BRPI0802902A2 - composiÇço para adesivos odontolàgicos com capacidade de inibiÇço de metaloproteases - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇçO PARA ADESIVOS ODONTOLàGICOS COM CAPACIDADE DE INIBIÇçO DE METALOPROTEASES. Apresentada no formato de um kit de três componentes, em que o primeiro componente é composto por um agente desmineralizante da superfície do dente, o segundo componente é composto por monômeros hidrofílicos e o terceiro componente é uma composição resinosa, onde podem estar presentes monômeros dimetacrilatos aromáticos e alifáticos.

Description

COMPOSIÇÃO PARA ADESIVOS ODONTOLuolCOSCOM CAPACIDADE DE INIBIÇÃO DE METALOPROTEASESSetor tecnológico da invenção

A presente invenção pertence, de maneira geral, ao setortecnológico de adesivos odontológicos, que são materiais utilizadospara aderir materiais restauradores aos tecidos dentais ou a outrosmateriais restauradores e se refere, mais especificamente, acomposições para adesivos odontológicos com capacidade de inibiçãode métaloproteases da matriz.

Entende-se no presente relatório descritivo a expressão"formulação de resinas odontológicas utilizadas como adesivosdentinários" como materiais utilizados para aderir materiaisrestauradores dentários ao substrato dental (dentina e esmalte), amateriais restauradores cerâmicos, a materiais restauradoresresinosos e a materiais restauradores metálicos.

Estado da técnica conhecido

É amplamente conhecido o uso de adesivosodontológicos, sendo que o aumento da longevidade da união destesadesivos tem concentrado esforços científicos na área odontológica,pois os materiais convencionais, atualmente empregados para aadesão de restaurações ao substrato dentário, não apresentamresultados satisfatórios no que se refere a estes quesitos.

Novidade e objetivos da invenção

Recentes pesquisas relataram a importância dasmétaloproteases da matriz (MMP) na degradação das fibrilas decolágeno dentinário, o que poderia ajudar a explicar a redução dosvalores de resistência de união da interface dentina/resina ao longo dotempo (Pashley et al., 2004). As MMPs são endopeptidases zinco-dependentes que tem um papel fundamental no desenvolvimentoembrionário, na cicatrização de lesões teciduais e em todos osestágios da progressão de tumores, como a angiogenesis, crescimentotumoral e metástase (Ikejiri et al., 2005).

Diferentes inibidores de MMPs são conhecidos, como porexemplo, substâncias compostas por zinco (de Souza et al., 2000),agentes alcalinos como a clorexidina (Pashley et al., 2004) esubstâncias contendo enxofre em sua composição (Rosenblum et al.,2003). Os grupos funcionais conhecidos como tiranas ou episulfetossão conhecidos como agentes inibidores das MMPs (Gu et al., 2005;Ikejiri et al., 2005; Kruger et al., 2005). O mecanismo de inibição daenzima pode ser explicado pela ligação do grupo episulfeto aos sítiosativos da enzima, em uma coordenação do átomo enxofre com o sítiocatalítico à base de zinco. A inibição pode ser reversível, quando éformado um par tônico, gerando as espécies ionicamente inibidas e,ainda, existe a possibilidade da existência de uma inibição irreversível,quando o episulfeto tem sua ligação covalente carbono-enxofrequebrada após a coordenação com o zinco, por outras espéciesreativas do próprio substrato, como o ácido glutâmico, gerando assimas espécies covalentemente inibidas. (Ikejiri et al., 2005).

A novidade da invenção se refere à inédita utilização deinibidores de metaloproteases em adesivos odontologicos como, porexemplo, mas não se restringindo a estes, a clorexidina pura ou emsuas diversas formas como, por exemplo, as soluções de digluconatoou diacéticas, o (met)acrilato de zinco, monômeros ácidos comcapacidade de interação com o sítio catalítico enzimatico, hidroxialquil(met)acrilatos, (met)acrilatos etilênicos como, por exemplo, otrietilenoglicol metacrilato e seus análogos e monômerosfuncionalizados com o grupamento funcionalizados com enxofre.Episulfetos já foram utilizados em caráter experimental por Kadoma em2002 (Dental Materials Journal 2002; 21:156-69). No entanto, noestudo de Kadoma a utilização do monômero funcionalizado é utilizadade forma isolada, não sendo introduzido na composição de um adesivoodontológico ou de qualquer outro material odontológico.

Os inibidores de MMP aumentam a eficiência do adesivoodontológico, uma vez que aumentam a capacidade de adesão deste àsuperfície dental e a outros materiais restauradores e aindadeterminam uma melhor estabilidade da união ao longo do tempo. Autilização dos monômeros funcionalizados aumenta a propriedademecânica de resistência de união do material, deixando essapropriedade significativamente melhorada quando comparada aosadesivos hoje existentes. Do mesmo modo, o polímero mantém essadiferença significativa quando comparado através do tempo com osmesmos adesivos comerciais.

Em função das características apresentadas pelapresente invenção e de acordo com os dados coletados até o presentemomento, foi constatado um benefício sobre as propriedadesmecânicas de resistência de união inicial, que se mantêm a longoprazo no produto.

Descrição detalhada da invenção

A composição para adesivos odontológicos comcapacidade de inibição de metaloproteases, de acordo com osensinamentos da presente invenção, será apresentada de formailustrativa, mas não se restringindo a tal, no formato de um kit de trêsou mais componentes. O primeiro componente é formado por umagente desmineralizante da superfície do dente como, por exemplo,soluções de ácido fosfórico, ácido fluorídrico, ácidos orgânicos comoácido maleico, ácido cítrico ou a combinação destes, sendopreferencialmente utilizadas soluções de ácido fosfórico em umaconcentração entre 25% e 50%, as substâncias de atividadesinibitórias reconhecidas, como digluconato de clorexidina nasconcentrações de 0,001% a 5%, podem fazer parte da composiçãodeste material. O segundo componente é formado por monômeroshidrofílicos tais como o 2-hidroxietil metacrilato (HEMA), 3-hidroxiproprilmetacrilato (HPMA), glicerol dimetacrilato, e outros metacrilatossolúveis em água. Adicionalmente podem estar presentes solventescomo etanol, acetona, água ou uma mistura desses. A presença de umfotoiniciador neste componente é opcional podendo ser constituídospor agentes tais como as diquetonas, mais preferencialmente acanforoquinona, derivados de iodonio como, por exemplo, odifeniliodonio hexafluorfosfato (DFIHFF) e fotoiniciadores do grupo dastioxantonas, preferencialmente o [3-(3,4-Dimetil-9-oxo-9H-tioxantona-2-iloxi)-2-hidroxipropil]trimetilamonio cloreto (QTX). Podem estarpresente, da mesma forma, agentes conhecidos por obterempropriedades inibitórias das metaloproteases da matriz.Representantes dessa classe de agente são a clorexidina (CHX) ecompostos sulfurados contendo o grupo funcional episulfeto. A CHXpode estar presente entre concentrações de 0,0001% a 20%, com umafaixa preferencial de 0,05 a 2%. A CHX pode atuar ainda como umagente antibacteriano eficaz. Os compostos sulfurados podem estarpresentes em concentrações que vão de 0,0001% a 50%, maispreferencialmente em concentrações que vão de 0,1% a 10%. Oterceiro componente é uma composição resinosa, onde podem estarpresente monômeros dimetacrilatos aromáticos e alifáticos como, porexemplo, o bisfenol A glicidil dimetacrilato (Bis-GMA), o trietilenoglicoldimetacrilato (TEGDMA), o uretano dimetacrilato (UDMA), o gliceroldimetacrilato (GDMA) entre outros. Como monômero metacrilatohidrofílico pode estar presente o 2-hidroxietil metacrilato, 3-hidroxipropril metacrilato entre outros. Para tornar estes materiaispolimerizáveis através da irradiação de luz visível, é possível aintrodução dos mesmos fotoiniciadores adicionados no componente 2do presente kit. Como agente redutor para a aceleração do processode polimerização podem ser utilizadas aminas secundárias e terciárias,do tipo aromática e alifática, como por exemplo a dimetil-p-toluidina, odimetilaminoetil metacrilato, o etilenodiaminobenzoato entre outros. Étambém possível a adição de partículas de carga inorgânica nacomposição deste 3o componente. Partículas de vidro compropriedades de radiopacidade são de interesse na presente aplicaçãoassim como com o potencial de liberação de flúor. Partículas comtamanhos que vão entre 0,02um e 20 um podem ser utilizadas.Adicionalmente pode ser utilizado partículas de dimensõesnanométricas, como a sílica coloidal. Para aumentar a interação entreas partículas inorgânicas e a matriz resinosa orgânica pode serlançado mão de agentes de silanização de superfície. Podem estarpresentes ainda, assim como no componente 2 do kit, agentesconhecidos por obterem propriedades antibacterianas e inibitórias dasmetaloproteases da matriz. Agentes inibidores das metaloproteases damatriz podem estar assim presentes nas mesmas concentraçõescitadas no componente 2.

Outra possibilidade de apresentação do sistema adesivoé a fusão dos constituintes do componente 2 e 3 do kit anterior,obtendo assim um kit com apenas dois componentes. O primeirocomponente deste kit não difere ao componente 1 do kit anterior. Osegundo componente parte da fusão dos componentes 2 e 3 do kitanterior, em proporções adequadas para a obtenção do melhordesempenho.

Componentes adicionais contendo as substâncias deatividade inibitória de MMPs listadas acima, podem ser acrescentadosao sistema com a finalidade de limpeza/desinfecção da lamadentinária, função dessensibilizante do complexo dentino-pulpar, comaplicação indicada previamente ao condicionamento por materiaisácidos do substrato dentinário, ou inclusive como tratamento pós-condicionamento do substrato antecedendo a infiltração dos tecidosdentários por constituintes do sistema adesivo. Outra forma deapresentação é através de componente com indicação de hemostático,promovedor de reparo com a capacidade de regular a respostainflamatória de aplicação direta ou indireta sobre o tecido pulpar,contendo substâncias de atividade inibitória/reguladora de MMPs podeser indicada.

Na seqüência são apresentados exemplos deconcretizações da presente invenção, não sendo objetivo do presenterelatório limitar a invenção apenas a estas concretizações, que sãoapresentadas a título de exemplo.

Síntese do inibidor sulfurado metacrilato de 2,3-epitiopropila (METP):

Em um balão de 250 mL foi dissolvido 10 g demetacrilato de glicidila em 80 mL de éter etílico e 20 mL de iso-propanol. Nesta mistura foi adicionado 5,9 g de tiocianato de amônio e0,5 g de nitrato de amônio cérico. A reação foi conduzida em atmosferade argônio durante 6 h e em temperatura ambiente. O produto foifiltrado, concentrado em vácuo e destilado. Para confirmação doproduto obtido este foi analisado por ressonância magnética nuclearprotônica. RMN H1. 200MHz, CDCI3: 5 (ppm)1,9 (s.3H), 2,3 (d. 1H), 2,5(d. 1H), 3,2 (q. 1H), 4,2 (m. 2H), 5,6 (s. 1H), 6,1 (s. 1H). Rendimento:95%

Aplicação em um adesivo odontológico:Uma composição para ser utilizada como adesivoodontológico de três componentes com o METP foi desenvolvidaconforme Tabela 1. Para grupo de comparação uma composiçãoidêntica à da Tabela 1, exceto pela ausência do monômero sulfuradofoi utilizada. Na Tabela 2 uma composição utilizada para ser utilizadacomo adesivo odontológico de dois componentes contendo o inibidorCHX. É igualmente viável a substituição do inibidor CHX pelocomposto sulfurado do exemplo da Tabela 1 ou ainda a utilizaçãodestes dois componentes em conjunto.

Tabela 1.

<table>table see original document page 8</column></row><table>Carga radiopaca 0,05-35%

Tabela 2

<table>table see original document page 9</column></row><table>

Metodologia de resistência de união

Os desempenhos dos materiais desenvolvidos napresente aplicação foram mensurados através de um ensaio deresistência de união a microtração. Molares humanos hígidos foramutilizados neste estudo. Os dentes foram coletados e após a limpeza,foram armazenados por 7 dias em uma solução aquosa de cloramina Ta 0,5% sendo após este período, armazenados em água destilada a 4°C. Os dentes foram incluídos em cilindros de resina acrílica, tendo oesmalte oclusal removido em desgastador de modelos de gesso. Adentina exposta foi polida com lixas de carbeto de silício de granulaçãonúmero 600. As superfícies polidas foram observadas em lupaestereoscópica com aumento de 40x para a confirmação dainexistência de esmalte residual sobre essas superfícies. A dentinapolida foi condicionada com o Componente 1 durante 15 segundos.Após abundante lavagem por 15 s, o excesso de água foi removidocom papel absorvente, deixando a superfície visivelmente úmida. Emseguida foi aplicado o Componente 2 e a superfície recebeu um jato dear de 5 segundos a uma distância de 3 cm. Uma camada doComponente 3 foi aplicada e fotoativada por 10 s por uma unidade delâmpada halógena (Curing Light XL 3000) com 550mW/cm2 deintensidade de luz medidas por radiômetro (Model 100, Demetron,EUA). Quando utilizado o adesivo de dois componentes o componente2 foi aplicado sobre a superfície dental previamente condicionada eapós a evaporação do solvente, fotoativado. Após a hibridização assuperfícies foram cobertas com dois incrementos de um compositorestaurador comercial(Filtek Z250, 3M ESPE), que foramindividualmente fotoativados por 20 s. Os dentes foram armazenadospor 24 h em água destilada a 37 °C e secionados perpendicularmenteà interface adesiva, com um disco diamantado de 0,3 mm refrigeradopor água (Isomet, Buehler Ltd, Lake Bluff, IL), produzindo palitos comuma área adesiva de aproximadamente 0,5 mm2 para o teste deresistência de união a microtração. A superfície adesiva de cada palitofoi individualmente mensurada, com um paquímetro digital, antes decada ensaio de microtração. Estes palitos foram fixados com cola decianoacrilato (Loctite, Brasil) em um dispositivo próprio para ensaios demicrotração. O ensaio de microtração foi realizado em uma máquinade ensaios mecânicos Emic DL-500 (Emic, São José dos Pinhais,Brasil) com célula de carga de 500N em uma velocidade dedeslocamento de 1 mm/min. Os valores de resistência de união foramcalculados em MPa. Nos Exemplos 1 e 2 são descritos o desempenhodos adesivos experimentais quando aplicados em dentina humana.

<table>table see original document page 11</column></row><table>

Tratou-se no presente relatório descritivo de umainvenção dotada de novidade, atividade inventiva, aplicação industrial esuficiência descritiva, preenchendo todos os requisitos determinadospela lei da propriedade industrial para obter a concessão da patente deinvenção pleiteada.

Claims (18)

1. COMPOSIÇÃO PARA ADESIVOSODONTOLÓGICOS COM CAPACIDADE DE INIBIÇÃO DEMETALOPROTEASES caracterizada por um kit de trêscomponentes, em que o primeiro componente é composto por umagente desmineralizante da superfície do dente, o segundocomponente é composto por monômeros hidrofílicos e agentes compropriedades inibitórias das metaloproteases da matriz e o terceirocomponente é uma composição resinosa, onde podem estar presentesmonômeros dimetacrilatos aromáticos e alifáticos.

2. COMPOSIÇÃO PARA ADESIVOSODONTOLÓGICOS COM CAPACIDADE DE INIBIÇÃO DEMETALOPROTEASES como reivindicado em 1 e ainda caracterizadapor o agente desmineralizante ser escolhido entre soluções de ácidofosfórico, ácido fluorídrico, ácidos orgânicos como ácido maleico, ácidocítrico ou a combinação destes, sendo preferencialmente utilizadassoluções de ácido fosfórico em uma concentração entre 25% e 50%.

3.COMPOSIÇÃO PARA ADESIVOSODONTOLÓGICOS COM CAPACIDADE DE INIBIÇÃO DEMETALOPROTEASES como reivindicado em 1 e ainda caracterizadapor os monômeros hidrofílicos do segundo componente seremescolhidos entre o 2-hidroxietil metacrilato (HEIvlA), 3-hidroxiproprilmetacrilato (HPMA), glicerol dimetacrilato, e outros metacrilatossolúveis em água.

4.COMPOSIÇÃO PARA ADESIVOSODONTOLÓGICOS COM CAPACIDADE DE INIBIÇÃO DEMETALOPROTEASES como reivindicado em 1 e ainda caracterizadapor no segundo componente poderem estar presentes solventes comoetanol, acetona, água ou uma mistura desses.

5.- COMPOSIÇÃO PARA ADESIVOSODONTOLÓGICOS COM CAPACIDADE DE INIBIÇÃO DEMETALOPROTEASES como reivindicado em 1 e ainda caracterizadapor fotoiniciadores serem opcionalmente adicionados ao segundocomponente, tais como as diquetonas, mais preferencialmente acanforoquinona, derivados de iodonio e fotoiniciadores do grupo dastioxantonas, preferencialmente o [3-(3,4-Dimetil-9-oxo-9H-tioxantona-2-iloxi)-2-hidroxipropil]trimetilamonio cloreto (QTX).

6.- COMPOSIÇÃO PARA ADESIVOSODONTOLÓGICOS COM CAPACIDADE DE INIBIÇÃO DEMETALOPROTEASES como reivindicado em 1 e ainda caracterizadapor os agentes com propriedades inibitórias das metaloproteases damatriz serem a clorexidina (CHX) e compostos sulfurados contendo ogrupo funcional episulfeto.

7.- COMPOSIÇÃO PARA ADESIVOSODONTOLÓGICOS COM CAPACIDADE DE INIBIÇÃO DEMETALOPROTEASES como reivindicado em 1 e 6 e aindacaracterizada por a CHX estar presente entre concentrações de 0,0001% a 20%, com uma faixa preferencial de 0,05 a 2%.

8.- COMPOSIÇÃO PARA ADESIVOSODONTOLÓGICOS COM CAPACIDADE DE INIBIÇÃO DEMETALOPROTEASES como reivindicado em 1 e 6 e aindacaracterizada por os compostos sulfurados estarem presentes emconcentrações que vão de 0,0001% a 50%, mais preferencialmente emconcentrações que vão de 0,1% a 10%.

9. COMPOSIÇÃO PARA ADESIVOSODONTOLÓGICOS COM CAPACIDADE DE INIBIÇÃO DEMETALOPROTEASES como reivindicado em 1 e ainda caracterizadapor os monômeros dimetacrilatos aromáticos e alifáticos do terceirocomponente compreenderem preferencialmente o bisfenol A glicidildimetacrilato (Bis-GMA), o trietilenoglicol dimetacrilato (TEGDMA), ouretano dimetacrilato (UDIvTA), o glicerol dimetacrilato (GDMA) entreoutros.

10. COMPOSIÇÃO PARA ADESIVOSODONTOLÓGICOS COM CAPACIDADE DE INIBIÇÃO DEMETALOPROTEASES como reivindicado em 1 e 9 e aindacaracterizada por como monômero metacrilato hidrofílico poder estarpresente o 2-hidroxietil metacrilato, 3-hidroxipropril metacrilato entreoutros.

11. COMPOSIÇÃO PARA ADESIVOSODONTOLÓGICOS COM CAPACIDADE DE INIBIÇÃO DEMETALOPROTEASES como reivindicado em 1 e 9 e 10 e aindacaracterizada por ser possível a introdução dos mesmosfotoiniciadores adicionados no componente 2.

12. COMPOSIÇÃO PARA ADESIVOSODONTOLÓGICOS COM CAPACIDADE DE INIBIÇÃO DEMETALOPROTEASES como reivindicado em 1 e ainda caracterizadapor poderem ser utilizadas como agente redutor para a aceleração doprocesso de polimerização aminas secundárias e terciarias, do tipoaromática e alifática.

13. COMPOSIÇÃO PARA ADESIVOSODONTOLÓGICOS COM CAPACIDADE DE INIBIÇÃO DEMETALOPROTEASES como reivindicado em 1 e ainda caracterizadapor ser possível a adição de partículas de carga inorgânica nacomposição do 3o componente, como partículas de vidro compropriedades de radiopacidade.

14. COMPOSIÇÃO PARA ADESIVOSODONTOLÓGICOS COM CAPACIDADE DE INIBIÇÃO DEMETALOPROTEASES como reivindicado em 1 e 13 e aindacaracterizada por os tamanhos das partículas estarem no intervalo de0,02um a 20 um.

15. COMPOSIÇÃO PARA ADESIVOSODONTOLÓGICOS COM CAPACIDADE DE INIBIÇÃO DEMETALOPROTEASES como reivindicado em 1 e 13 e aindacaracterizada por poderem ser utilizadas partículas de dimensõesnanométricas, como a sílica coloidal.

16.COMPOSIÇÃO PARA ADESIVOSODONTOLÓGICOS COM CAPACIDADE DE INIBIÇÃO DEMETALOPROTEASES como reivindicado em1e13e14e15e aindacaracterizada por poderem ser utilizado agentes de silanização desuperfície, ditos de aumento da interação entre as partículasinorgânicas e a matriz resinosa orgânica.

17.COMPOSIÇÃO PARA ADESIVOSODONTOLÓGICOS COM CAPACIDADE DE INIBIÇÃO DEMETALOPROTEASES como reivindicado em 1 e ainda caracterizadapor poderem estar presentes no componente 3 agentes compropriedades antibacterianas e inibitórias das metaloproteases damatriz nas mesmas proporções do componente 2.

18.- COMPOSIÇÃO PARA ADESIVOSODONTOLÓGICOS COM CAPACIDADE DE INIBIÇÃO DEMETALOPROTEASES como reivindicado em 1 e ainda caracterizadapor alternativamente ser realizada a fusão dos constituintes docomponente 2 e 3.