BRPI0807697A2

BRPI0807697A2 - Inalador

Info

Publication number: BRPI0807697A2
Application number: BRPI0807697-9A2A
Authority: BR
Inventors: Leo B Kriksunov; Anand V Gumaste
Original assignee: Microdose Therapeutx Inc
Priority date: 2007-02-28
Filing date: 2008-02-28
Publication date: 2014-05-27
Also published as: CA2679656A1; HRP20140774T1; IL200565A; MX2009009138A; US20080202514A1; ZA200905959B; SI2114498T1; EP2114498B1; AU2008221355B2; JP2010519973A; ES2496975T3; AU2008221355A1; JP5290205B2; PT2114498E; CN101674858B; NZ579264A; RU2488411C2; RU2009135772A; KR20090114436A; WO2008106616A3

Description

INALADOR

Modalidades da presente invenção são relacionadas a dispositivos médicos e dispositivos para distribuição de fármacos, especificamente, a distribuição de fármacos para 5 tratamento por aerossol, para inalação de fármacos para a distribuição para os pulmões e trato gastrointestinal, e para a distribuição de fármacos intranasais.

Dispositivos para a distribuição de substâncias farmacológicas para tratamento por aerossol, incluindo a 10 distribuição através da inalação, são conhecidos na técnica, exemplos incluindo as patentes US n° 5.694.920, 6.026.809, 6.142.146, todas de Abrams e Gumaste, 3.948.264, de Wilke et al., 6.971.383, de Hickey et al., 7.117.867, de Cox et al., 6.901.929, de Burr et al., 6.779.520, de Genova 15 et al., 6.748.944 de Della Vecchia et al. , 5.590.645 de Davies et al. . As patentes acima também proporcionam uma vista geral de vários dispositivos e técnicas para tratamento por aerossol e inalação.

Uma faixa de dispositivos de distribuição de fármacos

2 0 por inalação e para tratamento por aerossol são conhecidos,

incluindo inaladores de dose medida, nebulizadores, inaladores de pó seco, vaporizadores térmicos, e outros sistemas, com diferenças relacionadas com os métodos e a eficiência de tratamento por aerossol e de distribuição de 25 substâncias farmacológicas para pacientes. Os inaladores por dose medida tipicamente usam um gás pressurizado para o tratamento por aerossol de substâncias farmacológicas. As desvantagens desses inaladores são relacionadas com as dificuldades para o controle da dose distribuída das

3 0 substâncias farmacológicas e para a velocidade das partículas de aerossol, resultando em partículas impingindo e depositando em várias superfícies na boca e na garganta de um paciente. Os dispositivos de inalação distribuindo substancias com fármacos como um pó seco são conhecidas 5 como inaladores por pó seco. Inaladores por pó seco passivo confiam no esforço inspiratório do paciente para a desagregação e o tratamento por aerossol de substâncias farmacológicas para a inalação, enquanto os inaladores por pó seco ativos tipicamente colocam energia adicional, tal 10 como energia mecânica ou elétrica de modo a aperfeiçoar a eficiência da desagregação do pó e o tratamento por aerossol, para diminuir o esforço inspiratório necessário ao paciente, e para obter um melhor fluxo inspiratório independente do desempenho do inalador. Tipicamente para a 15 distribuição de substâncias farmacológicas para os pulmões de um paciente através de inalação, o tamanho da partícula de aerossol com fármaco tem que ser menor do que cerca de 10 micra, mais preferencialmente, menos do que cerca de 6 micra, e para a distribuição mais profunda no pulmão menos 20 do que cerca de 3,3 micra. Partículas de tamanho maior irão ser distribuídas para a boca e a garganta do paciente e, como resultado, irão ser distribuídas para o trato gastrointestinal do paciente. Existe uma necessidade de aumentar as quantidades de um fármaco para os inaladores em 25 pó seco que sejam capazes de tratar por aerossol durante uma única inalação por um paciente, por exemplo, dentro de um a três e quatro segundos. Existe também uma necessidade de aumentar a velocidade de desagregação e o tratamento por aerossol de pós dos inaladores por pó seco.

3 0 Dispositivos inaladores por pó seco descritos nas patentes US n° 5.694.920, 6.026.809, 6.142.146, todas de Abrams e Gumaste, utilizam um dispositivo vibratório para desagregar e tratar por aerossol a medicação por pó seco para ser distribuída para o paciente como um aerossol. A 5 publicação de patente US 2005/0183724, de Gumaste e Bowers, descreve um método e aparelho para distribuição de medicamento com base em jato sintético.

De forma resumida, uma modalidade da invenção compreende um dispositivo para a inalação de substâncias farmacológicas para tratamento por aerossol, em que um vibrador de alta frequência é acoplado a um recipiente preenchido com uma substância farmacológica de pó seco. As vibrações do vibrador resultam na desagregação, tratamento por aerossol e ejeção da substância farmacológica para o recipiente para inalação por um paciente. Uma ou mais aberturas no recipiente são substancialmente opostas ao vibrador e são usadas primariamente para a ejeção de fármaco, através de jateamento sintético ou outros mecanismos de ejeção de pó a partir do recipiente. Pelo menos uma outra abertura no recipiente é usada primariamente para o ingresso de gás ou ar externo ao recipiente.

Resultados inesperados, como os ilustrados nos exemplos a seguir, são obtidos quando da execução de testes 25 experimentais das modalidades da presente invenção para uso como um dispositivo de inalação e/ou de tratamento por aerossol, com observações de tratamento por aerossol e de ejeção de pós secos substancialmente mais rápidos, bem como a capacidade de tratamento por aerossol de quantidades 3 0 substancialmente maiores de pós secos versos a técnica anterior.

A Figura 1 é uma vista é uma vista em corte transversal de uma modalidade da presente invenção ilustrando um recipiente com uma substância farmacológica acoplada a um vibrador.

A Figura 2 é uma vista em corte transversal de uma modalidade da presente invenção ilustrando um recipiente com uma substância farmacológica acoplada a um vibrador.

A Figura 3 é uma vista em corte transversal de várias modalidades da presente invenção ilustrando recipientes com uma substância farmacológica acoplada a vibradores.

A Figura 4 é uma vista em corte transversal de uma modalidade da presente invenção ilustrando um recipiente com uma substância farmacológica acoplada a um vibrador.

A Figura 5 é uma vista em corte transversal de

diversas modalidades da presente invenção ilustrando recipientes com uma substância farmacológica acoplada a vibradores.

A Figura 6 é uma vista em corte transversal de uma modalidade da presente invenção ilustrando um recipiente com uma substância farmacológica acoplada a um vibrador.

A Figura 7 é uma vista em corte transversal de modalidades da presente invenção ilustrando um dispositivo de inalação.

A Figura 8 é uma vista em corte transversal de uma

modalidade da presente invenção ilustrando um dispositivo de inalação.

A Figura 9 é uma vista em corte transversal de modalidades da presente invenção ilustrando dispositivos de 3 0 inalação. A Figura 10 é uma vista em corte transversal de uma modalidade da presente invenção ilustrando um dispositivo de inalação.

Nos desenhos, números de referência similares se referem a partes ou a características similares através das diversas vistas.

Uma vista em corte transversal de uma modalidade da presente invenção é esquematicamente ilustrada na Figura 1. Um vibrador 100 é acoplado a um blister ou recipiente 110 10 que contém uma substância ou substâncias farmacológicas 120. 0 vibrador 100 pode ser um piezo ativador ou piezo transdutor, ou um vibrador mecânico, um vibrador eletro magnético, um elemento magneto restritivo, ou outro mecanismo de vibração, como conhecido na técnica. Em uma 15 modalidade, um piezo ativador é utilizado tipicamente consistindo de um elemento piezo cerâmico e um corpo metálico, tanto de um projeto unimorfo quanto de um bimorfo. Os projetos de piezo ativador conhecidos na técnica podem ser usados, incluindo, mas não limitados a,

2 0 transdutores de ar e elementos detectores piezo elétricos.

Adicionalmente, os materiais piezo poliméricos e os ativadores com base nos materiais piezo poliméricos podem ser utilizados como vibradores. Os vibradores com base em piezo ativadores são energizados, como conhecido na 25 técnica, pelo suprimento de energia elétrica, tipicamente corrente elétrica alternada de frequências e amplitudes apropriadas, para o piezo componente. Os piezo ativadores coordenados para as várias frequências ressonantes podem ser usados, por exemplo, com frequências ressonantes na

3 0 faixa de cerca de 1 kHz para cerca de 100 kHz, mais tipicamente na faixa ultrassônica de cerca de 30 kHz para cerca de 45 kHz, e a amplitude de oscilações mecânicas a partir de cerca de 1 mícron para cerca de 50 mícron de pico para pico. O vibrador 100 é capaz de vibrar, tanto com uma 5 frequência fixa quanto variável, ou com várias frequências simultaneamente, e para transmitir o movimento vibratório para o recipiente HO. A frequência de vibração pode variar de menos do que I Hz para centenas de kHz, mais tipicamente, a frequência de vibração é de cerca de 25 kHz 10 ara cerca de 50 kHz. Na modalidade ilustrada na Figura 1, o vibrador 100 está em contato direto com o recipiente 110 e, assim, é diretamente acoplado ao recipiente 110.

O recipiente 110 tem pelo menos uma abertura de ejeção de fármaco 150 substancialmente oposta ao vibrador 100 e 15 servindo primariamente para a ejeção da substância farmacológica 120. Contudo, o ar ou gás externo pode também entrar o recipiente através de aberturas 150. Adicionalmente, o recipiente 110 tem pelo menos uma abertura de parede lateral 200, que não é substancialmente

2 0 oposta ao vibrador 100. A abertura de parede lateral 200

não é usada para a ejeção da substância farmacológica, mas permite que o ar ou o gás entrem no recipiente 110 do lado externo e, assim, facilita a desagregação, o tratamento por aerossol e a ejeção da substância farmacológica 120 a 25 partir do recipiente 110 através das aberturas para ejeção de fármaco 150.

Substância ou substâncias farmacológicas 120 são providas como um pó seco, mas outras formas de substância farmacológica são possíveis, tal como líquido ou gás. Uma

3 0 substância farmacológica de componente único (fármaco natural) pode ser usada, bem como várias substâncias farmacológicas, ou substâncias farmacológicas combinadas com excipientes, tal como lactose, ou combinações dos mesmos. Outros aditivos, tal como os ingredientes inativos 5 farmaceuticamente, agentes de desagregação, etc., podem também ser adicionados para a substância ou substâncias farmacológicas ativa farmaceuticamente.

0 recipiente 110 é feito de metal, plástico ou materiais compostos. Em uma modalidade da presente invenção, o recipiente 110 é um pacote de blister feito de um filme formado a frio ou termo formado, com materiais de filme sendo de polímero, folha metálica, filmes revestidos de folha metálico-polímero de múltiplas camadas, e filmes poliméricos ou revestidos com barreira metálica. Em uma modalidade da presente invenção ilustrada na Figura 2, o recipiente 110 é um pacote de blister de uso único compreendendo em geral uma parte superior 111 cônica, piramidal, semi esférica, elíptica, ou similar e uma parte inferior plana 112, em que a parte superior 111 e a parte inferior 112 são hermeticamente seladas uma na outra por métodos conhecidos na técnica incluindo, mas não limitado a, adesão, vedação térmica, vedação por pressão, vedação ultrassônica e similares. A área de fusão ou adesão 113 é também esquematicamente ilustrada na Figura 2, na área de contato entre a parte superior 111 e a parte inferior 112. O vibrador 100 é ilustrado em contato direto com a parte inferior plana 112 do recipiente 110.

Um número de formatos e formas possíveis do pacote ou recipiente de blister 110 é esquematicamente ilustrado nas Figuras 3A até 3F, incluindo formatos cônicos de parte superior plana (Figuras 3A, 3D, 3G) , formatos cilíndricos (Figuras 3B e 3E) , que é também ilustrado na Figura 4; e formatos semi esféricos ou cônicos (Figuras 3C, 3F, 3H).

As dimensões do recipiente 110 em uma modalidade são 5 de cerca de 1 mm a cerca de 3 0 mm em diâmetro, e de cerca de 1 mm a cerca de 3 0 mm em altura, contudo, recipientes 110 maiores ou menores podem ser utilizados de acordo com essa invenção. Em uma outra modalidade, o diâmetro do recipiente 110 é de cerca de 3 a cerca de 12 mm, enquanto a 10 altura do recipiente 110 é de cerca de 3 a cerca de 12 mm.

As dimensões das aberturas de ejeção de fármaco 150 são de cerca de 10 micra a cerca de 1000 micra, com as dimensões preferidas de cerca de 50 micra a cerca de 500 micra. As dimensões das aberturas de parede lateral 2 00 são 15 de cerca de 1 mícron a cerca de 1000 micra, com dimensões preferidas de cerca de 25 micra a cerca de 500 micra. Em uma modalidade da presente invenção, a área total (seção transversal) de todas as aberturas de ejeção de fármaco 15 0 é pelo menos duas ou mais vezes a área total (seção 20 transversal) de todas as aberturas de parede lateral 200. Em uma outra modalidade da presente invenção, a área total (seção transversal) de todas as aberturas de ejeção de fármaco 150 é de pelo menos cinco vezes a área total (seção transversal) de todas as aberturas de parede lateral 200.

O número de aberturas de ejeção de fármaco 150 é de

cerca de 1 a cerca de 10, com o número de aberturas de ejeção de fármaco 150 em uma outra modalidade sendo de cerca de 3 a cerca de 6. O número de aberturas de parede lateral 200 é de cerca de 1 a cerca de 10, com o número de aberturas de parede lateral 200 em uma outra modalidade sendo de I a 2.

Em uma modalidade da presente invenção, o vibrador 100 é diretamente acoplado ao recipiente 110 e tem substancialmente as mesmas dimensões que as dimensões do 5 recipiente 110 nas superfície de acoplamento, de modo que as áreas de acoplamento das superfícies correspondentes do vibrador 100 e do recipiente 110 são substancialmente as mesmas, como ilustrado nas Figuras 1, 3B, 3C, 3D, 3E, 3H e na Figura 4. Em uma outra modalidade da presente invenção, 10 ilustrada nas Figuras 2, 3A, 3F e 3G, as dimensões do vibrador 100 são maiores ou menores versus as dimensões do recipiente 110 nas superfícies de acoplamento. Com referência agora as modalidades da presente invenção ilustradas na Figura 5, o vibrador 100 pode também ser 15 acoplado ao recipiente 110 através de um espaçador mecânico ou pino integral 13 0, como ilustrado na Figura 5A, ou através de um espaçamento 14 0, como ilustrado na Figura 5B. O vibrador 100 pode também ser acoplado ao recipiente 110 a partir de um lado do recipiente 110 (modalidade não

2 0 ilustrada). O vibrador 100 pode também ser disposto direta

ou parcialmente dentro do recipiente 110 (modalidade não ilustrada).

A direcionalidade das aberturas de ejeção de fármaco 150 ilustrada nas Figuras 1, 2, 3A até 3F, 4 e 5 é 25 substancialmente normal ou perpendicular a superfície superior do vibrador 100, ou do plano de acoplamento entre o vibrador 100 e o recipiente 110, enquanto a direcionalidade das aberturas de parede lateral 2 00 é substancialmente paralela a superfície superior do vibrador

3 0 10 0, ou ao plano de acoplamento entre o vibrador 110 e o recipiente 110. Contudo, outra direcionalidade das aberturas 150 e 200 pode ser usada, como ilustrado nas Figuras 3G e 3H, em que as aberturas de ejeção de fármaco 15 0 não são normais ou perpendiculares à superfície 5 superior do vibrador 100, ou ao plano de acoplamento entre o vibrador 100 e o recipiente 11, e as aberturas de parede lateral 200 não são substancialmente paralelas à superfície superior do vibrador 100, ou ao plano de acoplamento entre o vibrador 100 e o recipiente 110.

Na operação de uma modalidade da presente invenção,

mediante a ativação do vibrador 100 e a iniciação de vibrações, a energia de vibração é transferida para o recipiente 110, enquanto a substância farmacológica é ejetada do recipiente 110 através de pelo menos uma 15 abertura de ejeção de fármaco 150. Em uma modalidade da presente invenção, um jato de fluido sintético, que pode ser gás ou uma mistura de substância farmacológica/gás, é estabelecido através da abertura de ejeção de fármaco 150. Um jato sintético é caracterizado pelo fato de que o fluido

2 0 está se movendo em ambas as direções através da abertura 15 0 com a formação simultânea de vórtices em ambos os lados da abertura. O jateamento sintético de gás ou líquido é conhecido por aqueles versados na técnica e é caracterizado por jatos de alta velocidade de gás ou outro fluido 25 emanando de um orifício em uma câmara encerrada, com o fluido entrando e saindo da câmara múltiplas vezes através de um orifício, de modo que o fluxo expelido da câmara é reabastecido pelo fluxo entrando na câmara pelo exterior. Referência é feita ao pedido de patente publicado US 30 2005/0183724, por Gumaste e Bowers, que descreve jatos sintéticos. Devido ao movimento do gás através de um orifício em ambas as direções, jatos sintético podem continuar indefinidamente. A formação de jatos sintéticos podem requerer o estabelecimento de ondas acústicas que 5 podem ser estabelecidas, por exemplo, por piezo vibração, e pode requerer uma combinação de parâmetros específicos, incluindo frequências, dimensões de orifício e formato e dimensões do recipiente para estabelecer jatos sintéticos fortes, sustentáveis e reproduzíveis.

Referência é feita agora à Figura 6, na qual é

ilustrada uma modalidade da presente invenção em operação, em que mediante uma ativação do vibrador 100, a abertura de parede lateral 20 0 permite que o ar ou gás externo entre no recipiente 110 (como esquematicamente ilustrado pela seta 15 205) e, assim, facilite a ejeção eficiente da substância farmacológica 120 da abertura de ejeção de fármaco 150 (como esquematicamente ilustrado pela seta 207), aumentando a velocidade de ejeção e as quantidades de substâncias farmacológicas capazes de serem ejetadas do recipiente 110. 20 Com referência agora à Figura 7, uma modalidade da

presente invenção é ilustrada como uma representação esquemática de um Inalador de pó seco, compreendendo um recipiente 110, um vibrador 100 e um canal de fluxo 300. O canal de fluxo 3 00 ilustrado na Figura 7A é de um tipo de 25 fluxo cruzado, em que o ar está fluindo geralmente de uma forma perpendicular à direção da ejeção da substância farmacológica 120 a partir do recipiente 110, a dita direção de ejeção é indicada pela seta 207. O canal de fluxo 300 ilustrado na Figura 7B é do tipo de fluxo 3 0 paralelo, em que o ar está fluindo geralmente paralelo à direção da ejeção da substância farmacológica 120 do recipiente 110, com a direção da ejeção indicada pela seta 207. Uma faixa de disposições intermediárias do canal de fluxo 300 e do recipiente 110 são possíveis, em que o ar 5 está se movendo em uma trajetória mais complexa intermediária entre o fluxo paralelo e o fluxo cruzado (modalidade não ilustrada). Mediante a inalação pelo paciente, o ar está fluindo através do canal de fluxo 300, com o ar entrando como ilustrado pelas setas 310 e saindo 10 do dispositivo para a inalação, como ilustrado pelas setas 320.

Mediante a ativação do vibrador 100, a substância farmacológica 120 é desagregada, transformada em aerossol, e ejetada do recipiente 110 através de aberturas de ejeção de fármaco 150. A seqüência de desagregação, tratamento por aerossol, e ejeção da substância farmacológica 120 não necessariamente procede na ordem acima, em que todos os três processos podem estar ocorrendo simultaneamente, ou consecutivamente em qualquer ordem dependendo dos parâmetros do processo, com o resultado final sendo a substância farmacológica 120 ejetada do recipiente 110 através da abertura de ejeção de fármaco 150, e a substância farmacológica 120 transformada em aerossol aparecendo dentro do canal de fluxo 300. O aerossol da substância farmacológica 120 é, então, coletado pela corrente de ar 310 no lado externo do recipiente 110, resultando na substância farmacológica 120 sendo distribuída para a inalação pelo paciente, como ilustrado pela seta 320. O ingresso do ar externo através da abertura de parede lateral 200, como ilustrado pela seta 205, facilita o processo de desagregação, tratamento por aerossol, e ejeção da substância farmacológica 120 através das aberturas de ejeção de fármaco 150.

Com referência agora a Figura 8, uma modalidade da presente invenção é ilustrada de forma esquemática de um Inalador de pó seco com um corpo de inalador 480, em que dentro e também externo ao corpo do inalador 48 0 são dispostos diversos dos componentes do inalador, incluindo um recipiente 110, um vibrador 100, um canal de fluxo 300, um circuito impresso e eletrônico 4 62 servindo para eletricamente acionar o vibrador 100 e outros componentes eletrônicos do inalador. Uma bateria 4 64 está servindo para energizar os componentes eletrônicos e o vibrador, a dita bateria pode ser de qualquer fonte de energia, tal como um pacote de baterias, que pode ser uma bateria primária ou recarregável, ou uma célula de combustível. Outros componentes opcionais do inalador ilustrados na Figura 8 são um dispositivo de perfuração 4 00, para perfurar as aberturas de ejeção de fármaco e ou as aberturas de parede lateral no recipiente ou blister 110; recipientes para fármaco em dose única 450 adicionais; um sensor 420 para sentir e detectar a inspiração por um usuário ou paciente, adaptado para detectar o fluxo de ar inspiratório por um usuário, como ilustrado pelas setas 310 e interconectado ao circuito eletrônico 462 para ativar o vibrador 100 e o processo de tratamento por aerossol e ejeção de fármaco. 0 sensor 42 0 é, preferencialmente, capaz, junto com o circuito impresso e eletrônico 462, de detectar a presença e a força do fluxo de ar no inalador e, opcionalmente, a 3 0 direcionalidade do fluxo de ar. Os dispositivos de retrocesso de paciente 460 e 4 66 estão provendo retorno sensorial para o paciente, bem como contadores de dose opcional e mostradores de indicação indicando ao usuário o status da distribuição de fármaco e as várias opções. As 5 setas 320 ilustram o ar sendo inalado pelo paciente. Os canais 220 proporcionam acesso ao ar externo para a abertura de parede lateral 200, de modo que mediante a ativação do vibrador 10 0 o ar exterior pode entrar no recipiente 110, como ilustrado pelas setas 205.

Com referência agora a Figura 9, modalidades da

presente invenção são ilustradas como representação esquemática dos inaladores por pó seco com um recipiente de múltiplos usos 118, em que a substância farmacológica 120 é proporcionada em pacotes de fármaco de uso único 610 e 710 15 dispostos em uma fita portadora 620 e 700. A direção do movimento da fita é ilustrada pela seta 650. Na modalidade ilustrada na Figura 9A, os pacotes de fármaco de uso único 610 são cobertos com uma fita de cobertura 63 0, que é coletada de um carretei 63 5, assim expondo a substância

2 0 farmacológica 120 para a ejeção através das aberturas de ejeção de fármaco 150. Em uma outra modalidade (não ilustrada) , a fita de cobertura 63 0 não é removida dos pacotes de fármaco de uso único 610, mas é perfurada antes ou mediante a entrada do recipiente de múltiplos usos 118, 25 assim expondo a substância farmacológica 120 para ejeção através das aberturas de ejeção de fármaco 150. O recipiente de múltiplos usos 118 está em contato com uma fita portadora 62 0 através da gaxeta compressível ou anel 0 600. Mediante a inalação pelo paciente, o vibrador 100 é 30 atuado, assim ejetando a substância farmacológica 120 através das aberturas de ejeção de fármaco 150. 0 ar externo entra no recipiente 118, como ilustrado pelas setas 205, através das aberturas de parede lateral 200, enquanto a substância farmacológica para tratamento por aerossol 5 está sendo inalada pelo paciente, como ilustrado pela seta 320, e o ar entrando no canal de fluxo 3 00 é ilustrado pela seta 310.

De forma similar, na Figura 9B, a substância farmacológica 12 0 é provida em pacotes de fármaco de uso único 710 compreendendo pacotes de fita dobrados sobre si mesmo, dispostos em uma fita portadora 700. A direção de movimento da fita é ilustrada pela seta 650. Puxar a fita portadora 700 resulta na abertura dos pacotes de fita 710 sob o recipiente de múltiplos usos 118, com o recipiente de múltiplos usos 118 em contato com a fita portadora 700 através da gaxeta compressível ou anel em O 600. Mediante a inalação pelo paciente, o vibrador 100 é atuado, assim ejetando a substância farmacológica 120 através da abertura de ejeção de fármaco 150. 0 ar externo entra no recipiente 118 como ilustrado pela seta 205 através da abertura de parede lateral 200, enquanto a substância farmacológica para tratamento por aerossol é inalada pelo paciente como ilustrado pela seta 320 e o ar entrando no canal de fluxo 300, acionado pela inalação do paciente, é ilustrado pela seta 310.

A perfuração das aberturas no recipiente 110 pode ser executada imediatamente antes da distribuição da substância farmacológica para o paciente. Em uma modalidade, a invenção opera como segue: o inalador é ativado para uso,

3 0 as aberturas no recipiente para fármaco são perfuradas tanto simultânea quanto seqüencialmente pelo dispositivo de perfuração 400, ou o material de cobertura 630, no caso dos pacotes para fármaco com base em fita 610 ser removido ou furado, ou uma bolsa com base em fita 710 é aberta e, 5 então, a substância farmacológica 120 é transformada em aerossol conforme o paciente está inalando através do inalador. Em outras modalidades, a abertura ou a perfuração de pacotes de fármaco individuais ocorre automaticamente mediante a inalação do paciente, através de um dispositivo 10 mecânico ou eletromecânico, tal como uma mola ou ativador eletromagnético, ou micro poro térmico, todos opcionalmente ativados pelo sensor de detecção de inalação 420.

Em uma outra modalidade, como ilustrado na Figura 10, o recipiente de múltiplos usos 118 é utilizado para 15 distribuir a substância farmacológica 120, desse modo a abertura de parede lateral 2 00 é conectada em uma fonte de substância farmacológica 900 através de um conduto 910. A fonte de substância farmacológica 900 tem pelo menos duas ou mais doses de substância farmacológica 120. A quantidade 20 de substância farmacológica 12 0 distribuída para um paciente é controlada pelo tempo de ativação do dispositivo, ou por um sensor detectando a quantidade real da substância farmacológica 12 0 distribuída e controlando a ativação do vibrador 100.

Outras modalidades e aplicações da invenção são

contemplados. A substância farmacológica para a distribuição para o paciente pode ser uma vacina, fragmento de DNA ou RNA, medicação para tratamento de dor, asma, enfisema, bronquite crônica, fibrose cística, COPD,

3 0 tratamento para diabetes, ou qualquer outra medicação capaz de prevenir ou tratar uma doença ou aliviar sintomas de uma doença quando distribuído na forma de aerossol para o paciente e tendo efeito sistêmico e/ou localizado.

Em uma outra modalidade, a presente invenção é usada para distribuir um fármaco para tratamento por aerossol não para inalação, mas para distribuição intra nasal, distribuição oral, distribuição pelos olhos ou distribuição pela superfície da pele. Em uma outra modalidade, uma formulação de fármaco líquida é distribuída usando a presente invenção.

EXEMPLO 1

Um modelo de dispositivo inalador similar aos projetos ilustrados na Figura 7A, capaz de trabalhar tanto blisters tendo somente aberturas de ejeção de fármaco quanto com as aberturas de ejeção de fármaco e aberturas de parede lateral, foi utilizado em testes experimentais. 0 dispositivo tinha circuitos eletrônicos integrados e um canal de fluxo removível. Um piezo ativador com base em um transdutor de ar modificado fabricado pela Murata Electronics, Japão, foi usado como um vibrador. 0 piezo ativador foi atuado por 4 segundos e foi acionado 90% do tempo em uma frequência de 33 kHz e 10% do tempo em uma frequência de 34,4 kHz, comutando entre essas frequências em uma taxa de 10 Hz (ciclo de serviço). Corrente alternada de aproximadamente 160 a 200 volts gerados por um circuito de retroalimentação (fly back) em uma etapa na forma de onda foi usado para atuar o piezo ativador. Um blister com uma parte superior aproximadamente semi esférica e uma parte inferior plana foi utilizado como um recipiente de uso único contendo o modelo de pó seco para o tratamento por aerossol. A altura do blister foi de aproximadamente 5,5 mm e o diâmetro da câmara de blister na base foi de aproximadamente 11 mm, com a forma do blister similar a forma ilustrada na Figura 3C. 0 blister foi feito de uma 5 folha de alumínio revestida com camadas poliméricas. As partes superior e inferior do blister foram seladas termicamente uma na outra. A parte superior (semi esférica) do blister foi perfurada com quatro aberturas para ejeção de fármaco usando agulhas metálicas de 320 micra de 10 diâmetro, similar à da Figura 3C, em que somente duas aberturas de ejeção de fármaco 150 são ilustradas. Em alguns experimentos, a parede lateral da parte superior do blister foi perfurada com pelo menos uma abertura de parede lateral 200, similar a da Figura 3C. Uma agulha com 15 diâmetro de 24 0 micra foi usada para perfurar a abertura de parede lateral. Um fluxo de ar através do canal de fluxo do dispositivo foi estabelecido em 30 litros por minuto (LPM) usando uma bomba a vácuo. O blister foi preenchido com quantidades variáveis de um modelo de pó seco, e o teste da 20 liberação gravimétrica a partir do blister foi executado sob condições experimentais variadas.

Os resultados experimentais são apresentados na Tabela

I. Como pode ser visto da Tabela 1, resultados inesperados foram obtidos, em que a presença de uma ou mais aberturas 25 de parede lateral resultados em uma aumentos significativos na velocidade de ejeção da fármaco e também na quantidade de pó que pode ser efetivamente ejetado, comparado com as condições sem as aberturas de parede lateral. A comparação dos testes 1 e 2; 2 e 2a; 3 e 3a; 7 e 7a; 9 e 9a indicam

3 0 que a aberturas de parede lateral resultam em um aumento muito significativo na folga do pó do blister, quando comparado, nas mesmas condições, com o blister sem as aberturas de parede lateral. Também a comparação dos testes

4 e 4a; 5 e 5a; 6 e 6a indica que sem a piezo ativação, nenhuma folga apreciável foi detectada mesmo quando as aberturas de parede lateral estão presentes. As aberturas de parede lateral capacitam folgas gravimétricas muito altas de quantidade regular de pó do blister, isto é, quantidades na ordem de 3 a 6 mg, mas também quantidades muito grandes de pó, por exemplo, na ordem de 15 a 20 mg e tão grandes quanto 3 7 mg, em que praticamente nenhuma ejeção de pó pode ser observada nos blisters sob as mesmas condições sem as aberturas de parede lateral, como demonstrado pelos testes 3 e 3a; 7 e 7a; 8 e 9a. Foi visualmente detectado que a folga dos blisters com as aberturas de parede lateral ocorrem rápido, algumas vezes em menos do que um segundo, e mais rápido com os blisters sem as aberturas de parede lateral, que não são completamente esvaziados mesmo em 4 segundos. Não foi 2 0 observado que qualquer quantidade apreciável de pó foi ejetada das aberturas de parede lateral durante a execução do teste.

TABELA 1

N0 Pó no Aberturas no Procedi¬ Pó Folga Condi-ções do blister, blister mento de retirado gravi- teste mg dosagem do métri¬ blister, ca mg 1* 5, 037 4 Aberturas de Piezo 4, 807 95, 4% Blister com ejeção & parede atuado, abertu-ra de lateral com bomba a parede lateral abertura vácuo piezo atuada perfurada atuada 2 4, 204 4 aberturas de Piezo 1, 035 24, 6% Blister sem ejeção de atuado, abertu-ra de fármaco bomba a parede lateral perfuradas vácuo piezo atuada atuada 2a 3, 169 2 aberturas de Piezo 3, 061 96, 6% Blister #2 * * parede lateral atuado, repeti-do após e 4 aberturas bomba a as abertu-ras de ejeção vácuo de parede perfuradas atuada lateral perfuradas 3 19,028 4 aberturas de Piezo 1, 051 5,5% Blister sem ejeção perfura¬ atuado, abertu-ra de das bomba a parede lateral vácuo piezo atuada atuada 3a 17,977 Abertura de Piezo 17,903 99, 6% Blister #3 * parede lateral atuado, repeti-do com e 4 aberturas bomba a abertu-ra de de ejeção vácuo parede lateral perfuradas atuada 4* 12,215 Abertura de Bomba a 0, 634 5,2% Blister com parede lateral vácuo abertu-ra de e 4 aberturas atuada parede lateral de ejeção de por 2 0 exposta para o fármaco segun¬ fluxo de ar da perfuradas dos bomba por 2Os; sem piezo ativação 4 1 * 11,581 Abertura de Piezo 11,483 99, 2% Blister #4 parede lateral atuado, repeti-do com e 4 aberturas bomba a piezo ativação de ejeção de vácuo fármaco atuada perfuradas 5* 7, 388 Abertura de Bomba a 0, 072 1,0% Blister com parede lateral vácuo abertu-ra de e 4 aberturas atuada parede lateral de ejeção de por 2 0 exposta para fármaco segun¬ fluxo de ar por perfuradas dos 2Os; sem piezo ativação 5a 7, 316 Abertura de Piezo 7, 22 98, 7% Blister #5 (com * parede lateral atuado, abertu-ra de e 4 aberturas bomba a parede lateral) de ejeção de vácuo repeti-da com fármaco atuada piezo ativação perfuradas 6* 5, 147 Abertura de bomba a 0, 025 0,5% Blister com parede lateral vácuo abertu-ra de e 4 aberturas atuada parede lateral de ejeção de por 20 exposta a fluxo fármaco segun¬ de ar por 2 0 s; perfuradas dos sem piezo ativação 6a* 5, 122 Abertura de Piezo 5, 015 97 , 9% Blister #6 (com parede lateral atuado, abertu-ra de e 4 aberturas bomba a parede late¬ de ejeção de vácuo ral) repeti-do fármaco atuada com piezo perfuradas ativação 7 17,139 4 aberturas de Piezo 1, 67 9,7% Blister sem ejeção de atuado, abertu-ra de fármaco bomba a parede lateral perfuradas vácuo com piezo atuada 7a 15,469 Abertura de Piezo 14,482 93 , 6% Blister #7 * parede lateral atuado, repeti-do com e 4 aberturas bomba a abertu-ra de de ejeção de vácuo parede lateral fármaco perfuradas 8* 23,949 Abertura de Piezo 23,636 98, 7% Blister com parede lateral atuado, abertu-ra de e 4 aberturas bomba a parede lateral de ejeção de vácuo piezo atuado fármaco perfuradas 9 37,582 4 aberturas de Piezo 0 , 229 0,6% Blister sem ejeção de atuado, abertu-ra de fármaco bomba a parede lateral perfuradas vácuo piezo atuado 9a 37,353 Abertura de Piezo 37,105 99, 3% Blister #9 * parede lateral atuado, repeti-do com e 4 aberturas bomba a abertu-ra de de ejeção de vácuo parede lateral fármaco perfuradas * Teste com pelo menos uma abertura de parede lateral.

EXEMPLO 2

Testes experimentais foram executados usando um ajuste experimental similar ao ajuste descrito no Exemplo 1, mas 5 com um piezo ativador proprietário G9 ajustado para a frequência ressonante de 34,5kHz, acionado a 90% do tempo na frequência de 34 kHz e 10% do tempo na frequência de 35 kHz, comutado entre essas frequências na taxa de 10 Hz (ciclo de serviço). A corrente alternada de aproximadamente 10 160 a 200 volts gerada por um circuito de retroalimentação em uma etapa de forma de onda foi usada para atuar o piezo ativador. Insulina em pó foi usada e ficou demonstrada uma folga muito boa do blister. No experimento, foi usada uma quantidade de fármaco em pó consideravelmente maior versos 15 a quantidade típica de 1 a 3 mg por blister. Em dois testes, um blister contendo 5 mg de pó de fármaco e tendo uma abertura de parede lateral, em adição a quatro aberturas de ejeção de fármaco demonstraram 94,6% a 95,9% de folga do pó a partir do blister durante o Tempo de 20 ativação piezo de 4 segundos. Foi observado que o tempo de folga real foi inferior a 4 segundos do Tempo de ativação piezo. Assim, inesperadamente, uma quantidade de pó muito maior foi recuperada do blister tendo uma abertura de parede lateral versos o tipicamente visto com os mesmos blisters sem a abertura de parede lateral, cujas folgas obtidas estão em torno de 80 a 95% somente quando preenchido com quantidades muito inferiores de insulina, por exemplo, de cerca de 2 mg.

EXEMPLO 3

Usando um ajuste experimental similar ao ajuste descrito no Exemplo 2, um teste de um modelo de mistura de pó de fármaco com lactose foi executado com uma folga muito boa, em que 6 mg da mistura foi recuperada com 97,5% da 10 liberação gravimétrica de um blister tendo uma abertura de parede lateral. Os mesmos blisters, mas sem uma abertura de parede lateral, demonstraram folgas gravimétricas muito inferiores.

EXEMPLO 4

Experimentos foram executados em um ajuste similar ao

ajuste experimental descrito no Exemplo 1, mas com um transdutor de ar não modificado da Murata Electronics servindo como um piezo ativador, tendo uma frequência de ressonância de 40kHz. Os piezo ativadores com outras frequências de ressonância podem também ser usados, tipicamente na faixa a partir de 30 a 45 kHz. O fluxo de ar através do dispositivo foi estabelecido em 28 LPM usando uma bomba a vácuo. Uma parte superior de plástico na forma de cone e blisters da parte superior plana na forma de cone com uma parte inferior de folha de metal plano foram utilizados como recipientes de uso único contendo um modelo de pó para o tratamento por aerossol, similar aos blisters ilustrados nas Figuras 3F e 3D correspondentes. Os blisters com uma parte superior na forma de cone têm uma parte superior em cone reto, enquanto os blisters de parte superior plana na forma de cone têm uma parte de cone vindo de uma extremidade plana com o diâmetro de aproximadamente 2 mm. A altura dos blisters foi de aproximadamente 4,5 mm e o diâmetro da câmara de blister na base foi de 5 aproximadamente 8 mm. As partes superiores do blister foram feitas por termo formação de PVC ou plástico PETG e selados termicamente ao fundo do blister, feitos de uma folha de alumínio revestido com polímero. A parte superior dos blisters foi perfurada com 3 orifícios usando agulhas 10 metálicas de 240 micra em diâmetro, assim formando aberturas de ejeção de fármaco, similares às da Figura 3D. Em alguns experimentos, a parede lateral da parte cônica do blister foi perfurada com pelo menos uma abertura de parede lateral, similar â das Figuras 3A, 3B, 3C. Uma agulha com 15 um diâmetro de 24 0 micra foi usada para perfurar a abertura de parede lateral. Os resultados desses experimentos são apresentados na Tabela 2.

TABELA 2

N0 Formato do Pó no Tempo de Pó retiradc Folga Condições blister blister, ativação do blister, gravi- do teste mg piezo mg métrica 10* Formato de 4,006 4 s 3,902 97,4% Abertura cone de parede lateral 11* Formato de 5,514 4 s 5,454 98,9% Abertura cone de parede lateral 12 Formato de 3,764 4 s 2,516 66,8% Nenhuma cone abertura de parede lateral 13 * Topo plano 6,769 2 s 6,617 97,8% Abertura de formato de parede de cone lateral 14 Parte 3,194 2 s 2,984 93,4% Nenhuma superior abertura plana de de parede formato de lateral cone * Testes com pelo menos uma abertura de parede lateral.

Como pode ser visto a partir da Tabela 2, resultados inesperados foram obtidos, em que um aumento significante 5 na velocidade de ejeção de pó e também na quantidade de pó que pode ser ejetada de um blister foi observado de forma experimental, comparado com as condições sem as aberturas de parede lateral.

EXEMPLO 5

Foi executado um teste do fluxo de ar para dentro e

para fora de um blister tendo diversas aberturas de ejeção de fármaco e pelo menos uma abertura de parede lateral. O ajuste experimental foi similar ao ajuste descrito no Exemplo 1, mas nenhum pó estava presente nos blisters nesse 15 experimento e nenhuma fluxo de ar foi estabelecido suando uma bomba de ar. Em adição, um tubo capilar de plástico foi conectado no lado externo da abertura de parede lateral. No primeiro teste, quando o blister foi intermitentemente atuado com um piezo ativador, um indicador de peso leve 20 sensível foi observado se movendo na direção da entrada do tubo capilar de plástico, assim registrando o vácuo e/ou o fluxo de ar através do tubo capilar e através da abertura de parede lateral no blister, enquanto o ar está sendo ejetado das aberturas de ejeção de fármaco na parte superior do blister.

No segundo teste, um segundo indicador de peso leve

foi colocado acima das aberturas de ejeção de fármaco na parte superior do blister, o dito indicador de peso leve foi observado se movendo verticalmente detectando jatos de ar emanando das aberturas de ejeção de fármaco. Ao mesmo 10 tempo, o primeiro indicador de peso leve sensível foi observado se movendo na direção da entrada do tubo capilar de plástico assim registrando o vácuo e/ou o fluxo de ar através do tubo capilar e através da abertura de parede lateral no blister, o dito primeiro indicador sendo 15 succionado pela entrada do tubo capilar de plástico e bloqueando o mesmo. Foi adicionalmente observado que quando o primeiro indicador foi manualmente removido de bloquear a entrada do tubo capilar de plástico e, assim, de bloquear a entrada de ar para a abertura de parede lateral, o segundo

2 0 indicador indicou um aumento notável nos jatos de ar emitidos das aberturas de ejeção de fármaco na parte superior do blister. Assim aparenta que a abertura de parede lateral ajudou a aumentar o jateamento do ar emanando do blister ao prover um suprimento de ar para o 25 blister.

EXEMPLO 6

Experimentos foram executados em um ajuste similar ao ajuste experimental descrito no Exemplo 2, mas sem a ativação de uma bomba de ar e direcionando qualquer ar através do canal de fluxo do ajuste experimental. Um modelo de pó seco com lactose foi usado nos experimentos. Em um blister sem a abertura de parede lateral, preenchido com 6,390 mg de lactose, uma folga de somente 28,4% foi observada. Nos blisters com abertura de parede, preenchido 5 com 5,013 e 6,560 mg de pó de lactose, uma folga de 80,8% e 93,4% correspondente foi observada. Assim, parece que a abertura de parede lateral ajudou a aumentar o jateamento de ar laminado do blister pela provisão de um suprimento de ar no blister obtendo resultados inesperados, em que um 10 aumento significante na velocidade de ejeção de pó e também na quantidade de pó que pode se ejetado foi experimentalmente observado, em comparação com as condições sem as aberturas de parede lateral.

Apesar de a presente invenção ter sido particularmente 15 descrita, em conjunto com as modalidades preferidas específicas, é evidente que quaisquer alternativas, modificações e variações irão se tornar aparentes para aqueles versados na técnica à luz da descrição a seguir. Deve ser, portanto, contemplado que as reivindicações

2 0 anexas irão englobar quaisquer de tais alternativas, modificações e variações que caiam dentro do verdadeiro escopo e espírito da presente invenção.

Claims

1. Inalador caracterizado pelo fato de ser adaptado para receber um recipiente tendo uma substância farmacológica disposta internamente, o recipiente sendo caracterizado por possuir pelo menos uma abertura de ejeção de substância farmacológica e pelo menos uma abertura de entrada de ar, e um elemento vibratório para acoplar com o recipiente, em que o recipiente é mantido dentro do inalador com pelo menos uma abertura de ejeção de substância farmacológica localizada substancialmente oposta ao elemento vibratório, e pelo menos uma abertura de entrada de ar sendo localizada de forma outra do que substancialmente oposta ao elemento vibratório, o elemento vibratório sendo adaptado para vibrar o recipiente e ejetar a substância farmacológica do recipiente através de pelo menos uma abertura de ejeção de substância farmacológica.

2. Inalador, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a substância farmacológica é desagregada e transformada em aerossol quando ejetada do recipiente.

3. Inalador, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a substância farmacológica é um pó seco.

4. Inalador, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a ejeção da substância farmacológica a partir do recipiente procede através de jateamento sintético.

5. Inalador, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a substância farmacológica é ejetada do recipiente em menos do que aproximadamente 2 segundos.

6. Inalador, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a substância farmacológica é ejetada a partir do recipiente com liberação gravimétrica de aproximadamente 80% da substância farmacológica para aproximadamente 100% da substância farmacológica.

7. Inalador, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a substância farmacológica é um fármaco em pó, uma mistura do fármaco em pó com excipientes, uma mistura de diversos ingredientes ativos farmaceuticamente, uma mistura de diversos ingredientes ativos farmaceuticamente com os excipientes, ou uma combinação dos mesmos.

8. Inalador, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por uma das seguintes características: (a) em que pelo menos uma abertura de entrada de ar tem um diâmetro de cerca de 25 micra a cerca de 400 micra; (b) em que a forma de pelo menos uma abertura de entrada de ar é aproximadamente redonda, aproximadamente triangular, aproximadamente quadrada ou aproximadamente poligonal; (c) em que o recipiente é um blister de folha, uma bolsa de folha, um blister de plástico ou uma combinação dos mesmos; (d) em que o recipiente é reutilizável; (e) em que o recipiente é construído de metal, uma folha metálica, uma folha de metal revestido com polímero, um filme polimérico, um filme polimérico revestido com barreira, um polímero, um laminado de polímero ou uma combinação dos mesmos; (f) em que o elemento vibratório é um piezo ativador, um piezo transdutor ou um piezo vibrador; (g) em que o elemento vibratório é adaptado para vibrar em frequências ultrassônicas e tratar por aerossol a substância farmacológica para inalação por um paciente; (h) em que pelo menos uma abertura de entrada de ar no recipiente é adaptada para receber ar do lado externo do recipiente; (i) em que o recipiente tem uma abertura de entrada de ar e quatro aberturas de ejeção de substância farmacológica; (j) em que substancialmente todas a substância farmacológica é ejetada das aberturas para ejeção da substância farmacológica; e (k) em que a substância farmacológica está presente no recipiente em quantidade de aproximadamente 1 mg para aproximadamente 100 mg.

9. Inalador de pó seco, caracterizado pelo fato de compreender: Um recipiente tendo uma substância farmacológica por pó seco disposta no mesmo, o recipiente tendo uma parte superior e uma parte inferior, a parte inferior selada na parte superior; um elemento vibratório acoplado na parte inferior; e pelo menos duas aberturas na parte superior, em que pelo menos um das aberturas é substancialmente oposta ao elemento vibratório em que pelo menos uma das aberturas não é substancialmente oposta ao elemento vibratório, em que mediante a ativação do elemento vibratório, a substância farmacológica em pó seco é ejetada das aberturas substancialmente opostas ao elemento vibratório.

10. Inalador de pó seco caracterizado pelo fato de compreender: um recipiente tendo uma superfície inferior, uma superfície superior e uma parede lateral; pelo menos uma abertura na parede; pelo menos uma abertura na superfície superior; um fármaco internamente disposta no recipiente; e um vibrador acoplado na superfície inferior, em que pelo menos uma abertura na superfície superior está em comunicação com uma corrente de ar inalada por um paciente; em que mediante a vibração do vibrador a fármaco é ejetada de pelo menos uma abertura na superfície superior e levantada pela corrente de ar inalada pelo paciente, em que pelo menos uma abertura na parede é adaptada para receber ar do lado externo do recipiente.