BRPI0809430A2

BRPI0809430A2 - Formulações de dosagem oral, organolepticamente aceitáveis, de um agonista indol do receptor de cerotonina e métodos de utilização das mesmas

Info

Publication number: BRPI0809430A2
Application number: BRPI0809430-6A
Authority: BR
Inventors: Toru Hibi
Original assignee: Teikoku Pharma Usa Inc
Priority date: 2007-07-23
Filing date: 2008-07-16
Publication date: 2014-09-09
Also published as: TW200920413A; WO2009014960A1; US20090028802A1; MX2009010424A; IL200676A0; AU2008279414A1; AR067649A1; JP2010534660A; EA200901188A1; EP2170063A1; CN101652065A; KR20100020449A; CA2680238A1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÕES DE DOSAGEM ORAL, ORGANOLEPTICAMENTE ACEITÁVEIS, DE UM AGONISTA INDOL DO RECEPTOR DE CEROTONINA E MÉTODOS DE UTILIZAÇÃO DAS MESMAS".

Referência Cruzada a Pedidos de Patentes Relacionados

De acordo com o Artigo 35 U.S.C. § 119 (e), o presente pedido de patente reivindica prioridade para a data de depósito do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos, No. de Série 60/961.737, depositado em 23 de Julho de 2007; cuja divulgação é aqui incorporada por referência. Introdução

Embora a epidemiologia dos distúrbios de dor de cabeça seja apenas parcialmente documentada, quando tomada em conjunto, os distúrbios de dor de cabeça são extraordinariamente comuns. Existe uma estimativa de que em todo o mundo, aproximadamente 240 milhões de pessoas apresentam ataques de enxaqueca a cada ano. O National Headache Foundation indica que mais de 29,5 milhões de americanos sofrem de dores de cabeça do tipo enxaqueca, em que as mulheres, normalmente, são afetadas três vezes mais que os homens. Além disso, nos países desenvolvidos, as dores de cabeça do tipo de tensão ou "estresse" são estimadas como afetando dois terços dos homens adultos e acima de 80% das mulheres adultas. Um pouco menos bem conhecida é a prevalência de dores de cabeça crônicas diárias, embora a World Health Organization (WHO) estime que 1 adulto em 20 apresente uma dor de cabeça a cada dia ou, praticamente, todos os dias. A neuralgia trigeminal não é um distúrbio comum, mas a dor associada com os ataques de neuralgia trigeminal foi descrita como sendo entre as mais graves conhecidas para o ser humano.

As dores de cabeça não são apenas dolorosas, mas, os distúrbios de dores de cabeça podem incapacitar os indivíduos afligidos. Em todo o mundo, de acordo com a WHO, quando analisando todas as causas para "anos vividos com incapacidade", as dores de cabeça tipo enxaqueca foram classificadas em 19° lugar na relação. Os distúrbios de dor de cabeça podem proporcionar substanciais sofrimentos e opressões nos indivíduos afligidos, incluindo o sofrimento pessoal, diminuição da qualidade de vida e alto custo financeiro. Repetidos ataques de dor de cabeça e, normalmente, o medo constante de um novo ataque, podem causar danos na vida familiar do indivíduo, vida social e sua produtividade no seu local de trabalho. Por e5 xemplo, é estimado que a atividade social e a capacidade de trabalho são reduzidas em quase todos os sofredores de enxaqueca, e em 60% dos sofredores de dor de cabeça causada por tensão. Finalmente, o esforço de longo prazo de se submeter a um distúrbio crônico de dor de cabeça pode, também, predispor um indivíduo para outras doenças. Por exemplo, a de10 pressão é três vezes mais comum em pessoas com enxaqueca ou fortes dores de cabeça do que em indivíduos saudáveis.

Fármacos do tipo triptano, que são formas modificadas de serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT), foram desenvolvidos para o tratamento de dores de cabeça do tipo enxaqueca. Os fármacos do tipo triptano são agen15 tes serotoninérgicos que exibem propriedades seletivas de receptor. Embora o principal mecanismo de ação dos fármacos tipo triptano esteja ainda sob pesquisa, é entendido que esses fármacos aliviam os diversos sintomas de uma dor de cabeça tipo enxaqueca mediante inibição do excesso de atividade dos terminais do nervo trigeminal através dos receptores de serotonina 5- 20 HT1B, 5-HT1D, 5-HT1F que existem nos vasos sanguíneos, no cérebro e nos nervos trigeminais; e mediante inibição da inflamação em volta dos vasos sanguíneos, hiperluminescência e vasodilatação.

Diversas formulações, tais como formulações de injeções, formulações orais (por exemplo, comprimidos) e formulações nasais (por exemplo, gotas nasais) foram desenvolvidas para administração de drogas do tipo triptano. No entanto, existe um continuado interesse no desenvolvimento de novos sistemas de liberação para os fármacos tipo triptano.

Sumário da Invenção

A presente invenção refere-se a formulações de dosagem oral organolepticamente aceitáveis de um agonista indol do receptor de serotonina e métodos de fabricação e utilização das mesmas. Um aspecto das formulações é que elas incluem um agonista indol do receptor de serotonina e um componente de mascaramento. Em certas modalidades, o componente de mascaramento inclui um ou mais de um aminoácido e um ácido orgânico. A matéria da invenção encontra uso em uma variedade de aplicações. Definições

5 Conforme aqui usado, o termo "dor de cabeça" inclui a dor de cabeça tipo enxaqueca, dores de cabeça em salvas, dores de cabeça de rebote, e estado de enxaquecas. As "dores de cabeça tipo enxaqueca" referem-se a um subconjunto de dores de cabeça, caracterizado por uma dor de cabeça aguda incomum, unilateral, latejante, normalmente persistindo de 4 horas a 72 10 horas e, normalmente incluindo um ou mais dos seguintes sintomas: náuseas, vômitos, sensibilidade à Iuz ou som. Conforme aqui usado, "enxaqueca" inclui a dor de cabeça tipo enxaqueca, enxaqueca sem aura, enxaqueca com aura, e enxaqueca com aura, mas sem dor de cabeça. O termo "dor de cabeça reincidente" variavelmente e de modo trocável denominada de dor 15 de cabeça "rebote", "reincidente", "periódica", "sequenciada" ou "secundária", refere-se a dores de cabeça experimentadas por pacientes de enxaqueca após terem experimentado um alívio inicial. Uma dor de cabeça reincidente pode ocorrer de 1 hora a 24 horas, em seguida a um alívio inicial de uma dor de cabeça tipo enxaqueca. Um estado de enxaqueca refere-se a uma 20 condição em que um paciente, normalmente com uma história anterior de enxaqueca, sofre de enxaqueca contínua. No estado de enxaqueca, a dor é típica, unilateral e latejante e o paciente, normalmente, é incapacitado.

Conforme aqui usado, o termo "dor" inclui a dor aguda, dor crônica e dor episódica.

Conforme aqui usado, a menos que indicado em contrário, o

termo "tratamento" ou "tratamento da dor" refere-se à administração a um indivíduo de um agente de interesse, em que o agente alivia ou previne uma patologia para a qual o indivíduo está sendo tratado. O termo "tratamento para dor proveniente de dor de cabeça", "tratamento de dor de cabeça" ou 30 "tratamento da dor de cabeça" refere-se ao alívio ou à prevenção da dor, associado a distúrbios de dor de cabeça e neuralgia trigeminal.

Conforme aqui usado, a menos que indicado em contrário, o termo "prevenção”, "profilaxia" ou "prevenção da dor" refere-se à administração a um indivíduo de um agente de interesse, em que o agente alivia ou previne uma patologia para a qual o indivíduo está sendo tratado. Os termos "prevenção de dor proveniente de dor de cabeça", "prevenção de dor de ca5 beça" ou "prevenção de dor de cabeça" refere-se ao alívio ou à prevenção da dor, associado a distúrbios de dor de cabeça e neuralgia trigeminal.

Conforme aqui usado, o termo "agonista indol do receptor de serotonina" é usado de modo trocável com o termo "fármaco tipo triptano", e refere-se a um agente que possui afinidade por um ou mais de um receptor 10 5-HT1B, um receptor 5-HT1D e um receptor 5-HT1F; além disso, afeta a vasoconstrição dos vasos sanguíneos cerebrais e/ou a inibição da liberação de neuropeptídeo pró-inflamatório. Um agonista indol do receptor de serotonina compreende uma estrutura de indol-3-alquilamina, conforme descrito em mais detalhes adiante.

Conforme aqui usado, o termo "sais farmaceuticamente aceitá

veis" é usado para descrever aqueles sais em que o ânion (ou cátion) não contribui significativamente para a toxicidade ou atividade farmacológica do sal e, como tal, eles são os equivalentes farmacológicos das bases dos compostos aos quais se referem. Exemplos de ácidos farmaceuticamente 20 aceitáveis que são de utilidade para fins da formação de sal incluem, sem que seja a isso limitado, os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, cítrico, acético, benzoico, mandélico, fumárico, succínico, fosfórico, nítrico, maléico, múcico, isetiônico, palmítico, tânico e outros. As combinações de sal ativo dos ingredientes farmacológicos podem ser os ácidos livres, bases ou como 25 sais tendo grupos funcionais aniônicos, tais como bitartarato, maleato, citrato, cloreto, brometo, acetato e sulfato. A fonte de grupos funcionais pode ser natural ou sintética.

Conforme aqui usado, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" ou "veículo adequado" refere-se a um veículo que é convencionalmente usado na técnica, para facilitar o armazenamento, administração, e/ou o efeito de cicatrização do agente.

Conforme aqui usado, o termo "dose terapeuticamente eficaz", "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "uma quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade de um agente analgésico que é de utilidade no tratamento da dor.

Conforme aqui usado, o termo "dose profilaticamente eficaz", 5 "quantidade profilaticamente eficaz" ou uma "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade de um agente analgésico que é de utilidade na prevenção da dor.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção proporciona formulações de dosagem oral, 10 organolepticamente aceitáveis, de um agonista indol do receptor de serotonina e métodos de fabricação e utilização das mesmas. Um aspecto das formulações é que elas incluem um agonista indol do receptor de serotonina e um componente de mascaramento. Em determinadas modalidades, o componente de mascaramento inclui um ou mais de um aminoácido e um 15 ácido orgânico. A matéria da invenção encontra uso em uma variedade de aplicações.

Antes de a presente invenção ser descrita em mais detalhes, deverá ser entendido que esta invenção não se limita às particulares modalidades descritas e, como tal, pode, logicamente, variar. Deverá ser também 20 entendido que a terminologia aqui utilizada é para a finalidade de descrever somente modalidades particulares, não sendo idealizada de ser limitativa, uma vez que o escopo da presente invenção será apenas limitado pelas reivindicações anexas.

Quando uma determinada faixa de valores é fornecida, deverá 25 ser entendido que cada valor interposto, até o décimo da unidade do limite inferior, a menos que o contexto claramente indique o contrário, entre o limite superior e inferior da mencionada faixa, e qualquer outro valor indicado ou interposto naquela faixa indicada, é abrangido dentro do escopo da invenção. Os limites superiores e inferiores dessas faixas menores podem, inde30 pendentemente, ser incluídos nas faixas menores e são também abrangidos dentro do escopo da invenção, sujeitos a qualquer limite especificamente excluído na faixa indicada. Quando a faixa indicada inclui um ou ambos os limites, as faixas que excluem cada um ou ambos desses limites incluídos são também incluídas na invenção.

Determinadas faixas de variação são aqui apresentadas com valores numéricos sendo precedidos pelo termo "cerca de". O termo "cerca 5 de" é aqui usado para prover um suporte literal para o número exato que ele precede, assim como, para um número que é próximo ou aproximadamente próximo ao número que o termo precede. Na determinação se um número é próximo ou aproximadamente próximo a um número especificamente indicado, o próximo ou aproximadamente próximo número não indicado pode ser 10 um número que, no contexto no qual é apresentado, proporcione a substancial equivalência do número especificamente indicado.

A menos que indicado em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui usados possuem o mesmo significado que aquele normalmente entendido por um especialista versado na técnica que a invenção é 15 concernente. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes aos aqui descritos possam também ser usados na prática ou teste da presente invenção, métodos e materiais representativos ilustrativos serão agora descritos.

Todas as publicações e patentes citadas no presente relatório 20 são aqui incorporadas por referência, como se cada publicação ou patente individual fosse específica e individualmente indicada para ser incorporada por referência, sendo aqui incorporadas por referência para divulgar e descrever os métodos e/ou materiais, em conexão com os quais as publicações são mencionadas. A citação de qualquer publicação é para sua divulgação 25 em uma fase anterior à data de depósito, não devendo ser considerada, no caso de se admitir que a presente invenção não seja habilitada a anteceder tal publicação, em virtude da invenção anterior. Além disso, as datas de publicação fornecidas podem ser diferentes das datas de publicação reais, as quais podem precisar ser independentemente confirmadas.

É observado que, conforme aqui usado e também nas reivindi

cações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o, a" incluem os referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. É ainda observado que as reivindicações podem ser esboçadas para excluir qualquer elemento opcional. Como tal, essa indicação é idealizada de servir como base antecedente para uso de tal terminologia exclusiva, como "somente", "apenas" e similares, em conexão com a indicação dos elementos 5 das reivindicações ou o uso de uma limitação "negativa".

Como será evidente para os especialistas versados na técnica, após a leitura da presente divulgação, cada uma das modalidades individuais aqui descritas e ilustradas possuem componentes e características distintas, que podem ser facilmente separadas ou combinadas com as caracterís10 ticas de quaisquer das outras diversas modalidades, sem que haja afastamento do escopo ou espírito da presente invenção. Qualquer método indicado pode ser implementado, na ordem dos eventos indicados ou em qualquer outra ordem que seja logicamente possível.

Conforme discutido acima, a presente invenção proporciona 15 formulações de dosagem oral, organolepticamente aceitáveis, de um agonista indol do receptor de serotonina e métodos de fabricação e utilização das mesmas. Ao se descrever ainda aspectos da invenção em mais detalhes, as modalidades das formulações organolepticamente aceitáveis são examinadas, primeiro, em mais detalhes, seguido de um exame de determinados 20 protocolos de fabricação das formulações e um exame das modalidades de aplicações nas quais as formulações encontram uso.

Formulações de dosagem oral, organolepticamente aceitáveis, de um agonista indol do receptor de serotonina

Conforme resumido acima, os aspectos da invenção incluem as 25 formulações de dosagem oral, organolepticamente aceitáveis, de um agonista indol do receptor de serotonina. Como as formulações são organolepticamente aceitáveis, elas podem contatar os receptores de sabor da boca de um recebedor e ser consideradas geralmente aceitáveis para os sentidos do recebedor, particularmente, com relação ao sentido do sabor. As formula30 ções organolepticamente aceitáveis da presente invenção são formulações orais, nas quais o desagradável e amargo sabor de um agonista indol do receptor de serotonina é suficientemente mascarado. Quando do uso do protocolo de avaliação relatado na Seção Experimental abaixo, o sabor desagradável e amargo do agonista indol do receptor de serotonina é considerado como sendo suficientemente mascarado se a composição registra um 1 ou menos, por exemplo, O ou menos, tal como, -1 ou menos, incluindo, -2.

Aaonistas do Receptor de Indol-Serotonina

Conforme definido acima, o termo "agonista indol do receptor de serotonina" é usado de modo trocável com o termo "fármaco do tipo triptano" e se refere a um agente que apresenta afinidade por um ou mais de um receptor 5-HT1B, um receptor 5-HT1D, e um receptor 5-HT1F; além disso, afe10 ta a vasoconstrição dos vasos sanguíneos cerebrais e/ou a inibição da liberação de neuropeptídeo pró-inflamatório. Os agonistas do receptor de indolserotonina de interesse incluem, sem que seja a isso limitado, os compostos de fórmula (I):

Fórmula I

em que Ri é:

R3

I

-CH-(CH2)m-Y

em que:

- Yé

-SO2N

R5

I

ou um grupo cicloalquila de 5 ou 6 membros, em que em algumas modalidades, 1, 2, ou 3 grupos CH2 são substituídos por O, S, ou NH, cuja cicloalquila, em algumas modalidades, será substituída por um grupo oxo; - X é Η, Ci-3-alquila, C-|.3-alcóxi, halogênio, CF3, NO2 ou NH2;

- R3 é H ou C-i-3-alquila;

- R4 é H, Ci-6-alquila ou C3.6-alquenila;

- R5 é H, Ci-3-alquila, C3.6-alquenila, arila, aril(Ci^.alquileno ou

C5-7-cicloalquila; em que R2 é

/

(CH2)n-N

\

(Re)q .

- R6 é H ou (CH2)r;

- R7 e R8 são idênticos ou diferentes e, cada qual independentemente, representa H ou Ci.3-alquila;

- "m", "n", e "r" podem ser idênticos ou diferentes e, cada qual independentemente, pode representar um inteiro de O a 3, por exemplo, cada qual independentemente, 0, 1, 2, ou 3;

- "p" é um inteiro que é O ou 1; e

com a condição de que quando R6 for(CH2)r) e "r" não for zero, esse grupo pode ser ligado ao átomo de nitrogênio do radical NR7(Re)q por uma ligação simples, em cujo caso "q" é zero. Em algumas modalidades, o agonista indol do receptor de serotonina é um sal fisiologicamente aceitável de um com20 posto de Fórmula (I), ou um solvato de um composto de Fórmula (I), ou um profármaco de um composto de Fórmula (I). Em algumas modalidades, por exemplo, o agonista é um sal de succinato de um composto de Fórmula (I).

tonina é um composto de Fórmula (I), onde Ri é CH3HNSO2CH2; R2 é CH2CH2N(CH3)2; e R4 é H. Esse composto é referido como Sumatriptano.

10

- Rg é H, C-i-6-alquila ou C3.6-alquenila;

15

- "q" é um inteiro que é 0 ou 1;

Em algumas modalidades, o agonista indol do receptor de sero

Em algumas modalidades, o agonista indol do receptor de serotonina é um composto de Fórmula (I), onde Ri é: R2 é -CH2CH2N(CH3)2; e R4 é H. Esse composto é referido como Zolmitriptano.

Em algumas modalidades, o agonista indol do receptor de serotonina é um composto de Fórmula (I), onde Ri é:

R2 é -CH2CH2N(CH3)2; e R4 é H. Esse composto é referido como Rizatriptano.

Em algumas modalidades, o agonista indol do receptor de serotonina é um composto de Fórmula (I), onde Ri é CH3HNSO2CH2; R2 é:

e R4 é H. Esse composto é referido como Naratriptano.

N

R2 é -CH2CH2N(CH3)2; e R4 é H. Esse composto é referido como Almotriptano.

Em algumas modalidades, o agonista indol do receptor de serotonina é o composto de (R)-3-[(1-metil-2-pirrolidinil)metil]-1H-indol-5-[2- (fenilsulfonil)etil], também referido como Eletriptano.

Em algumas modalidades, o agonista indol do receptor de serotonina é o composto de R-(+) 3-metilamino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol, também referido como Frovatriptano.

O agonista pode ser uma base livre ou um sal da mesma. Em algumas modalidades, por exemplo, o agonista é um sal de succinato do agonista, por exemplo, succinato de sumatriptano.

A quantidade de agonista indol do receptor de serotonina presente nas formulações da invenção pode variar, na medida em que seja efetiva para a obtenção da finalidade pretendida da formulação, por exemplo, 5 para proporcionar o alívio da dor em uma pessoa com tal necessidade, conforme será examinado posteriormente.

Além do agente ativo de agonista indol do receptor de serotonina, as formulações da invenção também incluem um componente de mascaramento. Por componente de mascaramento é significado um 10 componente que é feito de um ou mais agentes que proporcionam um suficiente mascaramento do amargor do agonista indol do receptor de serotonina, para preparar a formulação organolepticamente aceitável.

Em algumas modalidades, o componente de mascaramento inclui um agente de mascaramento de aminoácido e/ou um agente de 15 mascaramento de ácido orgânico. Como tal, o agente de mascaramento presente pode ser um ou mais aminoácidos, um ou mais ácidos orgânicos ou uma combinação de um ou mais aminoácidos e um ou mais ácidos orgânicos.

Os aminoácidos de interesse incluem, sem que seja a isso limitado: glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, cistina, metionina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutâmico, glutamina, arginina, lisina, 5-hidroxilisina, histidina, fenilalanina, tirosina, triptofano, 3- hidroxiprolina, 4-hidroxiprolina, prolina, homocisteína, homocistina, homosserina, ornitina, citrulina, creatina, ácido asparagínico, ácido 3- aminopropanoico, teanina, ácido 2-aminobutanoico, ácido 4-aminobutanoico, ácido 2-amino-2-metilpropanoico, ácido 2-metil-3-aminopropanoico, ácido 2,6-diamino-pimélico, ácido 2-amino-3-fenil-butanoico, fenilglicina, canavanina, canalina, 4-hidroxiarginina, 4-hidroxiornitina, homoarginina, 4- hidróxi-homoarginina, β-lisina, ácido 2,4-diamino-butanoico, ácido 2,3- diamino-propanoico, 2-metilserina, 3-fenilserina betaína, aminoácidos contendo enxofre, tais como taurina, ácido cisteinossulfínico, sulfóxido de metionina e metionina sulfona. Em algumas modalidades, o agente de mascaramento de aminoácido é ácido glutâmico ou glicina.

Os ácidos orgânicos de interesse incluem, sem que seja a isso limitado, ácido glicólico, ácido láctico, ácido metil-láctico, ácidos policarboxílicos, por exemplo, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartrônico, 5 ácido tartárico, ácido succínico, ácido ascórbico, etc. Em algumas modalidades, o ácido orgânico é escolhido dentre ácido cítrico, ácido málico e ácido ascórbico.

A quantidade do agente de mascaramento que está presente na formulação é uma quantidade suficiente (por exemplo, por si própria ou em 10 combinação com outros agentes de mascaramento do componente de mascaramento) para mascarar ou esconder o amargor do agonista indol do receptor de serotonina, dessa forma, produzir a formulação organolepticamente aceitável.

Conforme resumido acima, as formulações da invenção são formulações oralmente aceitáveis. As formulações podem estar presentes em um número de diferentes formatos, onde, os formatos representativos incluem, sem que seja a isso limitado, formulações sublinguais do tipo pastilha, comprimido; formulações semissólidas do tipo películas, géis e gomas orais. Em algumas modalidades, a composição é uma que é configurada para ser dispensada nas superfícies bucal ou sublingual. Formulações adequadas para liberação bucal/sublingual incluem um número de diferentes formulações ou formas de dosagem, incluindo, sem que seja a isso limitado, comprimidos de rápida dissolução, cápsulas enchidas de líquido, sprays ou pastilhas. Alternativamente, uma composição farmacêutica pode ser liberada na mucosa da cavidade oral mediante colocação direta da composição na boca, por exemplo, com um gel, uma película , uma pomada, um conta-gotas, ou uma fita ou emplastro bioadesivo. O termo "pastilha", conforme aqui usado, é idealizado de incluir todas as formas de dosagem (inclusive trociscos), em que o produto é formado mediante resfriamento de uma massa fundida à base de açúcar ou de álcool de açúcar (por exemplo, sorbitol) contendo o material ativo. O termo "comprimido", conforme aqui usado, é idealizado de incluir as formas de dosagem unitária provenientes de pós ou grânulos comprimidos ou de pastas comprimidas.

Em algumas modalidades, as composições podem incluir um agente fornecedor de sabor. Os agentes fornecedores de sabor que podem ser usados na presente invenção incluem, sem que seja a isso limitado, fornecedores de sabor naturais, fornecedores de sabor de frutos naturais, fornecedores de sabor artificiais, fornecedores de sabor de frutos artificiais, agentes intensificadores de sabor ou misturas dos mesmos. Os fornecedores de sabor naturais, fornecedores de sabor artificiais ou misturas dos mesmos incluem, sem que seja a isso limitado, hortelã (por exemplo, menta ou hortelã), limão, lima, laranja, morango, mentol, canela, baunilha, baunilha artificial, chocolate, chocolate artificial ou chiclete de bola. Os fornecedores de sabor de frutos naturais, fornecedores de sabor de frutos artificiais ou misturas dos mesmos, incluem, sem que seja a isso limitado, cereja, uva, laranja, morango ou limão. Os agentes intensificadores de sabor incluem, sem que seja aisso limitado, ácido cítrico. Embora os agentes fornecedores de sabor sejam geralmente providos como um componente menor da composição de mascaramento de sabor, em quantidades efetivas para proporcionar um sabor palatável à composição farmacêutica líquida, a adição de pelo menos um agente fornecedor de sabor é preferida; mais preferivelmente, até dois agentes fornecedores de sabor podem ser utilizados. Um agente fornecedor de sabor usado na composição de mascaramento de sabor tem uma faixa de cerca de 0,01 a cerca de 0,15 g por 100 mL. Os agentes fornecedores de sabor são geralmente utilizados em quantidades que são variáveis, dependendo do sabor individual e podem, por exemplo, variar em quantidades de cerca de 0,01% a cerca de 10% em peso/volume da composição final.

Exemplos de adoçantes incluem agentes adoçantes, adoçantes artificiais e adoçantes à base de dipeptídeos, por exemplo, monossacarídeos, dissacarídeos e polissacarídeos, tais como xilose, ribose, 30 glicose, manose, galactose, frutose, dextrose, sacarose, açúcar, maltose, amido parcialmente hidrogenado, ou sólidos de xarope de milho e alcoóis de açúcar, tais como sorbitol, xilitol, manitol, sais de sacarina, isto é, sais de sacarina sódica ou sais de sacarina de cálcio, sais de ciclamato, acessulfame-K, glicirrizinato de amônio, glicirrizinato de dipotássio, e a forma de ácido livre de éster metílico de sacarin-L-aspartilfenilalanina, e misturas dos mesmos.

5 Quando presente, o adoçante pode estar presente em uma

quantidade correspondente a cerca de 1 a 60% em peso/volume da composição total, a quantidade dependendo, em parte, se outros ingredientes adoçantes estão presentes e do nível de doçura desejado. Tipicamente, o açúcar é usado, estando presente em uma quantidade de 10 cerca de 10% a cerca de 50% em peso/volume em relação á composição. Será observado que combinações de adoçantes poderão ser usadas. Os agentes adoçantes, quando usados, podem também ser usados isoladamente ou em combinação com outros. Quando é usado um agente intensificador de doçura artificial, o mesmo pode estar presente em uma 15 quantidade que varia de cerca de 0,05% em peso/volume a cerca de 15% em peso/volume da composição final.

Determinadas modalidades das formulações podem incluir um agente de coloração. Os agentes de coloração de utilidade na presente invenção incluem os pigmentos, tais como, dióxido de titânio, que podem ser 20 incorporados em quantidades de até cerca de 10% em peso/volume. Os agentes de coloração podem incluir outros corantes adequados para alimentos, fármacos e aplicações cosméticas, conhecidos como corantes F.D. & C. e similares. Os materiais aceitáveis para o espectro anterior de uso podem ser solúveis em água. Exemplos ilustrativos incluem corante 25 indigóide, conhecido como F.D. & C. Azul No. 2, que é o sal dissódico do ácido 5,5'-índigo-estanhossulfônico. Similarmente, o corante conhecido como F.D. & C. Verde No. 1, inclui um corante de trifenilmetano, sendo o sal monossódico do composto de 4-[4-N-etil-p-sulfobenzilamino)difenilmetileno][1-(N-etil-N-p-sulfônio-benzil)-2,5-ciclo-hexadienimina].

Qualquer conveniente protocolo de fabricação pode ser

empregado para preparar as formulações da invenção. As formas de dosagem sólidas podem ser preparadas por métodos que são bem conhecidos na técnica de produção de pastilhas, comprimidos, grânulos, cápsulas ou gomas de mascar e podem conter outros ingredientes conhecidos em tais formas de dosagem, tais como, reguladores de acidez, opacificadores, agentes de estabilização, agentes de tamponamento, 5 flavorizantes, adoçantes de sabor, agentes de coloração, agentes de tamponamento, adoçantes e conservantes.

Por exemplo, as formulações sólidas da presente invenção podem ser preparadas na forma de pastilhas, mediante aquecimento da base da pastilha (por exemplo, uma mistura de açúcar e glicose líquida) sob vácuo, de modo a remover o excesso de água. Os componentes restantes são depois misturados dentro da mistura. A mistura resultante é então arrastada dentro de uma massa cilíndrica contínua, a partir da qual as pastilhas individuais são formadas. As pastilhas são depois resfriadas, submetidas a um exame visual e embaladas em uma adequada embalagem. Uma forma de adequada embalagem é a embalagem tipo pacote de bolha, feita de material plástico impermeável à água (por exemplo, cloreto de polivinila), fechada, por exemplo, por uma folha de alumínio metálico. O paciente remove a pastilha mediante pressionamento da bolha, de modo a forçar a pastilha para rompimento e passagem através do selo de folha metálica. Quando desejado, pode ser usado etanol para dissolver os componentes da formulação.

As formulações de dosagem sólidas mastigáveis podem ser feitas pelos métodos usados para preparação de produtos doces mascáveis ou gomas de mascar. Por exemplo, uma forma de dosagem sólida mascável 25 pode ser preparada a partir de uma mistura extrudada de xarope de açúcar, na qual foi adicionado ibuprofeno, com opcional adição de agentes de sobremesa, umectantes, lubrificantes, fornecedores de sabor e corantes (vide, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets\ Volume 1, Segunda Edição, editado por Η. A. Lieberman, L. Lachman e J. B. Schwartz, publicado em 30 1989).

Como tal, uma variedade de diferentes formulações de dosagem oral são fornecidas pela matéria da invenção. Além disso, as formulações de dosagem oral nao precisam de um especial procedimento para sua preparação, na medida em que elas podem ser rapidamente produzidas usando procedimentos convencionais. Por exemplo, agentes de mascaramento de sabor, diluentes, aglutinantes ou outros apropriados aditivos podem ser adicionados ao agonista indol do receptor de serotonina, ao qual, se necessário, água ou solventes orgânicos são adicionados e, depois, misturados uniformemente, para que sejam compactados ou granulados e, então, misturados com um lubrificante para que sejam compactados. Como diluente, o açúcar é principalmente usado e um ou mais tipos de açúcar, tais como açúcar branco, açúcar em pó, lactose, frutose, xarope de amido, açúcar de malte reduzido, D-manitol, D-sorbitol e sacarose. Como aglutinante, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, amido de milho, gelatina e goma arábica são usados. Como lubrificante, estearato de magnésio, talco, éster de ácido graxo de sacarose e outros, são adequadamente selecionados e usados.

Em algumas modalidades, os métodos de fabricação podem ser caracterizados por incluir uma primeira etapa de produção de uma composição intermediária, cuja composição inclui o agente ativo e o componente de mascaramento e, depois, uma segunda etapa de produção 20 da formulação de dosagem oral, a partir da composição intermediária. Métodos de Utilização

A presente invenção proporciona métodos de liberação de uma quantidade terapêutica de um agonista indol receptor de serotonina para um indivíduo com tal necessidade. Os aspectos de tais métodos incluem a ad25 ministração de uma formulação de dosagem oral a um indivíduo. Na prática da presente invenção, a dosagem pode ser colocada na boca da pessoa, por exemplo, pela própria pessoa ou por uma cuidadora da mesma, após o que a pessoa mantém a formulação na sua boca para obter o benefício desejado, onde o termo "mantém" é amplamente usado para incluir a sucção, o ato 30 de mascar, a manutenção, etc., dependendo do tipo particular da formulação, de modo que o agente ativo seja sistemicamente administrado ao paciente. Na prática dos métodos da invenção, uma formulação pode ser administrada de uma só vez ou em uma pluralidade de vezes no curso de um período de tempo estabelecido, por exemplo, o curso do condicionamento doentio que está sendo tratado, em que a programação da dosagem 5 quando uma pluralidade de formulações é administrada em um dado período de tempo, pode ser horário, diário, etc. Alguns aspectos da invenção incluem a liberação da composição a um indivíduo através da via bucal ou sublingual.

Em alguns aspectos da presente invenção, os métodos compreendem a administração a um indivíduo de uma composição farmacêutica, em que a administração às superfícies da mucosa bucal e/ou sublingual da cavidade oral é feita por meio de um dispositivo de liberação. O dispositivo de liberação pode incluir, sem que seja a isso limitado, recipientes de dose unitária, sprays atuados por bomba, conta-gotas, "squeeze bottles", sprays isentos de ar e isentos de conservantes, nebulizadores, inaladores de dose e inaladores pressurizados de dose. O dispositivo de liberação pode ser aferido para administrar uma precisa quantidade eficaz de dosagem (conforme descrito abaixo) à cavidade bucal. Em alguns aspectos, uma precisa quantidade efetiva de dosagem está contida dentro de uma cápsula, comprimido, pastilha ou emplastro bioadesivo, que é colocado diretamente dentro da cavidade oral.

As dosagens podem ser administradas em uma dose única ou em múltiplas doses, por exemplo, as dosagens podem ser administradas duas, três, quatro, e até dez vezes diariamente, dependendo do tipo e da 25 gravidade da dor de cabeça que está sendo tratada, assim como da susceptibilidade de cada indivíduo. As dosagens podem ser administradas em uma formulação de liberação controlada, a qual pode permitir a um peptídeo de oxitocina ser administrado menos frequentemente, tal como seis vezes por semana, cinco vezes por semana, quatro vezes por semana, três vezes por 30 semana, duas vezes por semana ou uma vez por semana.

Um método de liberação da invenção, em algumas modalidades, será de proporcionar um nível terapêutico para um agonista indol do receptor de serotonina, por exemplo, um nível terapêutico de um agonista indol do receptor de serotonina que seja suficiente para inibir, prevenir ou reduzir a dor proveniente de dores de cabeça. Por "nível terapêutico" é significado um nível no plasma ou outro tecido ou fluido corpóreo interno (por exemplo, flui5 do cranial, fluido cerebroespinhal) que proporciona redução, inibição ou prevenção da dor proveniente de dores de cabeça.

De um modo geral, as pessoas nas quais as formulações da invenção podem ser administradas são "mamíferos", onde esse termo é amplamente usado para descrever organismos que se encontram dentro da 10 classe mammalia, incluindo os de ordem carnívora (por exemplo, cães e gatos), roedores (por exemplo, camundongos, porquinhos-da-índia e ratos) e os primatas (por exemplo, seres humanos, chimpanzés e macacos). Em algumas modalidades, as pessoas são seres humanos.

Em algumas modalidades, um método de liberação da invenção 15 trata de uma dor de cabeça, por exemplo, o método é adequado para terapia abortiva de uma dor de cabeça. Em outras modalidades, um método de liberação da invenção previne a ocorrência de uma dor de cabeça. Em algumas modalidades, um método de liberação da invenção reduz ou elimina um ou mais sintomas de uma dor de cabeça tipo enxaqueca.

Os indivíduos que são adequados para tratamento com um mé

todo de liberação da invenção incluem os indivíduos que sofrem de dor de cabeça tipo enxaqueca; e, também, os indivíduos que são propensos a sofrer de dor de cabeça tipo enxaqueca, por exemplo, indivíduos com histórico de dor de cabeça tipo enxaqueca. Os indivíduos que são adequados para 25 tratamento com um método de liberação da invenção incluem os indivíduos que sofrem de uma dor de cabeça do tipo repercussão. Os indivíduos que são adequados para tratamento com um método de liberação da invenção incluem os indivíduos que sofrem de estado de enxaqueca. Os indivíduos podem ser diagnosticados como estando com necessidade dos métodos da 30 invenção, usando qualquer protocolo conveniente, e são geralmente conhecidos como estando em necessidade dos métodos da invenção antes da prática desses ditos métodos. Em algumas modalidades, os métodos incluem uma etapa de diagnosticar a presença de uma dor de cabeça e, então, administrar uma formulação da invenção para tratamento da dor de cabeça, em que, por exemplo, tratar, significa pelo menos diminuir em alguma proporção a dor proveniente da dor de cabeça, se não eliminar totalmente a 5 referida dor.

Kits

Também são proporcionados kits, em que os kits da invenção incluem pelo menos um ou mais, por exemplo, uma pluralidade de formulações de dosagem oral organolepticamente aceitáveis, conforme descrito a10 cima. As formulações da invenção nos respectivos kits podem estar presentes em uma embalagem. As formulações dos kits podem estar presentes em bolsas ou recipientes similares individuais, para conservar a composição das formulações até o momento de uso.

Os kits da invenção podem também incluir instruções de como usar as formulações, onde as instruções, tipicamente, incluem informação sobre como administrar a formulação, programação de dosagens, etc. As instruções são geralmente registradas em um adequado meio de registro. Por exemplo, as instruções podem ser impressas sobre um substrato, tal como papel ou plástico, etc. Assim, as instruções podem estar presentes nos kits como uma inserção de embalagem, no rótulo do recipiente do kit ou componentes do mesmo (isto é, associado à embalagem ou subembalagem). Em outras modalidades, as instruções estão presentes na forma de um arquivo de dados de armazenamento eletrônico, presente em um adequado meio de armazenamento legível de computador, por exemplo, CDROM, disquete, etc.

Os seguintes exemplos práticos e comparativos são oferecidos mediante aspectos apenas ilustrativos, não incluindo aspectos limitativos. Exemplos

I. Amostra e Método de Preparação Uma apropriada quantidade de zolmitriptano, succinato de su

matriptano e um composto de mascaramento de amargor é medida para realizar cada concentração mostrada na Tabela 1. Cada quantidade medida é colocada em um frasco de medição de 50 mL e são adicionados 10 mL de KCI ao frasco para preparar 50 mL de cada solução de amostra.

Tabela 1 - Avaliação da Composição da Amostra

N0 Nome do fár¬ Concentração do Composto de Cone. maco fármaco [ppm] Mascaramento Comp.[ppm] 1 Zolmitriptano 100 - 2 Zolmitriptano 100 ácido glutâmico 200 3 Zolmitriptano 100 ácido málico 300 4 Zolmitriptano 100 ácido cítrico 300 Zolmitriptano 100 ácido ascórbico 300 6 Sumatriptano 100 - 7 Sumatriptano 100 ácido glutâmico 200 Uma solução de KCI a 30 mM + ácido tartárico a 0,3 mM foi pre

5 parada como uma solução de referência.

II. Medição por Sensor do Sabor e Análise de Dados

A. O Princípio do Sensor de Sabor

Um sensor de sabor, SA402B (Intelligent Sensor Technology Inc., Japão) (vide, por exemplo, Myanaga et al, Sensors and Materials (2002) 10 8:455-465; e Nakamura et al., Chem. Pharm. Bull (2002) 50:1589-1593), foi utilizado nesse teste. Esse dispositivo inclui uma peça de eletrodo que possui um sensor de membrana de lipídeo, um braço de robô e um computador. A peça de eletrodo consiste no sensor de membrana de lipídeo e eletrodo de referência. A diferença de potencial entre cada sensor e o eletrodo de refe15 rência se torna uma saída e esse sinal é enviado ao computador através do braço de robô. O sensor de membrana de lipídeo pode ser selecionado de acordo com o fármaco a ser medido e seis sensores foram usados nesse teste. Esse dispositivo imita o mecanismo de gosto humano, onde diversos tipos de sensações podem ser sentidos, através de diversos receptores que 20 existem nas células de sabor da língua. É possível obter um padrão de resposta de sensor para diferentes tipos de amargor (amargor acídico, sabor posterior ao amargor acídico, amargor básico (1), amargor básico (2), sabor posterior de adstringência, adstringência) mediante preparação de diversos tipos de sensores de membrana de lipídeo com diferentes composições de membrana. Quando a peça de sensor de membrana de lipídeo é mergulhada dentro da solução da amostra do fármaco amargo, o potencial da membrana de lipídeo se modifica devido ao mecanismo estático mútuo entre as moléculas do fármaco e a membrana de lipídeo, assim como à adsorção 5 física do fármaco dentro da membrana de lipídeo, enquanto que o sinal é recuperado como uma informação. Este é o princípio da aferição.

A membrana de lipídeo usada nesse teste é uma combinação de cloreto de polivinila, um plastificante e o lipídeo. Os componentes da membrana de lipídeo em cada sensor são mostrados na Tabela 2.

Tabela 2 - Composição da Membrana de Lipídeo do Sensor e Correspondentes Sabores

N0 do Composição da Membrana de Lipídeo Sabor Sensor 1 Ácido hexadecanoico, fenil-fosfonato de Amargor básico 1 dioctila 2 Éster di-n-decílico de ácido fosfórico, Amargor básico 2 fenil-fosfonato de dioctila 3 Brometo de tetradodecil amônio, fenil- Sabor posterior de fosfonato de dioctila adstringência 4 Brometo de tetradodecil amônio, fenil- Adstringência fosfonato de dioctila 5 Brometo de tetradodecil amônio, éter 2- Amargor acídico nitrofenil octílico 6 Brometo de tetradodecil amônio, éter 2- Sabor posterior de nitrofenil octílico amargor acídico Para produzir um padrão de saída específico, o lipídeo nos pri

meiro e segundo sensores apresenta uma carga negativa devido ao grupo fosfato, enquanto que o lipídeo a partir do terceiro até o sexto sensor apresenta uma carga positiva devido à presença do grupo amônio.

B. Método de Aferição

O potencial da membrana de cada solução de amostra foi medido de acordo com o seguinte procedimento.

O potencial de membrana Vr (mV) da solução de referência foi medido antes de medir o da solução de amostra. Como solução de referência foi usada uma solução de KCI a 30 mM + ácido tartárico a 0,3 mM, a qual é equivalente à saliva humana, quase sem sabor, e torna a saída do sensor de teste estável. Em seguida, foi medido o potencial da membrana da solução de amostra VS (mV). Após a medição do potencial da membrana da so5 lução de amostra e lavagem do sensor em separado com a solução de referência, o potencial da membrana da solução de referência Vr'(mV) foi novamente medido. Após essa medição, o sensor foi totalmente limpo com uma solução de etanol a 30%, para voltar o mesmo para a condição inicial.

Na medida em que a solução de referência é equivalente à sali10 va humana, a diferença de potencial da solução de amostra em relação ao fármaco amargo (VS - Vr) é o valor para avaliar o sabor. A modificação do potencial da membrana (Vr1-Vr), antes e depois da medição da solução de amostra, parece ser causada pela adesão do fármaco amargo à membrana de lipídeo. Essa modificação é o valor de CAP (Mudança de Potencial de 15 Membrana causada por Adsorção), representando o amargor e a adstringência que permanecem por um momento, após a ingestão oral dos fármacos amargos.

C. Análise dos Dados

O princípio de Weber ensina que os seres humanos podem dis20 tinguir a intensidade do sabor quando a diferença na concentração entre duas amostras de sabor fornecidas for de 20%. Em outras palavras, é possível reconhecer uma diferença nos sabores quando a diferença de concentração for de 1,2 vez. Portanto, a diferença de sabor com uma concentração de valor multiplicado por 10 é equivalente a 1,212,6 vez.

O potencial da membrana Vs (mV) foi medido na hipótese de

que o potencial da membrana de cada solução é o mesmo que aquele da solução de referência, uma vez que as experiências até o momento mostram que o amargor básico (1) e (2) de uma solução de cloridrato de quinina a

0,01 mM, a adstringência de uma solução iso-alfa-ácida a 0,001% e o amargor acídico de uma solução de ácido tânico a 0,0005% não apresentam nenhum sabor. O potencial de membrana Vs (mV) foi medido para a solução com uma concentração multiplicada por 10 de cada solução (solução de cioridrato de quinina a 0,1 mM, solução iso-alfa-ácida a 0,01% e solução de ácido tânico a 0,05%). A diferença de potencial entre a solução de referência e cada solução com uma concentração multiplicada por 10 foi obtida, e foi dividida por 12,6, seguindo o princípio de Weber, para se considerar como sendo a divisão 1 da escala de sabor.

Baseado nesse número, o valor numérico do sabor foi calculado a partir da diferença de potencial entre a solução de amostra e a solução de referência do fármaco amargo. Os resultados são apresentados na Tabela 3.

Conforme observado nos exemplos de processamento e exem10 pios comparativos apresentados acima, o amargor do composto Zolmitriptano consiste no amargor acídico, adstringência, amargor básico 1 e amargor básico 2. No presente caso, foi confirmado que cada elemento presente no amargor do composto Zolmitriptano é reduzido pela adição de ácido glutâmico, ácido málico, ácido cítrico e ácido ascórbico (conforme comprovado pelo 15 declínio do número na Tabela 3).

De maneira similar, o amargor do composto de Sumatriptano consiste na adstringência, no amargor básico 1, e no amargor básico 2. No presente caso, foi confirmado que cada elemento presente no amargor do composto Sumatriptano é reduzido pela adição de ácido glutâmico (conforme comprovado pelo declínio do número na Tabela 3).

Tabela 3 - Dados de Aferição do Sabor

Amar¬ Adstrin¬ Amar¬ Amar¬ Sabor Sabor gor a- gência gor bá¬ gor bá¬ após após cídico sico 1 sico 2 amargor adstrin¬ acídico gência Zolmitriptano 8,12 4,68 2,67 1,44 0,12 -0,07 Zolmi + ác. -2,61 1,86 0,39 -1,36 -1,36 -0,03 glutâmico Zolmi + ácido -2,53 2,94 0,23 -1,85 -1,42 -0,05 málico Zolmi + ácido -1,49 1,45 0,23 -0,37 0,38 0,14 cítrico Zolmi + ácido -0,82 0,57 -0,13 -0,46 0,32 0 ascórbico Sumatriptano -2,96 0,78 0,35 2,45 -0,84 -0,06 Amar¬ Adstrin¬ Amar¬ Amar¬ Sabor Sabor gor a- gência gor bá¬ gor bá¬ após após cídico sico 1 sico 2 amargor adstrin¬ acídico gência Suma + áci¬ -4,71 -0,14 -0,22 0,54 -0,88 -0,28 do glutâmico Embora a presente invenção tenha sido descrita em alguns deta

lhes por meio de ilustração e exemplos para fins de melhor entendimento, é facilmente evidente para os especialistas versados na técnica, diante dos ensinamentos da presente invenção, que determinadas modalidades e modi5 ficações poderão ser aqui feitas, sem que seja afastado o espírito ou o escopo das reivindicações anexas.

Conseqüentemente, a matéria precedente aqui apresentada simplesmente ilustra os princípios da invenção. Deverá ser observado que os especialistas versados na técnica serão capazes de imaginar diversas dis10 posições, embora não explicitamente aqui mostradas, que serão incorporadas aos princípios da invenção e incluídas dentro de seu espírito e escopo. Além disso, todos os exemplos e linguagem condicional aqui apresentada são principalmente idealizados para auxiliar o leitor no entendimento dos princípios da invenção e nos conceitos contribuídos pelos presentes invento15 res para que sejam acrescentados ao segmento da técnica, os quais devem ser considerados como sendo não-limitativos aos exemplos e condições especificamente apresentados. Além do mais, todas as indicações que aqui indicaram determinados princípios, aspectos e modalidades da invenção, assim como exemplos específicos da mesma, são idealizadas para incluir 20 referências equivalentes, tanto estruturais como funcionais das mesmas. Além disso, é idealizado que tais equivalências incluam as equivalências atualmente conhecidas e as equivalências a serem desenvolvidas no futuro, isto é, quaisquer elementos desenvolvidos que executam a mesma função, independentemente da estrutura. Portanto, o escopo da presente invenção 25 não é idealizado de ser limitado às modalidades exemplificativas aqui mostradas e descritas. Ao contrário, o escopo e o espírito da presente invenção são incorporados pelas reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Formulação de dosagem oral organolepticamente aceitável de um agonista indol do receptor de serotonina, dita formulação compreendendo: - um agonista indol do receptor de serotonina; e - um componente de mascaramento, em que o dito componente de mascaramento é um aminoácido ou um ácido orgânico.

2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, em que o dito componente de mascaramento é um aminoácido.

3. Formulação, de acordo com a reivindicação 2, em que o dito aminoácido é ácido glutâmico ou glicina.

4. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, em que o dito componente de mascaramento inclui um ácido orgânico.

5. Formulação, de acordo com a reivindicação 4, em que o dito ácido orgânico é escolhido dentre ácido cítrico, ácido málico e ácido ascórbico.

6. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, em que o dito agonista indol do receptor de serotonina é selecionado de sumatriptano, frovatriptano, zolmitriptano, eletriptano, rizatriptano, naratriptano, e almotriptano ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

7. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, em que a dita formulação de dosagem oral é uma película, pastilha, comprimido, gel ou goma oral.

8. Método de liberação de uma quantidade terapêutica de um agonista indol do receptor de serotonina a um indivíduo com tal necessidade, o método compreendendo: - administrar ao dito indivíduo uma formulação de dosagem oral organolepticamente aceitável de um agonista indol do receptor de serotonina, a dita formulação compreendendo: - um agonista indol do receptor de serotonina; e - um componente de mascaramento, em que o dito componente de mascaramento é um aminoácido ou um ácido orgânico.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, em que a dita administração compreende a introdução da dita formulação ao dito indivíduo pela rota sublingual.

10. Método, de acordo com a reivindicação 8, em que o dito componente de mascaramento é um aminoácido.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, em que o dito aminoácido é ácido glutâmico ou glicina.

12. Método, de acordo com a reivindicação 8, em que o dito componente de mascaramento inclui um ácido orgânico.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, em que o dito ácido orgânico é escolhido dentre ácido cítrico, ácido málico e ácido ascórbico.

14. Método, de acordo com a reivindicação 8, em que o dito agonista indol do receptor de serotonina é selecionado de sumatriptano, frovatriptano, zolmitriptano, eletriptano, rizatriptano, naratriptano, e almotriptano ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

15. Método, de acordo com a reivindicação 8, em que a dita formulação de dosagem oral é uma película, pastilha, comprimido, gel ou goma oral.

16. Método, de acordo com a reivindicação 8, em que o dito método consiste em um método de tratamento de uma dor de cabeça.

17. Método, de acordo com a reivindicação 8, em que o dito método consiste em um método de prevenção de uma dor de cabeça.

18. Método, de acordo com a reivindicação 8, em que o dito método proporciona um nível de agonista indol do receptor de serotonina a um indivíduo, o qual é eficaz para inibir a dor de enxaqueca.

19. Kit compreendendo uma formulação de dosagem oral organolepticamente aceitável de um agonista indol do receptor de serotonina.

20. Kit, de acordo com a reivindicação 19, em que a dita formulação de dosagem oral se apresenta na forma de uma pastilha, comprimido, gel ou goma.