BRPI0923337B1 - processo para produzir composto de organolítio, processo para produzir composto aromático substituído e ligante - Google Patents

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Abstract

PROCESSO PARA PRODUZIR COMPOSTO DE ORGANOLÍTIO E PROCESSO PARA PRODUZIR COMPOSTO AROMÁTICO SUBSTITUÍDO. A presente invenção refere-se a um método para produzir um composto de organolítio que inclui a etapa de reagir um composto aromático ou um composto alifático insaturado halogenado e um agente de litiação na presença de um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, em uma temperatura de -40°C a 40°C.

Description

PROCESSO PARA PRODUZIR COMPOSTO DE ORGANOLÍTIO, PROCESSO PARA PRODUZIR COMPOSTO AROMÁTICO SUBSTITUÍDO E LIGANTE Campo técnico
[0001] A presente invenção refere-se a um processo para produzir um composto de organolítio e um processo para produzir um composto aromático substituído, e mais particularmente a um método para produzir um composto de organolítio que é adequado para o uso em uma reação com um composto eletrofílico, e um método para produzir um composto aromático substituído por uma reação de um composto de organolítio com um composto eletrofílico.
[0002] Prioridade é reivindicada no Pedido de Patente Japonesa № 2008-329632, depositado em 25 de Dezembro de 2008, o conteúdo do qual é incorporado aqui por referência.
Antecedentes da técnica
[0003] Compostos aromáticos substituídos tais como aminas aromáticas, éteres aromáticos, aldoximas aromáticas e aldeídos aromáticos são úteis como substâncias biologicamente ativas (produtos farmacêuticos, produtos químicos agrícolas), materiais funcionais (materiais de cristal líquido, materiais eletrônicos, materiais ópticos, aditivos fotográficos, resinas, tinturas e similares) ou intermediários para a síntese dos mesmos.
[0004] É geralmente conhecido, como um método para produzir um composto aromático substituído, um método em que um composto aromático é metalizado com lítio, sódio, magnésio ou similares para obter um composto de arilmetal, e depois o composto de arilmetal é reagido com um composto eletrofílico. Também, a metalização de um composto alifático insaturado halogenado é similarmente conhecida.
[0005] Entre os metais usados para a metalização de tais compostos aromáticos e compostos alifáticos insaturados halogenados, lítio é aplicado para a síntese de vários compostos a partir do ponto de vista de uma faixa ampla dos compostos aromáticos e compostos alifáticos insaturados halogenados aplicáveis, reatividade alta e similares.
[0006] Por exemplo, o Documento de Patente 1 descreve um método para produzir um polímero de transporte de carga orgânico, que inclui a etapa de litiar um di-haleto de fenilcarbazol N-(substituído) com um alquil lítio e depois reagir com tri-haleto de boro.
[0007] O Documento de Patente 2 descreve um método de produção em que -2,6-difluorobenzeno 4-substituído tendo um grupo acetal é litiado com um alquil lítio e depois reagido com dióxido de carbono para obter um derivado de ácido benzoico e amida de ácido, que são depois desidratados.
[0008] Também é conhecido que compostos de coordenação tais como tetrametiletilenodiamina, tetrametilpropilenodiamina e pentametildietilenotriamina ou similares são usados de modo a ativar um reagente de organolítio e um composto de organolítio. Estes compostos de coordenação podem ser algumas vezes coordenados ao quelato com um composto de organolítio deste modo liberando o estado de associação, melhorando assim a reatividade do composto de organolítio (vide, por exemplo, Documento que não de Patente 1). Entretanto, a adição destes compostos de coordenação melhora a reatividade de um composto litiado a ser gerado, embora ela cause deterioração severa da estabilidade. Por exemplo, o Documento que não de Patente 2 descreve que, embora um composto litiado seja gerado a partir de 1,4- difluorobenzeno e n-butil lítio, a adição de tetrametiletilenodiamina causa deterioração severa da estabilidade de um composto litiado quando comparado com o caso de nenhuma adição.
[0009] Na metalização por lítio e introdução subsequente de um eletrófilo, a reação foi realizada sob condições de temperatura muito baixa (por exemplo, -60°C ou mais baixa e similares) de modo a suprimir a reatividade de um composto de organolítio altamente ativo (vide, por exemplo, Documento que não de Patente 3 e Documento que não de Patente 5), porque é considerado que o rendimento de um composto de organolítio ou um composto aromático substituído é consideravelmente diminuído quando a metalização por lítio é realizada sob condições de temperatura suave (por exemplo, -20°C até a temperatura ambiente). De fato, na metalização por lítio sob condições de temperatura suave na presença de tetrametiletilenodiamina, o produto mostrou estabilidade baixa e um rendimento baixo (vide exemplo comparativo 2 mostrado abaixo).
[00010] Além disso, visto que uma reação de um composto de organolítio com um composto eletrofílico é acompanhada por geração de calor, houve um grande problema que um equipamento especial tal como um dispositivo de borbulhamento de nitrogênio líquido para resfriamento de modo a obter um rendimento alto de um composto aromático substituído é necessário, resultando em custo de produção alto (vide, por exemplo, Documento que não de Patente 4). Além disso, na produção em escala industrial, existem ônus em medidas de segurança, por exemplo, limitação sobre a quantidade de uso do composto de organolítio, dificuldade no controle de uma reação exotérmica e similares (parágrafos [0011] e [0012] do Documento de Patente 3).
[00011] Como descrito acima, na metalização de um composto orgânico por lítio e a produção de um composto aromático substituído por introdução de um eletrófilo em um composto de organolítio, existiu a necessidade da execução da reação sob condições de temperatura muito baixa, e ônus em custos de produção e medidas de segurança.
[00012] Recentemente, interesse intenso foi mostrado para um método em que a metalização por lítio é realizada usando um reator do tipo fluxo tubular tal como um microrreator.
[00013] Por exemplo, o Documento de Patente 3 descreve um método de produção em que um composto de arilmetal é produzido em um reator do tipo fluxo contínuo no caso de produzir um composto de arilmetal por desprotonação de um composto aromático tendo um átomo de hidrogênio na posição orto a um átomo de halogênio ou um grupo trifluorometóxi, ou uma troca de halogênio-metal de um composto haloaromático usando um reagente de metalização, e reagindo um composto de arilmetal com um reagente eletrofílico. Entretanto, este método tem uma tal desvantagem que custos de resfriamento consideravelmente aumentam visto que a síntese de um composto de arilmetal em um reator do tipo fluxo contínuo e a reação de um composto de arilmetal com um reagente eletrofílico devem ser realizadas em temperatura muito baixa de cerca de -70°C a -35°C.
[00014] O Documento de Patente 4 descreve um método para produzir um composto útil para fármacos, produtos químicos agrícolas, cristais líquidos, eletrofotografias, tinturas e similares, em que um composto de halogênio é reagido com um reagente de lítio durante tempo de permanência muito curto para obter um composto de organolítio tendo um anel aromático, e depois o composto de organolítio é reagido com um composto eletrofílico imediatamente antes que o composto de organolítio cause uma reação lateral tal como decomposição.
[00015] O Documento de Patente 5 descreve um método para produzir um composto aromático o-substituído em que a litiação e substituição eletrofílica são realizadas por um microrreator. Este método de produção descreve que um agente quelante tal como amina terciária pode ser adicionado de modo a ativar um reagente de organolítio e um composto de organolítio.
[00016] Estes métodos fornecem a possibilidade de realizar a síntese de um composto de organolítio que se torna instável a menos que a síntese seja realizada sob condições de temperatura muito baixa e a reação do composto de organolítio com um eletrófilo sob condições de temperatura suave de 0° C ou mais alta em alguns casos. Entretanto, estes métodos requerem um misturador especial tal como um micromisturador. Também é necessário controlar precisamente o tempo de permanência em um microtubo dentro de um tempo muito curto de 0,001 a 5 segundos, e um dispositivo de alimentação de líquido de alto desempenho é necessário por causa de uma grande perda de pressão de um microrreator.
[00017] Também, um número enorme de microrreatores é necessário de modo a produzir uma grande quantidade do produto objetivo por causa do volume muito pequeno por um reator usável na produção e, assim, custos altos de instalação são necessários. Além disso, medidas defensivas contra o fenômeno tal como oclusão de um tubo e um reator podem tornar-se necessárias.
[00018] Como descrito acima, no reator do tipo fluxo contínuo (incluindo um microrreator), o ônus operacional e o ônus de medidas de segurança, tais como controle preciso do tempo de permanência e oclusão do tubo tendem a aumentar, os quais podem tornar-se grandes obstáculos de comercialização.
Documento de Patente 1
Pedido Não Examinado Japonês, Primeira Publicação № 2007-262151
Documento de Patente 2
edido Não Examinado Japonês, Primeira Publicação № 2003-286279
Documento de Patente 3
Pedido Não Examinado Japonês, Primeira Publicação № 2000-229981
Documento de Patente 4
Pedido Não Examinado Japonês, Primeira Publicação № 2006-241065
Documento de Patente 5
Pedido Não Examinado Japonês, Primeira Publicação № 2008-195639
Documento que não de Patente 1
Editado por Ryoji Noyori et al., "Lecture of Graduated School: Organic Chemistry I, Molecular Structure and Reaction/Organometallic Chemistry", página 320
Documento que não de Patente 2
Scott, J.P.; Berwer, S.E.; Davies, A.J.; Brands, K.M.J. "Preparation, thermal stability and carbonil addition reactions of 2,5- difluorophenyl lithium and 2,5-difluorophenil grignard" Synlett 2004, 1646
Documento que não de Patente 3
Zbinden, K.G.; Banner, D.W.; Hilpert, K.; Himber, J.; Lave, T.; Riederer, M.A.; Stahl, M.; Tschopp, T.B.; Obst-Sander, U.; Bioorganic & Medicinal Chemistry 2006, 14, 5357
Documento que não de Patente 4
"Process Development and Pilot Plant Synthesis of Methyl 2-Bromo-6-chlorobenzoate" Organic Process Research & Development 2005, 9, 764-767
Documento que não de Patente 5
LerouX, F.; Hutschenreuter, T.U.; Charriere, C.; Scopelliti, R.; Hartmann, R.W. Helvetica Chimica Acta 2003, 86, 2671.
Sumário da Invenção Problema Técnico
[00019] Um objetivo da presente invenção é fornecer um método capaz de obter um composto de organolítio ou um composto aromático substituído em um rendimento alto diminuindo-se consideravelmente o ônus operacional e o ônus de medidas de segurança sob condições de temperatura comparativamente suave.
Solução para o Problema
[00020] A presente invenção inclui os seguintes aspectos.
[00021] (1) Um método para produzir um composto de organolítio, que inclui a etapa de reagir um composto aromático ou um composto alifático insaturado halogenado e um agente de litiação na presença de um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, em uma temperatura de -40° C a 40° C.
[00022] (2) O método para produzir um composto de organolítio de acordo com (1), em que o composto de coordenação é um composto representado pela fórmula (1):
Figure img0001
[00023] em que, na fórmula (1), L1, L2, e L3, cada, independentemente, representam um grupo tendo um elemento de oxigênio ou um grupo tendo um elemento de nitrogênio (contanto que pelo menos um de L1, L2, e L3 seja um grupo tendo um elemento de nitrogênio) ou L1, L2, e L3, cada, independentemente, representam um grupo tendo um elemento de oxigênio (contanto que pelo menos um de L1 e L3 seja um grupo alcóxi terciário), n1 e n2, cada, independentemente, representam um número inteiro de 1 a 3, R1 a R8, cada, independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo arila, ou um grupo heteroarila, e podem formar um anel entre (R1 ou R2) e (R3 ou R4), ou podem formar um anel entre (R5 ou R6) e (R7 ou R8), ou podem formar um anel entre (R3 ou R4) e (R5 ou R6), ou podem formar um anel entre (R1 ou R2) e L1, ou podem formar um anel entre (R7 ou R8) e L3.
[00024] (3) O método para produzir um composto de organolítio de acordo com (1), em que o composto de coordenação é um composto representado pela fórmula (2):
Figure img0002
[00025] em que, na fórmula (2), L2a representa -O- ou -N(-CH2-R11)-, R11 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila, L1a representa -OR12 ou -N(R13)R14, L3a representa -OR121 ou -N(R131)R141, R12 e R121, cada, independentemente, representam um grupo C1- 6alquila, R13 e R131, cada, independentemente, representam um grupo metila, um grupo etila, ou um grupo n-propila, R14 e R141, cada, independentemente, representam um grupo C1-6 alquila (contanto que, quando L2a é -O- e L1a é -OR12, L3a é -N(R131)R141 e, quando L2a é -O- e L 3a é -OR121, L1a é -N(R13)R14), n1a e n2a, cada, independentemente, representam um número inteiro de 1 a 3, R1a a R8a, cada, independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6alquila, ou um grupo fenila e podem formar um anel entre (R1a ou R2a) e (R3a ou R4a) ou podem formar um anel entre (R5a ou R6a) e (R7a ou R8a).
[00026] (4) O método para produzir um composto de organolítio de acordo com qualquer um de (1) a (3), em que o composto aromático é reagido com o agente de litiação na etapa acima.
[00027] (5) O método para produzir um composto de organolítio de acordo com (4), em que o composto aromático e o agente de litiação são submetidos a uma reação de litiação por desprotonação na etapa acima.
[00028] (6) Um método para produzir um composto aromático substituído, que inclui as etapas de reagir um composto aromático e um agente de litiação na presença de um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, em uma temperatura de 40° C ou mais baixa para obter um composto de organolítio, e reagir o composto de organolítio obtido na etapa acima com um composto eletrofílico em uma temperatura de -40° C a 40° C.
[00029] (7) O método para produzir um composto aromático substituído de acordo com (6), em que o composto de coordenação é um composto representado pela fórmula (1):
Figure img0003
em que, na fórmula (1),
[00030] L1, L2, e L3, cada, independentemente, representam um grupo tendo um elemento de oxigênio ou um grupo tendo um elemento de nitrogênio (contanto que pelo menos um de L1, L2, e L3 seja um grupo tendo um elemento de nitrogênio) ou L1, L2, e L3, cada, independentemente, representam um grupo tendo um elemento de oxigênio (contanto que pelo menos um de L1 e L3 seja um grupo alcóxi terciário), n1 e n2, cada, independentemente, representam um número inteiro de 1 a 3, R1 a R8, cada, independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo arila, ou um grupo heteroarila, e podem formar um anel entre (R1 ou R2) e (R3 ou R4), ou podem formar um anel entre (R5 ou R6) e (R7 ou R8), ou podem formar um anel entre (R3 ou R4) e (R5 ou R6), ou podem formar um anel entre (R1 ou R2) e L1, ou podem formar um anel entre (R7 ou R8) e L3.
[00031] (8) O método para produzir um composto aromático substituído de acordo com (6), em que o composto de coordenação é um composto representado pela fórmula (2):
Figure img0004
[00032] em que, na fórmula (2), L2a representa -O- ou -N(-CH2-R11)-, R11 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6alquila, L1a representa -OR12 ou -N(R13)R14, L3a representa -OR121 ou -N(R131)R141, R12 e R121, cada, independentemente, representam um grupo C1- 6alquila, R13 e R131, cada, independentemente, representam um grupo metila, um grupo etila, ou um grupo n-propila, R14 e R141, cada, independentemente, representam um grupo C1-6 alquila (contanto que, quando L2a é -O- e L1a é -OR12, L3a é -N(R131)R141 e, quando L2a é -O- e L 3a é -OR121, L1a é -N(R13)R14), n1a e n2a, cada, independentemente, representam um número inteiro de 1 a 3, R1a a R8a, cada, independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6alquila, ou um grupo fenila e podem formar um anel entre (R1a ou R2a) e (R3a ou R4a), ou podem formar um anel entre (R5a ou R6a) e (R7a ou R8a).
[00033] (9) O método para produzir um composto aromático substituído de acordo com qualquer um de (6) a (8), o qual inclui manter um estado onde o composto eletrofílico é mais excessivo do que o composto de organolítio na etapa de reagir o composto de organolítio com o composto eletrofílico.
[00034] (10) O método para produzir um composto aromático substituído de acordo com qualquer um de (6) a (9), em que o composto aromático é reagido com o agente de litiação na etapa de obter o composto de organolítio.
[00035] (11) O método para produzir um composto aromático substituído de acordo com (10), em que o composto aromático e o agente de litiação são submetidos a uma reação de litiação por desprotonação na etapa de obter o composto de organolítio.
[00036] (12) Uso de um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, em um reator do tipo fluxo contínuo, como um agente de prevenção de oclusão ou um agente de prolongamento do tempo de permanência na produção de um composto de organolítio, ou na produção de um composto aromático substituído por uma reação de um composto de organolítio com um composto eletrofílico.
[00037] (13) Uso de um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, como um inibidor de aceleração de reação ou um inibidor de expansão na produção de um composto de organolítio, ou na produção de um composto aromático substituído por uma reação de um composto de organolítio com um composto eletrofílico.
[00038] (14) Um ligante representado pela fórmula (3):
Figure img0005
[00039] em que, na fórmula (3), L2b representa -O- ou -N(-CH2-R21)-, R21 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila, L1b representa -OR22 ou -N(R23)R24, L3b representa -OR221 ou -N(R231)R241, R22 e R221, cada, independentemente, representam um grupo C1-6 alquila, R23 e R231, cada, independentemente, representam um grupo metila, um grupo etila, ou um grupo n-propila, R24 e R241, cada, independentemente, representam um grupo C1-6 alquila (contanto que quando L2b é -O- e L1b é -OR22, L3b é -N(R231)R241 e, quando L2b é -O- e L 3b é -OR221, L1b é -N(R23)R24), n1b e n2b, cada, independentemente, representam um número inteiro de 1 a 3, R1b e R2b representam um grupo C1-6 alquila, R3b a R8b, cada, independentemente, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (contanto que quando L2b é -N-CH3, L1b e L3b é -N(CH3)CH3 e n1b e n2b são 1, R1b a R8b não são simultaneamente grupos metila) e podem formar um anel entre (R1b ou R2b) e (R3b ou R4b) ou podem formar um anel entre (R5b ou R6b) e (R7b ou R8b).
Efeitos Vantajosos da Invenção
[00040] De acordo com o método para produzir um composto de organolítio da presente invenção, é possível consideravelmente melhorar a estabilidade de um composto de organolítio produzido através de metalização por lítio. Este método permite a produção de um composto de organolítio em um rendimento alto sob condições comparativamente suaves diminuindo-se consideravelmente o ônus operacional e o ônus de medidas de segurança. Também, de acordo com o método para produzir um composto aromático substituído da presente invenção, é possível obter um composto aromático substituído em um rendimento alto sob condições comparativamente suaves diminuindo-se consideravelmente o ônus operacional e o ônus de medidas de segurança. Isto é, em um reator do tipo fluxo tubular tal como um microrreator e um método em cascata, defeitos tais como oclusão de tubos de transferência entre um tubo, um reator e uma batelada são menos prováveis de surgir na reação contínua sob condições comparativamente suaves. No caso de uma reação do tipo batelada, a geração de expansão do reator pode ser impedida e assim a reação pode ser facilmente controlada. No caso do efeito de estabilização muito grande de um composto de organolítio ser exercido, a continuação por si pode ser evitada. Além disso, de acordo com o método de produção da presente invenção, visto que um equipamento especial não é necessário para resfriamento e similares, custos de produção podem ser consideravelmente suprimidos. Em um reator do tipo fluxo tubular, visto que o diâmetro do tubo pode ser aumentado, custos de produção podem ser consideravelmente suprimidos.
Descrição das Modalidades
[00041] Os presentes inventores têm estudado intensivamente de modo a obter o objetivo acima e descobriram compostos de coordenação tais como pentametildietilenotriamina, como uma substância que tem uma capacidade capaz de consideravelmente suprimir a decomposição, dimerização, oligomerização, polimerização e similares envolvidas em um composto de organolítio sob condições de temperatura comparativamente suave, e também podem obter estabilização de um composto de organolítio.
[00042] Eles também descobriram que a estabilização do composto de organolítio não é reconhecida em um composto bidentado tal como tetrametiletilenodiamina, e a estabilização é especificamente realizada por um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário.
[00043] Eles estudaram ainda com base nesta descoberta e descobriram que um composto de organolítio pode ser produzido em um rendimento alto através de uma diminuição considerável no ônus operacional e no ônus de medidas de segurança, reagindo-se um composto aromático ou um composto alifático insaturado halogenado com um agente de litiação sob condições comparativamente suaves na presença de um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, e que o composto aromático substituído pode ser obtido em um rendimento alto através de uma diminuição considerável no ônus operacional e no ônus de medidas de segurança, reagindo-se o composto de organolítio obtido por este método de produção com um composto eletrofílico sob condições comparativamente suaves.
[00044] Além disso, eles descobriram que defeitos tais como oclusão de um tubo, um reator não surge por reação na presença de um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, usando um reator do tipo fluxo tubular tal como um reator de fluxo, sob condições comparativamente suaves.
[00045] A presente invenção foi concluída com base nestas descobertas.
[00046] Em seguida, um método para produzir um composto de organolítio de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção será descrito.
[00047] O método para produzir um composto de organolítio inclui a etapa de reagir um composto aromático ou um composto alifático insaturado halogenado e um agente de litiação na presença de um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, em uma temperatura de - 40°C a 40°C.
[00048] O composto de coordenação usado no presente aspecto é um composto contendo três de mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, que é coordenável com um elemento de lítio. Exemplos de elementos tendo uma capacidade de coordenação incluem um elemento de nitrogênio, um elemento de oxigênio, um elemento de fósforo, um elemento de enxofre e similares, e pelo menos um dos elementos tendo uma capacidade de coordenação é um elemento de nitrogênio no composto de coordenação usado no presente aspecto.
[00049] Um outro composto de coordenação usado no presente aspecto é um composto contendo três de mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, que é coordenável com um elemento de lítio. Pelo menos um dos grupos contendo elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação é um grupo alcóxi terciário.
[00050] O composto de coordenação adequado para o presente aspecto é preferivelmente um composto contendo um grupo tendo uma capacidade de coordenação no tridentado, isto é, um composto tridentado. Exemplos do composto tridentado incluem um composto tripodal (três grupos tendo uma capacidade de coordenação são radialmente conectados a partir de um elemento) e um composto em tandem (três grupos tendo uma capacidade de coordenação são conectados em tandem). No presente aspecto, um composto tridentado em tandem é preferível. O composto tridentado em tandem é mais preferivelmente um composto representado pela fórmula (1) ou (2):
Figure img0006
em que, na fórmula (1),
[00051] L1, L2, e L3, cada, independentemente, representam um grupo tendo um elemento de oxigênio ou um grupo tendo um elemento de nitrogênio (contanto que pelo menos um de L1, L2, e L3 seja um grupo tendo um elemento de nitrogênio) ou L1, L2, e L3, cada, independentemente, representam um grupo tendo um elemento de oxigênio (contanto que pelo menos um de L1 e L3 seja um grupo alcóxi terciário),
n1 e n2, cada, independentemente, representam um número inteiro de 1 a 3,
[00052] R1 a R8, cada, independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo arila, ou um grupo heteroarila e podem formar um anel entre (R1 ou R2) e (R3 ou R4), ou podem formar um anel entre (R5 ou R6) e (R7 ou R8), ou podem formar um anel entre (R3 ou R4) e (R5 ou R6), ou podem formar um anel entre (R1 ou R2) e L1, ou podem formar um anel entre (R7 ou R8) e L3.
[00053] O grupo alquila é preferivelmente um grupo alquila linear, ramificado ou cíclico de 1 a 20 átomos de carbono, tal como um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo i-propila, um grupo n-butila, um grupo sec-butila, um grupo i-butila, um grupo t-butila, um grupo n-pentila, um grupo n-hexila, um grupo n-heptila, um grupo 2-etil-hexila, um grupo heptila, um grupo octila, um grupo nonila, um grupo decila, um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, ou um grupo ciclo-hexila, e mais preferivelmente um grupo alquila linear, ramificado ou cíclico de 1 a 6 átomos de carbono.
[00054] O grupo arila é preferivelmente um grupo arila monocíclico ou policíclico de 6 a 14 membros, por exemplo, um grupo fenila, um grupo naftila, um grupo antracenila, um grupo fenantrenila, um grupo ferrocenila ou similares.
[00055] O grupo heteroarila é preferivelmente um grupo heteroarila monocíclico ou policíclico de 5 a 14 membros tendo 1 a 4 átomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, por exemplo, um grupo tiofenila, um grupo furila, um grupo piridila, um grupo pirrolila, um grupo pirrolinila, um grupo pirazinila, um grupo oxazolila, um grupo tiazolila, um grupo pirimidila, um grupo piridazinila, um grupo triazolila (por exemplo, um grupo 4H-1,2,4-triazolila, um grupo 1H-1,2,3-triazolila, um grupo 2H-1,2,3-triazolila ou similares), um grupo tetrazolila (por exemplo, um grupo 1H-tetrazolila, um grupo 2H-tetrazolila ou similares), um grupo imidazolila, um grupo pirazolila, um grupo indolila, um grupo isoindolila, um grupo benzotiofenila ou similares.
[00056] O grupo alquila, o grupo arila, e o grupo heteroarila podem ter um substituinte contanto que os efeitos do presente aspecto não sejam adversamente afetados.
[00057] Também, o anel formado entre (R1 ou R2) e (R3 ou R4), o anel formado entre (R5 ou R6) e (R7 ou R8), o anel formado entre (R3 ou R4) e (R5 ou R6), o anel formado entre (R1 ou R2) e L1, ou o anel formado entre (R7 ou R8) e L3 podem ser qualquer um de aliciclo, anel aromático e hetero anel.
[00058] Exemplos do aliciclo incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano e similares.
[00059] Exemplos do anel aromático incluem benzeno, naftaleno, antraceno, ferroceno e similares.
[00060] Exemplos do hetero anel incluem tiofeno, furano, pirano, piridina, pirrol, pirazina, azepina, oxazol, tiazol, pirimidina, piridazina, triazina, triazol, tetrazol, imidazol, pirazol, morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina, quinolina, isoquinolina, indol, isoindol, quinoxalina, ftalazina, quinolizina, quinazolina, quinoxalina, naftiridina, benzofurano, benzotiofeno, quinuclidina, tropano, fenotiazina e similares.
[00061] Exemplos do grupo tendo um elemento de oxigênio incluem um grupo óxi, um grupo carbonila, um grupo alcóxi (preferivelmente, um grupo alcóxi de 1 a 10 átomos de carbono), um grupo fenóxi e similares.
[00062] Exemplos do grupo contendo nitrogênio incluem um grupo amino terciário, um grupo piridila e similares.
[00063] Exemplos do grupo alcóxi terciário incluem um grupo 1,1- dimetiletóxi (= grupo t-butóxi), um grupo 1,1-dimetilpropóxi, um grupo 1-metil-1-etilpropóxi, um grupo 1,1-dietilpropóxi e similares.
Figure img0007
Na fórmula (2),
L2a representa -O- ou -N(-CH2-R11)-,
R11 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1- 6alquila,
L1a representa -OR12 ou -N(R13)R14,
L3a representa -OR121 ou -N(R131)R141,
R12 e R121, cada, independentemente, representam um grupo C1-6alquila, R13 e R131, cada, independentemente, representam um grupo metila, um grupo etila, ou um grupo n-propila,
R14 e R141, cada, independentemente, representam um grupo C1-6 alquila (contanto que quando L2a é -O- e L1a é -OR12, L3a é - N(R131)R141 e, quando L2a é -O- e L3a é -OR121, L1a é -N(R13)R14),
n1a e n2a, cada, independentemente, representam um número inteiro de 1 a 3,
[00064] R1a a R8a, cada, independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila ou grupo fenila e podem formar um anel entre (R1a ou R2a) e (R3a ou R4a), ou podem formar um anel entre (R5a ou R6a) e (R7a ou R8a).
[00065] Também, o anel formado entre (R1a ou R2a) e (R3a ou R4a), ou o anel formado entre (R5a ou R6a) e (R7a ou R8a) pode ser qualquer um de um aliciclo, um anel aromático e um hetero anel.
[00066] Exemplos do aliciclo incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano e similares.
[00067] Exemplos do anel aromático incluem benzeno, naftaleno, antraceno, ferroceno e similares.
[00068] Exemplos do hetero anel incluem tiofeno, furano, pirano, piridina, pirrol, pirazina, azepina, oxazol, tiazol, pirimidina, piridazina, triazina, triazol, tetrazol, imidazol, pirazol, morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina, quinolina, isoquinolina, indol, isoindol, quinoxalina, ftalazina, quinolizina, quinazolina, quinoxalina, naftiridina, benzofurano, benzotiofeno, quinuclidina, tropano, fenotiazina e similares.
[00069] Exemplos do composto de coordenação adequado usado no presente aspecto incluem bis[2-(N,N-dimetilamino)etil]éter, 1-(2-(dimetilamino)etóxi)-N, N,2-trimetilpropano-2-amina, 1,1’-oxibis(N,N,2- trimetilpropano-2-amina, 2-(2-(dimetilamino)etóxi)-N, N-dimetilciclohexanoamina, 2-(2-(dimetilamino)-2-metilpropóxi)-N, N-dimetilciclohexanoamina, 2,2’-oxibis(N,N-dimetilciclo-hexanoamina), 1,1’- oxibis(metileno)bis(N,N-dimetilciclo-hexanoamina), 2,2’-oxibis(N,N-dimetil-1,2-difeniletanoamina), N,N’-(2,2’-oxibis(etano-2,1-di-il))bis(N,2- dimetilpropano-1-amina), 1,1’-(tetra-hidrofurano-2,5-di-il)bis(N,N-dimetilmetanoamina), 1,1’-(furan-2,5-di-il)bis(N,N-dimetilmetanoamina), N,N-dimetil-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metóxi)etanoamina, 2,2’-oxibis (metileno)bis(1-metilpirrolidina), 1,1’-(2,2’-oxibis(etano-2,1-di-il))dipirrolidina, 2- (2-metoxifenóxi)-N,N-dimetiletanoamina, 2,2’-oxibis(N,N-dimetilanilina), N4,N4,N6,N6-tetrametildibenzo[b,d]furan-4,6-diamina, 2,2’-tiobis(N,N-dimetilanilina), 2-(2-(dimetilamino)etoxil-N-(2-metoxietil)-N-metiletanoamina, 3,3’-oxibis(N,N,2,3-tetrametilbutano-amina), bis[2-(N,N-dimetilamino)-1-metiletil] éter, bis[3-(N,N-dimetilamino)propil]éter, bis[2- (N,N-dietilamino)etil]éter, bis[2-(N,N-dietilamino)-1-metiletil]éter, bis(2- (N,N-dietilamino)propil)éter, bis[2-(N,N-dimetilamino)-1-metilpropil)éter, (2-dimetilaminoetil-3-dimetilaminopropil)éter, 3-(2-(dimetilamino)-2- metilpropóxi)-N,N,2,2-tetrametilpropano-1-amina, o-etóxi-2-(N,N-dimetilamino)etoxibenzeno, 1-(2-metoxifenóxi)-N,N,2-trimetilpropano-2- amina e similares. Entre estes compostos, bis[2-(N,Ndialquilamino)alquil]éter, 2,2’-oxibis(N,N-dialquilcicloalquilamina), e 2-(2- (dialquilamino)alcóxi)-N,N-dialquilcicloalquilamina são preferíveis, e bis[2- (N,N-dimetilamino)etil]éter, 1-(2-(dimetilamino)etóxi)-N,N,2- trimetilpropano-2-amina, 1,1’-oxibis(N,N,2-trimetilpropano-2-amina,2-(2- (dimetilamino)etóxi)-N,N-dimetilciclo-hexanoamina, 2,2’-oxibis(N,N-dimetilciclo-hexanoamina), e (2-dimetilaminoetil-3-dimetilaminopropil)éter são particularmente preferíveis.
[00070] Exemplos de um outro composto de coordenação adequado usado no presente aspecto incluem N-(2-aminoetil)-1,2-etanodiamina, pentametildietilenotriamina, diamidinopiridina, 3,5-di(2-piridil)piridina, 2,6- di(2-piridil)piridina, N-metil-di(N,N-2-metoxietil)amina, N,N-bis(2- metoxietil)butano-1-amina, 7-metil-1,4,7-dioxazonano, 1,4,7-trimetil-1,4,7- triazonano, 1,4,7-trimetil-1,4,7-triazecano, N1-(2-(dimetilamino)-2- metilpropil)-N1,N2,N2,2-tetrametilpropano-1,2-diamina, N2-(3- (dimetilamino)butano-2-il)-N2,N3,N3-trimetilbutano-2,3-diamina, N1-(2- (dimetilamino)-1,2-difeniletil)-N1,N2,N2-trimetil-1,2-difeniletano-1,2- diamina, N2-(3-(dimetilamino)-2,3-dimetilbutano-2-il)-N2,N3,N3,2,3- pentametilbutano-2,3-diamina, 2,6-bis(2-metoxipropano-2-il)piridina, bis(2-t-butoxietil)éter, N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1,N2,N2-trimetiletano1,2-diamina e similares. Entre estes compostos, N,N-bis(2-metoxietil)butano-1-amina e N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1,N2,N2-trimetiletano1,2-diamina são particularmente preferíveis.
[00071] Outros exemplos do composto de coordenação usado no presente aspecto incluem 1,1,1-tris(dimetilaminometil)etano, 1,1,1- tris(difenilaminometil)etano, tris(1-pirazolil)metano, tris(3,5-dimetil-1- pirazolil)metano, tris(3,5-di-isopropil-1-pirazolil)metano, tris(3,5-difenil-1-pirazolil)metano, 1,1,1-tris(3,5-dimetil-1-pirazolil)etano, 1,1,1-tris(3,5- dimetil-1-pizolil)propano, 1,1,1-tris(3,5-dimetil-1-pirazolil)butano, tris(2- piridil)metano, tris(6-metil-2-piridil)metano, tris(2-piridil)amina, tris(2- piridil)fosfino, óxido de tris(2-piridil)fosfino, tris(2-piridil)hidroximetano, tris(1-imidazolil)metano, tris(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano, tris(3,5- dietil-1-pirazolil)metano, tris(3,4,5-trimetil-1-pirazolil)metano, tris(3,5- dimetil-4-n-butil-1-pirazolil)metano, tris(3-fenil-5-metil-1- pirazolil)metano, tris(3-(4-tolil)-5-metil-1-pirazolil)metano, tris(3-(4- anisil)-5-metil-1-pirazolil)metano, tris(3-(2-piridil)-5-metil-1- pirazolil)metano, tris(3-(3-piridil)-5-metil-1-pirazolil)metano, tris(3-(4- piridil)-5-metil-1-pirazolil) metano, tris(3-fenil-1-pirazolil)metano, 1- metil-tris(3-fenil-1-pirazolil)metano, metil-tris(3-etil-1-pirazolil)metano, metil-tris(3-fenil-1-pirazolil)metano, metil-tris(3,5-dimetil-1- pirazolil)metano, tris(3-(4-tolil)-1-pirazolil)metano, tris(3-(4-anisil)-1- pirazolil)metano, tris(3-propil-1-pirazolil)metano, tris(3-etil-1-pirazolil) metano, tris(3-metil-1-pirazolil)metano, tris(3-t-butil-1-pirazolil)metano, tris((2-dimetilamino)etil)amina, N,N’,N",N"’-hexametiltrietilenotetraamina; N,N’-bis (2-hidroxipropil)piperazina, 1,8- diazabiciclo(5,4,0)undeceno-7,1,4-bis(2-hidroxipropil)-2- metilpiperazina, bis(N,N-dietilaminoetil)adipato, 2-[N-(dimetilaminoetoxietil)-N-metilamino]etanol; ácido etilenodiaminatetra-acético; porfina, porfirina, ftalocianina e similares.
[00072] O composto de coordenação é usualmente deixado existir em um sistema de reação em uma quantidade dentro de uma faixa de 0,01 % em mol a uma quantidade de solvente, preferivelmente de 1 a 500 % em mol, mais preferivelmente de 50 a 200% em mol, e particular e preferivelmente de 90 a 120% em mol, com base em um elemento de lítio em um agente de litiação.
[00073] O composto aromático usado no presente aspecto é um composto tendo um anel que tem (4n + 2) (contanto que n represente um número inteiro) elétrons π. Exemplos do anel contido no composto aromático usado no presente aspecto incluem anéis de hidrocarboneto aromático monocíclicos ou policíclicos de 6 a 10 membros, tais como benzeno, naftaleno, antraceno, e fenantreno; e hetero anel aromático monocíclico ou policíclico de 5 a 10 membros tendo 1 a 4 átomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, tais como tiofeno, furano, pirano, piridina, pirrol, pirazina, azepina, azocina, azonina, azecina, oxazol, tiazol, pirimidina, piridazina, triazina, triazol, tetrazol, imidazol, pirazol, morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina, quinolina, isoquinolina, indol, isoindol, quinoxalina, ftalazina, quinolizina, quinazolina, quinoxalina, naftiridina, cromeno, benzofurano, e benzotiofeno. Entre estes anéis, um anel aromático monocíclico é preferível. Isto é, o composto aromático usado no presente aspecto é preferivelmente um composto aromático monocíclico.
[00074] Também, o anel pode ter ainda um substituinte. O substituinte não é particularmente limitado e exemplos do mesmo incluem: átomos de halogênio tais como flúor, bromo, cloro, e iodo; grupo alquila linear, ramificado ou cíclico de 1 a 20 átomos de carbono (também incluindo alquila substituído com cicloalquila), tal como metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila, tridecila, tetradecila, pentadecila, hexadecila, heptadecila, octadecila, nonadecila, icosila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclononila, e ciclodecila; grupo alquenila linear, ramificado ou cíclico de 2 a 20 átomos de carbono, tal como vinila, alila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila, undecenila, dodecenila, tridecenila, tetradecenila, pentadecenila, hexadecenila, heptadecenila, octadecenila, nonadecenila, icocenila, hexadienila, e dodecatrienila; grupos alquinila lineares, ramificados ou cíclicos de 2 a 20 átomos de carbono, tais como etinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noninila, ciclo-octinila, ciclononinila, e ciclodecinila; grupos arila monocíclicos ou bicíclicos de 5 a 10 membros tais como fenila, naftila, e antranila; grupos alcóxi de 1 a 20 átomos de carbono, tais como metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentilóxi, hexilóxi, heptilóxi, octilóxi, nonilóxi, decilóxi, dodecilóxi, hexadecilóxi, e octadecilóxi; grupos arilóxi tais como fenóxi e naftilóxi; grupo alquiltio de 1 a 20 átomos de carbono, tais como metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, hexiltio, heptiltio, octiltio, noniltio, deciltio, dodeciltio, hexadeciltio, e octadeciltio; grupos ariltio tais como feniltio e naftiltio;
[00075] grupos carbonila substituídos tais como acila de 2 a 20 átomos de carbono (por exemplo, acetila, propanoíla, butanoíla, pentanoíla, hexanoíla, heptanoíla ou similares), benzoíla, e naftoíla; grupos oxicarbonila substituídos tais como metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, n-deciloxicarbonila, e fenoxicarbonila; grupos carbonilóxi substituídos tais como acilóxi de 2 a 20 átomos de carbono (por exemplo, acetilóxi, propanoilóxi, butanoilóxi, pentanoilóxi, hexanoilóxi, heptanoilóxi ou similares), benzoilóxi, e naftoilóxi; grupos sulfonila substituídos tais como metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, butilsulfonila, pentilsulfonila, hexilsulfonila, heptilsulfonila, octilsulfonila, fenilsulfonila, e naftilsulfonila; grupos carbamoíla substituídos com um a dois grupos selecionados de alquila, alquenila e arila, tais como N-metilcarbamoíla e N,N-difenilcarbamoíla; grupos sulfamoíla substituídos com um a dois grupos selecionados de alquila, alquenila e arila, tais como N-fenilsulfamoíla e N,N-dietilcarbamoíla; grupos carbonilamino substituídos tais como acilamino de 2 a 20 átomos de carbono (por exemplo, acetilamino, terc-butilcarbonilamino, nhexilcarbonilamino ou similares), benzoilamino, e naftoilamino; grupos ureído substituídos com um ou dois grupos selecionados de alquila, alquenila e arila, tais como N-metilureído e N,N-dietilureído; grupos sulfonilamino substituídos tais como sulfonilamino de 1 a 20 átomos de carbono (por exemplo, metilsulfonilamino, terc-butilsulfonilamino, noctilsulfonilamino ou similares), fenilsulfonilamino, e naftilsulfonilamino; grupos amino monossubstituídos ou dissubstituídos tais como metilamino, fenilamino, terc-butoxicarbonilamino, pivaloilamino, benzilamino, ftaloilamino, grupo N,N-dimetilamino, grupo N,N-dietilamino, grupo N,N-difenilamino, e grupo N-metil-N-fenilamino; grupos nitro; grupos ciano; grupos silila substituídos tais como trimetilsilila e trietilsilila; grupos sililóxi tal como grupo t-butildimetilsililóxi;
[00076] resíduos de hetero anel monocíclico ou policíclico de 5 a 10 membros tendo um a quatro átomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, tais como tiofeno, furano, pirano, piridina, pirrol, pirazina, azepina, azocina, azonina, azecina, oxazol, tiazol, pirimidina, piridazina, triazina, triazol, tetrazol, imidazol, pirazol, morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina, quinolina, isoquinolina, indol, isoindol, quinoxalina, ftalazina, quinolizina, quinazolina, quinoxalina, naftiridina, cromeno, benzofurano, e benzotiofeno; grupos haloalquilóxi tais como um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo clorodifluorometóxi, um grupo bromodifluorometóxi, um grupo 2-fluoroetóxi, um grupo 2-cloroetóxi, um grupo 2,2,2-trifluoroetóxi, um grupo 1,1,2,2- tetrafluoroetóxi, um grupo pentafluoroetóxi, um grupo 2,2,3,3- tetrafluoropropilóxi, e um grupo 1,1,2,3,3,3-hexafluoropropilóxi; grupos alcoxi-haloalquilóxi tal como um grupo metoxitetrafluoroetóxi; grupos haloalcoxialquilóxi tal como um grupo trifluorometoxietóxi; grupos haloalcoxi-haloalquilóxi tal como um grupo trifluorometoxitetrafluoroetóxi; grupos haloalcoxialquila tal como um grupo difluoro(metóxi)metila; grupos haloalcoxi-haloalquila tal como um grupo 2,2,2-trifluoro-1- metóxi-1-(trifluorometil)etila; e
[00077] todos os grupos haloalquila conhecidos no campo material eletrônico tais como cristais líquidos, produtos farmacêuticos, produtos químicos agrícolas e similares, por exemplo, um grupo fluorometila, um grupo clorometila, um grupo bromometila, um grupo iodometila, um grupo difluorometila, um grupo clorofluorometila, um grupo diclorometila, um grupo bromofluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo clorodifluorometila, um grupo diclorofluorometila, um grupo triclorometila, um grupo bromodifluorometila, um grupo bromoclorofluorometila, um grupo dibromofluorometila, um grupo 2-fluoroetila, um grupo 2-cloroetila, um grupo 2- bromoetila, um grupo 2,2-difluoroetila, um grupo 2-cloro-2-fluoroetila, um grupo 2,2-dicloroetila, um grupo 2-bromo-2-fluoroetila, um grupo 2,2,2- trifluoroetila, um grupo 2-cloro-2,2-difluoroetila, um grupo 2,2-dicloro-2- fluoroetila, um grupo 2,2,2-tricloroetila, um grupo 2-bromo-2,2- difluoroetila, um grupo 2-bromo-2-cloro-2-fluoroetila, um grupo 2-bromo2,2-dicloroetila, um grupo 1,1,2,2-tetrafluoroetila, um grupo pentafluoroetila, um grupo 1-cloro-1,2,2,2-tetrafluoroetila, um grupo 2-cloro-1,1,2,2- tetrafluoroetila, um grupo 1,2-dicloro-1,2,2-trifluoroetila, um grupo 2- bromo-1,1,2,2-tetrafluoroetila, um grupo 2-fluoropropila, um grupo 2- cloropropila, um grupo 2-bromopropila, um grupo 2-cloro-2-fluoropropila, um grupo 2,3-dicloropropila, um grupo 2-bromo-3-fluoropropila, um grupo 3-bromo-2-cloropropila, um grupo 2,3-dibromopropila, um grupo 3,3,3- trifluoropropila, um grupo 3-bromo-3,3-difluoropropila, um grupo 2,2,3,3- tetrafluoropropila, um grupo 2-cloro-3,3,3-trifluoropropila, um grupo 2,2,3,3,3-pentafluoropropila, um grupo 1,1,2,3,3,3-hexafluoropropila, um grupo heptafluoropropila, um grupo 2,3-dicloro-1,1,2,3,3- pentafluoropropila, um grupo 2-fluoro-1-metiletila, um grupo 2-cloro-1- metiletila, um grupo 2-bromo-1-metiletila, grupo 2,2,2-trifluoro-1- (trifluorometil)etila, um grupo 1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etila, um grupo 2-fluorobutila, um grupo 2-clorobutila, um grupo 2,2,3,3,4,4-hexafluorobutila, um grupo 2,2,3,4,4,4-hexafluorobutila, um grupo 2,2,3,3,4,4- hexafluorobutila, um grupo 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutila, um grupo 1,1,2,2,3,3,4,4-octafluorobutila, um grupo nonafluorobutila, um grupo 4- cloro-1,1,2,2,3,3,4,4-octafluorobutila, um grupo 2-fluoro-2-metilpropila, um grupo 1,2,2,3,3,3-hexafluoro-1-(trifluorometil)propila, um grupo 2-cloro1,1-dimetiletila, um grupo 2-bromo-1,1-dimetiletila, um grupo 5-cloro2,2,3,4,4,5,5-heptafluoropentila, um grupo tridecafluoroexila e similares.
[00078] Estes substituintes podem ter ainda um substituinte. Substituinte adicional não é particularmente limitado contanto que ele não seja envolvido na reação. Exemplos de substituinte adicional incluem grupos alquila inferior tais como metila, etila, propila, e butila; grupos arila tais como fenila e naftila; e átomos de halogênio tais como cloro e flúor. Substituinte adicional preferivelmente tem um átomo de halogênio e exemplos deste incluem haloalquil-halobenzeno que pode ter o substituinte adicional e similares. Exemplos específicos deste incluem o-difluorobenzeno, 3,4-difluoro-benzotrifluoreto, 3,4-difluoronitrobenzeno, 2,6-dibromo-piridina e similares.
[00079] O composto aromático usado no presente aspecto é preferivelmente um composto aromático halogenado que pode ter o substituinte adicional, mais preferivelmente monofluorobenzeno que pode ter o substituinte adicional, difluorobenzeno que pode ter o substituinte adicional, trifluorobenzeno que pode ter o substituinte adicional, monoclorobenzeno que pode ter o substituinte adicional, diclorobenzeno que pode ter o substituinte adicional, ou triclorobenzeno que pode ter o substituinte adicional, e particular e preferivelmente trifluorometilfluorobenzeno ou trifluorometildifluorobenzeno.
[00080] O composto alifático insaturado halogenado usado no presente aspecto é um derivado de halogênio de um hidrocarboneto tendo uma ligação dupla carbono-carbono. O halogênio é preferivelmente ligado a pelo menos um dos elementos de carbono constituindo a ligação dupla carbono-carbono. Exemplos destes incluem haletos de vinila tais como brometo de vinila, cloreto de vinila, e fluoreto de vinila; 1- bromo-1-ciclo-hexeno, 1-bromo-1-ciclo-octeno e similares.
[00081] O composto aromático ou composto alifático insaturado halogenado é usualmente reagido em uma quantidade dentro de uma faixa de 20 a 2.000% em mol, preferivelmente de 20 a 500% em mol, mais preferivelmente de 50 a 200% em mol, e particular e preferivelmente de 90 a 120% em mol, com base em um elemento de lítio em um agente de litiação.
[00082] O agente de litiação usado no presente aspecto é convencionalmente conhecido. Exemplos deste incluem metais lítio; alquil lítios tais como metil lítio, etil lítio, propil lítio, butil lítio, pentil lítio, hexil lítio, metoximetil lítio, e etoximetil lítio; alquenil lítios tais como vinil lítio, propenil lítio, e butenil lítio; alquinil lítios tais como etinil lítio, butinil lítio, pentinil lítio, e hexinil lítio; aralquil lítios tais como benzil lítio e feniletil lítio; lítioamidas tais como lítiodi-isopropilamida; e similares. Entre estes agentes de litiação, alquil lítio, alquenil lítio, e alquinil lítio são preferíveis, e metil lítio, etil lítio, propil lítio, n-butil lítio, sec-butil lítio, isobutil lítio, terc-butil lítio, n-hexil lítio, n-octil lítio, n-decil lítio, vinil lítio, metoximetil lítio, benzil lítio, fenil lítio, 2-tienil lítio, e tri(n-butil)magnésio lítio são mais preferíveis. A partir do ponto de vista de facilidade de disponibilidade e operabilidade, n-butil lítio e metil lítio são preferíveis, e n-butil lítio é mais preferível.
[00083] Na reação de um composto aromático ou um composto alifático insaturado halogenado com um agente de litiação no presente aspecto, um solvente pode ser opcionalmente usado. Exemplos do solvente incluem n-hexano, n-heptano, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter di-isopropílico, éter dibutílico, éter metil-tbutílico, éter ciclopentil metílico, dimetoxietano, dioxano, tolueno, xileno, mesitileno, clorobenzeno, N,N-dimetilformamida, 1,3-dimetil-2- imidazolidinona, triamida hexametilfosfórica, trietilamina, piridina e similares, e tetra-hidrofurano, n-hexano e tolueno são usados particular e preferivelmente. Estes solventes podem ser usados sozinho, ou dois ou mais tipos destes solventes podem ser usados em combinação.
[00084] A quantidade de uso do solvente no presente aspecto é de 100 litros a 0 litro, preferivelmente de 10 litros a 0,001 litro, e mais preferivelmente de 5 litros a 0,01 litro, com base em 1 mol do composto aromático ou composto alifático insaturado halogenado na etapa de reagir o composto aromático ou composto alifático insaturado halogenado com um agente de litiação.
[00085] Exemplos da reação pelo agente de litiação no presente aspecto incluem uma reação de litiação por desprotonação e uma reação de litiação por substituição de halogênio-lítio. No presente aspecto, o composto aromático e agente de litiação são preferivelmente submetidos à reação de litiação por desprotonação. Aqui, "submeter à reação de litiação por desprotonação" significa que prótons do composto aromático são extraídos por um organolítio tendo uma basicidade alta, tais como nbutil lítio ou lítiodi-isopropilamida, lítioamida ou similares para produzir um composto de lítio aromático em que próton e lítio são trocados.
[00086] Foi necessário que a reação do composto aromático ou composto alifático insaturado halogenado com o agente de litiação na técnica anterior fosse realizada em temperatura muito baixa de modo a impedir uma diminuição no rendimento do composto de organolítio. Entretanto, no presente aspecto, o composto de organolítio pode ser obtido em um rendimento alto sem ajustar à temperatura muito baixa. Isto é, a reação do composto aromático ou composto alifático insaturado halogenado com o agente de litiação no presente aspecto pode ser realizada sob condições de temperatura dentro de uma faixa de - 40 a 40°C, preferivelmente de -40°C a 20°C, e mais preferivelmente de -20°C a 10°C. A reação pode ser realizada por um reator do tipo batelada, um reator do tipo batelada contínuo (tipo cascata), um reator do tipo fluxo contínuo (incluindo um microrreator) e similares.
[00087] Embora detalhes sejam incertos, é considerado que no líquido contendo o composto de organolítio produzido pela reação do composto aromático ou composto alifático insaturado halogenado com o agente de litiação no presente aspecto o composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou o composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, deixado existir no momento da reação, é coordenado ao quelato com um elemento de lítio no composto de organolítio. Estima-se que o composto de organolítio possa ser obtido em um rendimento alto mesmo sob condições suaves pelo método de produção do presente aspecto visto que a estabilidade do composto de organolítio é especificamente realçada por coordenação de quelato do composto de coordenação com o composto de organolítio, e assim decomposição, dimerização e oligomerização do composto de organolítio são suprimidas.
[00088] Em seguida, um método para produzir um composto aromático substituído de acordo com o segundo aspecto da presente invenção será descrito. Com respeito às mesmas questões como no primeiro aspecto acima, descrições repetitivas são omitidas.
[00089] O método para produzir um composto aromático substituído do presente aspecto inclui as etapas de reagir um composto aromático com um agente de litiação na presença de um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um destes sendo um elemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, em uma temperatura de 40° C ou mais baixa (preferivelmente de -60 a 40° C, e mais preferivelmente de -40 a 40° C) para obter um composto de organolítio, e reagir o composto de organolítio obtido na etapa acima com um composto eletrofílico em uma temperatura de -40°C a 40°C.
[00090] O composto de coordenação é preferivelmente um composto representado pela fórmula (1) ou (2).
[00091] É possível usar, como o composto aromático, aqueles descritos no primeiro aspecto, e compostos aromáticos monocíclicos são preferíveis.
[00092] É possível respectivamente usar, como o agente de litiação, aqueles descritos no primeiro aspecto.
[00093] O composto aromático e o agente de litiação são preferivelmente submetidos a uma reação de litiação por desprotonação.
[00094] Na etapa de obter o composto de organolítio, um solvente pode ser opcionalmente usado na reação do composto aromático com o agente de litiação. É possível respectivamente usar, como o solvente, aqueles descritos no primeiro aspecto na quantidade de uso similar à quantidade de uso descrita no primeiro aspecto.
[00095] O composto eletrofílico usado no presente aspecto não é particularmente limitado contanto que ele seja um composto tendo um grupo funcional que tem uma capacidade de aceitação de elétron (isto é, um composto capaz de reagir como um eletrófilo), e é preferivelmente um composto que é reagido com um grupo funcional tendo uma densidade eletrônica grande e um par de elétrons não partilhado. O composto relevante contém todos os compostos eletrofílicos usados na reação de troca de halogênio-metal usando um reagente de organolítio conhecido e na reação de litiação por desprotonação.
[00096] Exemplos do composto eletrofílico usado no presente aspecto incluem halogênios tais como cloro, bromo, e iodo; substâncias inorgânicas tais como enxofre no estado sólido, dióxido de enxofre, e oxigênio; dióxido de carbono; ácidos sulfônicos tal como um éster metílico do ácido trifluorometilsulfônico e um ácido trifluorometilbenzenossulfônico; ácido dimetilsulfúrico; nitrilas tais como acetonitrila, propionitrila, e benzonitrila; iminas tais como benzofenonaimina e acetofenonaimina; silicones halogenados tais como clorotrimetilsilano, clorodimetilfenilsilano, clorodimetilsilano, e bromotrimetilsilano; compostos de clorossilano tal como clorodialquil-hidrossilano; boros halogenados tais como tricloroborano e tribromoborano; ésteres de ácido borônico tal como um éster de ácido pinacolborônico, um éster de ácido trimetilborônico, e um éster de ácido triisopropilborônico; compostos de boro tais como tris(isopropóxi)borano, metoxidietilborano, tris(dimetilamino) borano, e bis(pinacolato)diborano; compostos de estanho tais como dicloreto de dibutilestanho e dibrometo de difenilestanho; aldeídos tais como paraformaldeído, acetoaldeído, propionaldeído, butilaldeído, acrilaldeído, benzaldeído, e nicotinaldeído; cetonas tais como acetona, 2-butanona, benzofenona, acetofenona, e carboxilato de terc-butil-4-oxo-1-piperidina; formamidas tais como N,N-metilfenilformamida e N,N-dimetilformamida; ortoésteres tais como ortoformiato de etila e ortoformiato de metila;
[00097] formiato de metila, trimetil fosfito, N-formilmorfolina, e Nformilpiperidina; ésteres tais como acetato de trifluoroetila, cloroformiato de etila, cloroformiato de fenila, formiato de metila, formiato de etila, acetato de etila, acetato de butila, acetato de octila, acetato de fenila, benzoato de metila, benzoato de etila, e benzoato de fenila; anidridos ácidos tais como anidrido acético, anidrido ftálico, anidrido succínico, e anidrido maleico; acilas halogenadas tais como cloreto de acetila, cloreto de benzoíla, e cloreto de 2-piridinacarbonila; oxiranos tais como oxirano e 2-metil-oxirano; aziridinas tais como 6- azabiciclo[3,1,0]hexano e 7-azabiciclo[4,1,0]heptano; cetonas α,β- insaturadas tais como 3-oxo-1,3-difenil-1-propeno e 2-metil-3-oxo-3- difenil-1-propeno; alquilas halogenados tais como iodeto de metila, iodeto de etila, iodeto de butila, brometo de metila, brometo de etila, brometo de hexila, brometo de octila, 1,2-di-iodoetano, 1,2- dibromoetano, 1,6-di-iodo-hexano, 1,8-dibromo-octano, e 1,2- dibromociclopenteno; imidas ácidas tais como imida do ácido Nbromossuccínico, imida do ácido N-iodossuccínico, imida do ácido Nclorossuccínico, e imida do ácido N-bromoftálico; dissulfetos tais como dissulfeto de dimetila e dissulfeto de difenila; fosfinos tais como clorodifenilfosfino e clorodimetilfosfino; óxidos de fosfino tais como óxido de clorodifenilfosfino e óxido de clorodimetilfosfino; água pesada e água; lactonas tal como γ-butirolactona; compostos de anel de 4 membros tais como oxetano; tioésteres; compostos semelhantes a fosgênio tais como fosgênio e trifosgênio; tiofosgênio; ésteres do ácido halofórmico tais como formiato de clorometila; benzilas halogenadas tais como cloreto de benzila; hetero-cumulenos (por exemplo, isocianato de butila, isotiocianato de butila e similares) tais como isocianato e isotiocianato; compostos nitrosos; compostos de magnésio (por exemplo, cloreto de magnésio e similares); compostos de cálcio (por exemplo, cloreto de cálcio e similares); composto de bário (por exemplo, cloreto de bário e similares); compostos de alumínio (por exemplo, cloreto de alumínio, cloreto de dietilalumínio, tributilalumínio e similares); compostos de titânio (por exemplo, cloreto de titânio, tri-isopropoxiclorotitânio e similares); compostos de zinco (por exemplo, cloreto de zinco, iodeto de zinco, trietilalumínio e similares); compostos de manganês (por exemplo, cloreto de manganês e similares); compostos de cobre (por exemplo, cloreto de cobre, iodeto de cobre, cianato de cobre e similares); compostos de ferro (por exemplo, cloreto de ferro e similares); compostos de metal de transição tais como paládio e rutênio (por exemplo, cloreto de paládio, cloreto de ródio, cloreto de irídio, cloreto de níquel, cloreto de cobalto, cloreto de tungstênio, cloreto de molibdênio, cloreto de vanádio e similares); e similares.
[00098] Um solvente pode ser opcionalmente usado na reação do composto de organolítio com o composto eletrofílico no presente aspecto. Exemplos do solvente incluem n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclo-hexano, tetra-hidrofurano, éter dietílico, éter diisopropílico, éter dibutílico, éter metil-t-butílico, éter ciclopentil metílico, dimetoxietano, dioxano, tolueno, xileno, mesitileno, clorobenzeno, N,N-dimetilformamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, triamida hexametilfosfórica, trietilamina, piridina e similares. Estes solventes podem ser usados sozinhos, ou dois ou mais tipos destes solventes podem ser usados em combinação. Entre estes solventes, um solvente polar é preferível a partir do ponto de vista de equilíbrio satisfatório entre estabilidade e reatividade, e tetra-hidrofurano é particularmente preferível.
[00099] A quantidade de uso do solvente na etapa de reagir o composto de organolítio com o composto eletrofílico é preferivelmente de 100 litros a 0 litro, mais preferivelmente de 10 litros a 0,001 litro, e ainda preferivelmente de 5 litros a 0,01 litro, com base em 1 mol do composto de organolítio.
[000100] Foi necessário que a reação do composto de organolítio com o composto eletrofílico na técnica anterior fosse realizada em temperatura muito baixa de modo a impedir uma diminuição no rendimento. Entretanto, no presente aspecto, o composto aromático substituído pode ser obtido em um rendimento alto sem ajustar à temperatura muito baixa. A reação do composto de organolítio com o composto eletrofílico no presente aspecto pode ser realizada sob condições de temperatura dentro de uma faixa de -40 a 40°C, preferivelmente de - 40°C a 20°C, e mais preferivelmente de -20°C a 10°C. A reação pode ser realizada por um reator do tipo batelada, um reator do tipo batelada contínuo (tipo cascata), um reator do tipo fluxo contínuo (incluindo um microrreator) e similares.
[000101] A reação do composto de organolítio com o composto eletrofílico no presente aspecto é preferivelmente realizada mantendo-se um estado onde o composto eletrofílico é mais excessivo do que o composto de organolítio. Aqui, o "estado em excesso" significa que o composto de organolítio sintetizado separadamente é levado em contato com uma grande quantidade do composto eletrofílico aos poucos. Especificamente, é preferido reagir gotejando-se uma solução contendo um composto de organolítio em uma solução contendo um composto eletrofílico. Não existe nenhuma limitação particular sobre a taxa de gotejamento. Entretanto, a taxa de gotejamento é preferivelmente controlada de modo que o composto de organolítio gotejado não é reagido com o solvente, não dimerizado ou oligomerizado, ou o composto de organolítio não é reagido ainda com o composto aromático substituído produzido, e mais preferivelmente controlada de modo que o composto de organolítio é completamente consumido por contato com o composto eletrofílico dentro de um tempo curto. No caso da reação de litiação acima e esta reação eletrofílica por gotejamento serem continuamente realizadas, é preferido que a quantidade necessária para o gotejamento na reação eletrofílica do composto de organolítio seja sequencialmente obtida pela reação de litiação usando um reator do tipo fluxo tubular contínuo ou similares e o composto de organolítio obtido é imediatamente submetido à reação eletrofílica sem ser acumulado como possível (vide, por exemplo, exemplo 4)
[000102] Embora os detalhes sejam incertos, estima-se que o composto aromático substituído pode ser obtido em um rendimento alto mesmo sob condições suaves pelo método de produção do presente aspecto visto que a estabilidade do composto de organolítio é realçada por coordenação de quelato do composto de coordenação especificado no presente aspecto com o composto de organolítio, e assim decomposição, dimerização e oligomerização do composto de organolítio são suprimidas, resultando em um aumento da quantidade do composto de organolítio a ser reagido com o composto eletrofílico.
[000103] Em seguida, o terceiro aspecto da presente invenção será descrito. Com respeito às mesmas questões como no primeiro ou segundo aspectos acima, descrições repetitivas são omitidas.
[000104] O terceiro aspecto da presente invenção é o uso de um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, em um reator do tipo fluxo contínuo, como um agente de prevenção de oclusão ou um agente de prolongamento do tempo de permanência na produção de um composto de organolítio, ou na produção de um composto aromático substituído por uma reação de um composto de organolítio com um composto eletrofílico.
[000105] O composto de coordenação é preferivelmente um composto representado pela fórmula (1) ou (2).
[000106] O composto de organolítio é preferivelmente produzido com base no primeiro aspecto.
[000107] O composto aromático substituído é preferivelmente produzido com base no segundo aspecto.
[000108] O "reator do tipo fluxo contínuo" significa um dispositivo geral em que um reagente é continuamente introduzido em um reator tubular e uma reação desejada é deixada surgir durante o qual o reagente passa através do reator, e depois o reagente é continuamente removido do reator tubular e inclui, por exemplo, um microrreator, um reator de fluxo e similares.
[000109] O "agente de prevenção de oclusão" significa um aditivo usado para impedir o fluxo não regular de um reagente através de um tubo como um resultado de oclusão causada por adesão e acúmulo de um subproduto, um oligômero, um polímero e uma pasta fluida tendo uma viscosidade alta para um reator do tipo fluxo contínuo através do qual o reagente é passado, um tubo de transferência para conectar vasos de reação e similares.
[000110] O "agente de prolongamento do tempo de permanência" significa um aditivo usado para impedir influências adversas tais como oclusão de um tubo, um aumento na viscosidade de um reagente que obstrui o fluxo do reagente a ser transferido, no caso de prolongar o tempo de permanência do reagente em um reator do tipo fluxo contínuo, um tubo de transferência e similares, ou reabrir o fluxo do reagente depois de parar a transferência durante um tempo longo.
[000111] Em seguida, o quarto aspecto da presente invenção será descrito. Com respeito às mesmas questões como no primeiro ao terceiro aspecto acima, descrições repetitivas são omitidas.
[000112] O quarto aspecto da presente invenção é o uso de um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, como um inibidor de aceleração de reação ou um inibidor de expansão na produção de um composto de organolítio, ou na produção de um composto aromático substituído por uma reação de um composto de organolítio com um composto eletrofílico.
[000113] O "inibidor de aceleração de reação" significa um aditivo usado para controlar uma reação exotérmica suprimindo-se um aumento em uma taxa de reação de um reagente, deste modo suprimindo formação de espuma, ebulição e similares, e inibindo uma influência adversa tal como deterioração da qualidade de um produto devido à aceleração de uma reação.
[000114] O "inibidor de expansão" significa um aditivo usado para inibir influências adversas tais como diminuição na eficiência de agitação e eficiência de transferência de calor, deterioração da operabilidade de limpeza, qualidade deterioração do produto como um resultado da adesão de um reagente a um vaso causada por oligômeroização, polimerização, insolubilização e similares no vaso de reação do tipo batelada e similares.
[000115] Em seguida, um ligante de acordo com o quinto aspecto da presente invenção será descrito. Com respeito às mesmas questões como no primeiro ou segundo aspecto acima, descrições repetitivas são omitidas.
[000116] O ligante do presente aspecto é representado pela seguinte fórmula (3):
Figure img0008
em que, na fórmula (3),
L2b representa -O- ou -N(-CH2-R21)-,
R21 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1- 6alquila,
L1b representa -OR22 ou -N(R23)R24, L3b representa -OR221 ou -N(R231)R241,
R22 e R221, cada, independentemente, representam um grupo C1-6alquila,
R23 e R231, cada, independentemente, representam um grupo metila, um grupo etila, ou um grupo n-propila,
R24 e R241, cada, independentemente, representam um grupo C1-6 alquila (contanto que quando L2b é -O- e L1b é -OR22, L3b é - N(R231)R241 e, quando L2b é -O- e L3b é -OR221, L1b é -N(R23)R24),
n1b e n2b, cada, independentemente, representam um número inteiro de 1 a 3,
R1b e R2b representam um grupo C1-6 alquila,
R3b a R8b, cada, independentemente, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (contanto que quando L2b é -N-CH3, L1b e L3b são -N(CH3)CH3 e n1b e n2b são 1, R1b a R8b não sejam simultaneamente grupos metila) e
podem formar um anel entre (R1b ou R2b) e (R3b ou R4b) ou podem formar um anel entre (R5b ou R6b) e (R7b ou R8b).
[000117] O anel formado entre (R1b ou R2b) e (R3b ou R4b), ou anel formado entre (R5b ou R6b) e (R7b ou R8b) pode ser um aliciclo, um anel aromático, ou um hetero anel.
Exemplos
[000118] A presente invenção será especificamente descrita por via de exemplos e exemplos comparativos, mas a presente invenção não é limitada a estes exemplos.
Exemplos 1 a 2 e exemplos comparativos 1 a 6 (Método de Teste A)
[000119] Sob uma atmosfera de nitrogênio, 30 mL de tetrahidrofurano (contendo 6 g de o-xileno como um padrão interno), 35,0 mmols de um composto de coordenação mostrado na tabela 1 (um composto de coordenação não é usado no exemplo comparativo 1) e 6,06 g (33,3 mmols) de 3,4-difluoro-benzotrifluoreto foram carregados em um vaso de reação equipado com um funil de gotejamento e um agitador e depois esfriados até -50° C. Depois de adicionar às gotas 15,1 g (35,0 mmols) de n-butil lítio (1,6 mol/L de solução de hexano) a -50° C, a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora para obter uma solução contendo 2,3-difluoro-6-trifluorometil-fenil lítio.
[000120] Em seguida, esta solução foi aquecida até 0° C e depois agitada na mesma temperatura durante 5 horas. Uma quantidade pequena de uma amostra foi extraída da solução e dissolvida em metanol. Por dissolução em metanol, 2,3-difluoro-6-trifluorometil-fenil lítio foi protonado para obter um produto contendo 3,4-difluoro-benzotrifluoreto (DFBT) como um componente principal. Usando cromatografia líquida de alto desempenho (em seguida abreviada para HPLC), a quantidade de produção (%) de DFBT foi quantitativamente analisada. Os resultados são mostrados na tabela 1.
[000121] Além disso, a solução foi deixada repousar a -15° C durante o tempo mostrado na tabela 1. Depois, a quantidade residual (%) de 3,4- difluoro-benzotrifluoreto (DFBT) foi quantitativamente analisada na mesma maneira como acima. Os resultados são mostrados na tabela 1.
Figure img0009
Figure img0010
[000122] Como é evidente a partir de uma comparação entre os exemplos 1 a 2 e exemplos comparativos 1 a 6, no caso de usar um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, a quantidade de desnaturação em um subproduto tal como um oligômero é suprimida quando comparado com o caso de usar os outros compostos de coordenação. Isto revela que o composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, consideravelmente melhoram a estabilidade de um composto litiado mesmo sob condições suaves (0° C, -15° C).
Exemplo 3
[000123] Sob uma atmosfera de nitrogênio, 1,60 g (10 mmols) de bis[2-(N,N-dimetilamino)etil]éter foi dissolvido adicionando-se a 2 mL de hexano. Depois de resfriar até -15° C, 6,25 mL (10 mmols) de nbutil lítio (solução de hexano a 1,6 mol/L) foram adicionados às gotas enquanto mantendo a -15° C a -5° C, seguido por agitação durante 15 minutos. À esta mistura, 820 mg (5 mmols) de 4-fluoro-benzotrifluoreto foram adicionados às gotas enquanto mantendo a -15° C a -5° C. Depois da conclusão da adição às gotas, a mistura foi reagida a -15° C durante 1,5 hora para obter uma solução contendo 2-fluoro-(5- trifluorometil)-fenil lítio.
[000124] À esta solução, 1,56 g (15 mmols) de trimetoxiborano foi adicionado às gotas a -15° C a -10° C. Depois da conclusão da adição às gotas, esta solução de reação foi aquecida até temperatura ambiente e 10 mL de ácido clorídrico a 1 mo1/L foram adicionados à esta. Depois da extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio. O resíduo foi filtrado e concentrado para obter ácido 1-fluoro-(4- trifluorometil)fenilborônico em um rendimento de 69 %.
Figure img0011
Exemplo Comparativo 7
[000125] Na mesma maneira como no exemplo 3, exceto que bis[2- (N,N-dimetilamino)etil]éter foi substituído por tetra-hidrofurano, uma tentativa foi feita para realizar uma reação. Como um resultado, a solução de reação ocasionou a mudança de cor em marrom. Depois que 30 minutos passaram desde o início da reação, a análise de HPLC foi realizada. Como um resultado, uma grande quantidade de subproduto, que não pode ser identificada, foi produzida e apenas 43% de 4-fluorobenzotrifluoreto existiram, e assim uma operação de isolamento foi abandonada.
[000126] Como é evidente a partir de uma comparação entre o exemplo 3 e o exemplo comparativo 7, o uso de bis[2-(N,Ndimetilamino)etil]éter permite a litiação e introdução de um eletrófilo sob condições suaves em uma temperatura que não é a temperatura muito baixa. É considerado que o rendimento pode ser altamente mantido mesmo sob condições de reação suaves (-15° C) como o exemplo 3 visto que a estabilidade de um composto litiado tal como 2-fluoro-(5- trifluorometil)-fenil lítio produzido por litiação de bis[2-(N,N-dimetilamino)etil]éter é melhorada. Consequentemente, é considerado que o composto de coordenação capaz de melhorar a estabilidade do composto litiado mostrado nos exemplos 1 e 2, isto é, um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, permite a litiação e introdução de um eletrófilo sob condições suaves em uma temperatura que não é a temperatura muito baixa.
Exemplo 4
[000127] Em um reator do tipo fluxo tubular de 1,0 mmφ A ajustado em uma temperatura de -4°C, uma solução de tetra-hidrofurano de 3,4-difluoro-benzotrifluoreto tendo a concentração de 1,76 mol/L e bis[2-(N,N-dimetilamino)etil]éter tendo a concentração de 1,60 mol/L, e n-butil lítio tendo a concentração de 1,6 mol/L foram continuamente alimentados através de uma entrada (um diâmetro interno de uma porção de mistura: 3,6 mm) do reator A em uma razão em volume de mistura de 1:1 de modo que o tempo de permanência torna-se 6,6 minutos. Depois da reação, uma solução contendo 2,3-difluoro-6- trifluorometil-benzeno lítio foi continuamente removida através de uma saída do reator A.
[000128] Por outro lado, uma solução praparada dissolvendo-se 6,01 g (100 mmols) de formiato de metila em 5 mL de tetra-hidrofurano e ajustando-se a temperatura para -8°C é carregada em um reator B. A solução acima contendo 2,3-difluoro-6-trifluorometil-fenil lítio a -4°C foi removida do reator A e depois imediatamente adicionada às gotas no reator B em uma taxa de 0,1 mL por 1 minuto.
[000129] Esta operação foi continuada durante 4 horas. A reação pode ser continuamente realizada durante 4 horas sem causar transtornos tais como entupimento no reator do tipo fluxo tubular A.
[000130] No reator B, a agitação foi realizada durante 30 minutos depois da conclusão da adição às gotas para obter uma solução contendo 2,3-difluoro-6-trifluorometilbenzaldeído. Uma razão de conversão em 2,3-difluoro-6-trifluorometilbenzaldeído a partir de 3,4-difluorobenzotrifluoreto foi 82%.
[000131] À solução obtida no reator B, 20 mL de etanol e 2,28 g (32,8 mmols) de cloridrato de hidroxilamina foram adicionados e a mistura foi submetida ao refluxo durante 1,5 hora. Depois da conclusão do refluxo, a solução de reação foi filtrada e concentrada para obter um cristal bruto de 2,3-difluoro-6-trifluorometil-benzaldoxima como o produto objetivo. Este cristal bruto foi analisado por HPLC e, como um resultado, o cristal bruto mostrou um rendimento de 77% e uma pureza de 97% com base na matéria-prima convertida.
Exemplo Comparativo 8
[000132] A mesma operação como no exemplo 4 foi realizada, exceto que bis[2-(N,N-dimetilamino)etil]éter não foi usado. Depois que 1,6 horas passaram deste o início da operação, o reator do tipo fluxo tubular A causou oclusão e a reação teve que ser parada. Embora a causa detalhada da oclusão seja incerta, é considerado que um oligômero ou similares foi produzido por causa de estabilidade baixa de 2,3-difluoro-6-trifluorometil-benzeno lítio.
[000133] Como é evidente a partir dos resultados acima, mesmo quando o composto aromático ou composto alifático insaturado halogenado é reagido com o agente de litiação sob condições comparativamente suaves na presença de um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, o composto de organolítio pode ser obtido em um rendimento alto. Também se descobriu que o composto aromático substituído pode ser obtido em um rendimento alto mesmo quando a reação do composto de organolítio obtido no método acima com o composto eletrofílico é realizada sob condições comparativamente suaves.
[000134] De acordo com uma maneira convencional, quando a reação do composto aromático com o agente de litiação é realizada por um reator do tipo fluxo tubular, o reator causa oclusão e assim a reação não pode ser continuada (exemplo comparativo 8). Entretanto, quando a reação do composto aromático com o agente de litiação é realizada por um reator do tipo fluxo tubular na presença de um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, o reator é menos provável a causar oclusão, e assim a reação pode ser eficientemente realizada continuamente durante um tempo longo (exemplo 4).
[000135] Como descrito acima, um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, pode ser usado como um agente de prevenção de oclusão para uma tubulação ou similares, um agente de prolongamento do tempo de permanência em um reator do tipo fluxo contínuo, ou um inibidor de aceleração de reação ou um inibidor de expansão, na produção do composto de organolítio, ou na produção do composto aromático substituído pela reação do composto de organolítio com o composto eletrofílico.
Exemplos 5 a 6 e Exemplos Comparativos 9 a 14 (Método de Teste B)
[000136] Sob uma atmosfera de nitrogênio, 30 mL de tetrahidrofurano (contendo 6 g de o-xileno como um padrão interno), 35,0 mmols de um composto de coordenação mostrado na tabela 2 (um composto de coordenação não é usado no exemplo comparativo 9) e 6,06 g (33,3 mmols) de 3,4-difluoro-benzotrifluoreto foram carregados em um vaso de reação equipado com um funil de gotejamento e um agitador e depois esfriados até -50°C. Depois de adicionar às gotas 15,1 g (35,0 mmols) de n-butil lítio (solução de hexano a 1,6 mol/L) a - 50°C, a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora para obter uma solução contendo 2,3-difluoro-6-trifluorometil-fenil lítio. Uma quantidade pequena de uma amostra foi extraída da solução a -50°C e foi adicionada a uma solução de tetra-hidrofurano/hexano de iodeto (quantidade em excesso), praparada separadamente.
[000137] Pela adição à solução de iodo, 2,3-difluoro-6-trifluorometilfenil lítio (LDFBT) foi iodado para obter um produto contendo 2-iodo3,4-difluoro-benzotrifluoreto (IDFBT) como um componente principal. A quantidade de produção (%) de IDFBT foi quantitativamente analisada por HPLC.
[000138] Em seguida, esta solução foi aquecida até 0°C e agitada na mesma temperatura durante 4 horas. Depois disso, a quantidade residual (%) de IDFBT foi quantitativamente analisada na mesma maneira como acima. Além disso, a solução foi deixada repousar a -15°C durante o tempo mostrado na tabela 2. Depois, a quantidade residual (%) de IDFBT foi quantitativamente analisada na mesma maneira como acima.
[000139] A partir dos resultados analíticos acima, a quantidade residual (%) de 2,3-difluoro-6-trifluorometil-fenil lítio (LDFBT) foi calculada pela equação seguinte.
[000140] "Quantidade residual (%) de LDFBT = "quantidade residual (%) de IDFBT depois que um tempo predeterminado passou desde a elevação da temperatura"/"quantidade de produção (%) de IDFBT a - 50° C] × 100
[000141] Os resultados são mostrados na tabela 2.
Figure img0012
Figure img0013
Exemplos 7 a 10
[000142] Na mesma maneira como no método de teste B, exceto que a solução depois da análise quantitativa do quantidade (%) de IDFBT produzido foi aquecida até 0° C e agitada na mesma temperatura durante 4 horas, e também a solução foi deixada repousar a 0° C durante o tempo mostrado na tabela 3, uma reação foi realizado. Os resultados são mostrados na tabela 3.
Figure img0014
Exemplos 11 a 13 e Exemplo Comparativo 15
[000143] Na mesma maneira como no método de teste B, exceto que a solução depois da análise quantitativa da quantidade (%) de IDFBT produzido foi aquecida até 20° C e agitada na mesma temperatura durante 1 hora, e também a solução foi deixada repousar a 20° C durante o tempo mostrado na tabela 4, uma reação foi realizada. Os resultados são mostrados na tabela 4.
Figure img0015
Exemplo 14
[000144] Na mesma maneira como no método de teste B, exceto que a reação foi realizada em um solvente de hexano, uma reação foi realizada. Os resultados são mostrados na tabela 5.
Figure img0016
[000145] Como é evidente a partir de uma comparação entre o exemplo 5 e o exemplo 14, o composto litiado pode ser estavelmente mantido não apenas em um solvente polar aprótico tal como tetrahidrofurano, mas também em um solvente não polar tal como hexano.
Exemplo 15
[000146] Sob uma atmosfera de nitrogênio, 3,4-difluorobenzotrifluoreto (DFBT) (6,06 g, 33,3mmols) e bis[2-(N,N-dimetilamino)etil]éter (5,87 g, 36,6 mmols) foram dissolvidos em 30 mL de tetra-hidrofurano em um frasco de fundo redondo de 100 mL (reator A) fabricado de vidro equipado com uma ponta agitadora e um termômetro. Depois de resfriar até 10°C, n-butil lítio (solução de hexano a 1,6 mol/L) (21,9 mL, 14,5 g, 35,0 mmols) foi adicionado às gotas durante 34 minutos enquanto mantendo a 8 a 10°C, seguido por agitação durante 60 minutos.
[000147] Por outro lado, uma solução preparada dissolvendo-se iodo (16,8 g, 66,2 mmols) e o-xileno (padrão interno, 6,01 g) em tetrahidrofurano (60 mL, 53,2 g) e ajustando-se uma temperatura para -15° C é carregada em um reator B. A quantidade inteira da solução contendo 2,3-difluoro-6-trifluorometil-fenil lítio (LDFBT) a 10°C foi removida do reator A e depois imediatamente adicionada às gotas durante 50 minutos enquanto mantendo a temperatura interna do reator B a -13 a -17°C, seguido por agitação adicional na mesma faixa de temperatura durante 10 minutos. Esta solução de reação foi quantitativamente analisada por HPLC e, como um resultado, o 2-iodo-3,4-difluorobenzotrifluoreto (IDFBT) objetivo mostrou um rendimento de 74 %.
1H-RMN (CDCl3)
7,27 ppm (q, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (ddd, J = 8,9, 4,8, 1,7 Hz, 1H)
Ponto de ebulição: 49 a 55°C/7 mmHg
Exemplo Comparativo 16
[000148] Na mesma maneira como no exemplo 15, exceto que bis[2- (N,N-dimetilamino)etil]éter não foi adicionado, uma reação foi realizada. Depois da reação, a análise quantitativa foi realizada por HPLC e, como um resultado, o 2-iodo-3,4-difluoro-benzotrifluoreto (IDFBT) objetivo mostrou um rendimento de 1,4 %.
Exemplo 16 Produção de 1-[2-(dimetilamino)etóxi]-N,N,2-trimetilpropano-2-amina
[000149] Ao tolueno (100 ml), hidróxido de sódio (16,7 g, 418 mmols) e 2-dimetilamino-2-metil-1-propanol (23,4 g, 200 mmols) foram adicionados e a mistura foi aquecida no refluxo durante 2 horas. Depois de resfriar até 70°C, cloridrato do cloreto de β-dimetilaminoetila (28,8 g, 200 mmols) foi adicionado. Depois, a mistura foi aquecida no refluxo durante 5,5 horas. Depois de resfriar até temperatura ambiente, os insolúveis foram separados por filtração e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida para obter 10,3 g (em um rendimento de 27%) do composto objetivo como um líquido incolor.
1H-RMN (CDCl3)
1,03 ppm (s, 6H), 2,27 (s, 12H), 2,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,54 (t, J = 6,0 Hz, 2H)
Ponto de ebulição: 75 a 77° C/6 mmHg
Exemplo 17 Produção de 1,1’-oxibis(N,N,2-trimetilpropano-2-amina)
[000150] Ao tetra-hidrofurano (100 mL), hidreto de sódio oleoso (pureza de 60 % em peso, 6,6 g, 99 mmols) foi adicionado e depois 2- dimetilamino-2-metil-1-propanol (11,7 g, 99,8 mmols) foi adicionado às gotas a 0°C. Depois de aquecer até o refluxo, a mistura foi agitada durante 3 horas. Uma solução de tetra-hidrofurano (25 mL) de cloreto de ptoluenossulfonila (9,53 g, 50 mmols) foi adicionada às gotas em uma temperatura de refluxo. Depois, iodeto de potássio (3,75 g, 22,6 mmols) e tolueno (100 mL) foram adicionados e a mistura foi submetida ao refluxo durante a noite. Depois de ser deixada repousar para resfriar até a temperatura ambiente, água foi adicionada e a solução foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, seca em um pó de sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida para obter 4,69 g (43 %) do composto objetivo como um líquido incolor.
1H-RMN (CDCl3)
1,06 ppm (s, 12H), 2,29 (s, 12H), 3,27 (s, 4H)
Ponto de ebulição: 85 a 88° C/7 mmHg
Exemplo 18 Produção de 2-(2-(dimetilamino)etóxi)-N,N-dimetilciclohexanoamina
[000151] Ao tetra-hidrofurano (100 mL), hidreto de sódio oleoso (pureza 60% em peso, 18 g, 450 mmols) foi adicionado e 2- (dimetilamino)etanol (16,1 g, 180 mmols) foi adicionado às gotas a 0°C, e depois a mistura foi submetida ao refluxo durante 3 horas. À esta suspensão, tolueno (80 mL) e tetra-hidrofurano (25 mL) foram adicionados. Uma solução mista de tolueno (200 mL)/tetra-hidrofurano (25 mL) de cloreto de p-toluenossulfonila (37,2 g, 195 mmols) foi adicionada às gotas a 0 a 5°C, seguido por agitação na mesma temperatura durante 1 hora. Depois de agitar ainda durante 1 hora sob aquecimento no refluxo, a mistura foi deixada repousar para resfriar até a temperatura ambiente. Depois de adicionar às gotas 2- (dimetilamino)ciclo-hexanol (21,5 g, 150 mmols) na temperatura ambiente, iodeto de potássio (29,9 g, 180 mmols) foi adicionado. Depois de agitar durante 9 horas sob aquecimento no refluxo, a solução de reação foi deixada repousar para resfriar até a temperatura ambiente. Água foi adicionada e a solução foi extraída com acetato de etila, e depois a fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada. Esta fase orgânica foi seca em um pó de sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida para obter 2,3 g (em um rendimento de 7 %) do composto objetivo como um líquido amarelo.
1H-RMN (CDCl3)
1,11 - 1,26 ppm (m, 4H), 1,67 - 1,78 (m, 3H), 2,09 - 2,12 (m, 1H), 2,26 (s, 6H), 2,36 (s, 6H), 2,39 - 2,42 (m, 1H), 2,51 (td, J = 6,4, 1,3 Hz, 2H), 3,25 (td, J = 9,4, 4,1 Hz, 1H), 3,53 (dt, J = 9,5, 6,4 Hz, 1H), 3,68 (dt, J = 9,5, 6,4 Hz, 1H)
Ponto de ebulição: 91 a 93°C/5 mmHg
Aplicabilidade Industrial
[000152] De acordo com o método para produzir um composto de organolítio da presente invenção, é possível consideravelmente melhorar a estabilidade de um composto de organolítio produzido através de metalização por lítio. Este método permite a produção de um composto de organolítio em um rendimento alto sob condições comparativamente suaves diminuindo-se consideravelmente o ônus operacional e o ônus de medidas de segurança. Também, de acordo com o método para produzir um composto aromático substituído da presente invenção, é possível obter um composto aromático substituído em um rendimento alto sob condições comparativamente suaves diminuindo-se consideravelmente o ônus operacional e o ônus de medidas de segurança. Isto é, em um reator do tipo fluxo tubular tal como um microrreator e um método em cascata, defeitos tais como oclusão dos tubos de transferência entre um tubo, um reator e uma batelada são menos prováveis de surgir na reação contínua sob condições comparativamente suaves. No caso de uma reação do tipo batelada, a geração da expansão do reator pode ser impedida e assim a reação pode ser facilmente controlada. No caso de efeito de estabilização muito grande de um composto de organolítio ser exercido, a continuação por si pode ser evitada. Além disso, de acordo com o método de produção da presente invenção, visto que um equipamento especial não é necessário para resfriamento, custos de produção podem ser consideravelmente suprimidos. Em um reator do tipo fluxo tubular, visto que o diâmetro do tubo pode ser aumentado, custos de produção podem ser consideravelmente suprimidos.

Claims (3)

  1. Método para produzir um composto de organolítio, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de submeter um composto aromático e um agente de litiação a uma reação de litiação por desprotonação a uma temperatura de -40ºC a 40ºC na presença de um composto de coordenação representado pela fórmula 2:
    Figure img0017
    em que, na fórmula (2),
    L2a representa -O- ou -N(-CH2-R11)-,
    R11 representa átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila,
    L1a representa -OR12 ou -N(R13)R14,
    L3a representa -OR121 ou -N(R131)R141,
    R12 e R121, cada, independentemente, representa um grupo C1-6alquila,
    R13 e R131, cada, independentemente, representa um grupo metila, um grupo etila, ou um grupo n-propila,
    R14 e R141, cada, independentemente, representam um grupo C1-6 alquila desde que, quando L2a é -O- e L1a é -OR12, L3a é - N(R131)R141 e, quando L2a é -O- e L3a é -OR121, L1a é -N(R13)R14,
    n1a e n2a, cada, independentemente, representam um número inteiro de 1 a 3, e
    R1a R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a e R8a, cada, independentemente, representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, ou um grupo fenila e podem formar um anel entre (R1a ou R2a) e (R3a ou R4a) ou podem formar um anel entre (R5a ou R6a) e (R7a ou R8a).
  2. Método para produzir um composto aromático substituído, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:
    produzir um composto organolítio, como definido na reivindicação 1; e
    reagir o composto de organolítio obtido na etapa acima com um composto eletrofílico em uma temperatura de -40° C a 40° C através da manutenção do estado em que o composto eletrofílico é mais excessivo que o composto organolítio.
  3. Ligante, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (3):
    Figure img0018
    em que, na fórmula (3),
    L2b representa -O- ou -N(-CH2-R21)-,
    R21 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila,
    L1b representa -OR22 ou -N(R23)R24,
    L3b representa -OR221 ou -N(R231)R241,
    R22 e R221, cada, independentemente, representa um grupo C1-6 alquila,
    R23 e R231, cada, independentemente, representa um grupo metila, um grupo etila, ou um grupo n-propila,
    R24 e R241, cada, independentemente, representam um grupo C1-6 alquila contanto que quando L2b é -O- e L1b é -OR22, L3b seja -N(R231)R241 e, quando L2b é -O- e L3b é -OR221, L1b seja - N(R23)R24,
    n1b e n2b, cada, independentemente, representam um número inteiro de 1 a 3,
    R1b e R2b representam um grupo C1-6 alquila,
    R3b, R4b, R5b, R6b, R7b e R8b, cada, independentemente, representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila contanto que quando L2b é -N-CH3, L1b e L3b são -N(CH3)CH3 e n1b e n2b são 1, R1b, R2b, R3b, R4b, R5b, R6b, R7b e R8b não sejam simultaneamente grupos metila e pode formar um anel entre (R1b ou R2b) e (R3b ou R4b) ou pode formar um anel entre (R5b ou R6b) e (R7b ou R8b).
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