JP2010534660A - 官能的に許容されるインドールセロトニン受容体アゴニスト経口投与剤および該剤を用いる方法 - Google Patents
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Abstract
官能的に許容されるインドールセロトニン受容体アゴニスト経口投与剤、その剤の製造及び使用法が提供される。その剤の態様は、インドールセロトニン受容体アゴニストとマスキング成分を含む剤である。ある態様ではマスキング成分は1種以上のアミノ酸及び有機酸を含む。本発明は種々の適用に関する発明である。
Description
(関連出願)
米国特許法 35 U.S.C.§119 (e)の規定に基づき、本願は2007年7月23日出願の米国仮特許出願 Serial No. 60/961,737の優先権を主張し、かつそこでの開示が引例としてここに合体される。
米国特許法 35 U.S.C.§119 (e)の規定に基づき、本願は2007年7月23日出願の米国仮特許出願 Serial No. 60/961,737の優先権を主張し、かつそこでの開示が引例としてここに合体される。
(緒論)
頭痛症状の疫学は部分的にのみ文書化されているが、頭痛症状は異常な程よく起きる。片頭痛疾患に世界中で毎年約2億4000万人罹ると推測されている。米国頭痛財団(The National Headache Foundation)は、2950万人以上のアメリカ人が片頭痛を患い、その内男性の三倍が女性である。更に、発展途上国では、緊張型、即ちストレス頭痛が全ての成人男性の2/3と推定され、成人女性の80%以上である。WHOは成人20人当たり1人が毎日あるいは殆ど毎日頭痛を患っていると推測しているが、慢性的に毎日起きる頭痛はそれほど知られていない。三叉神経痛は共通の症状でないが、三叉神経痛発作に伴う疼痛は、人類で知られる最も苛酷なものの1つとして評されてきた。
頭痛症状の疫学は部分的にのみ文書化されているが、頭痛症状は異常な程よく起きる。片頭痛疾患に世界中で毎年約2億4000万人罹ると推測されている。米国頭痛財団(The National Headache Foundation)は、2950万人以上のアメリカ人が片頭痛を患い、その内男性の三倍が女性である。更に、発展途上国では、緊張型、即ちストレス頭痛が全ての成人男性の2/3と推定され、成人女性の80%以上である。WHOは成人20人当たり1人が毎日あるいは殆ど毎日頭痛を患っていると推測しているが、慢性的に毎日起きる頭痛はそれほど知られていない。三叉神経痛は共通の症状でないが、三叉神経痛発作に伴う疼痛は、人類で知られる最も苛酷なものの1つとして評されてきた。
頭痛は苦痛であるのみならず、頭痛症状は罹患者を無能力になしうる。WHOによれば、世界的な"years lived with disability"の全ての原因を分析すると、片頭痛が19番目にリストされた。頭痛症状はそれを患っている個体に、個人的苦痛、損なわれた生活環境水準および高経済的負担を含めて、実質的な苦痛及び負担を課す場合もある。繰り返される頭痛発作そして、度々の次の発作の絶えざる恐怖は、個人の家族生活、社会生活および雇用の場での生産性に打撃を与えうる。例えば、社会的活動と仕事能力は、殆ど全ての片頭痛罹患者そして60%の緊張型頭痛罹患者で減少すると見込まれる。最後に、慢性頭痛症状を対処するための長期努力がその個人にまた、他の病気に罹りやすくさせるかも知れない。例えば、うつ病が健常個人におけるより、片頭痛または厳しい頭痛を有する人に三倍で起こる。
セロトニン(5-ヒドロキシトリプタミン; 5-HT)の修飾形であるトリプタンタイプ薬剤は片頭痛の治療剤として開発されてきた。トリプタンタイプ薬剤は受容体選択性を示すセロトニン作動薬である。トリプタンタイプ薬剤の作用の主要なメカニズムは、なお研究されているが、それらは、脳血管と三叉神経に存在するセロトニン 5-HT1B、5-HT1D、5-HT1F 受容体を介して三叉神経末端の過活性を阻害し;そして血管周りの炎症、透過性亢進と血管拡張を阻害することにより、片頭痛の種々の症候を緩和すると理解されている。
注射剤、経口剤(錠剤など)、経鼻剤(点鼻剤など)等の種々の製剤がトリプタンタイプの薬剤の投与のために開発されてきた。にも拘わらず、トリプタンタイプの薬剤の新しい分配(delivery)システムの開発に関心がなお持たれている。
(要約)
官能的に許容されるインドールセロトニン受容体アゴニスト経口投与剤、その剤の製造及び使用法が提供される。その剤の態様は、インドールセロトニン受容体アゴニストとマスキング成分を含む剤である。ある態様ではマスキング成分は1種以上のアミノ酸及び有機酸を含む。本発明は種々の適用に関する発明である。
官能的に許容されるインドールセロトニン受容体アゴニスト経口投与剤、その剤の製造及び使用法が提供される。その剤の態様は、インドールセロトニン受容体アゴニストとマスキング成分を含む剤である。ある態様ではマスキング成分は1種以上のアミノ酸及び有機酸を含む。本発明は種々の適用に関する発明である。
(定義)
ここで使用される用語“頭痛(headache)”には片頭痛、群発性片頭痛、リバウンド頭痛および偏頭痛様症状を含む。“片頭痛”は異常な厳しさ、片方だけの、ずきずきする頭痛痛で特徴付けられる頭痛のサブセットと言及され、通常4時間から72時間継続し、そしてしばしば以下の1つ以上の症候を含む:嘔吐、吐き気、光や音に対する感じやすさ。ここで使用される"片頭痛" には片頭痛の痛み、前兆なしの片頭痛、前兆つきの片頭痛および前兆があるが頭痛を伴わない片頭痛を含む。“再発性頭痛(Relapse headache)”は色々と互換性をもって“リバウンド(rebound)”、“再発性(relapse)”、“回帰性の(recurrent)”、“続く(follow on)”あるいは“二次”頭痛と命名され、最初の緩解を経験した後に片頭痛患者により経験される頭痛と言及される。再発性頭痛は片頭痛の最初の緩解から1から24時間で発生しうる。偏頭痛様症状は、患者が、しばしばの片頭痛の従前病歴をもって、継続的片頭痛を患っている状態と言及される。偏頭痛様症状では、痛みが典型的で、一方的で、ずきずきし、そして患者がしばしば無能力化される。
ここで使用される用語“頭痛(headache)”には片頭痛、群発性片頭痛、リバウンド頭痛および偏頭痛様症状を含む。“片頭痛”は異常な厳しさ、片方だけの、ずきずきする頭痛痛で特徴付けられる頭痛のサブセットと言及され、通常4時間から72時間継続し、そしてしばしば以下の1つ以上の症候を含む:嘔吐、吐き気、光や音に対する感じやすさ。ここで使用される"片頭痛" には片頭痛の痛み、前兆なしの片頭痛、前兆つきの片頭痛および前兆があるが頭痛を伴わない片頭痛を含む。“再発性頭痛(Relapse headache)”は色々と互換性をもって“リバウンド(rebound)”、“再発性(relapse)”、“回帰性の(recurrent)”、“続く(follow on)”あるいは“二次”頭痛と命名され、最初の緩解を経験した後に片頭痛患者により経験される頭痛と言及される。再発性頭痛は片頭痛の最初の緩解から1から24時間で発生しうる。偏頭痛様症状は、患者が、しばしばの片頭痛の従前病歴をもって、継続的片頭痛を患っている状態と言及される。偏頭痛様症状では、痛みが典型的で、一方的で、ずきずきし、そして患者がしばしば無能力化される。
ここで使用される“痛み(pain)”には、急性、慢性、及び一時的な痛みを含む。
他に特定化されていなければ、ここに使用されている“治療(treatment)”または“痛みの治療(treating pain)”は、個体が治療されている病態を薬剤が緩和あるいは阻止する該当の薬剤の個体への投与と言及される。“頭痛痛の治療(treatment for headache pain)”、“頭痛の治療(treatment of headache)”または“頭痛の痛みの治療(treatment of head pain)”は頭痛症状及び三叉神経痛を伴う痛みの緩和または阻止と言及される。
他に特定されていなければ、ここに使用されている用語“防止(prevention)”、“予防(prophylaxis)”または“痛みの防止(preventing pain)”は該薬剤が個体が治療状態にある病態の緩和または阻止する薬剤の個体への投与と言及される。“頭痛痛の阻止(Prevention of headache pain)”、“頭痛の阻止(prevention of headache)”または“頭の痛みの阻止(prevention of head pain)”は頭痛病及び三叉神経痛を伴う痛みの緩和または阻止と言及される。
ここで使用される、用語“インドールセロトニン受容体アゴニスト”は、“トリプタンタイプ薬剤”と互換性をもって使用され、1個以上の5-HT1Bレセプター、5-HT1Dレセプターおよび5-HT1Fレセプターと親和性を有する薬剤と言及され; そして脳血管の収縮及び/または炎症性神経ペプチドの遊離の阻害に有効である。インドールセロトニン受容体アゴニストは以下に、より詳細に述べるように、インドール−3−アルキルアミン構造を有する。
他に特定化されていなければ、ここに使用されている“治療(treatment)”または“痛みの治療(treating pain)”は、個体が治療されている病態を薬剤が緩和あるいは阻止する該当の薬剤の個体への投与と言及される。“頭痛痛の治療(treatment for headache pain)”、“頭痛の治療(treatment of headache)”または“頭痛の痛みの治療(treatment of head pain)”は頭痛症状及び三叉神経痛を伴う痛みの緩和または阻止と言及される。
他に特定されていなければ、ここに使用されている用語“防止(prevention)”、“予防(prophylaxis)”または“痛みの防止(preventing pain)”は該薬剤が個体が治療状態にある病態の緩和または阻止する薬剤の個体への投与と言及される。“頭痛痛の阻止(Prevention of headache pain)”、“頭痛の阻止(prevention of headache)”または“頭の痛みの阻止(prevention of head pain)”は頭痛病及び三叉神経痛を伴う痛みの緩和または阻止と言及される。
ここで使用される、用語“インドールセロトニン受容体アゴニスト”は、“トリプタンタイプ薬剤”と互換性をもって使用され、1個以上の5-HT1Bレセプター、5-HT1Dレセプターおよび5-HT1Fレセプターと親和性を有する薬剤と言及され; そして脳血管の収縮及び/または炎症性神経ペプチドの遊離の阻害に有効である。インドールセロトニン受容体アゴニストは以下に、より詳細に述べるように、インドール−3−アルキルアミン構造を有する。
ここで使用される用語“薬学的に許容される塩”は、アニオン(またはカチオン)がその塩の毒性または薬理学的活性に著しくは寄与しないこれらの塩を記述するために使用され、従って、それらは言及されている化合物の塩基と薬理学的に均等である。塩形成の目的のために使用される薬学的に許容される酸には、限定的でなく、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、マンデル酸、フマル酸、コハク酸、リン酸、硝酸、マレイン酸、ムチン酸、イセチオン酸、パルミチン酸、タンニン酸等が具体的に挙げられる。薬理学的成分の活性塩の組合せは、その遊離の酸、塩基、あるいは酒石酸水素塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、硫酸塩などのアニオン性官能基を有する塩でもよい。その官能基の原料は天然でも合成でもよい。
ここで使用される"薬学的に許容される賦形剤"または"適切な賦形剤"は当業界で貯蔵、投与、及び/または治療効果を補助するために通常使用されている賦形剤と言及される。ここで使用される"治療的に有効投与量"、"治療的に有効量"または"有効量"は、痛みを治療するために有用な鎮痛剤の量に言及される。
ここで使用される"予防的効果用量"、"予防的効果量"または"効果量"は、痛みの予防に有用な鎮痛剤の量と言及される。
ここで使用される"薬学的に許容される賦形剤"または"適切な賦形剤"は当業界で貯蔵、投与、及び/または治療効果を補助するために通常使用されている賦形剤と言及される。ここで使用される"治療的に有効投与量"、"治療的に有効量"または"有効量"は、痛みを治療するために有用な鎮痛剤の量に言及される。
ここで使用される"予防的効果用量"、"予防的効果量"または"効果量"は、痛みの予防に有用な鎮痛剤の量と言及される。
(詳細な説明)
官能的に許容されるインドールセロトニン受容体アゴニスト経口投与剤、その剤の製造及び使用法が提供される。その剤の態様は、インドールセロトニン受容体アゴニストとマスキング成分を含む剤である。ある態様ではマスキング成分は1種以上のアミノ酸及び有機酸を含む。本発明は種々の適用に関する発明である。
官能的に許容されるインドールセロトニン受容体アゴニスト経口投与剤、その剤の製造及び使用法が提供される。その剤の態様は、インドールセロトニン受容体アゴニストとマスキング成分を含む剤である。ある態様ではマスキング成分は1種以上のアミノ酸及び有機酸を含む。本発明は種々の適用に関する発明である。
本発明につき詳細に記述する前に、本発明は記載の特定の態様に限定されず、そしてそれなりに変化してよいことは理解されるべきである。また、本発明の範囲は添付のクレーム(請求項)によってのみ制限されるが故に、ここに使用されている用語は特定の態様のみの記述のために用いられ、限定する目的でないと理解されるべきである。
ある値の範囲が示されている場合、その間に存在する値のそれぞれ(その範囲の上限と下限との間において、文脈がそうでないことを明らかに示さない限り、下限の1/10の単位にまで)、及び、その言及された範囲における任意の他の言及された値または間に存在する値は本発明に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は独立してそれらのより小さい範囲に含まれうる。従って、そのような実施形態もまた本発明に包含される。しかし、そのような実施形態は、言及された範囲における何らかの特に含まれない限界に依存する。言及された範囲が上限、下限の一方または両方を含む場合、それらの含まれる上限、下限のいずれかまたは両方を含まない範囲もまた、本範囲に含まれる。
ある範囲は、ここでは用語”約”で先行される数値で表現される。用語”約”はその用語が先行している数に近いか、およそである数値のみならず、それが先行している正確な数の文字通り支持を提供するために、ここで使用される。ある数が特定的に挙げた数に近いか、あるいはおよそであるかを決定するに際して、近いかあるいはおよそである未例示の数は、それが表示されている文脈において、特定的に挙げた数の実質的同等性を提供する。
他に特定されていなければ、ここで使用された全ての技術的、科学的用語は本発明が属する当業者によって共通的に理解される意味と同じ意味を有する。ここに記載した方法、材料と類似または均等なそれらは、また、本発明の実施または試験に使用されうるが、代表的例示の方法、材料を目下記載する。
他に特定されていなければ、ここで使用された全ての技術的、科学的用語は本発明が属する当業者によって共通的に理解される意味と同じ意味を有する。ここに記載した方法、材料と類似または均等なそれらは、また、本発明の実施または試験に使用されうるが、代表的例示の方法、材料を目下記載する。
本明細書で引用した全ての刊行物と特許は、ここの刊行物や特許があたかも特定的にそして個別的に引例によって合体されると指示されるが如くに、ここで引例によって合体され、そしてその刊行物が引用しているそれらに関連する方法及び/または材料を開示、記載する文献によりここに合体される。刊行物の引用は本願の出願日前の単なる開示を提供するもので、本発明が先発明の特典によりそのような刊行物に先行する権利を放棄したものであることを容認するものでない。更に、提供された刊行物の日付は現実の刊行日と異なるかもしれず、ここに確認される必要があるかもしれない。
本明細書及びクレームで使用されている如く、単数形、“a”、“an”、及び“the”は、文脈が明確に他のことを指示していなければ、複数対象物を含む。クレームがいかなる任意の要素を除外するよう起案されているかもしれないことが更に注意される。従って、この記述はクレーム要素の列挙に関連して、“solely”、“only”等の排他的用語の使用、または“negative”限定の使用のための先行基礎として、使用されると意図される。
本明細書を読むとき当業者にとって明らかな様に、ここに記載の或いは例示の個々の具体例は、本発明の範囲或いは精神から逸脱することなく、他のいくつかの態様の特徴と容易に分離或いは結合しうる別個の構成及び特徴を有する。ここに挙げた方法は、事象の挙げた順番のみならず、論理的に可能な挙げた事象のいかなる順番で実施してもよい。
本明細書を読むとき当業者にとって明らかな様に、ここに記載の或いは例示の個々の具体例は、本発明の範囲或いは精神から逸脱することなく、他のいくつかの態様の特徴と容易に分離或いは結合しうる別個の構成及び特徴を有する。ここに挙げた方法は、事象の挙げた順番のみならず、論理的に可能な挙げた事象のいかなる順番で実施してもよい。
本明細書で引用した全ての刊行物と特許は、ここの刊行物や特許があたかも特定的にそして個別的に引例によって合体されると指示されるが如くに、ここで引例によって合体され、そしてその刊行物が引用しているそれらに関連する方法及び/または材料を開示、記載する文献によりここに合体される。刊行物の引用は本願の出願日前の単なる開示を提供するもので、本発明が先発明の特典によりそのような刊行物に先行する権利を放棄したものであることを容認するものでない。更に、提供された刊行物の日付は現実の刊行日と異なるかもしれず、ここに確認される必要があるかもしれない。
本発明を更なる記載において、本方法がまず詳細に記載され、ついで種々の組成物、例えば、本方法の使用の知見である製剤やキットのレビュー、及び本方法及び組成物が使用の知見である種々の代表的用途の議論を行う。
上にレビューしたとおり、本発明は官能的に許容されるインドールセロトニン受容体アゴニスト経口投与剤並びにそれの製造および使用方法に関する。本発明を更に詳細に記述するに際して、官能的に許容される製剤の具体例について、まずより詳細にレビューし、次いで製剤の製法のあるプロトコル及び製剤が使用される用途(適用)についてレビューする。
上にレビューしたとおり、本発明は官能的に許容されるインドールセロトニン受容体アゴニスト経口投与剤並びにそれの製造および使用方法に関する。本発明を更に詳細に記述するに際して、官能的に許容される製剤の具体例について、まずより詳細にレビューし、次いで製剤の製法のあるプロトコル及び製剤が使用される用途(適用)についてレビューする。
官能的に許容されるインドールセロトニン受容体アゴニスト経口投与剤
上で要約した通り、本発明には官能的に許容されるインドールセロトニン受容体アゴニスト経口投与剤を含む。該製剤は官能的に許容されるから、それらは受容者(患者)の口の味覚受容体と接触でき、患者の感覚、特に味覚の感覚に概して許容されると考えられる。本発明の官能的に許容される製剤はインドールセロトニン受容体アゴニストの不愉快で苦みの味覚が十分に防護される経口製剤である。以下の実験項で報告される評価プロトコルを使用したとき、その組成物が1以下のスコア、例えば−2を含む−1以下のような0以下の場合、そのインドールセロトニン受容体アゴニストの不愉快で苦みの味覚が十分に防護されたとみなす。
上で要約した通り、本発明には官能的に許容されるインドールセロトニン受容体アゴニスト経口投与剤を含む。該製剤は官能的に許容されるから、それらは受容者(患者)の口の味覚受容体と接触でき、患者の感覚、特に味覚の感覚に概して許容されると考えられる。本発明の官能的に許容される製剤はインドールセロトニン受容体アゴニストの不愉快で苦みの味覚が十分に防護される経口製剤である。以下の実験項で報告される評価プロトコルを使用したとき、その組成物が1以下のスコア、例えば−2を含む−1以下のような0以下の場合、そのインドールセロトニン受容体アゴニストの不愉快で苦みの味覚が十分に防護されたとみなす。
インドールセロトニン受容体アゴニスト
上で定義された用語“インドールセロトニン受容体アゴニスト”は“トリプタンタイプの薬剤”と互換的に使用され、そして5−HT1B 受容体、5−HT1D 受容体及び5-HT1Fの1種以上の受容体と親和性を有し; そして脳血管の収縮及び/または炎症性神経ペプチドの放出の阻害を来す剤と言及される。本件のインドールセロトニン受容体アゴニストは限定的でなく、下記式の化合物が含まれる。
上で定義された用語“インドールセロトニン受容体アゴニスト”は“トリプタンタイプの薬剤”と互換的に使用され、そして5−HT1B 受容体、5−HT1D 受容体及び5-HT1Fの1種以上の受容体と親和性を有し; そして脳血管の収縮及び/または炎症性神経ペプチドの放出の阻害を来す剤と言及される。本件のインドールセロトニン受容体アゴニストは限定的でなく、下記式の化合物が含まれる。
式 I
但し、R1は、
であり、Yは
,
または5-または6員の環状アルキルを意味し、ある事例では、1−3個のCH2基がO、SまたはNHで置換されており、該環状アルキルはある事例ではオキソ基で置換されている;
但し、R1は、
であり、Yは
,
または5-または6員の環状アルキルを意味し、ある事例では、1−3個のCH2基がO、SまたはNHで置換されており、該環状アルキルはある事例ではオキソ基で置換されている;
XはH、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ハロゲン、CF3、NO2またはNH2であり;
R3はHまたはC1-3-アルキルであり;
R4はH、C1-6-アルキルまたはC3-6-アルケニルであり;
R5はH、C1-3-アルキル、C3-6-アルケニル、アリール、アリール(C1-4)アルキレン またはC5-7-シクロアルキルであり;
R2は
であり;
R6はHまたは(CH2)rであり;
R7及びR8は同一あるいは異なって、互いに独立してHまたはC1-3-alkylであり;
R9はH、C1-6-アルキル、またはC3-6-アルケニルであり;
m、nおよびrは同一あるいは異なって、互いに独立して0 から3の整数、例えば 0、1、2または3であり;
pは0または1の整数であり; そして
qは0または1の整数である;
但し、R6が(CH2)r)であり、そしてrが0でないときは、この基は基NR7(R8)qの窒素原子に単結合で結合しうる(但しこの場合のq は0である)。
ある事例ではインドールセロトニン受容体アゴニストは式Iの化合物の生理学的に許容される塩、あるいは式Iの化合物の溶媒和物、式Iの化合物のプロドラッグである。ある事例では、例えばそのアゴニストは式Iの化合物のコハク酸塩である。
R3はHまたはC1-3-アルキルであり;
R4はH、C1-6-アルキルまたはC3-6-アルケニルであり;
R5はH、C1-3-アルキル、C3-6-アルケニル、アリール、アリール(C1-4)アルキレン またはC5-7-シクロアルキルであり;
R2は
であり;
R6はHまたは(CH2)rであり;
R7及びR8は同一あるいは異なって、互いに独立してHまたはC1-3-alkylであり;
R9はH、C1-6-アルキル、またはC3-6-アルケニルであり;
m、nおよびrは同一あるいは異なって、互いに独立して0 から3の整数、例えば 0、1、2または3であり;
pは0または1の整数であり; そして
qは0または1の整数である;
但し、R6が(CH2)r)であり、そしてrが0でないときは、この基は基NR7(R8)qの窒素原子に単結合で結合しうる(但しこの場合のq は0である)。
ある事例ではインドールセロトニン受容体アゴニストは式Iの化合物の生理学的に許容される塩、あるいは式Iの化合物の溶媒和物、式Iの化合物のプロドラッグである。ある事例では、例えばそのアゴニストは式Iの化合物のコハク酸塩である。
ある事例では、例えばインドールセロトニン受容体アゴニストは式Iの化合物、但しR1はCH3HNSO2CH2であり; R2は-CH2CH2N(CH3)2であり; およびR4はHである。この化合物はスマトリプタン(Sumatriptan)と称される。
ある事例では、例えばインドールセロトニン受容体アゴニストは式Iの化合物、但し、R1は
であり;
R2 は-CH2CH2N(CH3)2であり; およびR4はHである。この化合物はゾルミトリプタン(Zolmitriptan)と称される。
ある事例では、例えばインドールセロトニン受容体アゴニストは式Iの化合物、但し、R1は
であり;
R2 は-CH2CH2N(CH3)2であり; およびR4はHである。この化合物はゾルミトリプタン(Zolmitriptan)と称される。
ある事例では、例えばインドールセロトニン受容体アゴニストは式Iの化合物、但し、R1は
であり;
R2は-CH2CH2N(CH3)2であり; およびR4はHである。この化合物はリザトリプタン(Rizatriptan)と称される。
ある事例では、例えばインドールセロトニン受容体アゴニストは式Iの化合物、但し、R1はCH3HNSO2CH2であり; R2は
であり;
そしてR4はHである。この化合物はナラトリプタン(Naratriptan)と称される。
であり;
R2は-CH2CH2N(CH3)2であり; およびR4はHである。この化合物はリザトリプタン(Rizatriptan)と称される。
ある事例では、例えばインドールセロトニン受容体アゴニストは式Iの化合物、但し、R1はCH3HNSO2CH2であり; R2は
であり;
そしてR4はHである。この化合物はナラトリプタン(Naratriptan)と称される。
ある事例では、例えばインドールセロトニン受容体アゴニストは式Iの化合物、但し、R1は
であり;
R2は-CH2CH2N(CH3)2であり; およびR4はHである。この化合物はアルモトリプタン(Almotriptan)と称される。
ある事例では、例えばインドールセロトニン受容体アゴニストは(R)-3-[(1-methyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-1H-indole-5-[2-(phenylsulfonyl)ethyl]であり、エレトリプタン(Eletriptan)とまた称される。
であり;
R2は-CH2CH2N(CH3)2であり; およびR4はHである。この化合物はアルモトリプタン(Almotriptan)と称される。
ある事例では、例えばインドールセロトニン受容体アゴニストは(R)-3-[(1-methyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-1H-indole-5-[2-(phenylsulfonyl)ethyl]であり、エレトリプタン(Eletriptan)とまた称される。
ある事例では、例えばインドールセロトニン受容体アゴニストはR-(+) 3-methylamino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoleであり、フラバトリプタン(Frovatriptan)とまた称される。
本アゴニストは遊離の塩基でもその塩でもよい。ある事例では、例えばそのアゴニストはコハク酸塩、例えばスマトリプタン(sumatriptan)コハク酸塩である。
インドールセロトニン受容体アゴニストの本製剤での量は、製剤の意図した目的を達成するために有効である限り、例えば痛みの緩和にそれを必要としている患者に提供する限り、変えてもよく、以下に更にレビューする。
本アゴニストは遊離の塩基でもその塩でもよい。ある事例では、例えばそのアゴニストはコハク酸塩、例えばスマトリプタン(sumatriptan)コハク酸塩である。
インドールセロトニン受容体アゴニストの本製剤での量は、製剤の意図した目的を達成するために有効である限り、例えば痛みの緩和にそれを必要としている患者に提供する限り、変えてもよく、以下に更にレビューする。
インドールセロトニン受容体アゴニスト活性剤に加うるに、本製剤はマスキング成分も含む。マスキング成分とは、官能的に許容される製剤を作成するためにインドールセロトニン受容体アゴニストの苦みを十分にマスキングしうる1種以上の剤で構成される成分を意味する。
ある事例では、マスキング成分はアミノ酸マスキング剤及び/または有機酸マスキング剤を含む。従ってマスキング剤には1種以上のアミノ酸、1種以上の有機酸、あるいはそれらの組合せでもよい。
好ましいアミノ酸には、限定的でなく、以下のものが挙げられる。
グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、シスチン、メチオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、リジン、5-ヒドロキシリジン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、3-ヒドロキシプロリン、4-ヒドロキシプロリン、プロリン、ホモシステイン、ホモシスチン、ホモセリン、オルニチン、シトルリン、クレアチン、asparaginic acid、3-アミノプロパン酸、theanine(スレオニン)、2-アミノブタン酸、4-アミノブタン酸、2-アミノ-2-メチルプロパン酸、2-メチル-3-アミノプロパン酸、2,6-ジアミノピメリン酸、2-アミノ-3-フェニルブタン酸、フェニルグリシン、カナバニン、canaline、4-ヒドロキシアルギニン、4-ヒドロキシオルニチン、ホモアルギニン、4-ヒドロキシホモアルギニン、β-リシン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2-メチルセリン、3-フェニルセリン ベタイン、硫黄含有アミノ酸(タウリン、システインスルフィン酸、メチオニンスルホキシドおよびメチオニンスルホンなど)。ある事例では、アミノ酸マスキング剤はグルタミン酸またはグリシンである。
好ましい有機酸には、限定的でなく、以下のものが挙げられる。
好ましいアミノ酸には、限定的でなく、以下のものが挙げられる。
グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、シスチン、メチオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、リジン、5-ヒドロキシリジン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、3-ヒドロキシプロリン、4-ヒドロキシプロリン、プロリン、ホモシステイン、ホモシスチン、ホモセリン、オルニチン、シトルリン、クレアチン、asparaginic acid、3-アミノプロパン酸、theanine(スレオニン)、2-アミノブタン酸、4-アミノブタン酸、2-アミノ-2-メチルプロパン酸、2-メチル-3-アミノプロパン酸、2,6-ジアミノピメリン酸、2-アミノ-3-フェニルブタン酸、フェニルグリシン、カナバニン、canaline、4-ヒドロキシアルギニン、4-ヒドロキシオルニチン、ホモアルギニン、4-ヒドロキシホモアルギニン、β-リシン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2-メチルセリン、3-フェニルセリン ベタイン、硫黄含有アミノ酸(タウリン、システインスルフィン酸、メチオニンスルホキシドおよびメチオニンスルホンなど)。ある事例では、アミノ酸マスキング剤はグルタミン酸またはグリシンである。
好ましい有機酸には、限定的でなく、以下のものが挙げられる。
グリコール酸、乳酸、メチル乳酸、そしてリンゴ酸、クエン酸、tartronic acid、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸などのポリカルボン酸palycarobxlyic acids。ある事例では、有機酸はクエン酸、リンゴ酸及びアスコルビン酸から選ばれる。
本製剤に存するマスキング剤の量はインドールセロトニン受容体アゴニストの苦みをマスクあるいは遮蔽し、そしてそれによりその製剤を官能的に許容せしめるに十分な量(例えばそれ自体で、あるいはマスキング成分の他のマスキング剤と組合せで)である。
上に要約したように、本製剤は経口的に許容される製剤である。該製剤は沢山の異なったフォマートの形で存してもよく、代表的フォマートは、限定的でなく、ロゼンジ(口中錠)、錠剤などの舌下製剤、口内フィルム、ゲル、ガムなどの半固体製剤である。
ある事例では、組成物が口腔または舌下表面に分散されるように構成される。
本製剤に存するマスキング剤の量はインドールセロトニン受容体アゴニストの苦みをマスクあるいは遮蔽し、そしてそれによりその製剤を官能的に許容せしめるに十分な量(例えばそれ自体で、あるいはマスキング成分の他のマスキング剤と組合せで)である。
上に要約したように、本製剤は経口的に許容される製剤である。該製剤は沢山の異なったフォマートの形で存してもよく、代表的フォマートは、限定的でなく、ロゼンジ(口中錠)、錠剤などの舌下製剤、口内フィルム、ゲル、ガムなどの半固体製剤である。
ある事例では、組成物が口腔または舌下表面に分散されるように構成される。
口腔/舌下経由配送に適した製剤は沢山の異なった製剤または投与形態が含まれ、限定的でなく、早期溶解錠、液体充填カプセル、液状スプレイまたはロゼンジを含む。別に薬学的組成物が口にそれを直接配置することにより、例えばゲル、フィルム、軟膏、ドロッパー、またはbioadhesive stripまたはパッチでもって、口腔粘膜に配送することができる。ここで使用される用語"ロゼンジ(口中錠)"はトローチを含む全ての投与形態を含むものと意図され、その際の産物は活性剤を含有する糖基材またはソルビトールなどの糖アルコール基材が溶融した塊を冷却して形成される。ここで使用される用語"錠剤"は圧縮粉末または顆粒、あるいは圧縮ペーストから作成される単位用量形態を含むものと意図される。
ある事例では、その組成物は芳香剤を含んでいてもよく、本発明に使用可能なそれは、限定的でなく、天然フレーバー、天然果実フレーバー、人工フレーバー、人工果実フレーバー、フレーバー増強剤及びそれらの混合物である。天然フレーバー、人工フレーバー及びそれらの混合物は限定的でなく、ミント(例えば、ペパーミントまたはスペアミント)、レモン、ライム、オレンジ、いちご、メントール、シナモン、バニラ、人工バニラ、チョコレート、人工チョコレートまたはバブルガムを含む。天然果実フレーバー、人工果実フレーバー及びそれらの混合物には、限定的でなく、さくらんぼ、ブドウ、オレンジ、いちごまたはレモンを含む。フレーバー増強剤は限定的でなく、クエン酸を含む。芳香剤は一般的に、液状の薬学的組成物に味のよいフレーバーを提供するに有効な量で、味覚マスキング組成物のマイナー成分として、提供されるけれども、少なくとも1種類の芳香剤の添加が望ましく、より好ましくは、2種類までの芳香剤の添加である。味覚をマスキングする組成物に使用される芳香剤は100ml当たり約0.01から約0.15gの範囲である。風味付けは一般的には、個々のフレーバーによって異なるが、例えば、最終組成物の重量/容量当たり約0.01%から約10%の範囲である。
甘味料の例は、甘味剤、人工甘味剤およびジペプチド由来の甘味料を含み、例えば、キシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フラクトース、デキストロース、シュクロース、シュガー、マルトース、部分水解デンプン、トウモロコシシロップ固体及び糖アルコール(ソルビトール、キシリトール、マン二トールなど)、サッカリン塩(サッカリンナトリウムまたはカルシウム塩)、サイクラミン酸塩、アセスルファン-K、グリチルリチン酸アンモニア、グリチルリチン酸2カリウム、サッカリンL-アスパルチルフェニルアラニン メチルエステルの遊離酸形、およびそれらの混合物などの単糖類、二糖類、多糖類である。
甘味料は、存在すれば、総成分当たり約1−60%w/vに相当する量存してもよく、その量は、他の甘味料が存在するか否か、そして所望される甘さの程度による。使用される典型的糖は組成物当たり約10−50%w/vである。甘味料の組合せが可能である。甘味料を使用するときには、単独でもよいが、他のものと組合せてもよい。人工的甘味増強剤を使用する場合、最終組成物の約0.05%から約15% w/vである。
本製剤のある事例は着色剤を含んでいてもよい。本発明に有用な着色料は、二酸化チタン等の顔料であり、約10%w/vまでの量配合してもよい。着色料はF.D. & C.染料として知られている食品、薬品や化粧品に適した他の染料を含んでいてもよい。上記の使用範囲に許容される物質は可溶性でよい。F.D. & C.緑色1号として公知の染料にはトリフェニルメタン染料を含み、そして4-[4-Nethyl-p-sulfobenzylamino)diphenylmethylene]-[1-(N-ethyl-N-p-sulfoniumbenzyl)-2,5-cyclohexadienimine]のモノナトリウム塩である。
本製剤のある事例は着色剤を含んでいてもよい。本発明に有用な着色料は、二酸化チタン等の顔料であり、約10%w/vまでの量配合してもよい。着色料はF.D. & C.染料として知られている食品、薬品や化粧品に適した他の染料を含んでいてもよい。上記の使用範囲に許容される物質は可溶性でよい。F.D. & C.緑色1号として公知の染料にはトリフェニルメタン染料を含み、そして4-[4-Nethyl-p-sulfobenzylamino)diphenylmethylene]-[1-(N-ethyl-N-p-sulfoniumbenzyl)-2,5-cyclohexadienimine]のモノナトリウム塩である。
如何なる好都合な製造プロトコルは本製剤を作成するために採用されてもよい。固体投与形態はロゼンジ、錠剤、トローチ、カプセルまたはチューインガムの製造分野での常法で作成してよく、酸性度調節剤、乳白剤、安定剤、緩衝剤、香料、甘味料、着色料及び保存料などのそのような投与形態で公知の他の成分を含有してもよい。
例えば、本発明の固体投与形態はロゼンジ基剤 (例えば、砂糖と液体ブドウ糖の混合物)を減圧下加熱し、過剰の水分を除去してロゼンジを作成してもよい。残りの成分を次いでその混合物に加える。生じた混合物を連続した円筒状の塊に引き延ばし、そこから個々のロゼンジが形成される。該ロゼンジが次いで冷却され、肉眼での検査を受け、適当な容器にパックされる。適当なパックキングの1態様は、例えばアルミホイル等の金属ホイルで封をした水非浸透性のプラスチック剤(例えば塩化ポリビニル)のブリスター容器である。患者がそのブリスターに金属ホイルシ−ルを通して、該ロゼンジが破け、通り抜けるように圧力をかけ、該ロゼンジを取り出す。所望なら、製剤の成分を溶かすためにエタノールが使用される。
例えば、本発明の固体投与形態はロゼンジ基剤 (例えば、砂糖と液体ブドウ糖の混合物)を減圧下加熱し、過剰の水分を除去してロゼンジを作成してもよい。残りの成分を次いでその混合物に加える。生じた混合物を連続した円筒状の塊に引き延ばし、そこから個々のロゼンジが形成される。該ロゼンジが次いで冷却され、肉眼での検査を受け、適当な容器にパックされる。適当なパックキングの1態様は、例えばアルミホイル等の金属ホイルで封をした水非浸透性のプラスチック剤(例えば塩化ポリビニル)のブリスター容器である。患者がそのブリスターに金属ホイルシ−ルを通して、該ロゼンジが破け、通り抜けるように圧力をかけ、該ロゼンジを取り出す。所望なら、製剤の成分を溶かすためにエタノールが使用される。
咀嚼可能な固体投与製剤は咀嚼キャンデイーやチューインガムを製造するときに使用される方法で作成してもよい。例えば、咀嚼可能な固体投与形態は成型された糖シロップの混合物から作成されてよく、それにイブプロフェンを所望により泡立て剤、保湿剤、滑沢剤、香料、及び着色剤と共に加える。(Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volume 1, Second Edition edited by H A Lieberman, L Lachman and J B Schwartz published in 1989参照)
そのように、種々の異なった経口投与製剤が本発明により提供される。更には、本経口投与製剤は、常法で容易に製造しうるので、その製法のために特別な手順を要しない。例えば、味覚マスキング剤、希釈剤、結合剤、または他の適当な添加剤は、インドールセロトニン受容体アゴニストに加えられ、それに必要なら、水または有機溶媒を加え、ついで、均等に混合し、圧縮され、あるいは顆粒化され、そしてついで、滑沢剤と混合し、圧縮される。希釈剤としては、糖が主に使用され、そして1種以上の白糖、粉糖、乳糖、フラクトース、デンプンシロップ、還元麦芽糖、D−マンニトール、D−ソルビトール及びブドウ糖が使用される。結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トウモロコシデンプン、ゼラチンおよびアラビヤゴムが使用される。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステルが適当に選択され、使用される。
ある態様においては、製造法は活性剤とマスキング剤を含む中間体組成物を製造する第1工程と次いで、その中間組成物から経口投与製剤を製造する第2工程を含むことを特徴としてもよい。
使用方法
本発明はインドールセロトニン受容体アゴニストの治療量をそれを必要としている個体に配送する方法を提供する。その方法の態様は個体に経口投与製剤を投与することを含む。本発明を実施するに際して、その用量が患者の口に配置されてもよく、例えば、患者自身あるいはそのための介護者によって、そしてその際に患者がその口に製剤を保持し、所望の利益を得る。その保持するとの用語は、広く使用され、活性剤が患者に全身的に投与されるように、製剤の形態によるが、吸い込み、咀嚼、保持等を含む。
本方法を実施するに際して、製剤が決められた期間に亘って、例えば治療される病状の間、単回あるいは複数回投与されてもよい。複数の製剤が決められた期間投与されるとき、投与スケジュールは、時間毎、日毎などでよい。本発明の態様には口腔あるいは舌下を介して、個体に該製剤を配送することを含む。
本発明はインドールセロトニン受容体アゴニストの治療量をそれを必要としている個体に配送する方法を提供する。その方法の態様は個体に経口投与製剤を投与することを含む。本発明を実施するに際して、その用量が患者の口に配置されてもよく、例えば、患者自身あるいはそのための介護者によって、そしてその際に患者がその口に製剤を保持し、所望の利益を得る。その保持するとの用語は、広く使用され、活性剤が患者に全身的に投与されるように、製剤の形態によるが、吸い込み、咀嚼、保持等を含む。
本方法を実施するに際して、製剤が決められた期間に亘って、例えば治療される病状の間、単回あるいは複数回投与されてもよい。複数の製剤が決められた期間投与されるとき、投与スケジュールは、時間毎、日毎などでよい。本発明の態様には口腔あるいは舌下を介して、個体に該製剤を配送することを含む。
本発明のある形態においては、個体に薬学的組成物を投与する方法であり、その際に、口腔の口腔粘膜及び/または舌下粘膜表面への投与は配送器による。その配送器は、限定的でなく、単位用量容器、ポンプスプレイ、滴下器、絞り出し瓶、空気なし、保存剤無添加スプレイ、ネブライザー、定量吸入剤、加圧式定量吸入剤を含む。その配送器は口腔へ以下に記載のように正確な効果用量を投与するために量られる。ある形態では、正確な効果用量はカプセル、錠剤、ロレンジ、または口腔内に直接配置されるbioadhesive パッチの中に含まれる。
投与量は単回投与、複数回投与、例えば治療される頭痛痛のタイプ及び重篤度及び個人の感受性によるが、1日2,3,4,10回まで投与できる。投与量はオキシトシンペプチドに1週当たり6,5,4,3,2あるいは1回のように、より少ない頻度での投薬されることが認められている徐放性製剤で投与が可能である。
ある事例においては、本配送法はインドールセロトニン受容体アゴニストの治療レベル、例えば頭痛痛を阻止、防止あるいは軽減するに十分なそのレベル(量)を提供する。“治療レベル”とは頭痛痛を阻止、防止あるいは軽減するために提供される血漿、または他の内部の体内組織または体液(例えば頭蓋内液、脳脊髄液)に於けるレベルを意味する。
一般に、本製剤が投与される主体は“哺乳類”または“哺乳動物”であり、これらの用語は、食肉目(犬や猫など)、齧歯目(マウス、モルモット及びラッテなど)、及び霊長目(ヒト、チンパンジー及びサルなど)を含む哺乳綱の範囲の生物体を記載すべく広く使用される。ある事例では、その主体はヒトである。
ある事例においては、本配送法はインドールセロトニン受容体アゴニストの治療レベル、例えば頭痛痛を阻止、防止あるいは軽減するに十分なそのレベル(量)を提供する。“治療レベル”とは頭痛痛を阻止、防止あるいは軽減するために提供される血漿、または他の内部の体内組織または体液(例えば頭蓋内液、脳脊髄液)に於けるレベルを意味する。
一般に、本製剤が投与される主体は“哺乳類”または“哺乳動物”であり、これらの用語は、食肉目(犬や猫など)、齧歯目(マウス、モルモット及びラッテなど)、及び霊長目(ヒト、チンパンジー及びサルなど)を含む哺乳綱の範囲の生物体を記載すべく広く使用される。ある事例では、その主体はヒトである。
ある事例では、本配送方法は頭痛の治療、例えばその方法は頭痛の予防的(非進行性の)治療に適している。他の事例では、本配送方法は頭痛の発生の阻止である。ある事例では、本配送方法は片頭痛の1回以上の症候を減ずるか、あるいは除去することである。
本配送方法で治療に適している主体は片頭痛を患っている主体; および片頭痛に罹りやすい主体、例えば片頭痛の病歴をもっている主体を含む。本配送方法で治療に適している主体はまたリバウンド性頭痛を患っている主体を含む。本配送方法で治療に適している主体は片頭痛様状態を患っている主体をまた含む。主体は好都合なプロトコルを用いて、本方法を必要とすると診断されるかも知れないし、そして主体は本方法の実施前に本方法を必要としていることを一般的に知られている。ある事例では、その方法は頭痛の存在を診断する工程と次いで、頭痛を治療するために本発明の製剤を投与する工程を含み、例えば治療が頭痛の苦痛を除去できない場合でも、少なくとも頭痛の苦痛をある程度減ずることを意味する。
本配送方法で治療に適している主体は片頭痛を患っている主体; および片頭痛に罹りやすい主体、例えば片頭痛の病歴をもっている主体を含む。本配送方法で治療に適している主体はまたリバウンド性頭痛を患っている主体を含む。本配送方法で治療に適している主体は片頭痛様状態を患っている主体をまた含む。主体は好都合なプロトコルを用いて、本方法を必要とすると診断されるかも知れないし、そして主体は本方法の実施前に本方法を必要としていることを一般的に知られている。ある事例では、その方法は頭痛の存在を診断する工程と次いで、頭痛を治療するために本発明の製剤を投与する工程を含み、例えば治療が頭痛の苦痛を除去できない場合でも、少なくとも頭痛の苦痛をある程度減ずることを意味する。
キット
また、キットが提供され、本キットは上記のように、少なくとも1種以上、例えば複数の官能的に許容されるインドールセロトニン受容体アゴニスト経口投与剤を含む。キットにおける本製剤は包装中に存していてもよい。キットの製剤は個々のポーチあるいはそれに類した収納器にいれ、使用するまで製剤の組成物を保存する。
また、キットが提供され、本キットは上記のように、少なくとも1種以上、例えば複数の官能的に許容されるインドールセロトニン受容体アゴニスト経口投与剤を含む。キットにおける本製剤は包装中に存していてもよい。キットの製剤は個々のポーチあるいはそれに類した収納器にいれ、使用するまで製剤の組成物を保存する。
本キットは、更に本方法を実施するための指示書を含んでいてもよい。これらの指示書は、いろいろな形のキットに存し、その1つ以上はキット中でよい。これらの指示書が存する1つの形は、適当な媒体或いは代替物上に印刷された情報、例えば、情報が印刷された紙で、キットの包装、包装挿入物などの中に存する。なお他の手段としてはコンピューターが読み取りうる媒体、例えばディスケット、CDなどであり、それに情報が記録されている。
以下に掲げる実施例及び比較例は例示であって、限定するためでない。
I. 試料と製造方法
ゾルミトリプタン、スマトリプタンコハク酸塩及び苦みマスキング成分の適当量を量り、表1に示す各濃度に調製した。各測定量を50mlのメスフラスコにいれ、10mlのKClをそのフラスコに加え、50mlとし、各試験溶液とした。
ゾルミトリプタン、スマトリプタンコハク酸塩及び苦みマスキング成分の適当量を量り、表1に示す各濃度に調製した。各測定量を50mlのメスフラスコにいれ、10mlのKClをそのフラスコに加え、50mlとし、各試験溶液とした。
II. 味覚センサーによる測定とデータ分析
A. 味覚センサーの原理
味覚センサー、SA402B(Intelligent Sensor Technology Inc., Japan)をこの試験に使用した(例えば、Myanaga et al., Sensors and Materials (2002) 8: 455-465; and Nakamura et al., Chem. Pharm. Bull (2002) 50:1589-1593 参照)。この機器は脂質膜センサー、ロボット腕及びコンピューターを有する電極部を含む。この電極部は脂質膜センサーと参照電極部からなる。各センサーと参照電極間の電位差が出力され(becomes an output)そしてこの信号がロボット腕を通してコンピューターに送られる。脂質膜センサーは測定する薬剤により選択しうり、6個のセンサーをこの試験で使用した。この機器は、種々のタイプの感覚が舌の味覚細胞に存する色んなレセプターを通じて感じることができる場合の、ヒトの味覚メカニズムを再現する。異なった膜組成物で多くのタイプの脂質膜センサーを作成することによって、異なったタイプの苦み(酸性の苦み、酸性の苦み後の味覚、塩基性苦み−1、塩基性苦み−2、渋み後の味覚、渋み)にたいするセンサー応答パターンを得ることが可能である。脂質膜センサー部を苦み薬剤の試験液に浸すと、脂質膜電位がその薬剤分子と脂質膜間の静的相互メカニズム、および脂質膜への物理的吸収により、変化する。そしてそのシグナルが情報として回復される。これが測定の原理である。
A. 味覚センサーの原理
味覚センサー、SA402B(Intelligent Sensor Technology Inc., Japan)をこの試験に使用した(例えば、Myanaga et al., Sensors and Materials (2002) 8: 455-465; and Nakamura et al., Chem. Pharm. Bull (2002) 50:1589-1593 参照)。この機器は脂質膜センサー、ロボット腕及びコンピューターを有する電極部を含む。この電極部は脂質膜センサーと参照電極部からなる。各センサーと参照電極間の電位差が出力され(becomes an output)そしてこの信号がロボット腕を通してコンピューターに送られる。脂質膜センサーは測定する薬剤により選択しうり、6個のセンサーをこの試験で使用した。この機器は、種々のタイプの感覚が舌の味覚細胞に存する色んなレセプターを通じて感じることができる場合の、ヒトの味覚メカニズムを再現する。異なった膜組成物で多くのタイプの脂質膜センサーを作成することによって、異なったタイプの苦み(酸性の苦み、酸性の苦み後の味覚、塩基性苦み−1、塩基性苦み−2、渋み後の味覚、渋み)にたいするセンサー応答パターンを得ることが可能である。脂質膜センサー部を苦み薬剤の試験液に浸すと、脂質膜電位がその薬剤分子と脂質膜間の静的相互メカニズム、および脂質膜への物理的吸収により、変化する。そしてそのシグナルが情報として回復される。これが測定の原理である。
この試験で使用される脂質膜はポリビニルクロライド、軟化剤、及び脂質との組合せである。各センサーに使用の脂質膜の成分は表2に示される。
特異的出力パターンを産み出すために、第1及び第2センサーに於ける脂質はホスフェート基により陰電荷を有する。一方第3から第6センサーの脂質はアンモニウム基により陽電荷を有する。
B. 測定方法
各試験溶液の膜電位は以下の方法で測定した。
対象溶液の膜電位Vr(mV)を試験溶液の測定前に測定した。30mM KCl+0.3mMの酒石酸溶液を対象溶液として用いた。該容液はヒトの唾液に等しく、殆ど無味で、味覚センサーの出力を安定にする。次に試験溶液の膜電位Vs(mV)を測定した。試験溶液の膜電位 を測定し、対象溶液でそのセンサーを洗浄後、対象溶液の膜電位Vr’(mV)を再度測定した。この測定後センサーを30% エタノール溶液で十分に洗浄し、これを初期値(the initial condition)とした。
対象容液はヒトの唾液に等しいので、苦い薬剤(Vs−Vr)の試験溶液からの電位差は味覚を評価するための値である。試験溶液の測定前後の膜電位(Vr’−Vr)の変化は脂質膜への苦み薬剤の粘着に起因するものと思われる。この変化はCAP (吸収に起因する膜電位の変化)値であり、苦い薬剤を口からとって後しばらく残留する苦みと渋みを表す。
各試験溶液の膜電位は以下の方法で測定した。
対象溶液の膜電位Vr(mV)を試験溶液の測定前に測定した。30mM KCl+0.3mMの酒石酸溶液を対象溶液として用いた。該容液はヒトの唾液に等しく、殆ど無味で、味覚センサーの出力を安定にする。次に試験溶液の膜電位Vs(mV)を測定した。試験溶液の膜電位 を測定し、対象溶液でそのセンサーを洗浄後、対象溶液の膜電位Vr’(mV)を再度測定した。この測定後センサーを30% エタノール溶液で十分に洗浄し、これを初期値(the initial condition)とした。
対象容液はヒトの唾液に等しいので、苦い薬剤(Vs−Vr)の試験溶液からの電位差は味覚を評価するための値である。試験溶液の測定前後の膜電位(Vr’−Vr)の変化は脂質膜への苦み薬剤の粘着に起因するものと思われる。この変化はCAP (吸収に起因する膜電位の変化)値であり、苦い薬剤を口からとって後しばらく残留する苦みと渋みを表す。
C. データ分析
人間が与えられた味覚試料間の濃度差が20%であるとき味覚の強さを識別しうるとウエーバーの原則が教示する。換言すれば、我々は濃度差が1.2倍のとき、味覚の差を認識できる。従って、10倍濃度の味覚の差が1.212.6 倍に相当する。
膜電位 Vs (mV)は各溶液の膜電位が対象のそれと同じであると仮定して測定された。何故ならば現在までの経験は0.01mM 塩酸キニーネ溶液の塩基性苦み−1及び塩基性苦み−2、0.001% iso-alpha-acid 溶液の渋み及び0.0005 タンニン酸溶液の酸性苦みが味覚を有していないことを示しているが故に、膜電位Vs (mV)は各溶液(0.1mM 塩酸キニーネ溶液,0.01% iso-alpha-acid 溶液, 0.0055% タンニン酸溶液)に代わって10倍濃度の溶液で同様に測定した。10倍濃度の各溶液と対象溶液との間の電位差が得られ、それがウエバー原理に従い12.6で分割し、味覚スケールの1分割とした。この数を基本として、数的味覚値を苦み薬剤の試料溶液と対象溶液間の潜在的差から計算した。結果を表3に示す。
人間が与えられた味覚試料間の濃度差が20%であるとき味覚の強さを識別しうるとウエーバーの原則が教示する。換言すれば、我々は濃度差が1.2倍のとき、味覚の差を認識できる。従って、10倍濃度の味覚の差が1.212.6 倍に相当する。
膜電位 Vs (mV)は各溶液の膜電位が対象のそれと同じであると仮定して測定された。何故ならば現在までの経験は0.01mM 塩酸キニーネ溶液の塩基性苦み−1及び塩基性苦み−2、0.001% iso-alpha-acid 溶液の渋み及び0.0005 タンニン酸溶液の酸性苦みが味覚を有していないことを示しているが故に、膜電位Vs (mV)は各溶液(0.1mM 塩酸キニーネ溶液,0.01% iso-alpha-acid 溶液, 0.0055% タンニン酸溶液)に代わって10倍濃度の溶液で同様に測定した。10倍濃度の各溶液と対象溶液との間の電位差が得られ、それがウエバー原理に従い12.6で分割し、味覚スケールの1分割とした。この数を基本として、数的味覚値を苦み薬剤の試料溶液と対象溶液間の潜在的差から計算した。結果を表3に示す。
上記の実施例及び比較例に示すとおり、ゾルミトリプタンの苦みは酸性苦み、渋み、塩基性苦み1及び2からなる。ゾルミトリプタンの苦みの各要素がグルタミン酸、リンゴ酸、クエン酸及びアスコルビン酸で減少することを確認した(表3において、数値が減少していることで証拠づけられている)。
同様な方法で、スマトリプタンの苦みは渋み、塩基性苦み−1および塩基性苦み−2からなる。スマトリプタンの苦みの各要素がグルタミン酸で減少することを確認した(表3において、数値が減少していることで証拠づけられている)。
同様な方法で、スマトリプタンの苦みは渋み、塩基性苦み−1および塩基性苦み−2からなる。スマトリプタンの苦みの各要素がグルタミン酸で減少することを確認した(表3において、数値が減少していることで証拠づけられている)。
したがって、前述は単なる発明の原理を例示している。当業者が、ここに明らかに記載或いは示されていなくても、発明の原理を具現し、そしてその精神及び範囲に含まれる種々の変形を考案しうることは理解されるであろう。さらに、ここに列挙した全ての例示及び条件付き用語は原則的には、発明の原理と技術を助長すべく発明者により貢献された概念を理解するために読者を手助けすることを意図されており、そしてそのような特定的に列挙した例示及び条件に限定されないと理解されるべきである。更に発明の特定の例示のみならず、発明の原理、形態及び具体例を列挙した全ての記述は構造的、機能的均等の両者を含むと意図されている。更にそのような均等は現在の均等及び将来展開される均等を含み、即ち構造に関係なく同じ機能を達成すると展開される要素を含む。従って本発明の範囲は、ここに示され、記載の具体的事例に限定されるものではなく、むしろ本発明の範囲及び精神は、添付の請求項によって具現されている。
Claims (20)
- インドールセロトニン受容体アゴニストとアミノ酸または有機酸であるマスキング成分を含む官能的に許容されるインドールセロトニン受容体アゴニスト経口投与剤。
- マスキング成分がアミノ酸である請求項1に従う投与剤。
- アミノ酸がグルタミン酸又はグリシンである請求項2に従う投与剤。
- マスキング成分が有機酸である請求項1に従う投与剤。
- 有機酸がクエン酸、リンゴ酸及びアスコルビン酸から選ばれる酸である請求項4に従う投与剤。
- インドールセロトニン受容体アゴニストがスマトリプタン、フロバトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタンおよびその薬学的許容される塩から選ばれる請求項1に従う投与剤。
- 経口投与剤が経口フィルム剤、ロゼンジ(口中錠)、錠剤、ゲル剤又はガムである請求項1に従う投与剤。
- A method of delivering a therapeutic amount of an indole serotonin receptor agonist to an individual in need thereof, the method comprising:
administering to said individual an organoleptically acceptable oral dosage formulation of an indole serotonin receptor agonist, said formulation comprising:
an indole serotonin receptor agonist; and
a masking component, wherein said masking component is an amino acid or an organic acid. - The method according to Claim 8, wherein said administering comprises introducing said formulation sublingually to said individual.
- The method according to Claim 8, wherein said masking component is an amino acid.
- The method according to Claim 10, wherein said amino acid is glutamic acid or glycine.
- The method according to Claim 8, wherein said masking component includes an organic acid.
- The method according to Claim 12, wherein said organic acid is chosen from citric acid, malic acid and ascorbic acid.
- The method according to Claim 8, wherein said indole serotonin receptor agonist is selected from sumatriptan, frovatriptan, zolmitriptan, eletriptan, rizatriptan, naratriptan, and almotriptan or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- The method according to Claim 8, wherein said oral dosage formulation is an oral film, lozenge, tablet, gel or gum.
- The method according to Claim 8, wherein said method is a method of treating a headache.
- The method according to Claim 8, wherein said method is a method of preventing a headache.
- The method of claim 8, wherein the method provides for a level of indole serotonin receptor agonist in the individual that is effective to inhibit migraine pain.
- 官能的に許容されるインドールセロトニン受容体アゴニスト経口投与剤を含有するキット。
- 経口投与剤がロゼンジ、錠剤、ゲル剤又はガムである請求項19に従うキット。
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