BRPI0808662B1

BRPI0808662B1 - Tiazolidinadiona n-alquiladas de fenóxi substituída, seu uso, composição farmacêutica que as compreende e processo para preparar a referida composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0808662B1
Application number: BRPI0808662-1A
Authority: BR
Inventors: Michael Gaul; Lily Lee Searle; Dionisios Rentzeperis
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V
Priority date: 2007-03-07
Filing date: 2008-03-06
Publication date: 2020-09-29
Also published as: MX2009009519A; PL2132188T3; EP2132188A2; CN101679326B; US8119669B2; ATE537157T1; BRPI0808662A2; ZA200906953B; HRP20120160T1; RS52247B; CN101679326A; CY1112778T1; NZ579418A; EA200970838A1; ES2377165T3; BRPI0808662B8; SI2132188T1; AR065656A1; KR20090118103A; EP2132188B1

Abstract

tiazolidinadionas n-alquiladas de fenóxi substituídas, seu uso, composição farmacêutica que as compreende e processo para preparar a referida composição farmacêutica. a presente invenção refere-se a compostos da fórmula (i), métodos por preparar estes compostos, composições, intermediários e derivados dos mesmos e para tratar uma condição incluindo, porém não limitada a espondilite ancilosante, arterosclerose, artrite (tal como artrite reumatoide, artrite infecciosa, artrite de infância, artrite psoriática, atrite reativa), doenças relacionadas ao osso (incluindo aquelas referidas à formação de osso), câncer de mama (incluindo aquele não responsivo à terapia anti-estrogênio), distúrbios cardiovasculares, doença relacionada à cartilagem (tais como lesão/perda de cartilagem, degeneração de cartilagem, e aqueles referidas à formação de cartilagem), condrodisplasia, condrossarcoma, lesão do dorso crônica, bronquite crônica, doença das vias aéreas inflamatória crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabetes, distúrbios de homeostasia de energia, gota, pseudogota, distúrbios de lipídio, síndrome metabólica, mieloma múltiplo, obesidade, osteoartrite, osteogênese imperfeita, metástase de osso osteolítica, osteomalacia, osteoporose, doença de paget, doença peridental, polimialgia reumática, síndrome de reiter, lesão por esforço repetitivo, hiperglicemia, nível de glicose no sangue elevado, e resistência à insulina.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a certos compostos, métodos para preparar compostos, composições, intermediários e derivados dos mesmos e para tratar condições tais como câncer, artrite, doença das vias aéreas inflamatória, e distúrbios metabólicos. Mais particularmente, os compostos da presente invenção são moduladores de Receptor alfa Relacionado ao Estrogênio (ERRE-oc) úteis para tratar, melhorar ou inibir o começo de estados de doença, distúrbios e condições mediadas por atividade de ERR-oc.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Receptores nucleares são membros de uma superfamília de fatores de transcrição. Os membros desta família compartilham similaridades estruturais e regulam um conjunto diverso de efeitos biológicos (Olefski, J. M. J. Biol. Chem. 2001, 276(40), 36863-36864). Li- gantes ativam ou reprimem estes fatores de transcrição que controlam os genes envolvidos no metabolismo, diferenciação e reprodução (Laudet, V. e H. Gronmeier. The Nuclear Receptor Factbooks. 2002, San Diego: Academic Press). Agora, o projeto de genoma humano identificou cerca de 48 membros para esta família e ligandes cognatos foram identificados para cerca de 28 deles (Giguere, V., Endocrine Rev. 1999, 20(5), 689-725). Esta família de proteína é composta de domínios estruturais modulares que podem ser trocados dentro dos membros da família sem perda da função. Um receptor nuclear típico contém um N-terminal hipervariável, um domínio de ligação de DNA conservado (DBD), uma região de articulação, e um domínio de liga- ção de ligante conservado (LBD). A função do DBD é o alvejamento do receptor às sequências de DNA específicas (elementos de resposta de NHR ou NREs), e a função do LBD é o reconhecimento de seu ligante cognato. Dentro da sequência do receptor nuclear há regiões envolvidas na ativação transcricional. O domínio de AF-1 está situado no N- terminal e constitutivamente ativa a transcrição (Rochette-Egly, C. e outros, Cell 1997, 90, 97-107; Rochette-Egly, C. e outros, Mol. Endo-crinol. 1992, 6, 2197-2209), ao mesmo tempo que o domínio de AF-2 é icrustado dentro do LBD e sua ativação transcricional é dependente de ligante (Wurtz, J.M. e outros Nat. Struct. Biol. 1996, 3, 87-94). Receptores nucleares podem existir como monômeros, homodímeros ou he- terodímeros e ligam-se às repetições de nucleotídeo invertidas ou diretas (Laudet e Gronmeier, 2002; Aranda, A. e A. Pascual. Physiol. Rev. 2001,81(3), 1269-1304).

[0003] Os membros desta família existem em um estado biológico basal ativado ou reprimido. O mecanismo básico de ativação de gene envolve a troca dependente de ligante de proteínas co-reguladoras. Estas proteínas co-reguladoras são referidas como co-ativadores ou co-repressores (McKenna, L.J. e outros Endocrine Rev. 1999, 20, 321 - 344). Um receptor nuclear no estado reprimido é ligado ao seu elemento de resposta ao DNA e está associado com proteínas co- repressoras que recrutam histona desacetilases (HDACs) (Jonas, P.L. e Y.B. Shi. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2003, 274, 237-268). Na presença de um agonista, há uma troca de co-repressores com co- ativadores que, por sua vez, recrutam fatores de transcrição que se agrupam em um complexo de remodelagem-cromativa dependente de ATP. Histonas são hiper-acetiladas, fazendo o nucleossoma desdobrar-se, e a repressão é aliviada. O domínio de AF-2 age como a mudança molecular dependente de ligante para a troca de proteínas co- reguladoras. Na presença de um agonista, o domínio AF-2 sofre uma transição conformacional e apresenta uma superfície no LBD para interação com proteínas co-ativadoras. Na ausência de um agonista ou na presença de um antagonista, o domínio de AF-2 apresenta uma superfície que promove interações com proteínas co-repressoras. As superfícies de interação no LBD para ambos co-ativadores, e co- repressores se sobrepõem e fornecem um mecanismo molecular conservado para represessão ou ativação de gene que é compartilhada pelos membros desta família de fatores de transcrição (Xu, H.E. e outros, Nature 2002, 415 (6873), 813-817).

[0004] Ligantes naturais que modulam a atividade biológica de receptores nucleares foram identificados para apenas aproximadamente a metade de receptores nucleares conhecidos. Receptores para os quais nenhum ligante natural foi identificado são chamados "receptores órfãos". A descoberta de ligantes ou compostos que interagem com um receptor órfão acelerará a compreensão do papel dos receptores nucleares na fisiologia e doença e facilitará a busca de novos métodos terapêuticos. Uma sub-classe destes receptores onde nenhum ligante natural foi identificado é para os receptores relacionados a estrogênio (ERRs).

[0005] ERR-a (da mesma forma conhecido como ERR-1), um receptor órfão, é o primeiro dos três membros identificados da sub- família relacionada ao receptor de estrogênio de receptores nucleares órfãos (ERR-a, β, y ). A subfamília de ERR está intimamente relacionada aos receptores de estrogênio (ER-α e ER-β). ERR-a e ERR-β foram primeiro isolados por uma tela de hibridização de severidade baixa (Giguere, V. e outros, Nature 1988, 331, 91-94) seguido depois com a descoberta de ERR-y (Hong, H. e outros J. Biol. Chem. 1999, 274, 22618-22626). O ERRs e ERs compartilham similaridade de sequência com a homologia mais alta observada em seus DBDs, aproximadamente 60%, e todos interagem com elemento de resposta ao estrogênio de DNA clássico. Evidência bioquímica recente sugeriu que os ERRs e ERs compartilham genes alvos, incluindo pS2, lactoferrina, aromatase e osteopontina, e compatilham proteínas co-reguladores (Giguere, V., Trends in Endocrinol. Metab. 2002, 13, 220-225; Vanacker, J.M. e outros EMBO J. 1999, 18, 4270-4279; Kraus, R.J. e outros, J. Biol. Chem. 2002, 272, 24286-24834; Hong e outros, 1999; Zhang, Z. e C.T. Teng. J. Biol. Chem. 2000, 275, 20387-20846). Portanto, urn das funções principais de ERR é regular a resposta de genes respon- sivos ao estrogênio. O efeito do hormônio esteroide estrogênio é mediado principalmente na mama, osso e endométrio. Desse modo, a identificação de compostos que interagirão com ERR deveria fornecer um benefício para o tratamento de doença relacionada ao osso, câncer de mama e reprodução.

[0006] ERR-a é mostrado estar presente igualmente em tecido de câncer de mama normal (Ariazi, E.A. e outros, Cancer Res. 2002, 62, 6510-6518). Foi relatado que a função principal de ERR-α no tecido de mama normal é aquela de um repressor para genes responsivos ao estrogênio. Em cânceres de mama ou linhagens celulares que são responsivos a não estrogênio (ER-a negativo), ERR-a foi relatado estar em um estado ativado (Ariazi e outros, 2002). Portanto, os compos-tos que interagirão ERR-a podem ser os agentes úteis para o tratamento de câncer de mama que é ER-a negativo e não responsive à terapia anti-estrogênica clássica, ou podem ser utilizados como um agente auxiliar para cânceres de mama responsivos ao anti- estrogênio. Estes agentes podem agir como antagonistas reduzindo-se a atividade biológica de ERR-a nestes tecidos particulares.

[0007] Muitas mulheres em pós-menopausa experimentam osteo- porose, uma condição que é um resultado da redução da produção de estrogênio. A redução dos níveis de estrogênio resulta em um aumento da perda óssea (Turner, R.T. e outros Endocrine Rev. 1994, 15(3), 275-300). Um efeito anabólico no desenvolvimento do osso foi observado na administração de estrogênios em pacientes pós-menopausa com osteoporose (Pacifici, R. J. Bone Miner. Res. 1996, 11(8), 1043- 1051) porém o mecanismo molecular é desconhecido visto que os animais de nocaute de ER-a e ER-b têm defeitos esqueléticos menores, onde a ação de estrogênios é tipicamente mediada (Korach, K. S., Scicence 1994, 266, 1524-1527; Windahl, S.H. e outros J. Clin. Invest. 1999, 104(7), 895-901). A expressão de ERR-α no osso é regulada por estrogênio (Bonnelye, E. e outros Mol. Endocrin. 1997, 11, 905-916; Bonnelye, E. e outros, J. Cell. Biol. 2001, 153, 971-984). ERR-α é mantido ao longo dos estágios de diferenciação de osteoblasto. A su- perexpressão de ERR-α em osteoblastos da calvária do rato, um modelo aceito de diferenciação óssea, resulta em um aumento da formação de nódulo no osso, ao mesmo tempo que o tratamento de osteoblastos da calvária do rato com antissenso de ERR-ase resulta em uma diminuição dae formação de nódulo no osso. ERR-α da mesma forma regula osteopontina, uma proteína acreditada estar envolvida na formação de matriz óssea. Portanto, compostos que modularão ERR-α aumentando-se sua atividade pode ter um efeito anabólico para a regeneração de densidade óssea e fornecer um benefício sobre os métodos atuais que previnem a perda óssea, porém não tem nenhum efeito anabólico. Tais compostos podem realçar a atividade do receptor por dois possíveis mecanismos: i) realçando-se a associação do receptor com proteínas que realçam sua atividade ou melhoram a estabilidade do receptor; e ii) aumentando-se as concentrações intracelulares do receptor e consequentemente aumentando-se sua atividade. Ao contrário, com respeito às doenças ósseas que são um resultado de crescimento ósseo anormal, compostos que interagirão com ERR-α e diminuirão sua atividade biológica pode fornecer um benefício para o tratamento destas doenças retardando-se o crescimento ósseo. Anta- gonismo da associação do receptor com proteínas co-ativadoras diminui a atividade do receptor.

[0008] ERR-α está da mesma forma presente dentro do tecido cardíaco, adiposo e muscular e forma um complexo ativo transcricional com a família de co-ativador de PGC-1, co-ativadores implicados com homeostasia de energia, biogênese de mitocôndrias, gliconeogênese hepática e no regulamento de genes envolvidos na beta-oxidação de ácido graxo (Kamei, Y. e outros, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 2003, 100(21), 12378-12383). ERR-a regula a expressão do promotor de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD). Acil-CoA desidrogenase de cadeia média é um gene envolvido na reação inicial na beta-oxidação de ácido graxo. Acredita-se que no tecido graxo adiposo, ERR-a regula o gasto de energia através do regulamento de MCAD (Sladek, R. e outros, Mol. Cell. Biol. 1997, 17, 5400-5409; Vega, R.B. e D.P. Kelly. J. Biol. Chem. 1997, 272, 31693-31699). Em experiências antissenso em osteoblastos de calvária de rato, além da inibição da formação de nódulo no osso, houve um aumento nos marcadores de diferenciação de adipócito incluindo aP2 e PPAR-y (Bonnelye, E. e outros, Endocrinology 2002, 143, 3658-3670). Recentemente, um modelo de nocaute de ERR-a foi descrito, o qual exibiu massa de gordura reduzida relativo ao tipo selvagem e dados de análise de chipindicaram alteração dos níveis de expressão de genes envolvidos em adipogê- nese e metabolismo de energia (Luo, J. e outros, Mol. Cell. Biol. 2003, 23(22), 7947-7956). Mais recentemente foi mostrado que ERR-a regula a expressão de óxido nítrico sintase endotelial, um gene que tem um mecanismo protetor contra arteriosclerose (Sumi, D. e L.J. Ignarro. Proc Natl. Acad. Sei. 2003, 100, 14451-14456). A evidência bioquímica suporta o envolvimento de ERR-a na homeostasia metabólica e diferenciação de células em adipócitos. Portanto, compostos que interagem com ERR-a pode afetar a homeostasia de energia e pode, portanto, fornecer um benefício para o tratamento de indicações de doença relacionada à síndrome metabólica e obesidade, incluindo arteriosclerose e diabetes (Grundy, S.M. Circulation 2004, 109(3), 433-438).

[0009] Lion Bioscience AG descreveu o uso de certos derivados de pirazol como antagonistas de ERR-a para tratar câncer, osteoporo- se, obesidade, distúrbios de lipídio e distúrbios cardiovasculares e para regular fertilidade (Pedido de Patente Publicado Europeu 1398029).

[00010] Há uma necessidade contínua quanto a novos agonistas reversos de ERR-a. Há uma necessidade da mesma forma quanto a agonistas reversos de ERR-a úteis para o tratamento de condições que incluem, porém não limitadas a espondilite ancilosante, arteroscle- rose, artrite (tal como artrite reumatoide, artrite infecciosa, artrite de infância, artrite psoriática, artrite reativa), doenças relacionadas ao osso (incluindo aquelas relacionadas à formação óssea), câncer de mama (incluindo aqueles não responsivos à terapia anti-estrogênio), distúrbios cardiovasculares, doença relacionada à cartilagem (tal como lesão/perda da cartilagem, degeneração da cartilagem, e aquelas referidas a uma formação de cartilagem), condrodisplasia, condrossarco- ma, lesão do dorso crônica, bronquite crônica, doença das vias aéreas inflamatória crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabetes, distúrbios de homeostasia de energia, gota, pseudogota, distúrbios de lipídio, síndrome metabólica, mieloma múltiplo, obesidade, osteoartrite, osteogênese imperfeita, metástase de osso osteolítica, osteomalacia, osteoporose, doença de Paget, doença peridental, polimialgia reumática, síndrome de Reiter, lesão por esforço repetitivo, hiperglicemia, nível de glicose no sangue elevado, e resistência à insulina.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[00011] Em suas muitas modalidades, a presente invenção fornece novos compostos novos úteis como, por exemplo, agonistas reversos de ERR-a, métodos de preparar tais compostos, composições farma- cêuticas que compreendem um ou mais tais compostos, métodos de preparar composições farmacêuticas que compreendem um ou mais tais compostos, e métodos de tratamento, prevenção, inibição ou melhora de uma ou mais doenças associadas com ERR-α usando tais compostos ou composições farmacêuticas.

[00012] Um aspecto da presente invenção caracteriza um composto da fórmula (I)

em que X é S ou O; n é 1-4 R-i é halo, Ci-4θlquila opcionalmente substituída, Ci-4alcóxi opcionalmente substituído, ou hidroxila; R2 é selecionado a partir de Ci-salquila substituída por halo, ciano, halo, -C(O)NH2, e -C(O)O-Ci-4alquila, ou alternativamente R2 é ligado juntamente ao R3 para formar uma arila fundida ao anel de fenila ao qual R2 e R3 são mostrados aqui; R3 é H, ou alternativamente R3 é ligado junto a R2 para formar um anel de arila fundido ao anel de fenila ao qual R3 e R2 são mostrados ligados; R4 é halo, ciano, Ci-salquila substituída por halo, -C=CH, - C(O) O-Ci-4alquila, -C(O)NH2, ou -S(O2)-Ci-4alquila; e R5 e Re são independentemente H ou Ci-4alquila opcionalmente substituída, ou alternativamente Rs e Re são ligados juntos com 0 átomo de N ao qual eles são ligados para formar uma heteroarila contendo N de 5-9 membros opcionalmente substituída ou heterocicli- cla contendo N de 5-7 membros opcionalmente substituída; ou um isômero ótico, enantiômero, diastereômero, cis-trans isômero, racemato, profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00013] Outro aspecto da presente invenção caracteriza uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da fórmula (I) e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00014] A presente invenção da mesma forma caracteriza um método de tratar um indivíduo que sofre de ou diagnosticado com uma doença, distúrbio, ou condição mediada por atividade de ERR-a, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I). Tal doença, distúrbio ou condição pode incluir, porém não é limitado a espondilite an- cilosante, arterosclerose, artrite (tais como artrite reumatoide, artrite infecciosa, artrite de infância, artrite psoriática, artrite reativa), doenças relacionadas ao osso (incluindo aquelas relacionadas à formação óssea), câncer de mama (incluindo aqueles não responsivos à terapia anti-estrogênio), distúrbios cardiovasculares, doença relacionada à cartilagem (tal como lesão/perda da cartilagem, degeneração de cartilagem, e aquelas referidas à formação de cartilagem), condrodisplasia, condrossarcoma, lesão do dorso crônica, bronquite crônica, doença das vias aéreas inflamatória crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabetes, distúrbios de homeostasia de energia, gota, pseudogo- ta, distúrbios de lipídio, síndrome metabólica, mieloma múltiplo, obesidade, osteoartrite, osteogênese imperfeita, metástase de osso osteolí- tica, osteomalacia, osteoporose, doença de Paget, doença peridental, polimialgia reumática, síndrome de Reiter, lesão por esforço repetitivo, hiperglicemia, nível de glicose no sangue elevado e resistência à insulina. A quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula (I) pode ser a partir de cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 5000 mg/dia.

[00015] A presente invenção também caracteriza um processo para preparar uma composição farmacêutica que compreende misturar quaisquer dos compostos de acordo com a Fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00016] Modalidades e vantagens adicionais da invenção ficarão aparentes a partir da discussão detalhada, esquemas, exemplos e reivindicações abaixo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00017] Esta invenção refere-se a moduladores de ERR-a e composições dos mesmos para tratamento, melhora, prevenção ou inibição de numerosas condições, incluindo, porém não limitados a, câncer, artrite, doença das vias aéreas inflamatória, doenças relacionadas ao osso, distúrbios metabólicos e complicações ou sintomas associados.

[00018] Um aspecto da presente invenção caracteriza um composto da fórmula (I)

em que X é S ou O; n é 1-4 R1é halo, C1-4 alquila opcionalmente substituída, C1-4 alcóxi opcionalmente substituído ou hidroxila; R2 é selecionado a partir de C1-3 alquila substituída por halo, ciano, halo, -C(O)NH2 e -C(O)O-Ci-4 alquila, ou alternativamente R2 é ligado junto ao R3 para formar uma arila fundida ao anel de fenila ao qual R2 e R3 são mostrados ligados; R3 é H, ou alternativamente R3 é ligado junto ao R2 Para formar um anel de arila fundido ao anel de fenila, ao qual R3 θ R2 são mostrados ligados; R4 é halo, ciano, C1-3 alquila substituída por halo, -C^CH, - C(O) O-C1-4 alquila, -C(O)NH2 ou -S(O2)-Ci-4 alquila; e R5 e RΘsão independentemente H ou C1-4 alquila opcionalmente substituída, ou alternativamente Rs e Re são ligados juntos com 0 átomo de N ao qual eles são ligados para formar uma heteroarila contendo N de 5-9 membros opcionalmente substituída ou heterocicli- cla contendo N de 5-7 membros opcionalmente substituída; ou um isômero ótico, enantiômero, diastereômero, cis-trans isômero racemato, profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00019] Em particular, a presente invenção inclui um cis-trans isômero do composto da fórmula (I) que tem a seguinte estrutura em que X, n, Ri, R2) R3, R4, Rs e R6 são como descrito acima:

[00020] Particularmente, Ri é C1-4 alcóxi não substituído. Mais particularmente, Ri é -O-CH3. Particularmente, R2 θ CF3. Particularmente, R3 θ H.

[00021] Particularmente, R2 é ligado junto ao R3 para formar uma arila fundida ao anel de fenila ao qual sâo mostrados R2 e Rs ligados. Mais particularmente, R2 é ligado junto ao R3 para formar uma fenila fundida ao anel de fenila ao qual são mostrados R2 e R3 ligados. Particularmente, R2 é CF3 e R3 θ H.

[00022] Particularmente, R4 é ciano. Mais particularmente, R4 é ciano e R2 é CF3. Particularmente, X é S.

[00023] Particularmente, a presente invenção inclui um composto da fórmula (I) em que Ri é -O-CH3; R2 é CF3; R3 é H; R4é CN; X é S; Rs e Re são independentemente C1-4 alquila, ou alternativamente R5 e Re são ligados juntos com 0 átomo de N ao qual eles são ligados para formar um membro opcionalmente substituído selecionado a partir de

ou um isômero ótico, enantiômero, diastereômero, cis-trans isômero, racemato, profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00024] Mais particularmente, um exemplo da presente invenção inclui compostos da fórmula (I) em que Rs e Rδ são —CH3, ou alternativamente Rs e Rδ são ligados juntos com 0 átomo de N ao qual eles são ligados para formar um membro opcionalmente substituído selecionado a partir de

[00025] É uma modalidade da pre sente invenção, fornecer um composto selecionado a partir de: 4-{2-Metóxi-4-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[3-(2-Dimetilamino-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-2- metóxi-fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2- metóxi-fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-(2-Metóxi-4-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-2,4-dioxo-tiazolidin-5- ilidenometil}-fenóxi)-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[3-(2-Dimetilamino-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-fluoro- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{2-Fluoro-4-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[3-(2-Dietilamino-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-metóxi- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[3-(2-lmidazol-1-il-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-metóxi- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-piperidin-1 -il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2- metóxi-fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-pirazol-1-il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-metóxi- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-[1,2,4]triazol-1 -il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2- metóxi-fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[3-(2-Azepan-1-il-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-metóxi- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-pirrol-1 -il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-metóxi- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; e 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-fluoro- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila.

[00026] Mais particularmente, o composto é

[00027] Mais particularmente, o composto é

[00028] Mais particularmente, o composto é

[00029] Mais particularmente, o composto é

[00030] Outro aspecto da presente invenção caracteriza uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da fórmula (I) e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Particularmente, uma composição farmacêutica da presente invenção também pode compreender pelo menos um agente adicional, fármaco, medicamento, anticorpo e/ou inibidor para tratar, melhorar ou prevenir uma doença mediada por ERR-a. Mais particularmente, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um composto selecionado a partir de: 4-{2-Metóxi-4-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[3-(2-Dimetilamino-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-2- metóxi-fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2- metóxi-fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; e 4-(2-Metóxi-4-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-2,4-dioxo-tiazolidin-5- ilidenometil}-fenóxi)-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[3-(2-Dimetilamino-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-fluoro- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{2-Fluoro-4-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[3-(2-Dietilamino-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-metóxi- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[3-(2-lmidazol-1-il-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-metóxi- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-piperidin-1 -il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2- metóxi-fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-pirazol-1-il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-metóxi- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-[1,2,4]triazol-1 -il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2- metóxi-fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[3-(2-Azepan-1-il-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-metóxi- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-pirrol-1 -il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-metóxi- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; e 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-fluoro- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila.

[00031] Mais particularmente, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende pelo menos

[00032] A presente invenção também caracteriza um método de tratar um indivíduo que sofre de ou diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição mediada por atividade de ERR-a, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I).

[00033] A presente invenção também caracteriza um método para prevenir ou inibir a progressão de uma condição mediada por ERR-a em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao referido indivíduo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I).

[00034] A presente invenção também caracteriza um método para tratar uma condição pré-diabética em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I).

[00035] Tal doença, distúrbio ou condição pode incluir, porém não é limitado a espondilite ancilosante, arterosclerose, artrite (tal como artrite reumatoide, artrite infecciosa, artrite de infância, artrite psoriática, artrite reativa), doenças relacionadas ao osso (incluindo aquelas relacionadas à formação do osso), câncer de mama (incluindo aquele indiferente a terapia com anti-estrogênio), distúrbios cardiovasculares, doença relacionada à cartilagem (tal como lesão/perda da cartilagem, degeneração de cartilagem, e aquelas relacionadas à formação de cartilagem), condrodisplasia, condrossarcoma, lesão do dorso crônica, bronquite crônica, doença das vias aéreas inflamatória crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabetes, distúrbios de homeostasia de energia, gota, pseudogota, distúrbios de lipídio, síndrome metabólica, mieloma múltiplo, obesidade, osteoartrite, osteogênese imperfeita, me- tástase de osso osteolítica, osteomalacia, osteoporose, doença de Paget, doença peridental, polimialgia reumática, síndrome de Reiter, lesão por esforço repetitivo, hiperglicemia, nível de glicose no sangue elevado e resistência à insulina.

[00036] De acordo com um aspecto da invenção, os compostos descritos e composições são úteis para a melhora de sintomas associados com, o tratamento de, e a prevenção ou inibição da progressão das seguintes condições e doenças: doença relacionada ao osso, formação de osso, formação de cartilagem, perda de cartilagem, degeneração de cartilagem, lesão de cartilagem, espondilite ancilosante, lesão do dorso crônica, gota, osteoporose, metástase de osso osteolíti- ca, mieloma múltiplo, condrossarcoma, condrodisplasia, osteogênese imperfeita, osteomalacia, doença de Paget, polimialgia reumática, pseudogota, artrite, artrite reumatoide, artrite infecciosa, osteoartrite, artrite psoriática, artrite reativa, artrite de infância, síndrome de Reiter e lesão por esforço repetitivo.

[00037] De acordo com outro aspecto da invenção, os compostos e composições descritos são úteis para a melhora de sintomas associados com, o tratamento de, e prevenção e/ou inibição da progressão das seguintes condições e doenças: doença peridental, doença das vias aéreas inflamatória crônica, bronquite crônica e doença pulmonar obstrutiva crônica.

[00038] De acordo com um outro aspecto da invenção, os compostos e composições descritos são úteis para a melhora de sintomas associados com, o tratamento de, e prevenção e/ou inibição da progressão de câncer de mama.

[00039] De acordo com ainda outro aspecto da invenção, os compostos e composições descritos são úteis para a melhora de sintomas associados com, o tratamento de, e prevenção e/ou inibição da progressão das seguintes condições e doenças: síndrome metabólica, obesidade, distúrbios de homeostasia de energia, diabetes, distúrbios de lipídio, distúrbios cardiovasculares, arterosclerose, hiperglicemia, nível de glicose no sangue elevado e resistência à insulina.

[00040] Particularmente, um método da presente invenção compreende administrar ao indivíduo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) pelo menos um composto da fórmula (I); e (b) pelo menos um agente adicional selecionado a partir de um segundo agonista reverso de ERR-a, um antagonista de ERR-a, um modulador de glicoci- nase, um agente anti-diabético, um agente anti-obesidade, um agente de redução de lipídio, agente anti-trombótico, inibidor de trombina direto, e um agente de redução da pressão arterial, a referida administração sendo em qualquer ordem. Mais particularmente, o agente adicional em (b) é um segundo agonista reverso de ERR-a diferente do composto em (a). Mais particularmente, o agente adicional em (b) é agente anti-obesidade selecionado a partir de antagonistas de CB1, inibidores de recaptação de monoamina e inibidores de lipase. Mais particularmente, o agente adicional em (b) é selecionado a partir de rimonabante, sibutramina e orlistate.

[00041] A presente invenção também caracteriza um método para tratar ou inibir a progressão de uma ou mais condições mediadas por ERR-a, o referido método compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tratamento, uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição da invenção.

[00042] É uma outra modalidade da invenção, fornecer um processo para preparar uma composição farmacêutica que compreende misturar quaisquer dos compostos de acordo com a Fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00043] A invenção também caracteriza composições farmacêuticas que incluem, sem limitação, um ou mais dos compostos descritos, e excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[00044] Em uma outra modalidade da invenção, um método para tratar ou melhorar um condição mediada por ERR-a em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I), em que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto Fórmula (I) é a partir de cerca de 0,1 mg/dose a cerca de 5 g/dose. Em particular, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula (I) é a partir de cerca de 0,5 mg/dose a cerca de 1000 mg/dose. Mais particularmente, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula (I) é a partir de cerca de 1 mg/dose a cerca de 100 mg/dose. Em uma outra modalidade da invenção, o número de doses por dia de um composto da fórmula (I) é de 1 a 3 doses. Em uma outra modalidade da invenção, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula (I) é a partir de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 30 mg/kg/dia. Mais particularmente, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula (I) é a partir de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 2 mg/kg/dia.

[00045] Em uma outra modalidade da invenção, um método para prevenir ou inibir a progressão de um condição mediada por ERR-α em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I), em que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto Fórmula (I) é a partir de cerca de 0,1 mg/dose a cerca de 5 g/dose. Em particular, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula (I) é a partir de cerca de 1 mg/dose a cerca de 100 mg/dose. Em uma outra modalidade da invenção, o número de doses por dia de um composto da fórmula (I) é de 1 a 3 doses. Em uma outra modalidade da invenção, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula (I) é a partir de cerca de 0,001 mg/kg/ dia a cerca de 30 mg/kg/dia. Mais particularmente, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula (I) é a partir de cerca de 0,01 mg/kg/ dia a cerca de 2 mg/kg/dia.

[00046] Em ainda outra modalidade da invenção, um método para tratar uma condição pré-diabética em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I), em que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula (I) é a partir de cerca de 0,1 mg/dose a cerca de 5 g/dose. Em particular, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula (I) é a partir de cerca de 1 mg/dose a cerca de 100 mg/dose. Em uma outra modalidade da invenção, o número de doses por dia de um composto da fórmula (I) é de 1 a 3 doses. Em uma outra modalidade da invenção, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula (I) é a partir de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 30 mg/kg/dia. Mais particularmente, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula (I) é a partir de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 2 mg/kg/dia.

[00047] A invenção também é descrita abaixo.

A) Termos

[00048] Alguns termos são definidos abaixo e pelo seu uso ao longo desta descrição.

[00049] A menos que de outra maneira notado, "alquila" quando usado aqui, se usado só ou como parte de um grupo de substituinte, refere-se um radical de hidrocarbonato monovalente de cadeia linear ou ramificada saturado, derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um único átomo de carbono de um alcano de origem. Grupos alquila típicos incluem, porém não são limitados a, metila; etila tal como etanila; propilas tais como propan-1-ila, propan-2-ila, ciclo- propan-1 -ila; butilas tais como butan-1-ila, butan-2-ila, 2-metil-propan- 1-ila, 2-metil-propan-2-ila, ciclobutan-1-ila e similares. Em modalidades preferidas, os grupos alquila são Ci-6 alquila, com C1-3 sendo particularmente preferido. Os radicais de "alcóxi"são éteres de oxigênio formados a partir dos grupos alquila de cadeia linear ou ramificada previ- amente descritos. Em algumas modalidades, a alquila ou alcóxi é independentemente substituído com um a cinco, preferivelmente um a três grupos incluindo, porém não limitados a, oxo, amino, alcóxi, car- bóxi, heterociclila, hidroxila e halo (F, Cl, Br ou I).

[00050] O termo "alquenila" refere-se um radical de hidrocarbonato monovalente insaturado ramificado, de cadeia linear ou ramificada, cíclico, que têm pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, derivada pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um único átomo de carbono de um alceno de origem. O radical pode estar na conformação cis ou trans em torno da(s) ligação(ões) dupla(s). Grupos alquenila típicos incluem, porém não são limitados a, etenila; propeni- las tais como prop-1-en-1-ila, prop-1-en-2-ila, prop-2-en-1-ila, prop-2- en-2-ila, cicloprop-1 -en-1 -ila; cicloprop-2-en-1-ila; butenilas tais como but-1-en-1-ila, but-1-en-2-ila, 2-metil-prop-1 -en-1 -ila, but-2-en-1-ila, but-2-en-1-ila, but-2-en-2-ila, buta-1,3-dien-1 -ila, buta-1,3-dien-2-ila, ciclobut-1-en-1-ila, ciclobut-1-en-3-ila, ciclobuta-1,3-dien-1 -ila, etc.; e similares. Em algumas modalidades, a alquenila é substituída com um a cinco, preferivelmente um a três grupos incluindo, porém não limitados a, oxo, amino, alcóxi, carbóxi, heterociclila, hidroxila e halo.

[00051] O termo "alquinila" refere-se a um radical de hidrocarbonato monovalente insaturado, de cadeia linear ou ramificada cíclico que têm pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, derivada pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um único átomo de carbono de uma alcina de origem. Grupos alquinila típicos incluem, porém não são limitados a, etinila; propinilas tais como prop-1 -in-1 -ila, prop-2-in-1- ila, etc.; butinilas tais como but-1-in-1-ila, but-1-in-3-ila, but-3-in-1-ila, etc.; e similares. Em algumas modalidades, a alquinila é substituída com um a cinco, preferivelmente um a três grupos incluindo, porém não limitados a, oxo, amino, alcóxi, carbóxi, heterociclila, hidroxila e halo.

[00052] O termo "heteroarila" refere-se a um radical heteroaromáti- co monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um único átomo de um sistema de anel heteroaromático de origem. Grupos heteroarila típicos incluem sistemas monocíclicos e bicíclicos, onde um ou ambos anéis é(são) heteroaromático(s). Anéis heteroaromáticos podem conter 1 - 4 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S. Os exemplos incluem, porém não são limitados aos, radicais derivados a partir de carbazol, imidazol, indazol, indol, indoli- zina, isoindol, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, purina, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tia- diazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, e similares. Em algumas modalidades, "heteroarila" é substituída. Por exemplo, "heteroarila" pode ser substituída com, por exemplo, Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, hidroxila, -CN, -C(O)OH, -C(O)O-Ci-4alquila, -C(O)NR’R"-OR', -SR’ -C(O) R', -N(R')(R"), -S(O)2-R' e -S(O)2-N(R')(R") opcionalmente substituídos, em que R' e R" são independentemente selecionados a partir de H, Ci-6-alquila, arila, heteroarila e/ou heterociclila.

[00053] O termo "arila," quando aqui usado, refere-se a grupos aromáticos que compreendem um sistema de anel aromático de seis membros monocíclicos ou dez membros bicíclicos ou quatorze membros tricíclicos estáveis que consiste em átomos de carbono. Os exemplos de grupos arila incluem, porém não são limitados a, fenila ou naftalenila. Em algumas modalidades, "arila" é substituída. Por exemplo, "arila" pode ser substituída com, por exemplo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, hidroxila,-CN, -C(O) OH, -C(O)O-Ci-4 alquila, -C(O)NR’R", -SR’, -OR', -C(O)R', -N(R')(R"), -S (O)2-R' e - S(O)2-N(R')(R") opcionalmente substituídos, em que R' e R" são independentemente selecionados a partir de H, Ci-6-alquila, arila, heteroarila e/ou heterociclila.

[00054] O termo "heterociclila" ou" heterociclo" é um sistema de anel único ou fundido de 3 a 8 membros saturado ou parcialmente saturado, que consiste em átomos de carbono, e de 1 a 6 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S. O grupo heterociclila pode ser ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na criação de uma estrutura estável. O exemplo de grupos heterociclila inclui, porém não é limitado a, 2-imidazolina, imidazolidina; morfolina, oxazolina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, pirrolidina, piridona, pirimidona, piperazina, pipe- ridina, indolina, tetra-hidrofurano, 2-pirrolina, 3-pirrolina, 2-imidazolina, 2-pirazolina, indolinona. Em algumas modalidades, "heterociclila" ou "heterociclo" é independentemente substituído. Por exemplo, "heterociclila" ou "heterociclo" pode ser substituído com, por exemzplo, Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, hidroxila, -CN, -C(O) OH, - C(O)O-Ci-4 alquila, -C(O)NR’R"-OR', -SR’ -C(O)R', -N(R')(R"), -S (O)2-R' e -S(O)2-N(R')(R") opcionalmente substituídos, em que R’ e R" são independentemente selecionados a partir de H, Ci-6-alquila, arila, heteroarila e/ou heterociclila.

[00055] O termo "oxo" se usado só ou como parte de um grupo substituinte refere-se a um O=, a um carbono ou um átomo de enxofre. Por exemplo, ftalimida e sacarina são exemplos de compostos com substituinte de oxo.

[00056] O termo "cis-trans isômero" refere-se a olefinas estere- oisoméricas ou cicloalcanos (ou hetero-análogos) que diferem nas posições de átomos (ou grupos) relativos a um plano de referência: no c/s-isômero os átomos estão no mesmo lado; no frans-isômero eles estão em lados opostos.

[00057] O termo "substituído" refere-se a um radical no qual um ou mais átomos de hidrogênio são cada qual independentemente substituído com 0 mesmo ou diferentes substituintes.

[00058] Com referência aos substituintes, 0 termo "independente- mente" significa que quando mais de um de tais substituintes são possíveis, tais substituintes podem ser os mesmos ou diferentes um do outro.

[00059] O termo "composição"pretende-se abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

[00060] O termo "indivíduo" quando aqui usado, refere-se a um animal, preferivelmente um mamífero, preferivelmente um humano, que é o objeto de tratamento, observação ou experiência.

[00061] Pretende-se que a definição de qualquer substituinte ou variável em um local particular em uma molécula seja independente de suas definições em outro lugar naquela molécula. Entende-se que substituintes e padrões de substituição nos compostos desta invenção podem ser selecionados por alguém versado na técnica, para fornecer compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser sintetizados facilmente por técnicas conhecidas na técnica, bem como aqueles métodos aqui mencionados.

[00062] O termo "agonista reverso" quando aqui usado, refere-se a compostos ou substâncias que têm a capacidade de diminuir o nível constitutivo da ativação de receptor na ausência de um agonista em vez de bloquear apenas a ativação induzida por ligação de agonista ao receptor.

[00063] Distúrbios metabólicos, doenças, ou condições incluem, porém não são limitados a, diabetes, obesidade, e sintomas associados ou complicações dos mesmos. Eles incluem tais condições como IDDM (diabetes melito dependente de insulina), NIDDM (diabetes meli- to não dependente de insulina), IGT (Tolerância à Glicose Prejudicada), IFG (Glicose em Jejum Prejudicada), Síndrome X (ou Síndrome Metabólica), hiperglicemia, nível de glicose no sangue elevado, e resistência à insulina. Uma condição tal como IGT ou IFG é da mesma forma conhecida como uma "condição pré-diabética" ou "estado pré- diabético."

[00064] Métodos são conhecidos na técnica para determinar doses eficazes para propósitos terapêuticos e profiláticos para as composições farmacêuticas descritas ou as combinações de fármaco descritas, se ou não formuladas na mesma composição. Para propósitos terapêuticos, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como utilizado aqui, significa que a quantidade de cada composto ativo ou agente farmacêutico, sozinho ou em combinação, que elicia a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ou humano que está sendo procurado por um investigador, veterinário, doutor médico ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado. Para propósitos profiláticos (isto é, inibição do começo ou progresso de um distúrbio), o termo "quantidade terapeuticamente eficaz"refere-se àquela quantidade de cada composto ativo ou agente farmacêutico, sozinho ou em combinação que trata ou inibe em um indivíduo o começo ou progresso de um distúrbio visto que sendo pro-curado por um investigador, veterinário, doutor médico ou outro clínico. Desse modo, a presente invenção fornece combinações de dois ou mais fármacos em que, por exemplo, (a) cada fármaco é administrado dentro em uma quantidade independentemente terapeuticamente ou profilaticamente eficaz; (b) pelo menos um fármaco na combinação é administrado em uma quantidade que é sub-terapêutica ou sub- profilática se administrada sozinha, porém é terapêutica ou profilática quando administrada em combinação com o segundo ou fármacos adicionais de acordo com a invenção; ou (c) ambos (ou mais) fármacos são administrados em uma quantidade que é sub-terapêutica ou sub-profilática se administrada sozinha, porém é terapêutica ou profilá- tica quando administrada junta.

[00065] O termo "sal farmaceuticamente aceitável"refere-se a sais farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos (Ref. International J. Farm., 1986, 33, 201-217; J. Farm.Sei., 1997 (Jan), 66, 1, 1). Outros sais bem conhecidos por aqueles versados na técnica podem, entretanto, ser úteis na preparação de compostos de acordo com esta invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos orgânicos ou inorgânicos representativos incluem, porém não são limitados a ácido, clorídrico, bromídrico, hidriódico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiônico, glicólico, lático, sucínico, maleico, fumárico, málico, tar- tárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanossulfônico, hidroxietanos- sulfônico, benzenossulfônico, oxálico, pamoico, 2-naftalenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclo-hexanossulfâmico, salicílico, sacarínico ou trifluoroacético. Bases orgânicas ou inorgânicas representativas incluem, porém não são limitadas a, sais básicos ou catiônicos tais como benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, me- glumina, procaína, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco.

B) Compostos

[00066] Compostos representativos da presente invenção são listados na tabela I abaixo: Tabela I

C) Síntese

[00067] A invenção fornece métodos de preparar os compostos descritos de acordo com métodos sintéticos orgânicos tradicionais bem como métodos sintéticos combinatoriais ou matriz. Esquema 1 descreve rotinas sintéticas sugeridas. Usando o esquema, as diretrizes abaixo, e os exemplos, um versado na técnica pode desenvolver métodos análogos ou similares a um determinado composto que está dentro da invenção. Estes métodos são representativos dos esquemas sintéticos, porém não serão interpretados como limitantes do escopo da invenção.

[00068] Onde os compostos de acordo com esta invenção têm pelo menos um centro quiral, eles podem consequentemente existir como enantiômeros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros quirais, eles podem adicionalmente existir como diastereômeros. Onde os processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção dão origem às misturas de estereoisômeros, estes isômeros podem ser separados por técnicas convencionais tal como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados em forma racêmica ou como enantiômeros ou diastereômeros individuais por síntese este- reoespecífica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos em seus enantiômeros ou diastereômeros de componente por técnicas padrões, tal como a formação de pares estereoiso- méricos por formação de sal com uma base oticamente ativa, seguido por regeneração e cristalização fracionária do ácido livre. Os compostos podem da mesma forma ser solucionados por formação de amidas ou ésteres estereoisoméricos, seguido por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos usando uma coluna de HPLC quiral. Dese ser entendido que todos os estereoisômeros, misturas racêmicas, diastereômeros, isômeros geométricos, e enantiômeros dos mesmos estão abrangidos dentro do escopo da presente invenção.

[00069] Além disso, algumas formas cristalinas para os compostos podem existir como polimorfos e como tais são pretendidos ser incluídos na presente invenção. Além disso, alguns compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidrato) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos são da mesma forma ser pretendidos ser abrangidos dentro do escopo desta invenção.

[00070] Exemplos das rotas sintéticas descritas incluem esquema 1 e exemplos 1 a 4. Compostos análogos aos compostos alvos destes exemplos podem ser feitos de acordo com rotas similares. Os compostos descritos são úteis como agentes farmacêuticos como descrito aqui.

[00071] Abreviações ou acrônimos úteis aqui incluem: AIBN (2,2'-Azobisisobutironitril) Boc (terc butila carbamato) BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1- ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio) BuLi (butillítio) DIBAL-H (Hidreto de di-isobutilalumínio) DMAP (4-(dimetilamino)piridina) DME (Éter dimetílico de etileno glicol) DMF (dimetilformamida) DMPU (1,3-Dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1 H)-pirimidinona) DMSO (metila sulfóxido) EDO (N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida) EDCI (Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida) Et (etil) EtOAc (acetato de etil) h ou hr (hora(s)) HATU (hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio) HMPA (Hexametilfosforamida) HOBt (monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol) LCMS (cromatografia líquida de alta pressão com espectrômetro de massa) LDA (Diisopropilamida de lítio) LHMDS (hexametila disilazida de lítio) Me (metil) Mg (miligrama) MOM (Metoximetil) NaHMDS (hexametila disilazida de sódio) NaOtBu (ferc-butóxido de sódio) NBS (N-Bromossucinimida) NMP (N-Metila pirrolidinona) rt ou RT (temperatura ambiente) SPE (extração de fase sólida) TBTU (Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'- tetrametilurônio) TEMPO (2,2,6,6-tetrametil-1 -piperdinilóxi, radical livre) TFA (ácido trifluoroacético); THF (tetra-hidrofurano) TLC (cromatografia de camada fina) Orientação Geral esquema 1

[00072] Os compostos da fórmula I, em que n, X, Ri, R2, R3, R4, Rs e RΘsão definidos aqui, podem ser sintetizados como esboçado pela rota sintética geral ilustrada no esquema 1. O tratamento de um hido- xibenzaldeído apropriado II e fluoreto de arila III ambos dos quais estão comercialmente disponíveis ou podem ser feitos de materiais de partida comercialmente disponíveis, com uma base tal como K2CO3 em um solvente tal como DMF em uma temperatura preferivelmente entre 25-150°C pode fornecer 0 fenoxialdeído IV. Reação de Knoeve- nagel do aldeído IV com a diona cíclica V na presença de uma quantidade catalítica de base tal como piperidina e um ácido tal como ácido benzoico pode fornecer a fenóxi diona cíclica VI. A reação de Knoeve- nagel é realizada tipicamente preferivelmente em um solvente aprótico tal como tolueno em uma temperatura entre 100-200°C. A reação entre aldeído IV e diona cíclica V pode ser realizada da mesma forma preferivelmente com uma base tal como acetato de sódio em um solvente tal como acetonitrila em uma temperatura entre 50-150°C ou na presença de acetato de amónia em ácido acético em uma temperatura preferivelmente entre 50-150°C. Tratamento de diona VI com uma amina apropriada VII, em que LG é um grupo de saída tal como cloreto, brometo, iodeto ou mesilato, na presença de uma base tal como K2CO3 em um solvente tal como DMF em uma temperatura preferivel mente entre 25-150°C pode fornecer os compostos da fórmula I. EXEMPLOS Exemplo 1 4-{2-Metóxi-4-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila

A. 4-(4-Formil-2-metóxi-fenóxi)-3-trifluorometil-benzonitrila

[00073] Uma solução de vanilina (1,65 g, 10,86 mmols) e 4-fluoro-3- trifluorometil-benzonitrila (10,26 mmols) em DMF (15 mL) foi tratado com K2CO3 (2,83 g, 21,72 mmols), e a mistura foi aquecida em um banho de óleo a 80°C durante 12 h. A reação foi resfriada em RT e dividida entre EtOAc e H2O. A fase orgânica foi lavada com água (3x), seca em Na2SO4 e concentrada em vácuo. Cromatografia de sílica-gel (EtOAc/hexanos) proporcionou 0 composto do título. 1H RMN (400 Hz, CDCh) δ 10,00 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 3,83 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1 ]+ 322,1 (calculado para C16H11F3NO3, 322,06).

4-r4-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometiri-2-metóxi-fenoxil-3- trifluorometil-benzonitrila

[00074] Tiazolidina-2,4-diona (2,55 g, 21,79 mmols) e 4-(4-Formil-2- metóxi-fenóxi)-3-trifluorometil-benzonitrila (21,79 mmols) foram dissolvidos em tolueno (150 mL) e tratados com ácido benzoico (3,27 mmols) e piperidina (2,83 mmols). O frasco foi equipado com uma armadilha Dean-Stark, e a reação foi refluxada em um banho de óleo a 130°C durante 12 h. Depois de resfriar em RT, 0 produto foi coletado por filtração e triturado com hexano para proporcionar 0 composto do título. 1H RMN (400 Hz, DMSO-Ó6) δ 12,68 (NH), 8,32 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 3,77 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 421,0 (calculado para C19H12F3N2O4S, 421,04)

B. 4-{2-Metóxi-4-[3-(2-morfolin-4-il-etiiy2,4-dioxo-tiazoliclin-5- ilidenometill-fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila

[00075] Uma solução de 4-[4-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-2- metóxi-fenoxi]-3-trifluorometil-benzonitrila (40 mg, 0,095 mmols) e 4-(2- Cloro-etil)-morfolina (0,095 mmols) em DMF (1,5 mL) foi tratada com K2CO3 (33 mg, 0,24 mmols) e aquecida a 80°C em um bloco de aquecimento de alumínio. Depois de 12h, a reação foi resfriada em RT e dividida entre EtOAc (5 mL) e H2O (5 mL). A fase orgânica foi lavada com H2O (2x5 mL), seca em Na2SO4 e concentrada em vácuo. Cromatografia de sílica-gel (MeOH/CFL CI2) proporcionou 0 composto do título. 1H RMN (400 Hz, CDCh) δ 7,97 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,19 (m, 3H), 6,76 (d, 1H), 3,90 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,67 (bs, 4H), 2,64 (t, 2H), 2,51 (bs, 4H); LC/MS (m/z) [M+1 ]+ 534,2 (calculado para C25H23F3N3O5S, 534,12) Exemplo 2 4-{4-[3-(2-Dimetilamino-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-2- metóxi-fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila

[00076] O composto do título foi preparado essencialmente como descrito no exemplo 1C exceto que (2-Cloro-etil)-dimetil-amina foi usado no lugar de 4-(2-Cloro-etil)-morfolina. 1H RMN (400 Hz, CDCh) δ 7,97 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,19 (m, 3H), 6,78 (d, 1H), 3,90 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,61 (bt, 2H), 2,31 (bs, 6H); LC/MS (m/z) [M+1 ]+ 492,1 (calculado para C23H21 F3N3O4S, 492,11). Exemplo 3 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-metóxi- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila

[00077] O composto do título foi preparado essencialmente como descrito no exemplo 1C exceto que 1-(2-Cloro-etil)-pirrolidina foi usado no lugar de 4-(2-Cloro-etil)-morfolina. 1H RMN (400 Hz, CDCh) δ 7,90 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,68 (d, 1H), 3,92 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,87 (bs, 2H), 2,72 (bs, 4H), 1,80 (bs, 4H); LC/MS (m/z) [M+1 ]+ 518,1 (calculado para C25H23F3N3O4S, 518,13) Exemplo 4 4-(2-Metóxi-4-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-2,4-dioxo-tiazolidin-5- ilidenometil}-fenóxi)-3-trifluorometil-benzonitrila

[00078] O composto do título foi preparado essencialmente como descrito no exemplo 1C exceto que 1-(2-Cloro-etil)-4-metil-piperazina foi usado no lugar de 4-(2-Cloro-etil)-morfolina. 1H RMN (400 Hz, CDCh) δ 7,88 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,93 (br s, 2H), 3,76-3,67 (m, 5H), 3,42 (br s, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,53 (br s, 4H), 2,34 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1 ]+ 547,4 (calculado para C26H26F3N4O4S, 547,15) Exemplo 5 4-{4-[3-(2-Dimetilamino-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-fluoro- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila

[00079] O composto do título foi preparado utilizando 4-[4-(2,4- Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-2-fluoro-fenoxi]-3-trifluorometil- benzonitrila e (2-Cloro-etil)-dimetil-amina como descrito no exemplo 1. 1H RMN (400 Hz, CDCh) δ 7,95 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,27 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 3,91 (t, 2H), 2,76 (bt, 2H), 2,40 (s, 6H); LC/MS (m/z) [M+1 ]+ 480,1 (calculado para C22H18F4N3O3S, 480,45). Exemplo 6 4-{2-Fluoro-4-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]- fenóxi} -3-trifluorometil-benzonitrila

[00080] O composto do título foi preparado utilizando 4-[4-(2,4- Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-2-fluoro-fenoxi]-3-trifluorometil- benzonitrila e 4-(2-cloro -etil)-morfolina como descrito no exemplo 1. 1H RMN (400 Hz, CDCh) δ 8,01 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,34 (m, 3H), 6,91 (d, 1H), 3,92 (t, 2H), 3,69 (bt, 2H), 2,69 (bt, 2H), 2,57 (bs, 2H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 522,2 (calculado para C24H20F4N3O4S, 522,49). Exemplo 7 4-{4-[3-(2-Dietilamino-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-metóxi- fenóxi} -3-trifluorometil-benzonitrila

[00081] O composto do título foi preparado utilizando (2-Cloro-etil)- dietil-amina como descrito no exemplo 1. 1H RMN (400 Hz, CDCh) δ 7,97 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,18 (m, 3H), 6,77 (d, 1H), 3,98 (bs, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,89 (bs, 4H), 1,61 (bs, 3H), 1,18 (bs, 5H); LC/MS (m/z) [M+1 ]+ 520,1 (calculado para C25H25F3N3O4S, 520,54). Exemplo 8 4-{4-[3-(2-lmidazol-1-il-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-metóxi- fenóxi} -3-trifluorometil-benzonitrila

[00082] O composto do título foi preparado utilizando 1-(2-Cloro- etil)-1H-imidazol como descrito no exemplo 1.1H RMN (400 Hz, CDCh) δ 9,49 (bs, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,19 (m, 4H), 6,77 (d, 1H), 4,71 (t, 2H), 4,34 (t, 2H), 3,82 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 515,0 (calculado para C24H18F3N4O4S, 515,48). Exemplo 9 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-piperidin-1-il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometill-2-metóxi- fenóxi) -3-trifluorometil-benzonitrila

[00083] O composto do título foi preparado como descrito usando 1- (2-Cloro-etil)-piperidina no exemplo 1. 1H RMN (400 Hz, CDCI3), 7,97 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,17 (m, 3H), 6,77 (d, 1H), 4,12 (bs, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,62 (bs, 8H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 532,3 (calculado para C26H25F3N3O4S, 532,55). Exemplo 10 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-pirazol-1-il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-metóxi- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila

[00084] O composto do título foi preparado como descrito usando 1- (2-Cloro-etil)-1H-pirazol no exemplo 1. 1H RMN (400 Hz, CDCh) δ 7,97 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7, 68 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,18 (m, 3H), 6,76 (d, 1H), 6,32 (m, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,21 (t, 2H), 3,81 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1 ]+ 515,1 (calculado para C24H18F3N4O4S, 515,48). Exemplo 11 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometill-2- metóxi-fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila

[00085] O composto do título foi preparado como descrito usando 1- (2-Cloro-etil)-1 H-[1,2,4]triazol no exemplo 1.1H RMN (400 Hz, CDCh) δ 8,93, 8,80 (bs, 1H), 8,13, 8,08 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,18 (m, 3H), 6,77 (d, 1H), 4,64 (t, 1H), 4,60 (t, 1H), 4,27 (t, 1H), 3,93 (t, 1H), 3,81 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1 ]+ 516,1 (calculado para C23H17F3N5O4S, 516,47). Exemplo 12 4-{4-[3-(2-Azepan-1-il-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-metóxi- fenóxi} -3-trifluorometil-benzonitrila

[00086] O composto do título foi preparado como descrito usando 1- (2-Cloro-etil)-azepano no exemplo 1. LC/MS (m/z) [M+1]+ 546,3 (calculado para C27H27F3N3O4S, 546,57). Exemplo 13 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-pirrol-1-il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-metóxi- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila

[00087] O composto do título foi preparado utilizando 1-(2-Cloro- etil)-1 H-pirrol como descrito no exemplo 1. 1H RMN (400 Hz, CDCh) δ 8,32 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,66 (d, 2H), 5,93 (d, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,94 (t, 1H), 3,85 (t, 1H), 3,75 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+1 ]+ 514,1 (calculado para C25H19F3N3O4S, 514,49) Exemplo 14 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-fluoro- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila

[00088] O composto do título foi preparado utilizando 4-[4-(2,4-Dioxo- tiazolidin-5-ilidenometil)-2-fluoro-fenoxi]-3-trifluorometil-benzonitrila e 1 -(2- cloro -etil)-pirrolidina como descrito no exemplo 1. 1H RMN (400 Hz, DMSO-c/6) δ 8,49 (s, 1H), 8,21 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 3,86 (t, 2H), 2,76 (bs, 2H), 2,60 (bs, 4H), 1,73 (bs, 4H); LC/MS (m/z) [M+1]+ 506,2 (calculado para C24H20F4N3O3S, 506,49).

D) Administração Geral, Formulação, e Dosagens

[00089] Os presentes compostos são agonistas reversos de ERR-α e são portanto úteis no tratando, prevenção, ou inibição do progresso de condições mediadas por ERR-α que incluem, porém não limitadas a espondilite ancilosante, arterosclerose, artrite (tais como artrite reu- matoide, artrite infecciosa, artrite de infância, artrite psoriática, artrite reativa), doenças relacionadas ao osso (incluindo aquelas relacionadas à formação óssea), câncer de mama (incluindo aqueles não res- ponsivos à terapia anti-estrogênio), distúrbios cardiovasculares, doença relacionada à cartilagem (tal como lesão/perda da cartilagem, degeneração da cartilagem, e aquelas referidas a uma formação de cartila- gem), condrodisplasia, condrossarcoma, lesão do dorso crônica, bronquite crônica, doença das vias aéreas inflamatória crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabetes, distúrbios de homeostasia de energia, gota, pseudogota, distúrbios de lipídio, síndrome metabólica, mieloma múltiplo, obesidade, osteoartrite, osteogênese imperfeita, me- tástase de osso osteolítica, osteomalacia, osteoporose, doença de Paget, doença peridental, polimialgia reumática, síndrome de Reiter, lesão por esforço repetitivo, hiperglicemia, nível de glicose no sangue elevado, e resistência à insulina e outros distúrbios, doenças, ou condições relacionados a estes.

[00090] A invenção caracteriza um método para tratar um indivíduo com uma doença mediada por ERR-a, o referido método compreendendo administrar ao indivíduo um quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção. Em particular, a invenção da mesma forma fornece um método para tratar ou inibir o progresso de câncer de mama, artrite, doença das vias aéreas inflamatória, ou distúrbios metabólicos, e sintomas associados ou complicações dos mesmos em um indivíduo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção.

[00091] A presente invenção inclui dentro de seu escopo, profárma- cos dos compostos desta invenção. Em geral, tais profármacos serão derivados funcionais dos compostos que são facilmente conversíveis in vivo no composto requerido. Desse modo, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo "administrando" deve abranger o tratamento dos vários distúrbios descritos com o composto especificamente descrito ou com um composto que pode não ser especificamente descrito, porém que converte ao composto especificado in vivo depois da administração ao indivíduo. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de profármaco adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[00092] Algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir como polimorfos e como tais é pretendido que seja incluído na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos são pretendidos ser abrangidos dentro do escopo desta invenção.

[00093] Onde os processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção dão origem às misturas de estereoisômeros, estes isômeros podem ser separados por técnicas convencionais tal como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados em forma racêmica ou como enantiômeros ou diastereômeros individuais por síntese estereoespecífica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos em seus enantiômeros ou diastereômeros componentes por técnicas padrões, tal como a formação de pares estereoisoméricos por formação de sal com uma base oticamente ativa, seguido por cristalização fracionária e regeneração do ácido livre. Os compostos podem ser resolvidos da mesma forma por formação de ésteres estereoisoméricos ou amidas, seguido por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos usando uma coluna de HPLC quiral. Deve ser entendido que todos os estereoisômeros, misturas racêmicas, diastereômeros, cis-trans isômeros, e enantiômeros dos mesmos estão abrangidos dentro do escopo da presente invenção.

E) Uso 1. Dosagens

[00094] Aqueles de experiência no tratamento de distúrbios, doenças, ou condições mediadas por ERR-α podem determinar a quantida- de diária eficaz dos resultados testes apresentados em seguida e outra informação. A dosagem exata e frequência de administração dependem do composto particular de invenção utilizado, da condição particular a ser tratada, da severidade da condição a ser tratada, da idade, peso e condição física geral do paciente particular bem como outro medicamento que o paciente pode estar tomando, como é bem conhecido por aqueles versados na técnica. Além disso, é evidente que a referida quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do paciente tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da invenção imediata. As faixas de quantidade diárias eficazes mencionadas aqui são, portanto, apenas diretrizes na prática da presente invenção.

[00095] Preferivelmente, o método para o tratamento dos distúrbios de ERR-a descritos na presente invenção usando quaisquer dos compostos como definido aqui, a forma de dosagem conterá um veículo farmaceuticamente aceitável que contém entre cerca de 0,1 mg a cerca de 5000 mg; particularmente de cerca de 0,5 mg a cerca de 1000 mg; e, mais particularmente, de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg do composto, e pode ser constituído em qualquer forma adequada para o modo de administração selecionado. As dosagens, entretanto, podem ser variadas dependendo da exigência dos indivíduos, da severidade da condição a ser tratada e da combinação a ser empregada. O uso da administração diária ou dosagem pós-periódica pode ser empregado.

[00096] As composições farmacêuticas conterão aqui, por unidade de dosagem unitária, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, supositório, colher de chá cheia e similares, de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia (particularmente de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 1 mg/kg/ dia; e, mais particularmente, de cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 0,5 mg/kg/ dia) e podem ser dadas em uma do- sagem de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 30 mg/kg/dia (particu- larmente de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 2 mg/kg/dia, mais par- ticularmente de cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 1 mg/kg/dia e ainda mais particularmente de cerca de 0,5 mg/kg/dia a cerca de 1 mg/kg/dia).

[00097] Preferivelmente, estas composições são em formas de dosagem unitária tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós secos para reconstituição ou inalação, grânulos, pastilhas, suspensões ou soluções parenterais estéreis, aerossol com dosímetro ou sprayslíquidos, gotas, ampolas, dispositivos autoinjetores ou supositórios para administração por meios oral, intranasal, sublingual, intra-ocular, transdérmico, parenteral, retal, vaginal, inalador de pó seco ou outros meios de inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode ser apresentada em uma forma adequado para administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo, tal como o sal de decanoato, pode ser adaptado para fornecer uma preparação de depósito para injeção intramuscular.

[00098] Para preparar composições farmacêuticas sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um veículo farmacêutico, por exemplo ingredientes de tabletagem convencionais tais como diluentes, aglutinantes, adesivos, desintegrantes, lubrificantes, antiaderentes e deslizantes. Diluentes adequados incluem, porém não são limitados a, goma (isto é, milho, trigo, ou amido de batata, que podem ser hidrolisados), lactose (granulado, sprayseco ou anidroso), sacarose, diluente com base em sacarose (açúcar de confeiteiro; sacarose mais cerca de 7 a 10 porcento em peso de açúcar invertido; sacarose mais cerca de 3 porcento em peso de dextrinas modificadas; sacarose mais açúcar invertido, cerca de 4 porcento em peso de açúcar invertido, cerca de 0,1 a 0,2 porcento em peso de amido de milho e estearato de magnésio), dextrose, inositol, manitol, sor- bitol, celulose microcristalina (isto é, celulose microcristalina de AVI- CEL® disponível de FMC Corp.), fosfato de dicálcio, di-hidrato de sulfato de cálcio, triidrato de lactato de cálcio e similares. Aglutinantes adequados e adesivos incluem, porém não são limitados a, goma acácia, goma guar, goma tragacanto, sacarose, gelatina, glicose, amido, e celulósicos (isto é, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, etilcelulo- se, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, e similares), água solúvel ou aglutinantes dispersíveis (isto é, ácido algínico e sais dos mesmos, silicato de magnésio alumínio, hidroxietilcelulose (isto é, TYLOSE™ disponível de Hoechst Celanese], polietileno glicol, ácidos de polissacarídeo, bentonitas, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos e goma pré-gelatinizada) e similares. Desintegrantes adequados incluem, porém não são limitados a, goma (milho, batata, etc.), glicolatos de amido de sódio, amidos pré-gelatinizados, argila (silicato de magnésio alumínio), celuloses (tal como carboximetilcelulose sódica reticulada e celulose microcristalina), alginatos, amidos pré-gelatinizados (isto é, amido de milho, etc.), gomas (isto é, ágar, guar, feijão alfarrobeira, caraia, pectina, e goma tragacanto), polivinilpirrolidona reticula-da e similares. Lubrificantes e antiaderentes adequados incluem, porém não são limitados a, estearatos (magnésio, cálcio e sódio), ácido esteárico, ceras de talco, stearowet, ácido bórico, cloreto de sódio, DL- leucina, carbocera 4000, carbocera 6000, oleato de sódio, benzoato de sódio, acetato de sódio, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio e similares. Deslizantes adequados incluem, porém não são limitados a, talco, amido de milho, sílica (isto é, sílica de CAB-O-SIL® disponível de Cabot, sílica de SYLOID® disponível de W.R. Grace/Davison, e sílica de AEROSIL® disponível de Degussa) e similares. Adoçantes e flavorizantes podem ser adicionados às formas de dosagem sólida mastigáveis para melhorar a palatabilidade da forma de dosagem oral. Adicionalmente, corantes e revestimentos podem ser adicionados ou aplicados à forma de dosagem sólida para facilidade de identificação do fármaco ou para propósitos estéticos. Estes veículos são formulados com o farmacêutico ativo para fornecer uma dose precisa, apro-priada do ativo farmacêutico com um perfil de liberação terapêutico.

[00099] Geralmente estes veículos são misturados com o ativo farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea da forma ativa farmacêutica da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Geralmente, a pré-formulação será formada por um de três métodos comuns: (a) granulação úmida, (b) granulação seca e (c) mistura seca. Ao referir-se a estas composições de pré-formulação como homogêneo, é pretendido que o ingrediente ativo seja uniformemente espalhado ao longo da composição de forma que a composição possa ser subdividido facilmente em formas de dosagem igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré- formulação sólida é, em seguida, subdividida em formas de dosagem unitárias do tipo descrito acima contendo de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção. Os comprimidos ou pílulas que contêm as novas composições podem da mesma forma ser formuladas em comprimidos de múltiplas camadas ou pílulas para fornecer um produto de liberação dual ou prolongada. Por exemplo, uma pílula ou comprimido de liberação dual pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, o último sendo na forma de um envelope em cima do anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir a desintegração no estômago e permite o componente interno passar intato no duodeno ou ser atrasado na liberação. Uma variedade de materiais pode ser utilizada para tais revestimentos ou camadas entéricos, tais materiais incluindo vários materiais poliméricos tais como verniz, acetato de celulose (isto é, ftalato de acetato de celulose, trimetilato de acetato de celuloso), ftalato de acetato de polivinila, ftala- to de hidroxipropil metilcelulose, sucinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose, copolímeros de metacrilato e etilacrilato, copolímeros de metacrilato e metil metacrilato e similares. Comprimidos de liberação prolongada podem da mesma forma ser feitos por revestimento de película ou granulação úmida usando substâncias ligeiramente solúveis ou insolúveis na solução (que para uma granulação úmida age como os agentes de ligação) ou sólidos de baixa fusão, uma forma fundida (que em uma granulação úmida pode incorporar o ingrediente ativo). Estes materiais incluem ceras de polímero naturais e sintéticas, óleos hidrogenados, ácidos graxos e álcoóis (isto é, cera de abelha, cera de carnaúba, álcool cetílico, álcool cetilestearílico e similares), ésteres de sabões metálicos de ácidos graxos, e outros materiais aceitáveis que podem ser utilizados para granular, revestir, atrair ou de outra maneira limitar a solubilidade de um ingrediente ativo para obter um produto de liberação prolongada ou sustentada.

[000100] As formas líquidas nas quais as novas composições novas da presente invenção podem ser incorporadas para administração oralmente ou por injeção incluem, porém não são limitadas às soluções aquosas, xaropes adequadamente flavorizados, suspensões aquosas ou em óleo, e emulsões flavorizadas com óleos comestíveis tal como óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares. Agentes de suspensão adequados para suspensões aquosas, incluem gomas sintéticas e naturais tais como, acácia, ágar, alginato (isto é, alginato de propileno, alginato de sódio e similares), guar, caraia, feijão alfarrobeira, pectina, tragacanto, e goma xantana, celulósicos tais como carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroximetilcelu- lose, hidroxietilcelulose, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metilcelulose, e combinações dos mesmos, polímeros sintéticos tais como poli- vinil pirrolidona, carbômero (isto é, carboxipolimetileno), e polietileno glicol; argila tais como bentonita, hectorita, atapulgita ou sepiolita; e outrso agentes de suspensão farmaceuticamente aceitáveis tal como lecitina, gelatina ou similares. Tensoativos adequados incluem, porém não são limitados a docusato de sódio, lauril sulfato de sódio, polissor- bato, octoxinol-9, nonoxinol-10, polissorbato 20, polissorbato 40, polis- sorbato 60, polissorbato 80, polioxâmero 188, polioxâmero 235 e combinações dos mesmos. Agentes de desfloculação ou dispersão adequados incluem lecitinas de grau farmacêutico. O agente de floculação adequado inclui porém não está limitado a eletrólitos neutros simples (isto é, cloreto de sódio, cloreto de potássio, e similares), polímeros insolúveis altamente carregados e espécies de polieletrólito, íons diva- lentes ou trivalentes altamente carregados (isto é, sais de cálcio, alu- mes ou sulfatos, citratos e fosfatos (que podem ser utilizados juntamente em formulações como tampões de pH e agentes de floculação). Preservativos adequados incluem, porém não são limitados a parabe- nos (isto é, metila, etila, n-propila e n-butila), ácido sórbico, timerosal, sais de amónio quaternários, álcool benzílico, ácido benzoico, glicona- to de clorexidina, feniletanol e similares. Há muitos veículos líquidos que podem ser utilizados em formas de dosagem farmacêutica líquidas, entretanto, o veículo líquido que é usado em uma forma de dosagem particular deve ser compatível com o(s) agente(s) de suspensão. Por exemplo, veículos líquidos não polares tais como ésteres graxos e veículos líquidos em óleos são melhor usados com agentes de sus-pensão tais como tensaotivos de HLB baixo (Equilíbrio de Hidrófilo- Lipófilo), hectorita de estearalcônio, resinas insolúveis em água, polímeros de formação de película insolúveis em água e similares. Ao contrário, líquidos polares tais como água, álcoois, polióis e glicóis são melhor usados com agentes de suspensão tal como tensoativo de HLB mais altos, silicatos de argila, gomas, celulósicos solúveis em água, polímeros solúveis em água e similares. Para administração parenteral, suspensões e soluções estéreis são desejadas. Formas líquidas úteis para administração parenteral incluem soluções estéreis, emulsões e suspensões. Preparações isotônicas que geralmente contêm preservativos adequados são empregadas quando a administração intravenosa é desejada.

[000101] Além disso, compostos da presente invenção podem ser administrados em uma forma de dosagem intranasal por meio de uso tópico de veículos intranasais adequados ou por meio de emplastros de pele transdérmicos, a composição dos quais é bem conhecida por aqueles versados na técnica. Ser administrada na forma de um sistema de liberação transdérmico, a administração de uma dose terapêutica será, claro, contínuo em vez de intermitente ao longo do regime de dosagem.

[000102] Os compostos da presente invenção podem da mesma forma ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipos- soma, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilame- lares grandes, vesículas multilamelares e similares. Lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídeos, tais como colesterol, estearilamina, fosfatidilcolinas e similares.

[000103] A dose diária de uma composição farmacêutica da presente invenção pode ser variada em uma ampla faixa de cerca de 0,1 mg a cerca de 5000 mg; preferivelmente, a dose estará na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg por dia a um humano habitual. Para administração oral, as composições são fornecidas preferivelmente na forma de comprimidos contendo, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 ou 500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao indivíduo a ser tratado. Vantajosamente, um composto da presente invenção pode ser administrado em uma única dose diária ou a dosagem diária total pode ser admi- nistrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes diariamente.

[000104] É da mesma forma evidente para alguém versado na técnica que a dose terapeuticamente eficaz para compostos ativos da invenção ou uma composição farmacêutica dos mesmos variará de acordo com o efeito desejado. Portanto, dosagens ideais a ser administradas podem ser determinadas facilmente por aqueles versados na técnica, e variarão com o composto particular usado, o modo de administração, a intensidade da preparação, e o avanço da condição de doença. Além disso, fatores associados com o indivíduo particular a ser tratado, incluindo idade do indivíduo, peso, dieta e tempo de administração, resultarão na necessidade de ajustar a dose a um nível terapêutico apropriado. As dosagens acima são desse modo exemplares do caso usual. Pode, claro, ser exemplos individuais onde faixas de dosagem mais altas ou mais baixas são merecidas, e tais estão dentro do escopo desta invenção.

[000105] Compostos desta invenção podem ser administrados em quaisquer das composições anteriores e regimes de dosagem ou por meios dessas composições e regimes de dosagem estabelecidos na técnica sempre que o uso dos compostos da invenção como agonistas reversos de ERR-a for requerido para um indivíduo em necessidade dos mesmos.

2. Formulações

[000106] Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, um ou mais compostos da fórmula (I) ou sal dos mesmos como o ingrediente ativo, é intimamente misturado com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêuticas convencionais, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas que dependem da forma de preparação desejada para administração (por exemplo, oral ou parenteral). Veículos farmaceuticamente adequados aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Descrições de alguns destes veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser constatadas em The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado pela Associação Farmacêutica Americana e pela Sociedade Farmacêutica da Grã Bretanha.

[000107] Os compostos da presente invenção podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Métodos de formular composições farmacêuticas foram descritos em numerosas publicações tais como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, editado por Lieberman e outros; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, editado por Avis e outros; e Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, editado por Lieberman e outros; publicado por Marcel Dekker, Inc.

3. Terapia de combinação

[000108] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com um ou mais agentes farmaceuticamente ativos. Estes agentes incluem antagonistas de ERR-a, moduladores de glico- cinase, agentes anti-diabéticos, outros agentes de redução de lipídio, inibidor de trombina direto (DTI), bem como agentes de redução de lipídio tais como fármacos de estatina e os fibratos.

[000109] Antagonistas de ERR-a incluem, por exemplo, todos os compostos descritos em US-2006-0014812-A1, particularmente aque- les da fórmula,

em que: n é 0 ou 1; Z é -O-, -S-, >NH, ou >NRa onde Ra é alquila, cicloalquila, fenila, ou heterocicloalquila; X é um grupo arila ou heteroarila; R3 é -H ou -O-alquila não substituída ou substituída inde-pendentemente com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -OH, halo, -CN, -O-alquila, e -N(RW)RX onde Rw e Rx são cada qual independentemente -H ou alquila; R4 é selecionado do grupo que consiste em -H, halo, -O- alquila, -CN, -NO2, e -COOH; e R5 e RΘsão cada qual independentemente -CN; -COOH; ou uma porção selecionada a partir do grupo que consiste em -COO- alquila, -(C=O) alquila, -(S=(O)m) onde m é 0, 1, ou 2, cicloalquila, heterocicloalqui- la, -(C=O)fenila, heteroarila, e -(C=O)heterocicloalquila; ou Rs e RΘ empregados juntos com 0 carbono ao qual eles são ligados formam uma porção de heterocicloalquila ou cicloalquila opcionalmente benzo- fundida; em que cada tal porção é não substituída ou substituída in-dependentemente com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em: -OH; =0; =S; alquila opcionalmente substituída com -OH, -O-alquila, fenila, -NH2, -NH(alquil), -N(alquil)2, halo, -CF3, -COOH, ou - COO-alquila; -O-alquila; fenila; -O-fenila; benzila; -O-benzila; cicloalquila; -O-cicloalquila; -CN; -NO2; -N(Ry)Rz onde Ry e Rz são cada qual in-dependentemente H, alquila, ou -(C=O)alquila, ou Ry e Rz empregados juntos com 0 nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heteroci-cloalquila em que um átomo de anel de carbono é opcionalmente substituído com >0, >NH ou >N-alquila e onde um átomo de anel de carbono é opcionalmente substituído com -OH ou =0; -(C=O)N(Ry)Rz; -(N-Rt)S02alquila onde Rl é -H ou alquila; - (C=0) alquila; (S=(O)n)alquila onde n é 0, 1 ou 2; -SO2N(Ry)Rz onde Ry e Rz são como definidos acima; -SCF3; halo; -CF3; -OCF3; -COOH; e - COOalquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco farma-ceuticamente aceitável, ou metabolite farmaceuticamente ativo de tai composto.

[000110] Agentes antiobesidade podem ser classificados em várias categorias com base no mecanismo de ação. Estes agentes incluem inibidores de recaptação de serotonina seletivos (SSRIs), agonistas de serotonina, inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina, ini-bidores de lipase pancreáticos, agonistas de β3-adrenorreceptor, anta-gonistas de NPY, agonistas de receptor de melanocortina, agentes alvejados por leptina, antagonistas de CB1 (por exemplo Rimonabant), inibidores de recaptação de monoamina (por exemplo, Sibutramina), e inibidores de lipase (por exemplo, Orlistat).

[000111] Agentes de agonista de serotonina tais como dexfenflura- mina e fenfluramina foram relatados por causar anormalidades valvula- res cardíacas quando usados na dosagem prescrita em combinação com fentermina. Inibidores de recaptação de serotonina seletivos (SSRIs) é geralmente usado para o tratamento de depressão. Estes agentes incluem fluoxetina (Prozac), paroxetina, fluvoxamina e sertra- lina.

[000112] Moduladores de serotonina representativos são listados abaixo: (A) Inibidores de recaptação de serotonina seletivos (SSRIs) 1. Citalopram (1 - (3 - (dimetilamino) propil) - 1 - (4 - fluorofenil) - 1,3 - di-hidro - 5 - isobenzofurancarbonitrila, da mesma forma conhecido como bromidrato de citalopram (USAN), nitalopram, nitalapram, ZD 211, LU 10171, LuW-171, LU 10171-B, CIPRAMIL, SEROPRAM, Cl- PRAM, ELOPRAM, LUPRAM, SEPRAM, PRISDAL, ou CELEXA); 2. Fluoxetina (benzenopropanamina, N-metil-gama-[4-(trifluorometil) fenoxi]-, (±) cloridrato, da mesma forma conhecido como LY 110140, RENEURON, SARAFEM, ou PROZAC); 3. Fluvoxamina (5 - metóxi - 1 - (4 - (trifluorometil) fenil) - 1 - pentanona (E) - O - (2 - aminoetil) oxima, da mesma forma conhecido como maleato de fluvoxamina (USAN), DU 23000, MK 264, SME 3110, FE- VARIN, FLOXIFRAL, LUVOX, DUMIROX, DUMIROX, FLAVOXILA, FAVERIN, ou DEPROMEL); 4. Indeloxazina ((+, -) - 2 - ((indel - 7 - ilóxi) metil) morfolina, da mesma forma conhecido como ideloxazina, YM 08054, Cl 874, ELEN, ou NOIN); 5. Cloridrato de paroxetina, cloridrato de ((3S,4R) - 3 - ((1,3 - benzo- dioxol - 5 - ilóxi) metil) - 4 - (4 - fluorofenil) de piperidina, ou piperidina, 3 - ((1,3 - benzodioxol - 5 - ilóxi) metil) - 4 - (4 - fluorofenil) -, (3S - trans) -, da mesma forma conhecido como FR 7051, FG-7051, BRL 29060, BRL 29060A, NNC 207051, SI 211103, CASBOL, SEROXAT, AROPAX, PAXILA, TAGONIS, FROSINOR, DEROXAT, SEREUPIN, MOTIVAN, ou PAXILA CR); 6. Sertralina (1-naftalenamina, 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro- N-metil -, (1S-cis) - ou 1 - Naftalenamina, 4 - (3,4 - diclorofenil) -1,2,3,4 - tetra-hidro - N - metil -, (1S - cis), da mesma forma conhecido como CP 51974, CP 51974 01, AREMIS, BESITRAN, GLADEM, LUSTRAL, SERAD, SERLAIN, SERLIFT, TATIG, ou ZOLOFT); 7. Tianeptina, ácido (7 - ((3 - cloro - 6,11 - di-hidro - 6 - metildibenzo (c, f) (1,2) tiazepin - 11 - il) amino) heptanoico S, S - dióxido, da mesma forma conhecido como S 1574, ou STABLON); 8. Centpropazina (1 -(p-propionilfenóxi)-3-(Nsup(4)-henilpiperazinil)- propan-2-ol); 9. Paroxetina (sistema de liberação de GEOMATRIX) (piperidina, 3 - ((1,3 - benzodioxol - 5 - ilóxi) metil) - 4 - (4 - fluorofenil) -, (3S - trans) -, da mesma forma conhecido como paroxetina, GEOMATRIX, PAXILA CR); 10. Escitalopram ((1S) - 1 - (3 - (dimetilamino) propil) - 1 - (4 - fluorofe- nil) - 1,3 - di-hidro - 5 - isobenzofurano carbonitrila, ou 5 - Isobenzofu- rancarbonitrila, 1 - (3 - (dimetilamino) propil) - 1 - (4 - fluorofenil) - 1,3 - di-hidro -, (S) -, da mesma forma conhecido como escitalopram, xalato (USAN), citalopram, (S)(+)-citalopram, LU 26042, LU 26054, Lu26-054, ou CIPRALEX); 11. Litoxetina (4-[(2-Naftalenil)metoxi]piperidina, da mesma forma conhecido como SL 810385); 12. (S)-Fluoxetina ((S) - N - metil - gama - (4 - (trifluorometil) fenóxi) benzenopropanamina); 13. Cericlamina ((+, -) - 3,4 - dicloro - beta - (dimetilamino) - beta - me- tilbenzenopropanol, da mesma forma conhecido como JO 1017(+, -), JO 1239 (-), ou JO 1240(+)); 14. Dapoxetina HCI de ((+) - (S) - N, N - dimetil - alfa - (2 - (1 - naftil - óxi) etil) benzilamina, da mesma forma conhecido como LY-210448 ou LY-243917); 15. Derivado de 6-nitroquipazina; 16. Série de 6-nitroquipazinas substituídas (Pharmaprojects No.3391); 17. AAL 13 (2 - (4 - (3 - cloropropil) - 1 - piperazinil) quinolina); 18. Terapia de depressão (por Vita Invest, Espanha); 19. DUP631 (On H23 N O2 S); 20. Fl 4503 (por Ferrer, Espanha); 21. Série de indolilciclo-hexilaminas (Pharmaprojects No.6443, American Home Products); 22. LY 280253 (N-metil-N-[3-[4-(metiltio)fenóxi)-3-fenilpropil]amina); 23. LY 285974 (por Lilly); 24. Omiloxetina (Etanona, 2 - ((3R,4S) - 3 - ((1,3 - benzodioxol - 5 - iló- xi) metil) - 4 - (4 - fluorofenil) -1 - piperidinil) -1 - (4 - fluorofenil) -, rel -, da mesma forma conhecido como Fl - 4500, Fl - 4501, Fl - 4503); e 25. WF 31 (8-metil-2beta-propanoil-3beta-(4-(1-metiletil)-fenil)-8- azabiciclo [3.2.1]); (B) Aqonistas de serotonina e aqonistas parciais 1. Dexfenfluramina; e 2. Fenfluramina; (C) Inibidor de recaptação de serotonina com atividade de agonista de serotonina 1. EMD-68843 (2 - benzofurancarboxamida, 5 - (4 - (4 - (5 - ciano - 1H - indol - 3 - il) butil) - 1 - piperazinil) da mesma forma conhecido como SB-659746-A); 2. OPC-14523 (2 (1H) - quinolinona, 1 - (3 - (4 - (3 - clorofenil) - 1 - piperazinil) propil) - 3, 4 - di-hidro - 5 - metóxi); 3. Vilazodona (5-{4-[4-(5-Ciano-3-indolil)-butiI]-1 -piperaziniI}- benzofuran-2-carboxamida, da mesma forma conhecido como EMD 68843 ou SB 659746A); 4. Série de tiazóis condensados di-hidrato de (3 - (benzo (b) tiofen - 3 - il) - 5,6 - di-hidroimidazo (2,1 - de b)tiazolemonobromidrato, Pharmaprojects No. 5274, Abbott); e 5. VN-2222 (VN-8522, por Vita Invest, Espanha).

[000113] Exemplos preferidos de moduladores de serotonina incluem inibidores de recaptação de serotonina seletivos tais como Citalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina, Indeloxazina, cloridrato de Paroxetina, Ser- tralina, Tianeptina, Centpropazina, Paroxetina, Escitalopram, e Litoxe- tina.

[000114] Os seguintes são da mesma forma os agentes anti- obesidade úteis nas terapias de combinação da presente invenção: (A) Amilina e análogos de amilina 1. Pramlintida (I - Lisil -1 - cisteinil -1 - asparaginil -1 - treonil -1 - ala- nil -1 - treonil -1 - cisteinil -1 - alanil -1 - treonil -1 - glutaminil -1 - arginil - I - leucil -1 - alanil -1 - asparaginil -1 - fenilalanil -1 - leucil -1 - valil -1 - histidil -1 - seril -1 - seril -1 - asparaginil -1 - asparaginil -1 - fenilalanil- glicil -1 - prolil -1 - isoleucil -1 - leucil -1 - prolil -1 - prolil -1 - treonil -1 - asparaginil -1 - valilglicil -1 - seril - I - asparaginil -1 - treonil -1 - tirosi- namida cíclico (2 - 7) - dissulfeto, da mesma forma conhecido como acetato de pranlintida, CA 137, ACO 137, CA 0137, SYMLIN, Tripro- amylin, ou NORMYLIN); 2. Agonistas de amilina; 3. ACO 253 (CA 253, GG 747, GR 1150747A, ou ANTAM); (B)Fatores neurotróficos ciliares (CNTF) 1. AXOKINE; 2. CAVILHA-AXOKINE; 3. Mímico de peptídeo do fator neurotrófico ciliar (mímico de CNTF, da mesma forma conhecido como MYELOS); 4. Fator neurotrófico ciliar (CNTF por Fidia, Itália); ro Peptídeo-1 semelhante ao Glucagon 1. AC-2993 (da mesma forma conhecido como exendin-4, CA-2993 LAR, Medisord Exendin, AC-2993, Medisorb, ou extendin-4, Amilina); 2. Exendina 4 (His - Gly - Glu - Gly - Thr - Phe - Thr - Ser - Asp - Leu - Ser - Lys - Gin - Met - Glu - Glu - Glu - Ala - V - al - Arg - Leu - Phe - He - Glu - Trp - Leu - Lys - Asn - Gly - Gly - Pro - Ser - Ser - Gly - Ala - Pro - Pro - Pro - Ser - amida, da mesma forma conhecido como AC 2993, AC 2993 LAR, Medisord Exendin, ou CA-2993, Medisorb), 3. GLP-1 (peptídeo-17-36 semelhante ao Glucagon amida), 4. Formulação detransmucosal oral de peptídeo-1 semelhante ao Glucagon; 5. Exendina 3 (His - Ser - Asp - Gly - Thr - Phe - Thr - Ser - Asp - Leu - Ser - Lys - Gin - Met - Glu - Glu - Glu - Ala - V - al - Arg - Leu - Phe - lie - Glu - Trp - Leu - Lys - Asn - Gly - Gly'Pr0'Ser'Ser Gly Ala - Pro - Pro - Pro - Ser - amida); (Pi Leptina & mímicos de leptina 1. Leptina (2a geração); 2. Agonistas de Leptina; 3. Moduladores de expressão de leptina; 4. Moduladores de série de reação de sinalização de leptina; 5. Modulador de leptina; 6. Leptina (por IC Innovations, UK); 7. Receptor de leptina, Anticorpos monoclonais; 8. Leptina nativa recombinante; 9. LY-355101; 10. Leptina, Amilina (E) Agonista de receptor de melanocortina (MC4) 1. HP-228 (Glicinamida, N - acetil - L - norleucil - L - glutaminil - L - histidil - D - fenilalanil - L - arginil - D - triptofil -); 2. Agonista de receptor de melanocortina-4 (por Palatin, USA); 3. Agonista de melanocortina 4 (por Pharmacopeia, Roche); 4. Agonistas de MC-4 (por Millennium, Chiron) 5. Agonista de Melanocortina-4 (por Melacure Therapeutics, Suécia); 6. Moduladores de receptor de melanocortina (Pharmaprojects No.5224, Neurocrine Biosciences, US); 7. Pharmaprojects No.5967, Trega/Novartis; (F) Antagonistas de NPI 1. AXC0216; 2. AXC 1829; 3. SA-0204 (antagonista de Neuropeptídeo Y, estimulador de Apop tose, modulador de metabolismo de Lipídio); 4. Alfa-trinositol (D - myo - Inositol, 1,2,6 - tris (di-hidrogenofosfato), da mesma forma conhecido como PP-56); 5. H 40922 (H 409/22); 6. BMS-192548 (1,11 (4H,5H) - naftacenediona, 2 - acetil - 4a, 12a - di-hidro - 3,4a, 10,12,12a - pentaidróxi - 8 - metóxi -, TAN 1612 isôme- ro); 7. Alanex (1,4 - bis {(4 - amino - 6 - metoxifenilamino -1,2 - di-hidro - 1,3,5 - triazin - 2 - il) - 4 - fenoximetiljbenzeno, derivados de Neuropep- tídeo Y); 8. PD-160170 (6 - (2 - isopropil - benzenosulfonil) - 5 - nitro - quino lin - 8 - ilamina); 9. Derivados de 2,4 - Diaminopiridina (6 - (5 - etil - 1,3,4 - tiadiazol - 2 - iltiometil) - 4 - morfolino - 2 - (3 - (2 - propeniloxicarbonilamino) benzilamino) piridina, Pharmaprojects No.5618, Banyu I Merck); 10. Análogos de Arpromidina; 11. Antagonista de Neuropeptideo Y (Pharmaprojects No.4990, Pfizer); 12. Benzimidazóis 4 metila substituídos (antagonista de NPY-1, anta-gonista de NPY-2); 13. LY-366337 (antagonista de Neuropeptideo de Y1); 14. S-2501, S-25579, S-25584, S-25585, S-19528, S-34354 (todos os antagonistas de Neuropeptideo Y1/5); 15. Antagonista de Neuropeptideo Y (subtipos 1 e 5) e antagonista do receptor de Galanina (Pharmaprojects No.4897, Bristol-Myers Squibb); 16. Derivado de Benzilamina (1 -arilpiperazinil-1 -alquiloxifenil-4- alquilcicloalcanos); 17. J-104870 (Antagonista de Neuropeptideo Y1, supressor de Apetite); 18. LY-357897 (Antagonista de Neuropeptideo Y1); 19. Antagonista de Neuropeptideo Y1 (Pfizer / Neurogen); 20. SR-120107A (Antagonista de Neuropeptideo Y1); 21. BIBO-3304 trifluoroacetato ((R) - N - ((4 - (aminocarbonilamino- metil) - fenil) metil) - N2 - (difenilacetil) - argininamida); 22. BIBP 3226 ((R) - N - (4 - ((aminoiminometil) amino) - 1 - ((((4 - hidroxifenil) metil) amino) carbonil) butil) - alfa - fenilbenzenoacetami- da, ou benzenoacetamida, N - ((1R) - 4 - ((aminoiminometil) amino) - 1 - ((((4 - hidroxifenil) metil) amino) carbonil) butil) - alfa - fenil -); 23. SR 120819A (benzenopropanamida, N - (1 - ((4 - ((((4 - ((dimeti- lamino) metil) ciclo-hexil) metil) amino) iminometil) fenil) metil) - 2 - oxo - 2 - (1 - pirrolidinil) etil) - alfa - ((2 - naftalenilsulfonil) amino) (alfaR - (N (R* (cis)), alfaR*)) -); 24. NGD-95-1 (CP-422935, NGD 951); 25. Compostos com núcleos de benzazepina (antagonista de Neuro- peptídeo Y1); 26. Antagonista de Neuropeptide© Y1 (por Yamanouchi Pharmaceutical); 27. GI-264879A (Antagonista de Neuropeptídeo Y1); 28. GW-1229 ([2',4],[2,4'] homodimero de lle-Glu-Pro-Dpr-Tyr-Arg- Leu-Arg-Tyr-CONH2, onde Dpr é ácido diaminopropiônico, da mesma forma conhecido como 1229U91, MN-24, GR-231118); 29. BIIE-0246 (Ciclopentanoacetamida, N-[(1S)-4-[(aminoiminometil) amino]-1-[[[2-(3,5-dioxo-1,2-difenil-1,2,4-triazolidin-4- il)etil]amino]carbonil]butil]-1-[2-[4-(6,11-di-hidro-6-oxo-5H- dibenz[b,e]azepin-11 -il)-1 -piperazinil]-2-oxoetil] -); 30. Antagonista de Neuropeptídeo Y2 (por Neurogen, USA); 31. Derivado de Amida (Antagonista de Neuropeptídeo Y5); 32. Agonista e antagonista de Neuropeptídeo Y - subtipos 1 e 5 (Schering-Plough) 33. N-(sulfonamido)alquil-[3a,4,5,9b-tetra-hidro-1H-benzo[e]indol-2- iljamina (RWJPRI); 34. Antagonista de Neuropeptídeo Y5 (por Novartis); 35. Antagonista de Neuropeptídeo Y5 (por Pfizer I Neurogen); 36. Antagonistas de neuropeptídeo Y5 com base em pirrolo[3,2- d]pirimidina ; 37. CGP-71683 (Pharmaprojects No. 5651, CGP-71683A); 38. Agonista Iantagonista de Neuropeptideo Y5 (Pharmaprojects No.5664, Bayer); (OAntagonistas de receptor Histamina H3 1. GT-2331 (3 - ((1R,2R) - 2 - (5,5 - dimetil - 1 - hexinil) ciclopropil) - 1H - imidazol, da mesma forma conhecido como PERCEPTIN); 2. Ciproxifano (Ciclopropil - (4 - (3 - 1H - imidazol - 4 - il) propilóxi) fenil) metanona, da mesma forma conhecido como BP 2359 ou Compostos 359); 3. Composto 421 (derivado de imidazoilpropanol, INSERM (França) I Bioprojet); 4. FUB 181 (éter 3 - (4 - clorofenil) propil - 3 - (1H - imidazol - 4 - il) propilico); 5. GR 175737 (3 - ((4 - clorofenil) metil) - 5 - (2 - (1H - imidazol - 4 - il) etil) -1,2. oxadiazol); 6. GT 2227 (maleato de 4 - (6 - ciclo-hexil - 3 (Z) - hexenil) imidazol); 7. GT 2394 ((1R, 2R) - (trans - 2 - Imidazol - 4 - ilciclopropil) - (ciclo- hexilmetóxi) carboxamida); 8. GT-2016 (piperidina, 1-(5-ciclo-hexil-1-oxopentil)-4-(1H-imidazol-4 il) -); 9. Imoproxifano (1 - (4 - (3 - (1H - imidazol - 4 - il) propóxi) fenil) etan -1 - ona oxima); 10. Impentamina (por Berlim Free University); 11. Abbott Laboratories Antagonista de H3 para Transtorno de déficit de Atenção I Hiperatividade (ADHD); 12. Gliatech (USA) Antagonista de H3 para transtorno alimentar; 13. Série de novos carbamates como derivados de 3-(1H-imidazol-4- il)propanol com uma cadeia de N-alquila; 14. Série de análogos com um ligador neutro que leva a 4-(1H- imidazol-4-ilmetil)benzeno; 15. Uréia, N - 4 - (1H - imidazol - 4 - ilmetil) fenilmetil - N - (3, 5 - di- clorofenil) monocloridrato; 16. Sch-50971 (1H-imidazol, 4-[(3R,4R)-4-metil-3-pirrolidinil] -); 17. Tioperamida (N - ciclo-hexil - 4 - (1H - imidazol - 4 - il) - 1 - pipe- ridinacarbotioamida, da mesma forma conhecido como MR 12842); 18. UCL-1283 (por University College London); 19. UCL-1390 (4 - (3 - (1H - imidazol - 4 - il) propóxi) benzonitril); 20. UCL-1409 ((fenoxialquil)imidazóis); 21. UCL-1972 (por University College London); 22. Verongamina (benzenopropanamida, 3-bromo -. alfa. - (hidroxii- mino)-N - [2-(1H-imidazol-4-il)etil]-4-metóxi (E) -); 23. VUF-9153 (Ácido carbamimidotioico, [(4-Clorofenil)metil] 3-(1H- imidazol-4-il)propil éster, da mesma forma conhecido como Cloben- propite); (HiInibidores de lipase pancreáticos 1. Orlistato (L - Leucina, N - formil -, 1 - ((3 - hexil - 4 - oxo - 2 - oxetanil) metil) dodecil éster, (2S - (2alfa (R *),3beta)) -, ou N - formil - L - leucina (2S - (2alfa (R *) , 3beta)) - 1 - ((3 - hexil - 4 - oxo - 2 - oxetanil) metil) dodecil éster, da mesma forma conhecido como Orli- pastate, RO 180647, Tetra-hidrolipstatina (THL), XENICAL, ou ZENI- CAL); 2. ATL 962 (da mesma forma conhecido como AZM 119 ou Alizime); 3. GelTex (terapêuticos anti-obesidade); 4. AZM-131 (por Yakurigaku Chuo Kenkyusho I Institute of Food Research); 5. RED 103004 (XiMed Group (United Kingdom) I BioCiin); dl Análogos de hormônio estimulador de alfa melanócito 1. Melanotano II (acetil - norleucil - aspartil - histidil - D - fenilalanil - arginil - triptofil - lisinamida C - 4.2 - N - 6.7 - lactam, da mesma forma conhecido como MT II); 2. MBU-23, MBU-23, MBU-24, MBU-27, MBU-28 e MBU-29 (todos descritos em WO 009827113); 3. Toxina de fusão de MSH (da mesma forma conhecida como DAB389MSH, antimelanoma, quimera) 4. SHU-9119 (L-Lisinamida, N-acetil-L-norleucil-L-, alfa. - aspartil-L- histidil -3-(2-naftalenil)-D-alanil-L-arginil-L-triptofil-, (2,fwdarw.7)-lactam, da mesma forma conhecido como MBX 36) 5. SHU-9005 (um derivado substituído de alfa-MSH) 6. ZYC-200 (alfa-MSH, Schepens / ZYCOS com sistema de cassete de expressão de BIOTOPE) (j)Inibidor de recaptação de serotonina misturado com atividade de agonista alfa adrenérgico ou serotonina 1. Nefazodona (2 - (3 - (4 - (3 - clorofenil) -1 - piperazinil) propil) - 5 - etil - 2,4 - di-hidro - 4 - (2 - fenoxietil) - 3H - 1,2,4 - triazol - 3 - ona, da mesma forma conhecido como MJ 13754, MS 13754, BMY 13754, BMY 137541, SERZONA, DUTONIN, RESERIL, NEFADAR, NIFEREL, MENFAZONA, RULIVAN, DEPREFAX, ou SERZONIL); 2. YM 992 cloridrato de ((S) - 2 - (((7 - fluoro - 2,3 - di-hidro - 1H - inden - 4 - il) óxi) metil) morfolina, ou cloridrato de (S) - 2 - (((7 - fluoro - 2,3 - di-hidro - 1H - inden - 4 -il)óxi) metil) morfolina, da mesma forma conhecido como YM 35992); 3. A 80426 ((R) - N - metil - N - ((1,2,3,4 - tetra-hidro - 5 - metóxi - 1 - naftalenil) metil) - 6 - benzofuranetanamina); 4. Antagonista de 5-HT1A (por Vita-lnvest, Espanha); 5. Metabolite de Nefazodona (por Sepracor, USA); 6. Inibidores de recaptação de serotonina/ Antagonistas de serotonina 1A (Wyet-Ayerst) (K) Supressores de apetite que agem através de mecanismos adre- nérgicos 1. benzfetamina; 2. fenmetrazina; 3. fentermina; 4. dietilpropiona; 5. mazindol; 6. sibutramina; 7. fenilpropanolamina; 8. efedrina (D Inibidores de recaptação de serotina & dopamina misturados 1. BL-1834 (1 - propanamina, 3 - dibenz (b, e) oxepin - 11 (6H) - ili- deno - N, N - dimetil); 2. NS-2389 ou NS-2347 (GW-650250A, GW 650250); 3. (R)-Sibutramina; 4. NS-2359 (por NeuroSearch, Dinamarca); 5. RTI-112 ou RTI-113 ou RTI-177 (ácido 8 - azabiciclo (3,2.1) octa ne - 2 - carboxilico, 3 - (4 - cloro - 3 - metilfenil) - 8 - metil -, metil éster, cloridrato, (1R,2S,3S,5S)); 6. BSF-74681 (Abbott); 7. Trimetoxibenzoato de hiperforina (IDN-5491); (M) Inibidores de recaptação de serotonina misturados e antagonista de dopamina 1. SLV-310 (Solvay, Bélgica); 2. EMD 86006 (3-(2-(3-(4-fluorofenil)benzilamino)etóxi)benzonitril); 3. SLV 301 (por Solvay); (N) Norepinefrina &inibidores de recaptação de serotonina (NSRI) 1. Milnacipram (Ciclopropanocarboxamida, cloridrato de 2 - (amino- metil) - N, N - dietil -1 - fenil -, cis -(+/-) -, ou (±)-cis-2-(aminometil)-N- dietil-1-fenil ciclopropano carboxamida, da mesma forma conhecido como F-2207, F-2641, TN-912, DALCIPRAN, IXEL, MIDACIPRAN, MIDALCIPRAN, MILNACIPRAN SR, TOLEDOMIN); 2. Tramadol, Purdue (ciclo-hexanol, 2 - ((dimetilamino) metil) -1 - (3 - metoxifenil) cis - (+ I -), da mesma forma conhecido como TRAMADOL, Tramadol, CR, ou Toray); 3. Milnacipram (sistema de liberação de fármaco, liberação prolongada); 4. Duloxetina, cloridrato de ((S) - N - metil - gama - (1 - naftalenilóxi) - 2 - tiofenopropanamina, ou (+)-(S)-N-metil-gama-(1-naftilóxi)-2 - tiofeno - propilamina, da mesma forma conhecido como LY 248686, oxala- to de de duloxetina, LY - 223332, LY - 223743, LY - 223994, LY - 227750, LY - 227942, LY - 228993, LY - 248686, LY - 264452, LY - 264453, LY - 267826" 5. Naltrexona + tramadol (morfinan - 6 - ona,17 - (ciclopropilmetil) - 4,5 - epóxi - 3,14 - di-hidróxi -, (5alfa) -, misturado com ciclo-hexanol, 2 - ((dimetilamino) metil) - 1 - (3 - metoxifenil) -, cis -(+/-) -, da mesma forma conhecido como PTI-601, tramadol + naltrexona, Pain T) 6. (S) sibutramina ((S) - 1 - (4 - clorofenil) - N, N - dimetil - alfa - (2 - metilpropil) ciclobutanometanamina); 7. Tramadol, Labofarm (ciclo-hexanol, 2 - ((dimetilamino) metil) - 1 - (3 - metoxifenil) -, cis - (+1 da mesma forma conhecido como tramadol, Contramide); 8. F 98214TA (por FAES, Espanha); 9. S 33005 ((-) -1-(1-Dimetilaminometil-5-metoxibenzociclobutan-1- il)ciclopentanol); 10. Análogos de tacrina, SIDR; (O) Inibidores de recaptação de serotonina, norepinefrina e dopamina 1. Sibutramina (ciclobutanometanamina, monoidrato de cloridrato de 1 - (4 - clorofenil) - N, N - dimetil - alfa - (2 - metilpropil) -, ou 1 - (4 - clorofenil) - N, N - dimetil - alfa - (2 - metilpropil) ciclobutanometanamina, da mesma forma conhecido como monoidrato de cloridrato de Sibutramina, BTS - 54354, BTS - 54505, BTS - 54524, KES - 524, ME- RIDIA, REDUCTIL, RADUCTIL, REDUCTASE, PLENTY, ECTIVA); 2. Venlafaxina (ciclo-hexanol, 1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil) etil], da mesma forma conhecido como WY 45030, WY 45651, WY 45655, DOBUPAL, EFECTIN, EFEXOR, EFFEXOR, ELAFAX, VAN- DRAL, TREVILOR); 3. Venlafaxina XR (ciclo-hexanol, 1 - (2 - (dimetilamino) -1 - (4 - me- toxifenil) etil) -, cloridrato, da mesma forma conhecido como EFFEXOR XR, EFFEXOR ER, EFFEXOR XL, EFFEXOR LP, DOBUPAL RETARD, VANDRAL RETARD, EFFEXOR-EXEL 75, EFEXOR XR, EFEXOR DEPOT, ELAFAX XR); 4. Venlafaxina (sistema de liberação de fármaco, OROS liberação controlada oral, da mesma forma conhecido como venlafaxina, OROS, ou EFEXOR XR) 5. (+)-Desmetilsibutramina (da mesma forma conhecido como DDMS, Didesmetilsibutramina - Sepracor); 6. BTS-74398 (1-[1-(3,4-Diclorofenil)ciclobutil]-2-(3- dimetilaminopropiltio)etanona, Abbott Pharmaprojects No. 6247); 7. Desmetilvenlafaxina (por Sepracor); (P) Agente supressores de apetite que agem através de mecanismos de dopamina 1. Apomorfina; (Q) Inibidores de recaptação de norepinefrina seletivo (noradrenalina) 1. Reboxetina ((2S) - rei - 2 - ((R) - (2 - etoxifenóxi) fenilmetil) morfolina, ou morfolina, 2-[(2-etoxifenóxi)fenilmetil] -, (R,S) -, metanossulfo- nato, da mesma forma conhecido como mesilato de reboxetina (USAN), FCE 20124, FCE 21684, PNU 155950E, EDRONAX, PRO- LIFT, VESTRA, IRENON, NOREBOX); 2. Tomoxetina (cloridrato de (gamma.R) - N - metil - gama - (2 - me- tilfenóxi) benzenopropanamina, ou (-) - N-metil-3-fenila-3-(o-tolilóxi)- propilamina, da mesma forma conhecido como LY 139603, LY 135252, LY 139602); 3. Hidroxinortriptilina ((E) - 10 - 11 - di-hidro - 5 - (3 - (metilamino) propilideno) - 5H - dibenzo - (a, d) ciclo-hepten -10 - ol); 4. LY 368975 (cloridrato de (R)-N-metil-3-[2-(metilsulfanil)fenoxi]-3- fenil-propilamina); (R) Inibidores de recaptação de dopamina e norepinefrina combinados 1. Bupropiona (1 - (3 - clorofenil) - 2 - ((1,1 - dimetiletil) amino) - 1 - propanona, da mesma forma conhecido como cloridrato de bupropiona (USAN), bupropina, anfebutamona, BW 323U, WELLBUTRIN, QUO- MEM, ou ZIBAN); 2. GW 320659 (cloridrato de (2S - (2alfa,3alfa,5alfa)) - 2 - (3,5 - di- fluorofenil) - 3,5 - dimetil - 2 - morfolinol, da mesma forma conhecido como 1555, 1555U88, BW 1555U88); 3. Hidróxi bupropiona (da mesma forma conhecido como bupropiona, R -, ou R-bupropiona); 4. (-) Didesmetilsibutramina (da mesma forma conhecido como (S). didesmetilsibutramina, desmetilsibutramina, (-) - DDMS ou MERIDIA (urogenital)); (S) Inibidor de recaptação de norepinefrina misturado e outross anta-gonistas de neurotransmissor 1. Zotepina (2 - ((8 - clorodibenzo (b, f)tiepin - 10 - il) óxi) - N, N - dimetiletilamina, da mesma forma conhecido como LODOPIN, NIPO- LEPT, ZOLEPTIL, ZOPITE, SETOUS, MAJORPIN); 2. MCI 225 hidrato de cloridrato de (4 - (2 - fluorofenil) - 2 - metil - 6 - (piperazin - 1 - il) - 3a,7a - di-hidrotieno (2,3 - d) pirimidina, ou 4-(2- Fluorofenil)-6-metil-2-piperazinotieno [2,3-d]pirimidina); 3. A 75200 ((R *, R *) - (+, -) - 3 - fenil -1 - ((6,7,8,9 - tetra-hidronafto (1,2 - d) -1,3 - dioxol - 6 - il) metil) pirrolidina); (DInibidores de recaptação de serotonina combinados e antagonis- tas de receptor de sigma 1. E-5296 (por Esteve, Espanha); 2. E-6276 (por Esteve, Espanha); 3. E-5842 (piridina, 4 - (4 - fluorofenil) - 1,2,3,6 - tetra-hidro - 1 - (4 - (1H -1,2,4 - triazol -1 - il) butil) -, 2 - hidróxi -1,2,3 - propanetricarboxi- lato (1:1)); 4. E 5826 (sal de citrato de E-5842); (U) Outros moduladores de neurotransmissor com atividade de inibidor de captação de serotonina ou norepinefrina 1. Pirlindol (1H - pirazino (3,2,1 - jk) carbazol, 2,3,3a,4,5,6 - hexaidro - 8 - metil -, da mesma forma conhecido como CAS-125, Pirazidol, pi- razidol, LIFRIL, IMPLEMENTOR); 2. NS-2330 (por NeuroSearch, Dinamarca); 3. VAN-H36 (por Vita-invista, Espanha); 4. UR 1827 (2-(1-Benzilpiperidin-4-il)-1-[4-(5-metilpirimidin-4- i lami no)fen i I]-1 -etanona); (V) C-75 (inibidor de ácido graxo sintase) (W) S 15261 (2 - (2 - metóxi - 2 - (3 - (trifluorometil) fenil) etilamino) etil éster de ácido L - 4 - (2 - (2 - (9 - Fluorenil) acetamido) etil) benzoi- co) (X) S 100B (Fator neurotrófico) cn Estimuladores de função de proteína desacopladora (Z)Agonistas de Colecistocinina íAA)Androgênio 1. desidroepiandrosterona; 2. Derivado de desidroepiandrosterona (tai como etiocolandiona); (BB) Testosterona (co Esteroides anabólicos (por exemplo, oxandrolona) (DD)Hormônios esteroides (EE)Inibidores de Amilase (FF) Agonistas/mímicos de enterostatina (GOAntagonistas de orrexina/hipocretina (HH) Antagonistas de urocortina (ii) Agonistas de bombesina (jj) Moduladores de proteína cinase A (KK) Mímicos de fator liberador de corticotropina (LL) Mímicos de peptídeo relacionados ao gene de cocaína e anfeta- mina (MM) Mímicos de peptídeo relacionados ao gene de calcitonina (NN) Nizatidina (Axid)

[000115] Outros agentes úteis para a terapia de combinação da presente invenção que incluem moduladores de glicocinase incluem:

Baniu/Merck ativador de glicocinase

Novo Nordisk IV

Astra Zenoca ativador de glicocinase

[000116] Agentes Anti-diabéticos incluem moduladores de RXR tai como: (1) bexarotene (ácido 4 - (1 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetra-hidro - 2 - naftalenil) etenil) benzoico, conhecido como TARGRE- TIN, TARGRETIN, TARGREXIN; da mesma forma conhecido como LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LOG 1069, LG 69, RO 264455); (2) ácido 9-cis-retinoico; (3) AGN-4326 (da mesma forma conhecido como ALRT - 4204, AGN -4204, ALRT -326, ALRT-324, ou LGD 1324); (4) LGD 1324 (ALRT 324); (5) LG 100754; (6) LY-510929; (7) LGD 1268 (ácido 6 - (1,1,4,4,6 - pentametil - 1,2,3,4 - tetra-hidro - naft - 7 - ilcicloprop -1 - il) nicotínico, conhecido como ALRT 268 ou LG 100268); e (8) LG 100264.

[000117] Agentes anti-diabéticos da mesma forma incluem tiazolidi- nadiona e sensibilizadores de insulina de não tiazolidinadiona que diminuem a resistência à insulina periférica aumentando os efeitos de insulina em tecidos e órgãos alvos.

[000118] Os seguintes agentes são conhecidos por ligare e ativar o receptor-gama ativado por proliferator de peroxissoma de receptor nuclear (PPAR y) que aumenta a transcrição de genes responsivos à in- sulina específicos. Exemplos de agonistas de PPAR-gama são tiazoli- dinadionas tais como: (1) rosiglitazona (2,4-tiazolidinadiona, 5-((4-(2-(metil-2-piridinilamino) etóxi)fenil)metil)-, (Z)-2-butenodioato (1:1) ou 5-((4-(2-(metil-2-piridini- lamino) etóxi) fenil) metil) - 2,4. tiazolidinadiona, conhecido como AVANDIA; da mesma forma conhecido como BRL 49653, BRL 49653C, BRL 49653c, SB 210232, ou maleato de rosiglitazona); (2) pioglitazona (2,4-tiazolidinadiona, 5-((4-(2-(5-etil-2-piridinil) etóxi) fe- nil)metil)-, monocloridrato, (+ -) - ou 5-((4-(2-(5-etil-2-piridil) etóxi) fenil) meti) - 2,4 - tiazolidinadiona, conhecidos como ACTOS, ZACTOS, ou GLUSTIN; da mesma forma conhecido como DC 4833, U 72107, U 72107A, U 72107E, cloridrato de pioglitazona (USAN)); (3) troglitazona (5-((4-((3,4-di-hidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil- 2H-1- benzopiran-2-il)metóxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidinadiona, conhecidos como NOSCAL, REZULIN, ROMOZIN, ou PRELAY; da mesma forma conhecido como Cl 991, CS 045, GR 92132, GR 92132X); (4) isaglitazona ((+)-5-[[6-[(2-fluorofenil)metoxi]-2-naftalenil] metil]-2,4- tiazolidinadiona ou 5 - ((6 - ((2 - fluorofenil) metóxi) - 2 - naftalenil) metil - 2,4 - tiazolidinadiona ou 5 - (6 - (2 - fluorobenzilóxi) naftalen - 2 - ilme- til) tiazolidina - 2,4 - diona, da mesma forma conhecido como MCC-555 ou neoglitazona); e (5) 5-BTZD.

[000119] Adicionalmente, as não tiazolidinadionas que agem como agentes sensibilizadores de insulina incluem, porém não são limitados a: (1) JT-501 (JTT 501, PNU-1827, PNU-716-MET-0096, ou PNU 182716: isoxazolidina - 3, 5 - diona, 4 - ((4 - (2 - fenil - 5 - metil) - 1,3 - oxazolil) etilfenil - 4) metil -); (2) KRP-297 (5 - (2, 4 - dioxotiazolidin - 5 - ilmetil) - 2 - metóxi - N - (4 - (trifluorometil) benzil) benzamida ou 5 - ((2,4 - dioxo - 5 - tiazolidinil) metil) - 2 - metóxi - N - ((4 - (trifluorometil) fenil) metil) ben- zamida); e (3) Farglitazar (L - tirosina, N - (2 - benzoilfenil) - O - (2 - (5 - metil - 2 - fenil - 4 - oxazolil) etil) - ou N - (2 - benzoilfenil) - O - (2 - (5 - metil - 2 - fenil - 4 - oxazolil) etil) - L - tirosina, ou GW2570 ou Gl- 262570).

[000120] Outros agentes anti-diabéticos foram da mesma forma mostrados ter atividade de modulador de PPAR tal como atividade de agonista de PPAR gama, SPPAR gama, e/ou PPAR delta/gama. Exemplos são listados abaixo: (1) DC 5075; (2) R 119702 (cloridrato de (+ -) - 5 - (4 - (5 - Metóxi - 1H - benzimidazol - 2 - ilmetóxi) benzil) tiazolin - 2, 4 - diona, ou Cl 1037 ou CS 011); (3) CLX-0940 (agonista de receptor alfa ativado por prolife- rador de peroxissoma / agonista de receptor gama ativado por prolife- rador de peroxissoma); (4) LR-90 (ácido 2,5,5 - tris (4 - clorofenil) - 1,3 - dioxana - 2 - carboxílico, PPARdelta / y agonista); (5) Tularik (agonista de PPARy); (6) CLX-0921 (agonista de PPARy); (7) CGP-52608 (agonista de PPARy); (8) GW-409890 (agonista de PPAR); (9) GW-7845 (agonista de PPAR); (10) L-764406 (agonista de PPAR); (11) LG-101280 (agonista de PPAR); (12) LM-4156 (agonista de PPAR); (13) Risarestate (CT-112); (14) YM 440 (agonista de PPAR); (15) AR-H049020 (agonista de PPAR); (16) GW 0072 (ácido 4 - (4 - ((2S,5S) - 5 - (2 - (bis (fenilme- til) amino) - 2 - oxoetil) - 2 - heptil - 4 - oxo - 3 - lidinila de tiazo) butil) benzoico); (17) GW 409544 (GW-544 ou GW-409544); (18) NN 2344 (DRF 2593); (19) NN 622 (DRF 2725); (20) AR-H039242 (AZ-242); (21) GW 9820 (fibrato); (22) GW 1929 (N - (2 - benzoilfenil) - O - (2 - (metil - 2 - piri- dinilamino) etil) - L - tirosina, conhecido como GW 2331, PPAR alfa I agonista y); (23) SB 219994 (ácido (S) - 4 - (2 - (2 - benzoxazolilmetila- mino) etóxi) - alfa - (2,2,2 - trifluoroetóxi) benzenopropanoico ou ácido 3 - (4-(2-(N - (2-benzoxazolil)-N-metilamino)etóxi)fenil)-2(S)-(2, 2, 2- trifluoroetóxi) propiônico ou ácido benzenopropanoico, 4-(2-(2- benzoxazolilmetilamino) etóxi) - alfa - (2,2,2-trifluoroetóxi)-, (alfas)-, PPARalfa/agonista y); (24) L-796449 (PPAR alfa / agonista y); (25) Fenofibrato (Ácido propanoico, 2-[4-(4- Clorobenzoil)fenoxi]-2-metil -, 1 -metiletil éster, conhecido como agonista de PPAR alfa de TRICOR, LIPCOR, LIPANTIL, LIPIDIL MICRO); (26) GW-9578 (agonista de PPAR alfa); (27) GW-2433 (PPAR alfa / agonista y); (28) GW-0207 (agonista de PPARy); (29) LG-100641 (agonista de PPARy); (30) LY-300512 (agonista de PPARy); (31) NID525-209 (NID-525); (32) VDO-52 (VDO-52); (33) LG 100754 (agonista de receptor ativado por prolifera- dor de peroxissoma); (34) LY-510929 (agonista de receptor ativado por prolifera- dor de peroxissoma); (35) bexaroteno (ácido 4 - (1 - (3,5,5,8,8 - pentametil - 5,6,7,8 - tetra-hidro - 2 - naftalenil) etenil) benzoico, conhecido como TARGRETIN, TARGRETIN, TARGREXIN; da mesma forma conhecido como LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455); e (36) GW-1536 (PPAR alfa I agonista y). Outros agentes sensibilizadores de insulina incluem, porém não estão limitados a: (1) INS-1 (D-quiro inositol ou D - 1, 2, 3, 4, 5, 6 - hexaidroxi- ciclo-hexano); (2) inibidores de proteína tirosina fosfatase 1 B (PTP-1B) inibidores; (3) inibidores de glicogênio sintase cinase-3 (GSK3); (4) agonistas de beta 3 adrenoceptor tal como ZD 2079 (cloreto de (R) - N - (2 - (4 - (carboximetil) fenóxi) etil) - N - (2 - hidróxi - 2 - fenetil) amónio, da mesma forma conhecido como ICI D 2079) ou AZ 40140; (5) inibidores de glicogênio fosforilase; (6) inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase; (7) picolinato crômico, sulfato de vanadila (oxissulfato de vanádio); (8) KP 102 (composto de organo-vanádio); (9) polinicotinato crômico; (10) agonista do canal de potássio NN 414; (11) YM 268 (5, 5' - metileno - bis (1,4 - fenileno) bismetile- nobis (tiazolidina - 2, 4 - diona); (12) TS 971; (13) T 174 ((+ -)-5-(2, 4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-(2- naftilmetil) benzoxazol); (14) SDZ PGU 693 ((+) - trans - 2 (S - ((4 - clorofenóxi) metil) - 7alfa - (3, 4 - diclorofenil) tetra-hidropirrolo (2,1 - b) oxazol - 5 (6H) - ona); (15) S 15261 (2 - ((2 - metóxi - 2 - (3 - (trifluorometil) fenil) etil) amino) etil éster de ácido (-) - 4 - (2 - ((9H - fluoren - 9 - ilacetil) amino) etil) benzoico); (16) AZM 134 (Alizime); (17) ARIAD; (18) R 102380; (19) PNU 140975 ácido (1 - (hidrazinoiminometil) hidrazino) acético; (20) PNU 106817 ácido (2 - (hidrazinoiminometil) hidrazino) acético; (21) NC 2100 (5 - ((7 - (fenilmetóxi) - 3 - quinolinil) metil) - 2,4 - tiazolidinadiona; (22) MXC 3255; (23) MBX 102; (24) ALT 4037; (25) AM 454; (26) JTP 20993 (dimetil diéster de ácido 2 - (4 - (2 - (5 - metil - 2 - fenil - 4 - oxazolil) etóxi) benzil) - malônico); (27) Dexlipotam, (ácido 5 (R) - (1, 2 - ditiolan - 3 - il) penta- noico, da mesma forma conhecido como ácido (R)-alfa lipoico ou ácido (R)-tióctico); (28) BM 170744 (ácido 2, 2 - dicloro - 12 - (p - clorofenil) dodecanoico); (29) BM 152054 (5 - (4 - (2 - (5 - metil - 2 - (2 - tienil) oxazol - 4 - il) etóxi) benzotien - 7 - ilmetil) tiazolidina - 2, 4 - diona); (30) BM 131258 (5 - (4 - (2 - (5 - metil - 2 - feniloxazol - 4 - 11) etóxi) benzotien - 7 - ilmetil) tiazolidina - 2, 4 - diona); (31) CRE 16336 (EML 16336); (32) HQL 975 (ácido 3 - (4 - (2 - (5 - metil - 2 - feniloxazol - 4 - il) etóxi) fenil) - 2 (S) - (propilamino) propiônico); (33) DRF 2189 (5 - ((4 - (2 - (1 - Indolil) etóxi) fenil) metil) ti-azolidina - 2, 4 - diona); (34) DRF 554158; (35) DRF-NPCC; (36) CLX 0100, CLX 0101, CLX 0900, ou CLX 0901; (37) Inibidores de IcapaB Cinase (IKK B) (38) inibidores de proteína cinase ativados por mitógeno (MAPK) Estimuladores de p38 MAPK (39) trifosfato de fosfatidil-inositideo (40) inibidores do receptor de reciclagem de insulina (41) moduladores do transportador de glicose 4 (42) antagonistas de TNF-α (43) Antagonistas de antigeno-1 de diferenciação de célula de plasma (PC-1) (44) inibidores de proteína de ligação de lipídio de adipócito (ALBP / aP2) (45) fosfoglicanos (46) Galparam; (47) Receptrom; (48) fator de maturação de célula ilhota; (49) fator potencializador de insulina (IPF ou fator-1 poten- cializador de insulina); (50) somatomedina C acoplada com proteína de ligação (da mesma forma conhecida como IGF-BP3, IGF-BP3, SomatoKine); (51) Diab II (conhecido como V-411) ou Glicanina, produzi- do por Biotech Holdings Ltd. ou Volque Pharmaceutical; (52) inibidores de glicose-6 fosfatase; (53) proteína de transporte de ácido graxo glicose; (54) antagonistas do receptor de glicocorticoide; e (55) moduladores de glutamina:frutose-6-fosfato amido-transferase (GFAT).

[000121] Agentes antidiabéticos podem também incluir biguanidas, que diminuem a produção de glicose no fígado e aumenta a captação de glicose. Exemplos de biguanidas incluem metformina tais como: (1) 1, 1 - dimetilbiguanida (por exemplo, Metformina - De- poMed, Metformina - Biovail Corporation, ou METFORMIN GR (polímero de retenção gástrica de metformin)); e (2) cloridrato de metformina (monocloridrato de diamida de N,N - dimetilimidodicarbonímidico, da mesma forma conhecido como LA 6023, BMS 207150, GLICOPHAGE, ou GLICOPHAGE XR.

[000122] Adicionalmente, agentes antidiabéticos incluem inibidores de alfa-glicosidase, que inibem alfa-glicosidase. Alfa-glicosidase converte frutose em glicose, desse modo retardando a digestão de carboidrato. Os carboidratos não digeridos são subsequentemente decompostos no intestino, reduzindo o pico de glicose pós-prandial. exemplos de inibidores de alfa-glicosidase incluem, porém não são limitados: (1) acarbose (D - glicose, O - 4,6 - didesóxi - 4 - (((1S - (1 alfa, 4alfa,5beta,6alfa)) - 4,5,6 - triidróxi - 3 - (hidroximetil) - 2 - ciclo- hexen - 1 - il) amino) - alfa - D - glicopiranosil - (1 - 4) - O - alfa - D - glicopiranosil - (1 - 4) -, da mesma forma conhecido como AG - 5421, Bay - g-542, Bay-g-542, GLICOBAY, PRECOSE, GLICOR, PRANDA- SE, GLUMIDA, ou ASCAROSE); (2) Miglitol (3,4,5 - piperidinatriol, 1 - (2 - hidroxietil) - 2 - (hi-droximetil) -, (2R (2alfa, 3beta, 4alfa, 5beta)) - ou (2R,3R,4R,5S) - 1 - (2 - hidroxietil) - 2 - (hidroximetil - 3,4,5 - piperidinatriol, da mesma forma conhecido como Bay 1099, Bay M 1099, Bay-m-1099, BAIGLITOL, DIASTABOL, GLISET, MIGLIBAY, MITOLBAI, PLUMAROL); (3) CKD-711 (0 - 4 - desóxi - 4 - ((2,3 - epóxi - 3 - hidroximetil - 4,5,6 - trihidroxiciclo-hexano - 1 - il) amino) - alfa - b - glicopiranosil - (1 - 4) - alfa - D - glicopiranosil - (1 - 4) - D - glicopiranose); (4) emiglitato (etil éster de ácido 4 - (2 - ((2R,3R,4R,5S) - 3,4,5 - triidróxi - 2 - (hidroximetil) - 1 - piperidinil) etóxi) benzoico, da mesma forma conhecido como Bay o 1248 ou MKC 542); (5) MOR 14 (3,4,5 - piperidinatriol, 2 - (hidroximetil) -1 - metil -, (2R - (2alfa,3beta,4alfa,5beta)) -, da mesma forma conhecido como N-metildesoxinojirimician ou N-metilmoranolina); e (6) Voglibose (3,4 - didesóxi - 4 - ((2 - hidróxi - 1 - (hidroximetil) etil) amino) - 2 - C - (hidroximetil) - D - epi - inositol ou D - epi - Inositol,3,4 - didesóxi - 4 - ((2 - hidróxi -1 - (hidroximetil) etil) amino) - 2 - C - (hidroximetil) -, da mesma forma conhecido como A 71100, AO 128, BASEN, GLUSTAT, VOGLISTAT.

[000123] Agentes anti-diabéticos da mesma forma incluem insulinas tais como insulinas regular ou de curta ação, de ação intermediária, e de longa ação ou inaladas, insulina seletiva de tecido, glicofosfocinina (D-quiroinositol), análogos de insulina tais como moléculas de insulina com diferenças secundárias na sequência de aminoácido natural e mímicos de molécula pequena de insulina (mímicos de insulina), e moduladores de endossoma. Exemplos incluem, porém não são limitados a: (1) Biota; (2) LP 100; (3) (SP - 5 - 21) - oxobis (1 - pirrolidinacarboditioato - S, S) vanádio, (4) insulina asparto (insulina humana (ácido 28B - L - aspár- tico) ou B28-Asp-insulina, da mesma forma conhecido como insulina X14, INA-X14, NOVORAPID, NOVOMIX, ou NOVOLOG); (5) insulina detemir (Humano 29B - (N6 - (1 - oxotetradecil) - L - lisina) - (1A - 21 A), (1B - 29B) - Insulin ou NN 304); (6) insulina lispro (insulina humana "28B - L - lisina - 29B - L - prolina, ou análogo de insulina humana Lys(B28), Pro(B29), da mesma forma conhecido como lys-pro insulina, LY 275585, HUMALOG, HUMALOG MIX 75/25, ou HUMALOG MIX 50/50); (7) insulina glargina (humano (A21 - glicina, B31 - arginina, B32 - arginina) insulina HOE 901, da mesma forma conhecida como LANTUS, OPTISULIN); (8) Insulina Suspensão de Zinco, estendida (Ultralente), da mesma forma conhecida como HUMULIN U ou ULTRALENTE; (9) Insulina Suspensão de Zinco (Lente), suspensão de in-sulina amorfa a 30% e cristalina a 70% da mesma forma conhecida como LENTE ILETIN II, HUMULIN L, ou NOVOLIN L; (10) HUMULIN 50/50 (insulina de isofano a 50% e injeção de insulina a 50%); (11) HUMULIN 70/30 (injeção de insulina de isofano a 70% NPH e de insulina a 30%), da mesma forma conhecidas como NOVOLIN 70/30, NOVOLIN 70/30 PenFill, NOVOLIN 70/30 Prefilled; (12) insulina suspensão de isofano tai como NPH ILETIN II, NOVOLIN N, NOVOLIN N PenFill, NOVOLIN N Prefilled, HUMULIN N; (13) injeção de insulina regular tai como ILETIN II Regular, NOVOLIN R, VELOSULIN BR, NOVOLIN R PenFill, NOVOLIN R Prefilled, HUMULIN R, ou U-500 Regular (Concentrada); (14) ARIAD; (15) LY 197535; (16) L-783281; e (17) TE-17411. Agentes anti-diabéticos podem da mesma forma incluir mo-duladores de secreção de insulina tais como: (1) Peptídeo-1 semelhante ao Glucagon (GLP-1) e seus mímicos; (2) peptídeo insulinotrópico de glicose (GIP) e seus mímicos; (3) exendina e seu mímicos; (4) inibidores de dipeptil protease (DPP ou DPPIV) tais como (4a) DPP-728 ou LAF 237 (2 - pirrolidinacarbonitrila, 1 - (((2 - ((5 - ciano - 2 - piridinil) amino) etil) amino) acetil), conhecidos como NVP - DPP. 728, DPP - 728A, LAF - 237); (4b) Sitagliptina, da mesma forma conhecido como Janu- via,; (4c) P 3298 ou P32/98 (di - (3N - ((2S, 3S) - 2 - amino - 3 - metil - pentanoil) -1,3- tiazolidina) fumarato); (4d) TSL 225 (ácido triptofil - 1,2,3,4 - tetra- hidroisoquinolina - 3 - carboxílico); (4e) Valina pirrolidida (valpir); (4f) 1-aminoalquilisoquinolinona-4-carboxilatos e seus análogos; (4g) SDZ 272-070 (1 - (L - Valil) pirrolidina); (4h) TMC-2A, TMC-2B, ou TMC-2C; (4i) Dipeptídeo nitrilas (2-cianopirrolodidas); (4j) inibidores de CD26; e (4k) SDZ 274-444; (5) antagonistas de glucagon tal como SIM-279955; e (6) agonistas de amilina que incluem, porém não são limitados a, pranlintida (CA-137, SYMLIN, tripro-amilina ou acetato de pran- lintida).

[000124] Agentes anti-diabéticos bem conhecidos incluem insulina, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas, AGI’s (Inibidores de Alfa- Glicosidase; por exemplo, Glyset), agonistas de PPAR alfa, e agonistas de PPAR gama, e agonistas de PPAR alfa/gama duais.

[000125] Exemplo de agentes de redução de lipídio incluem seques- trantes de ácido biliar, derivados de ácido fíbrico, ácido nicotínico, e inibidores de HMGCoA reductase. Exemplos específicos incluem esta- tinas tais como LIPITOR®, ZOCOR®, PRAVACHOL®, LESCOL®, e MEVACOR®, e pitavastatina (nisvastatina) (Nissan, Kowa Kogyo, Sankyo, Novartis) e formas de liberação prolongada dos mesmos, tal como ADX-159 (lovastatina de liberação prolongada), bem como Co- lestid, Locholest, Questran, Atromid, Lopid, e Tricor.

[000126] Exemplos de agentes de redução da pressão arterial incluem os agentes anti-hipertensivos, tais como inibidores da enzima conversora de angiotensina (ACE) (Accupril, Altace, Captopril, Lotensin, Mavik, Monopril, Prinivil, Univasc, Vasotec, e Zestril), bloqueadores adrenérgicos (tais como Cardura, Dibenzilina, Hilorel, Hitrin, Minipress, e Minizide) bloqueadores alfa/beta adrenérgicos (taos como Coreg, Normodina, e Trandate), bloqueadores do canal de cálcio (tais como Adalat, Calan, Cardeno, Cardizem, Covera-HS, Dilacor, DynaCirc, Iso- ptin, Nimotop, Norvace, Plendila, Procardia, Procardia XL, Sula, Tia- zac, Vascor, e Verelan), diuréticos, antagonistas do receptor de angiotensina II (tai como Atacand, Avapro, Cozaar, e Diovan), bloqueadores beta adrenérgicos (tai como Betapace, Blocadren, Brevibloc, Cartrol, Inderal, Kerlona, Lavatol, Lopressor, Sectral, Tenormin, Toprol-XL, e Zebeta), vasodilatadores (tai como Deponit, Dilatrate, SR, Imdur, Ismo, Isordil, Isordil Titradose, Monoket, Nitro-Bid, Nitro-Dur, Nitrolingual Spray, Nitrostat, e Sorbitrate), e combinações dos mesmos (tai como Lexxel, Lotrel, Tarka, Teczem, Lotensin HCT, Prinzide, Uniretic, Vase- retie, Zestoretic).

[000127] Além disso, um segundo modulador de ERR-a, como descrito acima nas Seções B) e E), pode ser utilizado da mesma forma como um terceiro agente antidiabético, contanto que seja diferente do primeiro modulador de ERR-a.

F) Exemplo Biológico Ensaio de TR-FRET

[000128] Experiências de Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência Resolvida com o Tempo (TR-FRET) foram realizadas para examinar a resposta funcional de ligantes de ERR1 (da mesma forma conhecido como ERR-a ou ERRAR-1). O ensaio de TR-FRET descrito aqui depende da conformação de ERR1 para ligar-se a um peptídeo co-ativador: quando um composto teste liga-se ao ERR1 e altera sua conformação, pode romper a ligação do peptídeo co- ativador. Os componentes deste ensaio secundário homogêneo incluíram: o ERR1 LBD rotulado por 6His, um polipeptide de co-ativador de hSRC2 rotulado por GST e um par de doador/aceptor fluorescente de CIS bio international htrf/ bioassays (Bedford, MA) utilizando igualmente um rótulo α-GST Europium Cryptate (Eu) e um fluoróforo α6His- XL665 (aloficocianina).

[000129] Para medidas de TR-FRET, a reação foi tamponada em 25mM de Tris pH 8, 2,5mM de Hepes, 20mM de KCI, 1mM de DTT, e 0,05 mg/mL de BSA (- lipídios). As concentrações finais de reagentes foram 6nM de ERR1 LBD, 6nM de GST-SRC-2 peptídeo, 30nM de Eu cryptate, e 7,5 nM de XL665. As reações foram permitidas alcançar o equilíbrio a 25 °C durante 4-18 horas antes de coletar os dados no Analyst de LJL Biosystems (Molecular Device Sunnivale, CA). Como um método resolvido com o tempo, as amostras foram excitadas em 340 nM e a emissão foi coletada para 1ms em ambos 615 e 665 nm com atrasos de 400 e 75 y,s, respectivamente. Curvas de dose respos- ta foram ajustadas usando uma equação hiperbólica e oS dados relatados é a média de 3 experiências independentes.

[000130] Compostos listados nas tabelas II abaixo foram testados no ensaio anterior, e eles são todos os moduladores ativos de ERR1. Tabela II. Dados de TR-FRET

[000131] Ao mesmo tempo que a especificação precedente ensina os princípios da presente invenção, com exemplos fornecidos com a finalidade de ilustração, será entendido que a prática da invenção abrange todos as variações habituais, adaptações e/ou modificações visto que incluem-se no escopo das reivindicações seguintes e seus equivalentes.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I)

em que Xé S; n é 1-4 Ri é halo, C1-4 alquila opcionalmente substituída, Ci-4alcóxi opcionalmente substituído, ou hidroxila; R2 é selecionado de C1-3 alquila substituída com halo, ciano, halo, -C(O)NHz, e -C(O)O-Ci-4alquila, ou alternativamente R2 é ligado junto ao R3 para formar uma arila fundida ao anel de fenila ao qual R2 e R3 são mostrados ligados; R3 é H, ou alternativamente R3 é ligado junto ao R2 para formar um anel de arila fundido ao anel de fenila ao qual R3 e R2 são mostrados ligados; R4 é halo, ciano, C1-3 alquila substituída com halo, -C=CH, -C(O)O-Ci-4alquila, -C(O)NH2, ou -S(O2)-Ci-4alquila; e R5 e Re são independentemente H ou Ci-4alquila opcional-mente substituída, ou alternativamente Rs e Re são ligados juntos com 0 átomo de N ao qual eles são ligados para formar uma heteroarila contendo N de 5-9 membros opcionalmente substituída ou heterocicli- cla contendo N de 5-7 membros opcionalmente substituída; ou um isômero ótico, enantiômero, diastereômero, cis-trans isômero, racemato, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri é Ci-4alcóxi não substituído.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Ri θ -O-CH3.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é CF3.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 θ H.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 θ ligado junto ao R3 para formar uma fenila fundida ao anel de fenila ao qual R2 θ R3 são mostrados ligados.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é CF3 e R3 é H.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 θ ciano.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R2 é CF3 e R4 é ciano.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri é -O-CH3, R2 θ CF3, R3 θ H; R4 é CN; e X θ S; R5 e Re são independentemente Ci-4alquila, ou alternativamente R5 e R6 são ligados juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados para formar um membro opcionalmente substituído selecionado de

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que Rs e Re são — CH3, ou alternativamente Rs e Re são ligados juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados para formar um membro opcionalmente substituído selecionado de ,

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de 4-{2-Metóxi-4-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[3-(2-Dimetilamino-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-2- metóxi-fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2- metóxi-fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-(2-Metóxi-4-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-2,4-dioxo-tiazolidin-5- ilidenometil}-fenóxi)-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[3-(2-Dimetilamino-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-fluoro- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{2-Fluoro-4-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[3-(2-Dietilamino-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-metóxi- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[3-(2-lmidazol-1-il-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-metóxi- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-piperidin-1 -il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2- metóxi-fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-pirazol-1 -il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-metóxi- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2- metóxi-fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[3-(2-Azepan-1-il-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-metóxi- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-pirrol-1 -il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-metóxi- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; e 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-fluoro- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila.

13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é

14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é

15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é

16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é

17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreendendo pelo menos um composto, como definido na reivindicação 1, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um agente adicional, fármaco, medicamento, anticorpo e/ou inibidor para tratar, melhorar ou prevenir uma doença mediada por ERR-a.

19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto selecionado de 4-{2-Metóxi-4-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[3-(2-Dimetilamino-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-2- metóxi-fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2- metóxi-fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; e 4-(2-Metóxi-4-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-2,4-dioxo-tiazolidin-5- ilidenometil}-fenóxi)-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[3-(2-Dimetilamino-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-fluoro- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{2-Fluoro-4-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[3-(2-Dietilamino-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-metóxi- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[3-(2-lmidazol-1-il-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-metóxi- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-piperidin-1 -il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2- metóxi-fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-pirazol-1-il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-metóxi- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2- metóxi-fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[3-(2-Azepan-1-il-etil)-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-metóxi- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-pirrol-1 -il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-metóxi- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila; e 4-{4-[2,4-Dioxo-3-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-tiazolidin-5-ilidenometil]-2-fluoro- fenóxi}-3-trifluorometil-benzonitrila.

20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos

21. Processo para preparar uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende misturar qualquer dos compostos como definidos na reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

22. Uso de pelo menos um composto como definido na rei-vindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma composição farmacêutica para tratar um indivíduo que sofre de ou di-agnosticado com uma doença, distúrbio, ou condição mediada por atividade de ERR-α.

23. Uso de pelo menos um composto como definido na rei-vindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma composição farmacêutica para prevenir ou inibir o progresso de uma condição mediada por ERR-α em um indivíduo em necessidade do mesmo.

24. Uso de pelo menos um composto como definido na rei-vindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma composição farmacêutica para prevenir ou inibir o começo de uma condição pré-diabética em um indivíduo em necessidade.