BRPI0918688B1 - Composto fluorescente e hidrofílico e uso de um composto fluorescente e hidrofílico - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
Description
(54) Título: COMPOSTO FLUORESCENTE E HIDROFÍLICO E USO DE UM COMPOSTO FLUORESCENTE E HIDROFÍLICO (51) Int.CI.: C07F 5/02; G01N 21/76 (30) Prioridade Unionista: 29/12/2008 FR 0859098 (73) Titular(es): UNIVERSITE DE STRASBOURG. CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (C.N.R.S.) (72) Inventor(es): GILLES ULRICH; ALEXANDRE HAEFELE; RAYMOND ZIESSEL; SONG-LIN NIU; THOMAS BURA “COMPOSTO FLUORESCENTE E HIDROFÍLICO E USO DE UM COMPOSTO FLUORESCENTE E HIDROFÍLICO”
Campo da Invenção
A presente invenção trata de novos compostos fluorescentes 5 hidrofílicos, úteis em particular como marcadores fluorescentes em meios aquosos ou hidrofílicos, que se mostram em particular apropriados para um uso em meios biológicos, ou um enxerto sobre suportes hidrofílicos (óxidos metálicos, polímeros orgânicos, por exemplo).
Antecedentes da Invenção
Compostos fluorescentes são conhecidos em particular através do documento WO 2006/087459, que trata dos dipirrometenos-boro borocarbonados insaturados, que possuem um deslocamento de Stokes elevado, que são úteis como marcadores fluorescentes, em particular para a análise por fluorescência ou por eletroluminescência.
Existe uma necessidade de compostos fluorescentes desse tipo, que apresentem ainda um caráter hidrofílico e que possam ser empregados, por exemplo, como marcadores em um meio aquoso. De fato, é interessante poder realizar processos de análise por fluorescência em meios aquosos, em particular no campo do estudo dos processos biológicos, para a dosagem fluoroimunológica, a microscopia de fluorescência, a citometria de fluxo, o sequenciamento de DNA e a marcação de material biológico. Ora, acontece que um grande número de compostos fluorescentes úteis como marcadores são inutilizáveis em meio aquoso. É o que acontece em particular com os compostos divulgados em WO 2006/087459.
Além disso, a modificação de um composto fluorescente insolúvel por um grupo de natureza a aumentar seu caráter hidrofílico não conduz sistematicamente à obtenção de um composto concretamente utilizável em um meio aquoso ou hidrofílico. Ao contrário, a experiência mostra que a presença de um grupo polar no ciclo dipirrometeno dos dipirrometenos-boro borocarbonados insaturados de WO 2006/087459 não confere sistematicamente um caráter hidrossolúvel, nem mesmo hidrofílico, ao composto. Na prática, observa-se que esses compostos enxertados por certos grupos polares no ciclo dipirrometeno agregam-se de fato em meios aquosos ou hidrofílicos, o que se explica provavelmente por interações hidrófobas entre os dipirrometenos ou interações específicas de tipo ligação hidrogênio. Essa agregação ou interação intramolecular acarreta uma extinção da luminescência.
Uma finalidade da presente invenção é fornecer compostos úteis como marcadores fluorescentes, que sejam utilizáveis em meios hidrofílicos, e de preferência em meios aquosos sem conduzir ao fenômeno de agregação precitado.
Descrição Resumida da Invenção Para esse fim, a presente invenção fornece compostos fluorescentes hidrofílicos que correspondem à seguinte fórmula (I):
* S1 representa um grupo de fórmula -C^C-L'-A, em que:
- L' é um grupo de ligação que é
- uma ligação simples (nesse caso S1 é um grupo de fórmula -ChC-A); ou
- um grupo hidrocarbonado bivalente escolhido do grupo que consiste em alquilenos lineares ou ramificados, opcionalmente compreendendo um ou mais oxigênio, nitrogênio ou enxofre em sua cadeia (como os grupos poli (etileno glicol), poli(etóxi) ou poli(propóxi), por exemplo): os alcenilenos lineares ou ramificados; os alcinilenos lineares ou ramificados, e os arilenos; ou uma cadeia hidrocarbonada bivalente constituída por uma cadeia de pelo menos dois grupos hidrocarbonados bivalentes do tipo supracitado:
- A é um grupo funcional polar escolhido entre os grupos sulfonato, sulfato, fosfato, amônio, carboxilato, hidroxila, fosfonato, sulfato de alquilamônio e polioxietileno;
* S2 representa;
- um grupo -C^C-L'-A idêntico a ou diferente de S1, em que L' e A possuem os significados supracitados;
--F;
--H;ou
- uma cadeia hidrocarbonada, linear ou ramificada, saturada ou 15 insaturada, opcionalmente interrompida por um ou mais átomos de oxigênio, de nitrogênio ou de enxofre, opcionalmente ciclizada em totalidade ou em parte, opcionalmente aromática, e opcionalmente funcionalizada, e * cada um dos grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6 ou R7 designa, independentemente dos outros, um grupo -H ou uma cadeia hidrocarbonada, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, opcionalmente interrompida por um ou mais átomos de oxigênio, opcionalmente ciclizada em totalidade ou em parte, opcionalmente aromática e opcionalmente funcionalizada, desde que a totalidade ou parte dos grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7, possam estar ligados entre si para constituir uma forma em ponte (ou seja, pelo menos dois dos grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 podem formar juntos um ciclo com os carbonos aos quais estão ligados).
Os compostos que correspondem à fórmula (I) são hidrofílicos, ou seja, eles apresentam uma capacidade de criar ligações com as moléculas de água, em particular ligações hidrogênio e/ou iônica, ou uma forte polaridade. Para alguns desses compostos de acordo com a presente invenção, o caráter hidrofílico é suficiente para assegurar uma hidrossolubilidade. Em particular, numerosos compostos de acordo com a presente invenção possuem solubilidade na água de pelo menos 0,1 mg/L, e alguns apresentam uma solubilidade na água superior ou igual a 1 mg/L, de preferência superior a 5 mg/L, por exemplo superior ou igual a 10 mg/L.
Na presente invenção, os inventores demonstraram que um composto que corresponde à fórmula (I) precitada, em que pelo menos um dos grupos presentes no boro comporta um grupo polar, é hidrofílico e não conduz a fenômenos de agregações quando é colocado em meio hidrofílico ou aquoso, o que permite seu uso em particular como marcador fluorescente em meio hidrofílico ou aquoso. Esse resultado se mostra inesperado diante dos resultados observados com os dipirrometenos-boro borocarbonados insaturados de WO 2006/087459 que compreendem um grupo polar no ciclo dipirrometeno, citados anteriormente na presente descrição, nos quais esse efeito não é observado. O efeito observado parece, em parte pelo menos, explicar-se pelo fato de que a substituição do boro por um ou mais grupos hidrofílicos impede a formação de agregados, pois a molécula se torna mais impedida e, portanto, menos difícil de se agregar.
Além disso, a ou as funções hidrofílicas introduzidas no nível do centre Boro dos compostos de acordo com a presente invenção confere aos compostos uma estabilidade química superior aos compostos difluorados (S1=S2=F) análogos. Essa estabilidade permite utilizar os compostos de acordo com a presente invenção para marcar moléculas, que poderão sofrer etapas de síntese química ulteriores (síntese peptídica, sintetizador oligonucleotídeo, por exemplo), mas permite também poder incorporar os compostos de acordo com a presente invenção em dispositivos optoeletrônicos (OLED - diodo eletroluminescente orgânico) e células fotovoltaicas.
De modo geral, as variações de grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 permitem modular o comprimento de onda de emissão dos compostos.
Diferentes aspectos e modos de realização preferenciais da presente invenção vão ser agora descritos mais detalhadamente.
Descrição Detalhada da Invenção
Por “cadeia hidrocarbonada”, entende-se, no sentido da presente descrição, uma cadeia que compreende um ou mais átomos de carbono e um ou mais átomos de hidrogênio, e essa cadeia é funcionalizada ou não funcionalizada. As cadeias hidrocarbonadas presentes em um composto de fórmula (I) de acordo com a presente invenção compreendem de preferência a 8 átomos de carbono, de preferência menos de 6 átomos de carbono. Na presente descrição, quando se faz referência a uma “cadeia funcionalizada”, entende-se que a cadeia comporta pelo menos um grupo funcional.
Por “alquileno”, entende-se aqui um radical hidrocarbonado saturado bivalente, com cadeia reta ou ramificada, que compreende de preferência de 2 a 10 átomos de carbono, por exemplo, de 3 a 6 átomos de carbono. Como exemplo, podem ser citados os radicais metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, octileno, nonileno, deçileno, dodecileno, hexadecileno, e octadecileno, lineares ou ramificados. No sentido da presente descrição, o termo “alquileno” engloba igualmente grupos do tipo precitado e que incluem ainda átomos de oxigênio. O polietileno glicol e o polipropileno glicol são os alquilenos lineares que compreendem em suas cadeias vários oxigênios preferidos.
Por “alcenileno”, entende-se um radical hidrocarbonado bivalente que compreende pelo menos uma insaturação etilênica (tipicamente uma ou mais ligações >C=C<, adjacentes ou não), que compreende de preferência de a 8 átomos de carbono, por exemplo de 3 a 6 átomos de carbono. Como exemplos de radicais alquenileno, podem ser citados em particular os radicais alileno ou vinileno.
Por “alcinilenos”, entende-se um radical hidrocarbonado bivalente que compreende pelo menos uma insaturação acetilênica (tipicamente uma ou mais ligações -C^C-).
Pelo termo “arileno” entende-se um radical bivalente aromático hidrocarbonado, de 1 a 4 ciclos fundidos ou não, que possuem em particular de 4 a 16 átomos de carbono de preferência de 4 a 10 átomos de carbono, e que podem conter em seu ciclo átomos de nitrogênio, de enxofre ou de oxigênio (heterociclos). Os grupos arila são eventualmente substituídos por um ou mais grupos alquilas ou alcóxi, em particular por metila ou metóxi. Entre os radicais arilas, podem ser citados em particular o radical fenila, naftila, pirenila, perilenila, antracenila, tienila, pirolila, piridinila ou furanila.
De acordo com um modo de realização particular, os grupos R3 e
R4 formam juntos um grupo bivalente e/ou os dois grupos R6 e R7 formam juntos um grupo bivalente. Nesse caso, os referidos grupos bivalentes são de preferência tais que eles formam com os átomos de carbono aos quais estão ligados uma estrutura escolhida no grupo constituído por um ciclo ou dois ciclos condensados, e cada ciclo possui 5 ou 6 átomos e compreende átomos de carbono e eventualmente heteroátomos (de preferência 1 a 3 se for o caso) escolhidos entre N, O e S.
De acordo com um modo de realização interessante, cada um dos grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 designa, independentemente dos outros, um grupo escolhido entre os grupos de fórmula -H; -L-H, -G ou -L-G, em que:
- G é um grupo funcional, de preferência escolhido entre os grupos amina, amida, ácido carboxílico, éster, sulfonato, sulfato, fosfato, amônio, hidroxila, fosfonato e polioxietileno,
- L é um grupo de ligação constituído por um ou mais segmentos escolhido entre uma ligação simples; os alquilenos lineares ou ramificados que compreendem eventualmente em sua cadeia um ou mais oxigênio; os alcenilenos lineares ou ramificados; os alcinilenos, e os arilenos; e o grupo L pode ser portador de pelo menos um grupo funcional além do grupo G; e esse grupo funcional pode ser idêntico ao grupo G ou diferente. Mais geralmente, quando L for portador de vários grupos funcionais, esses grupos podem ser idênticos ou diferentes entre si e são de preferência escolhidos entre os grupos amina, amida, ácido carboxílico, éster, sulfonato, sulfato, fosfato, amônio, hidroxila, fosfonato e polioxietileno.
Quando vários grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 corresponderem à definição -G ou -L-G, os grupos G podem ser idênticos ou diferentes.
De preferência, o grupo funcional A presente no grupo -ChC-L-A presente a título de grupo S1 nos compostos de fórmula (I) é escolhido entre os grupos polioxietileno, fosfato, sulfato e sulfato de alquilamônio, o que confere um caráter hidrofílico, de preferência hidrossolúvel, particularmente pronunciado ao composto (I). Quando o composto (I) for portador de um grupo S2 que corresponde à fórmula -C^C-L'-A, é preferível que o grupo funcional A seja escolhido entre os grupos polares precitados, o que tende a reforçar ainda mais a hidrofilia obtida.
De acordo com um modo de realização vantajoso, nos compostos de fórmula (I) os grupos S1 e S2 são, ambos, grupos que correspondem à fórmula -CsC-L'-A precitada (em que L·' e A possuem um dos significados precitados). Nesse modo de realização, o composto (I) comporta dois grupos no boro que comportam, cada um, um grupo A polar. Os compostos de acordo com esse modo de realização apresentam por esse motivo, geralmente, um caráter hidrofílico exacerbado.
De preferência, nos compostos da presente invenção, os grupos S1 e S2 são idênticos.
De acordo com um modo de realização particular, nos compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção, o grupo S1 (e eventualmente o grupo S2) comporta um grupo polioxietileno. De acordo com esse modo de realização, vantajosamente, o grupo S1 comporta a título de grupo -L'-A um grupo de fórmula -(O-CH2-CH2)n-O-S', e o composto hidrofílico e fluorescente de acordo com a presente invenção corresponde então à seguinte fórmula (II):
em que:
* R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e S2 são conforme definidos acima, * n representa 1, 2, 3 ou 4, * S' representa -H, -Me -(CH2)n’-SO3'(Xrn+)1/m ou -(CH2)n-PO3 2' (Xm+)2/m em que:
- Xm+ representa um cátion (mono ou poliatômico) de valência m (sendo que essa valência M é tipicamente igual a 1, 2, 3 ou 4),
- n' é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4.
Os cátions Xm+ da fórmula (II) são de preferência cátions de metal alcalino, de metal alcalino-terroso ou cátions amônio quaternário.
Mais geralmente, quando se faz referência a cátions associados aos compostos da presente invenção na presente descrição, esses cátions X 20 são de preferência cátions de metal alcalino, de metal alcalino-terroso ou cátions amônio quaternário, tipicamente cátions escolhidos entre os cátions Li+,
Na+, K+, Mg2+, Ca2+, NH4 + e os cátions tetra-alquilamônio.
Os compostos que correspondem à fórmula (II) acima apresentam geralmente propriedades de hidrofilia particularmente pronunciadas, que se explicam, entre outras coisas, pela aptidão os oxigênios do polioxietilenoglicol possuem de formar ligações hidrogênios.
A presença de funções portadoras de carga em um ou mais dos grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, S2 e S' aumenta ainda mais a hidrofilia, e permite geralmente que os compostos sejam solúveis na água.
De acordo com outro modo de realização interessante, nos compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção, o grupo S1 (e eventualmente o grupo S2) comporta um grupo fosfato. A presença desse grupo confere ao composto propriedades de hidrofilia acentuadas, em particular graças à carga portada pelo grupo fosfato, o que, nesse caso também, favorece a hidrofilia do composto na água. De acordo com esse modo de realização, o composto hidrofílico e fluorescente de acordo com a presente invenção corresponde de preferência à seguinte fórmula (III):
em que:
- R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e S2 são conforme definidos acima,
- Ar representa um arileno,
- Xm+ representa um cátion (mono ou poliatômico, de preferência do tipo precitado) de valência m (sendo que essa valência M é tipicamente igual a 1, 2, 3 ou 4),
- n' é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4.
De acordo com mais um modo de realização, nos compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção, o grupo S1 (e eventualmente o grupo S2) comporta um grupo zwiteriônico de tipo sulfato de amônio ou fosfato de amônio. A presença de um grupo desse tipo a título de grupo S1 confere em geral propriedades de hidrofilia elevadas ao composto, que se explica em particular pela presença da forma betaína (associação do cátion amônio e do grupo aniônico de tipo fosfato ou sulfato). De acordo com esse modo de realização, o composto hidrofílico e fluorescente de acordo com a presente invenção corresponde de preferência à seguinte fórmula (IV):
(IV) em que:
- R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e S2 são conforme definidos acima,
- n representa 0, 1, 2, 3, 4 ou 5,
- S representa -SO3' ou -PO32'(Xm+)i/m em que Xm+ representa um cátion (mono ou poliatômico) de valência m (sendo que essa valência M é tipicamente igual a 1, 2, 3 ou 4).
Vantajosamente, nos compostos de acordo com a presente invenção, pelo menos um dos grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6 ou R7 é um grupo portador de um grupo funcional polar escolhido entre os grupos carboxilato, sulfonato, sulfato, fosfato, amônio, hidroxila, fosfonato e polioxietileno. Os compostos hidrofílicos e fluorescentes de acordo com esse modo de realização específico se mostram geralmente particularmente hidrofílicos, de preferência hidrossolúveis, o que parece se explicar pelo menos em parte pelo fato de que eles comportam pelo menos um grupo polar no grupo dipirrometeno além do ou dos grupos polares S1 e/ou S2 no boro. Como assinalado anteriormente na presente descrição, a simples presença de um grupo polar no grupo dipirrometeno não basta isoladamente para assegurar a hidrofilia desejada. Entretanto, os trabalhos dos inventores parecem indicar que em presença de um grupo polar S1 (e eventualmente S2) no boro que assegura a hidrofilia, o grupo polar no grupo dipirrometeno aumenta ainda mais caráter hidrofílico, e mesmo hidrossolúvel.
Por outro lado, nos compostos nos compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção, R1 representa de preferência um grupo -Ar-LY, em que:
Ar representa um arileno,
- L representa uma ligação simples; um alquileno linear ou ramificado ou um alquinileno linear ou ramificado substituído,
Y representa -Cl, -Br, -I, -COOH, -COOMe, -COOEt, -CONH-CH2CH2-NH2, -CONH-CH2-COOEt, -CONH-CH2-COOH, -CONH-(CH2)qNCS, ou então um grupo que corresponde a uma das fórmulas indicadas a seguir:
em que q representa 1, 2, 3, 4 ou 5.
Na fórmula -Ar-L-Y acima, o grupo Ar é de preferência uma fenila, e o grupo L é de preferência uma ligação simples ou um alquinileno.
Quando R1 representar um grupo -Ar-L-Y, os compostos da 20 presente invenção apresentam a vantagem de comportar uma função Y que pode servir de função de enxerto por reação com a função química de uma molécula, em particular de uma molécula biológica. O composto fluorescente pode então em particular ser empregado a título de marcador fluorescente hidrofílico ou enxertado em suportes sólidos hidrofílicos de acordo com técnicas conhecidas em si, descritas em particular em “The Handbook A guide to fluorescence Probes and Labelling Technologies” décima edição, R. P. Haugland, Invitrogen 2005 e nas referências nele citadas.
Nos compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção, de acordo com um modo de realização preferencial:
* os grupos R2 e R5 são, independentemente, grupos -H ou -Me, e * os grupos R3, R4, R6 e R7 são escolhidos independentemente entre -H, -Me, -CEC-CH2-N+(Me)2-(CH2)H-SO3', -C^C-Ar-R' e um grupo de fórmula:
— R' em que:
- Ar representa um arileno,
- R' representa -OMe, -CH2-PO3 2'(Xm+)2/m ou -C^C-CH2-R, em que R representa -O-(CH2-CH2-O)n-CH3, -O-(CH2-CH2-O)n-CH2-PO32'(Xm+)2/m, -O-(CH2-CH2-O)n-CH2-SO3-(Xm+)i/m, -N+(Me)2-CH2-(CH2)n-PO32-(Xm+)i/m ou -N+(Me)2-CH2-(CH2)n-SO3· em que:
- n representa 1,2, 3 ou 4, e
- Xm+ representa um cátion (mono ou poliatômico) de valência m (sendo que essa valência M é tipicamente igual a 1, 2 ou 3).
Mais geralmente, nos compostos da presente invenção, os grupos R3, R4, R6 e R7 são de preferência escolhidos entre -H, -Me e
Ar — R'
Quando R3, R4, R6 e/ou R7 representarem -C=C-Ar-R1 ou
— R'
- Ar representa de preferência uma fenila ou uma tienila.
De acordo com um modo de realização particularmente preferido, nos compostos da presente invenção:
* R1 representa um grupo -Ar-L-Y, em que:
- Ar representa um arileno,
- L representa uma ligação simples; um alquileno linear ou ramificado ou um alquinileno linear ou ramificado substituído,
Y representa -Cl, -Br, -I, -COOH, -COOMe, -COOEt, -CONH-CH2CH2- NH2i -CONH-CH2-COOEt, -CONH-CH2-COOH, -CONH-(CH2)qNCS, ou então um grupo que corresponde a uma das fórmulas indicadas a seguir:
em que q representa 1, 2, 3, 4 ou 5, * os grupos R2 e R5 são escolhidos entre -H e -Me, e * os grupos R3, R4, R6 e R7 são escolhidos entre -H, -Me, -ΟξΟCH2-N+(Me)2-(CH2)n-SO3', -CaC-Ar-R' e
em que:
- Ar representa um arileno,
- R' representa -OMe, -CH2- PO3 2'(Xm+)2/m, ou -CEC-CH2-R, em que R representa -O-(CH2-CH2-O)n-CH3, -O-(CH2-CH2-O)n-CH2-PO32’(Xm+)2/m, O-(CH2-CH2-O)n-CH2-SO3-(Xm+)i/m, -N+(Me)2-CH2-(CH2)n-PO3 2-(Xm+)1/m ou
-N+(Me)2-CH2-(CH2)n-SO3' em que:
- n representa 1,2, 3 ou 4
- X representa um cátion, e
- m representa a valência do cátion X.
De acordo com um modo de realização particular, os compostos da presente invenção são compostos de fórmula (I) precitada em que R2 e R5 são idênticos.
Tipicamente (em particular por motivos de facilidade de síntese) os compostos da presente invenção são geralmente compostos simétricos, ou seja, compostos nos quais:
- R2 e R5 são idênticos,
- R3 e R6 são idênticos, e
- R4 e R7 são idênticos.
Entretanto, a presente invenção estende-se naturalmente a compostos não simétricos, que apresentam igualmente as propriedades e vantagens inerentes a todos os compostos que correspondem à fórmula geral (I).
De acordo com um modo de realização preferido, os compostos fluorescentes hidrofílicos da presente invenção podem vantajosamente corresponder à seguinte fórmula (la):
γ
L
em que:
* S' é conforme definido acima, * Ar, L e Y são conforme definidos acima, * n representa 1, 2, 3 ou 4, * R3, R6, R4 e R7 são escolhidos tais que:
- R3 e R6 são idênticos e representam -H, e R4 e R7 são idênticos e representam -Me,
- R3 e R6 são idênticos e representam -Et, e R4 e R7 são idênticos e representam -Me,
- R3 e R6 são idênticos e representam -H, e R4 e R7 são idênticos e representam ^Hq// ^2° “Me
J
- R3 e R6 são idênticos e representam -H, R4 representa -Me e R7 representa
R3 e R6 são idênticos e representam -H, e R4 e R7 são idênticos e representam
OMe
- R3 e R4 formam juntos um grupo bivalente -(CH2)4- e R6 e R7 formam juntos um grupo bivalente -(CH2)4-, ou
- R3 e R6 são idênticos e representam -H, R4 representa -Me e R7 representa
substituído ou não substituído.
Como exemplos não limitativos de compostos de fórmula (Ia) bem adaptados de acordo com a presente invenção, podem ser citados em particular os compostos que correspondem às fórmulas (la-1) a (la-20) a seguir:
Ia-l R3 = R6 = H; R4 = R7 = Me Ia-2 R3 = R6 = Et; R4 = R7 = Me Ia-3 R3 = R6 = H; R4 = R7 =5
Ia-5 R3 = R6 = H; R4 = R7 = Me Ia-6 R3 = R6 = Et; R4 = R7 = Me
Ia-7 R3 = R6 = H; R4 = R7 =5
Ia-4 R3 = R6 = H; R4 = Me; R7 =5
Ia-8 R3 = R6 = H; R4 = Me;
Ia-9 R3 = R6 = H; R4 = R7 = Me Ia-10 R3 = R6 = Et; R4 = R7 = Me Ia-11 R3 = R6 = H; R4 = R7 = “5
Ia-12 R3 = R6 = H; R4 = Me; R7 = ζ
Η
Ia-20 R3 = R6 = H; R4 = R7 = Me
Os compostos la-1 a la-20 possuem a vantagem de apresentar propriedades óticas similares às dos fluoróforos comumente utilizados:
- la-1, la-5, la-9, la-16 a la-20 possuem características óticas similares à fluoresceína,
- la-2, la-6, la-10 possuem características óticas similares à Rodamina 6G;
- la-4, la-8, la'-12 possuem características óticas similares à TMR (tetrametil rodamina);
- la-3, la-7, la-11 possuem características óticas similares a TOTO-3 (1,1-(4,4,7,7-tetrametil-4,7-diazaundecametileno)-bis-4-[3-metil-2,3-dihidro-(benzo-1,3-tiazol)-2-propenilideno]-quinolio tetraiodeto).
De acordo com um modo de realização particular, os compostos fluorescentes hidrofílicos da presente invenção correspondem à fórmula (lc) indicada a seguir:
em que:
- Y, L e Ar são conforme definidos acima,
- R3, R6, R4 e R7 são conforme definidos acima, e,
- n representa 2, 3 ou 4.
A título de compostos de fórmula (lc) bem adaptados de acordo com a presente invenção, podem ser citados em particular, entre outros, os compostos de fórmulas (lc-1), (lc-2) e (lc-3) indicados a seguir:
indicada a seguir:
De acordo com outro modo de realização, os compostos fluorescentes hidrofílicos da presente invenção correspondem à fórmula (le)
Υ
em que:
- Y, Ar e L são tais como definidos acima, e
- n representa 1, 2, 3 ou 4,
- S' é tal como definido acima, e designa de preferência -Me,
- X representa um cátion, e,
- m representa a valência do cátion X.
- p representa 1 ou 2.
Em um modo de realização, os compostos fluorescentes hidrofílicos da presente invenção possuem a fórmula (If) indicada a seguir:
em que:
- Y, Ar e L são tais como definidos na reivindicação 8, e
- X representa um cátion,
- n representa 0,1,2, 3, ou 4,
- m representa a valência do cátion X, e
- p representa 1 ou 2.
Os compostos da presente invenção revelam-se em particular úteis como marcador fluorescente em meio aquoso. Em um modo de realização preferido, pelo menos um dos grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 comporta uma função que permite enxerto na molécula a ser marcada, em particular uma função Y tal como definida acima.
De preferência, o grupo R1 dos compostos utilizados como 5 marcador fluorescente comporta uma função que permite o enxerto na molécula a ser marcada, em particular uma função Y tal como definida acima.
Tipicamente, um composto fluorescente e hidrofílico de acordo com a presente invenção pode ser utilizado em um processo de marcação em meio aquoso que compreende uma etapa de colocação em contato em um meio aquoso de um composto de fórmula (I), de preferência no estado solubilizado no referido meio aquoso, e de uma molécula a ser marcada portadora de um grupo suscetível de reagir com um dos grupos do composto de fórmula (I), em particular a função Y.
Os compostos fluorescentes e hidrofílicos da presente invenção podem ser utilizados em um grande número de aplicações, que incluem entre outras as aplicações indicadas a seguir:
- a marcação de moléculas de interesse biológico:
o polipeptídeos e proteínas o oligonucleotídeos, filamento de DNA e de RNA o anticorpos o enzimas
- microscopia de fluorescência
- citometria de fluxo
- dosagem fluoroimunológica.
Os compostos podem em particular ser utilizados para marcar ácidos aminados ou nucleotídeos, que podem em seguida respectivamente ser utilizados para a síntese de peptídeos ou de oligonucleotídeos.
Por outro lado, graças à estabilidade química aumentada dos compostos de acordo com a presente invenção em relação aos compostos nos quais S =S =F, e as suas propriedades eletroquímicas, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados em sistemas optoeletrônicos tais como OLED (Diodo eletroluminescente orgânico) ou células fotovoltaicas.
Essas técnicas de marcação, de microscopia de fluorescência, de 5 citometria de fluxo e de dosagem fluoroimunológica podem ser realizadas com os compostos de acordo com a presente invenção de acordo com as técnicas relatadas em “The Handbook A guide to fluorescence Probes and Labelling Technologies” - décima edição, R. P. Haugland, Invitrogen 2005 e nas referências citadas nessa obra.
Esses usos constituem, de acordo com outro aspecto, um objeto particular da presente invenção.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser sintetizados pelas técnicas conhecidas do técnico no assunto.
A título de exemplo são descritas a seguir vias de síntese dos 15 compostos específicos la-1 a la-20, que podem ser adaptados para a preparação de outros compostos que correspondem à fórmula (I).
Os compostos la-1 a la-4 podem ser obtidos por ação do metoxietoxietinil Grignard no THF (tetraidrofurano), tipicamente a uma temperatura de aproximadamente 60 C, por exemplo, de acordo com o protocolo descrito no pedido PCT/WO 2006/087459A2 partindo dos Compostos 1-4 que foram preparados de acordo com a literatura pelo técnico no assunto. A função iodo pode em seguida ser convertida em derivados carbonilados, por exemplo, em atmosfera de monóxido de carbono em presença de catalisador [Pd(PPh3)2CI2], em particular em uma mistura trietilamina/benzeno a 70°C.
A escolha do nucleófilo utilizado permite obter diretamente de numerosas funções que podem ser utilizadas para o acoplamento a uma molécula biológica ou o uso em um sintetizador de proteína. Com etanol, os ésteres etílicos la-5 a la-8 são obtidos com excelentes rendimentos, esses ésteres são saponificados para obter os ácidos carboxílicos la-9 a la-12 correspondentes (Esquema 1).
Esses compostos são muito hidrofílicos, la-9, la-10 e 1a-12 apresentam a vantagem de serem solúveis na água a pH=7, em forma de carboxilato.
Os compostos hidrossolúveis específicos constituem um objeto particular da presente invenção. Esses ácidos carboxílicos podem ser diretamente utilizados para a marcação, ou espaçadores de tipo ácidos aminados podem ser enxertados por meio de técnicas de acoplamento peptídico.
Tipicamente, os compostos podem ser sintetizados pela via de síntese descrita no esquema 1 a seguir.
o oEtMgBr, THF
R3 = R6 = H; R4 = R7 = Me
R3 = R6 = Et; R4 = R7 = Me
R3 = R6 = H; R4 = R7 = '{VÇoTbj· 2 = H; R4 = Me;
[Pd(PPh3)2CI2], CO, EtOH
R
R7= s la-1 R3 = R6 = H; R4 = R7 = Me la-2 R3 = R6 = Et; R4 = R7 = Me la-3 R3 = H;
la-4 R3 = R6 = H; R4 = Me; R7 =
COOH
NaOH, EtOH, H2O
COOEt
la-9 R3 = R6 = H; R4 = R7 = Me la-5 R3 = R6 = H; R4 = R7 = Me la-10 R3 = R6 = Et; R4 = R7 = Me la-6 R3 = R6 = Et; R4 = R7 = Me la·11 R3 = R6 = H; R4 = R7 =s^_^_0( of la-7 R3 = R6 = H; R4 = R7 = V_©_000)_ *2 la-12 R3 = R6 = H; R4 = Me; R7 = la-8R3 = R6=H;R4 = Me;R7=s^gHOfVo^ <’^2>-θΡθ)2 2
Esquema 1
Utilizando uma diamina alifática em excesso, o composto la-13 pode ser obtido. Um ácido aminado protegido (exemplo: éster etílico da glicina) pode igualmente ser introduzido diretamente para dar la-14, cujo ácido carboxílico la-15 correspondente pode ser obtido por saponificação (Esquema
2). O composto la-15 apresenta a vantagem de ser hidrossolúvel.
Tipicamente, os compostos podem ser sintetizados pela via de síntese descrita no esquema 2 a seguir.
Pd(PPh3)2Cl2 CO, NH2CH2COÓEt
Ia-14 R3 = R6 = H, R4 = R7 = Me conhch2cooh
Esquema 2
O composto la-16 pode em particular ser obtido por ação do triisopropilsililoxietoxietinil Grignard, por exemplo no THF a 60°C, em particular de acordo com os procedimentos do pedido PCT/WO 2006/087459A2 partindo do composto 1. O grupo protetor TIPS (tri-isopropilsilila) pode em seguida ser eliminado em meio ácido, por exemplo com uma solução aquosa de HCI a 0,1 M. O diálcool la-17 pode em seguida ser desprotonado, por exemplo com t-butóxido de potássio, e triflato de dietilfosfonato pode ser adicionado. O composto la-18 pode então ser modificado na posição meso, que porta um iodeto de arila. Um éster de etila pode ser sintetizado por reação com monóxido de carbono, por exemplo em presença de etanol, de catalisador [Pd(PPh3)2Cl2], em uma mistura trietilamina benzeno a aproximadamente 70°C. O composto la-19 assim obtido pode ser saponificado para dar o composto visado la-20 (Esquema 3).
Tipicamente, os compostos podem ser sintetizados pela via de síntese descrita no esquema 3 a seguir.
I
Os compostos da família lc podem ser obtidos de acordo com o protocolo sintético descrito no Esquema 4. Como exemplo o composto 2a pode reagir com dimetilamino-propina Grignard, em particular em THF a aproximadamente 60°C, para obter o composto intermediário lc-0. Este pode em seguida ser colocado em presença de propanosultona, por exemplo em tolueno, para dar o composto lc-1. O composto lc-1 apresenta a vantagem de ser hidrossolúvel. A função iodo do composto lc-1 pode ser utilizada como exemplo para introduzir um éster carboxílico por reação de carboalcoxilação, em particular em presença de catalisador de paládio, para dar o composto lc-2, o qual pode ser facilmente saponificado pelo técnico no assunto para dar o ácido carboxílico correspondente. Um grupo que pode servir de cromóforo adicional (para criar uma díade, isto é, uma molécula composta de dois fluoróforos que absorvem em comprimentos de ondas diferentes e em que a parte que absorve em alta energia transfere energia para a segunda que emite então uma luz de energia mais baixa) pode também ser introduzido, por exemplo, por acoplamento catalisado por paládio subligado com um pireno dissubstituído que porta uma função acetilênica verdadeira, para dar o fluoróforo lc-3. De modo análogo, a função éster pode ser facilmente saponificada (Esquema 4).
Tipicamente, os compostos podem ser sintetizados pela via de síntese descrita no esquema 4 a seguir.
Os compostos hidrossolúveis específicos la-9, la-10, la-12, la-15 e lc-1 constituem um objeto particular da presente invenção.
Exemplos
Os diferentes compostos fluorescentes hidrofílicos de acordo com 5 a presente invenção foram sintetizados de acordo com os protocolos descritos a seguir.
Preparação do composto la-1 O composto la-1 foi preparado esquema reacional:
de acordo com o seguinte
A uma solução de 2,5-dioxaoct-7-ina (1,1 mL, 8,90 mmol) em THF anidro, à temperatura ambiente, foi adicionado sob argônio brometo de etilmagnésio (1,0 M no THF, 8 ml). A mistura foi agitada durante 2 h a 60°C, e depois deixada resfriar â temperatura ambiente. A solução assim obtida foi transferida por uma cânula para uma solução de difluoroboradipirrometeno 1 b (900 mg, 1,778 mmol) em THF anidro. A solução foi agitada durante uma noite a 60°C, e depois água foi adicionada. Essa solução foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada em seguida com água (3X20 ml) e depois com uma solução saturada de NaCl (1 X20 ml). Após evaporação, o resíduo orgânico foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Acetato de etila/ éter de petróleo, 10:90; 20:80; 30:70), e foi obtido o composto la-1 na forma de um pó laranja (1080 mg, 87%).
Caracterização do composto la-1 1H NMR (CDCI3 300 MHz): 0,94 (t, 3H, 3J = 7,55 Hz), 1,26 (s, 6H), 2,29 (q, 4H, 3J= 7,55 Hz), 2.65 (s, 6H), 3,31 (s, 6H), 3,50 (m, 4H), 3,61 (m, 4H), 4,15 (s, 4H), 7,40 (AB sys, 4H, JAB = 8,55 Hz, υοδ = 226,42 Hz);
13C NMR (CDCI3, 300 MHz): δ = 12,19, 14,09, 14,80, 17,44,
59,06, 59,82, 68,60, 71,88, 90,72, 94,35, 128,84, 130,66, 133,11, 136,07, 136,10, 138,21, 138,53, 154.
UV-Vis (CH2CI2) λ nm (ε, M'1 cm’1) = 501 (90000), 365 (4500), 325 (5300), 280 (8700);
Análise elementar calculada para C3iH36BIN2O4: C, 58,33; H,
5,68; N, 4,39. Encontrado: C, 58,12; H, 5,41; N, 4,19.
Preparação do composto la-2
O composto la-2 foi preparado de acordo com o seguinte esquema reacional:
A uma solução de 2,5-dioxaoct-7-ina (1,1 mL, 8,90 mmol) em THF anidro, a temperatura ambiente, foi adicionado sob argônio brometo de etilmagnésio (1,0 M no THF, 8 ml). A mistura foi agitada durante 2 h a 60°C, e depois deixada resfriar â temperatura ambiente. A solução assim obtida foi transferida por uma cânula em uma solução de difluoroboradirrometeno 1b (900 mg, 1,778 mmol) em
THF anidro. A solução foi agitada durante uma noite a 60°C, e depois água foi adicionada. Essa solução foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada em seguida com água (3X20 ml) e depois com uma solução saturada de NaCl (1 X20 ml). Após evaporação, o resíduo orgânico foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Acetato de etila/ éter de petróleo, 10:90; 20:80; 30:70), e foi obtido o composto la-2 na forma de um pó laranja (1080 mg, 87%).
Caracterização do composto la-2 1H NMR (CDCh 300 MHz): 0,94 (t, 3H, 3J = 7,55 Hz), 1,26 (s, 6H),
2,29 (q, 4H, 3J= 7,55Hz ), 2.65 (s, 6H), 3,31 (s, 6H), 3,50 (m, 4H), 3,61 (m, 4H), 4,15 (s, 4H), 7,40 (AB sys, 4H, JAB = 8,55 Hz, uoõ= 226,42 Hz);
13C NMR (CDCh, 300 MHz): δ = 12,19, 14,09, 14,80, 17,44, 10 59,06, 59,82, 68,60, 71,88, 90,72, 94,35, 128,84, 130,66, 133,11, 136,07,
136,10, 138,21, 138,53, 154.
UV-Vis (CH2CI2) λ nm (ε, M'1 cm'1) = 522 (82000), 488 (20000), 381 (6400), 277 (6400);
Preparação do composto la-3
O composto la-3 foi preparado de acordo com o seguinte esquema reacional:
THF anidro, a temperatura ambiente, foi adicionado sob argônio brometo de etilmagnésio (1,0 M no THF, 3,7 ml). A mistura foi agitada durante 2 h a 60°C, e depois deixada resfriar â temperatura ambiente.
A solução assim obtida foi transferida por uma cânula em uma solução de difluo-roboradipirrometeno 1 c (670 mg, 0,816 mmol) em THF anidro. A solução foi agitada durante uma noite a 60°C, e depois água foi adicionada. Essa solução foi extraída com diclorometano.
A fase orgânica foi lavada em seguida com água (3X20 ml) puis com 5 uma solução saturada de NaCl (1 X20 ml). Após evaporação, o resíduo orgânico foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Acetato de etila/ éter de petróleo,
80:20; 100%), e foi obtido o composto la-3 na forma de um pó azul (780 mg, 91 %).
Caracterização do composto la-3 1H NMR (CDCb 300 MHz): 1,46 (s, 6H), 3,15 (m, 4H), 3,19 (s, 10 6H), 3,40 (s, 6H), 3,50 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 3,88 (m, 4H), 4,15 (s, 4H), 4,18 (m, 4H), 6,62 (s, 2H), 7,26 (AB sys, 8H, JAB = 8,65 Hz, uoó=
180,55 Hz), 7,11 (m, 4H), 7,82 (d, 2H), 8,05 (d, 2H).
13C NMR (CDCb, 300 MHz): Õ =15,21, 27,01, 58,86, 59,19, 59,50,
67,64, 68,26, 69,80, 70,91, 71,61, 72,07, 91,64, 94,62, 115,20, 118,15, 119,15, 15 128,89, 130,24, 130,80, 131,33, 134,16, 135,37, 136,82, 138,23, 140,04,
152,26, 159,62.
UV-Vis (CH2CI2) λ nm (ε, M'1 cm'1) = 646 (126600), 600 (43000), 371 (76500), 266 (8080);
Preparação do composto la-4
O composto la-4 é preparado de acordo com o seguinte esquema reacional:
A uma solução de 2,5-dioxaoct-7-ina (0,25 mL, 2,1 mmol) em THF anidro, a temperatura ambiente, foi adicionado sob argônio brometo de etilmagnésio (1,0 M no THF, 1.90 ml). A mistura foi agitada durante 2 h a 60°C, e depois deixada resfriar â temperatura ambiente. A solução assim obtida foi transferida por uma cânula em uma solução de difluoroboradipirrometeno 4 (273 mg, 0,418 mmol) em THF anidro. A solução foi agitada durante uma noite a 60 °C, e depois água foi adicionada. Essa solução foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada em seguida com água (3X20 ml) e depois com uma solução saturada de NaCI (1 X20 ml). Após evaporação, o resíduo orgânico foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Acetato de etila/ éter de petróleo, 20:80; 40:60), e foi obtido o composto la-4 na forma de um pó violeta (300 mg, 85%).
Caracterização do composto la-4 1H NMR (CDCb 300 MHz):1,40 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 2,73 (s, 3H),
3,25 (s, 6H), 3,30 (m, 4H), 3,39 (s, 3H), 3,54 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 3,72 (m, 2H) 3,87 (m, 2H) 4,17 (s, 4H), 6,02 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 7,22 (AB sys, 4H, JAB = 8,65 Hz, uoõ= 179,98 Hz); 7,48 (AB sys, 4H, JAB = 8,28 Hz, uoõ= 223,73 Hz), 7,57 (AB sys, 2H, JAb = 16,18 Hz, uoõ= 296,87 Hz) 13C NMR (CDCb, 300 MHz,): δ = 14,31, 14,99, 15,20, 16,36,
58.94, 59,20, 59,58, 67,63, 68,41, 69,79, 70,91, 71,69, 72,06, 91,40, 94,64, 115,13, 118,01, 119,16, 121,84, 128,72, 129,94, 130,17, 130,52, 130,68,
133.94, 135,27, 138,28, 138,61, 140,44, 140,66, 152,45, 155,40, 159,58.
UV-Vis (CH2CI2) λ nm (ε, M'1 cm'1) = 572 (93500), 533 (27600),
328 (47800)
Preparação do composto la-5
O composto la-1 foi preparado de acordo com o seguinte esquema reacional:
CO
EtOH
Pd(PPh3)2Cl2
NEt3
A uma solução do composto la-1 (235 mg, 0,37 mmol) em 15 mL de benzeno foram adicionados 1 mL de etanol (17,2 mmol), 44 mg de paládio bis-trifenilfosfina bis-cloreto (0,07 mmol) e 5 mL de trietilamina. A solução foi agitada a 70°C durante uma noite fazendo borbulhar monóxido de carbono. A mistura reacional foi extraída com diclorometano e lavada com água (3x20 mL). A fase orgânica foi secada sobre algodão hidrofílico e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH 99:1 ou AcOEt/Éter de petróleo 40:60) para dar o composto la-5 na forma de um pó laranja (210 mg, 97%).
Caracterização do composto la-5 1H NMR (CDCb, 400 MHz): δ =1,33 (s, 6H), 1,42 (t, 3H, 3J = 7,0 Hz), 2,71 (s, 6H), 3,35 (s, 6H), 3,53 (m, 4H), 3,64 (m, 4H), 4,19 (s, 4H), 4,40 (q, 2H, 3J = 7,0 Hz), 6,00 (s, 2H), 7,78 (AB sys, 4H, JAB = 8,5 Hz, νοδ = 300,4 Hz);
13C { H} NMR (CDCb, 100 MHz,): δ = 14,4, 14,8, 16,1, 59,0, 59,7, 61,4, 68,4, 68,6, 71,8, 90,9, 121,8, 128,6, 129,1, 130,3, 131,0, 140,3, 140,3,
140,9, 155,6, 166,1;
11B NMR (CDCb, 128,4 MHz): <5 = -10,2 (s); UV-Vis (CH2CI2) λ nm (ε, M'1 cm’1) = 500 (90000), 366 (4900), 308 (7700);
FAB+ m/z: 585,2 ([M+H]+, 100);
Análise elementar calculada para C34H4iBN2O6: C, 69,86; H, 7,07;
de acordo com o seguinte
Ν, 4,79. Encontrado: C, 69,77; Η, 7,04; N, 4,59.
Preparação do composto la-6
O composto la-6 foi preparado esquema reacional:
CO
EtOH
Pd(PPh3)2Cl2
NEt3
A uma solução do composto 2b (980 mg, 1,41 mmol) em 50 mL de benzeno foram adicionados 3 mL de etanol (17,2 mmol), 240 mg de paládio bistrifenilfosfina bis-cloreto (0,07 mmol) e 15 mL de trietilamina. A solução foi agitada a 70°C durante uma noite fazendo borbulhar monóxido de carbono. A mistura reacional foi extraída com diclorometano e lavada com água (3x20 mL). A fase orgânica foi secada sobre algodão hidrofílico e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (AcOEt/Éter de petróleo 20:80; 40:60) para dar o composto la-6 na forma de um pó laranja (895 mg, quantitativo).
Caracterização do composto la-6 1H NMR (CDCI3 300 MHz): 0,97 (t, 6H, 3J = 7,40 Hz), 1,23 (s, 6H), 1,43 (t, 3H, 3J = 7,10 Hz), 2,31 (q, 4H, 3J = 7,40 Hz) 2,69 (s, 6H), 3,35 (s, 6H), 3,53 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 4,19 (s, 4H), 4,43 (q, 2H, 3J = 7,10 Hz), 7,78 (AB sys, 4H, Jab = 8,19 Hz, uoõ= 223,07 Hz);
13C NMR (CDCI3, 300 MHz,): 5 =12,03, 14,07, 14,41, 14,76,
17,40, 29,78, 59,02, 59,79, 61,37, 68,57, 71,85, 90,67, 128,60, 128,95, 130,19,
130,81, 133,1 1, 136,02, 138,77, 141,27, 154,05, 166,28.
11B NMR (CDCI3,128,4 MHz): δ = -10,2 (s);
UV-Vis (CH2CI2) λ nm (ε, M'1 cm’1) = 522 (80000),488 (20000),
381 (6400), 277 (6400);
Preparação do composto la-7
O composto la-2 foi preparado de acordo com o seguinte
A uma solução do composto 2c (100 mg, 0,095 mmol) em 25 ml_ de benzeno foram adicionados 1 mL de etanol (17,2 mmol), 24 mg de paládio bis-trifenilfosfina bis-cloreto (0,035 mmol) e 5 mL de trietilamina. A solução foi agitada a 70 °C durante uma noite fazendo borbulhar monóxido de carbono. A mistura reacional foi extraída com diclorometano e lavada com água (3x10 mL). A fase orgânica foi secada sobre algodão hidrofílico e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (AcOEt/Éter de petróleo 80:20; 100%) para dar o composto la-7 na forma de um pó azul (88 mg, 92%).
Caracterização do composto la-7 1H NMR (CDCI3 200 MHz): 1,40 (s, 6H), 1,44 (t, 3H, 3J = 10,5 Hz)
3,15 (m, 4H), 3,19 (s, 6H), 3,41 (s, 6H), 3,50 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 3,88 (m, 4H), 4,15 (s, 4H), 4,18 (m, 4H), 4,41 (q, 2H, 3J = 10,5 Hz), 6,62 (s, 2H), 7,27 (AB sys, 8H, JAB = 8,73 Hz, uoõ= 120,73 Hz), 7,60 (AB sys, 4H, JAb =
16,26 Hz, tzoõ=192,63 Hz) 7,83 (AB sys, 4H, JAB = 8,34 Hz, u0<5= 141,89 Hz).
UV-Vis (CH2CI2) λ nm (ε, M' cm’) = 647 (121000), 373 (72800), Preparação do composto la-8
O composto la-8 foi preparado de acordo com o seguinte
CO
EtOH
Pd(PPh3)2CI2
NEL
A uma solução do composto la-4 (100 mg, 0,1 18 mmol) em 25 mL de benzeno foram adicionados 2 mL de etanol (XXX mmol), 24 mg de paládio bis-trifenilfosfina bis-cloreto (0,07 mmol) e 5 mL de trietilamina. A solução foi agitada a 70°C durante uma noite fazendo borbulhar monóxido de carbono. A mistura reacional foi extraída com diclorometano e lavada com água (3x10 mL). A fase orgânica foi secada sobre algodão hidrofílico e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (AcOEt/Éter de petróleo 20:80; 40:60) para dar o composto la-8 na forma de um pó violeta (82 mg, 88%).
Caracterização do composto la-8 1H NMR (CDCI3 300 MHz): 1,35 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,43 (t, 3H, 3J = 7,15 Hz) 2,74 (s, 3H), 3,25 (s, 6H), 3,31 (m, 4H), 3,39 (s, 3H), 3,54 (m, 6H),
3,72 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 4,18 (m, 4H), 4,43 (q, 2H, 3J = 7 Hz), 6,02 (s, 1 H),
6,59 (s, 1 Η), 7,22 (AB sys, 4Η, JAB = 8,67 Hz, uoó= 180,18 Hz); 7,58 (AB sys, 2H, Jab = 16,29 Hz, uoó= 297,72 Hz), 7,85 (AB sys, 4H, JAB 7,99 Hz, uoõ= 226,28 Hz)
Preparação do composto la-9
O composto la-9 foi preparado de acordo com o seguinte esquema reacional:
NaOH
A uma solução do composto 3a (210 mg, 0,36 mmol) em 20 mL de etanol foram adicionados 215 mg de soda (5,39 mmol). A solução foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. 30-40 mL de acetato de etila foram adicionados. A fase orgânica foi extraída com água (3x20 mL). As fases aquosas foram reunidas e acidificadas por meio de uma solução aquosa de HCI a 1M até pH 1 -2. A fase aquosa foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi secada com algodão hidrofílico e depois evaporada a seco para dar o composto 5a na forma de um pó laranja (190 mg, 95%).
Caracterização do composto ll-5a
UV-Vis (CH2CI2) λ nm (ε, M'1 cm’1) = 501 (72800), 366 (4000), 307 (6400);
UV-Vis (Tampão PBS) λ nm (ε, M'1 cm1) = 494 (71500), 364 (3900), 307 (4900);
Preparação do composto la-10
O composto la-10 foi preparado de acordo com o seguinte
A uma solução do composto la-6 ( 840 mg, 1,31 mmol) em 50 mL 5 de etanol foram adicionados 2,10 g de soda ( 0,525 mol). A solução foi agitada durante uma noite a temperatura ambiente. 30-40 mL de acetato de etila foram adicionados. A fase orgânica é extraída com água (3x20 mL). As fases aquosas foram reunidas e acidificadas por meio de uma solução aquosa de HCI a 1M até pH 1 -2. A fase aquosa foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi secada com algodão hidrofílico e depois evaporada a seco para dar o composto la-10 na forma de um pó laranja (778 mg, 97%).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 0,97 (t, 6H, 3J = 7,35 Hz), 1,23 (s, 6H), 2,31 (q, 4H, 3J = 7,35 Hz) 2,69 (s, 6H), 3,35 (s, 6H), 3,53 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 4,19 (s, 4H), 7,78 (AB sys, 4H, JAB = 8,19 Hz, uoõ= 223,07 Hz);
UV-Vis (Tampão PBS) λ nm (ε, M'1 cm'1) = 517 (65000), 379 (3600), 320 (5000);
Preparação do composto la-11
O composto la-11 foi preparado de acordo com o seguinte esquema reacional:
NaOH
EtOH,
H2O
A uma solução do composto la-7 ( 80 mg, 0,080 mmol) em 20 mL de etanol foram adicionados 130 mg de soda ( 3,22 mmol). A solução foi agitada durante uma noite a temperatura ambiente. 10-20 mL de acetato de etila foram adicionados. A fase orgânica é extraída com água (3x10 mL). As fases aquosas foram reunidas e acidificadas por meio de uma solução aquosa de HCI a 1M até pH 1 -2. A fase aquosa foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi secada com algodão hidrofílico e depois evaporada a seco para dar o composto la-11 na forma de um pó azul (70 mg, 90%).
Caracterização do composto la-11 1H NMR (CDCI3 300 MHz): 1,41 (s, 6H), 3,15 (m, 4H), 3,20 (s, 6H), 3,41 (s, 6H), 3,52 (m, 4H), 3,60 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 3,90 (m, 4H), 4,17 (s, 4H), 4,22 (m, 4H), 6,63 (s, 2H), 7,28 (AB sys, 8H, JAB = 8,6 Hz, uoó= 120,59 Hz), 7,61 (AB sys, 4H, JAB = 16,12 Hz, uoõ= 191,44 Hz) 7,88 (AB sys, 4H, JAB = 8,19 Hz, uoõ= 144,73 Hz).
UV-Vis (CH2CI2) λ nm (ε, M'1 cm'1) = 647 (1 18000), 373 (67800),
Preparação do composto la-12
O composto la-12 foi preparado de acordo com o seguinte esquema reacional:
NaOH EtOH, H2O
A uma solução do composto la-8 ( 80 mg, 0,10 mmol) em 20 mL de etanol foram adicionados 162 mg de soda ( 4,05 mmol). A solução foi agitada durante uma noite a temperatura ambiente. 10-20 mL de acetato de etila foram adicionados. A fase orgânica é extraída com água (3x10 mL). As fases aquosas foram reunidas e acidificadas por meio de uma solução aquosa de HCl a 1 M até pH 1 -2. A fase aquosa foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi secada com algodão hidrofílico e depois evaporada a seco para dar o composto la-12 na forma de um pó laranja (70 mg, 90%).
Caracterização do composto la-12 1H NMR (CDCh 300 MHz):1,36 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 3,26 (s, 6H), 3,32 (m, 4H), 3,40 (s, 3H), 3,56 (m, 6H), 3,73 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 4,18 (m, 6H), 6,03 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 7,22 (AB sys, 4H, JAB = 8,67 Hz, uoõ= 180,18 Hz); 7,58 (AB sys, 2H, JAB = 16,29 Hz, uoõ= 297,72 Hz), 7,85 (AB sys, 4H, JAB = 7,99 Hz, uoõ= 226,28 Hz).
13C NMR (CDCh, 300 MHz,): δ = 14,86, 15,08, 16,37, 29,79,
58,91, 59,18, 59,58, 67,63, 68,41, 69,79, 70,88, 71,69, 72,05, 91,43, 128,76,
129,06, 129,69, 130,15, 130,44, 130,86, 134,10, 138,65, 140,39, 140,59,
141,25, 152,61, 155,54, 159,61, 170,40.
UV-Vis (Tampão PBS) λ nm (ε, M'1 cm'1) = 564 (70000), 338 (25000);
Preparação do composto la-13
O composto la-13 foi preparado de acordo com o seguinte 5 esquema reacional:
A uma solução do composto la-13 (200 mg, 0,31 mmol) em 15 mL de benzeno foram adicionados 1 mL de etilenodiamina (15 mmol), 66 mg de paládio bis-trifenilfosfina bis-cloreto (0,09 mmol) e 1 mL de trietilamina. A solução foi agitada a 70 °C durante uma noite fazendo borbulhar monóxido de carbono. A mistura reacional foi extraída com diclorometano e lavada com água (3x20 mL). A fase orgânica foi secada sobre algodão hidrofílico e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (gradiente de CH2CI2 100% a CH2CI2 75:25) para dar o composto la-13 na forma de um pó laranja (160 mg, 80%).
Caracterização do composto la-13 1H NMR (CDCb, 300 MHz): δ = 1,34 (s, 6H), 2,72 (s, 6H), 3,01 (t,
2H, 3J =5,7 Hz), 3,36 (s, 6H), 3,55 (m, 6H), 3,64 (m, 4H), 4.20 (s, 4H), 6,01 (s,
2H), 6,98 (t, 1 H, 3J = 5,5 Hz), 7,69 (AB sys, 4H, JAB = 8,3 Hz, νοδ = 162,7 Hz);
13C {1 H} NMR (CDCb, 75,4 MHz,): δ = 15,0, 16,2, 41,3, 42,2,
59,1, 59,8, 68,7, 71,9, 90,6, 121,9, 127,9, 128,8, 129,4, 134,9, 139,1, 140,4,
141,0, 155,7, 167,0;
11B NMR (CDCb, 128,4 MHz): δ = -10,3 (s);
UV-Vis (CH2CI2) λ nm (ε, M'1 cm'1) = 500 (64500), 371 (5600)
FAB+ m/z: 599,2 ([M+H]+, 100);
Análise elementar calculada para C34H43BN4O5: C, 68,23; H, 7,24;
N, 9,36. Encontrado: C, 67,84; H, 7,07; N, 9,22.
Preparação do composto la-14
O composto la-14 foi preparado de acordo com o seguinte esquema reacional:
co
Éster de glicina
Pd(PPh3)2Cl2
NEt3
A uma solução do composto la-1 (100 mg, 0,16 mmol) em 6 mL de tolueno anidro foram adicionados 80 mg de glicina éster de etila (0,47 mmol), 22 mg de paládio bis-trifenilfosfina bis-cloreto (0,03 mmol) e 2 mL de trietilamina. A solução foi agitada a 80 °C durante 6h fazendo borbulhar monóxido de carbono. A mistura reacional foi filtrada em celite e parcialmente evaporada. P resíduo foi extraído com diclorometano e lavado com água (2x20 mL). A fase orgânica foi secada sobre algodão hidrofílico e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (AcOEt/Éter de petróleo 50:50) para dar o composto la-14 na forma de um pó laranja (43 mg,
43%).
Caracterização do composto la-14 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ = 1,33 (t, 3H, 3J = 7,2 Hz), 1,34 (s, 15 6H), 2,72 (s, 6H), 3,36 (s, 6H), 3,55 (m, 4H), 3,66 (m, 4H), 4,20 (s, 4H), 4,27 (d,
2H, 3J = 4,5 Hz), 4,29 (q, 2H, 3J = 7,1 Hz), 6,01 (s, 2H), 6,77 (t, 1 H, 3J = 4,9
Hz), 7,69 (AB sys, 4H, JAB = 8,3 Hz, νοδ = 156,4 Hz);
13C {1H} NMR (CDCI3, 75,4 MHz,): δ = 14,3, 14,9, 16,2, 42,1, 59,1,
59,8, 61,9, 68,7, 71,9, 91,0, 121,9, 127,9, 129,0, 129,3, 134,2, 139,5, 140,2,
141,0,155,8,166,7,170,2;
11B NMR (CDCI3, 128,4 MHz): δ = -10,3 (s);
UV-Vis (CH2CI2) λ nm (ε, M'1 cm’1) = 501 (84200), 366 (4200), 309 (6500);
Preparação do composto la-15
O composto la-15 foi preparado de acordo com o seguinte esquema reacional:
H
O
A uma solução do composto la-14 (40 mg, 0,06 mmol) no etanol (10 mL) foram adicionados uma solução aquosa de soda (60 mg, 1,2 mmol). A solução foi agitada durante 2h a temperatura ambiente. 10-20 mL de acetato de etila foram adicionados. A fase orgânica é extraída com água (2x20 mL). As fases aquosas foram reunidas e acidificadas por meio de uma solução aquosa de HCI a 1 M até pH 1 -2. O produto foi extraído com diclorometano. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e depois evaporada a seco para dar o composto la-15 na forma de um pó laranja (35 mg, 90%).
Caracterização do composto la-15 1H NMR (CDCb, 400 MHz): δ = 1,32 (s, 6H), 2,72 (s, 6H), 3,36 (s,
6H), 3,55 (m, 4H), 3,66 (m, 4H), 4,19 (s, 4H), 4,27 (d, 2H, 3J = 3,4 Hz), 4,87 (b, 1 H), 6,01 (s, 2H), 7,04 (t, 1 H, 3J = 3,8 Hz), 7,69 (AB sys, 4H, JAB = 6,0 Hz, νοδ = 160,2 Hz);
13C {1H} NMR (CDCb, 100 MHz,): δ = 14,9, 16,2, 42,0, 59,0, 59,7,
68,6, 71,8, 90,9, 121,9, 128,0, 129,0, 129,3, 133,8, 139,6, 140,2, 140,9, 155,8,
167,3, 172,3;
11B NMR (CDCI3, 128,4 MHz): δ = -10,2 (s);
UV-Vis (CH2CI2) λ nm (ε, M'1 cm’1) = 501 (65000), 366 (3800), 309 (5900):
UV-Vis (Tampão PBS) λ nm (ε, M'1 cm’1) = 496 (59600), 367 (4100), 308 (6100);
Preparação do composto la-16
O composto la-16 foi preparado de acordo com o seguinte esquema reacional:
A uma solução de 2-triisopropiloxisilanoxi-5-oxaoct-7-ina (2,20 10 mmol, 661 mg) em THF anidro, a temperatura ambiente, foram adicionados sob argônio brometo de etilmagnésio (1,0 M no THF, 2 ml).
A mistura foi agitada durante 2 h a 60 °C, e depois deixada resfriar à temperatura ambiente. A solução assim obtida foi transferida por uma cânula em uma solução de difluoroboradipirrometeno 1 (330 mg, 0,733 mmol) em THF anidro. A solução foi agitada durante uma noite a 60°C, e depois água foi adicionada. Essa solução foi extraída com diclorometano.
A fase orgânica foi lavada em seguida com água (3X20 ml) puis com uma solução saturada de NaCI (1 X20 ml). Após evaporação, o resíduo orgânico foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Acetato de etila/ éter de petróleo, 10:90; 20:80; 30:70), e foi obtido o composto la-16 na forma de um pó laranja (620 mg, 87%).
Caracterização do composto la-16 1H NMR (CDCb 300 MHz): 1.05 (m, 42H), 1,40 (s, 6H), 2.71 (s,
6H), 3,56 (t, 4H, 3J= 5.70Hz), 3,65 (s, 8H), 3,82 (t, 4H, 3J= 5.70Hz), 4,18 (s, 4H), 6,00 (S, 2H), 7,45 (AB sys, 4H, JAB = 8,28 Hz, uoõ= 227,51 Hz);
13C NMR (CDCI3, 300 MHz): δ = 12,13, 14,97, 16.,21, 18,11, 59,77, 63,07, 68,99, 70,80, 72,86, 77,36, 94,60, 121,84, 129,45, 130,39, 135,30, 138,34, 140,11, 140,92, 155,67.
Preparação do composto la-17
O composto la-17 foi preparado de acordo com o seguinte 10 esquema reacional:
A uma solução do composto la-16 (300 mg, 2,96 mmol) no etanol (15 ml_) foram adicionado uma solução aquosa de ácido clorídrico 1M (10ml). A solução foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. A fase orgânica foi depois neutralizada com uma solução de
NaHCO3 até pH 7. O bruto reacional foi em seguida evaporado com um rotavapor, dissolvido em CH2CI2 e lavado com uma solução saturada de NaCl (2x15 ml). A fase orgânica foi secada em seguida em Na2SO4 e depois evaporada a seco. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Acetato de etila/Metanol, 95/5%) e foi obtido um pó laranja (200mg, 81 %).
Caracterização do composto la-17 1H NMR (CDCI3 200 MHz): 1,39 (s, 6H), 2.72 (s, 6H), 3,67 (m,
16H), 4,18 (s, 4H), 6,02 (s, 2H), 7,44 (AB sys, 4H, JAB = 8,15 Hz, uoõ= 152,97 Hz) 13C NMR (CDCI3, 200 MHz): δ = 14,99, 16,22, 59,76, 61,89,
68,92, 70,44, 72,59, 77,35, 94,67, 121,87, 123,37, 129,40, 130,30, 135,13, 138,36, 140,21, 141,09, 155,63, 197,65.
Preparação do composto la-18
O composto la-18 foi preparado de acordo com o seguinte esquema reacional:
A uma solução do composto la-17 (200 mg, 0,241 mmol) em THF anidro (20 ml) foi adicionada uma solução de THF (10 ml) com tBuOK em suspensão (54 mg, 0,241 mmol) por meio de uma cânula. Logo em seguida foram adicionados 5 ml (155 mg, 0.29 mmol) de uma solução de fosfonato em THF. O todo foi deixado sob agitação à temperatura ambiente durante 30 min e depois foram adicionadas as mesmas quantidades de reagentes para obter no total um excesso de 3 equivalentes.
O meio reacional foi neutralizado em seguida com 30 ml de uma solução aquosa de HCI a 1 M e depois extraído com 2x30 ml de diclorometano. A fase orgânica foi lavada em seguida com 2x1 Oml de água e 1 x10 ml de uma solução saturada de NaCl. As fases orgânicas foram reunidas e depois secadas com algodão hidrofílico e depois evaporadas a seco. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Acetato de etila/Metanol, 100%;
99/1 ;98/2;97/3;94/6) para dar o composto la-18 na forma de um óleo laranja (135 mg, 50%).
Caracterização do composto la-18 1H NMR (CDCb 200 MHz): 1,33 (t, 12H, 3J = 7,25 Hz), 1,40 (s, 6H), 2.70 (s, 6H), 3,75 (m, 16H), 3.83 (d, 4H 2J = 8 Hz), 4,15 (m, 12H),6,01 (s,
2H), 7,45 (AB sys, 4H, JAB = 7,93 Hz, uoõ= 152,88 Hz);
Preparação do composto lc-0
O composto lc-0 foi preparado de acordo com o seguinte esquema reacional:
A uma solução de 1-dimetilamino-2-propina (0,136 g, 1,976 mmol) em THF anidro (5 ml), sob argônio foi adicionado EtMgBr em THF (1,738 ml, 1,0M) a 60°C durante 2 horas. Essa mistura foi então adicionada por meio de uma cânula a uma solução de 2, 6-dietil-4, 4-difluoro-1, 3, 5, 7-tetrametil-8-(4'iodo-fenil)- 4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno 2 (0,400 g, 0,79 mmol) em THF anidro (3 ml). A mistura foi agitada a 60°C durante 30 minutos, e em seguida água H2O (3 ml) foi adicionada, e a mistura foi extraída com CH2CI2. Após evaporação, uma cromatografia em gel de sílica (CH2Cb/ AcOEt, 50:50 e depois MeOH/AcOEt, 1/9) a permitiu obter lc-0 puro (0,313 g, 63%).
Caracterização do composto lc-0 1H NMR (CDCI3 300 MHz): 0,97 (t, 6H, 3J = 7,53 Hz), 1,30 (s, 6H), 2,32 (q, 4H, 3J= 7,14Hz), 2,38 (s, 12H), 2,72 (s, 6H), 3,30 (s, 4H), 7,06 (AB sys, 2H, JAB = 8,31 Hz), 7,81 (AB sys, 2H, JAB = 8,31 Hz);
13C NMR (CDCL, 75 MHz): δ = 12,11, 14,12, 14,69, 17,32, 29,36,
43,73, 48,78, 94,29, 128,69, 130,50, 133,03, 135,87, 136,07, 138,10, 138,52, 153,63.
MS (FAB+, m-NBA): m/z (%) = 633,1 [Μ + H] + (100).
Analise calculada para C33H42BIN4. C, 62.67; H, 6,69; N, 8,86.
encontrado: C, 62,52; H, 6,51; N, 8,53.
Propriedades óticas: ζ(ΰΗ2Ο2)= 6,6 ns.
UV-vis (CH2CI2): Àab (ε)= 521 (57000), 378 (4500).
Fluorescência (CH2CI2): 6.1 x 10 -7 M. Àem= 533 nm, Φ= 48%. Preparação do composto lc-1
O composto lc-1 foi preparado de acordo com 0 seguinte esquema reacional:
A uma solução de lc-0 (0,050g, 0,079 mmol) em tolueno anidro (3 ml) sob argônio, foi adicionado 1,3-propano Sultona (0,024 g, 0,20 mmol), a mistura foi agitada a 60°C durante a noite, após desaparecimento completo do produto de partida (controle por CCM). A suspensão foi centrifugada e depois lavada com tolueno (5ml) e pentano (5 ml). Após secagem do pó a vácuo, obtém-se o composto lc-1 puro (0,086 g, 62%).
Caracterização do composto lc-1 1H NMR (CD3OD 300 MHz): 0,99 (t, 6H, 3J = 7,53 Hz), 1,37 (s, 6H), 2,20 (m, 4H,), 2.39 (q, 4H, 3J = 7,53 Hz), 2,72 (s, 6H), 2,82 (t, 4H, 3J = 6,99
Hz), 3,14 (s, 12H), 3,56 (m, 4H), 4,30 (s, 4H), 7,13 (AB sys, 2H, JAB = 8,28 Hz), 7,93 (AB sys, 2H5 JAB = 8,28 Hz);
13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ = 10,93, 13,45, 13,59, 16,59, 18,72, 29,27, 49,71, 55,16, 62,68, 94,12, 116,51, 128,66, 130,33, 133,64, 135,09, 137,26, 138,37, 139,59, 153,55.
MS (FAB+, m-NBA): m/z (%) = 876,1 [Μ + H] + (100).
Analise calculada para lc-1 +H2O, C39H58BIN4O8S2. C, 51,32; H, 6,40; N, 6.14; Encontrado: C, 51,27; H, 6,28; N, 5,82.
Propriedades óticas:
ζ(Η2Ο)= 7.0 ns. UV-vis (PBS tampão): Àab (ε)= 519 (28700), 564 (15000).
Fluorescência (tampão PBS): 4.6x 10‘7 M. Àem= 530 nm, Φ= 61 %.
UV-vis (EtOH): Aab (ε)= 521 (81200), 240 (34400).
Fluorescência (EtOH): 3.99 x 10'7 M. Àem= 532 nm, Φ= 71 %.
Preparação do composto lc-2
O composto lc-2 foi preparado de acordo com 0 seguinte esquema reacional:
o3s so;
o3s so, lc-1 lc-2
Em uma solução de lc-1 (0,040 g, 0,457 mmol) com etanol absoluto (4 ml) trietilamina (3 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,046 mmol) a 70°C foram injetados por borbulhamento do CO durante 4 horas. Após evaporação do solvente, uma cromatografia em sílica (HbO/EtOH, 20:80), seguida de uma recristalização em uma mistura metanol-Et2O permite obter o produto lc-2 (20 mg, 54%).
Caracterização do composto lc-2 1H NMR (CD3OD 300 MHz): 1,01 (t, 6H, 3J = 7,53 Hz), 1,33 (s, 6H), 1.43 (t, 3H, 3J = 7,17 Hz), 2,24 (m, 4H), 2,40 (q, 4H, 3J = 7,53 Hz), 2,75 (s, 6H), 2,85 (m, 4H), 3,18 (s, 12H), 3,61 (m, 4H), 4,32 (s, 4H), 4,43 (q, 2H, 3J =
7,17 Hz), 7,50 (AB sys, 2H, JAB = 8,28 Hz), 8,21 (AB sys, 2H, JAB = 8,49 Hz);
13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ = 6,22, 10,84, 13,19, 13,47, 13,57,
16,57, 18,71, 21,68, 22,63, 30,67, 31,64, 37,27, 49,71, 52,55, 53,39, 55,19,
61,10, 62,71, 128,15, 128,45, 128,79, 130,04, 133,70, 137,22, 153,69, 179,87. UV-vis (EtOH): Aab (ε)= 521 (15339), 240 (2740).
Fluorescência (EtOH): 4,56x 107 Μ. Àem= 533 nm, Φ= 45%.
Preparação do composto lc-3
O composto lc-3 foi preparado de acordo com o seguinte esquema reacional:
Uma solução de lc-1 (0,060 g, 0,068 mmol), em DMF (5ml) e NEt3 (4ml) foi desgaseificada com argônio durante 20 min, e em seguida [Pd (PPh3)4] (0,008 g, 0,0070 mmol) e 1-etinil-6-carboxilatopíreno de metoxidietilenoglicol (0,31 g, 0,082 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 80°C durante 36 horas, até consumo completo do produto de partida observado por CCM (H20/Et0H,
20:80). A mistura foi em seguida evaporada a seco e o resíduo foi dissolvido em 3 ml de CH2CI2 e depois precipitado com Et2O. Uma recristalização em CH3OH-Et2O permite obter o produto puro (40 mg, 50%).
Caracterização do composto lc-3 1H NMR (CD3OD 300 MHz): 1,03 (t, 6H, 3J = 7,53 Hz), 1,47 (s,
6H), 2.25 (m, 4H), 2,40 (q, 4H, 3J= 7,53 Hz), 2,77 (s, 6H), 2,86 (t, 4H, 3J = 6,78
Hz), 3,17 (s, 12H), 3,39 (s, 3H), 3,62 (m, 6H), 3,78 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,34 (s, 4H), 4,47 (m, 2H), 7,47 (AB sys, 2H, JAB = 8,10 Hz), 7,94 (AB sys, 2H, JAB = 8,28 Hz), 8,27 (m, 5H), 8,65 (d, 1H, 3J = 9,42 Hz), 8,75 (d, 1 H, 3J = 9,21 Hz), 9,20 (d, 1 H, 3J = 9,39 Hz).
Propriedades óticas:
UV-vis (EtOH): Àab (ε)= 521 (60936), 402 (35224), 380(37255),
291 (25567).
Fluorescência (EtOH): 3,79x 10'7 M. Àem= 533 nm, Φ= 39%. Preparação do composto IV-5c
O composto IV-5c foi preparado de acordo com o seguinte
Oh
A uma solução do composto IV-5b (0,030 g, 0,026 mmol) no etanol (2ml) e na água (1 ml) foram adicionados NaOH (0,020 g, 0,05 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C durante 40 minutos. A solução foi neutralizada em seguida até pH 4 com uma solução aquosa de HCI (a 10%). Após evaporação, uma cromatografia em coluna (sílica, H2O/EtOH, 10:90) permitiu obter o composto IV-6b na forma de pó (20 mg, 75%).
Caracterização do composto IV-6b 1H NMR (CD3OD 200 MHz): 1.01 (t, 6H, 3J = 7,30 Hz), 1,45 (s, 6H), 2.04-2.22 (m, 8H), 2,74-2,86 (m,9H), 3,14 (s, 12H), 3,59 (m, 5H), 4,30 (s,
4H), 7,43 (AB sys, 2H, JAB = 8,40 Hz), 7,90 (AB sys, 2H, JAB = 8,40 Hz), 8,108,27 (m, 6H), 8,66 (d, 1 H, 3J = 9,14 Hz), 8,84 (d, 1 H, 3J = 9,12 Hz).
MS (FAB+, m-NBA): m/z (%) = 1041,46 [M + Na] + (100)
Todos os compostos sintetizados nos exemplos acima são fluorescentes e hidrofílicos. Os compostos marcados com um * são hidrossolúveis e apresentam uma solubilidade superior a 10 mg/L, e mesmo superior a 50mg/L para la-9, la-10, lc-1. Os valores das propriedades de flourescências para alguns compostos exemplificados são apresentados na tabela 1 a seguir:
Tabela 1
| N° | Nbs (nm) | ^abs (em) | ε(Μ'1 cm'1) | Φ (%) |
| la-1 | 500 | 512 | 90000 | 65 |
| la-2 | 522 | 488 | 82000 | 80 |
| la-3 | 646 | - 371 | 126600 | 75 |
| la-4 | 572 | 533 | 93500 | 80 |
| la-5 | 500 | 512 | 91000 | 63 |
| la-6 | 522 | 488 | 80000 | 85 |
| la-9 | 501 | 513 | 78500 | 50 |
| 494 | 506 | 74000* | 60* | |
| la-10 | 517* | 530* | 65000* | 70* |
| la-11 | 647 | 662 | 118000 | 74 |
| N° | Nbs (nm) | ^abs (em) | ε(Μ'1 cm'1) | Φ (%) |
| la-12 | 564* | 578* | 70000* | 70* |
| la-13 | 500 | 513 | 65000 | 30 |
| la-14 | 501 | 511 | 84000 | 80 |
| la-15 | 501 | 511 | 67000 | 60 |
| 495* | 507* | 62000* | 50* | |
| lc-1* | 519* | 530* | 72000* | 61* |
Valores obtidos no diclorometano exceto para aqueles marcados com um *, medidos na água e no tampão PBS.
Claims (15)
- Reivindicações1. COMPOSTO FLUORESCENTE E HIDROFÍLICO, caracterizado pelo fato de que corresponde à seguinte fórmula (I):R (I) em que:* o1S representa um grupo de fórmula -C^C-U-A em que:- L' é um grupo de ligação que é- uma ligação simples; ou- um grupo hidrocarbonado bivalente escolhido do grupo que consiste em alquilenos lineares ou ramificados, opcionalmente10 compreendendo um ou mais oxigênio, nitrogênio ou enxofre em sua cadeia; alcenilenos lineares ou ramificados; alcinilenos lineares ou ramificados, e arilenos; ou uma cadeia hidrocarbonada bivalente constituída por uma cadeia de pelo menos dois grupos hidrocarbonados bivalentes do tipo supracitado;- A é um grupo funcional polar escolhido entre os grupos15 sulfonato, sulfato, fosfato, amônio, carboxilato, fosfonato, sulfato de alquilamônio e polioxietileno;* S2 representa:- um grupo -CsC-L'-A idêntico a ou diferente de S1, em que L' e A possuem os significados supracitados;20 --F;- -H; ou- uma cadeia hidrocarbonada, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, opcionalmente interrompida por um ou mais átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, opcionalmente ciclizada em totalidade ou em parte, opcionalmente aromática e opcionalmente funcionalizada, e * cada um dos grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6 ou R7 designa, independentemente dos outros, um grupo -H ou uma cadeia hidrocarbonada, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, opcionalmente interrompida por5 um ou mais átomos de oxigênio, opcionalmente ciclizada em totalidade ou em parte, opcionalmente aromática e opcionalmente funcionalizada, desde que a totalidade ou parte de R1, R2, R3, R4, R5, R6 ou R7 possam estar ligados entre si para constituir uma forma em ponte.
- 2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, 10 caracterizado pelo fato de que o grupo funcional A presente como grupo S1 no grupo -C^C-L'-A é escolhido entre os grupos polioxietileno, fosfato, sulfato e sulfato de alquilamônio.
- 3. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que S1 e S2 são ambos grupos que correspondem à15 fórmula -C^C-L'-A, conforme definida na reivindicação 1, S1 e S2 sendo de preferência idênticos.
- 4. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que corresponde à seguinte fórmula (II):em que:20 * R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e S2 são conforme definidos na reivindicação 1, n representa 1, 2, 3 ou 4, * S' representa -H, -Me-(CH2)n'-SO3'(Xm+)i/m ou -(CH2)n-PO3 2' (Xm+)2/m em que:- Xm+ representa um cátion (mono ou poliatômico) de
- 5 valência m,- ri é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4.5. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que corresponde à seguinte fórmula (III):em que:10 - R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e S2 são conforme definidos na reivindicação 1,- Ar representa um arileno,- Xm+ representa um cátion (mono ou poliatômico) de valência m,- ri é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4.15
- 6. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que corresponde à seguinte fórmula (IV):em que:- R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e S2 são conforme definidos na reivindicação 1,- n representa 0,1,2,3,4 ou 5,- S” representa -SO3' ou -PO3 2'(Xm+)vm5 em que Xm+ representa um cátion (mono ou poliatômico) de valência m.
- 7. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dos grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6 ou R7 é um grupo portador de um grupo funcional polar escolhido entre os10 grupos carboxilato, sulfonato, sulfato, fosfato, amônio, hidroxila, fosfonato e polioxietileno.
- 8. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo -Ar-L-Y, em que:- Ar representa um arileno,- L representa uma ligação simples, um alquileno linear ou ramificado ou um alquinileno linear ou ramificado substituído,- Y representa -Cl, -Br, -I, -COOH, -COOMe, -COOEt, -CONHCH2-CH2-NH2, -CONH-CH2-COOEt, -CONH-CH2-COOH, -CONH-(CH2)qNCS ou um grupo que corresponde a uma das seguintes fórmulas:em que q representa 1, 2, 3, 4 ou 5.
- 9. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que:* os grupos R2 e R5 são, independentemente, grupos -H ou -Me, e * os grupos R3, R4, R6 e R7 são escolhidos independentemente entre -H, -Me, -CsC-CH2-N+(Me)2-(CH2)n-SO3', -CsC-Ar-R' e um grupo de fórmula:Ar — R' em que:- Ar representa um arileno,- R' representa -OMe, -CH2-PO32'(Xm+)2/m ou -C^C-CH2-R, em que R representa -O-(CH2-CH2-O)n-CH3, -O-(CH2-CH2-O)n-CH2-PO3 2 (Xm+)2/m,
- 10 -O-(CH2-CH2-O)n-CH2-SO3-(Xm+)i/m, -N+(Me)2-CH2-(CH2)n-PO3 2’(Xm+)i/m ou-N+(Me)2-CH2-(CH2)n-SO3', em que:- n representa 1, 2, 3 ou 4, e- Xm+ representa um cátion de valência m.10. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, 15 caracterizado pelo fato de que:- R2 e R5 são idênticos,- R3 e R6 são idênticos, e- R4 e R7 são idênticos.
- 11. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3,20 caracterizado pelo fato de que corresponde à seguinte fórmula (la):γL em que:* S' é conforme definida na reivindicação 4, * Ar, L e Y são conforme definidos na reivindicação 8, * n representa 1, 2, 3 ou 4,5 * R3, R6, R4 e R7 são escolhidos tais que:- R3 e R6 são idênticos e representam -H, e R4 e R7 são idênticos e representam -Me,- R3 e R6 são idênticos e representam -Et, e R4 e R7 são idênticos e representam -Me,10 - R3 e R6 são idênticos e representam -H, e R4 e R7 são idênticos e representam ^4°/Ζ~~Λ)2 ο~MeR3 e R6 são idênticos e representam -H, R4 representa -Me e R7 representa w—a \\_L0 /o-MeR3 e R6 são idênticos e representam -H, e R4e Rz são idênticos e15 representamOMe- R3 e R4 formam juntos um grupo bivalente -(CH2)4- e R6 e R7 formam juntos um grupo bivalente -(CH2)4-, ou- R3 e R6 são idênticos e representam -H, R4 representa -Me e R7 representaL substituído ou não substituído.
- 12. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que corresponde à seguinte fórmula (Ic):γILSO, (Ic) em que:- Y, L e Ar são conforme definidos na reivindicação 8,5 - R3, R6, R4 e R7 são conforme definidos na reivindicação 9,- n representa 2, 3 ou 4.
- 13. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que possui uma das seguintes fórmulas:lc-2COO(CH2)2O(CH2)2OCH3 lc-3 la-1 R3 = R6 = H; R4 = R7 = Me ; R6 = Et; R4 = R7 = MeIa-2 RJIa-3 R3 = R6 = H; R4 = R7 = 5Ia-4 R3 = R6 = H; R4 = Me; R7 = <5COOEt la-5 R3 = R6 = H; R4 = R7 = Me Ia-6 R3 = R6 = Et; R4 = R7 = Me Ia-7 R3 = R6 = H; R4 = R7 = 5^aIa-8 R3 = R6 = H; R4 = Me; R' = 5 >7 = '2Ia-9 R3 = R6 = H; R4 = R7 = M< Ia-10 R3 = R6 = Et; R4 = R7 = λ Ia-11 R3 = R6 = H; R4 = R7 = “ΐIa-12 R3 = R6 = H; R4 = Me; R'4e \ / la-14 R3 = R6 = H; R4 = R7 = MeΗ \ /Ia-15 R3 = R6 = H; R4 = R7 = MeIa-18 R3 = R6 = H; R4 = R7 = MeIa-17 R3 = R6 = H; R4 = R7 = MeIa-19 R3 = R6 = H; R4 = R7 = MeIa-20 R3 = R6 = H; R4 = R7 = Me.
- 14. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que são hidrossolúveis e correspondem a uma das fórmulas indicadas a seguir:Me T MeMeSO3 so3ic-i
- 15. USO DE UM COMPOSTO FLUORESCENTE EHIDROFÍLICO, caracterizado pelo fato de ser como marcador fluorescente em meio aquoso, em que o composto corresponde à seguinte fórmula (I):R4 S^S2 R7 (I) em que:* S1 representa um grupo de fórmula -C^C-U-A em que:- L' é um grupo de ligação que é- uma ligação simples; ou- um grupo hidrocarbonado bivalente escolhido do grupo que consiste em alquilenos lineares ou ramificados, opcionalmente compreendendo um ou mais oxigênio, nitrogênio ou enxofre em sua cadeia; alcenilenos lineares ou ramificados; alcinilenos lineares ou ramificados, e arilenos; ou uma cadeia hidrocarbonada bivalente constituída por uma cadeira de pelo menos dois grupos hidrocarbonados bivalentes do tipo supracitado;- A é um grupo funcional polar escolhido entre os grupos sulfonato, sulfato, fosfato, amônio, carboxilato, hidroxila, fosfonato, sulfato de alquilamônio e polioxietileno;* S2 representa:- um grupo -CsC-L'-A idêntico a ou diferente de S1, em que L' e A possuem os significados supracitados;--F;5 - -H; ou- uma cadeia hidrocarbonada, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, opcionalmente interrompida por um ou mais átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, opcionalmente ciclizada em totalidade ou em parte, opcionalmente aromática e opcionalmente funcionalizada, e10 * cada um dos grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6 ou R7 designa, independentemente dos outros, um grupo -H ou uma cadeia hidrocarbonada, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, opcionalmente interrompida por um ou mais átomos de oxigênio, opcionalmente ciclizada em totalidade ou em parte, opcionalmente aromática e opcionalmente funcionalizada,15 em que a totalidade ou parte de R1, R2, R3, R4, R5, R6 ou R7, possam estar ligados entre si para constituir uma forma em ponte.
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