BRPI0814202B1 - métodos e sistemas de determinação da concentração de produto de análise em amostra fluida - Google Patents

Abstract

métodos e sistemas de determinação da concentração de produto de análise em amostra fluida esta invenção é um método para determinar uma concentração de um produto de análise. as etapas incluem aplicar uma excitação de potencial a uma amostra fluida contendo um produto de análise e medir uma corrente associada à excitação de potencial numa pluralidade de pontos do tempo. o método também inclui calcular uma concentração do produto de análise com base na corrente mensurada e uma curva de calibração, em que a curva de calibração é selecionada a partir de uma pluralidade de curvas de calibração (410, 420, 430, 440) e cada curva de calibração é associada a um segmento de tempo selecionado a partir de uma pluralidade de segmentos de tempo.

Description

“MÉTODOS E SISTEMAS DE DETERMINAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO

DE PRODUTO DE ANÁLISE EM AMOSTRA FLUIDA”

RELATÓRIO DESCRITIVO

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO [001] Este Pedido reivindica a prioridade do Pedido de Patente

Provisório US n° 60/952.076 depositada em 26 de julho de 2007, a qual é aqui incorporada neste documento por referência em sua totalidade.

Campo da Invenção [002] A presente invenção refere-se ao campo dos sistemas de testes de diagnósticos para determinação da concentração de um produto de análise em uma solução e, mais particularmente, a sistemas e métodos para medir uma concentração de produto de análise usando a amperometria resolvida no tempo.

Antecedentes da Invenção [003] A presente revelação refere-se a um sistema biossensor para medir um produto de análise em um fluido do corpo, tal como o sangue. O sistema inclui um processo e um sistema para determinação aumentada da concentração do produto de análise sobre uma ampla faixa de concentrações de produto de análise.

[004] Têm sido usados sensores eletroquímicos desde há muito tempo para detectar ou medir a presença de substâncias em amostras de fluidos. Os sensores eletroquímicos incluem uma mistura reagente contendo pelo menos um agente de transferência de elétrons (também referido como um “mediador de elétrons”) e uma proteína biocatalítica específica para o produto de análise (por exemplo, uma enzima particular) e um ou mais eletrodos. Esses sensores são com bases na

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2/37 transferência de elétrons entre o mediador de elétrons e as superfícies do eletrodo e funciona pela medição das reações redox eletroquímicas. Quando usadas em um sistema ou dispositivo biossensor eletroquímico, as reações de transferência de elétrons são monitoradas via um sinal elétrico que se correlaciona com a concentração do produto de análise sendo medido em uma amostra de fluido.

[005] O uso desses sensores eletroquímicos para detectar produto de análises em fluidos do corpo, tal como sangue ou produtos derivados do sangue, lágrimas, urina e saliva, tem-se tornado importante e, em alguns casos, vital para manter a saúde de certos indivíduos. No campo dos cuidados com a saúde, pessoas tais como diabéticos, por exemplo, devem monitorar um constituinte particular dentro dos seus fluidos do corpo. Um número de sistemas é capaz de testar um fluido do corpo, tal como, sangue urina ou saliva para convenientemente monitorar o nível de uma constituinte do fluido particular, tal como colesterol, proteínas e glucose. Pacientes que sofrem de diabetes, uma desordem do pâncreas onde a produção de insulina insuficiente impede a digestão própria do açúcar, tem necessidade de monitorar cuidadosamente os níveis de glucose em seu sangue numa base diária. O teste de rotina e o controle da glucose no sangue para pessoas com diabetes podem reduzir o risco delas de sérios danos aos olhos, nervos e rins.

[006] Certo número de sistemas permite às pessoas monitorar convenientemente os seus níveis de glucose no sangue. Esses sistemas incluem tipicamente uma tira teste onde o usuário aplica uma amostra de sangue e um medidor que “lê” a tira de teste para determinar o nível de glucose na amostra de sangue. Um biossensor eletroquímico exemplificativo é descrito na Patente americana US 6.743.635 (Patente 635) que descreve um biossensor eletroquímico usado para medir o nível de glucose em uma amostra de sangue. O sistema biossensor eletroquímico é compreendido de uma tira de teste e um medidor. A tira de teste inclui uma câmara de amostra, um eletrodo de trabalho,

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3/37 um eletrodo contador e eletrodos de detecção de enchimento. Uma camada reagente é disposta numa câmara de amostra. A camada reagente contém uma enzima específica para glucose, tal como glucose oxidase, glucose desidrogenase e um mediador, tal como, ferricianeto de potássio ou rutênio hexamina. Quando um usuário aplica uma amostra de sangue à câmara de amostra na tira de teste, os reagentes reagem com a glucose na amostra de sangue e o medidor aplica uma voltagem aos eletrodos para ocasionar reações redox. O medidor mede a corrente resultante que flui entre os eletrodos de trabalho e contador e calcula o nível de glucose com base nas medidas de corrente.

[007] Em alguns casos, os biossensores eletroquímicos podem ser adversamente afetados pela presença de certos componentes do sangue que podem indesejavelmente afetar a medida e levam a imprecisões no sinal detectado. Esta imprecisão pode resultar em uma leitura de glucose imprecisa, deixando o paciente desavisado de um nível de açúcar no sangue potencialmente perigoso, por exemplo. Como exemplo, o nível de hematócrito no sangue particular (isto é, a percentagem da quantidade de sangue que é ocupada por células vermelhas do sangue) pode afetar erroneamente uma medição da concentração do produto de análise resultante. Outro exemplo pode incluir vários constituintes que afetam a viscosidade do sangue, a lise da célula, a concentração de espécies carregadas, o pH ou outros fatores que podem afetar a determinação de uma concentração de produto de análise. Por exemplo, sob certas condições, a temperatura poderia afetar as leituras do produto de análise e cálculos.

[008] As variações num volume de células vermelhas dentro do sangue podem causar variações nas leituras da glucose medida com tiras de teste eletroquímico descartáveis. Tipicamente, uma tendência negativa (isto é, concentração de produto de análise calculada mais baixa) é observada com hematócritos altos, enquanto uma tendência positiva (isto é, concentração de produto de análise calculada mais alta) é observada com hematócritos baixos. Com hematócritos altos, por

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4/37 exemplo, as células vermelhas do sangue podem impedir a reação de enzimas e mediadores eletroquímicos, reduzir a taxa de dissolução química, visto que existe menos volume de plasma para solvatar os reagentes químicos e difusão lenta do mediador. Estes fatores podem resultar em uma leitura de glucose mais baixa do que a esperada, uma vez que menos corrente é produzida durante o processo eletroquímico. De modo oposto, com hematócritos baixos, menos células vermelhas do sangue podem afetar a reação eletroquímica mais do que o esperado e pode resultar uma corrente medida mais alta. Além disso, a resistência da amostra de sangue é também dependente do hematócrito, que pode afetar as medidas de voltagem e/ou corrente.

[009] Têm sido usadas diversas estratégias para reduzir ou evitar variações com bases em hematócritos na glucose do sangue. Por exemplo, foram projetadas tiras de teste para incorporar malhas para remover as células vermelhas do sangue das amostras ou ter incluídas várias formulações ou compostos projetados para aumentar a viscosidade das células vermelhas do sangue e atenuar o efeito de hematócritos baixos nas determinações de concentração. Outras tiras de teste têm incluídas agentes de lise e sistemas configurados para determinar a concentração de hemoglobina numa tentativa de corrigir o hematócrito. Ainda têm sido configurados biossensores para medir o hematócrito pela medida das variações óticas após irradiação da amostra de sangue com luz ou medir o hematócrito com base numa função do tempo de enchimento da câmara de amostra. Estes métodos têm as desvantagens de aumentar o custo e a complexidade das tiras de teste e podem aumentar indesejavelmente o tempo exigido para determinar uma medida de glucose precisa.

[0010] Além disso, foram também desenvolvidos métodos de impedância de corrente alternada (AC) para medir sinais eletroquímicos em freqüências independentemente de um efeito hematócrito. Esses métodos sofrem do custo aumentado e complexidade de medidores avançados requeridos para filtragem e análise do sinal.

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5/37 [0011] Por conseguinte, são desejados sistemas e métodos para determinar a concentração de produto de análise que superem as desvantagens dos biossensores de corrente e tenham uma melhora em relação às tecnologias de biossensores eletroquímicos existentes.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0012] Algumas modalidades desta invenção são direcionadas para métodos e sistemas para determinar a concentração de um produto de análise usando um ou mais curvas de decaimento de corrente. Outras modalidades desta invenção usam dois ou mais segmentos de tempo das curvas de decaimento de corrente. As curvas de decaimento de corrente podem representar uma diminuição gradual na resposta da corrente medida após a aplicação de um potencial de excitação a um biossensor contendo uma amostra de fluido. As amostras de fluidos contendo concentrações de produto de análise similares, mas matrizes de amostra diferentes (por exemplo, valores de hematócritos diferentes) podem produzir curvas de decaimento de corrente diferentes. Todavia, apurou-se que estas curvas de decaimento de corrente convergem para um valor comum no tempo sob certas condições. Geralmente, as amostras de fluido contendo baixas concentrações de produto de análise podem convergir mais rápido do que amostras de fluido contendo altas concentrações de produto de análise. Com base neste comportamento de convergência, uma concentração de produto de análise pode ser mais precisamente determinada pela seleção dinâmica de um segmento de tempo apropriado e uma curva de calibração associada com o segmento de tempo selecionado.

[0013] Uma modalidade consistente com os princípios desta invenção é um método para determinar a concentração de um produto de análise descrito como a seguir. As etapas incluem a aplicação de um potencial de excitação a uma amostra de fluido contendo um produto de análise e a medição da corrente associada com um potencial de excitação em

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6/37 uma pluralidade de pontos no tempo. O método também inclui o cálculo de uma concentração de produto de análise com base na medição da corrente e uma curva de calibração, onde a curva de calibração é selecionada a partir de uma pluralidade de curvas de calibração e cada curva de calibração pode ser associada com um segmento de tempo selecionado de uma pluralidade de segmentos de tempo.

[0014] Outra modalidade desta invenção é direcionada para outro método para determinar a concentração de um produto de análise descrito com a seguir. As etapas incluem a aplicação de um potencial de excitação a uma amostra de fluido contendo um produto de análise, a medição de um primeiro valor de corrente associado com o potencial de excitação em um primeiro ponto de tempo e a medição de um segundo valor de corrente associado com um potencial de excitação em um segundo ponto de tempo. O método também inclui a determinação de uma corrente prevista num ponto de tempo futuro, onde a corrente prevista pode ser determinada usando uma curva de decaimento de corrente extrapolada com base no primeiro e no segundo valores de corrente e calculando uma concentração de produto de análise com base na corrente prevista e uma curva de calibração, onde a curva de calibração é selecionada a partir de uma pluralidade de curvas de calibração e cada curva de calibração pode ser associada com um segmento de tempo selecionado de uma pluralidade de segmentos de tempo.

[0015] Outra modalidade desta invenção é direcionada a um sistema para determinação de uma concentração de produto de análise em uma amostra de fluido. O sistema inclui um conjunto de eletrodos configurados para aplicar um potencial de excitação a uma amostra de fluido contendo um produto de análise e um processador configurado para medir uma corrente associada com o potencial de excitação em uma pluralidade de pontos de tempo. O processador pode também ser configurado para medir uma corrente associada com o potencial de

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7/37 excitação em uma pluralidade de pontos de tempo e comparar a corrente medida em um primeiro segmento de tempo com uma corrente associada com uma primeira faixa alvo. Se a primeira corrente medida estiver dentro da primeira faixa alvo, então, o sistema determina uma concentração de produto de análise com base na primeira corrente medida e numa primeira curva de calibração. Se a primeira corrente medida estiver fora da primeira faixa alvo, então, o sistema determina uma concentração de produto de análise com base em uma segunda curva de calibração.

[0016] Outra modalidade desta invenção é direcionada para outro sistema para determinação de uma concentração de produto de análise em uma amostra de fluido. O sistema inclui um conjunto de eletrodos configurados para aplicar um potencial de excitação a uma amostra de fluido contendo um produto de análise e um processador configurado para medir um primeiro valor de corrente associado com o potencial de excitação em um primeiro ponto de tempo e medir um segundo valor de corrente associado com o potencial de excitação em um segundo ponto de tempo. O processador pode ainda ser configurado para determinar uma corrente prevista em um ponto de tempo futuro, onde a corrente prevista é determinada usando uma curva de decaimento de corrente extrapolada com base no primeiro e no segundo valores de corrente e calcular uma concentração de produto de análise com base na corrente prevista e uma curva de calibração, onde a curva de calibração é selecionada a partir de uma pluralidade de curvas de calibração e cada curva de calibração pode ser associada com um segmento de tempo selecionado de uma pluralidade de segmentos de tempo.

[0017] Outra modalidade desta invenção é direcionada a um meio de leitura por computador, onde o meio inclui uma pluralidade de instruções configuradas para direcionar um processador para medir uma corrente associada com um potencial de excitação em uma pluralidade de pontos de tempo, onde o potencial de excitação é aplicado a uma amostra de fluido contendo o produto de análise e

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8/37 comparar a corrente medida em um primeiro segmento de tempo a uma corrente associada com uma primeira faixa alvo. Se a primeira corrente medida estiver dentro da primeira faixa alvo, então, as instruções direcionam o processador para determinar uma concentração de produto de análise com base na primeira corrente medida e uma primeira curva de calibração e, se a primeira corrente medida estiver fora da primeira faixa alvo, então, as instruções direcionam o processador para determinar uma concentração de produto de análise com base em uma segunda curva de calibração.

[0018] Outra modalidade desta invenção é direcionada a outro meio de leitura por computador, onde o meio inclui uma pluralidade de instruções configuradas para direcionar um processador para medir um primeiro valor de corrente associado com um potencial de excitação em um primeiro ponto de tempo, onde o potencial de excitação é aplicado a uma amostra de fluido contendo um produto de análise e medir um segundo valor de corrente associado com o potencial de excitação em um segundo ponto de tempo. As instruções também direcionam o processador para determinar uma corrente prevista num ponto futuro, onde a corrente prevista pode ser determinada usando uma curva de decaimento de corrente extrapolada com base no primeiro e segundo valores de corrente e calculando uma concentração de produto de análise com base na corrente prevista e uma curva de calibração, onde a curva de calibração é selecionada a partir de uma pluralidade de curvas de calibração e cada curva de calibração pode ser associada com um segmento de tempo selecionado de uma pluralidade de segmentos de tempo.

[0019] Realizações adicionais consistentes com os princípios da invenção estão estabelecidas na descrição detalhada que se segue ou podem ser aprendidas pela prática dos métodos ou o uso dos sistemas ou artigos de fabricação revelados aqui neste documento. Fica compreendido que tanto a descrição geral precedente como a descrição detalhada seguinte são apenas exemplificativas e explanatórias e são

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9/37 não restritivas da invenção como reivindicada. Além disso, deve ser compreendido que podem ser utilizadas outras modalidades e que podem ser feitas mudanças elétricas, lógicas e estruturais sem sair do espírito nem do escopo da presente invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0020] Os desenhos associados, que são incorporados e constituem uma parte deste Relatório Descritivo, ilustram diversas modalidades da invenção e, juntos com a descrição, servem para explicar os princípios da invenção. Nos desenhos:

[0021] A Figura 1A ilustra meio de teste associado com um sistema de medição exemplificativo, de acordo com uma modalidade exemplificativa da presente revelação.

[0022] A Figura 1B ilustra um medidor de teste que pode ser usado com o meio de teste, de acordo com uma modalidade exemplificativa da presente revelação.

[0023] A Figura 1C ilustra outro medidor de teste que pode ser usado com o meio de teste, de acordo com uma modalidade exemplificativa da presente revelação.

[0024] A Figura 2A é uma vista plana de topo de uma tira de teste, de acordo com uma modalidade exemplificativa da presente revelação.

[0025] A Figura 2B é uma vista da seção transversal de uma tira de teste da Figura 2A, tomada ao longo da linha 2B-2B.

[0026] A Figura 3 mostra fluxograma de um método para determinação de uma concentração de produto de análise, de acordo com uma modalidade exemplificativa da presente revelação.

[0027] A Figura 4 mostra uma pluralidade de curvas de calibração em um gráfico da corrente versus concentração de glucose, de acordo com uma modalidade exemplificativa da presente revelação.

[0028] A Figura 5 mostra uma pluralidade de curvas de decaimento de corrente em um gráfico de corrente versus tempo, de acordo com

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10/37 uma modalidade exemplificativa da presente revelação.

DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES [0029] Será, agora, feita referência em detalhe às modalidades presentes da invenção, cujos exemplos são ilustrados nos desenhos associados. Onde possível, serão usados os mesmos números de referência através de todos os desenhos para referência às mesmas partes ou partes semelhantes.

[0030] De acordo com uma modalidade exemplificativa, é descrito um método de determinação de uma concentração de produto de análise. Muitas indústrias têm uma necessidade comercial de monitorar a concentração de produto de análises particulares em vários fluidos. A indústria de refino de óleo, as indústrias vinícolas e a indústria de laticínios são exemplos de indústrias onde o teste de fluidos é uma rotina. No campo dos cuidados com a saúde, pessoas tais como os diabéticos, por exemplo, necessitam rotineiramente monitorar os níveis de produto de análise em seus fluidos do corpo usando biossensores. Está disponível um número de sistemas que permite às pessoas testarem um fluido fisiológico (por exemplo, sangue, urina ou saliva) para monitorar convenientemente o nível de um produto de análise particular presente no fluido, tal como, por exemplo, glucose, colesterol, corpos cetonas ou proteínas específicas. Esses sistemas podem incluir um medidor configurado para determinar a concentração do produto de análise e/ou mostrar informação representativa a um usuário. Além disso, esses sistemas de medição podem incorporar tiras de teste descartáveis configuradas para teste para uso único de uma amostra de fluido.

[0031] Embora tais sistemas de medição tenham sido amplamente adotados, alguns são suscetíveis de leituras imprecisas resultante de fluidos de análise de diferentes propriedades. Por exemplo, o monitoramento da glucose do sangue usando técnicas eletroquímicas

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11/37 pode ser altamente dependente das flutuações nos hematócritos e/ou temperatura. O presente método reduz influências não desejadas pela aplicação de um potencial de excitação pequeno por um período curto à amostra, antes de aplicar um potencial de excitação pleno por um período de tempo estendido como ocorre com os sistemas eletroquímicos tradicionais. Foi apurado que a razão da corrente transiente medida logo após os pulsos de excitação é geralmente independente das flutuações do hematócrito e/ou temperatura. Também a razão mostra uma relação geralmente linear com a concentração do produto de análise, permitindo uma determinação melhorada da concentração do produto de análise.

[0032] A Figura 1A ilustra uma tira de teste diagnóstico 10, de acordo com uma modalidade exemplificativo da presente revelação. A tira de teste 10 da presente revelação pode ser usada com um medidor de teste apropriado 100, 108 como mostrado nas Figuras 1B e 1C, configurada para detectar e/ou medir a concentração de um ou mais produto de análises presentes em uma solução de amostra aplicada à tira de teste 10. Como mostrado na Figura 1A, a tira de teste 10 pode ser geralmente de forma plana e alongada. Todavia, as tiras de teste 10 podem ser fornecidas em qualquer forma apropriada, incluindo, por exemplo, faixas, tubos, palas, discos ou qualquer outra forma apropriada. Além disso, a tira de teste 10 pode ser configurada para uso com uma variedade de modalidades de teste apropriadas, incluindo testes eletroquímicos, testes fotoquímicos, testes eletroquimioluminescentes e/ou qualquer outra modalidade de teste apropriada.

[0033] A tira de teste 10 pode estar na forma de uma tira geralmente lisa que se estende a partir de uma extremidade proximal 12 a uma extremidade distal 14. Para os propósitos desta revelação, “distal” refere-se à parte da tira de teste 10 mais longe da fonte de fluido (isto é, próxima do medidor) durante uso normal e “proximal” refere-se à parte mais próxima da fonte de fluido (por exemplo, uma ponta de dedo com uma gota de sangue para uma tira de teste de glucose) durante o uso

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12/37 normal. Em algumas modalidades, a extremidade proximal 12 da tira de teste 10 pode incluir uma câmara de amostra 52 configurada para receber uma amostra de fluido, tal como, por exemplo, uma amostra de sangue. A câmara de amostra 52 e a tira de teste 10 do presente Relatório Descritivo podem ser formadas usando materiais e métodos descritos na Patente US 6.743.635 de propriedade comum, a qual é aqui incorporada neste documento por referência na sua totalidade. [0034] A tira de teste 10 pode ser de qualquer tamanho conveniente. Por exemplo, a tira de teste 10 pode medir aproximadamente 35 mm de comprimento (isto é, da extremidade proximal 12 até a extremidade distal 14) e aproximadamente 9 mm de largura. A extremidade proximal 12 pode ser mais estreita do que a extremidade distal 14 de forma a assistir ao usuário na localização da abertura onde a amostra de sangue é para ser aplicada. Ainda o medidor de teste 100, 108 pode ser configurado para operar e ser dimensionado para receber a tira de teste 10.

[0035] O medidor de teste 100, 108 pode ser selecionado a partir de uma variedade de tipos de medidores de teste apropriados. Por exemplo, como mostrado na Figura 1B, o medidor de teste 100 inclui um frasco 102 configurado para armazenar uma ou mais tiras de teste 10. Os componentes operacionais do medidor de teste 100 podem estar contidos em uma tampa do medidor 104. A tampa do medidor 104 pode conter componentes de medição elétricos, pode estar empacotada com o medidor de teste 100 e pode ser configurada para fechar e/ou selar o frasco 102. Alternativamente, o medidor de teste 108 pode incluir uma unidade de monitoramento separada do frasco de armazenamento, como mostrado na Figura 1C. Em algumas modalidades, o medidor 100 pode incluir um ou mais circuitos, processadores ou outros componentes elétricos configurados para efetuar uma ou mais etapas do método revelado de determinação de uma concentração de produto de análise. Qualquer medidor de teste apropriado pode ser selecionado para fornecer um teste de diagnóstico

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13/37 usando a tira de teste 10 produzida de acordo com os métodos revelados.

Configuração da Tira de Teste [0036] As Figuras 2A e 2B mostram uma tira de teste 10 de acordo com uma modalidade exemplificativo da presente revelação. Como mostrado na Figura 2B, a tira de teste 10 pode incluir uma construção geralmente em camadas. Trabalhando na direção de baixo para cima a partir da base da tira, a tira de teste 10 pode incluir uma camada de base 18 que se estende ao longo do comprimento inteiro da tira de teste 10. A camada de base 18 pode ser formada a partir de um material eletricamente isolante que tem uma espessura suficiente para proporcionar suporte estrutural para a tira de teste 10. Por exemplo, a camada de base 18 pode ser um material de poliéster de cerca de 0,35 mm de espessura.

[0037] De acordo com a modalidade ilustrativa, uma camada condutora 20 pode ser colocada sobre a camada de base 18. A camada condutora 20 inclui uma pluralidade de eletrodos dispostos na camada de base 18 próxima da extremidade proximal 12, uma pluralidade de contatos elétricos dispostos na camada de base 18 próxima da extremidade distal 14 e uma pluralidade de regiões eletricamente condutoras conectando os eletrodos aos contatos elétricos. Na modalidade ilustrativa descrita na Figura 2A, a pluralidade de eletrodos inclui um eletrodo de trabalho 22, um eletrodo contador 24 e um par de eletrodos de detecção de enchimento 28, 30. Como descrito em detalhe abaixo, o termo “eletrodo de trabalho” refere-se a um eletrodo em que ocorre uma reação de redução e/ou oxidação eletroquímica, por exemplo, onde o produto de análise, tipicamente o mediador de elétrons, é oxidado ou reduzido. O “eletrodo contador” refere-se a um eletrodo emparelhado com o eletrodo de trabalho 22.

[0038] Os contatos elétricos na extremidade distal 14 podem

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14/37 correspondentemente incluir um contato do eletrodo de trabalho 32, um contato do eletro proximal 34 e contatos do eletrodo de detecção de enchimento 36, 38. As regiões condutoras podem incluir uma região condutora do eletrodo de trabalho 40, o eletrodo de trabalho eletricamente conectado 22 ao contato do eletro de trabalho 32, uma região condutora do eletrodo contador 42, o eletrodo contador eletricamente conectado 24 ao contato do eletrodo contador 36 e as regiões condutoras do eletrodo de detecção de enchimento 44, 46 os eletrodos de detecção de enchimento eletricamente conectados 28, 30 aos contatos de detecção de enchimento 36, 38. Ainda a modalidade ilustrativa é mostrada com a camada condutora 20 incluindo um condutor de ligação automática 48 disposto na camada de base 18 próximo da extremidade distal 14.

[0039] Em adição ao condutor de ligação automática 48, a presente revelação proporciona a tira de teste 10 que inclui contatos elétricos próximos da extremidade distal 14 que são resistentes a arranhões ou abrasão. Essas tiras de teste podem incluir contatos elétricos condutores formados de duas ou mais camadas de material condutor e/ou semicondutor. Ainda a informação referente aos contatos elétricos que são resistentes a arranhões ou abrasão está descrita no Pedido de Patente americano US 11/458.298 de co-propriedade, o qual é incorporado por referência neste documento na sua totalidade.

[0040] A próxima camada da tira de teste 10 pode ser uma camada espaçadora dielétrica 64 colocada sobre a camada condutora 20. A camada espaçadora dielétrica 64 pode ser composta de um material eletricamente isolante, tal como poliéster. A camada espaçadora dielétrica 64 pode ter cerca de 0,100 mm de espessura e cobrir partes do eletrodo de trabalho 22, eletrodo contador 24, eletrodos de detecção de enchimento 28, 30 e regiões condutoras 40-46, mas, na modalidade ilustrativa, não cobre os contatos elétricos 32-38 nem o condutor de ligação automática 48. Por exemplo, a camada espaçadora dielétrica 64 pode cobrir substancialmente toda a camada condutora 20 da tira de

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15/37 teste, a partir de uma linha apenas próxima dos contatos 32 e 34 até a extremidade proximal 12, exceto pela câmara de amostra 52 se estendendo da extremidade proximal 12. Deste modo, a câmara de amostra 52 pode definir uma porção exposta 54 do eletrodo de trabalho 22, uma porção exposta 56 do eletrodo contador 24 e partes expostas 60, 62 dos eletrodos de detecção de enchimento 28, 30.

[0041] Em algumas modalidades, a câmara de amostra 52 pode incluir uma primeira abertura 68 na extremidade proximal 12 da tira de teste 10 e uma segunda abertura 86 para ventilação da câmara de amostra 52. Ainda a câmara de amostra 52 pode ser dimensionada e/ou configurada para permitir, por ação capilar, que uma amostra de sangue entre através da primeira abertura 68 e permaneça dentro da câmara de amostra 52. Por exemplo, a câmara de amostra 52 pode ser dimensionada para receber cerca de 1 microlitro ou menos. Por exemplo, a primeira câmara de amostra 52 pode ter um comprimento (isto é, da extremidade proximal 12 para a extremidade distal 70) de cerca de 3,56 milímetros (0,140 polegadas), uma largura de cerca de 1,52 milímetros (0,060 polegadas) e uma altura (que pode ser substancialmente definida pela espessura da camada espaçadora dielétrica 64) de cerca de 0,13 milímetros (0,005 polegadas). Outras dimensões poderiam ser usadas, todavia.

[0042] Uma cobertura 72, tendo uma extremidade proximal 74 e uma extremidade distal 76 pode ser ligada à camada espaçadora dielétrica 64 via uma camada adesiva 78. A cobertura 72 pode ser composta de um material eletricamente isolante, tal como poliéster, e pode ter uma espessura de cerca de 0,1 mm. Adicionalmente, a cobertura 72 pode ser transparente. A camada adesiva 78 pode incluir um adesivo poliacrílico ou outro adesivo e ter uma espessura de cerca de 0,013 mm. Uma interrupção na camada adesiva 78 pode se estender a partir da extremidade distal 70 da primeira câmara de amostra 52 a uma abertura 86, onde a abertura 86 pode ser configurada para ventilar a câmara de amostra 52 para permitir que uma amostra de fluido flua

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16/37 para dentro da câmara de amostra 52. Alternativamente, a cobertura 72 pode incluir um orifício (não mostrado) configurado para ventilação da câmara de amostra 52. É também tido em conta que vários materiais, revestimentos de superfície (por exemplo, hidrofílico e/ou hidrofóbico) ou outras protrusões na estrutura e/ou indentações na extremidade proximal 12 podem ser usados para formar um reservatório de amostra apropriado.

[0043] Como mostrado na Figura 2B, uma camada reagente 90 pode ser disposta na câmara de amostra 52. E, algumas modalidades, a camada reagente 90 pode incluir um ou mais constituintes químicos para permitir que o nível de glucose na amostra de sangue seja determinado eletroquimicamente. A camada reagente 90 pode incluir uma enzima específica para glucose, tal como glucose oxidase ou glucose desidrogenase, e um mediador, tal como ferricianeto de potássio ou rutênio hexamina. Em outras modalidades, outros reagentes e/ou outros mediadores podem ser usados para facilitar a detecção de glucose e outros produtos de análises contidos no sangue ou outros fluidos fisiológicos. Além disso, a camada reagente 90 pode incluir outros componentes, materiais tampões (por exemplo, fosfato de potássio), ligantes poliméricos (por exemplo, hidróxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, celulose micro cristalina, óxido de polietileno, hidroxietilcelulose e/ou álcool polivinílico), e surfactantes (por exemplo, Triton X-100 ou Surfynol 485). Por exemplo, uma formulação exemplificativa contém 50 - 250 mM de fosfato de potássio a pH 6,75 7,50, 150 - 190 mM de rutênio hexamina, 3500 - 5000 U/mL glycose desidrogenase PQQ dependente, 0,5 - 2,5% Avicel (celulose micro cristalina), 0,05 - 0,25% Trinton-X (surfactante) e 2,5 - 5,0% de trehalose.

[0044] Em algumas modalidades, podem ser adicionados vários constituintes à camada reagente 90 para pelo menos parcialmente reduzir tendências não desejadas na medida de um produto de análise. Por exemplo, vários polímeros, moléculas e/ou compostos podem ser

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17/37 adicionados à camada reagente 90 para reduzir a migração de células e desta forma pode aumentar a precisão de uma medida com base em uma reação eletroquímica. Também um ou mais componentes condutores podem ser revestidos na camada de superfície (não mostrada) para pelo menos parcialmente restringir a migração de células em um ou mais componentes condutores. Estas e outras técnicas conhecidas no estado da técnica podem ser usadas para reduzir a tendência de sinal não desejada.

[0045] Embora as Figuras 2A e 2B ilustrem uma modalidade ilustrativa da tira de teste 10, outras configurações, composições químicas e arranjos dos eletrodos poderiam ser usadas. Por exemplo, o eletrodo de detecção de enchimento 30 pode funcionar com o eletrodo de trabalho 22 para efetuar um aspecto de detecção de enchimento, como previamente descrito. Outras configurações dos eletrodos na tira de teste 10 são possíveis, tais como, por exemplo, um eletrodo de detecção de enchimento único, eletrodos de detecção de enchimento múltiplos alinhados no eixo y (como oposto ao eixo x como mostrado na Figura 2A), e/ou eletrodos de trabalho múltiplos.

[0046] Em algumas modalidades, o eletrodo de trabalho 22 e o eletrodo contador 24 podem ser espaçados. Por exemplo, este par de eletrodos pode ser espaçado a uma distância de 500 pma 1.000 pm, de forma que uma medida de dois pulsos obtida a partir do par de eletrodos pode ser otimizada para correção da influência do hematócrito, temperatura ou outros fatores.

Tira de Teste e Operação de Medição [0047] Como previamente descrito, a tira de teste 10 pode ser configurada para colocação dentro do medidor 100 ou dispositivo similar, configurada para determinar a concentração de um produto de análise contido em uma solução em contato com a tira de teste 10. O medidor 100 pode incluir componentes elétricos, circuitos e/ou

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18/37 processadores configurados para efetuar várias operações para determinar a concentração do produto de análise com base em técnicas eletroquímicas. Por exemplo, o sistema de medição, tal como um medidor 100 e uma tira de teste associada 10, pode ser configurado para determinar a concentração de glucose de uma amostra de sangue. Em algumas modalidades, os sistemas e métodos da presente revelação permitem a determinação dos níveis de glucose no sangue geralmente não afetados pelos constituintes do sangue, níveis de hematócritos e temperatura.

[0048] Em operação, o medidor operado por bateria 100 pode permanecer em um modo de economia de baixa energia quando não em uso. Quando a tira de teste 10 é inserida no medidor 100, um ou mais contatos elétricos na extremidade distal 14 da tira de teste 10 formaria conexões elétricas com um ou mais contatos elétricos correspondentes no medidor 100. Estes contatos elétricos podem ligar os contatos elétricos no medidor 100, fazendo uma corrente fluir através de uma parte dos contatos elétricos. Esse fluxo de corrente pode fazer o medidor 100 “acordar” e entrar em um modo ativo.

[0049] O medidor 100 pode ler a informação codificada fornecida pelos contatos elétricos na extremidade distal 14. Especificamente, os contatos elétricos podem ser configurados para armazenar informação, como descrito no Pedido de Patente americana US 11/458.298. Em particular, uma tira de teste individual 10 pode incluir um código embutido contendo dados associados com uma série de tiras de testes ou dados particulares para aquela tira individual. A informação embutida pode representar dados legíveis pelo medidor 100. Por exemplo, um microprocessador associado com o medidor 100 poderia acessar e utilizar um conjunto específico de dados de calibração armazenados específico para uma tira de teste individual 10 e/ou um lote de tiras de teste fabricadas 10. As tiras de teste individuais 10 podem ser calibradas usando soluções padrão e dados de calibração associados poderiam ser aplicados às tiras de teste 10 dos mesmos

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19/37 lotes ou similares das tiras de teste fabricadas 10.

[0050] Em algumas modalidades, a informação de calibração “específica de lote” pode ser codificada em um chip de código que acompanha um frasco de tiras, ou codificada diretamente em uma ou mais tiras de teste 10 fabricadas em um lote comum de tiras de teste. A calibração de lote pode incluir qualquer processo apropriado para calibração da tira de teste 10 e/ou medidor 100. Por exemplo, a calibração pode incluir a aplicação na fábrica de uma solução padrão a uma ou mais tiras de teste 10 de um lote fabricado, onde a solução padrão pode ser uma solução de concentração de glucose, hematócrito, temperatura ou qualquer outro parâmetro apropriado associado com a solução conhecido. Após a aplicação da solução padrão, um ou mais pulsos podem ser aplicados à tira de teste 10 como descrito abaixo. Os dados de calibração podem, então, ser determinados pela correlação de várias medidas a serem determinadas pelo medidor 100 durante o uso pelo paciente com um ou mais parâmetros associados com a solução padrão. Por exemplo, uma corrente medida pode ser correlacionada com uma concentração de glucose ou uma voltagem correlacionada com hematócrito. Esses dados de calibração, que podem variar de lote para lote com o desempenho das tiras de teste, podem ser armazenados na tira de teste 10 e/ou medidor 100 e usados para determinar a concentração de produto de análise de uma amostra de produto de análise, como descrito abaixo.

[0051] A tira de teste 10 pode ser testada em qualquer estágio apropriado durante um processo de fabricação. Também um cartão de teste (não mostrado) poderia ser testado durante qualquer estágio apropriado de um processo de fabricação, como descrito no Pedido de Patente americano US 11/504.710 que é aqui incorporado por referência neste documento na sua totalidade. Esse teste da tira de teste 10 e/ou do cartão de teste pode permitir a determinação e/ou codificação dos dados de calibração em qualquer estágio apropriado durante o processo de fabricação. Por exemplo, os dados de calibração

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20/37 associados com os métodos da presente revelação podem ser codificados durante o processo de fabricação.

[0052] Em operação, o medidor 100 pode ser configurado para identificar um teste particular para ser efetuado ou fornecer uma confirmação do status de operação próprio. Também dados de calibração pertencendo ao lote da tira, tanto para o teste de produto de análise quanto para outro teste apropriado, seriam, de outro modo, codificados ou representados, como descrito acima. Por exemplo, o medidor 100 pode identificar a tira inserida tanto como uma tira de teste 10 ou uma tira de verificação (não mostrada) com base na informação do código particular.

[0053] Se o medidor 100 detecta a tira de teste 10, ele pode efetuar uma sequência da tira de teste. A sequência da tira de teste pode confirmar o funcionamento adequado de um ou mais componentes da tira de teste 10. Por exemplo, o medidor 100 validaria a função do eletrodo de trabalho 22, o eletrodo contador 24 e, se incluído, os eletrodos de detecção de enchimento, pela confirmação de que não existem caminhos de baixa impedância entre qualquer destes eletrodos. Se os eletrodos são válidos, o medidor 100 poderia proporcionar uma indicação ao usuário de que a amostra pode ser aplicada à tira de testes 10.

[0054] Se o medidor 100 detecta uma tira de verificação, ele pode efetuar uma sequência de tira de verificação. O sistema pode também incluir uma tira de verificação configurada para confirmar que o instrumento está eletricamente calibrado e funcionando apropriadamente. O usuário pode inserir a tira de verificação dentro do medidor 100. O medidor 100 pode, então, receber um sinal da tira de verificação para determinar se o medidor 100 estiver operando dentro de uma faixa aceitável.

[0055] Em outras modalidades, a tira de teste 10 e/ou medidor 100 pode estar configurada para efetuar um processo de calibração com base em uma solução padrão, também denominada de uma solução

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21/37 controle. A solução controle pode ser usada para testar periodicamente uma ou mais funções do medidor 100. Por exemplo, uma solução controle pode incluir uma solução com propriedades elétricas conhecidas e uma medida elétrica da solução pode ser efetuada pelo medidor 100. Ao detectar a presença de uma solução de controle, o medidor 100 pode efetuar uma verificação operacional da tira da funcionalidade da tira de teste 10 para verificar a integridade da medida. Por exemplo, a leitura do medidor 100 pode ser comparada a um valor conhecido de glucose da solução para confirmar que o medidor 100 está funcionando com a precisão apropriada. Além disso, qualquer dado associado com uma medida de uma solução de controle pode ser processado, armazenado ou mostrado usando o medidor 100 diferentemente de qualquer dado associado com a medida de glucose. Esse tratamento diferente de dados associados com a solução de controle pode permitir ao medidor 100 ou usuário distinguir uma medida de glucose ou pode permitir a exclusão de quaisquer medidas de controle, quando conduz qualquer análise matemática das medidas de glucose.

Determinação da Concentração do Produto de Análise [0056] O medidor 100 pode ser configurado para aplicar um sinal à tira de teste 10 para determinar uma concentração de um produto de análise contido em uma solução contactando a tira de teste 10. Em alguns casos, o sinal pode ser aplicado após uma determinação de que a câmara de amostra 52 da tira de teste 10 contém uma quantidade suficiente de amostra de fluido. Para determinar a presença de fluido suficiente, o medidor 100 pode aplicar uma voltagem de detecção entre quaisquer eletrodos configurados apropriados, tal como, por exemplo, os eletrodos de detecção de enchimento. A voltagem de detecção pode detectar a presença de quantidade suficiente de fluido (por exemplo, sangue) dentro da câmara de amostra 52 pela detecção de um fluxo de

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22/37 corrente entre os eletrodos de detecção de enchimento. Além disso, para determinar que a amostra do fluido atravessou a camada reagente 90 e se misturou com os constituintes químicos na camada reagente 90, o medidor 100 pode aplicar uma voltagem de detecção de enchimento a um ou mais eletrodos de detecção de enchimento e medir qualquer corrente resultante. Se a corrente resultante alcançar um nível suficiente dentro de um período de tempo pré-determinado, o medidor 100 pode indicar ao usuário que uma amostra adequada está presente. O medidor 100 pode também ser programado para aguardar por um período de tempo pré-determinado após inicialmente detectar a amostra de sangue para permitir que a amostra de sangue reaja com a camada reagente 90. Alternativamente, o medidor 100 pode ser configurado para imediatamente começar a fazer leituras em sequência. [0057] O medidor 100 pode ser configurado para aplicar vários sinais à tira de teste 10. Por exemplo, uma sequência de medida de fluido exemplificativo poderia incluir a amperometria, onde uma voltagem de teste é aplicada entre os eletrodos de trabalho e contador 22, 24 da tira de teste 10. A magnitude da voltagem de teste pode incluir qualquer voltagem apropriada e poderia ser aproximadamente igual ao potencial redox dos constituintes da camada reagente 90. Após a aplicação da voltagem de teste, também denominada potencial de excitação, o medidor 100 pode ser configurado para medir um ou mais valores de corrente entre os eletrodos de trabalho e contador 22, 24. Essa corrente medida pode ser relacionada matematicamente com a concentração do produto de análise em uma amostra de fluido, tal como, por exemplo, a concentração de glucose numa amostra de sangue.

[0058] Por exemplo, um ou mais constituintes da camada reagente 90 podem reagir com a glucose presente em uma amostra de sangue de tal modo que a concentração de glucose pode ser determinada usando técnicas eletroquímicas. Enzimas apropriadas da camada reagente 90 (por exemplo, glucose oxidase ou glucose desidrogenase) poderiam

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23/37 reagir com a glucose do sangue. A glucose poderia ser oxidada para formar ácido glucônico, o qual, por sua vez, poderia reduzir um mediador apropriado, tal como, por exemplo, ferricianeto de potássio ou rutênio hexamina. A voltagem aplicada ao eletrodo de trabalho 22 pode oxidar o ferrocianeto à forma ferricianeto e gerar uma corrente proporcional à concentração de glucose da amostra de sangue.

[0059] Como previamente discutido, as medidas da concentração de produto de análise usando um biossensor podem ser imprecisas devido a efeitos não desejados de vários componentes do sangue. Por exemplo, o nível de hematócrito (isto é, a percentagem de sangue ocupada pelas células vermelhas) do sangue pode afetar erroneamente uma medida de concentração de produto de análise. De forma a reduzir quaisquer imprecisões associadas com a determinação da concentração de produto de análise, pode ser vantajoso usar múltiplos conjuntos de informação de calibração. Essa informação de calibração múltipla pode reduzir erros devido ao hematócrito e outros fatores que podem adversamente afetar a determinação da concentração de produto de análise.

[0060] Em algumas modalidades, um potencial de excitação pode ser aplicado a uma amostra de fluido em contato com a tira de teste 10. Um potencial aplicado pode incluir qualquer sinal de voltagem apropriado, tal como, por exemplo, sinais com voltagens constantes, variáveis ou trens de pulsos. O medidor 100 pode, então, medir um valor de corrente associado com o potencial de excitação, como previamente descrito.

[0061] Em algumas modalidades, uma corrente pode ser medida e um ou mais pontos no tempo. Um ponto no tempo pode incluir um tempo discreto após a aplicação de um potencial de excitação. Por exemplo, uma primeira corrente pode ser medida em um primeiro ponto de tempo de 0,1 segundos e uma segunda corrente pode ser medida em um segundo ponto de tempo de 0,2 segundos. O primeiro ponto de tempo pode ocorrer a 0,1 segundos após a aplicação do potencial e o

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24/37 segundo ponto de tempo pode ocorrer 0,2 segundos após a aplicação do potencial. Em alguns casos, uma pluralidade de valores de corrente pode ser medida em qualquer número de pontos de tempo após a aplicação de um potencial de excitação.

[0062] Os pontos de tempo podem incluir períodos de tempo irregulares ou regulares e podem incluir qualquer taxa de amostragem apropriada. Por exemplo, a taxa de amostragem poderia ser 10 Hz e em outras modalidades a taxa de amostra poderia ser 0,1, 1, 100 ou 1.000 Hz. Em outras modalidades, os pontos de tempo poderiam ser amostrados a taxas de amostragem não constantes. Por exemplo, os pontos de tempo poderiam ser amostrados a taxas de amostragem crescentes, decrescentes ou não uniformes.

[0063] Em algumas modalidades, os valores de corrente poderiam ser medidos sobre uma pluralidade de segmentos de tempo, onde um segmento de tempo pode incluir ou varrer uma série de pontos de tempo. Por exemplo, um primeiro segmento de tempo poderia incluir qualquer número de pontos de tempo até quatro segundos e uma segundo segmento de tempo poderia incluir qualquer número de pontos de tempo entre quatro e seis segundos. Os valores de corrente medidos no primeiro segmento de tempo poderiam incluir uma ou mais correntes medidas em 0,1, 0,2, 1,6, 2,0, 3,4 ou 3,99 segundos ou em quaisquer outros tempos apropriados. Os valores de corrente medidos no segundo segmento de tempo poderiam incluir uma ou mais correntes medidas em 4,2, 4,63, 5,0 ou 5,97 segundos ou em quaisquer outros tempos apropriados.

[0064] Estes um ou mais valores de corrente medidos dentro de diferentes segmentos de tempo podem, então, ser usados para determinar a concentração de produto de análise com base na informação de calibração associada com os diferentes segmentos de tempos. Por exemplo, uma concentração de produto de análise baixa pode ser determinada em um segmento de tempo mais cedo, tal como um primeiro segmento de tempo, com base na informação de calibração

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25/37 associada com a baixa concentração de produto de análise. De forma oposta, uma alta concentração de produto de análise pode ser determinada em um segmento de tempo mais tardio, tal como um segundo segmento de tempo, com base na informação de calibração associada com uma concentração de produto de análise mais alta. [0065] Várias outras informações de calibração podem ser associadas com outros segmentos de tempo. Por exemplo, em algumas modalidades, a informação de calibração pode ser descrita por uma curva de calibração, onde cada segmento de tempo pode ser associado com uma curva de calibração particular. Uma primeira curva de calibração, associada com um primeiro segmento de tempo, pode ser usada para determinar a concentração de produto de análise se o valor de corrente medido está associado com o primeiro segmento de tempo. Alternativamente, se o valor de corrente medido estiver associado com um segundo segmento de tempo, pode ser usada uma segunda curva de calibração, associada com um segundo segmento de tempo, para determinar a concentração de produto de análise. Em algumas modalidades, podem ser usadas três, quatro ou mais curvas de calibração para determinar a concentração de produto de análise, onde cada curva de calibração é associada com um número correspondente de segmentos de tempo. Em outras modalidades, a faixa de um ou mais segmentos de tempo pode se sobrepor. Por exemplo, um primeiro segmento de tempo poderia incluir zero a quatro segundos e um segundo segmento de tempo poderia incluir de três a seis segundos. [0066] Realizações exemplificativas aqui reveladas neste documento usam múltiplos conjuntos de informação de calibração para permitir determinações precisas de concentração de produto de análise sobre uma ampla faixa de concentrações de produto de análise que podem ser alcançadas usando técnicas tradicionais. Em particular, as curvas de calibração diferentes podem ser associadas com diferentes faixas de concentrações de produto de análise. A influência do hematócrito, da temperatura, dos constituintes do sangue e de outros fatores que

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26/37 podem afetar adversamente a determinação da concentração de glucose no sangue pode ser reduzida usando técnicas que empregam curvas de calibração múltiplas. Por exemplo, a precisão e/ou exatidão do monitoramento dos níveis de glucose no sangue usando biossensores pode ser aumentada usando métodos ou sistemas da presente revelação. Duas modalidades da presente invenção serão, agora, discutidas em detalhe.

[0067] Uma modalidade exemplificativa é um método que inclui o cálculo da concentração de produto de análise com base em uma medida de corrente e uma curva de calibração dinamicamente selecionada a partir de uma pluralidade de curvas de calibração. A pluralidade de curvas de calibração pode ser associada com uma pluralidade de segmentos de tempo de forma que uma curva de calibração única pode ser associada com um segmento de tempo único. Por exemplo, num ponto de tempo dentro do primeiro segmento de tempo, pode ser calculada a concentração de produto de análise usando parâmetros associados com a primeira curva de calibração do segmento de tempo. Se a concentração de produto de análise calculada estiver dentro de uma faixa de concentração pré-determinada associada com o primeiro segmento de tempo, a medida de corrente pode parar, a concentração do produto de análise pode ser determinada e o resultado mostrado. Se a concentração de produto de análise calculada estiver fora da faixa pré-determinada, a medida de corrente pode continuar para um ponto de tempo dentro do segundo segmento de tempo. Em um ponto de tempo dentro do segundo segmento de tempo, a concentração de produto de análise pode ser calculada usando os parâmetros associados com a segunda curva de calibração. Se a concentração de produto de análise calculada estiver dentro de uma faixa de concentração pré-determinada associada com o segundo segmento de tempo, a medida de corrente pode parar, a concentração de produto de análise pode ser determinada e o resultado mostrado. De outra forma, a medida pode continuar para outro ponto de tempo

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27/37 dentro de um terceiro segmento de tempo. Este processo pode ser repetido de forma que toda a faixa de medida possa ser coberta se necessário. Esse método permite a seleção de uma curva de calibração apropriada com base no tempo ou informação relacionada ao tempo. Esse processo de seleção dinâmico poderia também ser aplicado para faixas de valores de corrente, associada com concentrações de produto de análise ou outros parâmetros associados com a técnica eletroquímica usada para determinar a concentração do produto de análise.

[0068] A Figura 3 mostra um método 200 para determinar a concentração de produto de análise de acordo com uma modalidade exemplificativo da presente revelação. Como descrito acima, um potencial de excitação pode ser aplicado a uma amostra de fluido contida dentro da tira de teste 10. O medidor 100 pode ser configurado para medir uma corrente associada em uma pluralidade de pontos de tempo, onde a corrente medida pode resultar da aplicação de um potencial de excitação através dos eletrodos 22, 24. O medidor 100 pode, então, determinar um nível de glucose do sangue com base em múltiplas informações de calibração associadas com os vários segmentos de tempo.

[0069] Em algumas modalidades, o método 200 pode incluir a medição de um valor de corrente em uma pluralidade de pontos de tempo (Etapa 210). Cada valor de corrente medido pode ser associado com um ponto de tempo específico, tal como, por exemplo, 0,1 ou 0,2 segundos, como descrito acima. Estes valores de corrente podem ser armazenados na memória como requerido pelos vários circuitos ou processadores do medidor 100. Alguns processadores podem incluir memória interna suficiente para pelo menos temporariamente armazenar uma ou mais correntes medidas. Outros processos podem interagir com um ou mais sistemas de memória configurados para pelo menos temporariamente armazenar uma ou mais correntes medidas. Vários sistemas de armazenagem podem ser localizados dentro do medidor 100, tira de teste 10 ou desenvolvidos posteriormente.

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28/37 [0070] Após a aplicação de um potencial de excitação e uma medida de corrente, pode ser determinada uma concentração de produto de análise com base na medida de corrente e uma curva de calibração apropriada. Em particular, em um ponto de tempo após a aplicação de um potencial de excitação, pode ser obtida uma medida de corrente. Esta medida de corrente pode ser, então, comparada com uma corrente associada com uma concentração de produto de análise conhecida. O valor atual da concentração de produto de análise pode, então, ser determinado com base na curva de calibração associada com a concentração de produto de análise conhecida.

[0071] A concentração de produto de análise conhecida pode ser associada com um valor de corrente conhecido e um segmento de tempo específico. Geralmente, as concentrações de produto de análise mais baixas são associadas com segmentos de tempo mais curtos e concentrações de produto de análise mais altos são associados com segmentos de tempo mais tardios, como explicado acima. Estas várias curvas de calibração, valores de corrente conhecidos, segmentos de tempo e outros dados podem ser determinados empiricamente e podem variar dependendo da tira de teste e projeto do medidor, condições de fabricação, tipo de fluido, condições de operação etc.

[0072] Em algumas modalidades, uma corrente medida pode ser comparada com uma faixa alvo de concentrações de produto de análise. A faixa-alvo poderia incluir faixas conhecidas de concentrações de produto de análise. Por exemplo, quatro faixas alvo poderiam englobar uma faixa de concentrações de glucose. Uma primeira faixa alvo poderia ser cerca de 10 a cerca de 50 mg/dL, uma segunda faixa alvo poderia ser de cerca de 50 a cerca de 150 mg/dL, uma terceira faixa alvo poderia ser de cerca de 150 a cerca de 350 mg/dL e uma quarta faixa alvo poderia ser de cerca de 350 a cerca de 600 mg/dL. Quaisquer outros números ou valores de faixas alvo poderiam ser também usados.

[0073] Como etapa inicial, uma corrente medida pode ser comparada

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29/37 a uma corrente associada com um primeiro segmento de tempo, tal como uma primeira faixa alvo (Etapa 220). Por exemplo, se uma corrente medida estiver dentro de uma faixa de correntes associada com uma primeira faixa alvo, a concentração de produto de análise pode ser determinada com base em uma primeira curva de calibração (Etapa 230). Alternativamente, se uma corrente medida estiver fora de uma faixa de correntes associada com uma primeira faixa alvo, a concentração de produto de análise pode ser determinada com base em outra curva de calibração.

[0074] A primeira curva calibrada poderia incluir qualquer informação de calibração apropriada associada com um primeiro segmento de tempo. Por exemplo, uma primeira curva calibrada pode corresponder a uma concentração de produto de análise entre uma concentração de produto de análise inferior e uma superior. Essa associação pode permitir o uso de informação de calibração dependente da concentração. Por exemplo, um conjunto de informação de calibração pode existir para baixas concentrações de produto de análise, enquanto outro conjunto de informação de calibração pode existir para altas concentrações de produto de análise. Em algumas modalidades, poderiam ser usadas duas, três, quatro ou mais curvas de calibração diferentes para corresponder a uma faixa de concentrações de produto de análise.

[0075] Cada curva de calibração poderia incluir dados empíricos associados com uma faixa de concentrações de produto de análise, denominada “faixa de calibração”. Em algumas modalidades, a curva de calibração pode ser diferente para faixa alvo correspondente. Por exemplo, uma primeira faixa alvo poderia ser de cerca de 10 a 50 mg/dL, enquanto uma primeira faixa de calibração poderia ser de cerca de 0 a 75 mg/dL. Uma faixa de calibração maior do que a faixa alvo correspondente pode permitir maior exatidão na determinação da curva de calibração correspondente, assim como uma faixa maior de dados empíricos pode ser usada para determinar a curva de calibração.

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Também, como explicado em detalhe abaixo, as faixas de calibração adjacentes podem se sobrepor e proporcionar dados adicionais para determinar uma curva de calibração.

[0076] Em algumas modalidades, podem ser usadas quatro faixas de calibração para determinar quatro curvas de calibração. Por exemplo, uma primeira faixa de calibração pode ser de cerca de 0 a cerca de 75 mg/dL, uma segunda faixa de calibração pode ser de cerca de 30 a cerca de 240 mg/dL, uma terceira faixa de calibração pode ser de cerca de 240 a cerca de 600 mg/dL. Também cada curva de calibração particular pode ser associada com uma faixa de calibração correspondente de forma que uma primeira curva de calibração seja associada com uma primeira faixa de calibração, uma segunda curva de calibração seja associada com uma segunda faixa de calibração e assim por diante.

[0077] Por exemplo, a Figura 4 mostra um gráfico 400 que representa o dado de calibração para uma tira de teste e um medidor configurados para determinar a concentração de glucose usando quatro segmentos de tempo. Uma primeira curva de calibração 410 associada com um primeiro segmento de tempo pode ser determinada usando uma primeira faixa de calibração de concentrações de glucose, tal como, por exemplo, 0 a 75 mg/dL. Uma segunda curva de calibração 420 associada com um segundo segmento de tempo pode ser determinada usando uma segunda faixa de calibração de concentrações de glucose, tal como, por exemplo, 30 a 240 mg/dL. Uma terceira curva de calibração 430 associada com um terceiro segmento de tempo pode ser determinada usando uma terceira faixa de calibração de concentrações de glucose, tal como, por exemplo, 75 a 450 mg/dL. Uma quarta curva de calibração 440 associada com um quarto segmento de tempo pode ser determinada usando uma quarta faixa de calibração de concentrações de glucose, tal como, por exemplo, 240 a 600 mg/dL.

[0078] Como mostrado na Figura 4, as curvas de calibração 410, 420, 430 e 440 são geralmente lineares e tem diferentes inclinações.

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Em outras modalidades, essas curvas podem ser geralmente lineares e podem não ter diferentes inclinações. Por exemplo, várias curvas poderiam incluir descrições quadráticas, polinomiais, ajuste de dados ou outras descrições matemáticas. Também uma ou mais curvas de calibração podem ter inclinações similares.

[0079] As curvas de calibração podem incluir qualquer representação apropriada da informação de calibração, tal como, por exemplo, inclinações, relações, gráficos, tabelas, equações, algoritmos ou formatos de dados. A informação de calibração pode incluir tira, lote ou informação específica do medidor e pode levar em consideração os hematócritos, temperatura, pH ou outras variações nas condições de teste, tipo de produto de análise ou amostra fisiológica. Essa informação de calibração pode ser codificada na tira 10 e/ou dentro do medidor 100.

[0080] Em algumas modalidades, uma comparação pode incluir a determinação de uma diferença entre o valor de corrente medido e um valor de corrente associado com uma concentração de produto de análise ou faixa de concentrações de produto de análise conhecida. Por exemplo, se a diferença entre os valores medidos estiver dentro de uma faixa particular, então, o método 200 pode efetuar uma etapa específica, tal como a determinação da concentração de produto de análise com base em uma curva de calibração particular.

[0081] O evento que dispara a comparação entre a corrente medida e uma corrente associada com uma faixa alvo específica de concentrações de produto de análise poderia ser qualquer evento apropriado. Em algumas modalidades, um período de tempo poderia se passar após a aplicação do potencial de excitação. Por exemplo, uma vez que seja alcançado um primeiro segmento de tempo, tal como quatro segundos, a comparação poderia ser disparada. Em outras modalidades, uma leitura de corrente poderia disparar o evento. Por exemplo, uma comparação poderia ser disparada se uma corrente medida caísse para abaixo de 3 mA. Certos valores ou faixas de valores, de voltagem

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32/37 impedância ou outros parâmetros associados com várias técnicas eletroquímicas poderiam ser também usados como um evento disparador.

[0082] Como mostrado no método 200, se a corrente medida estiver fora da faixa de correntes associada com a primeira faixa alvo, então, o método 200 poderia continuar. Especificamente, as medidas de corrente adicionais podem ser amostradas em pontos de tempo crescentes a partir da aplicação do potencial de excitação. Isto poderia continuar até que um segundo segmento de tempo fosse alcançado, tal como, por exemplo, seis segundos. Em outras modalidades, um valor de corrente medido poderia ser comparado com uma faixa de correntes associada com uma segunda faixa alvo (Etapa 240). Como previamente descrito para a Etapa 220, se uma corrente medida estiver dentro da faixa de correntes associada com a segunda faixa alvo, a concentração de produto de análise pode ser determinada com base em uma segunda curva de calibração (Etapa 250). Alternativamente, se uma corrente medida estiver fora da faixa de correntes associada com a segunda faixa alvo, a concentração de produto de análise pode ser determinada com base em outra curva de calibração.

[0083] Em algumas modalidades, poderia também ser usada uma série de correntes medidas em diferentes pontos de tempo para determinar a concentração de produto de análise. Por exemplo, se o segundo segmento de tempo for de 6 segundos, a série de correntes medidas, denominadas “correntes de tempo” poderia incluir correntes medidas em 5,7, 5,8 e 5,9 segundos, em uma taxa de amostragem de ponto de tempo de 0,1 segundos. As correntes de tempo poderiam também incluir correntes medidas em 6,1, 6,2, 6,3 e assim por diante. As correntes de tempo medidas durante, antes ou após qualquer segmento de tempo poderiam ser usadas para determinar a concentração de produto de análise via inclinação ou outro dado de relação incorporando ambas a corrente medida e os valores de corrente de tempo.

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33/37 [0084] As correntes de tempo podem ser usadas para obter a inclinação e outros dados relacionados associados com um segmento de tempo particular. Por exemplo, os dados de inclinação podem ser usados para aumentar a precisão da determinação da concentração de produto de análise ao proporcionar outro método para determinar a concentração de produto de análise outro que contando somente com um valor de corrente medida. Os dados de inclinação podem também ser usados para determinar um valor de corrente previsto em um ponto no tempo posterior, como discutido abaixo em detalhes.

[0085] As correntes de tempo podem também ser usadas para determinar um decaimento de corrente. O decaimento de corrente pode ser baseado na diferença entre um primeiro valor de corrente e um segundo valor de corrente, e a diferença entre um primeiro ponto no tempo e um segundo ponto no tempo, em que o primeiro valor de corrente pode ser medido no primeiro ponto no tempo e o segundo valor de corrente pode ser medido no segundo ponto no tempo. Decaimento de corrente pode ser usado para melhorar a precisão da determinação da concentração de produto de análise ao proporcionar outro método para determinar a concentração de produto de análise outro que contando somente com um valor de corrente medida.

[0086] Retornando à Figura 3, após a comparação dos valores de corrente associados com a segunda faixa alvo (Etapa 240), o método 200 pode determinar se o valor de corrente medido está dentro de uma faixa de corrente associada com uma terceira faixa alvo (Etapa 260). Se estiver dentro da terceira faixa alvo, o método 200 pode determinar a concentração de produto de análise usando uma terceira curva de calibração (Etapa 270). Se a diferença em valores estiver fora da faixa, o método 200 pode continuar para amostrar pontos de tempo adicionais.

[0087] Em algumas modalidades, um terceiro segmento de tempo pode ser nove segundos. De modo similar às Etapas 220 e 240, a Etapa 260 pode determinar se a corrente medida está dentro da terceira faixa

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34/37 alvo. Por exemplo, a terceira faixa alvo poderia ser associada a uma concentração de glucose de cerca de 350 mg/dL.

[0088] Em algumas modalidades, o método 200 pode ser aplicado a dois, três ou mais segmentos de tempo associados com faixas diferentes de concentrações de produto de análise. Por exemplo, um quarto segmento de tempo poderia ser acionado em cerca de quatorze segundos ou poderia ser associado com uma concentração de glucose de cerca de 600 mg/dL. Se a diferença entre os valores não estiver dentro da terceira faixa de variância, o método 200 poderia determinar a concentração de produto de análise ou poderia continuar para um quarto segmento de tempo (não mostrado).

[0089] Outra modalidade consistente com os princípios desta invenção extrapola um decaimento de corrente medido até o primeiro ponto de tempo para determinar um valor de corrente em tempos muito mais longos. Isto pode ser alcançado pela formulação de um algoritmo de extrapolação usando dados experimentais em tempos de teste mais longos. A corrente extrapolada ou “corrente prevista” pode ser correlacionada com a concentração de produto de análise com exatidão e precisão aumentadas. Se a concentração de produto de análise calculada estiver fora de uma faixa pré-determinada, a medição continua para o segundo segmento de tempo, similar ao método previamente descrito. O algoritmo de extrapolação e a determinação da concentração de produto de análise podem ser determinados usando qualquer número de curvas de calibração, como previamente descrito. Ainda este método pode ser repetido até que a faixa inteira de medição seja coberta.

[0090] A Figura 5 mostra um gráfico 300 de três amostras de fluidos diferentes mostrando curvas de decaimento de corrente sobre o tempo após a aplicação de um potencial de excitação. Embora as três amostras mostradas contenham concentrações de glucose similares, todas as três contêm diferentes quantidades de células vermelhas, isto é, diferentes valores de hematócritos. A amostra com o menor valor de

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35/37 hematócrito é mostrada pela linha 310 e tem a inclinação mais acentuada sobre uma faixa pontilhada indicada 350. Em contraste, a amostra com o valor de hematócrito mais alto é mostrada pela linha 330 e tem a inclinação mais baixa sobre a faixa indicada 350. Uma linha 320 representa uma amostra com um valor de hematócrito intermediário. Conforme mostrado, todas as três linhas 310, 320, 330 convergem aproximadamente em direção a um valor de corrente comum geral em um ponto de tempo futuro, como mostrado por uma região 340.

[0091] Em algumas modalidades, a concentração de glucose pode afetar a forma da curva de decaimento de corrente. Por exemplo, os valores de hematócritos diferentes podem afetar a convergência das curvas de decaimento de corrente. Em particular, as amostras contendo concentrações de glucose mais baixas podem alcançar um valor de corrente comum geral mais rápido do que as amostras que contêm concentrações de glucose mais altas. Dessa forma, as curvas de decaimento de corrente que representam amostras contendo concentrações de glucose mais baixas podem convergir em um período de tempo mais curto do que as amostras que contêm concentrações de glucose mais altas. A determinação de uma faixa ampla de concentrações de glucose poderia exigir dois ou mais segmentos de tempo e parâmetros de calibração associados com diferentes segmentos de tempo podem ser diferentes.

[0092] Em outra modalidade, as técnicas de extrapolação poderiam ser aplicadas a um ou mais segmentos de tempo de uma ou mais curvas de decaimento de corrente para determinar um valor de corrente comum geral que poderia ser alcançado em um tempo mais longo. Por exemplo, o dado associado com a informação da inclinação de uma curva de decaimento única poderia ser usado para determinar um valor de corrente futuro ou valor de tempo associado. O dado contido na faixa pontilhada 350 poderia ser extrapolado ou outra para determinar uma corrente associada com a região 340. Essa técnica oferece outro

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36/37 método de determinar a concentração de glucose dentro de um tempo de teste mais curto. Também essa inclinação ou outro dado relacional poderiam ser usados em associação com qualquer um ou mais segmentos de tempo.

[0093] Para determinar a informação da inclinação associada com uma curva de decaimento de corrente, podem ser obtidos os dados de corrente de duas ou mais medidas de corrente associadas com dois pontos de tempo como previamente descrito. Estes dados de corrente possam, então, ser ajustados com equações matemáticas apropriadas configuradas para proporcionar um valor de corrente previsto em algum ponto de tempo futuro. Por exemplo, um método ilustrativo poderia incluir a medição de um primeiro valor de corrente associado com o potencial de excitação em um primeiro ponto de tempo e a medição de um segundo valor de corrente associado com o potencial de excitação em um segundo ponto de tempo. O método poderia, então, determinar uma corrente prevista em um ponto de tempo futuro, onde a corrente prevista poderia ser determinada usando uma curva de decaimento extrapolada com base no primeiro e segundo valores de corrente. A concentração de produto de análise poderia, então, ser calculada com base na corrente prevista e uma curva de calibração dinamicamente selecionada, como descrito acima.

[0094] Em algumas modalidades, a curva de decaimento de corrente extrapolada poderia ser selecionada a partir de uma pluralidade de curvas de decaimento de corrente extrapoladas. Estas curvas de decaimento de corrente extrapoladas poderiam ser baseadas em dados empíricos ou obtidas usando qualquer método apropriado conhecido na técnica. Essas curvas de decaimento de corrente poderiam também ser associadas com um ou mais segmentos de tempo, concentrações de produto de análise ou outros parâmetros previamente discutidos.

[0095] Outras modalidades da invenção serão evidentes para aqueles versados na técnica a partir da consideração do Relatório Descritivo e a prática da invenção revelada aqui neste documento. Pretende-se que o

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Relatório Descritivo e os exemplos sejam considerados apenas como exemplificativos, com um escopo verdadeiro e espírito da invenção sendo indicados pelas Reivindicações seguintes.

Claims (10)

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REIVINDICAÇÕES

1. Método de Determinação da Concentração de Produto de Análise, (200), compreendendo as etapas de:

aplicar uma excitação de potencial a uma amostra fluida que contém um produto de análise (210);

medir uma corrente associada à excitação de potencial numa pluralidade de pontos do tempo; caracterizado por comparar uma corrente mensurada num primeiro segmento de tempo com uma corrente associada a uma faixa de primeiro alvo (220);

se a primeira corrente mensurada estiver dentro da faixa de primeiro alvo, então, determinar uma concentração do produto de análise com base na primeira corrente mensurada e uma primeira curva de calibração associada ao primeiro segmento de tempo; e se a primeira corrente mensurada estiver fora da faixa de primeiro alvo, então, determinar uma concentração do produto de análise com base numa segunda curva de calibração diferente da primeira curva de calibração e associada a um segundo segmento de tempo diferente do primeiro segmento de tempo (250, 270).

2. Método de Determinação da Concentração de Produto de Análise, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que compreende ainda as etapas de:

comparar uma corrente mensurada num segundo segmento de tempo com uma corrente associada com uma segunda faixa de alvo, se a primeira corrente mensurada estiver fora da primeira faixa de alvo;

se a segunda corrente mensurada estiver dentro da

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2/5 segunda faixa de alvo, então, determinar (250) uma concentração do produto de análise com base na segunda corrente mensurada e uma segunda curva de calibração; e se a segunda corrente mensurada estiver fora da segunda faixa de alvo, então, determinar (270) uma concentração do produto de análise com base numa terceira curva de calibração diferente da segunda curva de calibração e associada a um terceiro segmento de tempo diferente do segundo segmento de tempo.

3. Método de Determinação da Concentração de Produto de Análise, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por que compreende ainda as etapas de:

comparar (260) uma corrente mensurada num terceiro segmento de tempo com uma corrente associada com uma terceira faixa de alvo, se a segunda corrente mensurada estiver fora da segunda faixa de alvo;

se a terceira corrente mensurada estiver dentro da terceira faixa de alvo, então, determinar (270) uma concentração do produto de análise com base na terceira corrente mensurada e uma terceira curva de calibração diferente da segunda curva de calibração e associada ao terceiro segmento de tempo diferente do segundo segmento de tempo; e se a terceira corrente mensurada estiver fora da terceira faixa de alvo, então, comparar uma corrente mensurada num quarto segmento de tempo com uma corrente associada com uma quarta faixa de alvo e determinar uma concentração do produto de análise com base na quarta corrente mensurada e uma quarta curva de calibração diferente da terceira curva de calibração e associada ao quarto segmento de tempo diferente do terceiro segmento de tempo.

4. Método de Determinação da Concentração de Produto de

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Análise, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que a amostra fluida inclui uma enzima e um mediador.

5. Método de Determinação da Concentração de Produto de Análise, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por que a enzima é pelo menos uma dentre a oxidase da glicose e a desidrogenase da glicose e o mediador é pelo menos um dentre ferricianeto de potássio e hexamina de rutênio.

6. Sistema de Determinação da Concentração de Produto de Análise em Amostra Fluida, (100), que compreende:

um conjunto de elétrodos (22, 24) configurados para aplicar uma excitação de potencial a uma amostra fluida contendo um produto de análise;

caracterizado por um processador configurado para:

mensurar (210) uma corrente associada à excitação de potencial numa pluralidade de pontos do tempo;

comparar (220) uma corrente mensurada num primeiro segmento de tempo com uma corrente associada a uma primeira faixa de alvo;

se a primeira corrente mensurada estiver dentro da primeira faixa de alvo, então, determinar (230) uma concentração do produto de análise com base na primeira corrente mensurada e uma primeira curva de calibração associada ao primeiro segmento de tempo; e se a primeira corrente mensurada estiver fora da primeiro faixa de alvo, então, determinar (250, 270) uma

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4/5 concentração do produto de análise com base numa segunda curva de calibração diferente da primeira curva de calibração e associada a um segundo segmento de tempo diferente do primeiro segmento de tempo.

7. Sistema de Determinação da Concentração de Produto de Análise em Amostra Fluida, (100), de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por que o processador é configurado, além disso, para:

comparar (240) uma corrente mensurada num segundo segmento de tempo com uma corrente associada a uma segunda faixa de alvo, se a primeira corrente mensurada estiver fora da primeira faixa de alvo;

se a segunda corrente mensurada estiver dentro da segunda faixa de alvo, então, determinar uma concentração do produto de análise com base na segunda corrente mensurada e uma segunda curva de calibração; e, se a segunda corrente mensurada estiver fora da segunda faixa de alvo, então, determinar uma concentração do produto de análise com base numa terceira curva de calibração diferente da segunda curva de calibração e associada a um terceiro segmento de tempo diferente do segundo segmento de tempo.

8. Sistema de Determinação da Concentração de Produto de Análise em Amostra Fluida, (100), de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por que o processador é configurado, além disso, para:

comparar uma corrente mensurada num terceiro segmento de tempo com uma corrente associada a uma terceira faixa de alvo, se a segunda corrente mensurada estiver fora da segunda faixa de alvo;

se a terceira corrente mensurada estiver dentro da terceira faixa de alvo, então, determinar uma concentração do produto de análise com base na terceira corrente mensurada e uma terceira curva de calibração diferente da segunda curva de calibração e associada ao

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5/5 terceiro segmento de tempo diferente do segundo segmento de tempo; e se a terceira corrente mensurada estiver fora da terceira faixa de alvo, então, comparar uma corrente mensurada num quarto segmento de tempo com uma corrente associada a uma quarta faixa de alvo e determinar uma concentração do produto de análise com base na quarta corrente mensurada e uma quarta curva de calibração diferente da terceira curva de calibração e associada ao quarto segmento de tempo diferente do terceiro segmento de tempo.

9. Sistema de Determinação da Concentração de Produto de Análise em Amostra Fluida, (100), de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por que a amostra fluida inclui uma enzima e um mediador.

10. Sistema de Determinação da Concentração de Produto de Análise em Amostra Fluida, (100), de acordo com a Reivindicação 9, caracterizado por que a enzima é pelo menos uma dentre a oxidase da glicose e a desidrogenase da glicose e o mediador é pelo menos um dentre ferricianeto de potássio e hexamina de rutênio.