BRPI0809551A2

BRPI0809551A2 - Derivados de 3-hidroquinazolin-4-ona para uso como inbidores de estearoil coa desaturase

Info

Publication number: BRPI0809551A2
Application number: BRPI0809551-5A
Authority: BR
Inventors: Dmitry Koltun; Eric Parkhill; Melanie Boze; Jeff Zablocki; Natalya Vasilevich; Andrei Glushkov; Elena Mayboroda; Jeffrey Chisholm; Andrew Cole
Original assignee: Cv Therapeutics Inc
Priority date: 2007-04-11
Filing date: 2008-04-10
Publication date: 2014-09-16
Also published as: IL201117A0; CN101652353A; WO2008127615A1; JP2010523674A; CA2683925A1; MX2009010894A; RU2009141596A; US20080255161A1; EP2155695A1; KR20100016421A; AU2008239689A1

Description

DERIVADOS DE 3-HIDROQUINAZOLIN-4-ONA PARA USO COMO INIBIDORES DE ESTEAROIL CoA DESATURASE

Este pedido reivindica prioridade para Pedido de Patente Provisório U.S. N0 de Série 60/911.225, depositado em 11 de abril de 2 007, cuja totalidade é aqui incorporada por referência.

Campo da Invenção

A presente invenção relaciona-se de modo geral ao campo de inibidores de estearoil-CoA desaturase, como 10 derivados de 3-hidroquinazolin-4-ona, e usos para tais compostos no tratamento e/ou prevenção de várias doenças, mediadas por enzimas estearoil-CoA desaturase (SCD), especialmente doenças relacionadas a níveis elevados de lipídeos, doença cardiovascular, câncer, diabetes, 15 obesidade, síndrome metabólica e outros.

Fundamento

Estearoil CoA desaturases (SCD1s) são desaturases de ácido graxo A9. As enzimas de mamífero são localizadas no retículo endoplasmático e requerem O2 molecular e NADH para

2 0 dessaturar ácidos graxos saturados na posição A9 e gerar

ácidos graxos monoinsaturados e água no processo. Os substratos primaries para essas enzimas são os derivados de acil-CoA de ácidos esteárico (C18) e palmítico (C16) com a reação principal sendo a conversão de acido esteárico a 25 ácido oleico (C18:l). Dependendo da espécie, existem isoformas altamente homólogas 2-4 de SCD que diferem primariamente na distribuição de tecido.

A isozima melhor caracterizada de SCD é SCDl que é primariamente encontrada no fígado, tecido adiposo e

3 0 músculo esquelético. Deleção, mutação ou inibição de SCDl em camundongos e ratos resulta em secreção diminuída de triglicerídeo hepático, esteatose hepática diminuída, resistência ao ganho de peso e melhorias na sensibilidade à insulina e captação de glicose (revisto em Ntambi e cols.

(2004) Prog Lipídeo Res 43, 91-104; (2005), Prostaglandins Leukot. Essent. Ácido graxos 73, 3541; e (2005) Obes. Rev.

6, 169-174. Esses estudos combinados com estudos em humanos que mostram correlações entre substitutos para atividade de SCD e síndrome metabólica, diabetes e obesidade envolvem 10 fortemente os inibidores de SCD como um meio para tratar obesidade, diabetes, hipertrigliceridemia e doenças associados e co-morbidades. Estudos feitos com o uso de inibidores de oligonucleotídeo anti-senso também demonstraram uma correlação entre a atividade de SCD e 15 obesidade e a instalação de resistência à insulina hepática induzida por dieta; veja, Jiang e cols. (2005) J. Clin. Invest. 115:1030-1038G. e Gutiérrez-Juárez e cols. (2006) J. Clin. Invest. 116:1686-1695.

A presente invenção apresenta compostos que são úteis

2 0 na inibição da atividade de SCD e assim regulam os níveis

de lipídeos e a composição lipídica de ácidos graxos. Esses compostos são úteis no tratamento de doenças mediadas por SCD como doenças relacionadas à dislipidemia e distúrbios do metabolismo de lipídeos, incluindo, sem 25 limitação doenças relacionadas a níveis elevados de lipídeos, doença cardiovascular, diabetes, obesidade, síndrome metabólica e outros.

Sumário da invenção

É um objeto dessa invenção o fornecimento de compostos

3 0 que ajam como inibidores de estearoil-CoA desaturase. Portanto, em um primeiro aspecto, a invenção relaciona-se a compostos de fórmula I:

Fórmula I

em que

R1 é hidrogênio, C1-X5 alquil opcionalmente

substituído, C2-Is alquenil opcionalmente substituído, C2-I5 alquinil opcionalmente substituído, heterociclil mono ou bicíclico opcionalmente substituído, aril mono ou bicíclico opcionalmente substituído, ou heteroaril mono ou bicíclico, R2, R3, e R4 são independentemente, hidrogênio, C1.6

alquil opcionalmente substituído, C2-6 alquenil opcionalmente substituído, C2-6 alquinil opcionalmente substituído, heterociclil mono ou bicíclico opcionalmente substituído, aril mono ou bicíclico opcionalmente 20 substituído, heteroaril mono ou bicíclico opcionalmente substituído, halo, NO2, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, S(O)3R20, P(O) (OR20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R2g) 2, NR20COR22, NR20CO2R227

NR20CON(R2)2, NR2oC(NR2o)NHR23, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR2oSO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, e OCON(R20)2, ou

R2 e R3 podem se unir junto com o grupo fenil ao qual eles são anexados para formar um grupo heteroaril bicíclico ou um grupo aril bicíclico;

3 0 R5 é hidrogênio ou opcionalmente substituído Cx-6 alquil, N (R20) 2 , NR20COR22, NR20002R22 ou NR20CON(R20)2;

R6 e R7 são independentemente, hidrogênio ou Ci-4 alquil, halo, amino, ou CF3;

Q é -C(O)-NH-, -NH-C(O)- OU -NH-C(O)-C(O)-;

W é -CH- ou -N-;

X é uma ligação covalente ou -Lk-Lh-, em que Lk é uma ligação covalente ou Ci-4 alquileno linear ou ramificado opcionalmente substituído e Lh é selecionado de uma ligação covalente, -0-, -S- ou -NR"- em que R" é hidrogênio ou Ci.6 10 alquil inferior, desde que Lk e Lh não sejam uma ligação covalente;

Y é uma ligação covalente ou -Lk1-Lh'-, em que Lk1 é uma ligação covalente ou C1.6 alquileno linear ou ramificado opcionalmente substituído e Lh1 é selecionado de uma 15 ligação covalente, -0-, -S-, -NR"-, -NRm-C(O)- ou -NR"S(O)2- em que R" é hidrogênio ou C1-S alquil inferior, desde que Lk1 e Lh1 não sejam uma ligação covalente; e

R20 e R22 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-I5 alquil, C2-I5 alquenil, C2-I5 20 alquinil, heterociclil, aril e heteroaril, em que as porções alquil, alquenil, alquinil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídas com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquil, mono- ou dialquilamino, alquil ou aril ou 25 heteroaril amida, CN, 0-Ci-e alquil, CF3, aril e heteroaril.

Em algumas modalidades da invenção a porção R1 alquil, alquenil, alquinil, aril, heterociclil ou heteroaril é opcionalmente substituída com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil, heterociclil, aril, heteroaril, halo, NO2, CF3, CN, OR8i SR8, N(R8)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, S(O)3R20, P(O) (OR20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R2)2, NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R2)2, NR2oC(NR2o)NHR23, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22,

OCONR2oSO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, e OCON(R20)2, e em alguns casos cada substituinte de alquil, heteroaril, aril, e heterociclil opcional é também opcionalmente substituído com halo, N02, alquil, CF3, amino, mono- ou dialquilamino, alquil ou aril ou heteroaril amida, NR20COR22, 10 NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, S(O)3R20, P(O)(OR20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN OU OR20.

Em certas modalidades da invenção a porção R1 alquil, alquenil, alquinil, aril, heterociclil ou heteroaril é 15 opcionalmente substituída com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil, heterociclil, aril, heteroaril, halo, NO2, CF3, CN, OR8, SR8, N(R8)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R2d) 2, NR20COR22i NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, COR20, CO2R20, CON (R20) 2, NR20SO2R22i e

2 0 OC(O)R20, e em alguns casos cada substituinte de alquil,

heteroaril, aril, e heterociclil opcional é também opcionalmente substituído com halo, NO2, alquil, CF3, amino, mono- ou di-alquilamino, alquil ou aril ou heteroaril amida, NR20COR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN OU OR20.

Nessas modalidades R8 é hidrogênio, Ci-4 alquil, alquenil, alquinil, aril, heterociclil, heteroaril, COR20 ou CON(R20)2 em que a porção alquil, alquenil, alquinil, aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituída

3 0 com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquil, NO2, heterociclil, aril, heteroaril, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22i SO2N(R20)2, COR20, CO2R20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22 NR20SO2R22'

Em algumas modalidades da invenção as porções R2, R3,

e R4 alquil, alquenil, alquinil, aril, heterociclil ou heteroaril são opcionalmente substituídas com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquil, NO2, heterociclil, aril, 10 heteroaril, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, P(O)(OR20)2, SR20, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR2oCON(R2o)2, NR20COR22, NR20CO2R221 NR20CON(R20)2,

NR2oC(NR2o)NHR23, COR20, CO2R20' CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR2oSO2R22, OC(O)R20,

C (O) OCH2OC (O) R20, e OCON (R20) .

Em algumas modalidades da invenção as porções R2, R3, e R4 alquil, alquenil, alquinil, aril, heterociclil ou heteroaril são opcionalmente substituídas com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que 20 consiste em alquil, heterociclil, aril, heteroaril, halo, NO2, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20SO2R22, e OC(O)R20.

Em modalidades típicas, R20 e R22 são independentemente 25 selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, Ci.15 alquil, C2-I5 alquenil, C2-I5 alquinil, heterociclil, aril e heteroaril, em que as porções alquil, alquenil, alquinil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídas com de 1 a 3 substituintes independentemente 3 0 selecionado de halo, alquil, mono- ou dialquilamino, alquil ou aril ou heteroaril amida, CN, O-C1.6 alquil, CF3, aril e heteroaril.

Em certas modalidades R20 e R22 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-6 5 alquil, C2.6 alquenil, heterociclil, aril e heteroaril, em que as porções alquil, alquenil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídas com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquil, mono- ou dialquilamino, CN, C1^ alquil ou CF3.

Grupos R1 típicos são fenil opcionalmente substituído

na posição 3, 4 ou 5 do anel fenil com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil inferior, halogênio, CF3, -OCF3, e -OCH3. Grupos R1 típicos adicionais são C1.6 alquil opcionalmente substituído

com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de alquil inferior, halogênio, CF3, -OCF3, -O-C1-S alquil ou fenil, em que o fenil é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil inferior, halogênio, CF3, - OCF3, e

2 0 OCH3.

Em modalidades típicas, os grupos R2, R3, e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio; aril

opcionalmente substituído [como um fenil opcionalmente substituído (por exemplo na posição 3, 4 ou 5 do anel

fenil) com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, CF3, OCF3, e -OCH3] ; ou C1^ alquil (por exemplo metil, etil, propil, butil, pentil, hexil) opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do

3 0 grupo que consiste em hidroxi, halogênio, NO2, C1.6 alquil, -O—Ci-g alquil, amino, mono- ou di- alquilamino e CF3.

Em algumas modalidades, Q é -C(O)-NH-, -NH-C(O)- ou NH-C(O)-C(O)-. Em certas modalidades, Q é -C(O)-NH- ou -NHC(O)-. Em outras modalidades, Q é -NH-C(O)-C(O)-, em que NH-C(O)-C(O)- é orientado de tal modo que a porção terminal C(O) é ligada diretamente a X.

Em modalidades típicas X é uma ligação covalente ou — Lk-Lh-, em que Lk é uma ligação covalente ou Cl-4 alquileno linear ou ramificado opcionalmente substituído e Lh é 10 selecionado de uma ligação covalente, -O-, -S- ou -NR"- em que R" é hidrogênio ou Ci-6 alquil inferior, desde que Lk e Lh não sejam uma ligação covalente. Em algumas modalidades o grupo X pode ser um CX-4 alquileno opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados de 15 hidroxil, alquil inferior, alcoxi inferior, halogênio, CF3, e -OCF3. Grupos X típicos são ligação covalente, Ci-4 alquileno—Lh-opcionalmente substituído, C2-3 alquileno—Lhopcionalmente substituído, metileno—Lh-, -CH2CH2-Lh-, CH2CH2CH2-Lh-; -CH(CH3)CH2-Lh-, -CH2CH2CH2CH2-Lh-, -C(CH3)2CH2- 20 Lh- ou - CH(CH3)CH2CH2-Lh-, em que Lh é selecionado de uma ligação covalente, -O-, -S- ou -NR"-, em que R" é hidrogênio ou Ci-6 alquil inferior. Tipicamente, Lh é selecionado de ligação covalente ou -0-. Em modalidades típicas, X é orientado de modo que Lh seja diretamente 25 conectado ao grupo R1; em outras modalidades, é o Lk que é diretamente conectado ao grupo Rl. Em certas modalidades X é uma ligação covalente ou -0-, -S- ou -NH-.

Em modalidades típicas Y é uma ligação covalente ou — Lk1-Lh'-, em que Lk' é Ci-6 alquileno linear ou ramificado

3 0 opcionalmente substituído e Lh' é selecionado de uma ligação covalente, -0-, -S-, - NR"-, -NR"-C(O)- ou -NR"S(O)2-/ em que R" é hidrogênio ou C1.6 alquil inferior. Em algumas modalidades o grupo Y pode ser um C1.e alquileno opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados de hidroxil, alquil inferior, alcoxi inferior, halogênio, CF3, e -OCF3. Grupos Y típicos são ligação covalente, Ci-4 alquileno—Lh1 — opcionalmente substituído, C2-3 alquileno—Lh'— opcionalmente substituído, metileno—Lh' — -CH2CH2-Lh'-, -CH2CH2CH2-Lh'-; - CH(CH3)CH2-Lh'-, CH2CH2CH2CH2-Lh'-, -C(CH3)2CH2-Lh'-, -CH(CH3)CH2CH2-Lh'- ou CH2CH2CH2CH2CH2-Lh' — , em que Lh' é selecionado de uma ligação covalente, -0-, -S-, -NR"- ou -NR"-C(O)- ou -NR"S(O)2-, em que R" é hidrogênio ou Ci-6 alquil inferior. Tipicamente, Lh1 é selecionado de ligação covalente ou -0-. Em modalidades típicas, Y é orientado de modo que Lk' seja diretamente conectado ao nitrogênio anular ao qual Y é anexado na Fórmula I. Em modalidades em que Lh' é selecionado de -NR"-C(O)- ou -NR"-S(O)2-, o grupo Lh1 é orientado de modo que o nitrogênio do grupo Lh1 é ligadop diretamente ao grupo Lk'. Em certas modalidades, Y é alquileno linear ou ramificado opcionalmente substituído com hidroxi, alcoxi inferior, amino, ciano ou =0.

Em um aspecto da invenção, a porção R1XQ é anexada à posição 6 da 3-hidroquinazolin-4-ona e o composto tem a estrutura de fórmula Ia: Em outro aspecto da invenção, a porção R1XQ é anexada ã posição 7 da 3-hidroquinazolin-4-ona e o composto tem a estrutura de fórmula Ib:

Fórmula Ib

É um outro objetivo da invenção o fornecimento de formulações farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto inibidor de SCD de fórmula I, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. A formulação é tipicamente para administração oral, mas em algumas modalidades pode ser fornecida para administração por outras vias.

Em um terceiro objetivo da invenção, são fornecidos métodos que usam os compostos de fórmula I no tratamento de uma doença ou condição em um mamífero que pode ser tratada com um composto inibidor SCD. O método compreende a administração ao mamífero que necessita de tratamento, de uma dose terapeuticamente eficaz dose de um composto de fórmula I. tais doenças incluem, sem limitação, doenças cardiovasculares (incluindo, sem limitação, doença da artéria coronária, aterosclerose, doença cardíaca, hipertensão e doença vascular periférica) , câncer, doenças cerebrovasculares (incluindo, sem limitação, AVC, AVC isquêmico e ataque isquêmico transitório (TIA), e retinopatia isquêmica), dislipidemia, obesidade, diabetes, resistência à insulina, tolerância diminuída à glicose, diabete melito não insulino dependente, diabetes Tipo II, diabetes Tipo I, e outras complicações diabéticas.

No momento, os compostos selecioandos para uso na invenção incluem, sem limitação:

N-{3 - [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il)}(fenilmetoxi)carboxamida;

N-{3 - [(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il)}-3-fenilpropanamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-3-hidroquinazolin -6-il}hexanamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il)}(pentilamino)carboxamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il)} [benzilamino]carboxamida;

N-{3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-2-metil-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}(fenilmetoxi)carboxamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il)}(2- metilpropoxi)carboxamida;

N- {3- [ (4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6- il)}(fenilmetoxi)carboxamida;

N- {3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il)}(metiletoxi)carboxamida;

N-{3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il)}prop-2 -eniloxicarboxamida;

N-{3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il)}(4- metilfenoxi)carboxamida;

N - {3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il)}(4-fIuorfenoxi)carboxamida;

N-{3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il)}metoxicarboxamida; N-{3 -t(4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6 il)}prop-2-eniloxicarboxamida;

N-{3 - [(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il)}-2-fenoxiacetamida;

N-{3-[2-(4-clorofenil)etil]-4-oxo(3 -hidroquinazolin-6

il)}(fenilmetoxi)carboxamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il)}-2-(4-metoxifenoxi)acetamida;

N-{3 - [(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il)}-2-(4-fluorfenoxi)acetamida;

2-(acetilamino)-N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4- oxo(3-hidroquinazolin-6-il)} acetamida;

N-{3 - [(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-dimetilfenoxi) acetamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-

hidroquinazolin-6-il)}-2-(3,5- dimetilfenoxi)acetamida;

N-{3 - [(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-(2,6-dimetilfenoxi)acetamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-(4-metilfenoxi)carboxamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}(3-piridilmetoxi)carboxamida;

N-{3-[(4-fluorfenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6- il)}(fenilmetoxi)carboxamida;

N-{3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin

-6-il)}-2-(2-metoxifenoxi)acetamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il)}-2-(2-fluorfenoxi)acetamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil] -4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il)}-2-(3-fluorfenoxi)acetamida; N- {3-

10

15

20

25

-6-il)

N

-6-il)

N

-6-il)

N

-6-il)

N

-6-il)

N

-6-il)

N

-6-il)

-2-

{3-

-2-

{3-

-2-

{3-

-2-

{3-

-2-

{3-

(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin 2,4-difluorfenoxi)acetamida;

(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin 2-clorofenoxi)acetamida;

(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin 2,3-diclorofenoxi)acetamida;

(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin 2-nitrofenoxi)acetamida;

(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin 2-naftiIoxi)acetamida;

(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin

3 -fenoxipropanamida;

30

{3 -[(3,4-diclorofenil)metil] -4-oxo(3-hidroquinazolin -2-(2-clorofenoxi)propanamida;

2-benzo[c]1,2,5-tiadiazol-4-iIoxi-N-{3-[(3,4- diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6-il)} acetamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il)}-2-(3-piridiloxi)acetamida;

N-{3-[(4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6- il)}-2-(4-piridiltio)acetamida;

N-{3 -[(4-bromofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6 il)}-2-fenoxiacetamida;

N-{3- [ (4-cloro-3-fluorfenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il))-2-fenoxiacetamida;

N-{3 - [ (3-cIoro-4-fluorfenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}-2-fenoxiacetamida;

N-[3-(benzo[b]tiofen-6-ilmetil)-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)]-2-fenoxiacetamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il)}-4-oxo-4- fenilbutanamida; N-{3 -[(4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6 il)}-2-(3 -fluorfenoxi)acetamida;

N-{3-[(4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7- il)}-2-fenoxiacetamida;

N-[3-(benzo [b]tiofen-5-ilmetil)-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)](fenilmetoxi)carboxamida;

N-{3 -[(3-cloro-4-fluorfenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}(fenilmetoxi)carboxamida;

acetato de (N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-3 hidroquinazolin-6-il} carbamoil) metila;

N-{3 -[(4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7 il)}(fenilmetoxi)carboxamida;

N-{3- [ (4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7- il) } - 2- (3- piridiloxi)acetamida;

N-{3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -7-il)}-2 - (2- metoxifenoxi)acetamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -7-il) } -2- (3- piridiloxi)acetamida;

N- {3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -7- il)}(fenilmetoxi)carboxamida;

N- {3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -7-il)}-2-fenoxiacetamida;

N-{3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il)}-2-(4-piridiltio)acetamida;

N- {3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il)}-2-pirimidin-2-iltioacetamida;

N-{3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il))-2-(4- clorofeniltio)acetamida;

N-{3- [ (4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6- il)} [5(imidazolilmetil)(2-furil)]carboxamida;

N-{3- [ (3-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7 il)}(fenilmetoxi)carboxamida;

N-{3 -[(3-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7 il)}(3-piridilmetoxi)carboxamida;

N-{3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il)}-2-(fenilmetiltio)acetamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -7-il)} [ (2-metoxifenil)metoxi] carboxamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin

-6-il))-2-hidroxiacetamida;

N-{3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il)}(2-furiImetoxi)carboxamida;

acetato de (N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-3- hidroquinazolin-7 -il)carbamoil) metila;

acetato de (N-{3 -[(3 -clorofenil)metil]-4-oxo-3

hidroquinazolin-7 -il}carbamoil) metila;

acetato de (N-{3-[(4-clorofenil)metil]-4-oxo-3- hidroquinazolin-7-il}carbamoil) metila;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin

-7-il) }(2 - metoxietoxi)carboxamida;

N-{3- [ (3-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7- il)}-2-hidroxiacetamida;

N- {3- [ (3-fluorfenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7- il))(fenilmetoxi)carboxamida;

N- {3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il)}(4-clorofenoxi)carboxamida;

N- {3 - [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il)}(2-feniletoxi)carboxamida;

acetato de (N-{3-[(3-fluorfenil)metil]-4-oxo-3- hidroquinazolin-7-il}carbamoil) metila; N-{3-[(3-cloro-4-fluorfenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-7-il)}(fenilmetoxi)carboxamida;

N-{3-[(3-cIoro-4-fluorfenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-7-il)}(3-piridilmetoxi)carboxamida;

acetato de (N-{3-[(3-cloro-4-fluorfenil)metil]-4-oxo3-hidroquinazolin-7-il} carbamoil) metila;

N- {3- [ (3-fluorfenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7- il)}(3-piridilmetoxi)carboxamida;

N-{3- [ (4-cIoro-3-fluorfenil)metil] -4-oxo(3- hidroquinazolin-7-il)}(3-piridilmetoxi)carboxamida;

acetato de (N-{3-[(4-cloro-3-fluorfenil)metil]-4-oxo

3-hidroquinazolin-7-il}carbamoil) metila;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}(4-piridilmetoxi)carboxamida;

N-{3 - [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)) [(3-cianofenil)metoxi]carboxamida;

N-{3 - [ (4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7- il)}-2-hidroxiacetamida;

N- {3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -7-il)}-2-hidroxiacetamida;

N - {3- [ (4-cloro-3-fluorfenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-7-il)}(fenilmetoxi)carboxamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il)}{2[metilbenzilamino]etoxi} carboxamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}(ciclopropilmetoxi)carboxamida;

Acetato de (N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-3- hidroquinazolin-6-il}carbamoil)metil-2-(dimetilamino);

N-{3 - [ (3-cloro-4 -fluorfenil)metil] -4-oxo(3 hidroquinazolin-7-il)}-2hidroxiacetamida;

Acetato de 2 -(N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-3 hidroquinazolin-6-il} carbamoiloxi) etila;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il)}(2-piridilmetoxi)carboxamida;

acetato de (N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-3- hidroquinazolin-7-il}carbamoil)metil 2-(dimetilamino) ;

acetato de 2-(N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-3 hidroquinazolin-7 -il}carbamoiloxi) etila;

N-{3- [(3,4-diclorofenil)metil] -4-oxo(3

hidroquinazolin-6-il)} [2-(2-metoxietoxi)etoxi]carboxamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}[(2-metoxietil)amino]carboxamida;

[N-(4-oxo-3-{[3-(trifluormetil)fenil]metil}-3- hidroquinazolin-6-il)carbamoil]acetato de metila;

2-hidroxi-N-(4-oxo-3-{[3-(trifluormetil)fenil] metil}(3hidroquinazolin-6-il))acetamida;

[N-(4-oxo-3-{[4-(trifluormetil)fenil]metil}-3- hidroquinazolin-6-il)carbamoil]acetato de metila;

2-hidroxi-N-(4-oxo-3-{ [4 -(trifluormetil)fenil]metil}

(3hidroquinazolin-6-il))acetamida;

(N-{3-[(4-cloro-3-fluorfenil)metil]-4-oxo-3- hidroquinazolin-6-il}carbamoil)acetato de metila;

N-{3-[(4-cIoro-3-fluorfenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}-2-hidroxiacetamida;

(N-{3 -[(4-metoxifenil)metil]-4-oxo-3-hidroquinazolin6-il} carbamoil)acetato de metila;

2-hidroxi-N-(3-[(4-metoxifenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}acetamida;

(N-{3 -[(3,4-difluorfenil)metil] -4-oxo-3- hidroquinazolin-7-il}carbamoil)acetato de metila; N-{3 -[(3,4-difluorfenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-7-il)}-2-hidroxiacetamida;

2-(3-(3,4-difluorbenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin6-ilamino)-2-acetato de oxoetila;

N-(3 -(3,4-difluorbenzil)-4-oxo-3-,4-dihidroquinazolin6-il)-2-hidroxiacetamida;

2-(3-(4-clorobenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6 ilamino)-2-acetato de oxoetila;

N-(3-(4-clorobenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6 il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(4-clorobenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6 il)-2-fenoxiacetamida;

2-(3-(4-cloro-3-(trifluormetil)benzil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6-ilamino)-2-acetato de oxoetila;

N-(3-(4-cloro-3-(trifluormetil)benzil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6 -il)2-hidroxiacetamida;

benzil 3-(3,4-diclorobenzil)-2-metil-4-oxo-3,4-

dihidroquinazolin-7-il-carbamato;

benzil 3 -(1-(3,4-diclorofenil)etil)-4-oxo-3,4

dihidroquinazolin-7 -il-carbamato;

2-(3-(1-(3,4-diclorofenil)etil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-7-ilamino)-2-acetato de oxoetila;

N-(3-(1-(3,4-diclorofenil)etil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-7 -il)-2-hidroxiacetamida;

benzil 3-(3-metoxibenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin6-ilcarbamato;

acetato de 2-(3-(3-cloro-4-fluorbenzil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6 -ilamino)-2-oxoetila;

benzil 3 -(4 - flúor-3 -(trifluormetil)benzil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6 -ilcarbamato;

acetato de 2-(3 -(4-flúor-3-(trifluormetil)benzil)-4 oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-ilamino)-2- oxoetila;

N-(3-(4-flúor-3-(trifluormetil)benzil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6-il)2-hidroxiacetamida;

N-(3-(3,4-diclorobenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin6-il)acetamida;

2-hidroxi-N-(4-oxo-3-(3 -fenoxifenil)-3,4- dihidroquinazolin-6-il)acetamida;

N-(3-(3,4-difluorbenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin

6-il)acetamida;

N-(4-oxo-3-(4-(trifluormetil)benzil)-3,4- dihidroquinazolin-6-il)acetamida;

benzil 3-(3,4-dimetilbenzil)-4-oxo-3,4-

dihidroquinazolin-6 -ilcarbamato;

acetato de 2-(3-(3,4-dimetilbenzil)-4-oxo-3,4-

dihidroquinazolin-6-ilamino)-2- oxoetila;

N-(3-(3,4-dimetilbenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin6-il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(1-(3,4-diclorofenil)etil)-4-oxo-3,4-

dihidroquinazolin-6 -il)-2-hidroxiacetamida;

2-oxo-2-(4-OXO-3-(3-fenilpropil)-3,4- dihidroquinazolin-6-ilamino)acetato de etila;

2-(3-(1-(3,4-diclorofenil)propil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6-ilamino)2-acetato de oxoetila;

N-(3 -(1-(3,4-diclorofenil)propil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-benzil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)-2- hidroxiacetamida;

3 0 2-hidroxi-N-(4-oxo-3-(3-fenilpropil)-3,4- dihidroquinazolin-6-il)acetamida;

2-hidroxi-N-(4-oxo-3-fenetil-3,4-dihidroquinazolin-6- il)acetamida;

acetato de 2-oxo-2-(4-oxo-3-(2-(trifluormetil)benzil)3,4-dihidroquinazolin-6-ilamino) etila;

N-(3 -(bifenil-3 -ilmetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin6-il)-2-hidroxiacetamida;

benzil 3 -(1-(3,4-diclorofenil)propil)-4-oxo-3,4

dihidroquinazolin-6 -ilcarbamato;

2-hidroxi-N-(3-(naftalen-2-ilmetil)-4-oxo-3,4-

dihidroquinazolin-6 -il)acetamida;

benzil 3-(naftalen-2-ilmetil)-4-oxo-3,4-

dihidroquinazolin-6 -ilcarbamato;

2-hidroxi-N-(3-(naftalen-2-ilmetil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-7-il)acetamida;

(R)-N-(3-(1-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenil)etil)-4- oxo-3,4dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

(S)-N-(3-(1-(3,4-diclorofenil)etil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-7 -il)-2-hidroxiacetamida;

(R)-N-(3-(1-(3,4-diclorofenil)etil)-4-oxo-3,4-

dihidroquinazolin-7 -il)-2-hidroxiacetamida;

N- (3-(4-clorofenetil)-4-oxo -3 ,4-dihidroquinazolin-6- il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(3-clorofenetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6- il)-2-hidroxiacetamida;

N- (3-(2,4-diclorofenetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin6-il)-2-hidroxiacetamida;

benzil 4-oxo-3-(3-(trifluormetil)benzil)-3,4-

dihidroquinazolin-6 -ilcarbamato;

benzil 4-oxo-3-(3-(2-(trifluormetil)fenoxi)propil)3,4-dihidroquinazolin-6-ilcarbamato;

N-(3-(2-(2,5-diclorofenoxi)etil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6 -il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(3-(2,5-diclorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

benzil 3-(3 -(2,5-diclorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4

dihidroquinazolin-6 -ilcarbamato;

2-hidroxi-N-(4 -oxo-3 -(3-(2-(trifluormetil)fenoxi) propil)-3,4dihidroquinazolin-6-il)acetamida;

benzil 3 -(3 -(2-fluorfenoxi)propil)-4-oxo-3,4

dihidroquinazolin-6 -ilcarbamato;

acetato de 2-(3-(3-(2-fluorfenoxi)propil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6 -ilamino)-2-oxoetila;

N-(3 -(3 -(2 -fluorfenoxi)propil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-7-il)-2-hidroxiacetamida;

benzil 3-(3-(2-cianofenoxi)propil)-4-oxo-3,4-

dihidroquinazolin-6 -ilcarbamato;

benzil 3 -(3 -(2,5-diclorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4

dihidroquinazolin-7 -ilcarbamato;

N-(3 -(3 -(2,5-diclorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4-

dihidroquinazolin-7 -il)-2-hidroxiacetamida;

benzil 4-oxo-3-(3-(o-toliloxi)propil)-3,4-

dihidroquinazolin-6 -ilcarbamato;

2-hidroxi-N-(4-oxo-3-(3 -(o-toliloxi)propil)-3,4- dihidroquinazolin-6-il)acetamida;

benzil 3-(4-(2,5-diclorofenoxi)butil)-4-oxo-3,4-

dihidroquinazolin-6 -ilcarbamato;

N-(3 -(4 -(2,5-diclorofenoxi)butil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6 -il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3 -(3 -(2-clorofenil)propil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6 -il)-2-hidroxiacetamida;

benzil 3-(2-(2-clorofenoxi)etil)-4-oxo-3

dihidroquinazolin-6 -ilcarbamato;

N-(3-(2-(2-clorofenoxi)etil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

benzil 3- (3-(2-clorofenoxi)propil)-4-oxo-3

dihidroquinazolin-6 -ilcarbamato,·

N-(3-(3-(2-clorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(3-((2,5-diclorofenoxi)metil)benzil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6 -il)-2-hidroxiacetamida;

benzil 3-(3-((2,5-diclorofenoxi)metil)benzil)-4-o 3,4dihidroquinazolin-6 -ilcarbamato;

N-(3-(2-(2-clorofenoxi)etil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-7-il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3 -(5-(2,5-diclorofenoxi)pentil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6-il)-2 -hidroxiacetamida;

N-(3-(3-(2,3-diclorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6 -il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3 -(3 -(2-cloro-5-(trifluormetil)fenoxi)propil)-4 oxo-3,4dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

2,5-dicloro-N-(2-(6-(2-hidroxiacetamido)-4- oxoquinazolin-3(4H)- il)etil)benzamida;

2-hidroxi-N-(4-oxo-3-(3-fenoxipropil)-3,4- dihidroquinazolin-6-il)acetamida;

N-(2-(6-(2-hidroxiacetamido)-4-oxoquinazolin-3(4H)il)etil)-2-(trifluormetil)benzamida;

N-(3 -(3 -(4-clorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

N- (3- (2-(2,5-diclorofenilsulfonamido)etil)-4-oxo-3, dihidroquinazolin- 6-il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(3-(2,5-diclorofenilsulfonamido)propil)-4-oxo

3,4- dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

2-hidroxi-N-(4-oxo-3-(3-(2-(trifluormetil)

fenilsulfonamido)propil)-3,4dihidroquinazolin-6 il)acetamida;

N-(3-(2-(4-clorofenoxi)etil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(2-(3-clorofenoxi)etil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

2-hidroxi-N-(3-(2-hidroxi-3-(o-toliloxi)propil)-4-oxo3,4dihidroquinazolin-6-il)acetamida;

benzil 3 -(3,4-diclorobenzil)-4-oxo-3,4

dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6 -ilcarbamato;

N-(3 -(3,4 -diclorobenzil)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-

d]pirimidin-6-il)-2-fenoxiacetamida;

2-(3 -(3,4 -diclorobenzil)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-6-ilamino)-2-oxoetil acetato;

N-(3-(3,4-diclorobenzil)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-2 hidroxiacetamida;

N-(3 -(4-clorobenzil)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-2hidroxiacetamida; e

benzil 3-(4-clorobenzil)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-6-ilcarbamato.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Definições e parâmetros gerais

Como usado na presente especificação, as seguintes palavras e frases têm os seguintes significados como apresentado abaixo, exceto na extensão em que o contexto em

3 0 que elas são usadas indique em contrário. O termo "alquil" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturada ramificada ou não ramificada monorradical que tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 átomos de carbono. Esse 5 termo é exemplificado pelos grupos como metil, etil, npropil, iso-propil, n-butil, iso-butil, t-butil, n-hexil, n-decil, tetradecil, e semelhantes.

0 termo "alquil substituído" refere-se a:

1) um grupo alquil como acima definido, que tem 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, preferivelmente 1 a 3

substituintes, selecionados do grupo que consiste em alquenil, alquinil, alcoxi, cicloalquil, cicloalquenil, acil, acilamino, acilóxi, amino, aminocarbonil,

alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogênio, hidroxi, 15 ceto, tiocarbonil, carboxi, carboxialquil, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, aril, ariloxi, heteroaril, aminossulfonil, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclil, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquil, -SO-aril,-SO-heteroaril,

S02-alquil, S02-aril e -SO2-Iieteroaril. A menos que restrito, de outro modo, pela definição, todos os substituintes podem ser também opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos de alquil, carboxi, carboxialquil, aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogênio, 25 CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(O)nR, em que R é alquil, aril ou heteroaril e n é 0, 1 ou 2; ou

2) um grupo alquil como acima definido que é interrompido por 1-10 átomos independentemente escolhidos de oxigênio, enxofre e NRa-, em que Ra é escolhido de

hidrogênio, alquil, cicloalquil, alquenil, cicloalquenil, alquinil, aril, heteroaril e heterociclil. Todos os substituintes podem ser também opcionalmente substituídos por alquil, alcoxi, halogênio, CF3, amino, amino substituído, ciano ou -S(O)nR, em que R é alquil, aril ou heteroaril e n é 0, 1 ou 2; ou

3) um grupo alquil como acima definido que tem 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes como acima definido e é também interrompido por 1-10 átomos como acima definido.

0 termo "alquil inferior" refere-se a uma cadeia de 10 hidrocarboneto saturada ramificada ou não ramificada monorradical que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Esse termo é exemplificado pelos grupos como metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, t-butil, n-hexil, e outros.

0 termo "alquil inferior substituído" refere-se a

alquil inferior como acima definido que tem 1 a 5 substituintes, preferivelmente 1, 2 ou 3 substituintes, como definido para alquil substituído ou um grupo alquil inferior como acima definido que é interrompido por 1, 2, 20 3, 4 ou 5 átomos como definido para alquil substituído ou um grupo alquil inferior como acima definido que tem 1, 2,

3, 4 ou 5 substituintes como acima definido e é também interrompido por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos como acima definido.

0 termo "alquileno" refere-se a um diradical de uma

cadeia de hidrocarboneto saturada ramificada ou não ramificada, que tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,

13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 átomos de carbono, preferivelmente 1-10 átomos de carbono, mais preferivelmente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Esse termo é exemplificado pelos grupos como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), os isômeros de propileno (por exemplo, -CH2CH2CH2- e -CH(CH3)CH2-) e outros.

O termo "alquileno inferior" refere-se a um dirradical de uma cadeia de hidrocarboneto saturada ramificada ou não ramificada, preferivelmente que tem de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.

O termo "alquileno substituído" refere-se a:

(1) um grupo alquileno como acima definido que tem 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados do grupo que

consiste em alquil, alquenil, alquinil, alcoxi, cicloalquil, cicloalquenil, acil, acilamino, acilóxi, amino, aminocarbonil, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogênio, hidroxi, ceto, tiocarbonil, carboxi, 15 carboxialquil, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, aril, ariloxi, heteroaril, aminossulfonil, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclil,

heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SOalquil, -SO-aril,-SO-heteroaril, -S02-alquil, S02-aril and 20 - S02-heteroaril. A menos que restrito, de outro modo, pela definição, todos os substituintes também podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos de alquil, carboxi, carboxialquil,

aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogênio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(O)nR/ em que R é alquil, aril ou heteroaril e n é 0, 1 ou 2; ou

(2) um grupo alquileno como acima definido que é interrompido por l-20átomos independentemente escolhidos de oxigênio, enxofre e NRa, em que Ra é escolhido de

3 0 hidrogênio, alquil, cicloalquil, cicloalquenil, aril, heteroaril e heterocicil opcionalmente substituído ou grupos selecionados de carbonil, carboxiéster, carboxiamida e sulfonil; ou

(3) um grupo alquileno como acima definido que tem 1,

2, 3, 4 ou 5 substituintes como acima definido e é também interrompido por 1-20 átomos como acima definido. Exemplos de alquileno substituído são clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetileno (-CH(NH2)CH2-), metilaminoetileno (

CH(NHMe)CH2-), isômeros de 2-carboxipropileno

(CH2CH(CO2H)CH2-), etoxietil (-CH2CH2O-CH2CH2-),

etilmetilaminoetil (CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), l-etoxi-2-(2- etoxi-etoxi) etano (-CH2CH20-CH2CH20CH2CH2-0CH2CH2-) , e

outros.

0 termo "aralquil" refere-se a um grupo aril 15 covalentemente ligado a um grupo alquileno, em que aril e alquileno são aqui definidos. "Aralquil opcionalmente substituído" refere-se a um grupo aril opcionalmente substituído covalentemente ligado a um grupo alquileno opcionalmente substituído. Tais grupos aralquil são 20 exemplificados por benzil, feniletil, 3-(4-

metoxifenil)propil e outros.

0 termo "alcoxi" refere-se ao grupo R-O-, em que R é alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído ou R é um grupo -Y-Z, em que Y é 25 alquileno opcionalmente substituído e Z é alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído; ou cicloalquenil opcionalmente substituído, em que alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil e cicloalquenil são como aqui definido. Grupos alcoxi preferidos são 30 alquil-O- opcionalmente substituído e incluem, por via de exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2- dimetilbutoxi, trifluormetoxi, e outros.

O termo "alquiltio" refere-se ao grupo R-S-, em que R 5 é como definido para alcoxi.

O termo "alquenil" refere-se a um monorradical de um grupos hidrocarboneto insaturado ramificado ou não ramificado preferivelmente que tem de 2 a 20 átomos de carbono, mais preferivelmente 2 a 10 átomos de carbono e 10 ainda mais preferivelmente 2 a 6 átomos de carbono e que tem 1-6, preferivelmente 1, ligação dupla (vinil). Grupos alquenil preferidos incluem etenil ou vinil (-CH=CH2), 1- propileno ou alil (-CH2CH=CH2), isopropileno (-C(CH3)=CH2), biciclo[2.2.1]hepteno e outros. No evento em que alquenil é 15 anexado a nitrogênio, a ligação dupla não pode ser alfa ao nitrogênio.

0 termo "alquenil inferior" refere-se a alquenil como acima definido que tem de 2 a 6 átomos de carbono.

O termo "alquenil substituído" refere-se a um grupo 20 alquenil como acima definido que tem 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, e preferivelmente 1, 2 ou 3 substituintes, selecionados do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, alcoxi, cicloalquil, cicloalquenil, acil, acilamino, acilóxi, amino, aminocarbonil,

alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogênio, hidroxi, ceto, tiocarbonil, carboxi, carboxialquil, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, aril, ariloxi, heteroaril, aminossulfonil, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclil, heterociclooxi, hidroxiamino, 30 alcoxiamino, nitro, -SO-alquil, -SO-aril,-SO-heteroaril, S02-alquil, S02--aril e -S02-heteroaril. A menos que restrito, de outro modo, pela definição, todos os substituintes podem ser também opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos de alquil, carboxi,

5 carboxialquil, aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogênio, CF3, amino, amino substituído, ciano, and -S(O)nR, em que R é alquil, aril ou heteroaril e n é 0, 1 ou 2.

0 termo "alquinil" refere-se a um monorradical de um hidrocarboneto insaturado, que tem preferivelmente de 2 a

20 átomos de carbono, mais preferivelmente 2 a 10 átomos de carbono e ainda mais preferivelmente 2 a 6 átomos de carbono e que tem pelo menos 1 e preferivelmente de 1-6 sítios de insaturação de acetileno (ligação tripla). Grupos alquinil preferidos incluem etinil, (-CCH), propargil (ou 15 prop-l-in-3-il, -CH2C-CH), e outros. Quando alquinil é anexado a nitrogênio, a ligação tripla não pode ser alfa ao nitrogênio.

0 termo "alquinil substituído" refere-se a um grupo alquinil como acima definido que tem 1, 2, 3, 4 ou 5 20 substituintes, e preferivelmente 1, 2 ou 3 substituintes, selecionados do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, alcoxi, cicloalquil, cicloalquenil, acil, acilamino, acilóxi, amino, aminocarbonil,

alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogênio, hidroxi, 25 ceto, tiocarbonil, carboxi, carboxialquil, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, aril, ariloxi, heteroaril, aminossulfonil, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclil, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquil, -SO-aril,-SO-heteroaril,

S02-alquil, S02-aril e -S02-heteroaril. A menos que restrito, de outro modo, pela definição, todos os substituintes podem ser também opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos de alquil, carboxi, carboxialquil, aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogênio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(O)nR, em que R é alquil, aril ou heteroaril e n é 0, 1 ou 2.

O termo "aminocarbonil" refere-se ao grupo -C(O)NRR em que cada R é independentemente hidrogênio, alquil, aril, heteroaril, heterociclil ou em que ambos grupos R são unidos para formar um grupo heterocíclico (por exemplo, morfolino). A menos que restrito, de outro modo, pela definição, todos os substituintes podem ser também opcionalmente substituídos por 1-3 substituintes escolhidos de alquil, carboxi, carboxialquil, aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogênio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(O)nR, em que R é alquil, aril ou heteroaril e n é 0, 1 ou 2 .

0 termo "acilamino" refere-se ao grupo -NRC(O)R em que cada R é independentemente hidrogênio, alquil, aril, heteroaril ou heterociclil. A menos que restrito, de outro modo, pela definição, todos os substituintes podem ser também opcionalmente substituídos por 1-3 substituintes escolhidos de alquil, carboxi, carboxialquil,

aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogênio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(O)nR, em que R é alquil, aril ou heteroaril e n é 0, 1 ou 2.

0 termo " acilóxi" refere-se ao grupos —O(O)C-alquil, -O(0)C-cicloalquil, -O(O)C- aril, -0(O)C-heteroaril, e 0(0)C-heterociclil. A menos que restrito, de outro modo, pela definição, todos os substituintes podem ser opcionalmente também substituídos por alquil, carboxi, carboxialquil, aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogênio, CF3, amino, amino substituído, ciano ou -S(O)nR/ em que R é alquil, aril ou heteroaril e n é 0, 1 ou 2.

0 termo "aril" refere-se a um grupo carbocíclico

aromático de 6 a 20 átomos de carbono que tem um anle único (por exemplo, fenil) ou múltiplos anéis (por exemplo, bifenil) ou múltiplos anéis condensados (fundidos) (por exemplo, naftil ou antril). Grupos aril preferidos include fenil, naftil e outros.

0 termo "arileno" refere-se a um dirradical de um grupo aril como acima definido. Esse termo é exemplificado pelos grupos como 1,4-fenileno, 1,3-fenileno, 1,2-fenileno, 1,41-bifenileno, e outros.

A menos que restrito, de outro modo, pela definição

para o substituinte de aril ou arileno, tais grupos aril ou arileno podem ser opcionalmente substituídos com de 1 a 5 substituintes, preferivelmente 1 a 3 substituintes, selecionados do grupo que consiste em alquil, alquenil, 20 alquinil, alcoxi, cicloalquil, cicloalquenil, acil, acilamino, acilóxi, amino, aminocarbonil,

alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogênio, hidroxi, ceto, tiocarbonil, carboxi, carboxialquil, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, aril, 25 ariloxi, heteroaril, aminossulfonil, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclil, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquil, -SO-aril,-SO-heteroaril, S02-alquil, S02-aril e -S02-heteroaril. A menos que restrito, de outro modo, pela definição, todos os 3 0 substituintes podem ser também opcionalmente substituídos por 1-3 substituintes escolhidos de alquil, carboxi, carboxialquil, aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogênio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(O)nR/ em que R é alquil, aril ou heteroaril e n é 0, 1 ou 2.

0 termo "ariloxi" refere-se ao grupo aril-0- em que o

grupo aril é como acima definido, e inclui opcionalmente grupos aril substituídos como também acima definido. 0 termo "ariltio" refere-se ao grupo R-S-, em que R é como definido para aril.

O termo "amino" refere-se ao grupo -NH2.

0 termo "amino substituído" refere-se ao grupo -NRR em que cada R é independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, cicloalquil, carboxialquil (por exemplo, benziloxicarbonil), aril, heteroaril e 15 heterociclil desde que ambos grupos R não sejam hidrogênio ou um grupo -Y-Z, em que Y é alquileno opcionalmente substituído e Z é alquenil, cicloalquenil ou alquinil, A menos que restrito, de outro modo, pela definição, todos os substituintes podem ser também opcionalmente 20 substituídos por 1-3 substituintes escolhidos de alquil, carboxi, carboxialquil, aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogênio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(O)nR, em que R é alquil, aril ou heteroaril e n é 0, 1 ou 2.

0 termo "carboxialquil" refere-se ao grupos -C(O)O25 alquil ou -C(0)0-cicloalquil, em que alquil e cicloalquil, são como aqui defined, e podem ser opcionalmente também substituídos por alquil, alquenil, alquinil, alcoxi, halogênio, CF3, amino, amino substituído, ciano ou -S(O)nR, em que R é alquil, aril ou heteroaril e n é 0, 1 ou 2.

0 termo "cicloalquil" refere-se a grupos carbocíclico de 3 a 20 átomos de carbono que têm um anel cíclico único ou múltiplos anéis condensados. Tais grupos cicloalquil incluem, por via de exemplo, estruturas de anel único como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclooctil, e outros 5 ou estruturas de anel múltiplo como adamantanil, biciclo[2.2.1]heptano, 1,3,3 -trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2- il, (2,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il) ou grupos carbocíclico ao quais é fundido um grupo aril, por exemplo, indano, e outros.

O termo "cicloalquil substituído" refere-se a grupos

cicloalquil que têm 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, e preferivelmente 1, 2 ou 3 substituintes, selecionados do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, alcoxi, cicloalquil, cicloalquenil, acil, acilamino, acilóxi, 15 amino, aminocarbonil, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogênio, hidroxi, ceto, tiocarbonil, carboxi, carboxialquil, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, aril, ariloxi, heteroaril, aminossulfonil, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclil,

heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SOalquil, -SO-aril,-SO-heteroaril, -S02-alquil, S02-aril e SO2-Iieteroaril. A menos que restrito, de outro modo, pela definição, todos os substituintes podem ser também opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes 25 escolhidos de alquil, carboxi, carboxialquil,

aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogênio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(O)nR/ em que R é alquil, aril ou heteroaril e n é 0, 1 ou 2.

0 termo "halogênio" ou "halo" refere-se a flúor, 3 0 bromo, cloro, e iodo. O termo "acil" denota um grupo -C(O)R, em que R é hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, e heteroaril opcionalmente substituído.

0 termo "heteroaril" refere-se a um radical derivado de um grupo cíclico aromático (ou seja, totalmente insaturado) que tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos 10 selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre em pelo menos um anel. Tais grupos heteroaril podem ter um anel único (por exemplo, piridil ou furil) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, indolizinil, benzotiazolil ou benzotienil). Exemplos de grupos heteroaril incluem, sem 15 limitação, [1,2,4]oxadiazol, [1, 3 , 4] oxadiazol,

[1.2.4]tiadiazol, [1,3,4]tiadiazol, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazine, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina,

quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, e outros bem como derivados de N-óxido e Nalcoxi de nitrogênio que contém compostos heteroaril, por 25 exemplo, derivados de piridina-N-óxido.

0 termo "heteroarileno" refere-se a um dirradical de um grupo heteroaril como acima definido. Esse termo é exemplificado pelos grupos como 2,5-imidazolina, 3,5-

[1.2.4]oxadiazolina, 2,4-oxazolina, 1,4-pirazolina, e 3 0 outros. Por exemplo, 1,4-pirazolina é: em que A representa o ponto de anexação.

A menos que restrito, de outro modo, pela definição

para o substituinte de heteroaril ou heteroarileno, tais grupos heteroaril ou heterarileno podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes, preferivelmente 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil,

alquenil, alquinil, alcoxi, cicloalquil, cicloalquenil, acil, acilamino, acilóxi, amino, aminocarbonil,

alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogênio, hidroxi, ceto, tiocarbonil, carboxi, carboxialquil, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, aril,

ariloxi, heteroaril, aminossulfonil, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclil, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquil, -SO-aril,-SO-heteroaril, S02-alquil, S02-aril and -S02-heteroaril. A menos que restrito, de outro modo, pela definição, todos os

2 0 substituintes podem ser também opcionalmente substituídos

por 1-3 substituintes escolhidos de alquil, carboxi, carboxialquil, aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogênio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(O)nR, em que R é alquil, aril ou heteroaril e n é 0, 1 ou 2.

0 termo "heteroaralquil" refere-se a um grupo

heteroaril covalentemente ligado a um grupo alquileno, em que heteroaril e alquileno são aqui definidos. "Heteroaralquil opcionalmente substituído" refere-se a um grupo heteroaril opcionalmente substituído covalentemente

3 0 ligado a um grupo alquileno opcionalmente substituído. Tais grupos heteroaralquil são exemplificados por 3- piridilmetil, quinolin-8-iletil, 4-metoxitiazol-2-ilpropil, e outros.

O termo "heteroariloxi" refere-se ao grupo heteroarilO-.

0 termo "heterociclil" refere-se a um grupo monorradical saturado ou parcialmente insaturado que tem um anel único ou múltiplos anéis condensados, que tem de 1 a 40 átomos de carbono e de 1 a 10 heteroátomos, 10 preferivelmente 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, selecionados de nitrogênio, enxofre, fósforo, e/ou oxigênio no anel. Grupos heterocíclicos podem ter um anel único ou múltiplos anéis condensados, e incluem tetrahidrofuranil, morfolino, piperidinil, piperazino, dihidropiridino e outros.

A menos que restrito, de outro modo, pela definição

para ■ o substituinte de heterocíclico, tais grupos heterocíclicos podem ser opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5, e preferivelmente 1, 2 ou 3 substituintes, selecionados do grupo que consiste em alquil, alquenil, 20 alquinil, alcoxi, cicloalquil, cicloalquenil, acil, acilamino, acilóxi, amino, aminocarbonil,

alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogênio, hidroxi, ceto, tiocarbonil, carboxi, carboxialquil, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, aril, 25 ariloxi, heteroaril, aminossulfonil, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclil, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquil, -SO-aril,-SO-heteroaril, S02-alquil, S02-aril and -S02heteroaril. A menos que restrito, de outro modo, pela definição, todos os 3 0 substituintes podem ser também opcionalmente substituídos por 1-3 substituintes escolhidos de alquil, carboxi, carboxialquil, aminocarbonil, hidroxi, alcoxi, halogênio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(O)nR/ em que R é alquil, aril ou heteroaril e n é 0, 1 ou 2.

0 termo "tiol" refere-se ao grupo -SH.

0 termo "substituído alquiltio" refere-se ao grupo -Salquil substituído.

O termo "heteroariltiol" refere-se ao grupo -Sheteroaril em que o grupo heteroaril é como acima definido incluindo grupos heteroaril opcionalmente substituídos como também acima definido.

0 termo "sulfóxido" refere-se a a grupo -S(O)R, em que R é alquil, aril ou heteroaril. "Sulfóxido substituído" refere-se a um grupo -S(O)R, em que R é alquil substituído, aril substituído ou heteroaril substituído, como aqui definido.

0 termo "sulfona" refere-se a um grupo -S(O)2R, em que R é alquil, aril ou heteroaril. "Sulfona substituída" refere-se a um grupo -S(O)2R, em que R é alquil substituído, aril substituído ou heteroaril substituído, como aqui definido.

0 termo "ceto" refere-se a a grupo -C(O)-.

0 termo "tiocarbonil" refere-se a a grupo -C(S)-.

0 termo "carboxi" refere-se a a grupo -C(O)-OH.

"Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento

ou circunstância subsequentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o referido evento ou circunstância ocorre e casos em que ele não ocorre.

3 0 0 termo "composto de fórmula I" deve englobar os compostos da invenção como revelado, e os sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos, hidratos e polimorfos de tais compostos. Adicionalmente, os compostos da invenção podem ter um ou mais centros assimétricos, e podem ser produzidos como uma mistura racêmica ou como enantiômeros ou diastereoisômeros individuais. O número de estereoisômeros presentes em qualquer composto de Fórmula I dado depende do número de centros assimétricos presentes (há 2n estereoisômeros possíveis quando n é o número de centros assimétricos). Os estereoisômeros individuais podem ser obtidos por resolução de uma mistura racêmica ou não racêmica de um intermediário em algum estágio apropriado da síntese, ou por resolução do composto de Fórmula I por meio convencional. Os estereoisômeros individuais (incluindo enantiômeros e diastereoisômeros individuais) bem como misturas racêmicas e não racêmicas de estereoisômeros são englobados no escopo da presente invenção, todos os quais visam ser mostrados pelas estruturas desta especificação, a menos que especificamente indicado de outra forma.

"Isômeros" são compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular.

"Estereoisômeros" são isômeros que diferem apenas no modo como os átomos são arranjados no espaço.

"Enantiômeros" são um par de estereoisômeros que são imagens em espelho não sobrepostas uma da outra. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica". O termo "(±)" é usado para designer uma mistura racêmica quando adequado.

"Diastereoisômeros" são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens em espelo um do outro.

A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema de Cahn-Ingold-Prelog R-S. Quando o composto é um 5 enantiômero puro, a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida são designados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro- ou levo-rotatória) que eles giram o plano da luz polarizada no comprimento de onda 10 da linha D de sódio.

"Administração parenteral" é a liberação sistêmica do agente terapêutico via injeção ao paciente.

0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se àquela quantidade de um composto de Fórmula I que é 15 suficiente para efetuar o tratamento, como definido abaixo, quando administrada a um mamífero que necessita de tal tratamento. A quantidade terapeuticamente eficaz irá variar dependendo da atividade específica do agente terapêutico sendo usado, da idade, condição física, existência de 20 outros estados de doença, e estado nutricional do paciente. Adicionalmente, outra medicação que o paciente esteja recebendo afetará a determinação da quantidade terapeuticamente eficaz do agente terapêutico a ser administrada.

0 termo "tratamento" ou "tratamento de" significa

qualquer tratamento de uma doença em um mamífero, que inclui:

(i) prevenção da doença, ou seja, impedir que os sintomas clínicos da doença se desenvolvam;

3 0 (ii) inibição da doença, ou seja, impedir o desenvolvimento de sintomas clínicos; e/ou

(iii) alívio da doença, ou seja, a regressão de sintomas clínicos.

Em vários casos, os compostos desta invenção são capazes de formar sais ácidos e/ou básicos em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxil ou grupos similares a esses. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" referese a sais que retêm a eficácia biológica e propriedades dos compostos de Fórmula I, e que não são biologicamente indesejáveis. Sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de bases inorgânicas e orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem, por via de exemplo apenas, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, sem limitação, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, como alquil aminas, dialquil aminas, trialquil aminas, alquil aminas substituídas, di(alquil) aminas, tri(alquil substituído) aminas, alquenil aminas, dialquenil aminas, trialquenil aminas, alquenil substituído aminas, di(alquenil substituído) aminas, tri(alquenil substituído) aminas, cicloalquil aminas, di(cicloalquil) aminas,

tri(cicloalquil) aminas, cicloalquil substituído aminas, cicloalquil di-substituído amina, cicloalquil trisubstituído aminas, cicloalquenil aminas, di(cicloalquenil) aminas, tri(cicloalquenil) aminas, cicloalquenil

substituído aminas, cicloalquenil di-substituído amina, cicloalquenil tri-substituído aminas, aril aminas, diaril aminas, triaril aminas, heteroaril aminas, diheteroaril 3 0 aminas, triheteroaril aminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, di- e triaminas mistas em que pelo menos dois dos substituintes na amina são diferentes e são selecionados do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil 5 substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, heteroaril, heterocíclico e outros. Também são incluídas aminas em que os dois ou três substituintes, junto com o nitrogênio de amino, formam um grupo heterocíclico ou heteroaril.

Exemplos específicos de aminas adequadas incluem, por

via de exemplo apenas, isopropilamina, trimetil amina, dietil amina, tri(iso-propil) amina, tri(n-propil) amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, 15 colina, betaína, etilenodiamina, glicosamina, Nalquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolino, N-etilpiperidina e outros.

Sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de ácidos inorgânicos e 20 orgânicos. Sais derivados de ácidos inorgânicos incluem ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e outros. Sais derivados de ácidos orgânicos incluem ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido 25 málico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenosulfônico, ácido salicílico e outros.

3 0 Como aqui usado, "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui quaisquer e todos solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardo de absorção e outros. 0 uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente 5 ativas é bem conhecido na técnica. Desde que qualquer meio ou agente convencional não seja incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas é contemplado. Ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições.

Nomenclatura

Os nomes dos compostos da presente invenção são foencidos com o uso de ChemDraw Ultra v. 10.0 (CambridgeSoft, Cambridge, MA) . Alguns compostos ou radicias podem ser denominados com nomes comuns ou nomes 15 sistemáticos ou não sistemáticos. A denominação e numeração dos compostos da invenção é ilustrada com um composto representativo de Fórmula I em que R1 é benzil, R2 e R3 são cloro, R4 e R5 são hidrogênio, Y é metileno, e X é oxigênio,

oxo(3-hidroquinazolin-6-il)}(fenilmetoxi)carboxamida. Composições farmacêuticas

Quando selecionados como inibidores de SCD, os compostos de fórmula I são comumente administrados na forma de composições farmacêuticas. Esta invenção fornece, 3 0 portanto, composições farmacêuticas que contêm, como o

20

Cl

que é denominado, N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4 ingrediente ativo, um ou mais dos compostos de Fórmula I, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável desses, e um ou mais excipientes, veículos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo diluentes e preenchedores inertes sólidos,

diluentes, incluindo solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos, solubilizantes e adjuvantes. Os compostos de Fórmula I podem ser administrados isoladamente ou em combinação com outros agentes terapêuticos. Tais composições são preparadas em uma maneira bem conhecida na 10 técnica farmacêutica (veja, por exemplo, Remington1S Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17a edição (1985) e "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3a edição (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.). Parâmetros de reação sintética 15 Os termos "solvente", "solvente orgânico inerte" ou

"solvente inerte" significam um solvente inerte sob as condições da reação sendo descritas [incluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, tetrahidrofurano ( "THF"), dimetilformamida ("DMF") , clorofórmio, cloreto de 20 metileno (ou diclorometano), éter dietílico, metanol, piridina e outros]. A menos que especificado em contrário, os solventes usados nas reações da presente invenção são solventes orgânicos inertes, e as reações são realizadas sob um gás inerte preferivelmente nitrogênio.

0 termo "q.s." significa a adição de uma quantidade

suficiente para atingir uma função determinada, por exemplo, para trazer uma solução ao volume desejado (ou seja, 100%).

Síntese dos Compostos de Fórmula I

3 0 Um método de preparação dos compostos de fórmula I em 10

que Q é -C(O)-NH- é mostrado no Esquema de reação I. ESQUEMA DE REAÇÃO I

U \J

;2) /^A.

R1 TT

Fórmula I

2 0 Etapa 1 - Preparação de fórmula (3)

0 composto de fórmula (3) é feito por formação de uma ligação peptidica ente o grupo amino no composto de fórmula

(2) comercialmente disponível e a porção ácida no composto comercialmente disponível de ácido 2-amino benzóico ou 25 nicotínico nitro substituído de fórmula (1). A reação ocorre em temperatura ambiente e é tipicamente conduzida em um solvente polar como diclorometano na presença de agentes de ligação peptidica como l-Etil-3(3-

dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) e 1-

Hidroxibenzotriazol (HOBt) e pode ocorrer em 2 a 5 horas. Quando a reação é substancialmente completa, o produto de fórmula (3) é isolado por meio convencional, por exemplo, por separação de fase orgânica com o uso de NaHCO3 e NH4Cl seguido por remoção do solvente sob pressão reduzida e 5 secagem sob alto vácuo.

Etapa 2 - Preparação de fórmula (4)

O composto de fórmula (4) é feito por formação do nucleo da quinazolina ou pirido[2,3d]pirimidin-4(3H)-ona via condensação com trimetilortoformato ou

trietilortoformato e ácido (D)-10-canforsulfínico. A reação é submetida a irradiacao por microondas mantendo uma temperatura de reação interna de 160 a 200°C por 20 minutos a uma hora. Uma vez que a reação esteja completa, o solvente pode ser removido por vácuo e é tipicamente usado 15 na próxima etapa sem purificação.

Etapa 3- Preparação de fórmula (5)

0 composto nitro de fórmula (4) é então reduzido ao análogo de amina correspondente, composto (5), por meio de técnicas convencionais de redução. Métodos adequados 20 incluem, sem limitação, dissolução em p-dioxano e reação com Na2S2O4 e Na2CO3 em temperatura ambiente por 12 a 24 horas. Depois da reação estar substancialmente completa, o produto pode ser extraído por diluição com EtOAc seguida por lavagem com solução saturada de NaHCO3 e salmoura. A 25 fase orgânica combinada pode ser então seca sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer o composto de fórmula (5) em forma bruta que pode ser usado na próxima etapa sem purificação adicional.

Alternativamente, o grupo nitro pode ser reduzido por 3 0 reação com hidrazina e um catalisador de níquel de Raney. Nesse método, o composto nitro é colocado em uma solução de metanol à qual a hidrazina é adicionada. Então a mistura de reação é aquecida até aproximadamente 50°C a 80°C e o catalisador de níquel de Raney suavemente adicionado para 5 assegurar evolução uniforme e constante do gás nitrogênio. A reação prossegue por aproximadamente 1 hora durante a qual a mistura de reação é deixada para resfriar até a temperatura ambiente, o catalisador é filtrado, e o bolo do filtro lavado com metanol. A solução resultante pode ser 10 concentrada e purificada com o uso de métodos convencionais, ou seja, cromatograf ia com o uso de um gradiente de metanol/diclorometano para fornecer a amina desej ada.

Etapa 4 - Preparação de fórmula I

A etapa final na síntese envolve a adição da porção

R1-XC(O)- do composto. Isso é realizado por reação do composto de amino de fórmula (5) com um derivado de cloroformato, cloreto de tiocarbonila ou cloreto de alcanoila que tem a porção desejada R1XC(O)-, ou seja, um

2 0 composto de fórmula (6) . O composto de fórmula (5) é dissolvido em p-dioxano e uma solução de Na2CO3 em água é adicionada. 0 composto de fórmula (6) é então adicionado e a reação é agitada em temperatura ambiente por aproximadamente 1 a 24 horas. A mistura é então diluída com 25 diclorometano e mais solução de Na2CO3. As camadas resultantes são separadas na fase orgânica e secas com Na2SO4. O produto final é extraído por secagem sob vácuo para remover qualquer solvente restante seguido por cromatografia de fase reversa. Preparação alternativa da fórmula I

Era casos em que X é nitrogênio, um método de preparação do composto de fórmula I é por reação do composto amino de fórmula (5) com um derivado de isocanato que tem a porção R1- desejada, ou seja, um composto de fórmula (6')/ R1-N=C=O. Como antes, o composto de fórmula (5) é dissolvido em p-dioxano e uma solução de Na2CO3 em água é adicionada. O composto de fórmula (6') é então adicionado e a reação é agitada em temperatura ambiente por aproximadamente 1 a 24 horas. A mistura é então diluída com diclorometano e mais solução de Na2CO3. As camadas resultantes são separadas na fase orgânica e secas com Na2SO4. 0 produto final é extraído por secagem sob vácuo para remover qualquer produto restante e purificado via TLC-prep eluindo com uma solução de a metanol e diclorometano.

Os compostos de fórmula I em que R1 é um alquil substituído com acetoxi podem ser sintetizados por reação do composto de fórmula (5) com uma solução que contém ácido 20 acetilglicólico em cloreto de metileno. A reação é agitada em aproximadamente 50°C a 80°C por 1 a 4 horas. 0 composto de fórmula I pode ser então coletado e purificado com o uso de técnicas convencionais como remoção de solvente seguida por cromatografia em coluna.

Preparação alternativa - Modificação secundária de R1

Será percebido que modificação secundária pode ser feita à porção R1 depois de o composto de fórmula I ter sido feito. Em tal caso, um composto de Fórmula I que tem um grupo terminal acetoxi pode reagir com uma base como 3 0 LiOH em um solvente polar como metanol para fornecer o derivado de hidroxi análogo.

Teste de utilidade e administração

A presente invenção relaciona-se a compostos, composições farmacêuticas e métodos de uso dos compostos e 5 composições farmacêuticas para o tratamento e/ou prevenção de doenças mediadas por SCD. Os métodos e composições farmacêuticas são particularmente adequados 'para uso no tratamento de doenças relacionadas à dislipidemia e distúrbios do metabolismo lipídico, especialmente doenças 10 relacionadas a níveis plasmáticos e teciduais de lipídeos elevados, como doença cardiovascular, diabetes, obesidade, síndrome metabólica, doenças de fígado gorduroso e outros.

Em geral, os compostos da invenção têm utilidade no tratamento de um paciente ou para a evitar que um paciente desenvolva uma doença relacionadas à dislipidemia e/ou um distúrbio do metabolismo lipídico, em que os níveis de lipídeos em um animal, especialmente um ser humano, estejam fora da faixa normal (ou seja, nível anormal de lipídeos, como níveis lipídicos plasmáticos ou teciduais elevados), preferivelmente em que o referido lipídeo é um ácido graxo, como um ácido graxo livre ou em complexo, triglicerídeos, fosfolipídeos, ésteres cerosos ou colesterol, como quando VLDL, triglicerídeos hepáticos ou tecidos periféricos estão elevados ou qualquer combinação desses, em que a referida condição ou doença relacionada ao lipídeo é uma doença ou condição mediada por SCD como síndrome metabólica, diabetes, doença hepática gordurosa não alcoólica, obesidade, câncer, pele oleosa e doenças relacionadas, que compreendem a administração a um animal, como um mamífero, 3 0 especialmente um paciente humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção em que o composto inibe a atividade de SCD.

O valor geral dos compostos da invenção na inibição da 5 atividade de SCD pode ser determinado com o uso do ensaio abaixo descrito no Exemplo 12. Adicionalmente, o valor geral dos compostos no tratamento de distúrbios e doenças pode ser estabelecido em modelos animais de padrão industrial para a demonstração da eficácia dos compostos no 10 tratamento de obesidade, diabetes, síndrome metabólica ou níveis anormais de triglicerídeos ou colesterol ou pata melhoria da tolerância à glicose.

Utilidade

Os compostos da atual invenção são inibidores de SCD e 15 são úteis para o tratamento de doenças e distúrbios em humanos e outros organismos, incluindo todas aquelas doenças e distúrbios humanos que são o resultado de atividade biológica aberrante de SCD ou que podem ser melhorados pela inibição da atividade biológica de SCD.

2 0 Como aqui definido, uma doença ou condição mediada por

SCD inclui, sem limitação, doença ou condição que é ou está relacioanda a, doença cardiovascular, dislipidemias, doença da artéria coronária, aterosclerose, doença cardíaca, doença cerebrovascular (including, sem limitação, AVC, AVC 25 isquêmico e ataque isquêmico transitório (TIA), doença vascular periférica, e retinopatia isquêmica, cânceres e pele oleosa.

Dislipidemia, como aqui usado, inclui, sem limitação, distúrbios relacionados aos níveis sericos de triglicerídeos, ou seja, hipertrigliceridemia, LDL, VLDL, e/ou HDL, colesterol, e colesterol total. A dislipidemia também inclui distúrbios relacionados ao índice de dessaturação de ácido graxo (por exemplo a proporção de ácidos graxos do produto de SCD/ ácido graxos do substrato 5 de SCD) . Distúrbios relacionados aos ácidos graxos poliinsaturados (PUFA) são também incluídos assim como são os distúrbios do colesterol como hiperlipidemia familiar combinada e aqeueles distúrbios que envolvem transporte reverso defeituoso de colesterol.

Doenças ou condições mediadas por SCD com relação à

hipertrigliceridemia, incluem sem limitação,

hiperlipoproteinemias, reticulose histiocítica familiar, deficiência de lipase de lipoproteína, deficiência de apolipoproteína (como deficiência de ApoCH ou deficiência

de ApoE), e outros ou hipertrigliceridemia de etiologia desconhecida ou não especificada.

A Síndrome metabólica e Síndrome X também estão dentro do escopo do termo "doença mediada por SCD" incluindo todos os vários componentes da condição que compõem as síndromes

2 0 como, sem limitação, dislipidemia, baixo HDL, obesidade,

resistência à insulina, tolerância diminuída à glicose, hipertensão, microalbuminemia, hiperuricemia, e

hipercoagulabilidade, diabetes, diabete melito não insulino dependente, diabetes tipo I, diabetes diabetes tipo II,

complicações diabéticas, distúrbios do peso corporal como sobrepeso, caquexia e anorexia, e índice de massa corporal e doenças relacionadas à leptina.

Como aqui usado, o termo "síndrome metabólica" é um termo clínico reconhecido usado para descrever uma condição

3 0 que compreende combinações de diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, hipertensão, obesidade, cintura abdominal aumentada,

hipertrigliceridemia, baixo HDL, hiperuricemia,

hipercoagulabilidade e/ou microalbuminemia.

Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui

várias condições hepáticas como hepatite, esteatose hepática, fibrose hepática, cirrose hepática, hepatite não alcoólica, esteatohepatite não alcoólica (NASH), hepatite alcoólica, fígado gorduroso, fígado gorduroso agudo, fígado 10 gorduroso da gravidez, hepatite induzida por fármaco, protoporfiria eritrohepática, distúrbios de sobrecarga de ferro, hemocromatose hereditária, hepatoma e condições relacionadas a esse.

Vários distúrbios do tecido cutaneio e da mucosa estão dentro do escopo de uma doença ou condição mediada por SCD incluindo, sem limitação, eczema, acne, psoríase, formação ou prevenção de cicatriz de guelóide, doenças relacionadas à produção ou secreção de membranas mucosas, como ácidos graxos monoinsaturados, ésteres cerosos, e outros. Inflamação, sinusite, asma, pancreatite, osteoartrite, artrite reumatóide, fibrose cística, e sindrome prémenstrual também podem ser considerados doenças ou condições mediadas por SCD assim como as doenças ou condições que são relacionadas ao câncer, neoplasia, malignidade, metástases, tumores (benignos ou malignos), carcinogênese, hepatomas e outros. As doenças ou condições mediadas por SCD também incluem as doenças ou condições que são relacionadas a, doenças neurológicas, distúrbios psiquiátricos, esclerosie múltipla, doenças do olho, e 3 0 distúrbios imunes. Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui uma doença ou condição que é relacionada a doenças ou infecções virais.

Uma doença ou condição mediada por SCD também inclui uma condição em que o aumento da massa corporal ou muscular 5 é desejado, como é desejável no aujmento da performance atravesde trabalho muscular. Miopatias e miopatias de lipídeo como deficiência de carnitina palmitoiltransferase (CPT I ou CPT II) são também aqui incluídas. Tais tratamentos são úteis em humanos e em animais, incluindo a 10 a administração a bovinos, porcos ou aves ou qualquer outro animal para reduzir a produção de triglicerídeos e/ou fornecer produtos de carne mais magra e/ou animais mais saudaveis.

Teste

A identificação dos compostos da invenção como

inibidores de SCD foi prontamente realizada com o uso de procedimento de enzima SCD e ensaio microssomal descritos em Talamo and Bloch (1969) Analytical Biochemistry 29:300- 3 04. Quando testados nesse ensaio, os compostos da invenção 20 tiveram menos que 50% de atividade restante de SCD a 10 μΜ de concentração do composto de teste, preferivelmente menos que 40% de atividade restante de SCD a 10 μΜ de concentração do composto de teste, mais preferivelmente menos que 30% de atividade restante de SCD a 10 μΜ de 25 concentração do composto de teste, e ainda mais preferivelmente menos que 20% de atividade restante de SCD a 10 μΜ de concentração do composto de teste, assim demonstrando que os compostos da invenção são potentes inibidores da atividade de SCD.

3 0 Outros métodos de teste dos compostos aqui revelados são tambem prontamente disponíveis para aqueles habilitados na técnica. Assim, além disso, o teste dos compostos pode ser realizado in vivo. Em uma modalidade, o teste dos compostos é realizado pela administração do composto a um 5 animal que sofre com um distúrbio relacionado com ácido graxo ou triglicerídeo plasmático ou tecidual ou distúrbio relacionado à lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) e subsequentemente detecção de uma mudança na composição plasmática ou tecidual de ácido graxo ou nível de 10 triglicerídeos no referido animal assim identificando um agente terapêutico útil no tratamento de um distúrbio relacionado com ácido graxo ou triglicerídeo plasmático ou tecidual ou ou distúrbio relacionado à lipoproteína de densidade muito baixa. Em tal modalidade, o animal pode ser 15 um humano, como um paciente humano que sofre de um distúrbio e necessita de tratamento do referido distúrbio.

Em modalidades específicas de tais processos in vivo, a referida mudança na atividade de SCD no referido animal é uma diminuição na atividade, preferivelmente em que o 20 referido agente de modulação de SCD não inibe diretamente a atividade biológica de uma Δ5 desaturase, Δ6 desaturase ou ácido graxo sintetase ou outras enzimas lipogênicas.

Os sistemas de modelo úteis para a avaliação do composto podem incluir, sem limitação, o uso de microssomos 25 hepáticos, como de camundongos ou ratos que foram mantidos em uma dieta de alto carboidrato ou de alta gordura ou de doadores humanos, incluindo pessoas que sofrem de obesidade. Linhagens de células imortalizadas, como HepG2 (de fígado humano), MCF-7 (de câncer de mama humano) e 3T3- 30 Ll (de adipócitos de camundongo) também podem ser usadas. Linhagens de células primárias, como hepatóctos e adipócitos primários, são também úteis no teste dos compostos da invenção. Quando anmais inteiros são usados, camundongos ou ratos usados como uma fonte de hepatóctos 5 primários também podem ser usados em que os camundongos ou ratos foram mantidos em uma dieta de alto carboidrato ou outra dieta indutora de SCD para aumentar a atividade de SCD em microssomos e/ou para elevar os níveis plasmáticos de triglicerídeos ou índices de dessaturação de Δ9 ácido 10 graxo (ou seja, a proporção 18:1/18:0); alternativamente camundongos em uma dieta normal ou camundongos com níveis normais de triglicerídeos podem ser usados. Modelos de camundongo que empregam camundongos transgênicos desenhados para hipertrigliceridemia são também disponíveis. Coelhos, 15 hamsters, e macacos são também úteis como modelos animais, especialmente aquelesw com diabetes e obesidade.

Outro método dequado para a determinação da eficácia in vivo dos compostos da invenção é a medição indiretamente de seu impacto sobre a inibição de enzima SCD por medição

2 0 de mudanças na composição do ácido graxo. Essas incluem reduções absolutas ou relativas no produto de SCD ácidos graxos como 16:1 n-7, 18:1 n-7 ou 18:1 n-9. Também, os dados da composição de ácido graxo podem ser usados para determinar um índices de dessaturação de Δ9 do indivíduo 25 após administração do composto. O "índice de dessaturação" como empregado nessa especificação sifgnifica a proporção do produto sobre o substrato para a enzima SCD como medido a partir de uma amostra de tedido dada. Isso pode ser calculado com o uso de diferentes equações, como 18:In30 9/18:0; 16:ln-7/16:0; e/ou (16:ln 7+18:In-7)/16:0. O índice de dessaturação pode ser medido em plasma ou tecidos bem como classes específicas de lipídeo que contêm ácidos graxos como triglicerídeos e fosfolipídeos.

Administração

Os compostos de Fórmula I podem ser administrados em

doses únicas ou múltiplas por qualquer um dos modos aceitos de administração de agentes que têm utilidades similares, por exemplo, como descrito naquelas patentes e pedidos de patentes incorporados por referência, incluindo vias bucal, 10 intranasal, por injeção intra-arterial, por via intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutânea, oral, como um inalante.

A administração oral é a via preferida para a administração dos compostos de fórmula I. A administração 15 pode ser via cápsula ou comprimidos com revestimento entérico ou outros. Na confecção das composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto de fórmula I, o ingrediente ativo é comumente diluído por um excipiente e/ou englobado em tal veículo que pode estar na 20 forma de uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, ele pode ser um material sólido, semi-sólido, ou líquido (como acima), que age como um veículo, transportador ou meio para o ingrediente ativo. Portanto, as composições podem estar na 25 forma de comprimidos, pílulas, pós, losangos, sachês, drágeas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas que contêm, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina macia ou dura, soluções injetáveis

3 0 estéreis e pós embalados estéreis. I 56/108

Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina,

polivinilpirrolidona, celulose, água estéril, xarope, e metil celulose. As formulações podem incluir adicionalmente: agentes lubrificantes como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes conservantes como 10 metil- e propilhidroxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes flavorizantes.

As composições da invenção podem ser formuladas de modo a fornecer liberação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo após administração ao paciente por 15 emprego de procedimentos conhecidos na técnica. Sistemas de liberação de fármaco de liberação controlada para administração oral incluem sistemas de bomba osmótica e sistemas de dissolução que contêm reservatórios revestidos com polímero ou formulações de matriz de fármaco-polímero.

2 0 Exemplos de sistemas de liberação controlada são dados nas Patentes U.S. Nos. 3.845.770; 4.326.525; 4.902514; e 5.616.345.

Outra formulação para uso nos métodos da presente invenção emprega dispositivos de liberação transdérmica 25 ("emplastros"). Tais emplastros transdérmicos podem ser usados para fornecer infusão contínua ou descontínua dos compostos da presente invenção em quantidades controladas. A construção e uso de emplastros transdérmicos para a liberação de agentes farmacêuticos é bem conhecida na 30 técnica. Veja, por exemplo, Patentes U.S. Nos. 5.023.252, 4.992.445 e 5.001.139. Tais emplastros podem ser construídos para liberação contínua, pulsátil, ou em demanda de agentes farmacêuticos.

Os inibidores de SCD como os compostos de fórmula I são eficazes em uma ampla escala de dosagem e são geralmente administrados em uma quantidade

farmaceuticamente aceitável. Tipicamente, para

administração oral, cada unidade de dosagem contém de 1 mg a 2 g de um inibidor de SCD, mais comumente de 1 a 700 mg, 10 e para administração parenteral, preferivelmente de 1 a 700 mg de um inibidor de estearoilCoA desaturase, mais comumente cerca de 2 a 20 0 mg. Deve-se compreender, no entanto, que a quantidade do inibidor de SCD realmente administrada será determinada por um médico, em vista de 15 circunstâncias relevantes, que incluem a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado e sua atividade relativa, a idade, peso, e resposta do paciente individual, a severidade dos sintomas do paciente e outros.

2 0 Para a preparação de composições sólidas como

comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida que contém uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Quando em referência a 25 essas composições de pré-formulação como homogêneas, entende-se que o ingrediente ativo é disperso uniformemente pela composição de modo que a composição possa ser prontamente subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente eficazes como comprimidos, pílulas e cápsulas.

3 0 Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser revestidos ou compostos para fornecer uma forma de dosagem que tem a vantagem de ação prolongada, ou para proteger das condições ácidas do estômago. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de 5 dosagem interno e de dosagem externo, o último estando na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto para o duodeno ou tenha

sua liberação retardada. Vários materiais podem ser usados para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

Composições para inalação ou insuflação incluem

soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis ou misturas destes e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como descrito acima.

2 0 Preferivelmente, as composições são administradas por via

oral ou respiratória nasal para efeito local ou sistêmico. As composições em solventes preferivelmente

farmaceuticamente aceitáveis podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser

inaladas diretamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser anexado a uma máscara facial, ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. As composições em solução, suspensão, ou pó podem ser administradas, preferivelmente por via oral ou

3 0 nasal, a partir de dispositivos que liberam a formulação em uma maneira adequada. Os exemplos a seguir são incluídos para demonstrar modalidades preferidas da invenção. Deve ser observado por aqueles de habilidade na técnica que as técnicas reveladas nos exemplos que se segue representam técnicas descobertas pelo inventor para funcionar bem na prática da invenção, e, portanto, podem ser consideradas como constituintes de modos preferidos para sua prática. Entretanto, aqueles habilitados na técnica devem, em vista da presente revelação, perceber que podem ser feitas várias mudanças nas modalidades específicas que são reveladas e ainda obter resultados semelhantes ou similares sem fugir do espírito e escopo da invenção.

EXEMPLO 1 Preparação de vim composto de fórmula (3)

A. Preparação de um composto de fórmula (3) em que R2 e R3 são Cloro, R4 é Hidrogênio, e Y é Metileno

A uma mistura de 0,5 g (2,7 mmol, 1,0 eq.) de ácido 5- nitroantranílico, 0,5 g (3,3 mmol, 1,2 eq.) de HOBt monohidrato e 0,63 g (3,3 mol, 1,2 eq.) de EDC em 3 0 ml de CH2Cl2 foi adicionado 0,4 mL (3,0 mmol, 1,1 eq.) 3,4- diclorobezilamina e a mistura agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi diluída com 40 ml de solução saturada de NH4Cl. A fase orgânica foi seca (NaSO4) e o solvente removido in vacuo. 0 resíduo foi seco sob alto vácuo para fornecer N-(3,4-diclorobenzil)-2-amino-5- nitrobenzamida.

B. Preparação de compostos de fórmula (3) variando R2, R3, R4, e Y

De modo similar, seguindo o procedimento do Exemplo IA 5 acima, mas opcionalmente substituindo ácido 4- nitroantranílico por ácido 5-nitroantranilico e/ou opcionalmente substituindo outras aminas de fórmula (2) por 4-diclorobezilamina, o seguinte composto de fórmula (3) foi preparado:

N-(3,4-diclorobenzil)-2-amino-4-nitrobenzamida;

N-(3,4-difluorbenzil)-2-amino-4-nitrobenzamida;

N-(3-clorobenzil)-2-amino-4-nitrobenzamida;

N-(4-clorobenzil)-2-amino-5-nitrobenzamida;

N-(4-clorobenzil)-2-amino-4-nitrobenzamida;

N-(3-fluororobenzil)-2-amino-4-nitrobenzamida;

N-(4-fluorbenzil)-2-amino-5-nitrobenzamida;

N-(3-trifluormetilbenzil)-2-amino-5-nitrobenzamida;

N-(4-trifluormetilbenzil)-2-amino-5-nitrobenzamida;

N-(4-bromobenzil)-2-amino-5-nitrobenzamida;

N-(4-metoxibenzil)-2-amino-5-nitrobenzamida;

N-(3-cloro-4-fluorbenzil)-2-amino-5-nitrobenzamida;

N-(3-flúor-4-clorobenzil)-2-amino-5-nitrobenzamida; (2-amino-5-nitrofenil)-N-[(4-benzo[b]tiofen-5- ilfenil)metil]carboxamida;

(2-amino-5-nitrofenil)-N-[(4-benzo[b]tiofen-6-

ilfenil)metil]carboxamida; e

(2-amino-5-nitrofenil)-N-[2-(3,4-diclorofenil)etil] carboxamida.

C. Preparação de compostos de fórmula (3) variando R2,

3 0 R3, R4, e Y 10

De modo similar, seguindo o procedimento do Exemplo IA acima, mas opcionalmente substituindo ácido 4- nitroantranílico por ácido 5-nitroantraníIico e/ou opcionalmente substituindo outras aminas de fórmula (2) por 4-diclorobezilamina, outros compostos de fórmula (3) são preparados.

EXEMPLO 2

Preparação de um Composto de fórmula (4)

A. Preparação de um Composto de fórmula (4) em que R2 e R3 são Cloro, R4, R5, R6f e R7 são Hidrogênio, e Y é Metileno

15

O

A uma suspensão de 0,5 g (1,47 mmol, 1,0 eq. ) de N (3,4-diclorobenzil)-2-amino-5nitrobenzamida em 10 ml de trimetilortoformato em um frasco de mocroondas Biotage nós 20 adicionamos 0,05 g (0,23 mmol, 0,15 eq.) de ácido (D)-IOcanforsulfônico. A mistura foi submetida a irradiação de microondas, mantendo uma temperatura interna de reação de 18O0C por 3 0 minutos. 0 solvente foi removido in vacuo para fornecer 3-(3,4-diclorobenzil)-6-nitroquinazolin-4-(3H)-ona 25 bruta como um sólido branco, m/z (ESI); encontrado 350,2 [M + H]+.

B. Preparação de compostos de fórmula (4) variando R2, R3, R4, R5, R6, R7, e Y

De modo similar, seguindo o procedimento do Exemplo 2A

3 0 acima, mas opcionalmente substituindo outros compostos de fórmula (3) por N-(3,4-diclorobenzil)-2-amino-5- nitrobenzamida, e opcionalmente substituindo

trietilortoformato por trimetilortoformato, os seguintes compostos de fórmula (4) foram preparados:

3-(3,4-diclorobenzil)-7-nitroquinazolin-4-(3H)-ona;

3-[(3,4-diclorofenil)metil]-2-metil-6-nitro-3 hidroquinazolin-4-ona;

3-(3,4-di fluorbenzil)-7-nitroquinazolin-4-(3H)-ona;

3-(3-clorobenzil)-7-nitroquinazolin-4-(3H)-ona;

3-(4-clorobenzil)- 6-nitroquinazolin-4-(3H)-ona;

3-(4-clorobenzil)- 7-nitroquinazolin-4-(3H)-ona;

3-(3-fluorbenzil)- 7-nitroquinazolin-4-(3H)-ona;

3-(4-fluorbenzil)-6-nitroquinazolin-4-(3H)-ona;

3-(3-trifluormetilbenzil)- 6-nitroquinazolin-4-(3H)

ona ;

3-(4-tri fluormetilbenzil)-6-nitroquinazolin-4-(3H)

ona ;

3-(4-bromobenzil)- 6-nitroquinazolin-4-(3H)-ona;

3-(4-metoxibenzil)- 6-nitroquinazolin-4-(3H)-ona;

3-(3-cloro-4-fluorbenzil)- 6-nitroquinazolin-4-(3H)

ona ;

3-(3-flúor-4-clorobenzil)-6-nitroquinazolin-4-(3H)

ona ;

3-[(4-benzo[b]tiofen-6-ilfenil)metil]-5-nitro-3- hidroquinazolin-4-ona;

3-[(4-benzo[b]tiofen-6-ilfenil)metil]-6-nitro-3- hidroquinazolin-4-ona; e

6-nitro-3-(2-feniletil)-3-hidroquinazolin-4-ona.

C. Preparação de compostos de fórmula (4) variando R2, R3, 10

De modo similar, seguindo o procedimento do Exemplo 2A acima, mas opcionalmente substituindo outros compostos de fórmula (3) por N-(3,4-diclorobenzil)-2-amino-5-

nitrobenzamida, e opcionalmente substituindo

trietilortoformato por trimetilortoformato, outros compostos de fórmula (4) são preparados.

EXEMPLO 3

Preparação de um Composto de fórmula (5)

A. Preparação de um Composto de fórmula (5) em que R2 e R3 são Cloro, R4, R5, R6, e R7 são Hidrogênio, e Y é Metileno

15

A uma solução de 1,4 7 mmol de 3-(3,4-diclorobenzil)-6- nitroquinazolin-4-(3H)-ona bruta em 30 ml de p-dioxano foi adicionada uma solução de 2,0 g (grad téc., 85%, 9,8 mmol, 20 6,7 eq.) de bisulfito de sódio e 1,0 g (9,5 mmol, 6,7 eq.) de carbonato de sódio em 2 0 ml de água. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi então diluída com 6 0 ml de salmoura saturada. A fase orgânica foi seca (Na2SO4) e o solvente removido in vacuo. 25 0 produto foi isolado por cromatorgrafia flash (12 g coluna de sílica flash, eluindo com gradiente linear de 30 - 100% EtOAc/hexanos por 15 minutos) para fornecer o composto de fórmula (5), 3-(3,4-diclorobenzil)- 6-aminoquinazolina-4- (3H)-ona como um sólido marrom.

δΗ (d6 DMSO, 300 MHz) 5,02 (s, 2H) , 6,98 (dd, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 7,21 (dd, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 8,14 (s, 1H); m/z (ESI); encontrado 320,1 [M + H]+.

B. Preparação alternativa de compostos de fórmula (5) em que R2 e R3 são Cloro, R4, R5, R6, e R7 Hidrogênio, e Y é

Metileno

A uma solução de 6-nitro-3-(3,4-

diclorobenzil)quinazolin-4(3H)-ona (1,25 g, 3,58 mmol) e hidrato de hidrazina (1,8 g, 3 6 mmol) em metanol (100 ml) a 50°C Ni de Raney (1 g) foi adicionado em porções. Depois da 10 evolução do gás ter cessado, a agitação foi continuada por mais 10 min a 50°C, e a mistura de reação foi rapidamente filtrada através de um plugue de 1-2 cm de sxlica gel. A solução resultante foi concentrada, o sólido cristalino resultante lavado com acetato de etila e seco para gerar o 15 composto de fórmula (5), 3-(3,4-diclorobenzil)6aminoquinazolina-4-(3H)-ona.

C. Preparação de compostos de fórmula (5) variando R2, R3, R4, R5, R6, R7, e Y

De modo similar, seguindo o procedimento do Exemplo 3A

2 0 ou 3B, mas opcionalmente substituindo outros compostos de fórmula (4) por 3-(3,4-diclorobenzil)- 6-nitroquinazolin-4- (3H)-ona, os seguintes compostos de fórmula (5) foram preparados:

3-(3,4-diclorobenzil)- 7-aminoquinazolin-4-(3H)-ona;

3-t(3,4-diclorofenil)metil]-2-metil-6-amino-3-

hidroquinazolin-4-ona;

3- (3,4-difluorbenzil)-7-aminoquinazolin-4-(3H)-ona;

3-(3-clorobenzil)-7-aminoquinazolin-4-(3H)-ona;

3-(4-clorobenzil)-6-aminoquinazolin-4-(3H)-ona;

3-(4-clorobenzil)-7-aminoquinazolin-4-(3H)-ona; 3-(3-fluorbenzil)- 7-aminoquinazolin-4-(3H)-ona;

3-(4-fluorbenzil)- 6-aminoquinazolin-4-(3H)-ona;

3-(3-trifluormetilbenzil)-6-aminoquinazolin-4-(3H)

ona;

3-(4-tri fluormetilbenzil)- 6-aminoquinazolin-4-(3H)

ona;

3-(4-bromobenzil)- 6-aminoquinazolin-4-(3H)-ona;

3-(4-metoxibenzil)-6-aminoquinazolin-4-(3H)-ona;

3-(3-cloro-4-fluorbenzil)-6-aminoquinazolin-4-(3H)

ona;

3-(3-flúor-4-clorobenzil)-6-aminoquinazolin-4-(3H)

ona;

3-[(4-benzo[b]tiofen-6-ilfenil)metil]-5-amino-3- hidroquinazolin-4-ona;

3-[(4-benzo[b]tiofen-6-ilfenil)metil]-ó-amino-3-

hidroquinazolin-4-ona; e

6-amino-3-(2-feniletil)-3-hidroquinazolin-4-ona.

C.Preparação de compostos de fórmula (5) variando R2, R3, R4, R5, R6, R7, e Y

2 0 De modo similar, seguindo o procedimento do Exemplo 3A

ou 3B, mas opcionalmente substituindo outros compostos de fórmula (4) por 3-(3,4-diclorobenzil)-6-nitroquinazolin-4- (3H)-ona, e opcionalmente substituindo trietilortoformato por trimetilortoformato, outros compostos de fórmula (5) são preparados.

EXEMPLO 4

Preparação de um Composto de fórmula I

A. Preparação de um Composto de fórmula I em que R1 é Benzil, R2 e R3 são Cloro, R4, R5, R6, e R7 são Hidrogênio, Y

3 0 é Metileno, e X é Oxigênio diclorobenzil)- 6-aminoquinazolin-4-(3H)-ona em 0,75 ml de p-dioxano foi adicionada uma solução de 20 mg (0,19 mmol,

4,0 eq.) de carbonato de sódio in 0,2 5 ml de água. Umas porção de 2 0 pL (0,12 mmol, 2,5 eq. ) de cloroformato de benzila foi então adicionada e a mistura agitada em terperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi então diluída com 5 ml de CH2Cl2 e 1 ml de solução saturada de Na2CO3. As camadas foram separadas e a fase orgânica seca (Na2SO4) . O solvente foi removido in vacuo e o produto isolado por cromatografia de fase revesa para fornecer o composto de fórmula I, 3-(3,4-diclorobenzil)-4-oxo-3,4 dihdroquinazolin-6-il carbamato como um sólido branco. δΗ (CDCl3, 300 MHz) 5,04 (s, 2H) , 5,22 (s, 2H) , 7,14 (dd, 1H) , 7,37 (m, 711), 7,58 (bs, 1H) , 7,71 (m, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 8,24 (m, 2H) ;; m/z (ESI); encontrado 454,2 [M+H]+.

B. Preparação de compostos de fórmula I variando R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Y, e X

De modo similar, seguindo o procedimento do Exemplo 4A acima, mas opcionalmente substituindo outros compostos de 25 fórmula (6) para benzil cloroformato e/ou substituição de outros compostos de fórmula (5) por 3 -(3,4-diclorobenzil)6-aminoquinazolin-4-(3H)-ona, os seguintes compostos de fórmula I foram preparados:

N-{3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-

3 0 hidroquinazolin-6-il)}-3-fenilpropanamida; Ν-{3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-οχο-3- hidroquinazolin-6-iI)hexanamida;

N-{3- [(3,4-diclorofenil)metil]-2-metil-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}(fenilmetoxi)carboxamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-

hidroquinazolin-6-il)}(2-metilpropoxi)carboxamida;

N-{3-[(4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6 il)}(fenilmetoxi)carboxamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}(metiletoxi)carboxamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}prop-2-eniloxicarboxamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}(4-metiIfenoxi)carboxamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-

hidroquinazolin-6-il) } (4-fluorfenoxi)carboxamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)} metoxicarboxamida;

N-{3-[(4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6- il)}prop-2-eniloxicarboxamida;

N-{3- [ (3,4-diclorofenil)metil] -4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-fenoxiacetamida;

N- {3- [2-(4-clorofenil)etil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6- il)}(fenilmetoxi)carboxamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-

hidroquinazolin-6-il)}-2-(4-metoxifen oxi)acetamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-(4-fluorfenoxi)acetamida;

2-(acetilamino)-N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-A

3 0 oxo(3-hidroquinazolin-6-il)}acetamida; N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}-2-(3,5-dimetilfenoxi)acetamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-(2,6-dimetilfenoxi)acetamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-(4-metilfenoxi)acetamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}(3-piridilmetoxi)carboxamida;

N-{3-[(4-fIuorfenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolinil)}(fenilmetoxi)carboxamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-(2-metoxifenoxi)acetamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}-2-(2-fluorfenoxi)acetamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}-2-(3-fluorfenoxi)acetamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il) }-2-(2, 4-difluorfenoxi)acetamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-(2-clorofenoxi)acetamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-(2,3-diclorofenoxi)acetamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}-2-(2-nitrofenoxi)acetamida;

N-{3 - [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-(2-naftiloxi)acetamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}-3 -fenoxipropanamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}-2-(2-clorofenoxi)propanamida; 2-benzo[c]1,2,5-tiadiazol-4-iIoxi-N-{3 - [ (3,4- diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6-il)} acetamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}-2-(3-piridiloxi)acetamida;

N-{3 -[(4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6 il)}-2-(4-piridiltio)acetamida;

N-{3-[(4-bromofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6- il)}-2-fenoxiacetamida;

N-{3 -[(4-cIoro-3 -fluorfenil)metil]-4-oxo(3

hidroquinazolin-6-il)}-2-fenoxiacetamida;

N-{3-[(3-cloro-4-fluorfenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}-2fenoxiacetamida;

N-[3-(benzo[b]tiofen-6-ilmetil)-4-oxo(3

hidroquinazolin-6-il)]-2-fenoxiacetamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6 -il)}-4-oxo-4-fenilbutanamida;

N-{3 - [ (4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6- il)}-2-(3- fluorfenoxi)acetamida;

2 0 N-{3-[(4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7-

il)}-2-fenoxiacetamida;

N-[3 -(benzo[b]tiofen-5-ilmetil)-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)](fenilmetoxi)carboxamida;

N-(3 -[(3-cIoro-4 -fluorfenil)metil]-4-oxo(3

hidroquinazolin-6-il)}(fenilmetoxi)carboxamida;

(N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-3 hidroquinazolin-6-il}carbamoil)acetato de metila;

N-{3- [ (4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7- il)}(fenilmetoxi)carboxamida;

3 0 N- {3- [ (4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7- il)}-2-(3-piridiloxi)acetamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-7 -il)}-2-(2-metoxifenoxi)acetamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-7-il)}-2-(3-piridiloxi)acetamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-7-il)}(fenilmetoxi)carboxamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-7-il)}-2-fenoxiacetamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-(4-piridiltio)acetamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}-2-pirimidin-2-iltioacetamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}-2-(4-clorofeniltio)acetamida;

N-{3-[(4-clorofenil)metil] -4-oxo(3-hidroquinazolin-6 il)} [5- (imidazolilmetil) (2-furil) ] carboxamida;

N-{3-[(3-clorofenil)metil] -4-oxo(3-hidroquinazolin-7 il)}(fenilmetoxi)carboxamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}-2-(fenilmetiltio)acetamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-7-il)}[(2-metoxifenil)metoxi]carboxamida;

N-{3 - [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-hidroxiacetamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il))(2-furiImetoxi)carboxamida;

(N-{3 - [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-3- hidroquinazolin-7-il}carbamoil)acetato de metila; (N-{3- [ (3-clorofenil)metil]-4-oxo-3-hidroquinazolin-7 il} carbamoil)acetato de metila;

(N-{3- [ (4-clorofenil)metil]-4-oxo-3-hidroquinazolin-7 il}carbamoil)acetato de metila;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-7-il)}(2-metoxietoxi)carboxamida;

N-{3 -[(3-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7 il)}-2-hidroxiacetamida;

N-{3 -[(3-fluorfenil)metil]-4-oxo(3 -hidroquinazolin7il)}(fenilmetoxi)carboxamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}(4-clorofenoxi)carboxamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}(2- feniletoxi)carboxamida;

(N-{3 -[(3-fluorfenil)metil]-4-oxo-3-hidroquinazolin-7 il}carbamoil)acetato de metila;

N-{3 -[(3-cloro-4-fluorfenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-7-il)}(fenilmetoxi)carboxamida;

N-{3 -[(3-cIoro-4 -fluorfenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-7-il)}(3-piridilmetoxi)carboxamida;

(N-{3 -[(3-cIoro-4 -fluorfenil)metil]-4-oxo-3 hidroquinazolin-7-il}carbamoil)acetato de metila;

N-{3-[(3-fluorfenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7- il)}(3-piridilmetoxi)carboxamida;

N-{3 -[(4-cloro-3 -fluorfenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-7-il)}(3-piridilmetoxi)carboxamida;

(N-{3 -[(4-cloro-3-fluorfenil)metil]-4-oxo-3 hidroquinazolin-7-il)carbamoil)acetato de metila;

N-{3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}(4-piridilmetoxi)carboxamida;

N-{3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}[(3-cianofenil)metoxi]carboxamida;

N-{3- [ (4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7- il)}-2-hidroxiacetamida;

N-{3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-7-il)}-2-hidroxiacetamida;

N-{3 -[(4-cloro-3-fluorfenil)metil] -4-oxo(3 hidroquinazolin-7-il)}(fenilmetoxi)carboxamida;

N-{3-[(3,4-diclorofenil) metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin

-6-il)}{2-[metilbenzilamino] etoxi} carboxamida;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}(ciclopropilmetoxi)carboxamida;

(N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-3

hidroquinazolin-6-il}carbamoil)metil-2- (dimetilamino)acetato;

N-{3 -[(3-cIoro-4 -fluorfenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-7-il)}-2-hidroxiacetamida;

etil 2-(N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-3

2 0 hidroquinazolin-6 -il}carbamoiloxi)acetato;

N-{3-t(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il))(2-piridilmetoxi)carboxamida;

(N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-3 hidroquinazolin-7-il}carbamoil)metil 2-(dimetilamino)

acetato;

acetato de 2-(N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-3- hidroquinazolin-7 -il}carbamoiloxi) etila;

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)} [2-(2-metoxietoxi)etoxi]carboxamida;

3 0 [N-(4-oxo-3-{[3-(trifluormetil)fenil]metil}-3- hidroquinazolin-6-il)carbamoil]acetato de metila; 2-hidroxi-N-(4-oxo-3-{[3-(trifluormetil)fenil] metil}(3-hidroquinazolin-6-il))acetamida;

2-hidroxi-N-(4-oxo-3-{ [4 -(trifluormetil)fenil]metil} (3 hidroquinazolin-6-il))acetamida;

(N-(3-[(4-cloro-3-fluorfenil)metil]-4-oxo-3- hidroquinazolin-6-il}carbamoil)acetato de metila;

N-{3-[(4-cloro-3-fluorfenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}-2-hidroxiacetamida;

(N-(3-[(4-metoxifenil)metil]-4-oxo-3-hidroquinazolin-6 il}carbamoil)acetato de metila;

2-hidroxi-N-{3-[(4-metoxifenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6 -il)}acetamida;

(N-{3-[(3,4-difluorfenil)metil]-4-oxo-3- hidroquinazolin-7-il}carbamoil)acetato de metila; e

N-{3 -[(3,4-difluorfenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -7-il)}-2-hidroxiacetamida.

C. Preparação de compostos de fórmula I variando R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Y, e X

De modo similar, seguindo o procedimento do Exemplo 4A acima, mas opcionalmente substituindo outros compostos de fórmula (6) por benzil cloroformato e/ou substituindo outros compostos de fórmula (5) por 3-(3,4-diclorobenzil)6-aminoquinazolin-4-(3H)-ona, outros compostos de fórmula I são preparados.

EXEMPLO 5

Preparação de vim Composto de fórmula I

Preparação de um Composto de fórmula I em que R1 é Pentil, 10

15

20

25

R2 e R3 são Cloro, R4, R5i R6, e R7 são Hidrogênio, Y é

Metileno, e X é uma ligação covalente

O

diclorobenzil)- 6-aminoquinazolin-4-(3H)-ona em 3 ml de pdioxano foram adicionados 4 7 pL de cloreto de hexanoila (6,18, 0,34 mmol, 2,4 eq.) seguido por solução de Na2CO3 em água (50 mg em 0,7 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois de evolução extrativa a mistura de reação bruta foi purificada em prep-TLC eluindo com 3:1 acetato de etila/hexanos. 0 produto desejado, N-(3 -(3,4-diclorobenzil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6-il)hexanamida, foi obtido como sólido incolor.

MS (ESI, m/z): 417,95 [M+H+].

1H NMR (δ, CDCl3, 400 MHz) : 8,28 (dd, 1H) ; 8,14 (d, 1H) 8,03 (s, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,50 (br s, 1H)

7,43 (d, 1H) ; 7,19 (dd, 1H) ; 5,13 (s, 2H)

1,75 (quinteto, 2H); 1,41-1,33 (m, 4H); 0,92 (t, 3H). EXEMPLO 6

Preparação de vim Composto de fórmula I

A. Preparação de um Composto de fórmula I em que R1 é Pentil, R2 and R3 são Cloro, R4, R5, R6, e R7 são Hidrogênio, Y é Metileno, e X é NH

O

7,45 (d, 1H) 2,41 (t, 2H)

30 A uma solução de 4 9,6 mg (15,5 mmol, 1,0 eq.) de 3- (3,4-diclorobenzil)-6-aminoquinazolin-4-(3H)-ona em 3 ml de p-dioxano foram adicionados 50 ml de n-pentil isocianato (0,38 mmol, 2,5 eq.) seguido por solução de Na2CO3 em água 5 (50 mg em 0,7 mL) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois de evolução extrativa a mistura de reação foi purificada em prep-TLC eluindo com 3% McOH em CH2Cl2. 0 produto desejado, 1(3-(3,4-diclorobenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)10 3-pentiluréia, foi obtido como sólido incolor.

MS (ESI, m/z): 432,99 [M+H+].

1H NMR (δ, CDCl3, 400 MHz) : 8,14 (dd, 1H) ; 8,03 (s, 1H) ; 7,94 (d, 1H) ; 7,67 (d, 1H) ; 7,43 (d, 1H) ; 7,42 (d, 1H) ; 7,17 (dd, 1H) ; 7,11 (br s, 1H) ; 5,12 (s, 2H) ; 5,06 (br t, 1H) ; 3,25 (q, 2H) ; 1,52 (quintet, 2H) ; 1,35-1,27 (m, 4H) ; 0,89 (t, 3H).

B. Preparação de compostos de fórmula I variando R1, R2, R3 R4, R5, R6, R7, Y, e X

De modo similar, seguindo o procedimento do Exemplo 6A 20 acima, mas opcionalmente substituindo outros compostos de fórmula (6') por n-pentil isocianato e/ou substituindo outros compostos de fórmula (5) por 3-(3,4-diclorobenzil)6-aminoquinazolin-4-(3H)-ona, os seguintes compostos de fórmula (4) foram preparados:

N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3

hidroquinazolin-6-il)}[benzilamino]carboxamida; e N-{3 - [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}[(2- metoxietil)amino]carboxamida.

C. Preparação de compostos de fórmula I variando R1f R2f

3 0 R3, R4, R5, R6, R7, Y, e X De modo similar, seguindo o procedimento do Exemplo 6A acima, mas opcionalmente substituindo outros compostos de fórmula (61) por n-pentil isocianato e/ou substituindo outros compostos de fórmula (5) por 3-(3,4-diclorobenzil)5 6-aminoquinazolin-4-(3H)-ona, outros compostos de fórmula I são preparados.

EXEMPLO 7

Preparação de um Composto de fórmula I

Preparação de um Composto de fórmula I em que R1 é CH3C(O)OCH,-, R2 e R3 são Cloro, R4, R5, R6, e R7 são Hidrogênio, Y é Metileno, e X é uma ligação covalente

o

Uma solução que contém ácido acetilglicólico (250 mg, 2,11 mmol) e carbonildiimidazol (411 mg, 2,5 mmol) em cloreto de metileno (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, então 6-amino-3-(3,4- 20 diclorobenzil)quinazolin-4(3H)-ona (200 mg, 0,62 mmol) foi adicionada e a agitação foi continuada a 70°C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada e submetida a cromatografia em coluna (clorofórmio — acetato de etila 10:1 a 5:1) para gerar o produto de título, N-(3-(3,4- 25 diclorobenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)-2- acetoxiacetamida.

MS (APCI, m/z): 419,94 [M+H+].

1H NMR (δ, CDCl3, 400 MHz) : 10,36 (s, 1H) ; 8,49 (m, 2H) ;

8,00 (d, 1H) ; 7,69 (d, 1H) ; 7,60 (d, 1H) ; 7,38 (d, 1H) ; 5,20 (s, 2H); 4,70 (s, 2H); 2,12 (s, 3H). EXEMPLO 8

Preparação de um Composto de fórmula I

Preparação de um Composto de fórmula I em que R1 é Hidroximetil, R2 e R3 são Cloro, R4, R5, R6, e R7 são Hidrogênio, Y é Metileno, e X é uma ligação covalente

0

A uma solução de 5 0 mg (0,12 mmol) de N-(3-(3,4-

diclorobenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)-2- acetoxiacetamida em 2 ml de metanol foi adicionado 2M de solução aquosa de LiOH (2mL) e agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Os solventes foram 15 removidos in vacuo. 0 resíduo foi redissolvido em CH2Cl2 e lavado consecutivamente com 0,2 N HCl e água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada e submetida a cromatografia flash (CH2Cl2) para fornecer o produto de título, N-(3 -(3,4-diclorobenzil)-4-oxo-3,4

dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida.

MS (ESI, m/z): 377,91 [M+H+].

1H NMR (δ, CDCl3, 400 MHz) : 9,99 (brs, 1H) ; 8,60 (s, 1H) ; 8,48 (S, 1H) ; 8,07 (d, 1H) ; 7,67 (d, 1H) ; 7,58 (d, 1H) ; 7,36 (d, 1H) ; 5,58 (br S, 1H) ; 5,17 (s, 2H) ; ; 4,05 (s, 2H) . Preparação de compostos adicionais de fórmula I

Seguindo os procedimentos apresentado nos Exemplos 7 e 8 acima, mas opcionalmente substituindo outros materiais de iniciação como pode ser determinado por inspeção do composto final, os seguintes compostos de fórmula I foram

3 0 preparados: N-(3-(3,4-difluorbenzil)-4-οχο-3,4-dihidroquinazolin 6-il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(4-clorobenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6 il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(4-cloro-3-(trifluormetil)benzi1)-4-oxo-3,Adihidroquinazolin-6-il)2-hidroxiacetamida;

N-(3-(1-(3,4-diclorofenil)etil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-7 -il)-2 -hidroxiacetamida;

N-(3-(4-flúor-3-(trifluormetil)benzil)-4-oxo-3,Adihidroquinazolin-6 -il)2-hidroxiacetamida;

N-(3-(3,4-dimetilbenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin 6-il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(1-(3,4-diclorofenil)etil)-4-oxo-3,Adihidroquinazolin-6 -il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3 -(1-(3,4-diclorofenil)propil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6 -il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-benzil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)-2- hidroxiacetamida;

N-(3-(bifenil-3-ilmetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin 6-il)-2-hidroxiacetamida;

(R)-N-(3-(1-(4-cloro~3-(trifluormetil)fenil)etil)-Aoxo-3,4dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

(S)-N-(3-(1-(3,4-diclorofenil)etil)-4-oxo-3,Adihidroquinazolin-7-il)-2-hidroxiacetamida;

(R)-N-(3-(1-(3,4-diclorofenil)etil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-7 -il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(4-clorofenetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6- il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(3-clorofenetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6- il)-2-hidroxiacetamida; N-(3-(2,4-diclorofenetil)-4-oxo-3 , 4-dihidroquinazolin6-il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(2-(2,5-diclorofenoxi)etil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6 -il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(3-(2,5-diclorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4-

dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(3-(2-fluorfenoxi)propil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-7 -il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(3-(2, 5-diclorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-7-il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(4-(2,5-diclorofenoxi)butil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6 -il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(3-(2-clorofenil)propil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(2-(2-clorofenoxi)etil)-4-oxo-3,4-

dihidroquinazolin-6 -il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(3-(2-clorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6 -il)-2 -hidroxiacetamida;

N-(3-(3-((2,5-diclorofenoxi)metil)benzil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin- 6-il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3 -(5-(2,5-diclorofenoxi)pentil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6 -il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3 -(3 -(2,3-diclorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4

dihidroquinazolin-6 -il)-2 -hidroxiacetamida;

N-(3-(3-(2-cloro-5-(trifluormetil)fenoxi)propil)-4- oxo-3,4dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(3-(4-clorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4-

3 0 dihidroquinazolin-6 -il)-2-hidroxiacetamida; N-(3 -(2 -(2,5-diclorofenilsulfonamido)etil)-4-οχο-3,4 dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3 -(3 -(2,5 -diclorofenilsulfonamido)propil)-4-οχο3 , 4-dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(2-(4-clorofenoxi)etil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6 -il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(2-(3-clorofenoxi)etil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6 -i1)-2-hidroxiacetamida;

N-(3 -(3,4-diclorobenzil)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(4-clorobenzil)-4-oxo-3,4-dihidropirido [2,3- d]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetamida.

EXEMPLO 9 A. Síntese de aminas primárias de fórmula (2A)

Aminas primárias de fórmula (2A) (que são compostos de fórmula (2), veja o Esquema de reação I) podem ser feitas por vários métodos sintéticos conhecidos que incluem, sem limitação, as seguintes referências: Yamazaki, Y. e cols., Bioorg. Med.. Chem. Lett. 2007, 17, 4689-93; Tan, E. S. e cols., J. Med. Chem. 2007, 50, 2.787-98; Xie, S.-X. e cols., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3.886-90; Guizzunti, G. e cols., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 320-5; Dawson, Μ. I. e cols., J. Med. Chem. 2004, 47, 3518- 36. As aminas primárias de fórmula (2A) podem ser então incorporadas na síntese de compostos de fórmula I como aqui descrito, por exemplo, Esquema de reação I.

(2A) 10

K2CO3, DMF /=sX ,p R

R2 MeNHg3qL Η2Ν^0Ύ^

__ rUY%,

nH0V5V- ' η lUrfi

2

43

3 «4

R4 2Α

10

Um método de síntese dessas aminas inclui a reação de ftalimidas (8) com fenóis substituídos (9), como descrito por Lever, W. O. Jr. J. Med. Chem. 1985, 28, 1870-4, seguida por reação com metilamina.

Br^LJ-Br KH-THF. . NaN3

^Br -:-~ Br^0_^

n HOy^Rj n R3 ACN

12 Il . H-R3

13

R4

9

N’H°Y< h2nH0T^j

•1 Ra 2. 4N HCI

R4 R<

Kx?

F

14 2A

Outro método de síntese inclui a reação de excesso de

a,ω-codibromoalcano (12) com fenol substituído (9) resultando em monobrometo (13). O monobrometo reage então com sódio azida para produzir derivado de azida (14) que é convertido à amida primária por reações consecutivas, primeiro com trifenilfosfino e então com ácido clorídrico.

B. Síntese de aminas primárias de fórmula (2B)

Aminoalcoóis de fórmula (2B) (que são compostos de fórmula (2) , veja o Esquema de reação I) podem ser feitos 25 por vários métodos sintéticos conhecidos que incluem, sem limitação, as seguintes referências: Vigroux, A. e cols., J. Med. Chem. 1995, 38, 3.983-94; Erhart, P.W. e cols., J. Med. Chem. 1982, 25, 1.402-7. As aminas primárias de fórmula (2B) podem ser então incorporadas na síntese dos 3 0 compostos de fórmula I como aqui descrito, por exemplo Esquema de reação I.

Um método de síntese de aminoalcoóis inclui a reação de epiclorohidrina com fenóis substituídos na presença de NaOH aquoso em dioxano aos compostos de fórmula (16) . Os compostos de fórmula (16) sofrem reação com benzilamina 10 para produzir aminoalcoóis de fórmula (17) . Esse método particular de duas etapas de síntese de aminoalcoóis substituídos é descrito por Caroon, J. M. e cols. J. Med. Chem. 1981, 24, 1.320-28. A etapa final representa desbenzilação que é realizada por reação com ciclohexeno 15 como fonte de hidrogênio na presença de hidróxido de paládio (II) 20% em carbono. 0 produto é um amino-álcool de acordo com a fórmula (2B).

20

epi cio roh idri lia

HO

X?

R2

NaOH, dioxano n R2 Bfl2NH

Tj-—

R4

16

25

30

[Η]

H,N

C. Síntese de compostos de fórmula I com o uso de aminas primárias de fórmula 2A e formula 2B

As aminas primárias de fórmula (2A) e formula 2B podem ser então incorporadas na síntese dos compostos de fórmula

I como aqui descrito, por exemplo, no Esquema de reação I. Os seguintes compostos foram sintetizados portanto:

benzil 4-oxo-3-(3-(2-(trifluormetil)fenoxi)propil)

3,4-dihidroquinazolin6-ilcarbamato;

N-(3-(2-(2,5-diclorofenoxi)etil)-4-οχο-3,4 dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

benzil 3-(3-(2,5-diclorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4-

dihidroquinazolin-6-ilcarbamato;

2-hidroxi-N-(4-oxo-3-(3-(2-(trifluormetil)fenoxi)

propil)-3,4dihidroquinazolin-6-il)acetamida;

benzil 3-(3-(2 -fluorfenoxi)propil)-4-oxo-3,4-

dihidroquinazolin-6-ilcarbamato;

2-(3-(3 -(2-fIuorfenoxi)propil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6-ilamino)-2-oxoetil acetato;

N-(3-(3-(2-fIuorfenoxi)propil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-7 -il)-2-hidroxiacetamida;

benzil 3-(3-(2-cianofenoxi)propil)-4-oxo-3,4-

dihidroquinazolin-6 -i1-carbamato;

benzil 3 -(3 -(2,5-diclorofenoxi)propil)-4-οχο-3,4-

dihidroquinazolin-7-ilcarbamato;

N-(3 -(3 -(2,5-diclorofenoxi)propil)-4-οχο-3,4 dihidroquinazolin-7 -il)-2-hidroxiacetamida;

benzil 4-oxo-3-(3-(o-toliloxi)propil)-3,4-

2 5 dihidroquinazolin-6 -ilcarbamato;

2-hidroxi-N-(4-OXO-3-(3-(o-toliloxi)propil)-3,4- dihidroquinazolin-6 -il)acetamida;

benzil 3 -(4 -(2,5-diclorofenoxi)butil)-4-οχο-3,4-

dihidroquinazolin-6-ilcarbamato;

N-(3-(4 -(2,5-diclorofenoxi)butil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6 -il)-2 -hidroxiacetamida;

benzil

3-(2-(2-clorofenoxi)etil)-4-oxo-3,4-

dihidroquinazolin-6 -ilcarbamato;

benzil

3-(3-(2-clorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4-

10

dihidroquinazolin-6-ilcarbamato;

N-(3 -(3 -(2-clorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4

dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(3-((2,5-diclorofenoxi)metil)benzil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin- 6-il)-2-hidroxiacetamida;

benzil 3-(3-((2,5-diclorofenoxi)metil)benzil)-4-oxo3,4-dihidroquinazolin-6-ilcarbamato;

N-(3-(2-(2-clorofenoxi)etil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-7 -il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3 -(5-(2,5-diclorofenoxi)pentil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6-i1)-2 -hidroxiacetamida;

N-(3-(3-(2,3-diclorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4-

dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(3-(2-cloro-5-(trifluormetil)fenoxi)propil)-Aoxo-3,4dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

2,5-dicIoro-N-(2 -(6 -(2-hidroxiacetamido)-4

2 5 oxoquinazolin-3(4H)-il)etil)benzamida;

2-hidroxi-N-(4-oxo-3-(3-fenoxipropil)-3,4- dihidroquinazolin-6 -il)acetamida;

N-(3-(3-(4-clorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3 -(2 -(2,5-diclorofenilsulfonamido)etil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6-il)-2 -hidroxiacetamida;

N-(3 -(3 -(2,5-diclorofenilsulfonamido)propil)-4-oxo3,4-dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

2-hidroxi-N-(4-OXO-3-(3-(2-(trifluormetil) fenilsulfonamido)propil)-3,4-dihidroquinazolin-6-il) acetamida;

dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(2-(3-clorofenoxi)etil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida; e

2-hidroxi-N-(3-(2-hidroxi-3-(o-toliloxi)propil)-4-oxo

3,4-dihidroquinazolin-6 -il)acetamida.

EXEMPLO 10

Síntese de compostos de fórmula I em que W é N.

A síntese geral apresentada no Esquema de reação I foi seguida para produzir compostos de fórmula I em que W é N. A. Preparação de um Composto de fórmula (3)

O

Uma solução de 1,0 g de ácido 2-amino-5- nitronicotínico e 0,96 g de carbonildiimidazol (CDI) em 10 25 ml de DMF foi agitada por 1 hora. Então 1,0 g de 3,4- diclorobenzilamina foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente por I h. A mistura foi diluída com 100 ml de água. Um precipitado amarelo de 2-amino-N-(3,4- diclorobenzil)-5-nitronicotinamida foi formado, que foi 3 0 filtrado e seco sob alto vácuo para ser usado na próxima

N-(3-(2-(4-clorofenoxi)etil)-4-oxo-3,4- etapa sem purificação adicional. B. Preparação de vim composto de fórmula (4)

0

A uma suspensão de 0,3 g de 2-amino-N-(3,4- diclorobenzil)-5-nitronicotinamida em 2 0 ml de trimetilortoformato em um frasco de microondas Biotage foi adicionada 1 gota de ácido acético. A mistura foi submetida a irradiação de microondas, mantendo uma temperatura de reação interna de 2000C por 3 0 minutos. O solvente foi removido in vacuo para fornecer 3-(3,4-diclorobenzil)-Snitropirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona bruta como um sólido amarelo claro.

C. Preparação de um Composto de fórmula (5)

O

A uma solução de 0,5 g de 3-(3,4-diclorobenzil)-Snitropirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona bruta foi suspensa em 7 0 ml de McOH e níquel de Raney foi adicionado, seguido por

0,35 ml de hidrato de hidrazina em pequenas porções. A mistura foi aquecida até 55°C por 5 min. Nesse momento 1 ml de ácido acético foi adicionado, seguido por 0,15 ml de hidrazina e mais 5 minutos de aquecimento. A mistura foi decantada e filtrada para remover os sólidos que incluem níquel de Raney. O filtrado foi resfriados e concentrado in vacuo a uma fração do volume original, em cujo ponto foi formado o precipitado. Ele foi filtrado e seco para fornecer 6-amino-3-(3,4diclorobenzil)pirido[2,3-d] pirimidin-4(3H)-ona como um sólido, que foi usado sem purificação adicional.

D. Preparação de um composto de fórmula I

A uma solução de 32 mg de 6-amino-3-(3,4- diclorobenzil)pirido[2,3-d]pirimidin4(311)-ona em

acetonitrila foram adicionados 26 mg de

diisopropiletilamina seguido por 35 mg de cloroformato de benzila (CbzCl). 0 solvente foi removido in vacuo e o produto isolado por cromatografia em sílica gel seguida por cromatografia de fase reversa para fornecer o composto de fórmula I, benzil 3-(3,4-diclorobenzil)-4-oxo-3,4- 15 dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-ilcarbamato.

MS (ESI, m/z): encontrado 454,5 [M + H]+.

E. Preparação de um Composto de fórmula I

20

Uma solução que contém ácido acetilglicólico (35 mg) e carbonildiimidazol (0,11 mmol) em 5 ml de dicloroetano foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 horas, então 6- amino-3(3,4-diclorobenzil)pirido[2,3-d] pirimidin-4(3H)-ona 25 (30 mg) foi adicionada e a agitação foi continuada a 70°C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada e submetida a cromatograf ia de fase reversa com o uso de coluna C(18) com água e acetonitrila como eluentes para gerar o produto, 2-(3 -(3 , 4-diclorobenzil)-4-oxo-3,4- 30 dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-ilamino)-2-oxoetil acetato. MS (APCI, rn/z) : encontrado 420,6 [M+H+] . P. Preparação de um Composto de fórmula I

n

Cl

A uma solução de 17 mg de 2-(3 -(3,4-diclorobenzil)-4 οχο-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-ilamino)-2-oxoetil acetato em 3 ml de metanol foi adicionada uma solução aquosa de KOH (10 mg em 1 mL) seguida por mais 3 ml de etanol. Depois de 3 minutos de agitação em temperatura ambiente solução saturada aquosa de Na2CO3 foi adicionada. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2, seca sobre Na2SO4, e concentrada para fornecer o produto, N-(3-(3,4- diclorobenzil)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2 , 3-d]pirimidin-6- il)-2-hidroxiacetamida.

MS (ESI, m/z): 379,0 [M+H+].

1H NMR (δ, MeOH-d3, 400 MHz) : 9,03 (s, 1H) ; 8,82 (s, 1H) ; 8,22 (S, 1H); 7,39 - 7,10 (m, 3H); 5,05 (s, 2H); e 4,08 (s, 2H) .

EXEMPLO 11 Preparação de compostos adicionais de fórmula I

Seguindo os procedimentos apresentados nos Exemplos 4 a 10 acima, mas opcionalmente substituindo outros materiais de iniciação como pode ser determinado por inspeção do composto final, os seguintes compostos de fórmula I foram preparados:

2-(3-(3,4-difluorbenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin6-ilamino)-2-oxoetil acetato;

N-(3-(3,4-difluorbenzil)-4-oxo-3 , 4-dihidroquinazolin6-il)-2-hidroxiacetamida; 2-(3-(4-clorobenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6 ilamino)-2-oxoetil acetato;

N-(3-(4-clorobenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6- il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(4-clorobenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-

il)-2-fenoxiacetamida;

2 -(3 -(4-cloro-3 -(trifluormetil)benzil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6-ilamino)-2-oxoetil acetato;

N-(3-(4-cloro-3-(trifluormetil)benzil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

benzil 3-(3,4-diclorobenzil)-2-metil-4-oxo-3,4-

dihidroquinazolin-7 -ilcarbamato;

benzil 3- (1-(3,4-diclorofeni1)etil)-4-oxo-3,4-

dihidroquinazolin-7 -ilcarbamato;

2-(3-(1-(3,4-diclorofeni1)etil)-4-oxo-3,4-

dihidroquinazolin-7-ilamino)-2-oxoetil acetato;

N-(3-(1-(3,4-diclorofeni1)etil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-7 -il)-2-hidroxiacetamida;

benzil 3-(3-metoxibenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin6-ilcarbamato;

2-(3-(3-cloro-4-fluorbenzil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6-ilamino)-2-oxoetil acetato;

benzil 3-(4-flúor-3-(trifluormetil)benzil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6 -ilcarbamato;

2 -(3 -(4 - flúor-3-(trifluormetil)benzil)-4-oxo-3,4

dihidroquinazolin-6-ilamino)-2-oxoetil acetato;

N-(3-(4-flúor-3-(trifluormetil)benzil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6 -il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3 -(3,4-diclorobenzil)-4-oxo-3,4 -dihidroquinazolin3 0 6-il)acetamida; 2-hidroxi-N-(4-οχο-3-(3-fenoxifenil)-3,4- dihidroquinazolin-6 -il)acetamida;

N-(3-(3,4-difluorbenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin6-il)acetamida;

N-(4-oxo-3-(4 -(trifluormetil)benzil)-3,4-

dihidroquinazolin-6-il)acetamida;

benzil 3 -(3,4-dimetilbenzil)-4-oxo-3,4-

dihidroquinazolin-6 -ilcarbamato;

2-(3-(3,4-dimetilbenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin6-ilamino)-2-oxoetil acetato;

N-(3 -(3,4-dimetilbenzil)-4-οχο-3,4-dihidroquinazolin6-il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(1-(3,4-diclorofenil)etil)-4-οχο-3,4- dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

2-ΟΧΟ-2-(4-OXO-3-(3-fenilpropil)-3,4-

dihidroquinazolin-6-ilamino)etil acetato;

2- (3- (1- (3,4-diclorofenil)propil)-4-οχο-3,4- dihidroquinazolin-6-ilamino)-2-oxoetil acetato;

N-(3 -(1-(3,4-diclorofenil)propil)-4-οχο-3,4 dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-benzil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)-2- hidroxiacetamida;

2-hidroxi-N-(4-oxo-3-(3-fenilpropil)-3,4- dihidroquinazolin-6 -il)acetamida;

2-hidroxi-N-(4-oxo-3-fenetil-3,4-dihidroquinazolin-6-

il)acetamida;

2-oxo-2-(4-oxo-3-(2-(trifluormetil)benzil)-3,4- dihidroquinazolin-6-ilamino)acetato de etila;

N-(3- (bifenil-3-ilmetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin6-il)-2-hidroxiacetamida; benzil 3 -(I-(3,4-diclorofenil)propil)-4-oxo-3,4

dihidroquinazolin-6-ilcarbamato;

2-hidroxi-N-(3-(naftalen-2-ilmetil)-4-oxo-3,Adihidroquinazolin-6-il)acetamida;

benzil 3-(naftalen-2-ilmetil)-4-oxo-3,4-

dihidroquinazolin-6-ilcarbamato;

2-hidroxi-N-(3-(naftalen-2-ilmetil)-4-oxo-3,Adihidroquinazolin-7 -il)acetamida;

(R)-N-(3-(1-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenil)etil)-Aoxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;

(R)-N-(3-(1-(3,4-diclorofenil)etil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-7 -il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(4-clorofenetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-

il)-2-hidroxiacetamida;

N- (3- (3-clorofenetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6- il)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-(2,4-diclorofenetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin6-il)-2-hidroxiacetamida; e

benzil 4-oxo-3-(3-(trifluormetil)benzil)-3,4-

dihidroquinazo1in-6-ilcarbamato.

EXEMPLO 12

Caracterização de inibidor de estearoil-CoA desaturase Materiais e métodos Materiais

[3H]estearoil CoA e ácido estercúlico foram obtidos de PerkinElmer e Planta Piloto de Quimica Fina, respectivamente. Fontes comerciais de outros reagentes são

3 0 listadas abaixo: Material Compania

[3H] H20 PerkinElmer Estearoil CoA Sigma CoA Sigma NADH Sigma Tris, IM Invitrogen MgCl2 Sigma BHT Sigma BSA Sigma DMSO Sigma ATP Sigma Placas de 96-cavidades Corning Bio-Beads SM-2 Bio-Rad Preparação de microssomos de fígado de rato

Os microssomos de fígado de rato foram coletados de

acordo com o procedimento descrito em Ozols (1990) Methods Enzml 182:225.

Experimento in vivo (perfusão e coleta de fígado)

Machos de ratos Sprague Dawley foram colocados em protocolo de regime de jejum por uma semana para estimular a atividade enzimática de SCD. Foram alternados períodos de

4 8 horas entre a alimentação e jejum para induzir e infraregular a atividade de SCD com a atividade de SCD sendo induzida por meio de dieta rica em carboidrato antes da perfusão e coleta do fígado.

Os ratos foram anestesiados com inalação de isoflurano, o fígado foi perfundido com solução salina tamponada por fosfato fria (PBS), pesado, e resfriado em tampão de homogeneização frio (250 mM sacarose, 10 mM Tris, 3 0 I mM EDTA, pH 7,6. Os fígados foram finamente moídos e colocados em tubo de homogeneização. 40 ml de tampão de homogeneização foram adicionados ao tubo de homogeneização e o fígado foi homogeneizado e centrifugado em SLA-600 TC pré-resfriado a 800G rotor por 10 min a 4°C.

Depois de centrifugação, o sobrenadante foi coletado e o pélete removido e descartado. O sobrenadante foi centrifugado a 10.000G por 35 minutos. Depois da centrifugação, o sobrenadante foi coletado e o pélete 10 descartado. O sobrenadante foi então centrifugado em um 45- Ti rotor pré-resfriado a 130.000G (41.000 RPM) por 90 minutos a 40C.

In vitro fColeta Microssomalj

O sobrenadante foi então aspirado e o pélete raicrossomal coletado lavado em 25 ml de Glicerol PBS (IX PBS 7,4, 20% Glicerol) e ressuspenso em 4-5 volumes de Glicerol PBS.

A concentração da proteína da preparação microssomal foi determinada por ensaio de BCA (Pierce) e os microssomos foram divididos e estocados a -800C.

Preparação de glóbulos hidrofóbicos

Os bioglóbulos foram moídos a um tamanho menor em um moedor e pilão e ressuspensos em 3,6% TCA. Os glóbulos foram então filtrados através de uma trama de 300 μΜ.

Soluções e estoque

As soluções de estoque e suas condições de estocagem são listadas abaixo:

Solução condição de estocagem

mg/ml estearoil Côa 2,8 mCi/ml [3H] estearoil CoA

-80°C

-80°C Ácido estercúlico Coa

O,2 M NADH

recém preparada recém preparado -80°C

IM MgCl2

IM Tris, pH 7,2

temperatura ambiente temperatura ambiente

0 mM ATP

-20°C

10% BSA

4 0C

10-20 mg/ml microssomo

-80°C

0 tampão de ensaio SCD

SCD foi determinado no tampão de ensaio de desaturase. Esse tampão de ensaio continha 0,1 M tampão Tris, pH 7,2, 2 mM NADH, 4,8 mM ATP, 0,5 mM CoA, 4,8 mM MgCl2, e 0,1% BSA.

0 procedimento para ao ensaio de SCD (Adaptado de Talamo and Bloch (1969) Analytical Biochemistry 29:300-304)

1 μΙ1ι de cada composto de fórmula I foi adicionado a uma placa de ensaio por uma pipeta de multicanais de baixo volume (0,5-10 μΐ.) . Um controle de DMSO foi também preparado. Os microssomos foram rapidamente descongelados e adicionados ao tampão de ensaio de modo que uma concentração de 0,4 mg/ml fosse atingida (0,2 mg/ml ensaio final) . 50 μΐι do tampão da suspensão de microssomo foram então adicionados em cada cavidade na placa de ensaio do composto, a placa foi coberta, e os microssomos préincubados com os compostos por 3 0 minutos no agitador orbital, 50-75 rpm, em temperatura ambiente.

Depois da pré-incubação, a reação foi iniciada pela adição de 50 μΐ de solução de substrato (20 μΜ estearoil CoA, [3H]estearoil CoA, 74nCi) às suspensões pré-incubadas de microssomos/composto em H2O MilliQ (Millipore). As misturas de reação foram então incubadas por 45 minutos no agitador orbital a 50-75 rpm em temperatura ambiente.

A reação foi terminada pela adição de 10 μΐ de 21% ácido tricloroacético (TCA) ã mistura de reação seguida por incubação no agitador orbital por 3 0 minutos a 50-75 rpm em temperatura ambiente seguida por centrifugação por 5 minutos a 3.7 00 rpm.

50 pL de uma suspensão 6% Bio-Bead em H2O foram adicionados à mistura de reação e a placa de ensaio foi selada. A mistura de Bio-Bead foi incubada no agitador 10 orbital por 1 hora, 100-150 rpm em temperatura ambiente, e então a mistura foi centrifugada a 2.000 g por 5 minutos para converter os Bio-Beads a péletes.

25 μΐ; do sobrenadante foram coletados de cada cavidade e transferidos para uma placa de detecção. 100 μΐι de 15 coquetel de cintilação OptiPhase SuperMix (que contém suficiente NaOH para neutralizar o TCA) foram adicionados e as soluções misturadas por agitação vigorosa (300-400 rpm) por 5 minutos em temperatura ambiente. A radioatividade foi contada em um contador de cintilação MicroBeta para 20 determinar a atividade e valores de IC50 para os compostos de fórmula I. A Tabela 1 apresenta os dados de IC50 para um número de compostos da invenção para os quais a IC50 como determinada no ensaio acima foi de menos que 3 0 μΜ.

Tabela 1

Número Nome IC50 μΜ I N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 0,16 hidroquinazolin-6-il)}(fenilmetoxi)carboxamida II N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 2,41 hidroquinazolin-6-il)} -3-fenilpropanamida III N- {3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-3- 5,31 hidroquinazolin-6-iI}hexanamida TV N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 3,59 hidroquinazolin-6-il)}(pentilamino)carboxamida V N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 3,18 hidroquinazolin-6-il)} [benzilamino]carboxamida VI N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-2-metil-4-oxo(3- 20 hidroquinazolin-6-il)}(fenilmetoxi)carboxamida VII N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 7,9 hidroquinazolin-6-il)}(2-metilpropoxi)carboxamida VIII N-{3-[(4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6- 0,19 il)}(fenilmetoxi)carboxamida IX N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil] -4-oxo(3- 14 hidroquinazolin-6-il)}(metiletoxi)carboxamida X N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 1,5 hidroquinazolin-6-il)}prop-2-eniloxicarboxamida XI N-{3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 2,7 hidroquinazolin-6-il)}(4-metilfenoxi)carboxamida XII N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 13 hidroquinazolin-6-il)}(4-fluorfenoxi)carboxamida XIII N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 4,7 hidroquinazolin-6-il)} metoxicarboxamida XIV N-{3- [ (4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6- 25,7 il)}prop-2-eniloxicarboxamida XV N-{3 - [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 0,22 hidroquinazolin-6-il)}-2-fenoxiacetamida XVI N-{3- [2-(4-clorofenil)etil]-4-oxo(3-hidroquinazolin- 0,47 ó- il)}(fenilmetoxi)carboxamida XVII N-{3-[(3(4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 2, 98 hidroquinazolin-6-il)}-2-(4-metoxifenoxi)acetamida XVIII N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil] -4-oxo(3- 2,10 hidroquinazolin-6-il)}-2-(4-fluorfenoxi)acetamida XIX 2-(acetilamino)-N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4- 11,7 0x0(3-hidroquinazolin-6-il)} acetamida XX N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 2,92 hidroquinazolin-6-il)}-2-(3,5-dimetilfenoxi)acetamida XXI N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 3,45 hidroquinazolin-6-il)}-2-(2,6-dimetilfenoxi)acetamida XXII N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 5,7 hidroquinazolin-6-il)}-2-(4-metilfenoxi)acetamida XXIII N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 0,17 hidroquinazolin-6-il)}(3-piridilmetoxi)carboxamida XXIV N-{3-[(4-fluorfenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6- 0,30 il)}(fenilmetoxi)carboxamida XXV N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquin 0,78 azolin-6-il)}-2-(2-metoxifenoxi)acetamida XXVI N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 3,69 hidroquinazolin-6-il)}-2-(2-fluorfenoxi)acetamida XXVII N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 2,01 hidroquinazolin-6-il)}-2-(3-fluorfenoxi)acetamida XXVIII N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 3,43 hidroquinazolin-6-il)}-2-(2,4-difluorfenoxi)acetamida XXIX N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 1,98 hidroquinazolin-6-il)}-2-(2-clorofenoxi)acetamida XXX N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 3,78 hidroquinazolin-6-il)}-2-(2,3-diclorofenoxi)acetamida XXXI N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 15,0 hidroquinazolin-6-il)}-2-(2-nitrofenoxi)acetamida XXXII N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-(2-naftiloxi)acetamida XXXIII N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 6:88 hidroquinazolin-6-il)}-3-fenoxipropanamida XXXIV N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 2,1 hidroquinazolin-6-il)}-2-(2-clorofenoxi)propanamida XXXV 2-benzo[c] 1,2,5-tiadiazol-4-iloxi-N-{3-[ (3,4- 21 diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6-il) } acetamida XXXVI N-(3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 3,1 hidroquinazolin-6-il)}-2-(3-piridiIoxi)acetamida XXXVII N-{3 -[(4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6- 7,3 il)}-2-(4-piridiltio)acetamida XXXVIII N-{3-[(4-bromofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6- 15 il)}-2-fenoxiacetamida XXXIX N-{3-[(4-cloro-3-fluorfenil)metil]-4-oxo(3- 6,1 hidroquinazolin-6-il)}-2-fenoxiacetamida XL N-{3-[(3-cloro-4-fluorfenil)metil]-4-oxo(3- 9,5 hidroquinazolin-6-il)}-2-fenoxiacetamida XLI N-[3-(benzo[b]tiofen-6-ilmetil)-4-oxo(3- 8 hidroquinazolin-6-il)]-2-fenoxiacetamida XLII N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 2,17 hidroquinazolin-6-il)} -4-oxo-4-fenilbutanamidA XLIII N-{3-[(4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6- 6,4 il)}-2-(3-fluorfenoxi)acetamida XLIV N-{3 -[(4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7- 1,6 il)}-2-fenoxiacetamida XLV N-[3-(benzo[b]tiofen-5-ilmetil)-4-oxo(3-hidroquinazol 0,86 in-6-il) ] (fenilmetoxi)carboxamida XLVI N-{3-[(3-cloro-4-fluorfenil)metil]-4-oxo(3- 0,45 hidroquinazolin-6-il)}(fenilmetoxi)carboxamida XLVII (N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-3- 0,10 hidroquinazolin-6-il} carbamoil)acetato de metila XLVIII N-{3-[(4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7- 0, 09 il)}(fenilmetoxi)carboxamida XLIX N-{3- [ (4-clorofenil)metil] -4-oxo(3-hidroquinazolin-7- 2,5 il))-2-( 3-piridiloxi)acetamida L -{3- [ (3,4-diclorofenil)metil] -4-oxo(3- 1,44 hidroquinazolin-7-il)}-2-(2-metoxifenoxi) acetamida LI N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 1,45 hidroquinazolin-7-il)}-2-(3-piridiloxi)acetamida LU N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 0,05 hidroquinazolin-7-il)}(fenilmetoxi)carboxamida LIII N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil] -4-oxo(3- 1,69 hidroquinazolin-7-il)}-2-fenoxiacetamida LIV N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 2,56 hidroquinazolin-6-il)}-2-(4-piridiltio)acetamida LV N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 5,42 hidroquinazolin-6-il))-2-pirimidin-2-iltioacetamida LVI N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 2,81 hidroquinazolin-6-il)}-2-(4-clorofeniltio)acetamida LVII N-{3-[(4-clorofenil)metil] -4-oxo(3-hidroquinazolin-6- 12, 0 il)) [5-(imidazolilmetil)(2-furil)] carboxamida LVIII N-{3- [ (3-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7- 0,25 i1)) (fenilmetoxi)carboxamida LIX N-{3-[(3-clorofenil)metil] -4-oxo(3-hidroquinazolin-7- 0,28 il))(3-piridilmetoxi)carboxamida LX N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 6,6 hidroquinazolin-6-il)}-2-(fenilmetiltio)acetamida LXI N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 0,70 hidroquinazolin-7-il)} [(2-metoxifenil)metoxi] carboxamida LXII -{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 0,23 hidroquinazolin-6-il)}-2-hidroxiacetamida LXIII N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 0,44 hidroquinazolin-6-il)}(2-furilmetoxi)carboxamida LXIV N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-3- 0,18 hidroquinazolin-7-il} carbamoil)acetato de metila LXV (N-{3-[(3-clorofenil)metil]-4-oxo-3-hidroquinazolin- 27,1 7-il}carbamoil)acetato de metila LXVI (N-{3-[(4-clorofenil)metil] -4-oxo-3-hidroquinazolin- 16,4 7-il)carbamoil)acetato de metila LXVII N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 0,88 hidroquinazolin-7-il)}(2-metoxietoxi)carboxamida LXVIII N-{3 -[(3-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7- 2,69 il)) -2-hidroxiacetamida LXIX N-{3-[(3-fluorfenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7- 0,84 il)}(fenilmetoxi)carboxamida LXX N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 3,22 hidroquinazolin-6-il)}(4-clorofenoxi)carboxamida LXXI N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 4,38 hidroquinazolin-6-il)}(2-feniletoxi)carboxamida LXXII (N- {3- [ (3-fluorfenil)metil]-4-oxo-3-hidroquinazolin- 0,29 7-il} carbamoil)acetato de metila LXXIII N-{3-[(3-cloro-4-fluorfenil)metil]-4-oxo(3- 0,29 hidroquinazolin-7-il)}(fenilmetoxi)carboxamida LXXIV N-{3-[(3-cloro~-fluorfenil)metil]-4-oxo(3- 0,12 hidroquinazolin-7-il)}(3-piridilmetoxi)carboxamida LXXV (N-{3- [ (3-cloro-4-fluorfenil)metil]-4-oxo-3- 1,09 hidroquinazolin-7-il} carbamoil)acetato de metila LXXVI N-{3-[(3-fluorfenil)metil] -4-oxo(3-hidroquinazolin-7- 1,34 il)}(3-piridilmetoxi)carboxamida LXXVII N-{3-[(4-cloro-3-fluorfenil)metil]-4-oxo(3- 0,25 hidroquinazolin-7-i1)}(3-piridilmetoxi)carboxamida LXXVIII (N-{3-[(4-cloro-3-fluorfenil)metil]-4-oxo-3- 1,02 hidroquinazolin-7-il}carbamoil)acetato de metila LXXIX N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 1,00 hidroquinazolin-6-il)}(4-piridilmetoxi)carboxamida LXXX N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 0,67 hidroquinazolin-6-il)} [(3-cianofenil)metoxi] carboxamida LXXXI N-{3- [ (4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7- 3,12 il)}-2-hidroxiacetamida LXXXII N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 0,35 hidroquinazolin-7-il)}-2-hidroxiacetamida LXXXIII N-{3-[(4-cloro-3-fluorfenil)metil]-4-oxo(3- 0,21 hidroquinazolin-7-il)}(fenilmetoxi)carboxamida LXXXIV N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 11,0 hidroquinazolin-6-il)} {2-[metilbenzilamino]etoxi} carboxamida LXXXV N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 2,97 hidroquinazolin-6-il)}(ciclopropilmetoxi)carboxamida LXXXVI (N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-3- 0,36 hidroquinazolin-6-il}carbamoi1) met i1-2 (dimetilamino)acetato LXXXVII N-{3-[(3-cloro-4-fluorfenil)metil]-4-oxo(3- 2,32 hidroquinazolin-7-il)}-2-hidroxiacetamida LXXXVII etil 2-(N-{3-[(3,4-diclorofenil) metil]-4-oxo-3- 2,23 I hidroquinazolin-6-il} carbamoiIoxi)acetato LXXXIX N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 0,78 hidroquinazolin-6-il)}(2-piridilmetoxi)carboxamida XC N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-3- 0,31 hidroquinazolin-7-il}carbamoil)meti12 (dimetilamino)acetato XCI etil 2- (N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-3- 3,77 hidroquinazolin-7-il} carbamoiIoxi)acetato XCII N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 11,7 hidroquinazolin-6-il)}[2-(2- metoxietoxi)etoxi]carboxamida XCIII N-{3-[(3,4-diclorofenil)metill-4- 6,20 oxo(3hidroquinazolin-6-il))[(2-metoxietil)amino] carboxamida XCIV [N- (4-ΟΧΟ-3-{[3-(trifluormetil) fenil]metil}-3- 1,70 hidroquinazolin-6-il)carbamoil]acetato de metila XCV 2-hidroxi-N-(4-oxo-3-{[3- 1,38 (trifluormetil)fenil]metil}(3-hidroquinazolin-6- il))acetamida XCVI [N-(4-ΟΧΟ-3-{[4-(trifluormetil) fenil]metil)-3- 2,74 hidroquinazolin-6-il)carbamoil]acetato de metila XCVII 2-hidroxi-N-(4-oxo-3- 3,16 {[4(trifluormetil)fenil]metil}(3-hidroquinazolin-6- il))acetamida XCVIII (N-{3-[(4-cloro-3-fluorfenil) metil]-4-oxo-3- 1,32 hidroquinazolin-6-il}carbamoil)acetato de metila XCIX N-{3-[(4-cloro-3-fluorfenil)metil]-4-oxo(3- 1,16 hidroquinazolin-6-il)}-2 -hidroxiacetamida C (N-{3-[(4-metoxifenil)metil]-4-oxo-3-hidroquinazolin- 3,50 6-il}carbamoil) acetato de metila Cl 2-hidroxi-N-{3 -[(4-metoxifenil) metil]-4-oxo(3- 8,22 hidroquinazolin-6-il)} acetamida CU (N-{3-[(3,4-difluorfenil)metil]-4-oxo-3- 7,64 hidroquinazolin-7-il}carbamoil)acetato de metila CIII N-{3-[(3,4-difluorfenil)metil] -4-oxo(3- 4,39 hidroquinazolin-7-il)}-2-hidroxiacetamida Caracterização de inibidor de estearoil-CoA desaturase

Os procedimentos do Exemplo 7 foram seguidos para determinar a atividade e valores de IC50 para os compostos de exemplo de fórmula I. A tabela 2 apresenta os dados de 5 IC50 para um número de compostos da invenção para os quais a IC50 como determinada no ensaio acima foi de menos que 30 μΜ.

Tabela 2

Número Nome IC50 μΜ 1 2-(3-(3,4-difluorbenzil)-4-oxo-3,4- 2,1 dihidroquinazolin-6-ilaim.no)-2-oxoetil acetato 2 N-(3-(3,4-difluorbenzil)-4-oxo-3,4- 2,4 dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida 3 2-(3-(4-clorobenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6- 0,94 ilamino)-2-oxoetil acetato 4 N-(3-(4-clorobenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6- 12 il)-2-hidroxiacetamida N-(3-(4-clorobenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6- 8 il)-2-fenoxiacetamida 6 2-(3-(4-cloro-3-(trifluormetil) benzil)-4-oxo-3,4- 0,13 dihidroquinazolin-6-ilamino)-2-oxoetil acetato 7 N-(3-(4-cloro-3-(trifluormetil)benzil)-4-oxo-3,4- 0,19 dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida 8 benzil3-(3,4-diclorobenzil)-2-metil-4-oxo-3,4- 12 dihidroquinazol in- 7 - i lcarbamato 9 benzil 3- (1-(3,4-diclorofenil)etil)-4-oxo-3,4- 0,29 dihidroquinazolin-7-ilcarbamato 2-(3-(1-(3,4-diclorofenil)etil)-4-oxo-3,4- 0,13 dihidroquinazolin-7-ilamino) -2-oxoetil acetato 11 N-(3-(1-(3,4-diclorofenil)etil)-4-oxo-3,4- 0,17 dihidroquinazolin-7-il)-2 -hidroxiacetamida 12 benzil 3-(3-metoxibenzil)-4-oxo-3,4- 1,4 dihidroquinazolin-6-ilcarbamato 13 2-(3-(3-cloro-4-fluorbenzil)-4-oxo-3,4- 1,7 dihidroquinazolin- 6-ilamino)-2-oxoetil acetato 14 benzil3-(4-flúor-3-(trifluormetil)benzil)-4-oxo- 0,31 3,4- dihidroquinazolin-6-ilcarbamato 2- (3- (4-flúor-3- (trifluometil)benzil) -4-oxo-3,4- 0,7 dihidroquinazolin-6-ilamino)-2-oxoetil acetato 16 N-(3-(4-flúor-3-(trifluormetil)benzil)-4-oxo-3,4- 0,92 dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida 17 N-(3-(3,4-diclorobenzil)-4-oxo-3,4- 3,9 dihidroquinazolin-6-i1)acetamida 18 N-(3-(3,4-difluorbenzil)-4-oxo-3,4- 26 dihidroquinazolin-6-i1)acetamida 19 N-(4-OXO-3-(4-(trifluormetil) benzil)-3,4- 28 dihidroquinazolin-6-i1)acetamida benzil3-(3,4-dimetilbenzil)-4-oxo-3,4- 0,23 dihidroquinazolin- 6-ilcarbamato 21 2-(3-(3,4-dimetilbenzil)-4-oxo-3,4- 0,47 dihidroquinazolin-6-ilamino)-2-oxoetil acetato 22 N-(3-(3,4-dimetilbenzil)-4-oxo-3,4- 0,28 dihidroquinazolin-6-i1)-2-hidroxiacetamida 23 N-(3-(1-(3,4-diclorofenil)etil)-4-oxo-3-,4- 0,21 dihidroquinazolin-6-il) -2-hidroxiacetamida 24 2-ΟΧΟ-2-(4-ΟΧΟ-3-(3-fenilpropil)-3,4- 1,3 dihidroquinazolin-6-ilamino)acetato de etila 2-(3-(1-(3,4-diclorofenil)propil)-4-oxo-3,4- 0,5 dihidroquinazolin-6-ilamino)-2-oxoetil acetato 26 N- (3- (1- (3,4-diclorofenil)propil)-4-oxo-3,4- 3,3 dihidroquinazolin-6-il)-2 -hidroxiac etamida 27 2-hidroxi-N-(4-oxo-3-(3-fenilpropil)-3,4- 4,5 dihidroquinazolin-6-i1)acetamida 28 2-oxo-2-(4-ΟΧΟ-3-(2-(.trifluormetil) benzil)-3,4- 1,5 dihidroquinazolin-6-ilamino)acetato de etila 29 N-(3-(bifenil-3-ilmetil)-4-oxo-3,4- 3,9 dihidroquinazolin-6-i1)-2-hidroxiacetamida benzil3-(1-(3,4-diclorofenil)propil)-4-oxo-3,4- 1,4 dihidroquinazolin-6-ilcarbamato 31 2-hidroxi-N-(3-(naftalen-2-ilmetil)-4-oxo-3,4- 0,34 dihidroquinazolin-6-i1)acetamida 32 benzil 3-(naftalen-2-ilmetil)-4-oxo-3,4- 0,72 dihidroquinazolin-6-ilcarbamato 33 2-hidroxi-N-(3-(naftalen-2-ilmetil)-4-oxo-3,4- 2,8 dihidroquinazolin-7-i1)acetamida 34 (R)-N-(3-(1-(4-cloro-3-(trifluormetil) fenil)etil)- 0,48 4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)-2- hidroxiacetamida (S)-N-(3-(1-(3,4-diclorofenil)etil)-4-oxo-3,4- 1,8 dihidroquinazolin-7-il)-2-hidroxiacetamida 36 (R) -N- (3-(1-(3,4-diclorofenil)etil)-4-oxo-3,4- 0,058 dihidroquinazolin-7-il)-2-hidroxiacetamida 37 N-(3-(4-clorofenetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin- 0,02 6-il)-2-hidroxiacetamida 38 N-(3-(3-clorofenetil) -4-oxo-3,4-dihidroquinazolin- 5,8 6-il)-2-hidroxiacetamida 39 N-(3-(2,4-diclorofenetil)-4-oxo-3,4- 4,9 dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida 40 benzil4-oxo-3-(3-(trifluormetil)benzil)-3,4- 1,4 dihidroquinazolin-6-ilcarbamato 41 benzil4-oxo-3-(3-(2-(trifluormetil) fenoxi)propil)- 0,069 3,4-dihidroquinazolin-6-ilcarbamato 42 N-(3-(2-(2,5-diclorofenoxi)etil)-4-oxo-3,4- 0,29 dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida 43 N- (3- (3-(2,5-diclorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4- 0,055 dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida 44 benzil3-(3-(2,5-diclorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4- 0,055 dihidroquinazolin-6-ilcarbamato 45 2-hidroxi-N-(4-oxo-3-(3- 0,12 (2(trifluormetil)fenoxi)propil)-3,4- dihidroquinazolin-6-il)acetamida 46 benzil3-(3-(2-fluorfenoxi)propil)-4-oxo-3,4- 0,49 dihidroquinazolin-6-ilcarbamato 47 2-(3-(3-(2-fluorfenoxi)propil)-4-oxo-3,4- 9,8 dihidroquinazolin-6-ilamino) -2-oxoetil acetato 48 N-(3-(3-(2-fluorfenoxi)propil)-4-oxo-3,4- 11 dihidroquinazolin-7-il)-2 -hidroxiac etamida 49 benzil3-(3-(2-cianofenoxi)propil)-4-oxo-3,4- 0,48 dihidroquinazolin-6-ilcarbamato 50 benzil3-(3-(2,5-diclorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4~ 0,45 dihidroquinazolin-7-ilcarbamato 51 N-(3-(3-(2,5-diclorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4- 0,086 dihidroquinazolin-7-il)-2-hidroxiacetamida 52 benzil4-oxo-3-(3-(o-toliloxi)propil)-3,4- 0,044 dihidroquinazol in- 6 - i lcarbamato 53 2-hidroxi-N-(4-oxo-3-(3-(o-toliloxi)propil)-3,4- 0,1 dihidroquinazolin-6-il)acetamida 54 benzil3-(4-(2,5-diclorofenoxi)butil)-4-oxo-3,4- 0,15 dihidroquinazolin-6-ilcarbamato 55 N-(3-(4-(2,5-diclorofenoxi)butil)-4-oxo-3,4- 0,24 dihidroquinazolin-6-i1)-2-hidroxiacetamida 56 N-(3-(3-(2-clorofenil)propil)-4-oxo-3,4- 0,43 dihidroquinazolin-6-i1)-2-hidroxiacetamida 57 benzil 3-(2-(2-clorofenoxi)etil)-4-oxo-3,4- 0,18 dihidroquinazolin-6-ilcarbamato 58 N-(3-(2-(2-clorofenoxi)etil)-4-oxo-3,4- 0,34 dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida 59 benzil3-(3-(2-clorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4- 0,045 dihidroquinazolin-6-ilcarbamato 60 N-(3-(3-(2-hlorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4-3,4 0,45 dihidroquinazolin-6-il)-2 -hidroxiacetamida 61 N- (3-(3-((2,5-diclorofenoxi)metil) benzil)-4-oxo- 0,49 3,4- dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida 62 benzil3-(3-((2,5-diclorofenoxi) metil)benzil)-4- 0,62 oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-ilcarbamato 63 N-(3-(2-(2-clorofenoxi)etil)-4-oxo-3,4- 4,9 dihidroquinazolin-7-i1)-2-hidroxiacetamida 64 N- (3-(5-(2,5-diclorofenoxiJpentil)-4-oxo-3,4- 1,3 dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida 65 N-(3-(3-(2,3-diclorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4- 0,64 dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida 66 N-(3-(3-(2-cloro-5-(trifluormetil)fenoxi) propil)- 11 4- oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)-2 hidroxiacetamida 67 2,5-dicloro-N-(2-(6-(2-hidroxiacetamido)-4- 21 oxoquinazolin-3 (4H) -il) etil)benzamida 68 2-hidroxi-N-(4-oxo-3-(3-fenoxipropil)-3,4- 23 dihidroquinazolin-6-i1)acetamida 69 N- (2- (6- (2-Mdroxiacetamido) -4-oxoquinazolin-3 (4H) - 5,2 il)etil)-2-(trifluormetil)benzamida 70 N-(3-(3-(4-clorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4- 3,1 dihidroquinazolin-6-i1)-2-hidroxiacetamida 71 N-(3-(2-(2,5-diclorofenilsulfonamido)etil)-4-oxo- 15 3,4- dihidroquinazol in-6-il)-2 - hidroxiacetamida 72 N-(3-(3-(2,5-diclorofenil sul fonamido)propil)-4- 21 oxo-3,4- dihidroquinazolin-6-il)-2 hidroxiacetamida 73 2-hidroxi-N-(4-oxo-3-(3-(2- 14 (trifluormetil)fenilsulfonamido) propil)-3,4- dihidroquinazolin-6-i1)acetamida 74 N-(3-(2-(4-clorofenoxi)etil)-4-oxo-3,4- 17 dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida 75 N-(3-(2-(3-clorofenoxi)etil)-4-oxo-3,4- 1,5 dihidroquinazolin-6-i1)-2-hidroxiacetamida 76 2-hidroxi-N-(3-(2-hidroxi-3-(o-toliloxi)propil)-4- 4 oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)acetamida 77 benzil 3-(3,4-diclorobenzil)-4-oxo-3,4- 0,36 dihidropirido[2,3- d]pirimidin-6-ilcarbamato 78 N-(3-(3,4-diclorobenzil)-4-oxo-3,4- 0,18 dihidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-2- hidroxiacetamida 79 N-(3-(4-clorobenzil)-4-oxo-3,4-dihidropirido [2,3- 1,7 d]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetamida 80 benzil3-(4-clorobenzil)-4-oxo-3,4- 0,078 dihidropirido[2,3- d]pirimidin-6-ilcarbamato

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado pelo fato de que tem a estrutura de fórmula I: <formula>formula see original document page 110</formula> em que R1 é hidrogênio, C1-15 alquil, C2-I5 alquenil, C2-I5 alquinil, heterociclil mono ou bicíclico, aril mono ou bicíclico, ou heteroaril mono ou bicíclico, em que a porção alquil, alquenil, alquinil, aril, heterociclil ou heteroaril é opcionalmente substituída com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil, heterociclil, aril, heteroaril, halo, NO2, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, S(O)3R20, P(O) (OR20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R2q) 2, NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R2)2, NR20C(NR20)NHR23f COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR2oSO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, e OCON(R20)2, e além disso em que cada substituinte de alquil, heteroaril, aril, e heterociclil opcional é também opcionalmente substituído com halo, NO2, alquil, CF3, amino, mono- ou di- alquilamino, alquil ou aril ou heteroaril amida, NR20COR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, S(O)3R20, P(O)(OR20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN, ou OR20; R2, R3, e R4 são independentemente, hidrogênio, Ci-6 alquil, C2-6 alquenil, C2.6 alquinil, heterociclil mono ou bicíclico, aril mono ou bicíclico, heteroaril mono ou bicíclico, hidroxi, halo, NO2, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, S(O)3R20, P(O)(OR20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR2oCON(R2o)2, NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR2oC(NR2o)NHR23, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR2oSO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, OCON(R20)2, Em que as porções alquil, alquenil, alquinil, aril, heterociclil, ou heteroaril são opcionalmente substituídas com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquil, NO2, heterociclil, aril, heteroaril, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, S(O)3R20, P(O)(OR20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR2oCON(R2o)2, NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR2oC(NR2o)NHR23, COR20, CO2R20, CON(R2)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR2oSO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, e OCON(R20) ; OU R2 e R3 podem se unir com o grupo fenil ao qual eles estão ligados para formar um grupo heteroaril bicíclico ou um grupo aril bicíclico; R5 é hidrogênio, alquil substituído, N(R20)2, NR20COR22, NR20CO2R22, OU NR20CON(R20)2; R6 e R7 são independentemente, hidrogênio ou C1.4 alquil, halo, amino, ou CF3; R8 é hidrogênio, C1-4 alquil, alquenil, alquinil, aril, heterociclil, heteroaril, COR20, ou CON(R20)2; em que a porção alquil, alquenil, alquinil, aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituída com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquil, NO2, heterociclil, aril, heteroaril, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, ou NR20SO2R22; Q é -C(O)-NH-, -NH-C(O)- OU -NH-C(O)-C(O)-; W é -CH- OU -N-; X é uma ligação covalente ou -Lk-Lh-, em que Lk é uma ligação covalente ou Ci-4 alquileno linear ou ramificado opcionalmente substituído e Lh é selecionado de uma ligação covalente, -O-, -S- ou -NR"- em que R" é hidrogênio ou Ci-6 alquil inferior, desde que Lk e Lh não sejam uma ligação covalente; Y é uma ligação covalente ou -Lk1-Lh1-, em que Lk' é uma ligação covalente ou Ci-s alquileno linear ou ramificado opcionalmente substituído e Lh' é selecionado de uma ligação covalente, -O-, -S-, -NR"-, -NRm-C(O)- ou -NR"S(O)2- em que R" é hidrogênio ou C1^5 alquil inferior, desde que Lk' e Lh1 não sejam ambos uma ligação covalente; e R20 e R22 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-15 alquil, C2-I5 alquenil, C2-I5 alquinil, heterociclil, aril, e heteroaril, em que as porções alquil, alquenil, alquinil, heterociclil, aril, e heteroaril são opcionalmente substituídas com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquil, mono- ou dialquilamino, alquil ou aril ou heteroaril amida, CN, 0-Ci-6 alquil, CF3, aril e heteroaril.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, aril mono ou bicíclico, heteroaril mono ou bicíclico, Ci.8 alquil ou C2-8 alquenil, em que a porção aril, heteroaril, alquil ou alquinil pode ser opcionalmente substituída com halo, hidroxi, oxo, amino, aciloxi, acilamino, alcoxi, cicloalquil mono ou bicíclico, heterociclil mono ou bicíclico, aril mono ou bicíclico ou heteroaril mono ou bicíclico, e também em que o substituinte de amino, aciloxi, acilamino, alcoxi, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril também pode ser substituído com halo, hidroxi, oxo, nitro, ciano, amino, Ci-3 alcoxi ou Ci-5 alquil opcionalmente substituído com halo, hidroxi, metoxi, oxo, nitro, ciano, fenil ou amino; R2, R3, e R4 são hidrogênio, hidroxi, halo, Ci-5 alquil ou alcoxi opcionalmente substituído com halo; ou R2 e R3 podem se unir junto ao grupo fenil ao qual eles estão ligados para formar um grupo heteroaril bicíclico; e R5 é hidrogênio ou metil.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula Ia: <formula>formula see original document page 113</formula> Fórmula Ia

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula Ib: <formula>formula see original document page 114</formula> Fórmula Ib

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que, Y é metileno.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que X é uma ligação covalente.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R1 é Ci-8 alquil.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser denominado N-{3-[(3,4- diclorofenil)metil]-4-oxo-3-hidroquinazolin-6-il} hexanamida.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R1 é Ci_8 alquil substituído com aril.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il))-3-fenilpropanamida; N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil] -4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il))-4-oxo-4-fenilbutanamida; e N-(3 -(3,4-difluorbenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin6-il)-2-hidroxiacetamida.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R1 é Ci„8 alquil substituído com amino.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser denominado 2-(acetilamino)N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6 il)} acetamida.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R1 é Ci-8 alquil substituído com hidroxi, carboxi ou aciloxi.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: acetato de (N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-3- hidroquinazolin-6-il} carbamoil)metila; N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-hidroxiacetamida; acetato de (N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-3- hidroquinazolin-7-il}carbamoil)metila; acetato de (N-{3-[(3-chorofenil)metil]-4-oxo-3- hidroquinazolin-7-il} carbamoil)metila; acetato de (N-{3-[(4-chorofenil)metil]-4-oxo-3- hidroquinazolin-7-il)carbamoil)metila; N-{3- [ (3-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7- il)}-2-hidroxiacetamida; acetato de (N-{3-[(3-fluorfenil)metil]-4-oxo-3- hidroquinazolin-7-il)carbamoil)metila; acetato de (N-{3 -[(3-cloro-4 -fluorfenil)metil]-4-οχο-3 -hidroquinazolin-7-il} carbamoil)metila; acetato de (N-{3 -[(4-cloro-3-fluorfenil)metil]-4-οχο-3 -hidroquinazolin-7 -il}carbamoil)metila; N-{3- [ (4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7- il)}-2-hidroxiacetamida; N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazol in-7-il)}-2-hidroxiacetamida; (N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-3- hidroquinazolin-6-il}carbamoil)metil-2 (dimetilamino)acetato; N-{3 - [ (3-cloro-4-fluorfenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-7-il) ) -2-hidroxiacetamida (N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-3- hidroquinazolin-7-il}carbamoil)metil-2 (dimetilamino)acetato; acetato de [N-(4-oxo-3-{[3-(trifluormetil) fenil]metil}-3-hidroquinazolin-6-il)carbamoil]metila; 2-hidroxi-N-(4-oxo-3-{[3-(trifluormetil)fenil] metil} (3-hidroquinazolin-6 -il))acetamida; acetato de [N-(4-oxo-3-{[4-(trifluormetil) fenil]metil)-3-hidroquinazolin-6-il)carbamoil]metila; 2-hidroxi-N-(4-oxo-3-{[4-(trifluormetil)fenil] metil}(3-hidroquinazolin-6-il))acetamida; acetato de (N-{3 -[(4-cloro-3-fluorfenil)metil]-4-οχο- 3 -hidroquinazolin- 6-il}carbamoil)metila; N-{3- [ (4-cloro-3-fluorfenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-hidroxiacetamida; acetato de (N-{3 -[(4-metoxifenil)metil]-4-oxo-3- hidroquinazolin-6 -il}carbamoil)metila; 2-hidroxi-N-{3 - [(4-metoxifenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)} acetamida; acetato de (N-{3 -[(3,4-difluorfenil)metil]-4-oxo-3- hidroquinazolin-7-il}carbamoil)metila; N-{3 - [ (3,4-difluorfeni1)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -7-il))-2-hidroxiacetamida; acetato de 2 -(3-(3,4-difluorbenzil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6-ilamino)-2-oxoetila; acetato de 2-(3-(4-clorobenzil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6-ilamino)-2-oxoetila; N-(3-(4-clorobenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6- il)-2-hidroxiacetamida; acetato de 2 -(3 -(4-cloro-3-(trifluormetil)benzil)-4 oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-ilamino)-2-oxoetila; N-(3-(4-cloro-3-(trifluormetil)benzil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6 -il)-2-hidroxiacetamida; acetato de 2-(3-(3-cloro-4-fluorbenzil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6-ilamino)-2-oxoetila; acetato de 2-(3-(4-flúor-3-(trifluormetil)benzil)-4- oxo-3-,4-dihidroquinazolin-6-ilamino)-2-oxoetila; N-(3 -(4 - flúor-3 -(trifluormetil)benzil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6 -il)-2-hidroxiacetamida; acetato de 2-(3 -(3,4-dimetilbenzil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6-ilamino)-2-oxoetila; N-(3-(3,4-dimetilbenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida; N-(3-benzil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)-2- hidroxiacetamida; acetato de 2-oxo-2-(4-oxo-3-(2-(trifluormetil)benzil)-3,4-dihidroquinazolin-6-ilamino) etila; N-(3-(bifenil-3-ilmetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;2-hidroxi-N-(3-(naftalen-2-ilmetil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6 -il)acetamida; e2-hidroxi-N-(3-(naftalen-2-ilmetil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-7 -il)acetamida.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R1 é Ci-8 alquil substituído com ariIoxi.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: N-{3- ['(3 , 4-diclorof enil) metil] -4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-fenoxiacetamida; N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil] -4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-(4-metoxifenoxi)acetamida; N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}-2-(4-fluorfenoxi)acetamida; N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-(3,5-dimetilfenoxi)acetamida; N-{3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-(2,6-dimetilfenoxi)acetamida; N-{3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-(4-metilfenoxi)acetamida; N-{3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-(2-metoxifenoxi)acetamida; N-{3- [(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6 -il) }-2-(2-fluorfenoxi)acetamida; N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-(3-fluorfenoxi)acetamida; N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-(2,4-difluorfenoxi)acetamida; N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}-2-(2-clorofenoxi)acetamida; N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-(2,3-diclorofenoxi)acetamida; N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il) }-2-(2-nitrofenoxi)acetamida; N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil] -4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}-2-(2-naftiloxi)acetamida,· N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-3-fenoxipropanamida; N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il))-2-(2-clorofenoxi)propanamida; N-{3 -[(4-bromofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6 il)}-2-fenoxiacetamida; N-{3 -[(4-cloro-3-fluorfenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}-2-fenoxiacetamida; N-{3-[(3-cloro-4-fluorfenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-fenoxiacetamida; N-[3-(benzo[b]tiofen-6-ilmetil)-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)]-2-fenoxiacetamida; N-{3- [ (4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6- il)}-2-(3-fluorfenoxi)acetamida; N-{3- [ (4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7- il)}-2-fenoxiacetamida; N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-7-il)}-2-(2-metoxifenoxi)acetamida; N- {3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-7-il)}-2-fenoxiacetamida; e N-(3-(4-clorobenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6 il)-2-fenoxiacetamida.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R1 ê Ci-8 alquil substituído com heteroariloxi.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: .2-benzo[c]1,2,5-tiadiazol-4-iloxi-N-{3-[(3,4- diclorofenil)metil]-4-oxo(3hidroquinazolin-6-il)} acetamida; N-{3 - [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il))-2-(3-piridiloxi)acetamida; N-{3- [ (4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7- il))-2-(3piridiloxi)acetamida; e N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-7-il)}-2-(3-piridiloxi)acetamida.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R1 é Ci-8 alquil substituído com ariltioalquil, heteroariltioalquil ou arilalquiltioalquil.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: N - {3- [ (3,4-diclorofenil)metil] -4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-(4-clorofeniltio)acetamida; N-{3 - [ (4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6 il)}-2-(4-piridiltio)acetamida; N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)} - 2 -(4-piridiltio)acetamida; N- {3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}-2-pirimidin-2-iltioacetamida; e N - {3 - [ (3,4-diclorofenil)metil] -4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}-2-(fenilmetiltio)acetamida.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que X é NH.

22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: N- {3-[(3 , 4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il))(pentilamino)carboxamida; N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il))[benzilamino]carboxamida; e N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6 -il)} [(2-metoxietil)amino]carboxamida.

23. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que X é O.

24. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R1 é C1 _8 alquil ou C2-s alquenil opcionalmente substituído com alcoxi opcionalmente substituído, amino opcionalmente substituído, cicloalquil ou carboxi.

25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: N-{3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazol in-6-il)}(2-metilpropoxi)carboxamida; N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}(metiletoxi)carboxamida; N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6 -il)}prop-2 -eniloxicarboxamida; N- {3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazol in-6-il)}metoxicarboxamida; N-(3- [ (4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6- il)}prop-2eniloxicarboxamida; N-{3 - [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-7-il)}(2-metoxietoxi)carboxamida; N- {3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin -6-il)}{2- [metilbenzilamino]etoxi} carboxamida; N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}(ciclopropilmetoxi)carboxamida; etil 2 —(N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-3- hidroquinazolin-6-il} carbamoiloxi)acetato; etil 2 -(N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-3- hidroquinazolin-7il} carbamoiloxi)acetato; e N-(3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}[2-(2-metoxietoxi)etoxi]carboxamida.

26. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R1 é Ci-8 alquil substituído com aril.

27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: N- {3 - [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazol in-6-il)}(fenilmetoxi)carboxamida; N-{3 - [ (3,4-diclorofenil)metil]-2-metil-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}(fenilmetoxi)carboxamida; N-{3 -[(4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6 il))(fenilmetoxi)carboxamida; N-{3- [ (4-fluorfenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6 il)}(fenilmetoxi)carboxamida; N-{3- [ (3-cloro-4-fluorfenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il))(fenilmetoxi)carboxamida; N-{3-[(4-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7 il)}(fenilmetoxi)carboxamida; N-{3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-7-il)}(fenilmetoxi)carboxamida; N- {3- [ (3-clorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7 il)}(fenilmetoxi)carboxamida; N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-7-il)}[(2-metoxifenil)metoxi]carboxamida; N-{3 - [ (3-fIuorfenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7- il)}(fenilmetoxi)carboxamida; N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6 -il)}(2-feniletoxi)carboxamida; N-{3-[(3-cloro-4-fluorfenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-7-il)}(fenilmetoxi)carboxamida; N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6 -il)} [(3-cianofenil)metoxi]carboxamida; N-{3-[(4-cloro-3-fluorfenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-7-il))(fenilmetoxi)carboxamida; N-{3-[2-(4-clorofenil)etil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-6- il))(fenilmetoxi)carboxamida; N-[3-(benzo[b]tiofen-5-ilmetil)-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)](fenilmetoxi)carboxamida; benzil 4-oxo-3-(3-(trifluormetil)benzil)-3,4- dihidroquinazolin-6-ilcarbamato; benzil 3-(3,4-diclorobenzil)-2-metil-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-7 -ilcarbamato; benzil 3-(3-metoxibenzil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin6-ilcarbamato; benzil 3 -(4 - flúor-3 -(trifluormetil)benzil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6-ilcarbamato; benzil 3-(3,4-dimetilbenzil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6-ilcarbamato; benzil 3-(naftalen-2-ilmetil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6-ilcarbamato; benzil 3-(3-((2, 5 -diclorofenoxi)metil)benzil)-4-oxo5 3,4-dihidroquinazolin-6-ilcarbamato.

28. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R1 é aril opcionalmente substituído.

29. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: N-(3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}(4-metilfenoxi)carboxamida; N-(3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}(4-fluorfenoxi)carboxamida; e N-(3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}(4-clorofenoxi)carboxamida.

30. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R1 é Cx_8 alquil substituído com heteroaril.

31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: N-{3 -[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3 hidroquinazolin-6-il)}(3-piridilmetoxi)carboxamida; N-{3 -[(3-chorofenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7 il)}(3-piridilmetoxi)carboxamida; N-{3-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}(2-furilmetoxi)carboxamida; N-(3- [ (3-cIoro-4-fluorfenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-7-il)}(3-piridilmetoxi)carboxamida; N-{3-[(3-fluorfenil)metil]-4-oxo(3-hidroquinazolin-7- il)}(3-piridilmetoxi)carboxamida; N-{3 - [ (4-cloro-3-fluorfenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-7-il) }(3-piridilmetoxi)carboxamida,· N- {3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- 25 hidroquinazolin-6-il)}(4-piridilmetoxi)carboxamida; e N- (3- [ (3,4-diclorofenil)metil]-4-oxo(3- hidroquinazolin-6-il)}(2-piridilmetoxi)carboxamida.

32. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, Y é -Lk1-Lh1-, em que Lk1 é C2 - 6 alquileno linear ou ramificado opcionalmente substituído e Lh1 é selecionado de uma ligação covalente, .O-, -S-, -NR"-, -NRm-C(O)- ou -NRm-S(O)2- em que R" é hidrogênio ou Ci-6 alquil inferior.

33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: N-(3- (4-clorofenetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6 il)-2-hidroxiacetamida; N-(3 -(3-clorofenetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6 il)-2 -hidroxiacetamida; N- (3- (2,4-diclorofenetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazol in-6-il)-2-hidroxiacetamida; .2,5-dicloro-N-(2-(6-(2-hidroxiacetamido)-Aoxoquinazolin-3(4H)il)etil)benzamida; N-(2-(6-(2-hidroxiacetamido)-4-oxoquinazolin-3(4H)il)etil)-2(trifluormetil)benzamida; N-(3- (2-(2,5-diclorofenilsulfonamido)etil)-4-oxo-3,Adihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida; N-(3 -(2-(2,5-diclorofenoxi)etil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida; benzil 3-(2-(2-clorofenoxi)etil)-4-oxo-3,Adihidroquinazolin-6-ilcarbamato; N- (3-(2-(2-clorofenoxi)etil)-4-oxo-3-,Adihidroquinazolin-6 -il)-2-hidroxiacetamida; N-(3-(2-(2-clorofenoxi)etil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazol in-7-il)-2-hidroxiacetamida; N- (3-(2-(4-clorofenoxi)etil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida; N- (3- (2-(3-clorofenoxi)etil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida; N- (3 - (3- (2-clorofenil)propil)-4-oxo-3,Adihidroquinazolin-6 -il)-2-hidroxiacetamida; N-(3 -(3 -(2,5-diclorofenilsulfonamido)propil)-4-οxο- 3,4-dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida; 2-hidroxi-N-(4-oxo-3-(3-(2-(trifluormetil) fenilsulfonamido)propil)-3,4-dihidroquinazolin-6- il)acetamida; benzil 4-oxo-3-(3-(2-(trifluormetil)fenoxi)propil)- 3,4-dihidroquinazol in-6-ilcarbamato; N-(3-(3-(2,5-diclorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazol in-6-il)-2-hidroxiacetamida; benzil 3-(3-(2,5-diclorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6 -ilcarbamato; 2-hidroxi-N-(4-oxo-3-(3-(2-(trifluormetil)fenoxi) propil)-3,4-dihidroquinazolin-6-il)acetamida; benzil 3-(3-(2-fluorfenoxi)propil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6 -ilcarbamato; 2 -(3 -(3 -(2-fluorfenoxi)propil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6-ilamino)-2-oxoetil acetato; N-(3 -(3 -(2-fluorfenoxi)propil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-7-il)-2-hidroxiacetamida; benzil 3-(3-(2-cianofenoxi)propil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6 -ilcarbamato; benzil 3(3-(2,5-diclorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-7-ilcarbamato; N-(3-(3-(2,5-diclorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-7-il)-2-hidroxiacetamida; benzil 4-oxo-3-(3-(o-toliloxi)propil)-3,4- dihidroquinazolin-6 -ilcarbamato; 2-hidroxi-N-(4-oxo-3-(3 -(o-toliloxi)propil)-3,4- dihidroquinazolin-6-il)acetamida; benzil 3-(3-(2-clorofenoxi)propil)-4-oxo-3,Adihidroquinazolin-6 -ilcarbamato; N-(3-(3-(2-clorofenoxi)propil)-4-oxo-3,Adihidroquinazolin-6 -il)-2-hidroxiacetamida; N-(3 -(3 -(2,3-diclorofenoxi)propil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6 -il)-2-hidroxiacetamida; N-(3-(3-(2-cloro-5-(trifluormetil)fenoxi)propil)-Aoxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida;2-hidroxi-N-(4-oxo-3-(3-fenoxipropil)-3,4- dihidroquinazolin-6-il)acetamida; N-(3 - (3 - (4-clorofenoxi)propil) -4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6 -il)-2-hidroxiacetamida; benzil 3 -(4 -(2,5-diclorofenoxi)butil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6 -ilcarbamato; N-(3-(4-(2,5-diclorofenoxi)butil)-4-oxo-3,Adihidroquinazolin-6 -il)-2-hidroxiacetamida; N-(3 -(5-(2,5-diclorofenoxi)pentil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6 -il)-2-hidroxiacetamida; (R)-N-(3-(1-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenil)etil)-Aoxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida; (S)-N-(3-(1-(3,4-diclorofenil)etil)-4-oxo-3,Adihidroquinazolin-7-il)-2-hidroxiacetamida; (R)-N-(3-(1-(3,4-diclorofenil)etil)-4-oxo-3,Adihidroquinazolin-7 -il)-2-hidroxiacetamida;2-hidroxi-N-(3-(2-hidroxi-3-(o-toliloxi)propil)-4-oxo3,4-dihidroquinazolin-6-il)acetamida;2-hidroxi-N-(4-oxo-3-fenetil-3,4-dihidroquinazolin-6- il)acetamida;2-oxo-2-(4-oxo-3-(3-fenilpropil)-3,4- dihidroquinazolin-6-ilamino)etil acetato; 2-hidroxi-N-(4-oxo-3-(3-fenilpropil)-3,4- dihidroquinazolin-6-il)acetamida; benzil 3-(1-(3,4-diclorofenil)etil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-7-ilcarbamato; 2-(3-(1-(3,4-diclorofenil)etil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-7-ilamino)-2-oxoetil acetato; N-(3-(1-(3,4-diclorofenil)etil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-7-il)-2-hidroxiacetamida; N-(3-(1-(3,4-diclorofenil)etil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida; 2-(3 -(1-(3,4-diclorofenil)propil)-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-6-ilamino)-2-oxoetil acetato; N-(3-(1-(3,4-diclorofenil)propil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6-il)-2-hidroxiacetamida; e benzil 3-(1-(3,4-diclorofenil)propil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-6 -ilcarbamato.

34. Composição farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto da reivindicação 1 ou um sal, éster, pró-fármaco ou hidrato farmaceuticamente aceitável desse.

35. Método para o tratamento de uma doença ou condição em um mamífero que pode ser tratado com um composto inibidor de estearoil-CoA desaturase caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao mamífero, em necessidade da mesma, de uma dose terapeuticamente eficaz de um Composto da reivindicação 1 ou um sal, éster, prófármaco, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável desse.

36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o estado de doença é selecionado de o grupo que consiste em doença da artéria coronária, aterosclerose, doença cardíaca, hipertensão, e doença vascular periférica, câncer, doenças cerebrovasculares (incluindo, sem limitação, derrame, derrame isquêmico e ataque isquêmico transitório (TIA), e retinopatia isquêmica), dislipidemia, obesidade, diabetes, resistência à insulina, tolerância diminuída à glicose, diabete melito não insulino-dependente, diabetes tipo II, diabetes tipo I, e outras complicações diabéticas.