo mesmo processo como no Exemplo 1 usando cloridrato de 3- azetidina em vez de piperazin-2-ona. MS (ESI) m/z 384 (M+H)+ Rotação específica [a]D2o = 84,00° (c=0,5, metanol)
[000458] 100 mg de (S)-6-cloro-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2- il)pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 9), 41 mg de 2-azetidinona, 34 mg de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, 123 mg de fosfato tripoássio e 30 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio foram adicionados por sua vez a 3 ml de 1,4-dioxano desgaseificados, e a mistura foi agitada a 90° C por 5 horas sob atmosfera de argônio. A mistura foi filtrada para remover precipitados, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 58 mg do composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 380 (M+H)+ Rotação específica [a]D20 = -62,40° (c=0,5, metanol)
[000459] O composto objeto foi obtido na forma de pó amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 37 usando iodoetano em vez de 2-bromopropano. MS (ESI) m/z 404 (M+H)+ Rotação específica [a]D20 = -83,60° (c=0,5, metanol)
[000460] O composto objeto foi obtido como um pó branco pelo mesmo processo como no Exemplo 4 usando 1-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol em vez de 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol. MS (ESI) m/z 390 (M+H)+
[000461] O composto objeto foi obtido na forma de pó amarelo ocre pelo mesmo processo como no Exemplo 37 usando (bromometil)ciclopropano em vez de 2-bromopropano. MS (ESI) m/z 430 (M+H)+
[000462] 286 mg de (S)-4,6-dicloro-N-[1 -(4-fluorofenil)etiI]pirimidina-2- amina (Exemplo de Referência 1), 411 mg de 5-(tributilestanil)tiazol e 115 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio foram adicionados por sua vez à dimetilformamida desgaseificada, e em seguida a mistura foi agitada a 100° C por 5 horas sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para a obtenção de 175 mg (S)-4-cloro-N-[1 -(4-f luorofen i l)eti l]-6-(tiazol-5-i I) pi ri m id ina-2- amina como um sólido branco.
[000463] A 155 mg de (S)-4-cloro-N-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-(tiazol-5- il)pirimidina-2-amina, 53 mg de 2-aminopirazina, 72 mg de 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, 196 mg de fosfato tripotássio e 81 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio, foram adicionados 4 ml de 1,4-dioxano, e a mistura foi submetida à desgaseificação, e substituída por gás argônio, e depois foi agitada a 100° C por 5 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 105 mg do composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 394 (M+H)+
[000464] O composto objeto foi obtido como um pó branco pelo mesmo processo como no Exemplo 1, Etapa 1 usando DL-3-pirrolidinol em vez de piperazin-2-ona.
[000465] 119 mg de 1-{6-cloro-2-[(S)-1-(4- fluorofenil)etilamino]pirimidin-4-il}pirrolidin-3-ol, 40 mg de 2- aminopirazina, 20 mg de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, 150 mg de fosfato de tripotássio e 19 mg de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio foram adicionados por sua vez a 3 ml de 1,4-dioxano desgaseificados, e a mistura foi agitada a 100° C por 2,5 horas sob atmosfera de argônio. A mistura foi filtrada para remover os precipitados, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 47 mg de 1-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6- (pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}pirrolidina-3-ol. Além disso, o composto obtido foi submetido à hidrocloração utilizando um método convencional para obter 32 mg do composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 396 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C20H22FN7O HCI+0,25H2O) Valor calculado (%) C: 55,04, H: 5,43, N: 22,47 Valor encontrado (%) C: 55,06, H: 5,12, N: 22,50
[000466] O composto objeto foi obtido na forma de um pó amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 16 usando 2-amino-5- metiltiazol em vez de 2-pirrolidona. MS (ESI) m/z 423 (M+H)+
[000467] 210 mg de (S)-4,6-dicloro-N-[1 -(4-f luorofen i l)eti I] pi ri midina-2- amina (Exemplo de Referência 1), 91 mg de ácido pirimidina-5-borônico, 304 mg de carbonato de potássio e 60 mg de complexo de dicloreto- diclorometano 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ll) foram adicionados por sua vez a uma solução desgaseificada mista de 3 ml de 1,4-dioxano e 1 ml de água, e a mistura foi agitada a 90° C durante 6 horas sob atmosfera de argônio. A solução da reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada, por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 73 mg de (S)-6-cloro- N-[i-(4-f|uorofenil)etil]-4,5'-bipirimidina-2-amina como um sólido branco amorfo.
[000468] A 90 mg de (S)-6-cloro-N-[1-(4-fluorofenil)etil]-4,5- bipirimidina-2-amina, 31 mg de 2-aminopirazina, 31 mg de 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, 116 mg de fosfato tripotássio e 28 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio, foram adicionados 2 ml de 1,4-dioxano, e a mistura foi submetida à desgaseificação, e substituída por gás argônio, e depois foi agitada a 100° C por 3 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para se obter 30 mg do composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 389 (M+H)+
[000469] O composto objeto foi obtido como um pó laranja pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 49 usando 2-metóxi-5- (tributilestanil)tiazol em vez de 5-(tributilestanil)tiazol. MS (ESI) m/z 424 (M+H)+
[000470] 300 mg de (S)-4,6-dicloro-N-[1 -(4-f luorofen i l)eti I] pi ri midina-2- amina foram dissolvidos em 7 ml de tetra-hidrofurano, e 0,70 ml de dicarbonato de di-t-butila e 58 mg de 4-dimetilaminopiridina foram adicionados e, em seguida, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução da reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 285 mg do composto objeto como um óleo incolor.
[000471] 270 mg de ((S)-4,6-dicloropirimidin-2-il)[1-(4-fluorofenil)etil]- carbamato de t-butila, 314 mg de 2-(tributilestanil)tiazol e 81 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio foram adicionados por sua vez a 5 ml de tolueno desgaseificados, e a mistura foi agitada a 100° C por 3 horas sob atmosfera de argônio. O solvente da solução de reação foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para a obtenção de 150 mg do composto objeto como um óleo amarelo pálido.
[000472] 130 mg de (S)-4-cloro-6-(tiazol-2-il)pirimidin-2-il[1-(4- fluorofenil)etil]carbamato de t-butila, 34 mg de 2-aminopirazina, 35 mg de 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, 127 mg de fosfato tripotássio e 31 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio foram adicionados, por sua vez, a 4 ml de 1,4-dioxano desgaseificados, e a mistura foi agitada a 100° C por 3 horas sob atmosfera de argônio. A solução da reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 90 mg de um óleo amarelo pálido. Para o óleo obtido, 2 ml de ácido trifluoracético foram acrescentados, e agitados em temperatura ambiente por 2 horas. O ácido trifluoroacético foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi diluído com água e alcalificado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A solução da reação foi submetida à extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, por sua vez, e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 25 mg do composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 394 (M+H)+
[000473] O composto objeto foi obtido na forma de um pó amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 52 usando éster pinacol de ácido 2-cianopiridina-5-borônico em vez de ácido pirimidina-5- borônico. MS (ESI) m/z413(M+H)+
[000474] O composto objeto foi obtido pelo mesmo processo como no exemplo 1 usando isonipecotamida em vez de piperazin-2-ona. Além disso, o composto obtido foi submetido à hidrocloração utilizando um método convencional para a obtenção do composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 437 (M+H)+
[000475] A 38 mg de (S)-5-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino) pirimidin-4-il}picolinonitrila, foi adicionado t-butanol, e 60 mg de fluoreto de potássio suportado em alumina ativada foram adicionados à mesma, e a mistura foi agitada a 90° C por 4 horas. A solução de reação foi filtrada para remover precipitados, e em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 25 mg do composto objeto como um sólido amorfo. MS (ESI) m/z 431 (M+H)+
[000476] O composto objeto foi obtido como um sólido amorfo amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 1 usando piperazina-2- carboxamida, em vez de piperazin-2-ona. MS (ESI) m/z 438 (M+H)+
[000477] 1 -{2-[(S)-1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il} pirrolidin-3-il carbamato de t-butila foi obtido pelo mesmo processo como no exemplo 1 usando 3-(t- butoxicarbonilamino)pirrolidina em vez de piperazin-2-ona. 2 ml do ácido trifluoroacético foram adicionados ao composto obtido, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora.Ácido trifluoroacético foi destilado, e em seguida o resíduo obtido foi diluído com água e alcalificado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio.A solução de reação foi submetida à extração com acetato de etila,e a camada orgânica foi lavada com água e em seguida seca sobre sulfato de magnésio.O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto objeto como pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 395 (M+H)+
[000478] 110 mg de 6-(3-aminopirrolidin-1-il)-N2-[(S)-1-(4- fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 59) foram dissolvidos em 3 ml de tetra-hidrofurano, e 91 pL de N,N-di- isopropiletilamina e 21 pL de cloreto de metanossulfonila foram adicionados a 0° C, e a mistura foi agitada a 0o C por 1 hora. Água foi adicionada à solução de reação, e depois a solução de reação foi submetida à extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, por sua vez, e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 92 mg de N-(1-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}pirrolidin-3-il)metanossulfonamida como um sólido amorfo amarelo pálido. O composto obtido foi submetido à hidrocloração utilizando um método convencional para obter 70 mg do composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 473 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C21H25FN8O2S HCI+0,5H2O+0,2CH3∞2C2H5) Valor calculado (%) C: 48,88, H: 5,38, N: 20,92 Valor encontrado (%) C: 48,64, H: 5,17, N: 20,73
[000479] (S)-2-({2-[1 -(4-Fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}(2-hidroxietil)amino)etan-1-ol foi obtida pelo mesmo processo como no exemplo 1 usando dietanolamina em vez de piperazin-2-ona. Além disso, o composto obtido foi submetido à hidrocloração utilizando um método convencional para obter o composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 414 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C20H24FN7O2 HCI+H2O) Valor calculado (%) C: 52,97, H: 5,65, N: 21,62 Valor encontrado (%) C: 52,91, H: 5,45, N: 21,37
[000480] (S)-N4-[2-(Dimetilamino)etil]-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N6- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4,6-triamina foi obtida pelo mesmo processo como no exemplo 1 usando N,N-dimetiletilenodiamina em vez de piperazin-2-ona. Além disso, 0 composto obtido foi submetido à hidrocloração utilizando um método convencional para obter 0 composto objeto como um pó marrom-claro. MS (ESI) m/z 397 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C20H25FN8 2HCI+1,5H2O) Valor calculado (%) C: 48,39, H: 6,09, N: 22,57 Valor encontrado (%) C: 48,30, H: 5,81, N: 22,45
[000481] 1-{2-[(S)-1-(4-Fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}piperidin-3-carboxamida foi obtida pelo mesmo processo como no exemplo 1 usando nipecotamida em vez de piperazin-2-ona. Além disso, 0 composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter um composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 437 (M+H)+
[000482] (S)-1 -{2-[(S)-1 -(4-Fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}pirrolidin-2-carboxamida foi obtida pelo mesmo processo como no exemplo 1 usando L-prolinamida em vez de piperazin-2-ona. Além disso, o composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter um composto objeto como um pó amarelo. MS (ESI) m/z 423 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C21H23FN8O HCI+1,5H2O) Valor calculado (%) C: 51,90, H: 5,60, N: 23,06 Valor encontrado (%) C: 51,89, H: 5,26, N: 22,97
[000483] (S)-N2-[1 -(4- FI uorofen i I )eti l]-6-[4-(meti Isu Ifon i I) pi perazi n-1 -il]- N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina foi obtida pelo mesmo processo como no exemplo 1 usando 1-metanossulfonilpiperazina em vez de piperazin-2-ona. Além disso, 0 composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter um composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 473 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C21H25FN8O2S HCI+1,6H2O) Valor calculado (%) C: 46,90, H: 5,47, N: 20,83 Valor encontrado (%) C: 46,52, H: 5,09, N: 20,69
[000484] O composto objeto foi obtido pelo mesmo processo como no exemplo 52 usando ácido 1-(tri-isopropilsilil)-l H-pirrol-3-borônico em vez de um ácido pirimidina-5-borônico.
[000485] 305 mg de (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)-6-[1- (triisopropilsilil)- 1 H-pirrol-3-il]pirimidina-2,4-diamina foram dissolvidos em 3 ml de tetra-hidrofurano, e 0,86 ml de solução de fluoreto de 1M tetrabutilamônio / tetra-hidrofurano foi adicionado sob refrigeração com água gelada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. A solução de reação foi adicionada com água. A solução foi submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada por sua vez, com água e salmoura, e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 199 mg do composto objeto como um pó marrom pálido. MS (ESI) m/z 376 (M+H)+
[000486] O composto objeto foi obtido como um sólido amorfo amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 16 usando (R)-(+)-4- hidróxi-2-pirrolidinona em vez de 2-pirrolidona. MS (ESI) m/z410(M+H)+
[000487] 0 composto objeto foi obtido como um sólido amorfo pelo mesmo processo como no Exemplo 1 usando tetra-hidrofurfurilamina em vez de piperazin-2-ona. MS (ESI) m/z410(M+H)+
[000488] ((S)-1 -{2-[(S)-1 -(4-Fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}pirrolidin-2-il)metanol foi obtido pelo mesmo processo como no exemplo 1 usando L-prolinol em vez de piperazin-2- ona. Alem disso, o composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter o composto objeto como um pó marrom. MS (ESI) m/z 410 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C21H24FN7O HCl+0,4H2O+0,5CH3OH) Valor calculado (%) C: 55,04, H: 5,97, N: 20,90 Valor encontrado (%) C: 55,05, H: 5,75, N: 20,57
[000489] ((R)-1 -{2-[(S)-1 -(4-Fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}pirrolidin-2-il)metanol foi obtido pelo mesmo processo como no exemplo 1 usando D- prolinol em vez de piperazin-2- ona. Além disso, 0 composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter 0 composto objeto como um pó marrom. MS (ESI) m/z 410 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C21H24FN7O HCl+0,4H2O+0,5CH3OH) Valor calculado (%) C: 55,04, H: 5,97, N: 20,90 Valor encontrado (%) C: 54,74, H: 5,70, N: 20,70
[000490] (S)-1 -{2-[1 -(4-Fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}piperidin-4-ol foi obtido pelo mesmo processo como no exemplo 1 usando 4-hidroxipiperidina em vez de piperazin-2- ona. Além disso, 0 composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter 0 composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z410(M+H)+ Valor da análise elementar (como C21H24FN7O HCI) Valor calculado (%) C: 56,56, H: 5,65, N: 21,99 Valor encontrado (%) C: 56,23, H: 5,53, N: 21,99
[000491] (S)-1 -{2-[1 -(4-Fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-ol foi obtido pelo mesmo processo como no exemplo 1 usando cloridrato de 3-hidroxiazetidina em vez de piperazin-2-ona. Além disso, 0 composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter 0 composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 382 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C19H20FN7O / HCI+1,2H2O+0,2CH3OH) Valor calculado (%) C: 51,72, H: 5,47, N: 21,99 Valor encontrado (%) C: 51,45, H: 5,14, N: 22,29
[000492] 1 -{2-[(S)-1 -(4-Fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}piperidin-3-ol foi obtido pelo mesmo processo como no exemplo 1 usando 3-hidroxipiperidina em vez de piperazin-2- ona. Além disso, o composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter um composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 410 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C21H24FN7O HCl+0,9H2O+0,4CH3OH) Valor calculado (%) C: 54,12, H: 6,03, N: 20,64 Valor encontrado (%) C: 53,90, H: 5,78, N: 20,93
[000493] 300 mg de 5-bromo-3-cianopiridina, 750 mg de hexametildiestanho e 185 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio foram adicionados por sua vez a 5 ml de 1,4-dioxano desgaseificados, e a mistura foi agitada a 100° C por 3 horas sob atmosfera de argônio. O solvente da solução de reação foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para a obtenção de 178 mg do composto objeto como um óleo incolor.
[000494] 187 mg de (S)-4,6-dicloro-N-[1 -(4-f luorofen i l)eti I] pi ri midina-2- amina (Exemplo de Referência 1), 175 mg de 5- (trimetilestanil)nicotinonitrila, 25 mg de iodeto de cobre e 75 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio foram adicionados por sua vez, a 3 ml de tolueno desgaseificados, e a mistura foi agitada a 110° C por 17 horas sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 58 mg de (S)-5-{6-cloro- 2-[i-(4-fluorofenil)etilamino]pirimidin-4-il}nicotinonitrila como um óleo incolor.
[000495] 55 mg de (S)-5-{6-cloro-2-[1-(4- fluorofenil)etilamino]pirimidin-4-il}nicotinonitrila, 16 mg de 2- aminopirazina, 15 mg de 2- diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri- isopropilbifenila, 21 mg de t-butóxido de sódio e 8 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio foram adicionados por sua vez de 2 ml de tolueno desgaseificados, e a mistura foi agitada a 100° C por 1 hora sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 21 mg do composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z413(M+H)+
[000496] (S)-6-[2-(Benziloximetil)-2H-tetrazol-5-il]-N2-[1 -(4- fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina foi obtida pelo mesmo processo como no exemplo 74 usando 2-(benziloximetil)-5- (tributilestanil)-2H-tetrazol (sintetizado de acordo com o método descrito em Tetrahedron Lett., 2000, 41, 2805-2809) em vez de 5- (trimetilestanil)nicotinonitrila.
[000497] 50 mg de (S)-6-[2-(Benziloximetil)-2H-tetrazol-5-il]-N2-[1-(4- fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina foram dissolvidos em 1,5 ml de metanol e 1,5 ml de 10% de ácido clorídrico foram adicionados à mesma, e a mistura foi agitada a 80° C por 20 horas. A solução de reação foi refrigerada no ar à temperatura ambiente, e depois diluída com acetato de etila, e o pH da mistura foi ajustado para 4 usando a solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi submetida à extração, por sua vez e lavada com água e salmoura, e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi lavado com metanol e filtrado e seco sob pressão reduzida para obter 15 mg do composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 379 (M+H)+
[000498] (S)-N4-(2-Aminoetil)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N6-(pirazin-2- il)pirimidina-2,4,6-triamina foi obtida pelo mesmo processo como no exemplo 59 usando N-(2-aminoetil)carbamato de t-butila em vez de 3- (t-butoxicarbonilamino)pirrolidina. Além disso, o composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter um composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 369 (M+H)+ Valor da análise elementar (como Ci8H2iFN82HCI+0,5H2θ) Valor calculado (%) C: 48,01, H: 5,37, N: 24,88 Valor encontrado (%) C: 47,72, H: 5,51, N: 24,70
[000499] (S)-N-(2-{2-[1-(4-Fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-ilamino}etil)metanossulfonamida foi obtida pelo mesmo processo como no exemplo 60 usando (S)-N4-(2-aminoetil)-N2- [1 -(4-fluorofenil)etil]-N6-(pirazin-2-il) pirimidina-2,4,6-triamina em vez de 6-(3-aminopirrolidin-1 -il)-N2-[(S)-1- (4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2- il)pirimidina-2,4-diamina. Além disso, o composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter um composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 447 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C19H23FN8O2S HCI+H2O) Valor calculado (%) C: 45,55, H: 5,23, N: 22,37 Valor encontrado (%) C: 45,61, H: 5,07, N: 22,24
[000500] Solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e clorofórmio foram adicionados a 141 mg de dicloridrato de (S)-N4-(2- aminoetil)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-N6-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4,6- triamina (Exemplo 76), e a mistura foi submetida à extração. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida 0 resíduo obtido foi dissolvido em 3 ml de tetra-hidrofurano, e 223 pL de di- isopropiletilamina e 23 pL de cloreto de acetila foram adicionados a 0o C, e a mistura foi agitada a 0o C por 30 minutos. A solução de reação foi adicionada com água e submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 95 mg de (S)-N-(2-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6- (pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-ilamino}etil)acetamida como um pó branco. O composto objeto foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter 74 mg do composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z411(M+H)+ Valor da análise elementar (como C20H23FN8O HCI) Valor calculado (%) C: 53,75, H: 5,41, N: 25,07 Valor encontrado (%) C: 53,47, H: 5,55, N: 24,.87
[000501 ] (S)-2-{2-[ 1 -(4-Fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-ilamino}acetamida foi obtida pelo mesmo processo como no exemplo 1 usando 2-aminoacetamida em vez de piperazin-2- ona. Além disso, 0 composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter um composto objeto como um pó marrom pálido. MS (ESI) m/z 383 (M+H)+ Valor da análise elementar (como CisHwFNsO HCI+1,2H2O) Valor calculado (%) C: 49,08, H: 5,13, N: 25,44 Valor encontrado (%) C: 49,33, H: 5,45, N: 25,14
[000502] (S)-4-{2-[1 -(4-Fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}benzamida foi obtida pelo mesmo processo como no exemplo 10 usando ácido 4-carbamoilfenilborônico em vez de ácido 4-(metilsulfonil)fenilborônico. Além disso, o composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter um composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 430 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C23H20FN7O HCI+H2O) Valor calculado (%) C: 57,09, H: 4,79, N: 20,26 Valor encontrado (%) C: 57,16, H: 4,68, N: 20,45
[000503] O composto objeto foi obtido como um sólido amorfo amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 10, usando 0 ácido 3- cianofenilborônico em vez de ácido 4-(metilsulfonil)fenilborônico. MS (ESI) m/z412(M+H)+
[000504] (S)-N2-[1 -(4-Fluorofenil)etil]-6-(furan-3-il)-N4-(pirazin-2- il)pirimidina-2,4-diamina foi obtida pelo mesmo processo como no exemplo 10 usando ácido 3-furilboronico em vez de ácido 4- (metilsulfonil)fenilborônico. Além disso, 0 composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter 0 composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 377 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C20H17FN6O HCI) Valor calculado (%) C: 58,18, H: 4,39, N: 20,36 Valor encontrado (%) C: 57,88, H: 4,58, N: 20,24
[000505] O composto objeto foi obtido como um sólido amorfo amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 1, usando isonipecotato de etila em vez de piperazin-2-ona. MS (ESI) m/z 466 (M+H)+
[000506] O composto objeto foi obtido como um sólido amorfo pelo mesmo processo como no Exemplo 57, usando (S)-5-{2-[1-(4- fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}nicotinonitrila em vez de (S)-5-{2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino) pirimidin-4-il}picolinonitrila. MS (ESI) m/z 431 (M+H)+
[000507] 128 mg de (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}piperidina-4-carboxilato de etila (Exemplo 83) foram dissolvidos em 3 ml de etanol, 0,28 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio a 12% foi adicionado à mesma, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. Etanol foi destilado e, em seguida, o resíduo obtido foi diluído com água e a camada aquosa foi lavada com éter dietílico. A camada aquosa foi neutralizada com ácido clorídrico a 10% para pH 7 e submetida à extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi lavado com éter dietílico, e filtrado e seco sob pressão reduzida para obter 58 mg do composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 438 (M+H)+
[000508] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 1, usando (S)-(+)-2-fenilglicinol em vez de piperazin-2-ona, e usando etoxietanol como um solvente de reação na Etapa 1, o qual foi submetido à reação a 135°C. MS (ESI) m/z 446 (M+H)+
[000509] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 1, usando L-fenilalaninol em vez de piperazin-2-ona, e usando etoxietanol como um solvente de reação na Etapa 1, que foi submetido à reação a 135°C. MS (ESI) m/z 460 (M+H)+
[000510] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 1, usando D-leucinol em vez de piperazin-2-ona, e usando etoxietanol como um solvente de reação na Etapa 1, que foi submetido à reação a 135°C. MS (ESI) m/z 426 (M+H)+
[000511] Para 172 mg de (S)-6-cloro-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N4- (pirazin-2-il) pirimidina-2,4-diamina, 212 mg de fosfato tripotássio, 95 mg de 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila e 52 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio foram adicionados, 4 ml de 2-dimetil aminoetanol, e a mistura foi submetida à desgaseificação, e substituída por gás argônio, e depois foi agitada a 100° C por 1 hora. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para a obtenção de 118 mg de (S)-6-[2-(dimetilamino)etóxi]- N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina. Além disso, o composto objeto foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter 101 mg do composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 398 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C20H24FN7O 2HCl+1,2H2O) Valor calculado (%) C: 48,83, H: 5,82, N: 19,93 Valor encontrado (%) C: 48,89, H: 5,63, N: 19,86
[000512] 500 mg de (S)-4,6-dicloro-N-[1 -(4-fluorofenil)etiI]pirimidina-2- amina (Exemplo de Referência 1), 270 mg de carboxilato de etil 4- pirazol, 0,20 ml de trans-N,N'-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina, 780 mg de fosfato de tripotássio e 100 mg de iodeto de cobre foram adicionados por sua vez a 10 ml de 1,4-dioxano desgaseificados, e a mistura foi agitada a 100° C por 6 horas sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 51 mg do composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 390 (M+H)+
[000513] 50 mg de (S)-1-{6-cloro-2-[1-(4- fluorofenil)etilamino]pirimidin-4-il}-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 15 mg de 2-aminopirazina, 12 mg de 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri- isopropilbifenila, 17 mg de t-butóxido de sódio e 7 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio foram adicionados por sua vez, a 10 ml de tolueno desgaseificados, e a mistura foi agitada a 100° C por 2 horas sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 45 mg do composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 449 (M+H)+
[000514] 2 ml de etanol, 1 ml de tetra-hidrofurano e 80 pl de 12% solução aquosa de hidróxido de sódio foram adicionados a 35 mg de (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}- 1H-pirazol-4-carboxilato de etila, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. 160 pLde solução aquosa de hidróxido de sódio a 12% foram adicionados à mesma, e a mistura foi agitada por mais de 3 horas. Etanol foi destilado. O resíduo obtido foi diluído com etanol, e diluído com água, e o pH da mistura foi ajustado para 7 usando ácido clorídrico a 10%, a mistura foi submetida à extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 14 mg do composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 421 (M+H)+
[000515] 192 mg de (S)-3-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino) pirimidin-4-il}benzonitrila (Exemplo 81) foram adicionados a 5 ml de t-butanol, e 384 mg de fluoreto de potássio suportado em alumina ativada foram adicionados à mesma, e a mistura foi agitada a 80° C por 2 horas. 384 mg de fluoreto de potássio suportado em alumina ativada foram adicionados à mesma, e a mistura foi agitada por mais 15 horas. A solução de reação foi filtrada para remover precipitados, e em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 158 mg do composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 430 (M+H)+
[000516] (S)-6-(Benzo[d]1,3-dioxol-5-il)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N4- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina foi obtida pelo mesmo processo como no exemplo 10 usando ácido 3,4-(metilenodióxi)fenilborônico em vez de ácido 4-(metilsulfonil)fenilborônico. Além disso, o composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter um composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 431 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C23H19FN6O2 HCI+H2O) Valor calculado (%) C: 56,97, H: 4,57, N: 17,33 Valor encontrado (%) C: 56,58, H: 4,38, N: 17,45
[000517] O composto objeto foi obtido como um pó branco pelo mesmo processo como no Exemplo 10, usando ácido 2-fluoropiridina-4- borônico em vez de ácido 4-(metilsulfonil)fenilborônico. MS (ESI) m/z 406 (M+H)+
[000518] Para 200 mg de (S)-6-cloro-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N4- (pirazin-2-il) pirimidina-2,4-diamina, 246 mg de fosfato tripotássio, 111 mg de 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila e 60 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio, 4 ml de álcool tetra- hidrofurfurílico e 2 ml de 1,4-dioxano foram adicionados, e a mistura foi submetida à desgaseificação, e substituída por gás argônio, e depois foi agitada a 100° C por 1 hora. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 77 mg do composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z411(M+H)+
[000519] (S)-2-{2-[1 -(4-Fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-ilóxi}etanol foi obtido pelo mesmo processo como no exemplo 94 usando etileno glicol em vez de álcool tetra-hidrofurfurílico. O composto objeto foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter o composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 371 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C18H19FN6O2 HCI) Valor calculado (%) C: 53,14, H: 4,95, N: 20,66 Valor encontrado (%) C: 52,94, H: 4,95, N: 20,52
[000520] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 1, usando 1-(2-aminoetil)pirrolidina em vez de piperazin-2-ona. MS (ESI) m/z 423 (M+H)+
[000521] 150 mg de (S)-6-cloro-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2- il) pirimidina-2,4-diamina, 235 mg de neopentil glicol éster de ácido 4- cianopiridina-3-borônico, 184 mg de carbonato de sódio e 25 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio foram adicionados por sua vez, a uma solução mista desgaseificada de 3,5 ml de 1,4-dioxano e 1,5 ml de água, e a mistura foi agitada a 100° C por 5 horas sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida 0 pó obtido foi lavado com acetato de etila, e filtrado e seco sob pressão reduzida para obter 31 mg de (S)-3-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6- (pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}isonicotinamida como um pó branco. MS (ESI) m/z 431 (M+H)+
[000522] O filtrado obtido no Exemplo 97 foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel para a obtenção de 15 mg de (S)-3 -{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6- (pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}isonicotinonitrila como um pó branco. MS (ESI) m/z413(M+H)+
[000523] O composto objeto foi obtido como um pó amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 1, usando L- valinol em vez de piperazin-2-ona. MS (ESI) m/z412(M+H)+ Valor da análise elementar (como C21H26FN7O HCI+H2O) Valor calculado (%) C: 54,13, H: 6,27, N: 21,04 Valor encontrado (%) C: 54,18, H: 5,91, N: 21,14
[000524] 200 mg de (S)-4,6-dicloro-N-[1-(4-clorofenil)etil]pirimidina-2- amina e 119 mg de 1-metanossulfonil piperazina foram dissolvidos em 3 ml de 1-butanol, e 0,23 ml de N, N-di-isopropiletilamina foi adicionado à mesma, e a mistura foi agitada a 60° C por 20 horas. A solução de reação foi refrigerada a ar à temperatura ambiente, e depois diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 196 mg do composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 430 (M+H)+
[000525] 210 mg de (S)-6-cloro-N-[1-(4-clorofenil)etil]-4-[4- (metilsulfonil)piperazin-1-il]pirimidina-2-amina, 56 mg de 2- aminopirazina, 47 mg de 2- diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri- isopropilbifenila, 66 mg de t-butóxido de sódio e 25 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio foram adicionados por sua vez, a 6 ml de tolueno desgaseificados, e a mistura foi agitada a 100° C por 4 horas sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel para a obtenção de 120 mg (S)-N2-[1 -(4-clorofeniI)etil]-6-[4-(metiIsuIfoniI)piperazin-1 -il]-N4- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina. Além disso, o composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter um composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 489 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C21H25CIFN8O2S HCI+0,4H2O) Valor calculado (%) C: 47,35, H: 5,07, N: 21,04 Valor encontrado (%) C: 47,24, H: 4,79, N: 20,97
[000526] (1 S,2S)-2-{2-[(S)-1 -(4-Fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-ilóxi}ciclo-hexanol foi obtido pelo mesmo processo como no exemplo 94 usando (1S,2S)-trans-1,2-ciclo-hexanodiol em vez de álcool tetra-hidrofurfurílico. Além disso, 0 composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter um composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 425 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C22H25FN6O2 HCI+0,2H2O) Valor calculado (%) C: 56,88, H: 5,73, N: 18,09 Valor encontrado (%) C: 56,94, H: 5,53, N: 18,14
[000527] (S)-N2-[1-(4-Fluorofenil)etil]-N4-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-N6- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4,6-triamina foi obtida pelo mesmo processo como no exemplo 1 usando 2-(aminometil)-5-metilpirazina em vez de piperazin-2-ona. Além disso, 0 composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter um composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 432 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C22H22FN9 HCl+H2O+0,5CH3OH) Valor calculado (%) C: 53,84, H: 5,42, N: 25,11 Valor encontrado (%) C: 53,44, H: 5,05, N: 25,40
[000528] (S)-N2-[1-(4-Fluorofenil)etil]-N4-(furan-2-ilmetil)-N6-(pirazin- 2-il)pirimidina-2,4,6-triamina foi obtida pelo mesmo processo como no exemplo 1 usando furfurilamina em vez de piperazin-2-ona. Além disso, o composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter um composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 406 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C21H20FN7O HCI+1,5H2O) Valor calculado (%) C: 53,79, H: 5,16, N: 20,91 Valor encontrado (%) C: 53,85, H: 4,84, N: 20,85
[000529] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 1, usando 1-(3-piridil)etilamina em vez de piperazin-2-ona e usando etoxietanol como um solvente de reação na Etapa 1, que foi submetida à reação a 135°C. MS (ESI) m/z 431 (M+H)+
[000530] 500 mg de 1 -benzil-4-(hidroximetil)piperidin-4-ol (sintetizado de acordo com 0 método descrito em J. Med. Quim., 1988, 486-491) foram dissolvidos em 10 ml de etanol, 300 mg de carbono paládio a 10% e 0,38 ml de ácido clorídrico concentrado foram adicionados aos mesmos, e a mistura foi submetida à hidrogenação em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada para remover precipitados, os precipitados foram lavados com etanol e água, e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi transformado em pó, adicionando éter dietílico para obter 374mg do composto objeto como um pó branco.
[000531] 150 mg de (S)-4,6-dicloro-N-[1 -(4-f luorofen i l)eti I] pi ri mid i na-2- amina e 97 mg de cloridrato de 4-(hidroximetil)piperidin-4-ol foram dissolvidos em 3 ml de 2-etoxietanol, e 274 pL de N, N-di- isopropiletilamina foram adicionados à mesma, e a mistura foi agitada a 135° C por 20 horas. A solução de reação foi refrigerada no ar à temperatura ambiente, e depois diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 194 mg do composto objeto como um óleo marrom.
[000532] 100 mg de (S)-1-{6-cloro-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino] pirimidin-4-il}-4-(hidroximetil)piperidin-4-ol, 32 mg de 2-aminopirazina, 45 mg de 2- diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila, 38 mg de t- butóxido de sódio e 27 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)paládio foram adicionados por sua vez, a uma solução desgaseificada mista de 3 ml de tolueno e 2 ml de 1,4-dioxano, e a mistura foi agitada a 100° C por 1 hora sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 80 mg do composto objeto como um pó marrom. MS (ESI) m/z 440 (M+H)+
[000533] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 1, usando 2-(aminometil)piridina em vez de piperazin-2-ona, e usando etoxietanol como um solvente de reação na etapa 1, que foi submetida à reação a 135°C. MS (ESI) m/z417(M+H)+
[000534] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 1, usando 3-(aminometil)piridina, em vez de piperazin-2-ona, e usando etoxietanol como um solvente de reação na etapa 1, que foi submetida à reação a 135°C. MS (ESI) m/z417(M+H)+
[000535] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 1, usando 4-(aminometil)piridina em vez de piperazin-2-ona, e usando etoxietanol como um solvente de reação na etapa 1, que foi submetida à reação a 135°C. MS (ESI) m/z417(M+H)+
[000536] O composto objeto foi obtido como um pó branco pelo mesmo processo como no Exemplo 1 usando L-serinamida em vez de piperazin-2-ona, e usando etoxietanol como um solvente de reação na etapa 1, que foi submetida à reação a 135°C. MS (ESI) m/z413(M+H)+
[000537] O composto objeto foi obtido como um pó amarelo pelo mesmo processo como no Exemplo 1 usando (3S,4S)-3,4-pirrolidinol em vez de piperazin-2-ona. MS (ESI) m/z412(M+H)+
[000538] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 1 usando 1,4-dioxa-8- azaspiro[4.5]decano em vez de piperazin-2-ona, e usando etoxietanol como um solvente de reação na etapa 1, o qual foi submetido à reação a 135°C. MS (ESI) m/z 452 (M+H)+
[000539] 50 mg de (S)-1-{2-[1-(4-Fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino) pirimidin-4-il}-4-(hidroximetil)piperidin-4-ol (Exemplo 105) e 24 mg de N,N'-carbonildi-imidazol foram dissolvidos em 2 ml de cloreto de metileno e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. A solução de reação foi purificada por cromatografia de coluna de sílica- gel para obter 52 mg do composto objeto como um pó marrom pálido. MS (ESI) m/z 466 (M+H)+
[000540] O composto objeto foi obtido como um pó amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 4 usando 1-benzil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol em vez de 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol. MS (ESI) m/z 466 (M+H)+
[000541] (S)-N2-[1 -(4- FI uorofen i I )eti l]-6-[4-(fen i Isu Ifon i I) pi perazi n-1 -il]- N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina foi obtida pelo mesmo processo como no exemplo 50 usando 1-fenilsulfonilpiperazina em vez de DL-3- pirrolidinol. O composto objeto foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter o composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 535 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C26H27FN8O2S HCI+1,3H2O) Valor calculado (%) C: 52,53, H: 5,19, N: 18,85 Valor encontrado (%) C: 52,65, H: 5,02, N: 18,54
[000542] 150 mg de (S)-4-cloro-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N6-(pirazin-2- il) piridina-2,6-diamina (Exemplo de Referência 2), 108 mg de ácido 4- carbamoilfenilborônico, 567 mg de carbonato de césio, 21 mg de 2- diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila e 13 mg de tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio foram adicionados por sua vez, a uma solução desgaseificada mista de 3 ml de 1,4-dioxano e 0,6 ml de água, e a mistura foi agitada a 100° C por 17 horas sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 39 mg de (S)-4-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6- (pirazin-2-ilamino)piridin-4-il}benzamida. Além disso, o composto objeto foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter 31 mg do composto objeto como um pó laranja. MS (ESI) m/z 429 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C24H21FN6O 2HCI+H2O) Valor calculado (%) C: 55,50, H: 4,85, N: 16,18 Valor encontrado (%) C: 55,57, H: 4,70, N: 16,25
[000543] (S)-N2-[ 1 -(4- FI uorofen i l)eti l]-N6-( pi razin-2-i l)-4-( 1 H-pi rrol-3- il)piridina-2,6-diamina foi obtida pelo mesmo processo como no exemplo 115 usando ácido 1-(tri-isopropilsilil)-l H-pirrol-3-borônico em vez de ácido 4-carbamoilfenilborônico. O composto objeto foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter 0 composto objeto como um pó laranja. MS (ESI) m/z 375 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C21H19FN6 2HCI+0,4H2O) Valor calculado (%) C: 55,49, H: 4,83, N: 18,49 Valor encontrado (%) C: 55,70, H: 4,80, N: 18,11
[000544] 300 mg de 2,6-dicloropiridina, 296 mg de (S)-(-)-1 -(4- fluorofenil)etilamina, 119 mg de 2-(di-t-butilfosfino)bifenila, 487 mg det- butóxido de sódio e 45 mg de acetato de paládio foram adicionados por sua vez a 6 ml de tolueno desgaseificados, e a mistura foi agitada a 85° C por 2 horas sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para a obtenção de 210 mg do composto objeto como um óleo amarelo pálido.
[000545] 207 mg de (S)-6-cloro-N-[1-(4-fluorofenil)etil]piridina-2- amina, 86 mg de 2-aminopirazina, 79 mg de 2-diciclo-hexilfosfino- 2’,4',6'-tri-isopropilbifenila, 111 mg de t-butóxido de sódio e 43 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio foram adicionados por sua vez a 4 ml de tolueno desgaseificados, e a mistura foi agitada a 100° C por 1 hora sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel para a obtenção de 202 mg (S)-N2-[ 1 -(4-fIuorofenil)etil]-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina como um pó amarelo pálido. Além disso, o composto objeto foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter 128 mg do composto objeto como um pó laranja pálido. MS (ESI) m/z310(M+H)+
[000546] 200 mg de (S)-4,6-dicloro-N-[1 -(4-f luorofen i l)eti I] pi ri midina-2- amina e 63 mg de 4-metilimidazol foram dissolvidos em 2 ml de dimetilformamida, e 193 mg de carbonato de potássio foram adicionados à mesma, e a mistura foi agitada a 100° C por 17 horas. A solução de reação foi diluída com água, e depois submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada por sua vez, com água e salmoura, e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 62 mg do composto objeto como um sólido branco.
[000547] 60 mg de (S)-4-cloro-N-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-(4-metil-1H- imidazol-1-il)pirimidina-2-amina, 19 mg de 2-aminopirazina, 17 mg de 2- diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila, 35 mg de t-butóxido de sódio e 9 mg de tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio foram adicionados por sua vez a 2 ml de tolueno desgaseificados, e a mistura foi agitada a 100° C por 2 horas sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 69 mg de (S)-N2-[1 -(4-f I uorofen i I )eti l]-6-(4-meti I-1 H-imidazol-1 -il)- N4-(pirazin-2- il)pirimidina-2,4-diamina. Além disso, o composto objeto foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter 48 mg do composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 391 (M+H)+
[000548] (S)-N2-[1 -(4-Fluorofenil)etil]-4-(4-metoxifenil)-N6-(pirazin-2- il)piridina-2,6-diamina foi obtida pelo mesmo processo como no exemplo 37 usando 4-bromoanisol em vez de 4-iodo-1-isopropil-1H-pirazol. O composto objeto foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter o composto objeto como um pó marrom. MS (ESI) m/z416(M+H)+ Valor da análise elementar (como C24H22FN5O HCI+1,5H2O) Valor calculado (%) C: 60,19, H: 5,47, N: 14,62 Valor encontrado (%) C: 60,37, H: 5,08, N: 14,71
[000549] (S)-4-(4-Fluorofenil)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N6-(pirazin-2- il)piridina-2,6-diamina foi obtida pelo mesmo processo como no exemplo 37 usando 4-bromofluorobenzeno em vez de 4-iodo-1-isopropil-1H- pirazol. O composto objeto foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter 0 composto objeto como um pó marrom. MS (ESI) m/z 404 (M+H)+
[000550] 500 mg de 2,6-dicloro-4-iodopiridina, 0,51 ml de trimetilboroxina, 1,0 g de carbonato de potássio e 208 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio foram adicionados por sua vez a 6 ml de dimetilformamida desgaseificados, e a mistura foi agitada a 110° C por 3 horas sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 330 mg de um sólido amarelo pálido. O sólido obtido foi dissolvido em 6 ml de tolueno desgaseificados, 253 mg de (S)-(-)-1-(4-fluorofenil)etilamina, 147 mg de bis[2- (difenilfosfino)fenil]éter, 244 mg de t-butóxido de sódio e 40 mg de acetato de paládio foram adicionados aos mesmos por sua vez, e a mistura foi agitada a 80° C por 1 hora sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada, por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 100 mg do composto objeto como um óleo incolor.
[000551] 95 mg de (S)-6-cloro-N-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-metilpiridina- 2-amina, 40 mg de 2-aminopirazina, 34 mg de 2-diciclo-hexilfosfino- 2',4',6'-tri-isopropilbifenila, 48 mg de t-butóxido de sódio e 19 mg de tri(dibenzilidenoacetona) (clorofórmio)dipaládio foram adicionados por sua vez, a 6 ml de tolueno desgaseificados, e a mistura foi agitada a 100° C por 1 hora sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 85 mg de (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-4-metil-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina. Além disso, o composto objeto foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter 38 mg do composto objeto como um pó amarelo. MS (ESI) m/z 324 (M+H)+ Valor da análise elementar (como CisHwFNs HCI+0,5H2O) Valor calculado (%) C: 58,62, H: 5,47, N: 18,99 Valor encontrado (%) C: 58,86, H: 5,68, N: 18,61
[000552] Sob atmosfera de argônio, 92 mg de ácido (S)-1-{2-[1-(4- fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}piperidina-4- carboxílico (Exemplo 85) foram dissolvidos em 2 ml de tetra-hidrofurano, e 41 mg de N, N'-carbonildi-imidazol foram adicionados à mesma, e a mistura foi agitada a 70° C por 1 hora. A solução de reação foi refrigerada em ar à temperatura ambiente, e 80 mg de metanossulfonamida e 63 pL de 1,8-diazabiciclo [5,4,0]-7-undeceno foram acrescentados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A solução de reação foi diluída com água, e o pH da mistura foi ajustado para 4 usando ácido acético. A solução de reação foi submetida à extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada, por sua vez, com água e salmoura, e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 42 mg do composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z515(M+H)+
[000553] O composto objeto foi obtido como um pó amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 37 usando 3-bromofurano em vez de 4-iodo-1-isopropil-1H-pirazol. MS (ESI) m/z 376 (M+H)+
[000554] (S)-N2-[ 1 -(4- FI uorofen i I )eti l]-4-[4-(meti Isu Ifon i I) pi perazi n-1 -il]- N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina foi obtida pelo mesmo processo como no exemplo 38 usando 1-metanossulfonilpiperazina em vez de (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida, e usando 1,4-dioxano como um solvente de reação. Além disso, o composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter um composto objeto como um um pó marrom. MS (ESI) m/z 472 (M+H)+
[000555] (S)-4-(2,2-Dimetil-1,3-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)-N2-[1- (4-fluorofenil)etil]-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina foi obtida pelo mesmo processo como no exemplo 38 usando 2,2-dimetil-1,3-dioxa-8- azaspiro[4.5]decano em vez de (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida, e usando 1,4-dioxano como um solvente de reação. 46 mg do composto obtido foram dissolvidos em 1 ml de clorofórmioio, e 0,5 ml de solução solução aquosa de ácido trifluoroacético foi adicionado a 0o C ao mesmo, e a mistura foi agitada. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 21 mg do composto objeto como um um pó marrom. MS (ESI) m/z 439 (M+H)+
[000556] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 37 usando 4-bromobenzeno sulfonamida em vez de 4-iodo-1-isopropil-1 H-pirazol. MS (ESI) m/z 465 (M+H)+
[000557] O composto objeto foi obtido como um pó branco pelo mesmo processo como no Exemplo 4 usando 2,6-dicloro-4- metoxipiridina (sintetizada de acordo com o método descrito em W02007/21710A1) em vez de 2,6-dicloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridina. MS (ESI) m/z 340 (M+H)+
[000558] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 38 usando tiomorfolin-1,1 -dióxido em vez de (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida, e usando 1,4-dioxano como um solvente de reação. MS (ESI) m/z 443 (M+H)+
[000559] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 38 usando 4-hidroxipiperidina em vez de (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida, e usando 1,4-dioxano como um solvente de reação. MS (ESI) m/z 409 (M+H)+
[000560] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 38 usando N- acetil- homopiperazina em vez de (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida. MS (ESI) m/z 450 (M+H)+
[000561] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 38 usando 2-aminopirimidina em vez de (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida, e usando 1,4-dioxano como um solvente de reação. MS (ESI) m/z 403 (M+H)+
[000562] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 38 usando 2-aminopiridina em vez de (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida, e usando 1,4-dioxano como um solvente de reação. MS (ESI) m/z 402 (M+H)+
[000563] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 38 usando 1,4-dioxa-8- azaspiro[4.5]decano em vez de (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida, e usando 1,4-dioxano como um solvente de reação. MS (ESI) m/z 451 (M+H)+
[000564] 8,3 g de 2,6-dicloroisonicotinato de metila, 6,1 ml de (S)-(-)- 1-(4-fluorfenil)etilamina, 20,5 g de carbonato de césio, 2.1 g de (±)-2,2- bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila e 505 mg of acetato de paládio foram adicionados por sua vez a 100 ml de 1,4-dioxano desgaseificados, e a mistura foi agitada a 70°C por 7 horas sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna de sílica- gel para obter 4,4 g do composto objeto como um pó amarelo pálido.
[000565] 4,4 g de (S)-2-cloro-6-[1-(4-fluorofenil)etilamino]isonicotinato de metila, 1,3 g de 2-aminopirazina, 2,67 g de 2- diciclo-hexilfosfino- 2',4',6'-tri-isopropilbifenila, 5,0 g de fosfato tripotássio e 1,28 g de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio foram adicionados, por sua vez, a 100 ml de tolueno desgaseificados, e a mistura foi agitada a 100°C por 24 horas sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi filtrada por celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 4,9 g do composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 368 (M+H)+
[000566] (S)-4-{2-[ 1 -(4-Fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}-N-metilbenzenossulfonamida foi obtida pelo mesmo processo como no exemplo 10 usando pinacol éster de ácido 4- (N-metilsulfamol)fenilborônico em vez de ácido 4- (metilsulfonil)fenilborônico. Além disso, o composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter o composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 480 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C23H22FN7O2S HCI+0,2H2O) Valor calculado (%) C: 53,17, H: 4,54, N: 18,87 Valor encontrado (%) C: 52,98, H: 4,34, N: 18,84
[000567] 1,10 g de 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaboran- 2-il) piridina, 164 mg de 4-metilimidazol, 0,56 ml de trietilamina and 0,32 ml de piridina foram dissolvidos em 4 ml de cloreto de metileno, e 545 mg de acetato de cobre foram adicionaos à mesma, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A solução de reação foi diluída com água, e clorofórmio e solução aquosa concentrada de amónia foram acrescentadas, e a mistura foi submetida à extração. A camada aquosa foi novamente submetida à extração com clorofórmio, e as camadas orgânicas obtidas foram combinadas e secas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 117 mg de 2,6-dicloro-4-(4-metil-1H-imidazol-1- il)piridina. Posteriormente, (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-(4-metil-1 H- imidazol-1 -il)-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina foi obtida pelo mesmo processo como nas Etapas 2 e 3 do Exemplo 4 usando 2,6-dicloro-4-(4- metil-1 H-imidazol-1-il)piridina em vez de 2,6-dicloro-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridina. O composto objeto foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter 0 composto objeto como um pó amarelo. MS (ESI) m/z 390 (M+H)+
[000568] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 38 usando 2-aminopirazina em vez de (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida. MS (ESI) m/z 403 (M+H)+
[000569] 109 mg de ciclopropilcarbinol foram dissolvidos em 2 ml de dimetilformamida, e 60 mg de hidreto de sódio a 60% foram adicionados à mesma sob refrigeração com água gelada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. Para a solução de reação foram adicionados 400 mg de 2,4,6-tricloropiridina, e agitados à temperatura ambiente por 30 minutos. A solução de reação foi adicionada com água e submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 133 mg do composto objeto como um óleo incolor.
[000570] 130 mg de 2,6-dicloro-4-(ciclopropilmetóxi)piridina, 92 mg de (S)-(-)-1-(4-fluorofenil)etilamina, 36 mg 2-(di-t-butilfosfino)bifenila, 144 mg de t-butóxido de sódio e 14 mg de acetato de paládio foram adicionados, por sua vez, a 2 ml de tolueno desgaseificados, e a mistura foi agitada a 80°C por 15 minutos sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 122 mg do composto objeto como um óleo incolor.
[000571] 112 mg de (S)-6-cloro-4-(ciclopropilmetóxi)-N-[1-(4- fluorofenil)etil]piridina-2-amina, 43 mg of 2-aminopirazina, 67 mg de 2- diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila, 51 mg de t-butóxido de sódio e 36 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio foram adicionados, por sua vez, a 2 ml de1,4-dioxano desgaseificados, e a mistura foi agitada a 100°C por 1,5 hora sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez, com água e salmoura e em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 103 mg do composto objeto como um um pó marrom. MS (ESI) m/z 380 (M+H)+
[000572] 92 mg de (S)-6-cloro-N-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-(1-metil-1 H- pirazol-4-il)piridina-2-amina foram dissolvidos em 1,5 ml de tetra- hidrofurano, e 17 mg de 60% de hidreto de sódio foram adicionadas a isso, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 26 pl de iodeto de metila foram adicionados a isso, e a solução da reação foi submetida à irradiação de micro-ondas a 100°C por 5 minutos. 8 mg de 60% de hidreto de sódio e 26 pl de iodeto de metila foram adicionados para a solução da reação, e a solução da reação foi agitada a 130°C por 10 minutos, e além do mais 17 mg de 60% de hidreto de sódio e 26 pl de iodeto de metila foram adicionados, e a mistura foi agitada a 130°C por 10 minutos. A solução da reação foi adicionada com água e submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada por sua vez com água e salmoura, e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e depois o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 62 mg do composto objeto como um óleo amarelo pálido.
[000573] 60 mg de (S)-6-cloro-N- [1 -(4-fluorofenil)etil]-N-metil-4-(1 - metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-amina, 18 mg de 2-aminopirazina, 16 mg de 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila, 24 mg de t-butóxido de sódio e 9 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio foram adicionados por sua vez a 2 ml de tolueno desgaseificados, e a mistura foi agitada a 100°C por 1 hora sob atmosfera de argônio. A solução da reação foi purificada por cromatografia de coluna de sílica- gel para obter 60 mg de (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-N2-metil-4-(1 -metil- 1 H-pirazol-4-il)-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina como um óleo amarelo pálido. Além do mais, o composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter 29 mg do composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 404 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C22H22FN7 HCI+2,2H2O) Valor calculado (%) C: 55,10, H: 5,76, N: 20,45 Valor encontrado (%) C: 55,27, H: 5,44, N: 20,09
[000574] 100 mg de (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)isonicotinato de metila foram dissolvidos em 1 ml de tetra- hidrofurano, 20 mg de hidreto de alumínio de lítio foram adicionados em porções pequenas, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A solução da reação foi diluída com tetra-hidrofurano, e depois resfriada a 0°C, e 25 pl de água, 25 pl de solução aquosa de hidróxido de sódio a 2N, e ainda 75 pl de água foram adicionados, e a mistura da reação foi seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e depois o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 60 mg do composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 340 (M+H)+
[000575] Para 500 mg de (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin- 2-ilamino)isonicotinato de metila (Exemplo 134), foram adicionados 5 ml de metanol, e 2,7 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio a 2N foram adicionados subsequentemente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A solução da reação foi diluída com acetato de etila e água, e submetida à extração, e ácido clorídrico a 2N foi adicionado à camada aquosa. O sólido precipitado foi filtrado, e seco sob pressão reduzida para obter 160 mg do composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 354 (M+H)+
[000576] (S)-N2-[1-(4-Fluorofenil)etil]-4-(2-metoxietóxi)-N6-(pirazin-2- il)piridina-2,6-diamina foi obtida pelo mesmo processo como no Exemplo 12 usando 2-metoxietanol em vez de etileno glicol. Além do mais, o composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter o composto objeto como um pó marrom. MS (ESI) m/z 384 (M+H)+
[000577] Para 500 mg de (S)-6-cloro-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N4- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 9), 197mg de cianeto de zinco, 66 mg de 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila e 66 mg de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio foi adicionada uma solução misturada de dimetilformamida e água (99/1), e a solução foi borbulhada com gás de argônio por três minutos, e submetida à irradiação de micro- ondas a 150°C por 15 minutos. A solução da reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez com água e salmoura e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e depois o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 323 mg do composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 336 (M+H)+
[000578] O composto objeto foi obtido como um pó amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 143 usando (S)-4-cloro-N2-[1- (4-fluorofenil)etil]-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina em vez de (S)-6- cloro-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 9). MS (ESI) m/z 335 (M+H)+
[000579] Para 500 mg de ácido (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6- (pirazin-2-ilamino)_isonicotinático (Exemplo 141), foram adicionados 15 ml de solução de amônia/metanol a 7N e a mistura foi agitada a 100°C por 3 dias em um tubo lacrado. O solvente da solução da reação foi destilado sob pressão reduzida, e depois o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 310 mg do composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 353 (M+H)+
[000580] 150 mg de (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidina-4-carbonitrila (Exemplo 143) foram dissolvidos em 5 ml de etanol anidro, e 156 mg de cloridratao de hidroxiamina e 309 pl de trietilamina foram adicionados, e a mistura foi refluxada por 2 horas. A solução da reação foi diluída com água, e a mistura foi submetida à extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada por sua vez com água e salmoura, e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 140 mg de um sólido amorfo marrom. Para a solução da reação, 5 ml de ortoformiato de trietila e 7 mg de ácido p-toluenossulfônico foram adicionados, e a mistura foi agitada a 60°C por 4 horas. A solução da reação foi despejada em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e a mistura foi submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada por sua vez com água e salmoura, e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 141 mg de (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-(1,2,4- oxadiazol-3-il)-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina. O composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter 67 mg do composto objeto como um pó amarelo. MS (ESI) m/z 379 (M+H)+ Valor da análise elementar (como CwHisFNsO HCI) Valor calculado (%) C: 52,12, H: 3,89, N: 27,01 Valor encontrado (%) C: 52,33, H: 3,97, N: 26,90
[000581] (S)-N2-[1-(4-Fluorofenil)etil]-4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-N6- (pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina foi obtida pelo mesmo processo como no Exemplo 146 usando (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)isonicotinonitrila em vez de (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6- (pirazin-2-ilamino) pirimidina-4-carbonitrila. Além do mais, o composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter o composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 378 (M+H)+
[000582] 5,0 g de 2,6-dicloronicotinato de metila foram dissolvidos em 50 ml de dimetilformamida, e 4,39 g de (S)-(-)-1-(4-fluorofenil)etilamina, 6,27 g de di-isopropiletilamina e 150 mg de 4-dimetilaminopiridina foram adicionados a isso, e essa mistura foi agitada a 60°C por 24 horas. A solução da reação foi resfriada, e depois diluída com acetato de etila, e lavada por sua vez com água e salmoura, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e depois o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 2,83 g do composto objeto como um pó branco.
[000583] 2,83 g de (S)-6-cloro-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]nicotinato de metila, 870 mg de 2-aminopirazina, 1,06 g de 2-diciclo-hexilfosfino- 2',4',6'-tri-isopropilbifenila, 4,09 g de fosfato de tripotássio e 475 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio foram adicionados por sua vez a 15 ml de 1,4-dioxano desgaseificados, e a mistura foi agitada a 100°C por 1 hora sob atmosfera de argônio. A solução da reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez com água e salmoura e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e depois o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 3,14 g do composto objeto como um pó laranja. MS (ESI) m/z 368 (M+H)+
[000584] 70 mg de ácido (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)isonicotínico (Exemplo 141) foram dissolvidos em 0,5 ml de dimetilformamida, 81 mg de cloridrato de dimetilamina, 37 mg de cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida, 32 mg de 1- hidróxi-7-azabenzotriazol, e 0,18 ml de di-isopropiletilamina foram adicionados a isso, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A solução da reação foi diluída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada por sua vez com água e salmoura, e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado, e depois o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 45 mg do composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 381 (M+H)+
[000585] O composto objeto foi obtido como um pó amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 149 usando N,N- dimetiletilenodiamina em vez de cloridrato de dimetilamina. MS (ESI) m/z 424 (M+H)+
[000586] O composto objeto foi obtido como um pó branco pelo mesmo processo como no Exemplo 149 usando t-butilamina em vez de de cloridrato de dimetilamina . MS (ESI) m/z 409 (M+H)+
[000587] Para uma solução de dimetilformamida de 450 mg de ácido (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)isonicotínico (Exemplo 141) e 2,2 ml de di-isopropilamina foram adicionados, 1,32 g de hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-ilóxi tripirrolidinofosfônio , e a mistura foi agitada por 15 minutos. 520 mg de cloridrato de etilamina foram adicionados a isso, e a mistura foi agitada por 2 dias. A solução da reação foi diluída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada por sua vez com água e salmoura, e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado, e depois o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 390 mg do composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 381 (M+H)+
[000588] O composto objeto foi obtido como um pó amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 152 usando 1- metanossulfonilpiperazina em vez de cloridrato de etilamina . MS (ESI) m/z 500 (M+H)+
[000589] Como um subproduto do Exemplo 153, (S)-{2-[1-(4- fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)piridin-4-il}(pirrolidin-1 - il)metanona foi obtida como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 407 (M+H)+
[000590] O composto objeto foi obtido como um pó amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 149 usando isopropilamina em vez de cloridrato de dimetilamina . MS (ESI) m/z 395 (M+H)+
[000591] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 1 usando (S)-azetidina-2- carboxamida (sintetizado de acordo com o método descrito em Quim. Phram. Bull., 1998, 787-796) em vez de piperazin-2-ona, e usando 1,4- dioxano como um solvente da reação na Etapa 2. MS (ESI) m/z 409 (M+H)+
[000592] (S)-N2-([1 -(4-fluorofenil)etil]-N6-(pirazin-2-il)-4-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilóxi)piridina-2,6-diamina foi obtida pelo mesmo processo como no Exemplo 138 usando tetra-hidro-2H-piran-4-ol em vez de ciclopropilcarbinol. Além do mais, o composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter o composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z410(M+H)+
[000593] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 1 usando 3-azetidina carboxamida em vez de piperazin-2-ona, e usando 1,4-dioxano como um solvente da reação na Etapa 2. MS (ESI) m/z 409 (M+H)+
[000594] O composto objeto foi obtido como um pó marrom avermelhado pelo mesmo processo como no Exemplo 149 usando 2- hidroxietilamina em vez de cloridrato de dimetilamina . MS (ESI) m/z 397 (M+H)+
[000595] O composto objeto foi obtido como um pó amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 149 usando cloridrato de metilamina em vez de cloridrato de dimetilamina . MS (ESI) m/z 367 (M+H)+
[000596] O composto objeto foi obtido como um pó amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 149 usando morfolina em vez de cloridrato de dimetilamina . MS (ESI) m/z 423 (M+H)+
[000597] (S)-N-Benzil-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)isonicotinamida foi obtida pelo mesmo processo como no Exemplo 152 usando benzilamina em vez de cloridrato de etilamina. Além do mais, o composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter o composto objeto como um pó amarelo. MS (ESI) m/z 443 (M+H)+
[000598] O composto objeto foi obtido como um pó amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 149 usando ciclopropilamina em vez de cloridrato de dimetilamina. MS (ESI) m/z 393 (M+H)+
[000599] (S)-{2-[ 1 -(4-Fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}(4-metilpiperazin-1 -il)metanona foi obtida pelo mesmo processo como no Exemplo 152 usando 1-metilpiperazina em vez de cloridrato de etilamina. Além do mais, o composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter o composto objeto como um pó amarelo. MS (ESI) m/z 436 (M+H)+
[000600] O composto objeto foi obtido como um pó amarelo pelo mesmo processo como no Exemplo 152 usando metoxietilamina em vez de cloridrato de etilamina . MS (ESI) m/z411(M+H)+
[000601] O composto objeto foi obtido como um pó rosa pelo mesmo processo como no Exemplo 152 usando 1-propilamina em vez de cloridrato de etilamina. MS (ESI) m/z 395 (M+H)+
[000602] O composto objeto foi obtido como um pó amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 152 usando ciclopropilmetilamina em vez de cloridrato de etilamina. MS (ESI) m/z 407 (M+H)+
[000603] O composto objeto foi obtido como um pó marrom avermelhado pelo mesmo processo como no Exemplo 152 usando ciclobutilamina em vez de cloridrato de etilamina. MS (ESI) m/z 407 (M+H)+
[000604] O composto objeto foi obtido como um pó amarelo pelo mesmo processo como no Exemplo 152 usando n-butilamina em vez de cloridrato de etilamina. MS (ESI) m/z 409 (M+H)+
[000605] O composto objeto foi obtido como um pó amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 152 usando isobutilamina em vez de cloridrato de etilamina. MS (ESI) m/z 409 (M+H)+
[000606] O composto objeto foi obtido como um pó amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 152 usando 2,2,2- trifluoroetilamina em vez de cloridrato de etilamina. MS (ESI) m/z 435 (M+H)+
[000607] O composto objeto foi obtido como um pó amarelo pelo mesmo processo como no Exemplo 152 usando 3-hidróxi propilamina em vez de cloridrato de etilamina. MS (ESI) m/z411(M+H)+
[000608] O composto objeto foi obtido como um pó amarelo pelo mesmo processo como no Exemplo 152 usando 2-etoxietilamina em vez de cloridrato de etilamina. MS (ESI) m/z 425 (M+H)+
[000609] 400 mg de ácido 1-benzidrilazetidin-3-carboxílico (sintetizado de acordo com o método descrito em W02005/49602) foram dissolvidos em 4 ml de dimetilformamida, e 683 mg de trietilamina, 122 mg de cloridrato de metilamina, 304 mg de 1-hidroxibenzotriazol e 431 mg de cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida foram adicionados para isso, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução da reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez com água e salmoura e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e depois o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 158 mg do composto objeto.
[000610] 150 mg de 1-benzidril-N-metilazetidin-3-carboxamida foram dissolvidos em 6 ml de metanol, 535 pl de solução de acetato de etila/cloreto de hidrogênio a 4N e 150 mg de 20% de hidróxido de paládio foram adicionados a isso, e a mistura foi submetida à hidrogenação sob 4 pressões atmosféricas à temperatura ambiente durante a noite. Hidróxido de paládio foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 150 mg de óleo amarelo pálido. 81 mg do composto obtido foram dissolvidos em 5 ml de 1,4- dioxano desgaseificados, e 81 mg detrietilamina, 184 mg de (S)-6-cloro- N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina, 51 mg de 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila, 103 mg de t-butóxido de sódio e 55 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio foram adicionados por sua vez a isso, e a mistura foi agitada a 90°C por 3,5 horas sob atmosfera de argônio. A solução da reação foi diluída com acetato de etila, e foi lavada por sua vez com água e salmoura e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e depois o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 24 mg de (S)-1-{2-[1-(4- fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}-N- metilazetidina-3-carboxamida como um pó amarelo. MS (ESI) m/z 423 (M+H)+
[000611] 20 mg de (S)-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}metanol (Exemplo 140) foram dissolvidos em cloreto de metileno, e 59 mg de tetrabrometo de carbono e 47 mg de trifenilfosfina foram adicionados sob resfriamento por gelo, e a mistura foi agitada por 30 minutos. Subsequentemente, 90 pl de 9,8 M de metóxido de sódio/solução de metanol foram adicionados a isso, e a mistura foi agitada durante a noite. A solução da reação foi diluída com acetato de etila e foi lavada por sua vez com água e salmoura e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e depois o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 7 mg do composto objeto como um pó amarelo. MS (ESI) m/z 354 (M+H)+
[000612] O composto objeto foi obtido como um pó branco pelo mesmo processo que no Exemplo 174 usando cloridrato de dimetilamina em vez de cloridrato de metilamina. MS (ESI) m/z 437 (M+H)+
[000613] 100 mg de 1-(t-butoxicarbonil)-3-aminoazetidina foram dissolvidos em 5 ml de cloreto de metileno, e 225 mg de di- isopropiletilamina foram adicionados a isso. Subsequentemente, 100 mg de cloreto de metanossulfonila foram adicionados sob resfriamento por gelo, e a mistura foi deixada para aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução da reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez com 5% de solução aquosa de ácido cítrico e salmoura, e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 199 mg de um óleo incolor. O óleo obtido foi dissolvido em 2,5 ml de cloreto de metileno, e 1 ml de ácido trifluoroacético foi adicionado a isso, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter um óleo amarelo. O óleo obtido foi dissolvido em 6 ml de 1,4-dioxano desgaseificados, e 200 mg de (S)-6-cloro-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4- diamina, 55 mg de 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila, 111 mg de t-butóxido de sódio, 294 mg de trietilamina e 60 mg de tris(dibenzilideneacetona)(clorofórmio)dipaládio foram adicionados por sua vez, e a mistura foi agitada a 90°C por 3 horas sob atmosfera de argônio. A solução da reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez com água e salmoura e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e depois o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 12 mg do composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 459 (M+H)+
[000614] 216 mg de 1-(t-butoxicarbonil)-3-cianoazetidina foram dissolvidos em 2,5 ml de cloreto de metileno, e 1 ml de ácido trifluoroacético foi adicionado a isso, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter um óleo marrom. O óleo obtido foi dissolvido em 4 ml de 1,4-dioxano desgaseificados, e 302 mg de trietilamina, 205 mg de (S)-6-cloro-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2- il)pirimidina-2,4-diamina, 57 mg de 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri- isopropilbifenila, 229 mg de t-butóxido de sódio e 62 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio foram adicionados por sua vez, e a mistura foi agitada a 90°C por 3 horas sob atmosfera de argônio. A solução da reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez com água e salmoura e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e depois o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 58 mg do composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 391 (M+H)+
[000615] 600 mg de 2-amino-2-(4-fluorofenil)etan-1-ol e 80 mg de carbonato de potássio foram suspensos em 914 mg de carbonato de dietila, e a mistura foi agitada a 130°C por 2,5 horas, e ainda agitada a 100°C por 2,5 horas enquanto removendo o etanol que foi gerado. A solução da reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez com água e salmoura e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 610 mg do composto objeto como um óleo amarelo pálido.
[000616] 379 mg de 2,6-dicloro-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridina, 300 mg de 4-(4-fluorofenil)oxazolidin-2-ona, 192 mg de 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno, 705 mg de fosfato de tripotássio e 172 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio foram adicionados por sua vez a 10 ml de 1,4-dioxano desgaseificados, e a mistura foi agitada a 90°C por 5 horas sob atmosfera de argônio. A solução da reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez com água e salmoura e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e depois o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 212 mg do composto objeto como um pó amarelo.
[000617] 80 mg de 3-[6-cloro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-il]-4- (4-fluorofenil)oxazolidin-2-ona, 20 mg de 2-aminopirazina, 20 mg de 2- diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila, 41 mg de t-butóxido de sódio e 22 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio foram adicionados por sua vez a 2,5 ml de 1,4-dioxano desgaseificados, e a mistura foi agitada a 90°C por 1 hora sob atmosfera de argônio. A solução da reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez com água e salmoura e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e depois o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 34 mg do composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 406 (M+H)+
[000618] O composto objeto foi obtido como um pó amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 174 usando cloridrato de etilamina em vez de cloridrato de metilamina. MS (ESI) m/z 437 (M+H)+
[000619] O composto objeto foi obtido como pó branco pelo mesmo processo como no Exemplo 174 usando dietilamina em vez de cloridrato metilamina. MS (ESI) m/z 465 (M+H)+
[000620] 535 mg de 1-(2,6-dicloropiridin-4-il)etanona (Etapas 1 e 2 do Exemplo 29), 391 mg de (S)-(-)-1-(4-fluorofenil)etilamina, 262 mg de (±)- 2,2'-bi(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila, 1,28 g de carbonato de césio e 63 mg de acetato de paládio foram adicionados por sua vez a 10 ml de tolueno desgaseificados, e a mistura foi agitada a 100°C por 3 horas sob atmosfera de argônio. A solução da reação foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 132 mg do composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 293 (M+H)+
[000621] 150 mg de (S)-1-{2- cloro-6-[1-(4-fluorofenil)etilamino]piridin- 4-il}etanona, 51 mg de 2-aminopirazina, 49 mg de 2-diciclo-hexilfosfino- 2',4',6'-tri-isopropilbifenila, 59 mg de t-butóxido de sódio e 23 mg de tris(dibenzilideneacetona)dipaládio foram adicionados por sua vez a 6 ml de tolueno desgaseificados, e a mistura foi agitada a 100°C por 20 minutos sob atmosfera de argônio. A solução da reação foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 77 mg de (S)-1-{2- [1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)piridin-4-il}etanona. O composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter o composto objeto como um pó amarelo. MS (ESI) m/z 352 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C19H18FN5O HCI+0,8H2O) Valor calculado (%) C: 56,73. H: 5,16, N: 17,41 Valor encontrado (%) C: 57,06, H: 5,20, N: 17,02
[000622] (S)-N2-[ 1 -(4-Fluorofenil)etil]-6-(3-metoxiazetidin-1 -il)-N4- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina foi obtida pelo mesmo processo como no Exemplo 1 usando cloridrato de 3-metoxiazetidina em vez de de piperazin-2-ona. O composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter o composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 396 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C20H22FN7O HCI+0,3H2O) Valor calculado (%) C: 54,93, H: 5,44, N: 22,42 Valor encontrado (%) C: 55,14, H: 5,44, N: 22,16
[000623] (S)-1 -{2-[1 -(4-Fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}-3-metilazetidin-3-ol foi obtido pelo mesmo processo como no Exemplo 1 usando cloridrato de 3-metilazetidin-3-ol em vez de piperazin-2-ona. O composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter 0 composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 396 (M+H)+
[000624] 1,0 g de (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)nicotinato de metila foi dissolvido em 60 ml de metanol, e 20 ml de 10% de solução aquosa de hidróxido de sódio foram adicionados a isso, e a solução da reação foi aquecida em refluxo por 4 horas. A solução da reação foi destilada sob pressão reduzida para remover metanol. A camada aquosa obtida foi lavada com dietil éter, e o pH da mistura foi ajustado para 3 por 10% de ácido clorídrico. O sólido precipitado foi filtrado, e lavado com água. O sólido obtido foi seco sob pressão reduzida para obter 880 mg do composto objeto como um pó amarelo pálido.
[000625] 80 mg de ácido (S)-2-[1-(4-Fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin- 2-ilamino)nicotínico foram dissolvidos em 1 ml de tetra-hidrofurano, 86 mg de sal de hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (HBTU) e 59 mg de trietilamina foram adicionados a isso. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, e depois 119 pl de 2M de solução de metilamina/tetra-hidrofurano foram adicionados a isso, e a mistura foi agitada por 5 horas. A solução da reação foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 45 mg do composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 367 (M+H)+
[000626] O composto objeto foi obtido como um pó branco pelo mesmo processo que no Exemplo 185 usando cloridrato de dimetilamina em vez de 2M de solução de metilamina/tetra-hidrofurano. MS (ESI) m/z 381 (M+H)+
[000627] 2 ml de cloreto de oxalila foram adicionados a 82 mg de ácido (S)-2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)nicotínico (Etapa 1 do Exemplo 185), e a mistura foi aquecida em refluxo por 30 minutos. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e 5 ml de solução aquosa de amónia concentrada foram adicionados ao resíduo obtido, e a mistura foi agitada a 100°C por 30 minutos. A solução da reação foi resfriada por ar para a temperatura ambiente, e depois diluída com acetato de etila. A solução foi lavada com água e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e depois o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 13 mg do composto objeto como um pó marrom. MS (ESI) m/z 353 (M+H)+
[000628] (S)-{2-[1 -(4-Fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-3-il}(morfolino)metanona foi obtida pelo mesmo processo que no Exemplo 185 usando morfolina em vez de 2M de solução de metilamina/tetra-hidrofurano. Além do mais, o composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter o composto objeto como um pó branco. MS (ESI) m/z 423 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C22H23FN6O2 2HCI) Valor calculado (%) C: 53,34, H: 5,09, N: 16,96 Valor encontrado (%) C: 53,18, H: 4,86, N: 16,99
[000629] O composto objeto foi obtido como um pó branco pelo mesmo processo que no Exemplo 185 usando ciclopropilmetilamina em vez de 2M de solução de metilamina/tetra-hidrofurano. MS (ESI) m/z 407 (M+H)+
[000630] O composto objeto foi obtido como um pó laranja-claro pelo mesmo processo que no Exemplo 177 usando cloreto de etanossulfonila em vez de cloreto de metanossulfonila. MS (ESI) m/z 473 (M+H)+
[000631] O composto objeto foi obtido como um pó amarelo pálido pelo mesmo processo que no Exemplo 174 usando isopropilamina em vez de cloridrato de metilamina. MS (ESI) m/z 451 (M+H)+
[000632] (S)-1 -{2-[1 -(4-Fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}-3-(trifluorometil)azetidin-3-ol foi obtido pelo mesmo processo que no Exemplo 1 usando cloridrato de 3- (trifluorometil)azetidin-3-ol (sintetizado de acordo com o método descrito em US2007/275930) em vez de piperazin-2-ona. O composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter o composto objeto como um pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 450 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C20H19F4N7O HCI+H2O) Valor calculado (%) C: 47,67, H: 4,40, N: 19,46 Valor encontrado (%) C: 48,05, H: 4,11, N: 19,23
[000633] O composto objeto foi obtido como um pó branco pelo mesmo processo que no Exemplo 174 usando pirrolidina em vez de cloridrato de metilamina. MS (ESI) m/z 463 (M+H)+
[000634] O composto objeto foi obtido como um pó branco pelo mesmo processo que no Exemplo 174 usando 2-metoxietilamina em vez de cloridrato de metilamina. MS (ESI) m/z 467 (M+H)+
[000635] O composto objeto foi obtido como um pó branco pelo mesmo processo que no Exemplo 174 usando piperidina em vez de cloridrato de metilamina. MS (ESI) m/z 477 (M+H)+
[000636] O composto objeto foi obtido como um pó branco pelo mesmo processo que no Exemplo 174 usando morfolina em vez de cloridrato de metilamina. MS (ESI) m/z 479 (M+H)+
[000637] O composto objeto foi obtido como um pó branco pelo mesmo processo que no Exemplo 174 usando ciclopropilamina em vez de cloridrato de metilamina. MS (ESI) m/z 449 (M+H)+
[000638] O composto objeto foi obtido commo um pó branco pelo mesmo processo que no Exemplo 174 usando ciclopropilmetilamina em vez de cloridrato de metilamina. MS (ESI) m/z 463 (M+H)+
[000639] O composto objeto foi obtido como um pó amarelo pálido pelo mesmo processo que no Exemplo 174 usando 2-hidróxi etilamina em vez de cloridrato de metilamina. MS (ESI) m/z 453 (M+H)+
[000640] (S)-3-C iclopropi I-1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin- 2-ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-ol foi obtido pelo mesmo processo que no Exemplo 1 usando cloridrato de 3-ciclopropilazetidin-3-ol (sintetizado de acordo com o método descrito em US2007/275930) em vez de piperazin-2-ona. O composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter o composto objeto como um pó marrom. MS (ESI) m/z 422 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C22H24FN7O HCI+0,5H2O) Valor calculado (%) C: 56,59, H: 5,61, N: 21,00 Valor encontrado (%) C: 56,35, H: 5,24, N: 20,97
[000641 ] (S)-1 -{2-[1 -(4-Fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}-3-isopropilazetidin-3-ol foi obtido pelo mesmo processo que no Exemplo 1 usando cloridrato de 3-isopropilazetidin-3- ol (sintetizado de acordo com o método descrito em US2007/275930) em vez de piperazin-2-ona. O composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter o composto objeto como um pó marrom. MS (ESI) m/z 424 (M+H)+ Valor da análise elementar (como C22H26FN7O HCI+0,4H2O) Valor calculado (%) C: 56,56, H: 6,00, N: 20,99 Valor encontrado (%) C: 56,81, H: 5,82, N: 20,94
[000642] 100 mg de cloridrato de 3-hidroxiazetidina foram dissolvidos em 2 ml de metanol, e 43 mg de t-butóxido de sódio foram adicionados a isso, e 0 solvente foi destilado sob pressão reduzida. 4 ml de 1,4- dioxano desgaseificados foram adicionados ao resíduo obtido, e subsequentemente 105 mg de (S)-4-cloro-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N6- (pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina (Exemplo de Referência 2), 57 mg de 2- diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila, 96 mg de t-butóxido de sódio e 32 mg de tris (dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio foram adicionados por sua vez, e a mistura foi agitada a 100°C por 1 hora sob atmosfera de argônio. A solução da reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e salmoura, e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e depois 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 78 mg de (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}azetidin-3-ol. Além do mais, o composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter 60 mg do composto objeto como um pó marrom. MS (ESI) m/z 381 (M+H)+
[000643] (S)-3-C iclopropi I-1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin- 2-ilamino)piridin-4-il}azetidin-3-ol foi obtido pelo mesmo processo que no Exemplo 202 usando cloridrato de 3-ciclopropilazetidin-3-ol em vez de cloridrato de 3-hidroxiazetidina. O composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter o composto objeto como um pó marrom. MS (ESI) m/z 421 (M+H)+
[000644] (S)-1 -{2-[1 -(4-Fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}-3-isopropilazetidin-3-ol foi obtido pelo mesmo processo que no Exemplo 202 usando cloridrato de 3-isopropilazetidin- 3-ol em vez de cloridrato de 3-hidroxiazetidina, e usando tolueno em vez de 1,4-dioxano como um solvente. O composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter o composto objeto como um pó marrom. MS (ESI) m/z 423 (M+H)+
[000645] (S)-1 -{2-[1 -(4-Fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}-3-metilazetidin-3-ol foi obtido pelo mesmo processo que no Exemplo 202 usando cloridrato de 3-metilazetidin-3-ol em vez de cloridrato de 3-hidroxiazetidina, e usando tolueno em vez de 1,4- dioxano como um solvente. O composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter o composto objeto como um pó marrom. MS (ESI) m/z 395 (M+H)+
[000646] (S)-1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}-3-(trifluorometil)azetidin-3-ol foi obtido pelo mesmo processo que no Exemplo 202 usando cloridrato de 3- (trifluorometil)azetidin-3-ol em vez de cloridrato de 3-hidroxiazetidina, e usando tolueno em vez de 1,4-dioxano como um solvente. O composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter o composto objeto como um pó marrom. MS (ESI) m/z 449 (M+H)+
[000647] (S)-4-(3,3-D if I uoroazetid i n-1 - i l)-N2-[ 1 -(4-f I uorofen i l)eti l]-N6- (pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina foi obtida pelo mesmo processo como no Exemplo 202 usando cloridrato de 3,3-difluoroazetidina em vez de cloridrato de 3-hidroxiazetidina, e usando tolueno em vez de 1,4-dioxano como um solvente. O composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter o composto objeto como um pó marrom. MS (ESI) m/z 401 (M+H)+
[000648] 1,0 g de ácido 2,6-dicloroisonicotínico foi dissolvido em 20 ml de álcool t-butílico, e 0,87 ml de trietilamina e 1,2 ml de difenilfosforilazida foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. O solvente da mistura de reação foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 969 mg do composto objeto como pó branco.
[000649] 390 mg de 2,6-dicloropiridin-4-il carbamato de t-butila, 220 pl de (S)-(-)-1-(4-fluorofenil)etilamina, 243 mg de bis[2- (difenilfosfino)fenil]etil éter, 199 mg de t-butóxido de sódio e 67 mg de acetato de paládio foram adicionados por sua vez a 10 ml de 1,4- dioxano desgaseificados, e a mistura foi agitada a 100°C por 10 horas sob atmosfera de argônio. 118 pl de ácido acético foram adicionados à solução de reação, e então a mistura foi diluída com acetato de etila. A mistura de reação foi filtrada por celite para remover os precipitados, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 210 mg do composto objeto como um sólido amorfo branco.
[000650] 195 mg de (S)-2-cloro-6-[1-(4-fluorofenil)etilamino]piridin-4-il carbamato de t-butila, 61 mg de 2-aminopirazina, 152 mg de 2-diciclo- hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila, 71 mg de t-butóxido de sódio e 73 mg de tris(dibenzilidenoacetona)(clorofórmio)dipaládio foram adicionados por sua vez a 10 ml de tolueno desgaseificados, e a mistura foi agitada a 100°C durante a noite sob atmosfera de argônio. 43 pl de ácido acético foram adicionados à solução de reação, e então a mistura foi diluída com acetato de etila. A mistura de reação foi filtrada por celite para remover precipitados, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 203 mg do composto objeto como um sólido amorfo amarelo pálido.
[000651] 210 mg de (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il carbamato de t-butila foram dissolvidos em 3 ml de cloreto de metileno, e 1 ml de ácido trifluoroacético foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. A solução de reação foi derramada em uma solução aquosa saturada resfriada no gelo de bicarbonato de sódio, e a mistura foi submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada por vez com água e salmoura, e então secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e então o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 151 mg do composto objeto como um sólido amorfo amarelo pálido.
[000652] 50 mg de (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N6-(pirazin-2-il)piridina- 2,4,6-triamina foram dissolvidos em 1 ml de cloreto de metileno, e 43 pl de trietilamina, 22 pl de anidrido acético e 1 mg de 4-dimetilaminopiridina foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução da reação foi diluída com água. A solução foi submetida à extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada por vez com água e salmoura, e então secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e então o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 32 mg do composto objeto como pó amarelo. MS (ESI) m/z 367 (M+H)+
[000653] (S)-N-{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}metanossulfonamida foi obtida pelo mesmo processo como na Etapa 5 do Exemplo 208, usando anidrido metanossulfônico em vez de anidrido acético. O composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter o composto objeto como pó amarelo. MS (ESI) m/z 403 (M+H)+
[000654] 50 mg de (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N6-(pirazin-2-il)piridina- 2,4,6-triamina foram dissolvidos em 2 ml de cloreto de metileno, e 49 mg de N,N'-carbonildi-imidazol foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Uma solução saturada de metanol amónia foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente da solução de reação foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 23 mg do composto objeto como pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 368 (M+H)+
[000655] 300 mg de 1 -benzidrilazetidin-3-ona dissolvidos em 3,8 ml de tetra-hidrofurano foram adicionados a 2 ml de solução de brometo de ciclopropil magnésio/tetra-hidrofurano a 1M sob resfriamento com água gelada, e a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. A solução de reação foi derramada em uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e a mistura foi submetida à extração com dietil éter, e secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e então o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 334 mg do composto objeto.
[000656] 334 mg de 1-benzidril-3-ciclopropilazetidin-3-ol foram dissolvidos em dimetilformamida, e 72 mg de 60% de hidreto de sódio foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 112 pl de iodeto de metila foram adicionados ao mesmo, e mistura foi também agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À solução de reação foi adicionada água, e a mistura foi submetida à extração com dietil éter, e secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e então o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 280 mg do composto objeto.
[000657] 275 mg de 1-benzidril-3-ciclopropil-3-metoxiazetidina foram dissolvidos em 15 ml de metanol, e 0,70 ml de ácido clorídrico a 2N e 150 mg de 20% de hidróxido de paládio foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sob pressão de hidrogênio de 3,5 kgf/cm2’ A mistura de reação foi filtrada para remover precipitados, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 146 mg de pó branco. 62 mg do composto obtido foram dissolvidos em 2 ml de metanol, e 41 mg de t-butóxido de sódio foram adicionados ao mesmo, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. 4 ml de tolueno desgaseificados foram adicionados ao resíduo, e em 100 mg de (S)-4-cloro-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N6- (pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina (Exemplo de Referência 2), 55 mg de 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila, 41 mg de t-butóxido de sódio e 27 mg de tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio foram adicionados por vez, e a mistura foi agitada a 100°C por 1 hora sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por vez com a solução aquosa saturada de cloreto de amónio e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 47 mg de (S)-4-(3- ciclopropil-3-metoxiazetidin-1-il)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N6-(pirazin-2- il)piridina-2,6-diamina. Além disso, o composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter o composto objeto como um pó marrom. MS (ESI) m/z 435 (M+H)+
[000658] (S)-N2-[1-(4-Fluorofenil)etil]-4-(3-isopropil-3-metoxiazetidin- 1 -il)-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina foi obtida pelo mesmo processo como no Exemplo 211, usando solução de brometo de isopropyl magnésio/tetra-hidrofurano a 0,79M em vez de solução de brometo de ciclopropil magnésio/tetra-hidrofurano a 1M. Além disso, o composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter o composto objeto como um pó marrom. MS (ESI) m/z 437 (M+H)+
[000659] (S)-N2-[1 -(4-Fluorofenil)etil]-4-(3-metóxi-3-metilazetidin-1 -il)- N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina foi obtida pelo mesmo processo como no Exemplo 211, usando solução de brometo de metil magnésio/tetra-hidrofurano a 3M em vez de solução de brometo de ciclopropil magnésio/tetra-hidrofurano a 1M. Além disso, o composto obtido foi submetido à hidrocloração usando um método convencional para obter o composto objeto como um pó marrom. MS (ESI) m/z 409 (M+H)+
[000660] 250 mg de 2-amino-5-bromopirazina, 0,40 ml de trimetilboroxina, 794 mg de carbonato de potássio e 166 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio foram adicionados por vez a 4 ml de dimetilformamida desgaseificada, e a mistura foi agitada a 110°C sob atmosfera de argônio durante a noite. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por vez com água e salmoura e então secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e então o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 100 mg de óleo amarelo pálido. O resíduo obtido foi dissolvido em 6 ml de tolueno desgaseificado, e 100 mg de (S)-6 -cloro-N-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-(1- metil-1 H-pirazol-4-il)piridina-2-amina, 29 mg de 2-diciclo-hexilfosfino- 2',4',6’-tri-isopropilbifenila, 41 mg de t-butóxido de sódio e 14 mg de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio foram adicionados por vez, e a mistura foi agitada a 100°C por 1 hora sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi purificada por cromatografia de coluna em sílica- gel para obter 90 mg do composto objeto como pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 404 (M+H)+
[000661] 874 mg de 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2- dioxaboran-2-il)piridina, 1,06 g de 4-(trifluorometilsulfonilóxi)-5,6-di- hidropiridina-1(2H)-carbamato de t-butila, 1,33 g de carbonato de potássio e 26 mg de complexo de dicloreto-diclorometano de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ll) foram adicionados por vez a 16 ml de dimetilformamida desgaseificada, e a mistura foi agitada a 80°C por 1,5 hora sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por vez com água e salmoura e então secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e então o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 631 mg do composto objeto.
[000662] 327 mg de 4-(2,6-dicloropiridin-4-il)-5,6-di-hidropiridina- 1(2H)-carbamato de t-butila foram dissolvidos em 4 ml de cloreto de metileno, e 2 ml de acético trifluoroácido foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi derramada em solução aquosa de hidróxido e sódio a 2N, e a mistura foi submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada por vez com água e salmoura, e então secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 221 mg de um sólido marrom. O sólido obtido foi dissolvido em 10 ml de cloreto de metileno, e 270 pl de trietilamina, 251 mg de anidrido metanossulfônico e 1 mg de 4-dimetilaminopiridina foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À solução de reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e então a mistura foi submetida à extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada por vez com água e salmoura, e então secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e então o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 236 mg do composto objeto como sólido marrom pálido.
[000663] 225 mg de 2,6-dicloro-4-[1-(metilsulfonil)-l ,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il]piridina, 104 pl de (S)-(-)-1-(4-fluorofenil)etilamina, 68 mg de (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila, 359 mg de carbonato de césio e 17 mg de acetato de paládio foram adicionados por vez a 5 ml de tetra-hidrofurano desgaseificados, e a mistura foi agitada a 60°C por 10 horas sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, e filtrada para remover precipitados, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 118 mg do composto objeto como pó amarelo pálido.
[000664] 115 mg de (S)-6-cloro-N-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-[1- (metilsulfoniI)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il]piridina-2-amina, 40 mg de 2- aminopirazina, 53 mg de 2-diciclo-hexilfosfino-2',4’,6'-tri- isopropilbifenila, 40 mg de t-butóxido de sódio e 26 mg de tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio foram adicionados por sua vez a 5 ml de tolueno desgaseificados, e a mistura foi agitada a 100°C por 5 horas sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por vez com água e salmoura e então secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e então o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 89 mg do composto objeto como sólido marrom pálido.
[000665] 88 mg de (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-4-[1 -(metilsulfonil)- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il]-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina foram dissolvidos em 5 ml de metanol, e 599 mg de formiato de amónio e 18 mg de hidróxido de paládio a 20% em carbono foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi aquecida ao refluxo por 3 horas. 599 mg de formiato de amónio e 18 mg de hidróxido de paládio a 20% em carbono foram adicionados à solução de reação, e a solução de reação foi ainda aquecida ao refluxo por 2 horas. A solução de reação foi filtrada para remover precipitados, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com acetato de etila. A solução foi lavada por vez com água e salmoura, e então secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e então o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 34 mg do composto objeto como pó amarelo pálido. MS (ESI) m/z 471 (M+H)+
[000666] O composto objeto foi obtido como um sólido amorfo amarelo pelo mesmo processo como na Etapa 5 do Exemplo 208, usando anidrido propiônico em vez de anidrido acético. MS (ESI) m/z 381 (M+H)+
[000667] O composto objeto foi obtido como pó amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 37 usando 2-bromoetil metil éter em vez de 2-bromopropano. MS (ESI) m/z 434 (M+H)+
[000668] 100 mg de pirazol, 253 mg de ácido ciclopropilborônico, e 312 mg de carbonato de sódio foram adicionados a 2,5 ml de 1,2- dicloroetano, e 5 ml de suspensão de 1,2-dicloroetano incluindo 267 mg de acetato de cobre e 230 mg de 2,2-bipiridina, foram adicionados em gotas ao mesmo, e a mistura foi agitada a 70°C por 4 horas. A solução da reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por vez com a saturada aquosa solução de cloreto de amónio, água e salmoura, e então secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 148 mg de óleo amarelo. O óleo obtido foi dissolvido em 3 ml de acetonitrila, 209 mg de iodo e 451 mg de nitrato de diamônio cério(IV) foram adicionados ao mesmo sob resfriamento da água com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. 6 ml de 5% de solução aquosa de hidrogenossulfito de sódio foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. A solução da reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por vez com água e salmoura, e então secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e então o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 167 mg do composto objeto como óleo amarelo pálido.
[000669] O composto objeto foi obtido como pó amarelo pálido pelo mesmo processo como no Exemplo 37 usando 1-ciclopropil-4-iodo-1H- pirazol em vez de 4-iodo-1-isopropil-1 H-pirazol. MS (ESI) m/z 416 (M+H)+
[000670] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 37 usando bromometil metil éter em vez de 2-bromopropano. MS (ESI) m/z 420 (M+H)+
[000671] 156 mg de (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-ol (Exemplo 72) foram dissolvidos em 1 ml de sulfóxido de dimetila, e 571 pl de trietilamina foram adicionados ao mesmo e resfriados a 15°C. 0,5 ml de suspensão de sulfóxido de dimetila incluindo 388 mg de complexo de óxido de piridina-trienxofre foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Solução aquosa saturada e gelada de cloreto de amónio foi adicionada à solução de reação, e a mistura foi agitada por 15 minutos, e diluída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e água por vez, e secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e então o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 50 mg do composto objeto como um sólido amorfo marrom. MS (ESI) m/z 380 (M+H)+
[000672] 300 mg de (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-ona foram dissolvidos em 5 ml de 1,2- dicloroetano, e 12 ml de solução de dimetilamina/tetra-hidrofurano a 2M e 290 pl de ácido acético foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 340 mg de triacetoxiboroidreto de sódio foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura, e então secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e então o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 187 mg do composto objeto como um pó marrom. MS (ESI) m/z 409 (M+H)+
[000673] O composto objeto foi obtido como pó branco pelo mesmo processo como no Exemplo 220 usando solução de metilamina /tetra- hidrofurano a 2M em vez de solução de dimetilamina/tetra-hidrofurano a 2M. MS (ESI) m/z 395 (M+H)+
[000674] O composto objeto foi obtido como pó branco pelo mesmo processo como no Exemplo 220 usando pirrolidina em vez de solução de dimetilamina/tetra-hidrofurano a 2M. MS (ESI) m/z 435 (M+H)+
[000675] O composto objeto foi obtido como pó branco pelo mesmo processo como no Exemplo 220 usando morfolina em vez de solução de dimetilamina/tetra-hidrofurano a 2M. MS (ESI) m/z 451 (M+H)+
[000676] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 220 usando N-metilpiperazina em vez de solução de dimetilamina/tetra-hidrofurano a 2M. MS (ESI) m/z 464 (M+H)+
[000677] O composto objeto foi obtido como pó branco pelo mesmo processo como no Exemplo 220 usando 4-hidroxipiperidina em vez de solução de dimetilamina/tetra-hidrofurano a 2M. MS (ESI) m/z 465 (M+H)+
[000678] O composto objeto foi obtido como um sólido amorfo incolor pelo mesmo processo como na Etapa 1 do Exemplo 1 usando tiomorfolin-1,1 -dióxido em vez de piperazin-2-ona. MS (ESI) m/z 385 (M+H)+
[000679] O composto objeto foi obtido como um sólido amorfo marrom pelo mesmo processo como na Etapa 2 do Exemplo 1 usando 4-{6- cloro-2-[(1 S)-1 -(4-f I uorofen i l)eti lam i no] pi rim id i n-4-i I}-1 À6,4-tiomorfol i n- 1.1- diona como um material de partida, e usando um solvente misturado de tolueno/1,4-dioxano em vez de tolueno como um solvente de reação. MS (ESI) m/z 444 (M+H)+
[000680] 105 mg de 3-(carbamoilamino)azetidin-1-carboxilato de t- butila foram dissolvidos em 2 ml de cloreto de metileno, e 0,5 ml de acético trifluoroácido foi adicionado ao mesmo, e a solução de mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e então o resíduo obtido foi dissolvido em 3 ml de 1-butanol. 108 mg de (S)-4,6-dicloro-N-[1-(4-fluorofenil)etil]pirimidina-2- amina e 331 pl de N,N-di-isopropiletilamina foram adicionados à mistura, e a mistura foi agitada a 60°C por 20 horas. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e então diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez com água e salmoura e então secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 89 mg do composto objeto como pó branco.
[000681] 73 mg de (S)-1-(1-{6-cloro-2-[1-(4- fluorofenil)etilamino]pirimidin-4-il}azetidin-3-il) ureia, 25 mg de 2- aminopirazina, 38 mg de 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri- isopropilbifenila, 29 mg de t-butóxido de sódio e 18 mg de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio foram adicionados por sua vez a 3 ml de um solvente misturado desgaseificado de tolueno/1,4-dioxano (1/1), e a mistura foi agitada a 90°C por 1 hora sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi diluída com acetato de etila. A solução foi lavada por sua vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e salmoura, e então secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e então o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 31 mg do composto objeto como um pó marrom. MS (ESI) m/z 424 (M+H)+
[000682] O composto objeto foi obtido como pó branco pelo mesmo processo como na Etapa 1 do Exemplo 1 usando azetidin-3-il-metanol em vez de piperazin-2-ona. MS (ESI) m/z 323 (M+H)+
[000683] O composto objeto foi obtido como um sólido amorfo marrom pelo mesmo processo como na Etapa 2 do Exemplo 1 usando (S)-(1-{6- cloro-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]pirimidin-4-il}azetidin-3-il)metanol como um material de partida, e usando 1,4-dioxano em vez de tolueno como um solvente de reação. MS (ESI) m/z 396 (M+H)+
[000684] O composto objeto foi obtido como um sólido amorfo marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 1 usando azetidin-3-ilmetil carbamato de t-butila em vez de piperazin-2-ona. MS (ESI) m/z 495 (M+H)+
[000685] 80 mg de (S)-(1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-il)metilcarbamato de t-butila foram dissolvidos em 4 ml de diclorometano, e 0,8 ml de trifluoroácido acético foi adicionado ao mesmo, e a solução da mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e então o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 63 mg do composto objeto como um sólido amorfo marrom. MS (ESI) m/z 395 (M+H)+
[000686] 23 mg de (S)-6-[3-(aminometil)azetidin-1-il]-N2-[1-(4- fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina foram dissolvidos em 2 ml de 1,2-dicloroetano, e 8,1 mg de cloreto de etanossulfonila e 22 pl de N,N-di-isopropiletilamina foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e então o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 15 mg do composto objeto como um sólido amorfo marrom. MS (ESI) m/z 487 (M+H)+
[000687] 23 mg de (S)-6-[3-(aminometil)azetidin-1-il]-N2-[1-(4- fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina foram dissolvidos em 2 ml de 1,2-dicloroetano, e 7 pl de anidrido acético e 11 pl de piridina foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e então o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 20 mg do composto objeto como um sólido amorfo marrom. MS (ESI) m/z 437 (M+H)+
[000688] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 38 usando dicloridrato de 4- (azetidin-3-il)morfolina em vez de (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida. MS (ESI) m/z 450 (M+H)+
[000689] O composto objeto foi obtido como um pó marrom pelo mesmo processo como no Exemplo 38 usando dicloridrato de 1-(3- azetidinil)-4-piperidinol em vez de (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida. MS (ESI) m/z 464 (M+H)+
[000690] A fórmula do Exemplo 1 ao Exemplo 234 é mostrada na Tabela 1 a Tabela 12. [Tabela 1]
[Tabela 2]
[Tabela 3]
[Tabela 4] 
[Tabela 5]
[Tabela 6] 
[Tabela 7]
[Tabela 8] 
[Tabela 9] 
[Tabela 10] 
[Tabela 11]
[Tabela 12] 
Teste 1: Teste para atividade inibitória para tirosine cinase JAK2 e JAK3
[000691] O material de teste foi dissolvido em dimetilsulfóxido (DMSO) para ser 10 mM, e também diluído com DMSO para concentrações de 100 vezes para medição (1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01 piM). Além disso, soluções diluídas como um tampão de ensaio até 20 vezes foram usadas como soluções do material de teste. Como um controle negativo, a solução de DMSO diluída 20 vezes com um tampão de ensaio foi usada. Como o tampão de ensaio, 15 mM de Tris-CI (pH 7,5), 0,01% em v/v de Tween-20, e 1 mM de ditiotreitol foram usados.
[000692] A atividade foi determinada por ELISA. A solução do material de teste (10 pd cada; n=2) foi colocada em uma placa de 96 poços revestida com estreptavidina (Placa Strip DELFIA 8x12 poços; Perkin Elmer), a qual 20 pl de cada solução de substrato (625nM de substrato de peptídeo rotulado com biotina, 25 pM de ATP, 25mM de MgCh, 15 mM de Tris-CI (pH 7.5), 0,01% em v/v de Tween-20, e 1mM de ditiotreitol), foram usados e agitados. Finalmente, 20 pl de cada tirosina cinase JAK2 (Carnabioscience Co.)(diluída em 0,75 nM com tampão de ensaio) ou tirosina cinase JAK3 (Carnabioscience Co.) (diluída em 0,75 nM com tampão de ensaio) foram adicionados, agitados e deixados em espera a 30°C por 1 hora. A placa foi lavada 4 vezes com um tampão de lavagem (50 mM de Tris-CI, pH 7.5, 150 mM de NaCI, 0,02% em v/v de Tween-20), e então um tampão de bloqueio (0,1% de Albumina de Soro Bovino, 50 mM de Tris-CI, pH 7,5, 150mM de NaCI, 0,02% em v/v de Tween-20)(150 pl cada) foi adicionado para bloquear a 30°C por 30 minutos. Tampão de bloqueio foi removido, e ali foram adicionados 100 pil de cada anticorpo de tirosina cinase antifosforilada rotulado com peroxidase de rábano silvestre (BD Bioscience Co.)(diluída 10.000 vezes com tampão de bloqueio). A placa foi incubada a 30°C por 30 minutos e então lavada 4 vezes com um tampão de lavagem, e 100 pd de cada 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina (Sigma-Aldrich Co.) foram adicionados à cor de desenvolvimento por 10 minutos. 0,1 M de ácido sulfúrico (100 pl cada) foi adicionado para interromper a reação. A absorvência foi medida por meio de um leitor de microplaca (BIO-RAD; Model 3550) a 450 nm.
[000693] A absorvência medida foi submetida a uma análise de regressão não linear por meio de um sistema SAS (SAS Institute Inc.), e a concentração (IC50) do material de teste que inibiu 50% da atividade de cada tirosina cinase foi estimada. Tabelas 13 a 18 mostram os resultados. [Tabela 13]
[Tabela 14]
[Tabela 15]
[Tabela 16]
[Tabela 17]
[Tabela 18]
[000694] Como mencionado acima, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos exibem uma alta atividade inibitória de tirosina cinase JAK2 com uma baixa atividade inibitória de tirosina cinase JAK3; assim, composições farmacêuticas contendo os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser usados como preventivos ou terapêuticos para cânceres (por exemplo, cânceres hemáticos (por exemplo, policitemia vera, trombocitemia essencial, neoplasmas mieloideproliferativo tais como mielofibrose idiopática (doenças prol iterativas mieloides crônicas), síndrome osteomielodisplasia, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, mieloma múltiplo), cânceres sólidos (por exemplo, câncer prostático, câncer de mama)), doenças inflamatórias (por exemplo, artrite reumatoide, doença do intestino inflamatório, osteoporose, esclerose múltipla), e angiopatia (por exemplo, hipertensão pulmonar, arteriosclerose, aneurisma, varizes). Além disso, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos também são excelentes do ponto de vista dos efeitos adversos, uma vez que sua atividade inibitória para outras famílias da tirosina cinases é fraca.
[000695] Células BaF3 às quais gene JAK2 V617F foi introduzido (células BaF3/JAK3 V617F) foram inoculadas em uma placa de 96 poços em uma quantidade de 1 x 103 células/poço e deixada em espera em um incubador de CO2, No dia seguinte, 0 material de teste foi adicionado às células. O material de teste foi diluído em série com DMSO para dar uma solução de 10mM, 6mM, 3mM, 1mM, 600 piM, 300 pM, 100 piM, 60 pM, 30 piM, ou 10 uM. Esta foi diluída 100 vezes com água destilada para dar uma solução de 100 piM, 60 piM, 30 ^M, 10 pM, 6 p.M, 3 |iM, 1 uM, 600nM, 300nM, ou 100nM. Esta solução do material de teste foi adicionada ao poço em uma quantidade de 10 pd/poço. Como um controle negativo, 1% de solução de DMSO foi adicionado ao poço em uma quantidade de 10 pd/poço. Na operação acima, a concentração final do material de teste tornou-se 10 p.M, 6 piM, 3 pM, 1 pM, 600nM, 300nM, 100nM, 60nM, 30nM, 10nM, ou OnM (0,1% de solução de DMSO). A adição da solução do material de teste para cada poço foi feita em triplicado.
[000696] Após incubação contínua por 3 dias, a contagem viável foi determinada por um método MTT. O método MTT foi realizado como segue. Primeiro, 10 pl de cada solução contendo 5 mg/ml de MTT (brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio) foram adicionados em cada poço. A placa foi deixada em espera em um incubador de CO2 por 4 horas, e então 100 pl de solução de HCI/2- propanol a 0,04N foram adicionados em cada poço para interromper a reação. O formazano MTT gerado foi bem dissolvido com uma pipeta de multicanal, e a absorvência a 595 nm foi medida com referência àquela a 655 nm (Thermo Co.; Multiskan FC). Análise de regressão não linear foi feita por meio de um sistema SAS (SAS Institute Inc.), e a concentração (IC50) do material de teste que inibiu 50% do crescimento da célula foi estimada. Tabela 19 mostra os resultados. [Tabela 19]
[000697] Formulação: Cada comprimido (80 mg) contém o seguinte: Composto do Exemplo 1 5,0 mg Amido de milho 46,6 mg Celulose cristalina 24,0 mg Metil celulose 4,0 mg Estearato de magnésio 0,4 mg
[000698] O pó misturado na proporção acima é feito em comprimidos por um método convencional para preparar comprimidos para administração oral.
[000699] Formulação: Cada comprimido (80 mg) contém o seguinte: Composto do Exemplo 2 5,0 mg Amido de milho 46,6 mg Celulose cristalina 24,0 mg Metil celulose 4,0 mg Estearato de magnésio 0,4 mg
[000700] O pó misturado na proporção acima é feito em comprimidos por um método convencional para preparar comprimidos para administração oral.
[000701] Como mencionado acima, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos exibem uma alta atividade inibitória de tirosina cinase JAK2; assim, composições farmacêuticas contendo os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser usadas como preventivos ou terapêuticos para cânceres (por exemplo, cânceres hemáticos (por exemplo, policitemia vera, tromboctemia essencial, neoplasmas mieloideproliferativos tais como mielofibrose idiopática (doenças proliferativas mieloides crônicas), síndrome de osteomielodisplasia, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, mieloma múltiplo), cânceres sólidos (por exemplo, câncer prostático, câncer de mama)), doenças inflamatórias (por exemplo, artrite reumatoide, doença do intestino inflamatório, osteoporose, esclerose múltipla), e angiopatia (por exemplo, hipertensão pulmonar, arteriosclerose, aneurisma, varizes).
Claims (6)
1. Composto, caracterizado pelo fato ser representado pela seguinte fórmula geral [1] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é definido pela seguinte (I) ou (II). [Quim.1]
X representa CH ou N; R1 representa halogênio; R2 representa: (1) H, (2) halogênio, (3) ciano, (4) um grupo representado pela seguinte fórmula geral [2]: [Quim.2]
(em que * indica a posição de ligação; e Rc, RD e RE são o mesmo ou diferente e cada representa (a) H, ou (b) alquila opcionalmente substituída com hidróxi ou alcóxi, ou alternativamente dois de Rc, RD e RE são tomados juntos com o C adjacente para representar um grupo heterocíclico saturado contendo N, e o outro é H, o grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído com alquilsulfonila), (5) um grupo representado pela seguinte fórmula geral [3]: [Quim.3]
(em que * tem o mesmo significado como descrito acima; e RF e RG são o mesmo ou diferente e cada representa (a) H, (b) alquila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, amino, dialquilamino, um grupo amino cíclico saturado, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, arila, heteroarila opcionalmente substituída com alquila, tetra-hidrofuranoíla, e carbamoíla, (c) alquilcarbonila, (d) alquilsulfonila, (e) carbamoíla, ou (f) heteroarila opcionalmente substituída com alquila, ou alternativamente RF e RG são tomados juntos com o N adjacente para representar um grupo amino cíclico saturado, o qual pode opcionalmente ser substituído por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em (a) halogênio, (b) ciano, (c) hidróxi, (d) alquila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, alcóxi, amino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, e alquilcarbonilamino, (e) cicloalquila, (f) haloalquila, (g) alcóxi, (h) oxo, (i) um grupo representado pela seguinte fórmula geral [4]: [Quim.4]
(em que * tem o mesmo significado como descrito acima; e RH representa alquila ou arila.), (j) um grupo representado pela seguinte fórmula geral [5]: [Quim.5]
(em que * tem o mesmo significado como descrito acima; e R1 e RJ são o mesmo ou diferente e cada representa H, alquila, carbamoíla, alquilcarbonila, ou alquilsulfonila.), (k) um grupo representado pela seguinte fórmula geral [6]: [Quim.6]
(em que * tem o mesmo significado como descrito acima; e RK representa alquila, hidróxi, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, (cicloalquil)alquilamino, (hidroxialquil)amino, (alcoxialquil)amino, alcóxi, alquilsulfonilamino, ou um grupo amino cíclico saturado), e (I) um grupo amino cíclico saturado opcionalmente substituído com hidroxila; e o grupo amino cíclico saturado, o qual é formado pela combinação de RF, RG e o N adjacente, pode formar uma ligação espiro com um grupo representado pela seguinte fórmula geral [7A] ou [7B]: [Quim.7]
(em que * tem o mesmo significado como descrito acima)), (6) um grupo representado pela seguinte fórmula geral [8]: [Quim.8]
(em que * tem o mesmo significado como descrito acima; e RL representa (a) alquila, (b) hidróxi, (c) alcóxi, (d) um grupo amino cíclico saturado opcionalmente substituído com alquila ou alquilsulfonila, ou (e) um amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, aralquila, haloalquila, dialquilaminoalquila, alcoxialquila, e hidroxialquila), (7) um grupo representado pela seguinte fórmula geral [9]: [Quim.9]
(em que * tem o mesmo significado como descrito acima; e RM, RN e R° são o mesmo ou diferente e cada representa H, halogênio, ciano, alcóxi, carbamoíla, sulfamoíla, monoalquilaminossulfonila, ou alquilsulfonila, ou alternativamente dois de RM, RN e R° são tomados juntos para representar metilenodióxi), (8) -ORP (Rp representa uma alquila opcionalmente substituída com um grupo selecionado do grupo consistindo em hidróxi, dialquilamino, alcóxi, tetra-hidrofuranoíla, e cicloalquila, ou um grupo cíclico opcionalmente saturado contendo O opcionalmente substituído com hidróxi), ou (9) uma heteroarila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em ciano, halogênio, hidróxi, alcóxi, alquilcarbonila, carbamoíla, alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, aralquila, hidroxicarbonila e alcoxialquila; R3 representa H ou hidróxi; R4 representa H ou alquila; e R5 representa H ou alquila; (II): X representa -CRA; RA representa um grupo representado pela seguinte fórmula geral [10]: [Quim.10]
(em que * tem o mesmo significado como descrito acima; e RB representa (a) amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, e alcoxialquila, (b) alcóxi, (c) hidróxi, ou (d) um grupo amino cíclico saturado.); R1 representa halogênio; R2 representa H; R3 representa H ou hidróxi; R4 representa H ou alquila; e R5 representa H ou alquila.
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula geral [1] é definido pelo seguinte [i] ou [ii]: Dl: Xé CH ou N; e R2é: (1) um grupo representado pela seguinte fórmula geral [11]: [Quim.11]
(em que * indicou a posição de ligação; e RF1 e RG1 são o mesmo ou diferente e cada representa (a) H, (b) uma alquila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, amino, dialquilamino, um grupo amino cíclico saturado, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, arila, heteroarila opcionalmente substituída com alquila, tetra-hidrofuranoíla, e carbamoíla, (c) alquilcarbonila, (d) alquilsulfonila, (e) carbamoíla, ou (f) heteroarila opcionalmente substituída com alquila, ou alternativamente, RF1 e RG1 são tomados juntos com o N adjacente para representar um grupo amino cíclico saturado, o qual pode opcionalmente ser substituído com um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em (a) halogênio, (b) ciano, (c) hidróxi, (d) alquila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, alcóxi, amino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino e alquilcarbonilamino, (e) cicloalquila, (f) haloalquila, (g) alcóxi, (h) oxo, (i) um grupo representado pela seguinte fórmula geral [4]: [Quim.12] 
(em que * tem o mesmo significado como descrito acima; e RH representa alquila ou arila.), (j) um grupo representado pela seguinte fórmula geral [5]: [Quim.13]
(em que * tem o mesmo significado como descrito acima; e R1 e RJ são o mesmo ou diferente e cada representa H, alquila, carbamoíla, alquilcarbonila, ou alquilsulfonila), (k) um grupo representado pela seguinte fórmula geral [6]: [Quim.14]
(em que * tem o mesmo significado como descrito acima; e RK representa alquila, hidróxi, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, (cicloalquil)alquilamino, (hidroxialquil)amino, (alcoxialquil)amino, alcóxi, alquilsulfonilamino, ou um grupo amino cíclico saturado), e (I) um grupo amino cíclico saturado opcionalmente substituído com hidroxila, (2) um grupo representado pela seguinte fórmula geral [8]: [Quim.15]
(em que * tem o mesmo significado como descrito acima; e RL representa (a) alquila, (b) hidróxi, (c) alcóxi, (d) um grupo amino cíclico saturado opcionalmente substituído com alquila ou alquilsulfonila, ou (e) um amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, aralquila, haloalquila, dialquilaminoalquila, alcoxialquila, e hidroxialquila), (3) um grupo representado pela seguinte fórmula geral [9]: [Quim.16]
(em que * tem o mesmo significado como descrito acima; e RM, RN e R° são o mesmo ou diferente e cada representa H, halogênio, ciano, alcóxi, carbamoíla, sulfamoíla, monoalquilaminossulfonila, ou alquilsulfonila, ou alternativamente dois de RM, RN e R° são tomados juntos para representar metilenodióxi), (4) -ORP1 (em que RP1 representa uma alquila opcionalmente substituída com um grupo selecionado do grupo consistindo em hidróxi, dialquilamino, alcóxi, tetra-hidrofuranoíla, e cicloalquila), ou (5) uma heteroarila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em ciano, halogênio, hidróxi, alcóxi, alquilcarbonila, carbamoíla, alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, aralquila, hidroxicarbonila e alcoxialquila [ü]: X é -CRA; RA é um grupo representado pela seguinte fórmula geral [10]: [Quim.17]
(em que * tem o mesmo significado como descrito acima; e RB representa (a) amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, e alcoxialquila, (b) alcóxi, (c) hidróxi, ou (d) um grupo amino cíclico saturado.); e R2éH.
3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: Xé CH; R2é: (1) um grupo representado pela seguinte fórmula geral [11]: [Quim.18]
(em que * indica a posição de ligação; e RF1 e RG1 são o mesmo ou diferente e cada representa (a) H, (b) uma alquila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, amino, dialquilamino, um grupo amino cíclico saturado, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, arila, heteroarila opcionalmente substituída com alquila, tetra-hidrofuranoíla, e carbamoíla, (c) alquilcarbonila, (d) alquilsulfonila, (e) carbamoíla, ou (f) heteroarila opcionalmente substituída com alquila, ou alternativamente, RF1 e RG1 são tomados juntos com o N adjacente para representar um grupo amino cíclico saturado, o qual pode opcionalmente ser substituído por um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em (a) halogênio, (b) ciano, (c) hidróxi, (d) alquila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em hidróxi, alcóxi, amino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino e alquilcarbonilamino, (e) cicloalquila, (f) haloalquila, (g) alcóxi, (h) oxo, (i) um grupo representado pela seguinte fórmula geral [4]: [Quim.19] 
(em que * tem o mesmo significado como descrito acima; e RH representa alquila ou arila), (j) um grupo representado pela seguinte fórmula geral [5]: [Quim.20]
(em que * tem o mesmo significado como descrito acima; e R1 e RJ são o mesmo ou diferente e cada representa H, alquila, carbamoíla, alquilcarbonila, ou alquilsulfonila), (k) um grupo representado pela seguinte fórmula geral [6]: [Quim.21]
(em que * tem o mesmo significado como descrito acima; e RK representa alquila, hidróxi, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, (cicloalquil)alquilamino, (hidroxialquil)amino, (alcoxialquil)amino, alcóxi, alquilsulfonilamino, ou um grupo amino cíclico saturado), e (I) um grupo amino cíclico saturado opcionalmente substituído com hidroxila, (2) um grupo representado pela seguinte fórmula geral [8]: [Quim.22]
(em que * tem o mesmo significado como descrito acima; e RL representa (a) alquila, (b) hidróxi, (c) alcóxi, (d) um grupo amino cíclico saturado opcionalmente substituído com alquila ou alquilsulfonila, ou (e) um amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, aralquila, haloalquila, dialquilaminoalquila, alcoxialquila, e hidroxialquila), (3) um grupo representado pela seguinte fórmula geral [9]: [Quim.23]
(em que * tem o mesmo significado como descrito acima; e RM, RN e R° são o mesmo ou diferente e cada representa H, halogênio, ciano, alcóxi, carbamoíla, sulfamoíla, monoalquilaminossulfonila, ou alquilsulfonila, ou alternativamente dois de RM, RN e R° são tomados juntos para representar metilenodióxi), (4) -ORP1 (em que RP1 representa uma alquila opcionalmente substituída com um grupo selecionado do grupo consistindo em hidróxi, dialquilamino, alcóxi, tetra-hidrofuranoíla, e cicloalquila), ou (5) uma heteroarila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados do grupo consistindo em ciano, halogênio, hidróxi, alcóxi, alquilcarbonila, carbamoíla, alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, aralquila, hidroxicarbonila e alcoxialquila.
4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que este é selecionado do grupo consistindo nos seguintes (1) a (229). (1) (S)-4-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}piperazin-2-ona, (2) N-{(S)-1 -[2-{[(S)-1 -(4-fluorofenil)etil]amino}-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}acetamida, (3) (S)-6-(3,3-d if I uoroazetid i n-1 -i l)-N2-[ 1 -(4-f I uorofen i l)eti I]- N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina, (4) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-N6- (pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina, (5) (S)-N2-[ 1 -(4-f I uorofeni l)etil]-N6-(pirazi n-2-i l)-3,4'- bipiridina-2',6'-diamina, (6) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-6-metóxi-N6-(pirazin-2-il)- 3,4'-bipiridina-2',6,-diamina, (7) (S)-2'-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6'-(pirazin-2-ilamino)- 3,4'-bipiridin-6-ol, (8) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-(oxazol-5-il)-N6-(pirazin-2- il)piridina-2,6-diamina, (9) (S)-6-cloro-N2-[1 -(4-f luorofen i l)eti l]-N4-(pirazi n-2- il)pirimidina-2,4-diamina, (10) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-N4- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina, (11) (S)-N2-[1 -(4-f luorofen i l)eti l]-N4-(pi razi n-2-i l)-6-( 1H- pirazol-4-il)pirimidina-2,4-diamina, (12) (S)-2-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-ilóxi}etanol, (13) (S)-N2-[1 -(4-fIuorofeniI)etil]-N4-(pirazin-2-iI)-6-(piridin-3- il)pirimidina-2,4-diamina, (14) (S)-N2-[1 -(4-fIuorofeniI)etil]-N4-(pirazin-2-iI)-6-(piridin-2- il)pirimidina-2,4-diamina, (15) (S)-N2-[1 -(4-fIuorofeniI)etil]-N4-(pirazin-2-il)-6-(piridin-4- il)pirimidina-2,4-diamina, (16) (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}pirrolidin-2-ona, (17) (S)-4-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}piperazin-2,6-diona, (18) (S)-1 -{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}tetra-hidropirimidin-2(1 H)-ona, (19) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)-6-(pirrolidin- 1 -il)pirimidina-2,4-diamina, (20) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-6-morfolino-N4-(pirazin-2- il)pirimidina-2,4-diamina, (21) (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}imidazolidin-2-ona, (22) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-(oxazol-5-il)-N4-(pirazin-2- il)pirimidina-2,4-diamina, (23) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)-N4- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina, (24) (S)-N2-[1 -(4-f luorofen i l)eti l]-N4-(pi razi n-2-i l)-6-( 1H- pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina, (25) (S)-4-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}piridin-2-ol, (26) (S)-5-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}piridin-2-ol, (27) N-((R)-1-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}pirrolidin-3-il)acetamida, (28) (S)-N2-[ 1 -(4-f luorofen i l)eti l]-N6-(pi razi n-2-i l)-4-( 1H- pirazol-4-il)piridina-2,6-diamina, (29) (S)-N2-[ 1 -(4-f luorofen i l)eti l]-N6-(pi razi n-2-i l)-4-( 1H- pirazol-3-il)piridina-2,6-diamina, (30) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-6-[3-(metilsulfonil)fenil]-N4- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina, (31) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-N6- (pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina, (32) (S)-N2-[1 -(4-f I uorofen i l)eti l]-4-( 1 -isopropil-1 H-pirazol-4- il)-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina, (33) N-{(S)-1 -[2-{[(S)-1 -(4-fluorofenil)etil]amino}-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il]pirrolidin-3-il}acetamida, (34) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-4-morfolino-N6-(pirazin-2- il)piridina-2,6-diamina, (35) (S) -N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-N6-(pirazin-2-il)-4- tiomorfolinopiridina-2,6-diamina, (36) (S)-3-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}propan-1 -ol, (37) (S)-N-(1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-il)acetamida, (38) (S)-6-(azetidin-1-il)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin- 2-il)pirimidina-2,4-diamina, (39) (S)-6-(3-fluoroazetidin-1 -il)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-N4- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina, (40) (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-2-ona, (41) (S)-4-(1 -etil-1 H-pirazol-4-iI)-N2-[ 1 -(4-fIuorofenil)etil]-N6- (pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina, (42) (S)-N2-[1 -(4-f luorof en i I )eti l]-4-( 1 -metil-1 H-pi razol-5-i I)- N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina, (43) (S)-4-[1 -(ciclopro pi Imeti I)-1 H-pi razol-4-i l]-N2-[ 1 -(4- fluorofenil)etil]-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina, (44) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)-6-(tiazol-5- il)pirimidina-2,4-diamina, (45) 1-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}pirrolidin-3-ol, (46) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N4-(5-metiltiazol-2-il)-N6- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4,6-triamina, (47) (S)-N 2-[ 1 -(4-f luorofen i l)eti l]-N6-(pi razi n-2-i l)-4,5'- bipirimidina-2,6-diamina, (48) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-6-(2-metoxitiazol-5-il)-N4- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina, (49) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)-6-(tiazol-2- il)pirimidina-2,4-diamina, (50) (S)-5-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}picolinonitrila, (51) (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}piperidina-4-carboxamida, (52) (S)-5-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}picolinamida, (53) 4-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}piperazina-2-carboxamida, (54) 6-(3-aminopirrolidin-1 -il)-N2-[(S)-1 -(4-fIuorofenil)etil]-N4- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina, (55) N-(1-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}pirrolidin-3-il)metanossulfonamida, (56) (S)-2-({2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}(2-hidroxietil)amino)etan-1 -ol, (57) (S)-N4-[2-(dimetilamino)etil]-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N6- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4,6-triamina, (58) 1-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}piperidina-3-carboxamida, (59) (S)-1-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}pirrolidina-2-carboxamida, (60) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-[4-(metilsulfonil)piperazin- 1 -il]-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina, (61) (S)-N2-[1 -(4-fIuorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)-6-( 1 H-pirrol- 3-il)pirimidina-2,4-diamina, (62) (R)-1-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}-4-hidroxipirrolidin-2-ona, (63) N2-[(S)-1 -(4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)-N6-[(tetra- hidrofurano-2-il)metil]pirimidina-2,4,6-triamina, (64) ((S)-1-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}pirrolidin-2-il)metanol, (65) ((R)-1-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}pirrolidin-2-il)metanol, (66) (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}piperidin-4-ol, (67) (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-ol, (68) 1-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}piperidin-3-ol, (69) (S)-5-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}nicotinonitrila, (70) (S)-N2-[1 -(4-f luorofen i I )eti l]-N4-(pi razi n-2-i l)-6-(2 H- tetrazol-5-il)pirimidina-2,4-diamina, (71) (S)-N4-(2-aminoetil)-N2-[1 -(4-fIuorofeniI)etil]-N6-(pirazin- 2-il)pirimidina-2,4,6-triamina, (72) (S)-N-(2-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-ilamino}etil)metanossulfonamida, (73) (S)-N-(2-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-ilamino}etil)acetamida, (74) (S)-2-{2-[1 -(4-fluorfenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-ilamino}acetamida, (75) (S)-4-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}benzamida (76) (S)-3-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}benzonitrila, (77) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-(furan-3-il)-N4-(pirazin-2- il)pirimidina-2,4-diamina, (78) (S)-1 -{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}piperidin-4-carboxilato de etila, (79) (S)-5-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}nicotinamida, (80) ácido (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}piperidina-4-carboxilico, (81) (S)-2-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-ilamino}-2-feniletanol, (82) (S)-2-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-ilamino}-3-fenilpropan-1-ol, (83) (R)-2-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-ilamino}-4-metilpentan-1-ol, (84) (S)-6-[2-(dimetilamino)etóxi]-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N4- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina (85) ácido (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}-1H-pirazol-4-carboxilico, (86) (S)-3-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}benzamida, (87) (S)-6-(benzo[d]1,3-dioxol-5-il)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]- N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina, (88) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-6-(2-fluoropiridin-4-il)-N4- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina, (89) N2-[(S)-1 -(4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)-6-[(tetra- hidrofurano-2-il)metóxi]pirimidina-2,4-diamina, (90) (S)-2-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-ilóxi}etanol, (91) (S)-N2-[ 1 -(4-f luorof en i I )eti l]-N4-(pi razi n-2-i l)-N6-[2- (pirrolidin-1 -il)etil]pirimidina-2,4,6-triamina, (92) (S)-3-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}isonicotinamida (93) (S)-3-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}isonicotinonitrila, (94) (S)-2-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-ilamino}-3-metilbutan-1-ol, (95) (S)-N2-[1-(4-clorofenil)etil]-6-[4-(metilsulfonil)piperazin- 1 -il]-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina, (96) (1S,2S)-2-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-ilóxi}ciclo-hexanol, (97) (S)-N2-[1 -(4-f I uorofen i I )eti l]-N4-[(5-meti I pi razin-2- il)metil]-N6-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4,6-triamina, (98) (S)-N2-[ 1 -(4-f luorof en i I )eti l]-N4-(f uran-2-i I meti I )-N6- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4,6-triamina, (99) (S)-N2-[ 1 -(4-f I uorofen i I )eti l]-N4-(pi razi n-2-i I )-N6-[ 1 - (piridin-3-il)etil]pirimidina-2,4,6-triamina, (100) (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}-4-(hidroximetil)piperidin-4-ol, (101) (S)-N2-[ 1 -(4-fIuorofeniI)etil]-N4-(pirazin-2-il)-N6-(piridin- 2-ilmetil)pirimidina-2,4,6-triamina, (102) (S)-N2-[ 1 -(4-fIuorofeniI)etil]-N4-(pirazin-2-il)-N6-(piridin- 3-ilmetil)pirimidina-2,4,6-triamina, (103) (S)-N2-[1 -(4-fIuorofeniI)etil]-N4-(pirazin-2-il)-N6-(piridin- 4-ilmetil)pirimidina-2,4,6-triamina, (104) (S)-2-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-ilamino}-3-hidroxipropanamida, (105) (3S,4S)-1 -{2-[(S)-1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin- 2-ilamino)pirimidin-4-il}pirrolidin-3,4-diol (106) N2-[(S)-1 -(4-fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)-6-(1,4- dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)pirimidina-2,4-diamina, (107) (S)-8-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}-1,3-dioxo-8-azaspiro[4,5]decan-2-ona, (108) (S)-4-(1-benzil-1 H-pirazol-4-il)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]- N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina, (109) (S)-N2-[ 1 -(4-fluorofeniI)etil]-6-[4-(feniIsuIfoniI)piperazin- 1 -il]-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina, (110) (S)-4-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}benzamida, (111) (S)-N2-[ 1 -(4-f luorofen i l)eti l]-N6-(pi razi n-2-i l)-4-( 1H- pirrol-3-il)piridina-2,6-diamina, (112) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6- diamina, (113) (S)-N2-[1 -(4-f luorofen i I )eti l]-6-(4-meti I-1 H-imidazol-1 - il)-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina, (114) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-(4-metoxifenil)-N6- (pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina, (115) (S)-4-(4-fluorofenil)-N2-[1 -(4-f I uorofen i l)eti l]-N6- (pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina (116) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-4-metil-N6-(pirazin-2- il)piridina-2,6-diamina, (117) (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}-N-(metilsulfonil)piperidina-4-carboxamida, (118) (S)-N2-[1 -(4-fluorofeniI)etil]-4-(furan-3-il)-N6-(pirazin-2- il)piridina-2,6-diamina, (119) (S)-N2-[1 -(4-f I uorofen i l)eti l]-4-[4- (metilsulfonil)piperazin-l-il]-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina, (120) (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}-4-(hidroximetil)piperidin-4-ol, (121) (S)-4-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}benzenossulfonamida, (122) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-4-metóxi-N6-(pirazin-2- il)piridina-2,6-diamina, (123) 4-{2-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- i lami no) pi rid i n-4-i I}-1 À6,4-tiomorfol i n-1,1 -diona, (124) (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}piperidin-4-ol, (125) (S)-1-(4-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- i lami no) pi rid i n-4-i I}-1,4-diazepan-1 -il)etano, (126) (S)-N2-[ 1 -(4-f I uorof en i l)eti l]-N6-(pi razi n-2-i l)-N4- (pirimidin-2-il)piridina-2,4,6-triamina, (127) (S)-N2-[1 -(4-fIuorofenil)etil]-N6-(pirazin-2-il)-N4-(piridin- 2-il)piridina-2,4,6-triamina, (128) N2-[(S)-1 -(4-f luorofen i l)eti l]-N6-(pi razi n-2-i l)-4-( 1,4- dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)piridina-2,6-diamina, (129) (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)isonicotinato de metila, (130) (S)-4-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}-N-metilbenzenossulfonamida, (131) (S)-N2-[1 -(4-f luorofen i l)eti l]-4-(4-meti I-1 H-imidazol-1 - il)-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina, (132) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-N4,N6-di(pirazin-2- il)piridina-2,4,6-triamina (133) (S)-4-(ciclopropilmetóxi)-N2-[1 -(4-f I uorofen i l)eti l]-N6- (pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina, (134) (S)-N2-[1 -(4-f luorofen i l)eti l]-N2-meti l-4-( 1 -metil-1 H- pirazol-4-il)-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina (135) (S)-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}metanol, (136) ácido (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)isonicotinico, (137) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-4-(2-metoxietóxi)-N6- (pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina, (138) (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidina-4-carbonitrila, (139) (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)isonicotinonitrila, (140) (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)isonicotinamida, (141) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-N4- (pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina, (142) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-N6- (pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina, (143) (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)nicotinato de metila, (144) (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-N,N-dimetil-6-(pirazin- 2-ilamino)isonicotinamida, (145) (S)-N-[2-(dimetilamino)etil]-2-[1 -(4- fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)isonicotinamida, (146) (S)-N-t-butil-2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)isonicotinamida, (147) (S)-N-eti l-2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)isonicotinamida, (148) (S)-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}[4-(metanossulfonil)piperazin-1-il]metano, (149) (S)-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}(pirrolidin-1 -il)metano, (150) (S)-2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-N-isopropil-6-(pirazin- 2-ilamino)isonicotinamida, (151) (S)-1-{2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}azetidina-2-carboxamida, (152) (S)-N2-[ 1 -(4-f luorofen i I )eti l]-N6-(pirazi n-2-i l)-4-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilóxi)piridina-2,6-diamina, (153) (S)-1 -{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}azetidina-3-carboxamida, (154) (S)-2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-N-(2-hidroxietil)-6- (pirazin-2-ilamino)isonicotinamida, (155) (S)-2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-N-metil-6-(pirazin-2- ilamino)isonicotinamida, (156) (S)-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}(morfolino)metano, (157) (S)-N-benzil-2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)isonicotinamida, (158) (S)-N-ciclopropil-2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6- (pirazin-2-ilamino)isonicotinamida, (159) (S)-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}(4-metilpiperazin-1-il)metano, (160) (S)-2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-N-(2-metoxietil)-6- (pirazin-2-ilamino)isonicotinamida, (161) (S)-2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-N-propil-6-(pirazin-2- ilamino)isonicotinamida, (162) (S)-N-ciclopropilmetil-2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6- (pirazin-2-ilamino)isonicotinamida, (163) (S)-N-ciclobutil-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin- 2-ilamino)isonicotinamida, (164) (S)-N-buti l-2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)isonicotinamida, (165) (S)-2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-N-isobutil-6-(pirazin-2- ilamino)isonicotinamida, (166) (S)-2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2-ilamino)- N-(2,2,2-trifluoroetil)isonicotinamida, (167) (S)-2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-N-(3-hidroxipropil)-6- (pirazin-2-ilamino)isonicotinamida, (168) (S)-N-(2-etoxietil)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6- (pirazin-2-ilamino)isonicotinamida, (169) (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}-N-metilazetidina-3-carboxamida, (170) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-(metoximetil)-N6-(pirazin- 2-il)piridina-2,6-diamina, (171) (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}-N,N-dimetilazetidina-3-carboxamida, (172) (S)-N-(1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-il)metanossulfonamida, (173) (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-carbonitrila, (174) 2-(4-fluorofenil)-2-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-6- (pirazin-2-ilamino)piridin-2-ilamino]etanol, (175) (S)-N-etiI-1 -{2-[1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}azetidina-3-carboxamida, (176) (S)-N,N-dietil-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6- (pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}azetidina-3-carboxamida, (177) (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}etano, (178) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-(3-metoxiazetidin-1-il)- N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina, (179) (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}-3-metilazetidin-3-ol, (180) (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-N-metil-6-(pirazin-2- ilamino)nicotinamida, (181) (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-N,N-dimetil-6-(pirazin- 2-ilamino)nicotinamida, (182) (S)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)nicotinamida, (183) (S)-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-3-il}(morfolino)metano, (184) (S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6- (pirazin-2-ilamino)nicotinamida, (185) (S)-N-(1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-il)etanossulfonamida, (186) (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}-N-isopropilazetidina-3-carboxamida, (187) (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}-3-(trifluorometil)azetidin-3-ol, (188) (S)-(1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-il)(pirrolidin-1 -il)metano, (189) (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}-N-(2-metoxietil)azetidina-3-carboxamida, (190) (S)-(1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-il)(piperidin-1 -il)metano, (191) (S)-(1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-il)(morfolino)metano, (192) (S)-N-(ciclopropi I)-1 -{2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6- (pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}azetidina-3-carboxamida, (193) (S)-N-(ciclopropilmetil)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]- 6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}azetidina-3-carboxamida, (194) (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}-N-(2-hidroxietil)azetidina-3-carboxamida, (195) (S)-3-ciclopropi I-1 -{2-[ 1 -(4-fluorofenil)etilamino]-6- (pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-ol, (196) (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}-3-isopropilazetidin-3-ol, (197) (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}azetidin-3-ol, (198) (S)-3-ciclopropi I-1 -{2-[ 1 -(4-f I uorofen i l)eti lami no]-6- (pirazin-2-ilamino)piridin-4-il}azetidin-3-ol, (199) (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}-3-isopropilazetidin-3-ol, (200) (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}-3-metilazetidin-3-ol, (201) (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}-3-(trifluorometil)azetidin-3-ol, (202) (S)-4-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)-N2-[ 1 -(4-fIuorofenil)etiI]- Ne-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina, (203) (S)-N-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}acetamida, (204) (S)-N-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}metanossulfonamida, (205) (S)-1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}ureia, (206) (S)-4-(3-ciclopropil-3-metoxiazetidin-1 -i l)-N2-[ 1 -(4- fluorofenil)etil]-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina, (207) (S)-N2-[1 -(4-f I uorofen i l)eti l]-4-(3-isopropi I-3- metoxiazetidin-1-il)-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina, (208) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-4-(3-metóxi-3- metilazetidin-1 -il)-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina, (209) (S)-N2-[1 -(4-fluorofenil)etil]-4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-iI)- N6-(5-metilpirazin-2-il)piridina-2,6-diamina, (210) (S)-N2-[1 -(4-f I uorof en i l)eti l]-4-[ 1 - (metanossulfonil)piperidin-4-il]-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina, (211) (S)-N-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}propionamida, (212) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-[1-(2-metoxietil)-1H- pirazol-4-il]-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina, (213) (S)-4-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-N2-[1 -(4- fluorofenil)etil]-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina, (214) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-[1-(metoximetil)-1H- pirazol-4-il]-N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina, (215), (S)-6-[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]-N2-[1-(4- fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina, (216) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-[3-(metilamino)azetidin- 1 -il]-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina, (217) (S)-N2-[ 1 -(4-f luorofeni l)etil]-N4-(pirazin-2-i l)-6-[3- (pirrolidin-1 -il)azetidin-1 -il]pirimidina-2,4-diamina, (218) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-(3-morfolinoazetidin-1-il)- N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina, (219) (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-[3-(4-metilpiperazin-1- il)azetidin-1 -il]-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina, (220) (S)-(1-{1-[2-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-il)piperidin-4-ol, (221) 4-{2-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- i lami no) pi ri mid i n-4-i I}-1 À6,4-tiomorfol i n-1,1 -diona, (222) (S)-1-(1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-il)ureia, (223) (S)-(1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-il)metanol, (224) (S)-(1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-il)metil carbamato de t-butila, (225) (S)-6-[3-(aminometil)azetidin-1 -i l]-N2-[ 1 -(4- fluorofenil)etil]-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina, (226) (S)-N-[(1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-il)metil]etanossulfonamida, (227) (S)-N-[(1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)pirimidin-4-il}azetidin-3-il)metil]acetamida, (228) (S)-N2-[ 1 -(4-f I uorofen i l)eti l]-4-[3-morfol i noazetid in-1 -i I]- N6-(pirazin-2-il)piridina-2,6-diamina, e (229) (S)-1-(1-{2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-6-(pirazin-2- ilamino)piridin-4-il}azetidin-3-il)piperidin-4-ol.
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, como um ingrediente ativo, em que as referidas composições farmacêuticas contém de 0,001% a 99,5% do ingrediente ativo em veículo(s) farmaceuticamente aceitável não tóxico e inativo(s), em que o referido veículo é um ou mais elementos de resíduos sólidos, excipientes semissólidos, ou líquidos, agentes de enchimento, e outros auxiliares.
6. Uso do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para prevenção ou o tratamento de câncer, distúrbio inflamatório, angiopatia, em que preferivelmente o referido câncer é câncer hemático ou câncer sólido, em que preferivelmente o referido câncer hemático é neoplasma mieloideproliferativo, síndromes mielodisplásicas, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica ou mieloma múltiplo, em que preferivelmente o referido neoplasma mieloideproliferativo é policitemia vera, trombocitemia essencial, ou mielofibrose idiopática, em que preferivelmente o referido câncer sólido é câncer prostático ou câncer de mama, em que preferivelmente o referido distúrbio inflamatório é artrite reumatoide, doença do intestino inflamatório, osteoporose ou esclerose múltipla, e em que preferivelmente a referida angiopatia é hipertensão pulmonar, arteriosclerose, aneurisma ou varizes.
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