BRPI0809856A2 - Compostos orgânicos sensorais de bloqueio de notas desagradáveis (off-note) - Google Patents

Compostos orgânicos sensorais de bloqueio de notas desagradáveis (off-note) Download PDF

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Ioana Maria Ungureanu
Nicole Erna Irene Brune
Jay Patrick Slack
Kimberley H Gray
Christopher Todd Simons
Jenny Ellen Evans Pennimpede
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Givaudan Sa
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS ORGÂNICOS SENSORIAIS DE BLOQUEIO DE NOTAS DESAGRADÁVEIS ("OFF-NOTET■
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a compostos que permitem mas
carar ou bloquear notas desagradáveis ("off-note"s) indesejáveis em produtos consumíveis e o método de bloqueio de notas desagradáveis ("offnote"s) que emprega esses compostos em produtos consumíveis.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Proporcionados são os seguintes:
(1) Um composto de bloqueio de notas desagradáveis ("offnote") selecionado de um ou mais de ácido 4-(2,2,3-trimetilciclopent-3-enil) but-2-enoico, ácido 4-(2,2,3-trimetilciclopentil)butanoico, ácido 4-(2,2,6-trimetilciclo-hexil)butanoico, ácido 3-(2,2,6-trimetilciclo-hexil)propanoico, ácido 2- 15 (3,4-dimetilciclo-hexil)acético, ácido 2-metil-4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-2-enil) butanoico, ácido 1-metil-2-((1,2,2-trimetilbiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metil) ciclopropanocarboxílico; ácido (E)-3-(1-(2,2,3-trimetilciclopent-3-enil)ciclopropil) acrílico, ácido (E)-4-(2,2,3-trimetilciclo-hex-3-enil)but-2-enoico, ácido (E)-4- (2,2,3-trimetilciclopentil)but-3-enoico, ácido(E)-4-(2,2,3-trimetilciclopentil)but20 2-enoico, ácido 1-metil-2-((1,2,2-trimetilbiciclo[3.1.0)hexan-3-il)metil) ciclopropanocarboxílico, ácido 2,2-dimetil-4-(2,2,3-trimetilciclopentil)butanoico, ácido 2-((1,4-dimetilbiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metil)-1 -metilciclopropanocarboxílico, ácido 2-(1-((1,2,2-trimetilbiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metil)ciclopropil) propanoico, ácido 2-(1-((1-metilbiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metil)ciclopropil)acético, 25 ácido 3,3-dimetil-4-(2,2,3-trimetilciclopentil)butanoico, e ácido 4-(1-metilbiciclo[3.1.0]hexan-2-il)butanoico, ácido (E)-1-(2-(1-metilbiciclo[3.1.Ojhexan
2-il)vinil)ciclopropanocarboxílico, ácido (E)-1 -(2-(7-metilespiro[2.4]heptan-4-il) vinil)ciclopropanocarboxílico, ácido (E)-4-(1-metilbiciclo[3.1.0]hexan-2-il)but
3-enoico, ácido (E)-4-(7-metilespiro[2.4]hept-6-en-4-il)but-2-enoico, ácido (E)-4-(7-metilespiro[2.4]heptan-4-il)but-3-enoico, ácido (E)-4-(7-metilespiro
[2.4]heptan-4-il)but-2-enoico, ácido (E)-4-(8-metilespiro[2.5]oct-7-en-4-il)but2-enoico, ácido 1-(2-(7-metilespiro[2.4]heptan-4-il)etil) ciclopropanocarboxílico, ácido 2-((6,7-dimetilespiro[2.4]heptan-4-il)metil)-1-metilciclopropanocarboxilico, ácido 2-(?-((1,4-dimetilbiciclo[3.1.O]hexan-2-il)metil)ciclopropil) propanoico, ácido 2-(1-((1-metilbiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metil)ciclopropil)acético, ácido 2-(1-((7-metilespiro[2.4]heptan-4-il)metil)ciclopropil)acético e ácido 4- (7-metilespiro[2.4]heptan-4-il)butanoico.
(2) O composto de bloqueio de notas desagradáveis conforme descrito neste relatório, incluindo em (1), selecionado de um ou mais de ácido 4-(2,2,3-trimetilciclopentil)butanoico, ácido 4-(2,2,3-trimetilciclopent-3- enil)but-2-enoico, ácido 4-(2,2,6-trimetílciclo-hexil)butanoico, ácido 3-(2,2,6-
trimetilciclo-hexil)propanoico, ácido 4-propilciclo-hexanocarboxílico e ácido 2- (3,4-dimetilciclo-hexil)acético.
(3) Uma composição de sabor compreendendo um ingrediente consumível que proporciona nota desagradável e um ou mais dos compostos de bloqueio de notas desagradáveis listados neste relatório, incluindo em
(1) e (2).
(4) Um artigo consumível compreendendo:
(a) um ou mais ingredientes em uma concentração suficiente para proporcionar uma nota desagradável ("off-note"), e
(b) um ou mais dos compostos de bloqueio de notas desagradá
veis listados neste relatório, incluindo em (1) e (2).
(5) Um artigo consumível conforme descrito neste relatório, incluindo em (4), em que um ou mais ingredientes que proporcionam notas desagradáveis é selecionado de um ou mais de edulcorante, edulcorante artificial, bebida, goma de mascar, nutracêutico e farmacêutico.
(6) Um artigo consumível conforme descrito neste relatório, inclu
indo em (4), em que um ou mais ingredientes que proporcionam notas desagradáveis é um edulcorante artificial selecionado de um ou mais de aspartame, acessulfame K, sacarina, sucralose e ciclamato de sódio.
(7) Um artigo consumível conforme descrito neste relatório, in
cluindo em (4), em que um ou mais ingredientes que proporcionam notas desagradáveis compreende um edulcorante selecionado de um ou mais de esteviosídeo, extrato de limão ("swingle"), glicerrizina, perilartina, di-hidrocalcona de naringina, di-hidrocalcona de neoesperidina, mogrosídeo V, rubusosídeo, extrato de amora-preta (rubus) e rebaudiosídeo A.
(8) Um artigo consumível conforme descrito neste relatório, incluindo em (4), em que o ingrediente que proporciona "off-note" compreende um artigo consumível selecionado de um ou mais de cacau, café, cafeína, teobromina, dicetopiperazinas, vitaminas, aminoácidos, vitamina B, caseína, proteína de soja, ibuprofeno, ácido salicílico, glicoronolactona, acetaminofeno, dextrometorfano, naringina, taurina, macrolídeo (incluindo bioxina e eritomicina), paracetamol, ácido acetilsalicílico, cimetidina, ranitidina, amoxicilina, acetaminofeno, cefalosporinas, quássia, propileno glicol, triacetina, sais de potássio, sais de zinco, loperamida, limonina, flavonoides, isoflavonas (incluindo, genisteína e diadzeína), polifenol (incluindo, catequina e epicatequina), óleo de menta, D-mentol, proteína vegetal hidrolisada, peptídeos amargos, conservantes (incluindo, ácido benzoico, sorbato de potássio, poIissorbato 80, Iactato de sódio e potássio, benzoato de sódio), ácido cítrico, quinina, ureia (contida em gomas de mascar), óleos essenciais (incluindo, tomilho, sálvia, manjericão, menta), produtos de reação de Maillard (incluindo aminas cíclicas produzidas de pirrolidina/glicose, alanina/xilose, prolina/sacarose ou alanina/xilose, por exemplo, dicetopiperazinas), cerveja, lúpulos, humulona, trans-iso-humulona, Iupulona e hulupona.
(10) Um método de bloqueio de notas desagradáveis ("offnote"s) em um artigo consumível que compreende misturar com o artigo consumível (a) um ou mais ingredientes que proporcionam "off-note” em uma concentração suficiente para proporcionar uma nota desagradável, e (b)
um ou mais dos compostos de bloqueio de notas desagradáveis ("off-note") listados neste relatório, incluindo em (1) e (2).
(11) Um método conforme descrito neste relatório, incluindo em (10), em que um ou mais ingredientes que proporcionam nota desagradável é selecionado do grupo que consiste em edulcorante, edulcorante artificial,
bebida, goma de mascar, nutracêuticos e produtos farmacêuticos.
(12) Um método conforme descrito neste relatório, incluindo em (10) e (11), em que o ingrediente que proporciona "off-note" compreende um ou mais edulcorantes artificiais selecionados de aspartame, acessulfame K1 sacarina, sucralose e ciclamato de sódio.
(13) Um método conforme descrito neste relatório, incluindo em (10) a (12), em que o ingrediente que proporciona "off-note" compreende um
ou mais edulcorantes selecionados de esteviosídeo, extrato de limão, glicerrizina, perilartina, di-hidrocalcona de naringina, di-hidrocalcona de neoesperidina, mogrosídeo V, rubusosídeo, extrato de amora-preta (rubus) e rebaudiosídeo A.
(14) Um método conforme descrito neste relatório, incluindo em (10) a (13), em que o ingrediente que proporciona "off-note" compreende um
ou mais artigos consumíveis selecionados de cacau, café, cafeína, teobromina, dicetopiperazinas, vitaminas, aminoácidos, vitamina B, caseína, proteína de soja, ibuprofeno, ácido salicílico, glicoronolactona, acetaminofeno, dextrometorfano, naringina, taurina, macrolídeo (incluindo bioxina e eritomi15 cina), paracetamol, ácido acetilsalicílico, cimetidina, ranitidina, amoxicilina, acetaminofeno, cefalosporinas, quássia, propileno glicol, triacetina, sais de potássio, sais de zinco, loperamida, limonina, flavonoides, isoflavonas (incluindo, genisteína e diadzeína), polifenol (incluindo, catequina e epicatequina), óleo de menta, D-mentol, proteína vegetal hidrolisada, peptídeos amargos, 20 conservantes (incluindo, ácido benzoico, sorbato de potássio, polissorbato 80, Iactato de sódio e potássio, benzoato de sódio), ácido cítrico, quinina, ureia (contida em gomas de mascar), óleos essenciais (incluindo tomilho, sálvia, manjericão, menta), produtos de reação de Maillard (incluindo aminas cíclicas produzidas de pirrolidina/glicose, alanina/xilose, prolina/sacarose ou 25 alanina/xilose, por exemplo, dicetopiperazinas), cerveja, lúpulos, humulona, trans-iso-humulona, Iupulona e hulupona.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Os compostos de bloqueio de notas desagradáveis ("off-note”) proporcionados neste relatório incluem os seguintes compostos de bloqueio de notas desagradáveis ("off-note”)·. ácido 4-(2,2,3-trimetilciclopent-3-enil) but-2-enoico, ácido 4-(2,2,3-trimetilciclopentil)butanoico, ácido 4-(2,2,6-trimetilciclo-hexil)butanoico, ácido 3-(2,2,6-trimetilciclo-hexil)propanoico, ácido 2- 10
(3,4-dimetilciclo-hexil)acético, ácido 2-metil-4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-2-enil) butanoico e,, ácido‘1-metil-2-((1,2,2^trimetilbiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metil) ciclopropanocarboxílíco.
As estruturas químicas desses compostos são indicadas abaixo:
O ácido 4-(2,2,3-trimetilciclopent-3-enil)but2-enoico (incluindo ácido (E)-4-(2,2,3-trimetilciclopent-3-enil)but-2-enoico) e ácido (Z)-4-(2,2,3-trimetilciclopent-3-enil)but-2-enoico)
noico
Õ ácido 4-(2,2,3-trimetilciclopentil) buta
noico
enil)butanoico
OH
ácido 3-(2,2,6-trimetilciclo-hexil)propanoico
OH
ácido 2-(3,4-dimetilciclo-hexil)acético
ácido 2-metil-4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-2-
ácido 1-metil-2-((1,2,2-trimetilbiciclo
[3.1.0]hexan-3-il)metil)ciclopropanocarboxílico. Sem desejar estar ligado à teoria, a presença de 1 a 3 grupos ciclopropila na parte do anel 5 ou anel 6 do composto de bloqueio de notas desagradáveis ("off-note’) e/ou o Iigante que liga o anel ao grupo ácido tende a aumentar a atividade de bloqueio de notas desagradáveis ("off-note").
De acordo com certas modalidades, esses compostos são particularmente úteis para bloquear a atividade de bloqueio de notas desagradáveis ("offnote") de sabor amargo. Além disso, estruturas de anel 5 (ciclopentano) tendem a apresentar atividades maiores que as estruturas de anel 6 (ciclohexano) relacionadas.
De acordo com certas modalidades, os seguintes grupos de
compostos poderão ser também úteis para bloquear notas desagradáveis ("off-note") em artigos consumíveis:
Um ou mais compostos selecionados de ácido (E)-3-(1 -(2,2,3- trimetilciclopent-3-enil)ciclopropil)acrílico, ácido (E)-4-(2,2,3-trimetilciclo-hex15 3-enil)but-2-enoico, ácido (E)-4-(2,2,3-trimetilciclopentil)but-3-enoico, ácido (E)-4-(2,2,3-trimetilciclopentil)but-2-enoico, ácido 1-metil-2-((1,2,2-trimetilbiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metil)ciclopropanocarboxílico, ácido 2,2-dimetil-4-(2,2,3- trimetilciclopentil)butanoico, ácido 2-((1,4-dimetilbiciclo[3.1.0]hexan-2-il) metil)-1-metilciclopropanocarboxílico, ácido 2-(1-((1,2,2-trimetilbiciclo[3.1.0] he20 xan-3-il)metil)ciclopropil)propanoico, ácido 2-(1-((1-metilbiciclo[3.1 .Ojhexan2-il)metil)ciclopropil)acético, ácido 3,3-dimetil-4-(2,2,3-trimetilciclopentil) butanoico e ácido 4-(1-metilbiciclo[3.1.0]hexan-2-il)butanoico.
As estruturas químicas desses compostos são mostradas abaixo.
Estrutura Nome ácido (E)-4-(2,2,3-trimetilciclopentil)but-3- enoico ácido (E)-4-(2,2,3-trimetilciclopentil)but-2- V_7 X enoico O ácido (E)-4-(2,2,3-trimetilciclo-hex-3-enil)but2-enoico Estrutura
Nome
ácido 2,2-dimetil-4-(2;2,3- trimetilciclopentil)butanoico
ácido 3,3-dimetil-4-(2,2,3- trimetilciclopentil)butanoico
OH
ácido 4-(1-metilbiciclo[3.1.0]hexan-2- il)butanoico
ácido 1 -metil-2-((1,2,2- trimetilbiciclo[3.1.0]hexan-3- il)metil)ciclopropanocarboxílico
ácido 2-((1,4-dimetilbiciclo[3.1.0]hexan-2- il)metil)-1-metilciclopropanocarboxílico
OH
ácido 2-(1 -((1 -metilbiciclo[3.1.0]hexan-2- il)metil)ciclopropil)acético
ácido 2-(1-((1,2,2-trimetilbiciclo[3.1.0]hexan-3- il)metil)ciclopropil)propanoico
ácido (E)-3-(1-(2,2,3-trimetilciclopent-3- enil)ciclopropil)acrílico
De acordo com modalidades adicionais, o seguinte grupo de compostos poderá também ser útil no bloqueio de notas desagradáveis {"offnote") em artigos consumíveis:
ácido (E)-1-(2-(1-metilbiciclo[3.1.0]hexan-2-il)vinil) ciclopropanocarboxílico, ácido (E)-1-(2-(7-metilespiro[2.4]heptan-4-il)vinil) ciclopropanocarboxílico, ácido (E)-4-( 1 -metilbiciclo[3.1.0]hexan-2-il)but-3-enoico, ácido (E)-4-(7-metilespiro[2.4]hept-6-en-4-il)but-2-enoico, ácido (E)-4-(7-metilespiro
[2.4]heptan-4-il)but-3-enoico, ácido (E)-4-(7-metilespiro[2.4]heptan-4-il)but-2- enoico, ácido (E)-4-(8-metilespiro[2.5]oct-7-en-4-ii)but-2-enoico, ácido 1-(2- (7-metilespiro[2.4]heptan-4-il)etil)ciclopropanocarboxílico, ácido 2-((6,7-dimetilespiro[2,4]heptan-4-il)metil)-1-metilciclopropanocarboxílico, ácido 2-(1 ((1,4-dimetilbiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metil)ciclopropil)propanoico, ácido 2-(1- ((1-metilbiciclo[3.1.0]hexa'n-2-il)metil)ciclopropil)acético, ácido 2-(1-((7-metil5 espiro[2.4]héptan-4-il)metil)ciclopropil)acético e ácido 4-(7-metilespiro[2.4] heptan-4-il)butanoico.
As estruturas químicas desses compostos são mostradas abaixo.
Estrutura Nome ácido (E)-4-(7-metilespiro[2.4]hept-6-en-4- il)but-2-enoico juíò ácido (E)-4-(8-metilespiro[2.5]oct-7-en-4- il)but-2-enoico yH ácido 4-(7-metilespiro[2.4]heptan-4- il)butanoico ácido 2-(1 -((7-metilespiro[2.4]heptan-4- il)metil)ciclopropil)acético toh ácido 2-(1 -((1 -metilbiciclo[3.1.0]hexan-2- il)metil)ciclopropil)acético ácido 2-((6,7-dimetilespiro[2.4]heptan-4- il)metil)-1-metilciclopropanocarboxílico ácido 1-(2-(7-metilespiro[2.4]heptan-4- il)etil)ciclopropanocarboxílico \X^X1r°H ácido (E)-1 -(2-(7-metilespiro[2.4]heptan-4- il)vinil)ciclopropanocarboxílico ácido 2-(1-((1,4-dimetilbiciclo[3.1.0]hexan-2- il)metil)ciclopropil)propanoico Estrutura Nome ácido (E)-4-(7-metilespiro[2.4]heptan-4-il)but3-enoico ácido (E)-4-(7-metilespiro[2.4]heptan-4-il)but2-enoico ^^γ0Η ácido (E)-4-(1 -metilbiciclo[3.1.0]hexan-2- il)but-3-enoico ácido (E)-1-(2-(1-metilbiciclo[3.1.0]hexan-2- il)vinil)ciclopropanocarboxílico A maioria dos compostos pode ser sintetizada facilmente por meio de métodos bem-conhecidos no estado da técnica, ou conforme indicados abaixo ou nos exemplos neste relatório.
Síntese de ácido 2-metil-4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-2-enil) butanoi
co:
ácido 2-metil-4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-2-enil)butanoico pode ser sintetizado em uma etapa de 2-metil-4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-2-enil)butanal analogamente à via de síntese conforme descrita por Ochiai e outros, 1989, Journal of Organic Chemistry, 54(20) 4832-40.
•° NaCIO?/NaH,ΡΟ,/Η,Ο
'4/ Π2^·
THF/f-BuOH/Λ^
Síntese de ácido 2-(3,4-dimetilciclo-hexil)acético:
ácido 2-(3,4-dimetilciclo-hexil)acético pode ser sintetizado a partir de ácido 2-(3,4-dimetilfenil)acético conforme indicado abaixo usando hidrogênio e óxido de platina (H2/Pt02) como catalisador analogamente à via de síntese conforme descrita por Gault e outros (1958), Compt. Rend. 246, 123-5. H2/Pt02
\ /
HO
ácido 2-(3,4-dimetilfenil)acético ácido 2-(3,4-dimetilciclo-hexil)acético
Síntese de ácido 1-metil-2-((1,2,2-trimetilbiciclo[3.1.0]hexan-3-il) metil)ciclopropanocarboxílico:
O composto pode ser sintetizado partindo de (1-metil-2-((1,2,2- trimetilbiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metil)ciclopropil)metanol (a/ca Javanol®) usando cloreto de rutênio(lll) e periodato de sódio analogamente à via de síntese conforme descrita por Hart e outros, 2003, Journal of Organic Chemistry 68(1), 187-190. Javanol® é comercialmente disponível de Givaudan, Vernier, Suíça.
O
OH NalO4 . \ A/~oh
RuCI3 Javanol®
A síntese de compostos adicionais é descrita nos exemplos 2a a
2d neste relatório abaixo.
O restante de compostos pode ser sintetizado analogamente, como será visível àquele versado na técnica.
Uma triagem de receptores com análise de resposta a concen15 tração foi realizada e a partir de resultados de concentração inibitória Cl50 (CI) valores podem ser calculados por meio de regressão não-linear usando a função f(x) = (a-d)/(1+(x/C)nh) + d; com a = sinal mínimo, d = sinal máximo, nh = coeficiente de Hill1 C = Cl50 e x = concentração de antagonista. Cl50 é a concentração molar de um antagonista que produz 50% da resposta inibitó20 ria máxima possível em relação a esse antagonista. Um antagonista mais potente apresentará um valor Cl50 inferior.
A maioria dos compostos de bloqueio de notas desagradáveis ("off-note') descritos neste relatório, e em particular, por exemplo, ácido 4- (2,213-trimetilciclopent-3-enil)but-2-enoico, ácido 4-(2,2,3-trimetilciclopentil) butanoico, ácido 4-(2,2,6-trimetilciclo-hexil)butanoico, ácido 3-(2,2,6-trimetilciclo-hexil)propanoico, ácido 2-(3,4-dimetilciclo-hexil)acético, ácido 2-metil-4- (2,6,6-trimetilciclo-hex-2-enil)butanoico e ácido 1-metil-2-((1,2,2-trimetilbiciclo
[3.1.0]hexan-3-il)metil)ciclopropanocarboxílico apresentam uma Cl50 na faixa de aproximadamente 0,1 a 20 micromolar quando testados com o receptor de sabor amargo TAS2R44.
Em relação a maior parte de aplicações alimentícias, uma CI50 baixa [micromolar] de 0,05 a 10 é desejável, contudo, CI50 de 10 a 25 é ainda boa e acima de 25 poderá ser também ainda aceitável dependendo da aplicação.
Vários ingredientes alimentícios (incluindo ingredientes natural
mente contidos em alimentos ou aditivos misturados a alimentos, incluindo ingredientes aromatizantes) proporcionam notas desagradáveis ("off-note"s) indesejáveis. Notas desagradáveis particularmente indesejáveis são as notas desagradáveis amargas, "off-note"s metálicas, "off-note"s prolongadas 15 tipo alcaçuz e adstringentes. O termo "off-note"s refere-se a um gosto desagradável posterior que se desenvolve ao longo do tempo após consumo de artigos consumíveis.
Outros exemplos particulares são as notas desagradáveis ("offnote”s) amargas e/ou metálicas e/ou adstringentes e/ou "artificiais" e/ou no20 tas desagradáveis ("off-note') excessivamente doce (quando opostas ao sabor de açúcar "mais limpo") que se associam a vários edulcorantes artificiais, incluindo aspartame, Acessulfame K, sacarina, sucralose e ciclamato de sódio. Algumas vezes essas notas desagradáveis ("off-note"s) de edulcorantes artificiais são descritas coletivamente como notas desagradáveis ("off25 note"s) amargas.
Exemplos adicionais de ingredientes que proporcionam "offnote"s são edulcorantes que ocorrem naturalmente, incluindo esteviosídeo, extrato de limão, glicerrizina, perilartina, di-hidrocalcona de naringina, dihidrocalcona de neoesperidina, mogrosídeo V, rubusosídeo, extrato de amora-preta, e rebaudiosídeo A.
Exemplos ainda adicionais de ingredientes que proporcionam "off-note"s incluem cacau, café, cafeína, teobromina, dicetopiperazinas, vitaminas, aminoácidos, vitamina B, caseína, proteína de soja, ibuprofeno, ácido salicílico, glicoronolactona, acetaminofeno, dextrometorfano, naringina, taurina, macrolídeo (incluindo bioxina e eritomicina), paracetamol, ácido acetolsalicílico, cimetidina, ranitidina, amoxicilina, acetominofeno, cefalospori5 nas, quássia, propileno glicol, triacetina, potássio, zinco, loperamida, Iimonina, flavonoides, isoflavonas (incluindo genisteína e diadzeína), polifenol (incluindo catequina e epicatequina), óleo de menta, D-mentol, proteína vegetal hidrolisada, peptídeos amargos, conservantes (incluindo ácido benzoico, sorbato de potássio, polissorbato 80, Iactato de sódio e potássio, benzoato 10 de sódio), ácido cítrico, quinina, ureia (contida em gomas de mascar), óleos essenciais (incluindo tomilho, sálvia, manjericão, menta), produtos de reação de Maillard (incluindo, aminas cíclicas produzidas de pirrolidina/glicose, alanina/xilose, prolina/sacarose ou alanina/xilose, por exemplo, dicetopiperazinas), cerveja, lúpulos, humulona, trans-iso-humulona, Iupulona e hulupona.
A adição de bloqueadores de notas desagradáveis ("off-note"s)
bloqueará ou mascará as notas desagradáveis ("off-note"s) e as tornarão menos visíveis ou não-notáveis. Edulcorantes artificiais, desse modo liberarão seu sabor amargo/metálico e/ou sua doçura excessivamente doce prolongada e em vez disso sabor mais similar a açúcar real (sacarose).
Aspartame é o nome de éster aspartil-fenilalanino-1-metílico, um
dipeptídeo. É conhecido sob vários nomes de marcas registradas, incluindo Equal®e Canderel®. Na União Européia, é também conhecido sob o número E (código aditivo) E951.
Acessulfame-Potássio (AceK) é o sal de potássio de 2,2-dióxido de 6-metil-1,2,3-oxatiazino-4(3H)-ona, uma N-sulfonilamida. É também conhecido como Acessulfame K ou AceK, ou sob vários nomes de marcas registradas, incluindo Sunett® e Sweet One®. Na União Européia é também conhecido sob o número E (código aditivo) E950.
Sacarina é o sal de Na de 1,1 -dióxido de 1,2-benzisotiazol3(2H)-ona, uma N-sulfonamida. É também conhecida sob vários nomes de marcas registradas, incluindo Sweetn low®.
Sucralose é o nome de 4-cloro-4-desóxi-a-D-galactopiranosida 6-dicloro-1,6-didesóxi-p-D-fruto-furanosila, o qual é um clorodesóxi-açúcar. É também conhecido pelo nome comercial Splenda®. Na União Européia, é também conhecido sob o número E (código aditivo) E955. Sucralose apresenta uma nota desagradável ("off-note") (também designada gosto residual) 5 que é uma nota desagradável ("off-note') similar a alcaçuz prolongada algumas vezes também descrita como amarga.
Os bloqueadores de notas desagradáveis ("off-note') podem ser adicionados a artigos consumíveis para bloquear as "off-note"s indesejáveis de ingredientes presentes nesses artigos consumíveis ou adicionados a tais produtos consumíveis.
Podem-se formar composições de sabor para adição a artigos consumíveis que proporcionam os bloqueadores de notas desagradáveis ("off-note"s) e um ingrediente que proporciona "off-note" para adição a produtos consumíveis, e excipientes opcionalmente de grau alimentício. Alterna15 tivamente, os bloqueadores de notas desagradáveis ("off-note') podem ser diretamente adicionados a produtos consumíveis.
Em particular, os bloqueadores de notas desagradáveis ("offnote') podem ser adicionados a composições de sabor ou diretamente a produtos consumíveis para bloquear as "off-note"s indesejáveis de ingredientes que proporcionam "off-note"s, incluindo edulcorantes naturais e artificiais adicionados a tais produtos consumíveis.
Artigos consumíveis incluem todos os produtos alimentícios, aditivos alimentícios, nutracêuticos, farmacêuticos e qualquer produto colocado na boca, incluindo goma de mascar, produtos para cuidados orais e produtos 25 para higiene oral, incluindo, mas sem se limitar aos mesmos, produtos cereais, produtos de arroz, produtos de tapioca, produtos de sagu, produtos de padaria, produtos de biscoito, produtos de pastelaria, produtos de pão, produtos de confeitaria, produtos de sobremesa, gomas, gomas de mascar, antissépticos bucais, fios dentais, canudinhos aromatizados ou revestidos com 30 aroma, recipientes de alimento/bebida aromatizados ou revestidos com aroma, chocolates, sorvetes, produtos de mel, produtos de melaço, produtos de lêvedo, fermento em pó, produtos de sal e especiarias, produtos saborosos, produtos de mostarda, produtos de vinagre, molhos (condimentos), produtos de tabaco, charutos, cigarros, alimentos processados, frutas cozidas e produtos vegetais, carnes e produtos de carnes, geléias, gelatinas, molhos de frutas, produtos de ovo, produtos lácteos e lacticínios, iogurtes, produtos de 5 queijo, produtos de manteiga e substitutos de manteiga, produtos substitutos do leite, produtos de soja, óleos comestíveis e produtos de gordura, medicamentos, bebidas, bebidas gaseificadas, bebidas alcoólicas, cervejas, refrigerantes, águas minerais e gasosas e outras bebidas não-alcoólicas, bebidas com sabor de frutas, sucos de frutas, café, café artificial, chá, cacau, 10 incluindo formas que exigem reconstituição, extratos alimentícios, extratos vegetais, extratos de carne, condimentos, nutracêuticos, gelatinas, gomas farmacêuticas e não-farmacêuticas, comprimidos, pastilhas em forma de losango, gotas, emulsões, elixires, xaropes e outras preparações para produção de bebidas, e combinações destas.
Por exemplo, em artigos consumíveis contendo potássio, o blo
queador de notas desagradáveis ("off-note') poderá ser adicionado para suprimir o amargor e a "off-note" metálica associada a potássio.
Em produtos de café e cacau, o bloqueador de notas desagradáveis ("off-note') poderá ser adicionado para suprimir o amargor associado à cafeína, teobromina, e/ou dicetopiperazinas presentes nesses produtos.
Em produtos de queijo, em particular, em produtos de queijo modificados por enzima, o bloqueador de notas desagradáveis ("off-note') poderá ser adicionado para suprimir o amargor associado a peptídeos amargos presentes nesses produtos de queijo.
Em produtos de soja, o bloqueador de notas desagradáveis ("off
note') poderá ser adicionado para suprimir as notas desagradáveis ("offnote”s) de amargor e sabor de feijão cru associadas a peptídeos, isoflavonas tais como, genisteína e diadzeína presentes nesses produtos.
Em produtos de HVP (proteína vegetal hidrolisada), o bloqueador de notas desagradáveis ("off-note') poderá ser adicionado para suprimir o amargor associado a peptídeos amargos presente nesses produtos.
Em ingredientes funcionais usados em alimentos fortificados, o bloqueador de notas desagradáveis ("off-note") poderá ser adicionado para suprimir o amargor associado a vitaminas e aminoácidos presentes nesses produtos.
Em produtos farmacêuticos, o bloqueador de notas desagradáveis ("off-note") poderá ser adicionado para suprimir o amargor associado a ativos, ou aditivos amargos presentes nesses produtos.
Em produtos consumíveis contendo solventes; o bloqueador de notas desagradáveis ("off-note') poderá ser adicionado para suprimir o amargor associado a propileno glicol, triacetina, ou etanol, presentes nesses produtos.
Em produtos cítricos, o bloqueador de notas desagradáveis ("offnote') poderá ser adicionado para suprimir o amargor associado a naringina presente nesses produtos.
Em neutracêuticos e ervas medicinais, o bloqueador de notas desagradáveis ("off-note') poderá ser adicionado para suprimir o amargor associado a ativos, ou aditivos presentes nesses produtos.
Em produtos consumíveis contendo polifenóis tais como catequina e epicatequina, o bloqueador de notas desagradáveis ("off-note") poderá ser adicionado para suprimir o amargor associado a esses ingredientes. Em produtos consumíveis contendo conservantes tais como sor
bato de potássio, polissorbato 80, Iactato de sódio e potássio, benzoato de sódio, o bloqueador de notas desagradáveis ("off-note') poderá ser adicionado para suprimir o amargor associado a esses conservantes.
Em produtos consumíveis contendo zinco e outros suplementos minerais, o bloqueador de notas desagradáveis ("off-note') poderá ser adicionado para suprimir o amargor e "off-note"s metálicas associadas a esses suplementos minerais.
Em produtos consumíveis contendo óleo de menta ou mentol (por exemplo, D-mentol) e ácido cítrico acima de 7%, o bloqueador de notas desagradáveis ("off-note') poderá ser adicionado para suprimir o amargor associado a essa combinação de ingredientes.
Em produtos consumíveis contendo quinina, o bloqueador de notas desagradáveis ("off-note") poderá ser adicionado para suprimir o amargor associado a quinina.
Em produtos consumíveis contendo edulcorantes artificiais (por exemplo, aspartame, sacarina, acessulfame K, sucralose, ciclamato), por exemplo, bebidas, um bloqueador de notas desagradáveis ("off-note") poderá ser adicionado para suprimir o amargor associado a edulcorantes artificiais.
Em gomas de mascar, gomas de mascar tipo dental particulares, o bloqueador de notas desagradáveis ("off-note") poderá ser adicionado para suprimir o amargor associado à ureia contida em gomas de mascar.
Em produtos consumíveis contendo óleos essenciais (por exemplo, tomilho, sálvia, manjericão e menta), o bloqueador de notas desagradáveis ("off-note") poderá ser adicionado para suprimir o amargor associado a esses óleos essenciais.
Em produtos consumíveis contendo vegetais ou ervas ou seus
extratos, o bloqueador de notas desagradáveis ("off-note") poderá ser adicionado para suprimir o amargor associado a esses ingredientes.
Em produtos consumíveis contendo produtos de reação de MailIard (isto é, aminas cíclicas produzidas de prolina/sacarose ou alanina/xilose, por exemplo, dicetopiperazinas), o bloqueador de notas desagradáveis ("offnote”) poderá ser adicionado para suprimir o amargor associado a produtos de reação de Maillard.
Em cervejas e produtos consumíveis contendo cerveja ou lúpulos, o bloqueador de notas desagradáveis ("off-note”) poderá ser adicionado para suprimir o amargor associado a lúpulos.
EXEMPLOS
Os exemplos seguintes são apresentados para descrever os compostos de bloqueio de notas desagradáveis ("off-note”) em detalhes adicionais e para ilustrar os métodos de empregar os compostos de bloqueio de notas desagradáveis ("off-note") para bloquear ou de outra maneira mascarar "off-note"sem produtos consumíveis. Os
exemplos são ilustrativos e não devem ser interpretados como limitando os compostos, produtos consumíveis ou métodos de modo algum.
Exemplo 1
Avaliação sensorial:em vários produtos consumíveis
Bloqueadores de notas desagradáveis ("off-note"s) conforme descritos neste relatório são testados por meio de júri de 6 a 10 provadores sensíveis ao sabor amargo.
Pergunta-se a provadores que descrevam as diferenças em notas desagradáveis ("off-note"s) e notas amargas entre o produto com 0,001% (p/p) de bloqueador de notas desagradáveis ("off-note") a não ser que de outra maneira estabelecido e um controle sem bloqueador de notas desagradáveis ("off-note").
A) Bebida Energética Dietética contendo Aspartame/Acessulfame-K
A bebida energética dietética continha taurina, acessulfame K, aspartame, sucralose, glicoronolactona, cafeína, vitaminas do grupo B (niacina, ácido pantotênico, B6, B12), aroma, sacarose, glicose, corantes.
Verificou-se que a amostra contendo o bloqueador de notas desagradáveis ("off-note") é menos amarga comparada com a de controle.
B) Bebida energética edulcorada com sacarose/qlicose
A bebida energética dietética contém taurina, glicoronolactona,
cafeína, vitaminas do grupo B (niacina, ácido pantotênico, B6, B12), aroma, sacarose, glicose, corantes.
Verificou-se que a amostra contendo o bloqueador de notas desagradáveis ("off-note") apresenta menos "off-note"s, é menos amarga, e menos adstringente comparada com a de controle.
C) Café de baixo teor de açúcar gelado
Verificou-se que a amostra contendo o bloqueador de notas desagradáveis ("off-note') é menos amarga, e menos adstringente comparada com a de controle.
D) Bebida Nutricional Aromatizada com Baunilha Comercial
Bebida nutricional aromatizada com baunilha contendo caseinato de cálcio, isolato de proteína de soja, caseinato de sódio, vitaminas e minerais.
Verificou-se què a amostra contendo o bloqueador de notas desagradáveis {"off-note') é menos gredosa apresenta notas desagradáveis ("off-note"s) induzidas por proteína/vitamina reduzidas, e é menos adstringente comparada com a de controle.
E) Refrigerante tipo cola edulcorado com sacarina
Verificou-se que a amostra contendo o bloqueador de notas desagradáveis ("off-note') é menos amarga e apresenta um gosto residual reduzido comparado com a de controle.
F) Xarope farmacêutico aromatizado com menta contendo Loperamida
O xarope continha 1 mg de HCI Ioperamida por porção de 7,5 ml. O bloqueador de notas desagradáveis ("off-note') é usado em uma concentração de 0,004% (p/p).
Verificou-se que a amostra contendo o bloqueador de notas desagradáveis ("off-note') é menos amarga com especialmente o gosto residual amargo prolongado reduzido.
G) Xarope diário para tosse
O xarope diário para tosse contém 325 mg de acetaminofeno, 10 mg de dextrometorfano HBr, 5 mg de HCI fenilefrina por porção de 15 ml.
Verificou-se que a amostra contendo o bloqueador de notas de
sagradáveis ("off-note') é menos amarga.
H) Chocolate Escuro
Verificou-se que a amostra contendo o bloqueador de notas desagradáveis ("off-note') é menos amarga.
I) Chocolate para Cozimento (100% Cacau. Não-edulcorado)
O bloqueador de notas desagradáveis ("off-note') é usado em uma concentração de 0,002% (p/p).
Verificou-se que a amostra contendo o bloqueador de notas desagradáveis ("off-note') é menos metálica, menos amarga, especialmente o amargor similar a alcalóide/cafeína é reduzido embora o amargor inicial quente e amadurado fosse retido.
J) Café supertorrado Café é fermentado e torrado em um forno por 3 horas. O bloqueador denotas desagradáveis ("off-note") é usado em uma concentração de 0,0005% (p/p).
Verificou-se que a amostra contendo o bloqueador de notas desagradáveis ("off-note”) é menos amarga.
K) Iogurte não-qorduroso natural edulcorado com Aspartame/Acessulfame-K O iogurte continha 0,0193% (p/p) de aspartame e 0,0083% (p/p) de acessulfame-K. O bloqueador de notas desagradáveis ("off-note') é usado em uma concentração de 0,00175% (p/p).
Verificou-se que a amostra contendo o bloqueador de notas de
sagradáveis ("off-note') apresenta menos "off-note"s comparada com a de controle.
L) Refrigerante tipo cola edulcorado com Aspartame/Acessulfame-K
O bloqueador de notas desagradáveis ("off-note') é usado em uma concentração de 0,0063% (p/p).
Refrigerante Cola % (em peso) Benzoato de Sódio 0,026 Aspartame 0,043 Acessulfame-K 0,017 Cafeína 0,011 Ácido Fosfórico (85%) 0,043 Ácido Cítrico (corte a 50% em água) 0,017 Cor Caramelo 0,085 Água Equilíbrio a 100 Verificou-se que a amostra contendo o bloqueador de notas desagradáveis ("off-note') apresenta menos ”off-note"s do que a de controle.
M) Refrigerante tipo cola edulcorado com sucralose
O bloqueador de notas desagradáveis ("off-note') é usado em uma concentração de 0,0035% (p/p). Refriaerante Cola de sucralose % (em peso) i^nzSato de SodIo i ? " 0,03 Sucralose (corte a 25% em água) 0,06 Cafeína 0,01 Ácido Fosfórico (85%) 0,08 Cor Caramelo 0,09 Água Equilíbrio a 100 Verificou-se que a amostra contendo o bloqueador de notas desagradáveis ("off-note') apresenta menos "off-note"s e é menos amarga do que a de controle.
Exemplos 2a-2xv
Síntese de compostos de bloqueio de notas desagradáveis ("off-note") Exemplo 2a
Síntese de ácido 4-(2,2.3-trimetilciclopentil)butanoico:
Ácido 4-(2,2,3-trimetilciclopentil)butanoico foi sintetizado em três etapas; a primeira etapa reage 2-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)acetaldeído 10 (aka aldeído canfolênico) com 4-(2,2,3-trimetilciclopent-3-enil)but-2-enoato de etila, na segunda etapa o último foi submetido a um procedimento de hidrogenação para formar ácido 4-(2,2,3-trimetilciclopentil)butanoico, e na terceira etapa, a partir do último, formou-se ácido 4-(2,2,3-trimetilciclopentil) butanoico na presença de hidróxido de sódio (NaOH) e tetra-hidrofurano 15 (THF).
IN NaOH THF
Etapa 1 (formação de 4-(2,2,3-trimetilciclopent-3-enH)but-2-enoato de etila):
A um balão de fundo redondo de 250 ml seco a chama, aldeído canfolênico (10,0 g, 65,7 mmols) e éter metil terciária-butílico (MTBE) (100 ml) foram adicionados para fornecer uma solução e o balão foi lentamente esfriado a O0C em um banho de água gelada. (Carbetoximetileno)trifenilfosforano (22,8 g, 66,0 mmols) foi lentamente adicionado à solução. A mistura reacional foi agitada a O0C por 20 minutos, em seguida agitada sob temperatura ambiente por aproximadamente 24 horas. Após a reação ser completada, a mistura reacional foi reduzida até metade de seu volume a vácuo e 100 ml de hexanos foram adicionados. O balão contendo a mistura reacional e hexanos foi em seguida colocado em um banho de gelo por 30 minutos. A mistura reacional foi então filtrada por meio de um plug de papel-filtro, celite, sílica e areia e lavada três vezes, primeiro com hexanos, em seguida Hexanos/MTBE 9:1 e em seguida 1:1. Os eluatos combinados foram concentrados a vácuo e purificados via cromatografia de coluna rápida (Hexanos/Acetato de Etila (AcOEt) 1:8) para fornecer 4-(2,2,3-trimetilciclopent-3- enil)but-2-enoato de etila (13,1 g, 89%) como um óleo. Os dados de RMN são indicados abaixo.
RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 6,92 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz1 1H), 5,79 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,13 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 1,8 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,24 (t, J = 15, 3H), 0,91 (s, 3H), 0,71 (s, 3H);
RMN de 13C (75 MHz, CDCI3) δ 166,1; 148,6; 147,8; 121,5; 121,3; 59,6; 48,9; 46,2; 35,2; 32,9; 25,5; 19,5; 14,0; 12,2; EM m/z 222.
Etapa 2 - Procedimento de hidroqenação:
A um balão de fundo redondo de três gargalos com uma barra agitadora cheio com nitrogênio. Paládio tipo Degussa sobre carvão vegetal Pd/C (1,5 g, Pd a 10%) foi adicionado como catalisador. O catalisador foi 25 coberto com água destilada (8 ml) e 4-(2,2,3-trimetilciclopent-3-enil)but-2- enoato de etila, ácido 4-(2,2,3-trimetilciclopentenil)butanoico (10,0 g, 44,9 mmols) em acetato de etila (AcOEt) (200 ml) foram adicionados ao balão de reação. O balão foi cheio com hidrogênio e a reação foi processada sob balões de hidrogênio que foram recarregados conforme necessário. Após 17 30 horas sob temperatura ambiente, verificou-se que a reação foi completada por meio de cromatografia gasosa e espectrometria de massa (CG/EM). A mistura reacional foi filtrada por meio de um plug celite. As camadas orgânicas foram concentradas a vácuo e purificadas via cromatografia de coluna instantânea AcOEt/Hexanos (gradiente 0 a 40%) para fornecer 4-(2,2,3- trimetilciclopentil)butanoato de etila, ácido 4-(2,2,3-trimetilciclopentil) butanoico como um óleo incolor (7,48 g, 74%). Os dados de RMN são indicados abaixo.
RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 4,18 (q, J = 7,14, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,82 (m, 3H), 1,56 (m, 5H), 1,30 (t, J = 7,2, 3H), 0, (m, 2H), 0,99 (s, 3H), 0,86 (d, J = 5,4, 2H), 0,52 (s, 3H);
RMN de 13C (75 MHz, CDCI3) δ 173,8; 60,1; 50,6; 45,2; 42,2; 34,8; 30,1; 30,0; 28,1; 25,6; 24,3; 14,3; 14,2; 13,8; EM m/z 226.
Etapa 3 - Reação de Saoonificacão
4-(2,2,3-Trimetilciclopentil)butanoato de etila (5 g, 22 mmols) foi adicionado a THF (25 ml) em um balão de fundo redondo. NaOH aquoso 1 N (25 ml) foi em seguida adicionado ao balão e a mistura reacional foi subme15 tida a refluxo a 1100C por 8 horas. Sob conclusão da reação, a mistura reacional foi diluída com NaOH 1 N (25 ml) e a camada aquosa lavada duas vezes com MTBE (50 ml x 2). A camada aquosa foi tratada com HCI aquoso 1,0 N até que atingisse um pH de aproximadamente 3 (por exemplo, de 2 a 4), em seguida extraída três vezes com AcOEt (50 ml x 3). Os extratos de 20 AcOEt combinados foram concentrados a vácuo e purificados via cromatografia de coluna instantânea com (gradiente a 0-40%) para fornecer ácido A(2,2,3-trimetilciclopentil)butanoico como um óleo incolor (3,82 g, 87%). Os dados de RMN são indicados abaixo.
RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 11,22 (br s, 1H), 2,37 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,49 (m, 4H), 1,17 (m, 3H), 0,86 (s, 3H), 0,84 (d, J = 6, 9 Hz, 3H), 0,52 (s, 3H);
RMN de 13C (75 MHz, CDCI3) δ 179,9; 50,6; 45,2; 42,2; 34,4; 30,1; 30,0; 28,1; 25,0; 24,0; 14,3; 13,8; EM m/z 198.
Exemplo 2b
Síntese de ácido 4-(2.2.3-trimetilciclopent-3-eni0but-2-enoico:
Ácido 4-(2,2,3-trimetilciclopent-3-enil)but-2-enoico foi sintetizado em duas etapas; a primeira etapa reage aldeído canfolênico com 4-(2,2,3- trimetilciclopent-3-enil)but-2-enoato de etila conforme descrito acima neste relatório, e na segunda etapa, a partir do último, formou-se ácido 4-(2,2,3- trimetilciclopent-3-enil)but-2-enoico na presença de NaOH e THF (ver reação abaixo).
4-(2,2,3-Trimetilciclopent-3-enil)but-2-enoato de etila (2,0 g, 9,0
mmols) foi adicionado a THF (10 ml) em um balão de fundo redondo de 50 ml. NaOH aquoso 1 N (10 ml) foi em seguida adicionado ao balão, e a mistura reacional foi submetida a refluxo a 83°C por 19 horas. Sob conclusão da reação, a mistura reacional foi diluída com NaOH 1 N (10 ml) e a camada 10 aquosa foi lavada duas vezes com MTBE (10 ml x 2). A camada aquosa foi tratada com HCI aquoso 1,0 N até que atingisse um pH de aproximadamente 3 (por exemplo de 2 a 4), em seguida extraída três vezes com AcOEt (10 ml x 3). Os extratos AcOEt combinados foram concentrados a vácuo e purificados via cromatografia de coluna instantânea com MTBE-hexanos (gradiente 15 a 5-20%) para fornecer ácido 4-(2,2,3-trimetilciclopentil-3-enil)but-2-enoico (1,58 g) como um óleo viscoso (1,58 g, 90%). Os dados de RMN são indicados abaixo.
RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 11,47 (br s, 1H), 7,15 (m, 1H), 5,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,23 (s, 1H), 2,39 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,827 (s, 3H);
RMN de 13C (75 MHz, CDCI3) δ 171,3; 152,2; 148,3; 121,9; 120,9; 49,1; 46,9; 35,4, 33,4, 25,8, 19,7, 12,5; EM m/z 194.
Exemplo 2c
Síntese de ácido 4-(2,2.6-trimetilciclo-hexil)butanoico:
Ácido 4-(2,2,6-trimetilciclo-hexil)butanoico foi sintetizado em três
etapas: partindo de 2-(2,6,6-trimetilciclo-hex-1-enil)acetaldeído, análogo ao procedimento de etapa 3 descrito para ácido 4-(2,2,3-trímetilciclopentil) butanoico acima neste relatório, com a exceção que AcOEt foi substituído por metanol (MeOH) na etapa 2, conforme indicado acima.
A primeira etapa forma 4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-1-enil)but-2- enoato de (E)-etila, a segunda etapa forma 4-(2,2,6-trimetilciclo-hexil) butanoato de etila, a terceira forma ácido 4-(2,2,6-trimetilciclo-hexil)butanoico. A maioria do produto compreende ácido (E)-4-(2,2,3-trimetilciclopent-3- enil)but-2-enoico), e ácido (Z)-4-(2,2,3-trimetilciclopent-3-enil)but-2-enoico) está presente em uma concentração de até 10% (p/p) na mistura isomérica.
'Λ *
Ph-P-Ph J MTBE
Ph
Exemplo 2d
Síntese de ácido 3-(2,2,6-trimetilciclo-hexil)propanoico
Ácido 3-(2,2,6-trimetilciclo-hexil)propanoico foi sintetizado em
três etapas partindo de 2,6,6-trimetilciclo-hex-1-enocarbaldeído, análogo ao procedimento de etapa 3 descrito para ácido 4-(2,2,6-trimetilciclo-hexil) butanoico e ácido 4-(2,2,3-trimetilciclopentil)butanoico acima neste relatório, conforme indicado abaixo.
A primeira etapa formou 3-(2)6,6-trimetilciclo-hex-1-enil)acrilato
de (E)-etila, a segunda etapa formou 3-(2,2,6-trimetilciclo-hexil)propanoato de etila, a terceira formou o produto ácido 3-(2,2,6-trimetilciclo-hexil) propanoico. Exemplo 3
Ensaio de receptor de sabor amargo TAS2R44 para determinação de Clsn
1) Geração de vetor de expressão humano TAS2R44
O gene de TAS2R44 humano de comprimento completo foi amplificado por reação em cadeia de polimerase (RCP) usando iniciadores específicos a gene que transpõe a região total de codificação conforme descrita in WO 2004/029087.
O cDNA de TAS2R44 foi subclonado em um cassete de expressão baseado em cada um dos seguintes plasmídeos/vetores de expressão: 10 pcDNA3.1Zeo (Invitrogen). Esses vetores contêm dentro de seus sítios múltiplos de clonagem, a codificação de seqüência de nucleotídeos em relação ao primeiro 45 aminoácidos do receptor de somatostatina de rato subtipo 3 (etiqueta (tag) RSS) para facilitar direcionamento de superfície celular do transgene (ID. SEQ. No. 4) e a codificação de seqüência de nucleotídeos em 15 relação a epítopo de glicoproteína D de vírus de herpes simples (HSV) (epítopo HSV em direção aminoterminal a carboxiterminal, etiqueta {tag) HSV). (SEQ ID N0: 3) para facilitar detecção imunocitoquímica.
O constructo TAS2R44 contém etiqueta (tag) RSS, TAS2R44 e a etiqueta [tag) HSV que são fundidas in frame para permitir tradução para a proteína de receptor e o cDNA de receptor resultante.
Esse vetor de expressão transfectado é chamado pcDNA3.1ZeoTAS2R44 (SEQ ID N0: 1) e permite expressão da proteína TAS2R44 (SEQ IDN0: 2). 2) Geração de uma linhagem celular estavelmente expressando Ga16- gustducin44 e TAS2R44.
Uma linhagem celular que estavelmente expressa o receptor de sabor amargo humano (TAS2R44) foi gerada transfectando pcDNA3.1Zeo5 TAS2R44 em células HEK293T/Ga16-gustducin 44 (ambas formadas conforme descritas em 1) acima. A linhagem celular de hospedeiro HEK-293T é comercialmente disponível da American Tissue Culture Collection (catálogo No.CRL-1573).
Transfecção foi realizada como seque:
No dia 0, as células HEK293T/Ga16-gustducin 44 foram semea
das em uma placa de 6 poços sob uma densidade de 900.000 células por poço e desenvolvidas da noite para o dia em meio de crescimento seletivo (DMEM com soro fetal bovino inativado a calor a 10% (v/v), L-glutamina 2 mM, penicilina 100 unidades/ml, estreptomicina 100 μς/ιτιΙ, G418 200 μς/ιηΙ 15 e zeocina 200 μg/ml). No 1o dia, o meio foi alterado com 2 ml de meio de crescimento sem antibiótico e sem soro. 10 μΙ de Lipofectamina 2000 foram dissolvidos em 250 μΙ de DMEM e incubados por 5 minutos sob temperatura ambiente. Em paralelo, 4 μ^ de DNA de vetor TAS2R44 foram dissolvidos em 250 μΙ de DMEM. Essas duas soluções resultantes são misturadas e in20 cubadas por 20 minutos sob temperatura ambiente antes de serem adicionadas às células para o meio de cultura celular. Após 4 horas, o meio é substituído com meio de crescimento contendo soro, sem antibiótico.
As células foram incubadas em atmosfera umidificada (37°C,
CO2 a 5%).
Após 24 horas, as células foram replaqueadas em meio de cres
cimento seletivo e foram adicionalmente incubadas em uma atmosfera umidificada (37°C, CO2 a 5%).
Após 2 a 4 semanas de cultura (substituindo meio conforme necessário), colônias resistentes a zeocina foram selecionadas e expandidas. O clone selecionado foi testado com êxito em relação à expres
são funcional de TAS2R44.
3) Ensaio de Fluo-4 Cálcio Fluo-4 AM (Invitrogen) é um indicador fluorescente de dinâmica intracelular de cálcio (alteração na concentração) e permite monitorar alterações na concentração de cálcio, particularmente, um aumento na resposta para ativação de receptor que ocorre após exposição de agonista.
No dia 0, a linhagem celular HEK293T, estavelmente expres
sando Ga16-gustducin44 e TAS2R44 formada conforme descrita sob 2) foi semeada em meio de crescimento sem antibiótico (padrão DMEM com soro fetal bovino inativado a calor a 10% (v/v), L-glutamina 2 mM-padrão DMEM com soro fetal bovino inativado a calor a 10% (v/v), L-glutamina 2 mM, 100 10 unidades/ml de penicilina, e 100 μg/ml de estreptomicina) em placas de 96 poços de parede negra/fundo claro, revestidas com poli(etilenimina) (0,005% v/v) sob uma concentração de 15.000 células por poço e incubada por 48 horas em atmosfera umidificada (37°C, CO2 a 5%).
No momento quando do ensaio, o meio de crescimento foi descartado e as células foram adicionalmente incubadas em uma atmosfera umidificada (37°C, CO2 a 5%) por 1 hora com 50 μΙ de tampão de carregamento que consiste em 1,5 μΜ de Fluo-4 AM e 2,5 μΜ de probenicida (Sigma-Aldrich) em DMEM.
Posteriormente, a placa de 96 poços foi lavada 5 vezes com 200 20 μΙ de tampão de ensaio (NaCI 130 mM, KCi 5 mM, HEPES 10 mM, CaCI2 2 mM e dextrose 5 mM, pH 7,4) por poço, usando uma lavadora de placas automatizada (BioTek). A placa foi adicionalmente incubada por 30 minutos sob temperatura ambiente no escuro para permitir desesterificação completa do Fluo-4. Posteriormente, a placa foi lavada 5 vezes com 200 μΙ de tampão 25 de ensaio por poço, e reconstituída com 180 μΙ de tampão de ensaio por poço.
Para leitura do ensaio, a placa foi colocada em uma Leitora de Placa de Imagem Fluorométrica (Fluorometric Imaging Plate Reader) (FLIPR) (FLIPR-TETRA®, Molecular Devices), e ativação de receptor foi iniciada 30 por meio de adição de 20 μΙ de uma solução de estoque de agonista concentrada dez vezes mais (para fornecer a concentração final de agonista desejada quando adicionada ao volume de tampão de ensaio de 180 microlitros), a qual foi preparada em tampão de ensaio.
Fluorescência foi continuamente monitorada por 20 segundos para fornecer uma linha de referência de sinal (calculada a média para fornecer F0) antes de adição de agonista e por 120 segundos após adição de 5 agonista. A alteração no sinal dividida por F0 fornece AF/Fo indicado na tabela, com AF sendo o sinal máximo que ocorre dentro dos 120 segundos menos o sinal mínimo (que ocorre dentro dos 120 segundos; após adição de agonista).
Todos os dados foram coletados a partir de pelo menos dois experimentos independentes, cada um realizado em triplicata.
Realizou-se uma análise de resposta para concentração e valores de Cl50 foram calculados por regressão não-linear usando a função f(x) = (a-d)/(1+(x/C)nh)+ d; com a = sinal mínimo, d = sinal máximo, nh = coeficiente de Hill1 C = Cl50, e x = concentração de antagonista. Cl50 é a concentração 15 molar de um antagonista que produz 50% da resposta inibitória/eficaz máxima possível em relação a esse antagonista. Um antagonista mais potente apresentará um valor inferior de Cl50.
Os sinais de cálcio obtidos foram corrigidos em relação à resposta de células que expressam apenas a subunidade α de Proteína G (Ga16-gustducin44) e normalizados à fluorescência de células antes do estímulo usando AF/F0 (Fmáx.-Fmin./Fo).
Exemplo 4
Deteminacão de Clm de bloqueadores de notas desagradáveis ("off-note"), sacarina
Os seguintes bloqueadores de notas desagradáveis {"off-note')
foram testados: ácido 4-(2,2,3-trimetilciclopentil)butanoico, ácido 4-(2,2,6- trimetilciclo-hexil)butanoico, ácido 3-(2,2,6-trimetilciclo-hexil)propanoico, ácido 2-(3,4-dimetilciclo-hexil)acético, ácido 2-metil-4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-2- enil)butanoico e ácido 1-metil-2-((1,2,2-trimetilbiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metil) ciclopropanocarboxílico.
O método foi realizado conforme descrito no exemplo 3, usando sacarina como agonista. As células são expostas a uma concentração constante de sacarina (0,5 mM) e a um ajuste de diferentes concentrações do bloqueador de notas desagradáveis ("off-note"). Realizou-se um ensaio de fluo-4 cálcio conforme descrito acima no exemplo 3 e forneceu uma Cl50 [micromolar] dentro da faixa de 0,05 a 25.
Isso significa que os bloqueadores de notas desagradáveis ("off
note") inibiram a resposta do receptor de sabor amargo TAS2R44 e serão úteis para bloquear sabor amargo.
Exemplo 5
Determinação de Clpn para bloqueadores de notas desagradáveis Coffnote,r), Acessulfame K
O método foi realizado conforme descrito no exemplo 4, trocando sacarina por Acessulfame K (0,8 mM) como agonista. Uma Cl50 dentro da mesma faixa foi determinada. Isso significa que os bloqueadores de notas desagradáveis ("off-note”) inibiram a resposta do receptor de sabor amargo TAS2R44 e serão úteis para bloquear sabor amargo.
Exemplo 6
Determinação de CUn para bloqueadores de notas desagradáveis ("offnote"). sucralose
Realizou-se o método testando ácido 4-(2,2,3-trimetilciclopent-3- 20 enil)but-2-enoico conforme descrito no exemplo 4, trocando sacarina por sucralose (50 mM) como agonista. Uma Cl50 dentro da mesma faixa foi determinada. Isso significa que os bloqueadores de notas desagradáveis ("offnote") inibiram a resposta do receptor de sabor amargo TAS2R44 e serão úteis para bloquear sabor amargo.
Exemplo 7
Avaliação sensorial de ácido 4-(2,2,3-trimetilciclopent-3-eni0but-2-enoico
Testou-se o bloqueador de sabor amargo (13 ppm) em água com sucralose em concentrações de 1 mM, 3 mM e 7 mM por meio de um júri de indivíduos sensíveis a sabor amargo (15) em duas réplicas por cada 30 concentração. As amostras foram comparadas com controles negativos sem bloqueador de sabor amargo e provadores foram instruídos a escolher a amostra menos amarga em um teste de escolha forçada. Verificou-se que o bloqueador de sabor amargo significativamente reduz amargor (22/30 provadores escolhem a amostra com bloqueador de sabor amargo como menos amarga).
As seqüências empregadas nos constructos e métodos descritos neste relatório
podem ser encontradas na listagem de seqüência abaixo neste relatório.
Embora os compostos, produtos consumíveis e métodos tenham sido descritos acima juntamente com modalidades ilustrativas, deve-se entender que outras modalidades similares poderão ser usadas, ou modifica10 ções e adições poderão ser produzidas às modalidades descritas para realização da mesma função sem desviar-se destas. Adicionalmente, todas as modalidades descritas não estão necessariamente na alternativa, à medida que várias modalidades da invenção poderão ser combinadas para proporcionar as características desejadas. Variações podem ser feitas por aquele 15 versado na técnica sem desviar-se do espírito e escopo da invenção. Portanto, os compostos, produtos consumíveis e métodos não devem ser limitados a qualquer modalidade única, mas de preferência construída na amplitude e escopo de acordo com a recitação das reivindicações anexas.

Claims (13)

1. Composto de bloqueio de nota desagradável ("off-note") selecionado de um ou mais de: ácido 4-(2,2,3-trimetilciclopent-3-enil)but-2-enoico, ácido 4-(2,2,3-trimetilciclopentil)butanoico, ácido 4-(2,2,6-trimetilciclo-hexil)butanoico, ácido 3-(2,2,6-trimetilciclo-hexil)propanoico, ácido 2-(3,4-dimetilciclo-hexil)acético, ácido 2-metil-4-(2,6,6-trimetilciclo-hex-2-enil)butanoico, ácido 1-metil-2- ((1,2,2-trimetilbiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metil)ciclopropanocarboxílico; ácido (E)- 3-(1-(2,2,3-trimetilciclopent-3-enil)ciclopropil)acrílico, ácido (E)-4-(2,2,3-trimetilciclo-hex-3-enil)but-2-enoico, ácido (E)-4-(2,2,3-trimetilciclopentil)but-3- enoico, ácido(E)-4-(2,2,3-trimetilciclopentil)but-2-enoico, ácido 1-metil-2- ((1,2,2-trimetilbiciclo[3.1.0)hexan-3-il)metil)ciclopropanocarboxílico, ácido2,2-dimetil-4-(2,2,3-trimetilciclopentil)butanoico, ácido 2-((1,4-dimetilbiciclo [3.1.0]hexan-2-il)metil)-1-metilciclopropanocarboxílico, ácido 2-(1-((1,2,2-trimetilbiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metil)ciclopropil)propanoico, ácido 2-(1-((1 -metilbiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metil)ciclopropil)acético, ácido 3,3-dimetil-4-(2,2,3-trimetilciclopentil)butanoico, e ácido 4-(1-metilbiciclo[3.1.0]hexan-2-il) butanoico, ácido (E)-1-(2-(1-metilbiciclo[3.1.0]hexan-2-il)vinil) ciclopropanocarboxílico, ácido (E)-1 -(2-(7-metilespiro[2.4]heptan-4-il)vinil)ciclopropanocarboxílico, ácido (E)-4-(1-metilbiciclo[3.1.0]hexan-2-il)but-3-enoico, ácido (E)-4-(7- metilespiro[2.4]hept-6-en-4-il)but-2-enoico, ácido (E)-4-(7-metilespiro[2.4] heptan-4-il)but-3-enoico, ácido (E)-4-(7-metilespiro[2.4]heptan-4-il)but-2- enoico, ácido (E)-4-(8-metilespiro[2.5]oct-7-en-4-il)but-2-enoico, ácido 1-(2- (7-metilespiro[2.4]heptan-4-il)etil)ciclopropanocarboxílico, ácido 2-((6,7-dimetilespiro[2.4]heptan-4-il)metil)-1-metilciclopropanocarboxílico, ácido 2-(1- ((1,4-dimetilbiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metil)ciclopropil)propanoico, ácido 2-(1- ((1-metilbiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metil)ciclopropil)acético, ácido 2-(1-((7-metilespiro[2.4]heptan-4-il)metil)ciclopropil)acético e ácido 4-(7-metilespiro[2.4] heptan-4-il)butanoico.
2. Composto de bloqueio de nota desagradável ("off-note"), de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em ácido4-(2,2,3-trimetilciclopentil)butanoico, ácido 4-(2,2,3-trimetilciclopent-3-enil)but-2-enoico, ácido 4-(2,2,6-trimetilciclo-hexil)butanoico, ácido 3-(2,2,6-trimetilciclo-hexil)propanoico, ácido 4-propilciclo-hexanocarboxilico, ácido 2-(3,4- dimetilciclo-hexil)acético e misturas destes.
3. Composição de sabor compreendendo um ingrediente consumível que proporciona nota desagradável ("off-note"), e um ou mais compostos de bloqueio de nota desagradável ("off-note”), como definido na reivindicação 1 ou 2.
4. Produto consumível compreendendo: a) um ou mais ingredientes em uma concentração suficiente para proporcionar uma nota desagradável ("off-note"), e b) um ou mais compostos de bloqueio de notas desagradáveis ("off-note"), como definido na reivindicação 1 ou 2.
5. Produto consumível, de acordo com a reivindicação 4, no qual um ou mais ingredientes que proporcionam notas desagradáveis ("off-note") é selecionado do grupo que consiste em edulcorante, edulcorante artificial, bebida, goma de mascar, nutracêutico e farmacêutico.
6. Produto consumível, de acordo com a reivindicação 4, no qual um ou mais ingredientes que proporcionam notas desagradáveis ("off-note") compreende um edulcorante artificial selecionado do grupo que consiste em aspartame, Acessulfame K, sacarina, sucralose, ciclamato de sódio, e misturas dos mesmos.
7. Produto consumível, de acordo com a reivindicação 4, no qual um ou mais ingredientes que proporcionam notas desagradáveis ("off-note”) compreende um edulcorante selecionado do grupo que consiste em, incluindo esteviosídeo, extrato de limão, glicerrizina, perilartina, di-hidrocalcona de naringina, di-hidrocalcona de neoesperidina, mogrosídeo V, rubusosídeo, extrato de amora preta (rubus) e rebaudiosídeo A, e misturas dos mesmos.
8. Produto consumível, de acordo com a reivindicação 4, no qual um ou mais ingredientes que proporcionam notas desagradáveis ("off-note') compreende um produto consumível selecionado do grupo que consiste em cacau, café, cafeína, teobromina, dicetopiperazinas, vitaminas, aminoácidos, vitamina B, caseína, proteína de soja, ibuprofeno, ácido salicílico, glicoronolactona, acetaminofeno, dextrometorfano, naringina, taurina, macrolídeo (incluindo bioxina e eritomicina), paracetamol, ácido acetilsalicílico, cimetidina, ranitidina, amoxicilina, acetaminofeno, cefa Iospo ri nas, quássia, propileno glicol, triacetina, sais de potássio, sais de zinco, loperamida, limonina, flavonoides, isoflavonas (incluindo, genisteína e diadzeína), polifenol (incluindo, catequina e epicatequina), óleo de menta, D-mentol, proteína vegetal hidrolisada, peptídeos amargos, conservantes (incluindo, ácido benzoico, sorbato de potássio, polissorbato 80, Iactato de sódio e potássio, benzoato de sódio), ácido cítrico, quinina, ureia (contida em gomas de mascar), óleos essenciais (incluindo, tomilho, sálvia, manjericão, menta), produtos de reação de MailIard (incluindo aminas cíclicas produzidas de pirrolidina/glicose, alanina/xilose, prolina/sacarose ou alanina/xilose, por exemplo, dicetopiperazinas), cerveja, lúpulõs, humulona, trans-iso-humulona, Iupulona e hulupona, e misturas dos mesmos.
9. Método de bloqueio de notas desagradáveis ("off-note”) em produtos consumíveis compreendendo: misturar com o produto consumível (a) um ou mais ingredientes que proporcionam notas desagradáveis ("offnote") em uma concentração suficiente para proporcionar uma nota desagradável ("off-note"), e (b) um ou mais compostos de bloqueio de nota desagradável ("off-note"), como definido na reivindicação 1 e 2.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, no qual um ou mais ingredientes que proporcionam notas desagradáveis ("off-note") é selecionado do grupo que consiste em edulcorante, edulcorante artificial, bebida, goma de mascar, nutracêutico e farmacêutico.
11. Método, de acordo com a reivindicação 9, no qual um ou mais ingredientes que proporcionam notas desagradáveis ("off-note") compreende um edulcorante artificial selecionado do grupo que consiste em aspartame, acessulfame K, sacarina, sucralose, ciclamato de sódio, e misturas dos mesmos.
12. Método, de acordo com a reivindicação 9, no qual um ou mais ingredientes que proporcionam notas desagradáveis ("off-note") compreende um edulcorante selecionado do grupo que consiste em, incluindo esteviosídeo, extrato de limão, glicerrizina, perilartina, di-hidrocalcona de naringina, di-hidrocalcona de neoesperidina, mogrosídeo V, rubusosídeo, extrato de amora-preta (rubus) e rebaudiosídeo A, e misturas dos mesmos.
13. Método, de acordo com a reivindicação 9, no qual um ou mais ingredientes que proporcionam notas desagradáveis ("off-note") compreende um produto consumível selecionado do grupo que consiste em cacau, café, cafeína, teobromina, dicetopiperazinas, vitaminas, aminoácidos, vitamina B, caseína, proteína de soja, ibuprofeno, ácido salicílico, glicoronolactona, acetaminofeno, dextrometorfano, naringina, taurina, macrolídeo (incluindo bioxina e eritomicina), paracetamol, ácido acetilsalicílico, cimetidina, ranitidina, amoxicilina, acetaminofeno, cefalosporinas, quássia, propileno glicol, triacetina, sais de potássio, sais de zinco, loperamida, limonina, flavonoides, isoflavonas (incluindo, genisteína e diadzeína), polifenol (incluindo, catequina e epicatequina), óleo de menta, D-mentol, proteína vegetal hidrolisada, peptídeos amargos, conservantes (incluindo, ácido benzoico, sorbato de potássio, polissorbato 80, Iactato de sódio e potássio, benzoato de sódio), ácido cítrico, quinina, ureia (contida em gomas de mascar), óleos essenciais (incluindo, tomilho, sálvia, manjericão, menta), produtos de reação de MailIard (incluindo aminas cíclicas produzidas de pirrolidina/glicose, alanina/xilose, prolina/sacarose ou alanina/xilose, por exemplo, dicetopiperazinas), cerveja, lúpulos, humulona, trans-iso-humulona, Iupulona e hulupona, e misturas dos mesmos.
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