BRPI0913753B1

BRPI0913753B1 - composição e uso de um gel bioadesivo endoparasiticida oral de ação prolongada a base de doramectina

Info

Publication number: BRPI0913753B1
Application number: BRPI0913753A
Authority: BR
Inventors: Régulo Vega Carrasco Edgar; Fabián Ruiz Herrera Jorge; Fernando Tang Ploog José; Calderon Ojeda Umberto
Original assignee: Agrovet Market S A
Priority date: 2008-09-19
Filing date: 2009-08-28
Publication date: 2018-07-17
Also published as: PE20100713A1; EP2345413A2; WO2010032113A2; EP2345413A4; CN102202671A; ZA201102793B; AU2009294293A1; CR20110207A; BRPI0913753A2; EA022209B1; US20110160155A1; WO2010032113A3; EA201170470A1; CA2737671A1; US8455452B2; MX2009001235A

Description

(54) Título: COMPOSIÇÃO E USO DE UM GEL BIOADESIVO ENDOPARASITICIDA ORAL DE AÇÃO PROLONGADA A BASE DE DORAMECTINA (51) Int.CI.: A61K 31/7048; A61K 9/00; A61P 33/10 (30) Prioridade Unionista: 19/09/2008 PE 001551-2008 (73) Titular(es): AGROVET MARKET S.A.

(72) Inventor(es): EDGAR RÉGULO VEGA CARRASCO; JOSÉ FERNANDO TANG PLOOG; JORGE FABIÁN RUIZ HERRERA; UMBERTO CALDERON OJEDA

COMPOSIÇÃO Ε USO DE UM GEL BIOADESIVO ENDOPARASITIÇIDA ORAL DE AÇÃO PROLONGADA A BASÉ DE DORAMECTINA

I ..

DESCRIÇÃO. DETALHADA '

A presente invenção refere-se à composição de um gel . bioadesivo endoparasitiçida a base de doramectina, de ação prolongada de aplicação única,· cóm-um alto nível de adesão à mucosa oral dos mamíferos tratados e com um sabor doce que facilita enormemente sua dosagem, a métodos para sua preparação e ao seu uso como endoparasitiçida em mamíferos, principalmente equinos.

A helmintose.gastrointestinal é uma doença parasitária causada por nemátodos de diversas famílias, entre elas

...particularmente importantes as do tipo Strongylus. Este tipo 45 de parasitose provoca' importantes transtornos gasíroinfestináis qué interférem negativamente e de maneira constante,· na produção e produtividade de semoventes.

Por essa razão, o gcontrole eficaz da helmintose

- .gastrointestinal é de grande importância e favoravelmente 20 viável mediante o. uso de agentes antihelmínticos adequados tais como a doramectina.

A doramectina (25-ciclohexil-5-0 dimetil-25-.de(1-metilpropil) avermectina Αχ) é uma droga biosintética derivada da fermentação da avermectina, a partir da fermentação de

Streptomyces avermitilis, com efeito muito similar ao de outras avermectinas, tanto em termos de espectro como farmacoçinéticos_ e de absorção... , . .

Surpreendentemente, a doramectina, é uma droga nunca antes utilizada sob a forma farmacêutica de gel oral em gado equino.. Em contrapartida, este composto químico é administrado a-outras espécies geralmente por via parenteral e pouco frequentemente pòr via tópicà e oral devido a limitações devido a concentração de princípios ativos conjuntamente com as características organolépticas e

2/9 ' físicoquímicas dãs composições, conhecidas até a presente ' 'data. . / ·

A patente norte-americana US N° 5.756.474 descreve composições de.soluções orais líquidas a base de‘ dôramectina;

porém as composições descritas pela referida patente não abrangem a forma farmacêutica de gel oral. Adicionalmente, as composições'^sdescritas na referida patente ^:;não incluenrdentro' de suas características físicas a adesão à cavidade oral como uma vantagem de administração que, em, contrapartida, é considerada na presente invenção conjuntamente com a - ação prolongada do fármaco e a palatabilidade gerada pela ação dos agentes edülcorantes ... · '

A ' patente americana composições antihelmínticas fármacos pertencentes .aos milbemicínas, em’ combinaçãocomposições descritas pela patente americana US N° 5

US N°	6.165.987 descreve
baseadas	na	administração	de
grupos	das	avermectinas	e
com o praziquantel; porém	as
referida	patente, tal como	a
. 756.474,	não	incluem a forma

farmacêutica de gel ao referir-se somente a soluções líquidas orais e injetáveis. Adicionalmente, as composições descritas ha referida .patente não incluem dentro de suas características físicas a adesão à cavidade oral como uma vantagem de. administração que, em contrapartida, é considerada na presente invenção conjuntamente com a ação prolongada do fármaco e a palatabilidade gerada pela ação dos

..agentes edülcorantes.

A patente norte-americana US_N° 6.893.652 descreve uma composição de gel endoparasiticida -em combinação; porém as composições' descritas pela referida patente não incluem

30. dentro, de suas características físicas a adesão à cavidade . t . oral como uma vahtagem' de administração que em. contrapartida, é considerada ha presente invenção. Adicionalmente, as composições . da referida patente . abrangem somente as

3/9 combinações de moxidectina e praziquantel sem considerar a doramectina - ' ·

A presente invenção demonstra favoravelmente, a diferença as patentes antes mencionadas, que é possível administrar doramectina sob á forma, farmacêutica de gel oral, a concentrações de até 5, 0% peso/volume, de ampla ação e ‘que ' '••Dt^ayicionalrrtente ·’ apresenta um sabor - doce e ' -grande adesão à cavidade oral. Fatores nunca antes incluídos em composições endoparasitárias orais a base de doramectina, que apresentam uma grande vantagem diferencial em relação às composições conhecidas atualmente.

Por essa razão, a presente invenção tem por objetivos -proporcionar: -• uma composição de gel oral endoparasiticida a base de doramectina para o gado equino.

. ·♦ uma composição de gel oral endoparasiticida a base de doramectina que mantenha em solução concentrações de

- até 5,00.% peso/volume do referido princípio ativo.

• uma composição de gel oral endoparasiticida a base de doramectina de ação prolongada que manifeste uma eficácia comprovada até .60 dias após.ser administrado.

• uma composição de gel oral endoparasiticida a base de doramectina com sabor que promova a ingestão voluntária ' ·. da mesma. ' · uma composição de gel oral endoparasiticida com um alto grau de . adesão às mucosas da cavidade oral que ' - ,reduza a. probabilidade de expulsão voluntária ou involuntária da mesma logo ao ser administrado.

Esta composição de Gel Oral Endoparasiticida

Bioadesivo compreende:

á) : de 0,50% a 5,00%; preferivelmente de 1,00% a . 4/00%; mãis preferivelmente’ de 1,50% a 2,50% peso/volume de doramectina.

4/3

b) de 1,00% a 10,00%; preferivelmente de 2,00% a . 5,00%; mais’ preferivelmente de 2,50% a 3,50% peso/volume de um solvente orgânico como a.N-metil2-pirrolidona, 2-pirrolidona, álcool benzílico, 5 glicerolformal, , componentes ' similares ou suas ' misturas ; ' . . U.‘ cj ^; de 10,0 0 % a 60,00%; preferivelmente de 20,00% a' 50,00%;- mais preferivelmente de 30,00% a 40,00% peso volume de polivinilpirrolidona.

d) de 25,00% a 95,00% volume/volume de um diluente como- o propilenoglicol, . polietilenoglicol. 300, polietilenoglicol 400, glicerina, óleo de rícino polietoxilado, macrogol 15 hiroxiestearato, • ' componentes similares ou suas misturas.

e) de 0,10% a 4,00%; preferivelmente de 0,50% a ^,?=· .: ^3,00;%; Tnais~ p referí ve.ímèhtè de 1,00% a .2,50% de um agente èdulcorante como sucralose sódica, sacarina , sódica, sacarose, componentes similares ou suas • ,.^-·'·. ' misturas . ,

f) de 0,10% a 4,00%; preferivelmente de 1,00% a

3,00%; mais preferivelmente de 1,50% a 2,50% peso/ ·····.·' volume, de um agente aromatizante que é uma essência natural ou sintética.

g) de 0,10% a 1,00%; mais preferivelmente de 0,18% a 0,22% peso/volume de um agente conservante como : metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, componentes similares ou suas misturas.

h) de 0,001% a 0,010%; mais preferivelmente de .0,0015% a 0, 0025% peso/volume de um agente corante

30· azóico e- hidrossolúvel. Componentes similares e suas misturas.

As quantidades eficazes, dà presente invenção podem variar dependendo de estado geral de saúde do animal, do grau de infestação, da idade do animal e dos órgãos infestados.

5/9

Em geral são adequadas quantidades do presente gel oral endoparasiticida bioadesivo de ação prolongada suficientes para .proporcionar quantidades · de 200 microgramas de doramectina por quilograma de peso corporal do gado equino infestado..

A presente invenção provê um método para a preparação de- uma^l 'composição 'de gel oral 'endoparãsiti^;cida'--'biOadesi-vo^:- de ·' ação prolongada que compreende uma oü mais das seguintes . etapas: · . < , · ·· . ·. · ,

1. Misturar a doramectina, o agente conservante, o agente . · corante, e o solvente orgânico até formar -a sóluçáo A.

2. Misturar o diluente com o agente edulcorante até formar.a solução B. .

3. Misturar a solução B com a polivinilpirrolidona até formar.o gel C.

4. Misturar · o gel C com a solução A até formar o gel D.

Ί -5. Misturar: o agente aromatizante com o -gel D até formar o gel E.

6. Misturar o gel E a vácuo, para formar uma composição do gel oral endoparasiticida que está livre de ar.

Exemplo 1

Composição de gél endoparasiticida oral a base de

Doramectina

doramectina	2,000%	w/v
sucralose	1,000%	w/v
2-metilpirrolidona	3,000%	w/v
Essência de maça.	.1,000%	w/v
Corante vermelho allura	0,002%	w/v
metilparabeno	0,180%	w/v
Propilparabeno	0,020%	w/v
polivinilpirrolidona	40,000% w/v
polietileno glicol 300	QSF 100,000%

6/Β

Método* de preparação . '

1. Misturar a doramectina, metilparabeno, propilparabeno, corante vermelho de allura e a2-metil pirrolidona até formar a solução A.

2. Misturar o polietilenoglicol 300 com a sucralose até 'nn.nlhhrmr.-Ά >''formár^;A‘SÒÍução ’ B A·' ^: -^r’^ ·’ ’

3. Misturar a solução ”B com a polivinilpirrolidona até formar o gel C.

4. Misturar o gel C com a solução A até formar o gel D.

; '5·.,/Misturar a essência de maça'com o gel D até.formar o gel E.

6. Misturar o. gel E .a vácuo,, para formar uma 15 composição do gel oral endoparasiticida que está livre τ-· - - de ar. “

Exemplo 2l Resumo do trabalho: Avaliação da eficácia^de um ãntíparasitário via oral contendo doramectina (doraQuest

I. a®) para o controle da parasitose em equinos.

Avaliação da tolerância e eficácia contra nemátodos de uma composição de gel oral endoparasiticida., a base de doramectina a 2,00% peso/volume · ém e.qúinos naturalmente infectados.

Local do estudo - '

A avaliação foi feita na Escuela de Equitación dei Ejército. (Escola de Equitação do Exército) localizada no distrito, de La' Molina, em Lima, Peru, a aproximadamente 500 metros acima do nivel do mar, com clima temperado. O estudo ;foi realizado entre os meses de janeiro a março de 2007.

' Animais

Um total de 20 equinos foram incorporados ao estudo, entre, .machos „e fêmeas de diferentes idades, naturalmente infectados com parasitas gastrointestinais, sendo

7/9 selecionados mediante o estudo das fezes pela técnica de Mc •master, os animais que apresentavam índices superiores de 200 ovos por grama de fezes (hpg) , destacando os ovos tipo Strongylus entre outros. A idade média, foi de -cinco anos (faixa: 3 a 9 anos), com uni peso'médio de 350 Kg.

:y·

Para atribuir os animais aos grupos de trabalho, estes decrescente dè acordo com a contagerrr de ovos por grama de fezes, para posteriormente serem distribuídos igualmente em cada um dos grupos de teste.

Grupos de teste ' · · '

Grupo de controle: 10 equinos não tratados

Grupo Tratado: 10 equinos tratados com a composição de gel oral endoparasiticida da presente invenção.

Todos os animais foram mantidos sob as mesmas condições , de .manipulação e efeitos, do meio ambiente, durante, todo o período de avaliação, nas instalações da Èscuela de

E.quitación dei . Ejercito do Peru (Escola de Equitação do Exército) . . _t

Análise coproparasitológica realizada . Durante .o período d.o estudo, foram coletadas e identificadas amostras fecais.dos animais selecionados,sendo analisadas.mediante os métodos de flotação e Mc Master aos 0,

7, 14, 21·.., 28, 35, 42, 49, 63 e 70 dias posteriores ao tratamento.

Análise dos resultados . A porcentagem de eficácia foi determinada mediante, a fórmula descrita por Powers ef al. (1982), onde:

Media aritmética - Media aritmética 30 grupo de controle grupo tratado % eficácia = . ____________-' x 100

Média aritmética grupo de controle ‘ A èf.icáçia . foi avaliada de acordo com o seguinte 35 critério:

8/9 • Altamente eficaz > 98% • Efetivo 90-98% · • Ajuda no controle 80-89%.

• Insuficientemente ativo < 80% (não registrável)

Os resultados foram expressos em porcentagens de eficácia para a droga sob avaliação. (MERCOSUR 1998) <- -·’'·.·'· ·· Resul'tàdds ' · · ' ·

A primeira avaliação coproparasitológica resultou em uma média aritmética de 595 ovos de parasitas tipo Strongylus por grama de fezes. Estes resultados constam no quadro N°1 do presente documento.

A totalidade de animais diagnosticados positivos tratadps.com a composição da presente invenção responderam.à terapia manifestando uma redução total do número de ovos tipo

Strongylus presentes em fezes desde o dia 7 pós-tratamento até‘ o ~dia'^_63 .

Conclusão .

·..·'· Os resultados obtidos no presente estudo indicam que o gél oral endopãrasiticida da presente invenção:

♦ fòi altamente eficaz contra ovos tipo Strongylus no · gado., eqüino até o dia 66. .

• foi eficaz contra ovos tipo Strongylus em gado eqüino ' . até o·dia 70.. ...

• ·· não foram observadas reações adversas locais ou sistêmicas nem anormalidades na saúde atribuíveis ao tratamento com a composição da presente invenção em gado eqüino em nenhum dos animais tratados.

Quadro 1. Média aritmética de ovos de parasitas por grama de fezes .. (hpg) mediante a, técnica, de Mcmaster e 30 porcentagem de eficácia do gel oral endoparasiticida da presente invenção èm equinos tratados os 0, 7, 14, 21, 28,

35, 49, 63 è 70 dias pós tratãmento.

. Janeiro - março, La Molina - Perú, 2007.

r '».’Γ · '- : Classificação dos ovos	Tratamento
_a. . .. _ Número dè ovos por.animal (% eficácia)
Controle’	Gél endoparasiticida oral
’ Antes’ Tx	Pós-tratamento (dias)
7	14	21	2Θ	35	42	49	63	70
	ÈPG	%	%	%	%	%	%	%	%	%
Ovos tipo : St-rongy.lus ,	595	'(IOO)	(ioo)	'(100)	(100)	'(IOO)	(ioo)'	' (ioõi ’*	-(100) ’

1/3

Claims

Reivindicações

1. Composição de gel endoparasiticida bioadesivo de ação prolongada caracterizada pelo fato de compreende: 0,50% a 5,00% peso/volume de doramectina; 1,00% a 10,00% peso/volume de um solvente orgânico; 10,00% a 60,00% peso/volume de polivinilpirrolidona; 25,00% a 95,00% volume/volume de um diluente; 0,10% a 5,00% peso/volume de agente edulcorante 0,10% a 4,00% peso/volume de agente aromatizante; 0,10% a 1,00% de um agente conservante; e 0,001% a 0,010% peso/volume de um agente corante.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a doramectina estar presente em 1,5% a 2,5% peso/volume.
3. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 2, caracterizada pelo fato de o solvente orgânico estar presente em 2,5% a 3,5% peso/volume.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada pelo fato de o solvente orgânico ser N-metil-2-pirrolidona, 2pirrolidona, álcool benzílico, glicerol formal, componentes similares ou suas misturas.
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelo fato de a polivinilpirrolidona estar presente em 35% a 45% peso volume.
6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizada pelo fato de o agente diluente ser propilenoglicol, polietilenoglicol 300, polietilenoglicol 400, glicerina, óleo de rícino polietoxilado, macrogol 15 hidroxiestearato, componentes similares ou suas misturas.
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizada pelo fato de o agente edulcorante estar presente em 0,5% a 1,5% peso/volume.

Petição 870180038814, de 10/05/2018, pág. 7/12

2/3
8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizada pelo fato de o agente edulcorante ser sucralose sódica, sacarina sódica, sacarose, componentes similares ou suas misturas.
9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizada pelo fato de o agente aromatizante estar presente em 1,5% a 2,5% peso/volume.
10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizada pelo fato de o agente conservante estar presente em 0,18% a 0,22% peso/volume.
11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizada pelo fato de o agente conservante ser metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, componentes similares ou suas misturas.
12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizada pelo fato de o agente corante estar presente em 0,0015% a 0,0025%.
13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de o agente corante ser um corante azóico hidrossolúvel, particularmente o vermelho allura AC E 129, componentes similares ou suas misturas.
14. Método de preparação de uma composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas:

a. misturar a doramectina, o agente conservante, o agente corante e o solvente orgânico até formar a solução A,

b. misturar o diluente com o agente edulcorante até formar a solução B,

c. misturar a solução B com a polivinilpirrolidona até formar o gel C,

d. misturar o gel C com a solução A até formar o gel D,

e. misturar o agente aromatizante com o gel D até formar o gel E.

Petição 870180038814, de 10/05/2018, pág. 8/12

3/3
15. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de compreender, além disso, a etapa:

f. misturas o gel E a vácuo, para formar uma composição do gel endoparasiticida que está livre de ar.
16. Método, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de o agente conservante ser metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, componentes similares ou suas misturas.
17. Método, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de o agente corante ser um corante azóico hidrossolúvel, particularmente o vermelho allura AC E 129, componentes similares ou suas misturas.
18. Método, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de o solvente orgânico ser N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, álcool benzílico, glicerolformol, componentes similares ou suas misturas.
19. Método, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de o agente diluente ser propilenoglicol, polietilenoglicol 300, polietilenoglicol 400, glicerina, óleo de rícino polietoxilado, macrogol 15 hidroxiestearato, componentes similares ou suas misturas.
20. Método, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de o agente edulcorante ser sucraloso sódica, sacarina sódica, sacarose, componentes similares ou suas misturas.
21. Método, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de o agente aromatizante ser uma essência natural ou sintética principalmente de frutas, particularmente da maçã.

Petição 870180038814, de 10/05/2018, pág. 9/12