BRPI0721148B1 - nanopartículas magnéticas para aplicação em hipertermia, preparação destas e uso de construtos apresentando aplicação farmacológica - Google Patents

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Marco Bitossi
Daniele Bonacchi
Franchini Mauro Comes
Paolo Ferruti
Franco Innocenti
Giada Lorenzi
Elisabetta Ranucci
Alfredo Ricci
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Abstract

nanopartículas magnéticas para aplicação em hipertermia, preparação destas e uso de construtos apresentando aplicação farmacológica a presente invenção descreve nanopartículas de óxidos metálicos magnéticos empregáveis em construtos consistindo em partículas poliméricas possivelmente incorporando também substâncias farmacologicamente ativas.

Description

NANOPARTÍCULAS MAGNÉTICAS PARA APLICAÇÃO EM HIPERTERMIA,
PREPARAÇÃO DESTAS E USO DE CONSTRUTOS APRESENTANDO APLICAÇÃO FARMACOLÓGICA
DESCRIÇÃO
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se ao campo das partículas nanométricas, especificamente óxidos metálicos apresentando propriedades magnéticas, e ao uso destas no campo farmacológico.
Estado da Técnica
Nanopartícuias são objetos apresentando um diâmetro abaixo de 3 00 nm. Nos anos recentes, houve um grande interesse por parte da comunidade científica e tecnológica pelas propriedades físico-químicas peculiares destes materiais.
Especificamente, nanopartícuias magnéticas têm campo potencial de aplicação no setor de diagnóstico como meio de contraste em técnicas de imageologia (ressonância magnética), nas técnicas de localização magnética e, principalmente, especificamente no campo terapêutico de hipertermia mediada por campos magnéticos.
A característica principal destes materiais consiste essencialmente em quatro elementos:
- a composição do núcleo central das partículas (que pode compreender materiais apresentando características magnéticas);
o tamanho do núcleo central magnético (o que resulta no fato de ser da ordem de dezenas de nanômetros ou menos);
2/69 s estabilidade em um meio fisiológico;
- a biocompatibilidade.
A utilidade real das nanopartícuias magnéticas, em última análise, está relacionada a sua capacidade de aumentar a temperatura do meio no qual estão confinadas quando interagem com campos eletromagnéticos externos.
Muitas patentes discutem nanopartículas magnéticas revestidas com materiais biocompatíveis de maneira a obter partículas compostas apresentando um diâmetro da faixa entre 5 e 500 nm, que podem formar suspensões estáveis em um sistema aquoso. Ver a patente US 5427767, Kresse; patente US 2541039, Lesniak; patente US 6541039, Lesniak.
Uma atenção particular foi direcionada para métodos para se obter óxidos metálicos formando o núcleo das partículas, e todos estes estão focalizados na obtenção de óxidos de ferro. Ver patente US 4677027, Porath; patente US 5160725, Pilgrim; patente US 4329241 , Massart; patente US 4101435, Hasegswa.
Em todas as patentes citadas, mesmo embora em alguns casos sejam genericamente referidos como óxidos metálicos ou óxidos de ferro dopados com outros elementos metálicos, os exemplos apresentados referem-se especificamente apenas a oxidos de ferro em suas várias formas e nenhum caso de efeito de hipertermia relacionado a outros tipos de óxidos metálicos é citado.
Em geral, estes óxidos nanoparticulados apresentam uma eficiência hipertérmica baixa e, desta forma, é necessário se introduzir grandes quantidades destes de maneira a se obter um resultado terapêutico.
3/69
Além disto, existe uma ampla série de patentes relacionadas aos métodos de se obter vários tipos de revestimentos e proteções para as partículas magnéticas por
meio de diferentes métodos. Ver patente US 4280918,
Homola; patente US 6576221, Kresse; patente US 4452773,
Molday; patente US 4827945, Groman; U.S. Pat. 5545395,
Tournier ; EP 0272091, Eley.
É descrita uma série de diferentes técnicas para a
produção de nanopartículas poliméricas incorporando
internamente produtos farmacologicamente ativos; estas técnicas podem ser agrupadas em quatro classes:
a) Técnicas de aprisionamento do farmaco em polímeros insolúveis em água e solúveis em solventes miscíveis em água.
b) Técnicas de coacervação do fármaco (solúvel em água) com proteínas ou polímeros solúveis em água, seguidas da formaçao das nanopartícuias pela diluição com solventes nos quais as proteínas ou os polímeros são insolúveis, a estabilização da estrutura nanoparticulada com agentes de ligação apropriados e a remoção do agente de precipitação.
c) Técnicas de incorporação do fármaco (solúvel em água ou insolúvel em água) por emulsificação na presença de agentes de superfície, o que leva a formação de partículas micrometricas, seguidas da remoção do solvente para reduzir o tamanho das partículas para níveis nanométricos.
d) Técnicas de incorporação do fármaco (solúvel em água ou insolúvel em água) por emulsificação na presença de proteínas, o que leva à formação de partículas
4/69 micrométricas, seguidas da remoção do solvente para reduzir o tamanho das partículas para níveis nanométricos.
Pode ser observado que a descrição de um número tão alto de métodos, cada um apresentando variantes específicas, é já uma indicação das dificuldades encontradas para se obter o produto desejado apresentando um tamanho adequado para utilização (geralmente na faixa entre 100 e 300 nm), uma distribuição restrita de tamanho e a capacidade de permanecer estável em um meio fisiológico.
Levando-se em conta as técnicas consideradas, os seguintes problemas podem ser observados:
- As técnicas de aprisionamento para a substância ativa em polímeros insolúveis em água e solúveis em solventes orgânicos apropriados levam a uma formação simples de nanopartículas, o tamanho das quais é principalmente determinado pela concentração do polímero e do fármaco e pela razão de diluição solvente/água. O principal problema consiste no fato das partículas nanométricas obtidas desta maneira serem estáveis em água, mas instáveis em uma solução fisiológica e seu uso, por esta razão, no campo biomédico é dificilmente aceitável.
- As técnicas de coacervação do fármaco (solúvel em água) com proteínas solúveis em água, seguidas da formação de nanopartículas por diluição com solventes, a estabilização da estrutura nanoparticulada com agentes de ligação apropriados e a remoção do solvente de precipitação são definitivamente não empregáveis para produtos insolúveis em água. Por outro lado, a vantagem da utilização de sistemas nanoparticulados é reduzida para produtos que já são solúveis em um meio aquoso, porque
5/69 estas substâncias ativas podem ser também administradas diretamente com efeitos similares aos obtidos com o sistema nanoparticulado.
As técnicas de emulsificação na presença de agentes de superfície sempre apresentam o problema de que o sistema emulsificante dificilmente ser capaz de combinar a capacidade em formar micelas suficientemente pequenas apresentando compatibilidade com o organismo humano nas concentrações empregadas.
- As técnicas de incorporação do fármaco (solúvel em água e insolúvel em água) por emulsificação na presença de proteínas apresentam grandes dificuldades técnicas no que diz respeito às aplicações do tipo produtivas. A emulsificação nestes casos é muito difícil e força a utilização de técnicas de complexo, apresentando baixa produtividade industrial, que são muito dispendiosas (por exemplo, técnicas de emulsificação a alta pressão)
A luz do que foi apresentando acima, fica evidente a necessidade em se ter óxidos magnéticos nanoparticulados apresentando uma alta eficiência hipertérmica e métodos de incorporação para sistemas magnéticos e princípios farmacológicos, levando à preparação de construtos que sejam efetivos a partir de um ponto de vista hipertérmico e farmacológico, enquanto que também sendo estáveis e biologicamente compatíveis.
Breve descrição dos desenhos
A Fig. 1 é um diagrama em que a eficiência hipertérmica de uma partícula funcionalizada e do construto final correspondente são comparadas, a dita eficiência sendo expressa como ΔΤ em 2C.
6/69
Sumário da invenção
A presente invenção refere-se a partículas nanométricas de óxido metálico e a construtos consistindo em: a dita partícula nanométrica magnética, possivelmente funcionalizada com compostos bifuncionais, um polímero possivelmente contendo uma molécula farmacologicamente ativa e, quando o dito polímero for insolúvel em água, uma camada protetora externa de agentes de superfície, e ao uso desta em tratamentos hipertérmicos.
Descrição detalhada da invenção
A presente invenção permite a superação dos problemas mencionados acima graças a construtos compreendendo: uma partícula nanométrica magnética, possivelmente funcionalizada com compostos bifuncionais, um polímero possivelmente contendo uma molécula farmacologicamente ativa e, quando o dito polímero for insolúvel em água, uma camada protetora externa de agentes de superfície.
A dita molécula farmacologicamente ativa mencionada acima, quando presente, pode ser fixada ao polímero ou dispersa neste.
As partículas nanométricas de acordo com a invenção sao espinélios ou óxidos do tipo ΜΙΙΜΙΙΙ2θ4, nos quais M11 = Fe, Co, Ni, Zn, Μη; M111 = Fe, Cr) em uma forma nanométrica.
Entre os espinélios mencionados acima, foi encontrado inesperadamente que ferrita de cobalto apresenta uma eficiência hipertérmica alta.
Entre outros espinélios e óxidos de ferro, foi também descoberto inesperadamente que magnetita e maguemita de tamanho controlado, as quais são preparadas de acordo com os métodos descritos na presente invenção, apresentam uma
7/69 eficiência hipertérmica melhor que a de produtos similares descritos na literatura.
Pos compostos bifuncionais de acordo com a invenção entende-se: tióis, ácidos carboxílicos, ácidos hidroxâmicos, ácidos fosfóricos, ésteres e sais destes, apresentando uma cadeia alifática que contém um segundo grupo funcional na posição terminal (designada por ω).
Mais especificamente, os compostos bifuncionais são compostos de fórmula geral:
Ri-(CH2)n-R2
Na qual:
n é um integrador na faixa entre 2 e 20;
Ri é escolhido de: CONHOH, CONHOR, PO(OH)2, PO(OH)(OR), COOH, COOR, SH, SR;
R2 é o grupo externo e é escolhido de: OH, NH2, COOH, COOR;
R é um grupo alquil ou um metal alcalino.
Entre os metais alcalinos são preferidos K, Na ou Li, enquanto que entre os grupos alquil preferidos estão alquil Ci-6, mais particularmente etil.
Particularmente preferido entre os grupo bifuncionais acima está o etil-12-(hidroxiamino)-12-oxododecanoato.
Os polímeros que constituem o construto podem ser polímeros solúveis em água ou polímeros insolúveis em água estabilizados por agentes de superfície.
Os polímeros solúveis em água de acordo com a invenção são, por exemplo, polieletrólitos, polipeptídeos e proteínas solúveis em água; são preferidos os polímeros
8/69 solúveis escolhidos de copolímeros em bloco polietilenoglicóis modificados, polissacarídeos modificados, fosfolipídeos, poliaminoamidas, proteínas globulares. Os polímeros insolúveis em água são, por exemplo, escolhidos entre: poliésteres, poliamidas, polianidridos, poliortoésteres, peptídeos, poliaminoamidas; ou moléculas orgânicas insolúveis como, por exemplo, colesterol; poliésteres e colesterol são preferidos.
Agentes de superfície de acordo com a invenção podem ser: polieletrólitos, polipeptídeos e proteínas solúveis em água; copolímeros em bloco, polietilenoglicóis modificados, polissacarídeos modificados, fosfolipídeos, poliaminoamidas, proteínas globulares; preferidas são proteínas do soro humano e copolímeros em bloco plurônicos.
Os polímeros são conhecidos ou podem ser facilmente obtidos de acordo com métodos conhecidos na técnica como por poliadição de monomaminas primárias ou diaminas secundárias com bis-acrilamidas, a temperatura ambiente por um tempo compreendido entre algumas horas e alguns dias como, por exemplo, reportado em Macromolecular Rapid Communication, 2002, 23, η2 5/6 pg. 332-355.
Exemplos de polímeros, tanto solúveis quanto agentes de superfície, de acordo com a invenção são:
Figure BRPI0721148B1_D0001
9/69
Figure BRPI0721148B1_D0002
Figure BRPI0721148B1_D0003
Figure BRPI0721148B1_D0004
HO
Figure BRPI0721148B1_D0005
OH
10/69
Figure BRPI0721148B1_D0006
NHZ
Figure BRPI0721148B1_D0007
H2O3P
Figure BRPI0721148B1_D0008
Figure BRPI0721148B1_D0009
11/69
Figure BRPI0721148B1_D0010
OH
12/69
Figure BRPI0721148B1_D0011
Figure BRPI0721148B1_D0012
OH
13/69
Figure BRPI0721148B1_D0013
HO
Figure BRPI0721148B1_D0014
Figure BRPI0721148B1_D0015
OH
Figure BRPI0721148B1_D0016
NH2
14/69
Figure BRPI0721148B1_D0017
Figure BRPI0721148B1_D0018
Figure BRPI0721148B1_D0019
Figure BRPI0721148B1_D0020
15/69
Figure BRPI0721148B1_D0021
16/69
Χ2ϊ
Figure BRPI0721148B1_D0022
17/69
Figure BRPI0721148B1_D0023
onde n é compreendido entre 3 - 3 00, preferivelmente entre 10 -100.
Moléculas farmacologicamente ativas de acordo com a invenção são as moléculas biologicamente ativas normalmente utilizadas em várias terapias, por exemplo, agentes antitumor (tais como antraciclina), agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatórios, imuno-moduladores, moléculas que 10 atuam no sistema nervoso central, etc., ou aquelas capazes de marcas as células de tal forma a permitir sua identificação com os meios normais de detecção diagnostica (por exemplo, marcações fluorescentes).
Os métodos para a preparação dos construtos descritos 15 na presente invenção são extremamente flexíveis.
Além disto, graças à possibilidade de controlar seus tamanhos e, desta forma, suas propriedades hipertérmicas, as nanopartícuias magnéticas de acordo com a presente
18/69 invenção são especialmente adequadas para a preparação de construtos nanoparticulados biocompatíveis que são extremamente flexíveis e ativos mesmo a baixas concentrações das nanopartícuias magnéticas.
Isto certamente é uma vantagem em todas as potenciais splicaçoes biomédicas. No caso em que os construtos são baseados em polímeros hidrofílicos utilizados como agentes surfactantes, sabe-se que é necessária a utilização de quantidades de surfactante acima de 300% em relação ao produto farmacologicamente ativo; pela utilização das nanopartícuias de acordo com a presente invenção, a quantidade de surfactante, que notoriamente apresenta uma baixa biocompatibilidade, pode ser consideravelmente reduzida.
Especificamente no que diz respeito a ferrita de cobalto, foi inesperadamente encontrado que, com tamanho equivalente, esta apresenta uma eficiência hipertérmica de aproximadamente uma vez ou mais acima das dos óxidos de ferro; além disto, em contraste com o que ocorre com os óxidos de ferro descritos na literatura, as propriedades hipertérmicas das nanopartículas fisicamente imobilizadas óe ferrita de cobalto nao variam em relação ao material disperso em uma matriz fluida. Isto as torna mais eficientes nos casos em que a matriz extracelular ou a matriz citosólica representa um obstáculo à sua rotação.
Quando irradiadas com ondas eletromagnéticas apresentando uma freqüência na faixa entre 10 e 1000 kHz, preferivelmente entre 50 e 500 kHz, as nanopartículas de ferrita de cobalto apresentam um comportamento hipertérmico muito melhor em relação aos óxidos de ferro apresentando
19/69 tamanho nanopartiiculado equivalente (também dopados com impurezas de Co, Ni ou outros elementos metálicos). Nas freqüências mencionadas acima, partículas de magnetita e de maguemita que foram preparadas também mostraram eficiências hipertérmicas melhores que suas equivalentes descritas na literatura,
As nanopartículas magnéticas de acordo com a invenção podem ser preparadas de acordo com processos conhecidos como, por exemplo, processo de poliol amplamente descrito na literatura, o qual, em resumo, consiste na utilização de um álcool de alto ponto de ebulição permitindo a operação a altas temperaturas e levando à formação de partículas que
produzindo complexos prevenindo, desta forma, seu
crescimento.
Normalmente, os precursores metálicos desejados
(preferivelmente acetatos, carbonates, sulfatos, oxalatos, cloretos) são adicionados a um volume conhecido de álcool (por exemplo, dietilenoglicol, DEG) . A solução é então aquecida enquanto misturando-se para uma completa solubilização dos precursores, possivelmente é adicionada água em uma quantidade apropriada para facilitar a hidrólise dos precursores, é aquecida por algumas poucas horas a uma ta acima de 150eC e é então deixada resfriar, obtendo-se desta forma uma suspensão estável de nanopartículas mono-dispersas com uma distribuição de tamanho restrita.
Além disto, uma vez que o efeito hipertérmico da ferrita de cobalto é bem mais dependente do tamanho das nanopartículas que o que ocorre para a magnetita e a maguemita, novos métodos de síntese, permitindo o controle
20/69 do tamanho das nanoparticulas de forma reproduzivel e, da mesma forma, o efeito hipertérmico destas, foram projetados e são também parte da presente invenção. 0 controle do tamanho também trouxe grandes vantagens na síntese de magnetita e maguemita permitindo se obter produtos alternativos à ferrita de cobalto, e mais eficiente que suas equivalentes sob o ponto de vista hipertérmico.
Novos métodos de síntese, os quais são capazes de permitir o controle do tamanho (e desta forma da hipertermia) das nanopartículas magnéticas que são sempre obtidas em uma suspensão, são reportados a seguir.
Processo contínuo.
Neste caso, o procedimento é realizado como descrito acima para o processo de poliol, no entanto a síntese é realizada com a adiçao (em uma quantidade equimolar aos reagentes) de um iniciador consistindo em nanoparticulas sintetizadas previamente. Desta maneira, ao final da reaçao, sao obtidas nanoparticulas magnéticas apresentando tamanho maior que as introduzidas no início da síntese.
Na prática, o procedimento para uma primeira preparaçao e realizado como para o processo de poliol; subsequentemente, uma nova reaçao é realizada nas mesmas condições que a primeira, com todos os materiais de partida em quantidades idênticas àquelas já utilizadas e com a adição do produto obtido a partir da primeira reação. As nanoparticulas magnéticas assim obtidas (que são duas vezes e apresentam um tamanho maior em relação às introduzidas no início da síntese) podem ser utilizadas novamente como um iniciador para a reaçao seguinte. 0 ciclo pode ser
21/69 repetido um número infinito de vezes até que sejam obtidas partículas apresentando o tamanho desejado.
Processo de substituição semi-contínuo.
Na prática, uma primeira síntese de acordo com o processo de poliol, mas que ao final do período de aquecimento estacionário a 180aC o produto não é resfriado, mas derramado em um frasco apresentando duas vezes o tamanho, no qual todos os materiais de partida foram carregados em quantidades idênticas à do produto que já foi reagido. A temperatura é elevada novamente para 180eC, mantida por 3 horas e o ciclo é então repetido por um número variável de vezes até que seja obtido o produto apresentando o tamanho desejado.
Processo de crescimento.
Neste caso, a síntese é realizada de acordo com o processo de poliol descrito acima, no entanto o período durante o qual o produto é mantido a uma temperatura de 180aC é prolongado por um número de horas variável. Desta forma, é obtido um produto cujas dimensões são dependentes do tempo de persistência da temperatura.
Além disto, as nanopartícuias magnéticas podem ser adicionalmente preparadas por um processo similar ao processo de poliol descrito acima, embora realizando-se o aquecimento exclusivamente em um forno de micro-ondas o que permite a redução considerável dos tempos de reação e um melhor controle do tamanho e morfologia.
Como uma vantagem adicional dos processos mencionados acima, deve ser considerado que por meio destas técnicas de preparação, a estequiometria das nanopartículas pode ser modificada, por exemplo, a maguemita pode ser produzida a
22/69 partir da magnetita obtida de acordo com um dos processos anteriores, pela oxidação desta a uma temperatura controlada em um meio oxidante acético desta forma acelerando o processo de oxidação que ocorrería 5 naturalmente embora por tempos muito mais longos. Neste caso, o controle de tamanho das nanopartícuias magnéticas é realizado de forma indireta realizando-se um controle de tamanho do precursor de magnetita de acordo com um dos métodos previamente descritos.
10 A ferrita de cobalto, magnetita e maguemita nanoparticuladas obtidas de acordo com o método descrito foram controladas para tamanho das partículas por meio de DLS (Malvern Zetasizer nano-S).
As nanopartículas assim obtidas apresentam um tamanho 15 na faixa entre 4 e 200 nm, preferivelmente entre 10 e 70 nm.
A funcionalização das nanopartículas foi obtida de acordo com métodos conhecidos ou como descrito na patente PCT/EP2007/050036, isto é, pela reação de derivados bifuncionais dissolvidos em etanol com as nanopartículas conforme definido acima, de maneira a revestir a superfície destas.
processo para a preparação ocorre pela reação de uma dispersão de nanopartícuia em um solvente orgânico (por exemplo, etilenoglicol) com o agente de ligação escolhido, enquanto que misturando a temperatura reduzida por algumas poucas horas. O produto é então possivelmente separado por extração com solventes particulares ou por precipitação, por exemplo, com acetona, centrifugado, separado e possivelmente re-disperso em um solvente adequado.
23/69
Os construtos poliméricos mencionados acima apresentam características diferentes dependendo do tipo de polímero empregado para sua preparação.
Especificamente, os polímeros podem ser insolúveis ou solúveis em água; e suas utilizações na síntese dos construtos de acordo com a invenção são reportadas a seguir.
Construtos baseados em polímeros insolúveis em água
Consistem em nanopartícuias magnéticas, funcionalizadas como dito acima, em combinação com um agente farmacologicamente ativo, incorporado em um polímero insolúvel em água, como definido previamente, por sua vez estabilizado por agentes de superfície como definido acima.
Os agentes de superfície de acordo com a invenção podem ser: polieletrólitos, polipeptídeos e proteínas solúveis em água; sao preferidos os agentes de superfície escolhidos de: copolímeros em bloco, polietilenoglicóis modificados, polissacarídeos modificados, fosfolipídeos, poliaminoamidas, proteínas globulares. 0 processo para a preparaçao destes construtos de acordo com a invenção é um processo contínuo de etapa única para a incorporação das nanopartícuias magnéticas em uma matriz polimérica insolúvel em água e para o revestimento desta estrutura com agentes de superfície adequados.
O procedimento implica na utilização de água (na qual o agente de superfície é previamente dissolvido) e um solvente orgânico miscível nesta (em uma extensão acima de 10%), no qual as nanopartículas magnéticas, funcionalizadas como descrito acima, e a matriz polimérica são previamente solubi1izadas. Os dois líquidos sao entao misturados em
24/69 condições apropriadas de maneira a se obter uma automontagem dos componentes previamente solubilizados nas fases de maneira a formar um construto de tamanho controlado.
A incorporação do fármaco no construto ocorre em uma etapa de montagem pela solubilização em água ou solvente orgânico. Desta forma, o número de espécies farmacologicamente ativas que pode ser introduzido no construto aumenta.
Este método permite a obtenção do produto final com rendimentos na faixa entre 90 e 99%m inesperadamente a eficiência hipertérmica do construto assim obtido é similar à das partículas inorgânicas de partida.
diâmetro médio do construto fica na faixa entre 50 e 300 nm e a razão entra a concentração do fármaco possivelmente presente e a concentração das partículas magnéticas pode facilmente variar durante a montagem.
A associação próxima das partículas magnéticas e fármaco permite a obtenção de liberação controlada do fármaco por efeito térmico induzido pela interação das nanopartícuias magnéticas com um campo eletromagnético externo.
Desta maneira, pode ser obtida hipertermia magnética por um lado e por outro lado pode ser obtido um efeito sinérgico com a espécie farmacologicamente ativa.
A presença de partículas magnéticas em uma percentagem variável em relação ao fármaco permite o aumento do efeito hipertérmico, isto é, o efeito estritamente farmacológico na maioria das maneiras indicadas para a patologia específica a ser tratada.
25/69
Os construtos obtidos são estáveis em um meio em solução fisiológica e desta forma provam ser adequados para um uso terapêutico.
Construtos a base de polímeros solúveis em água:
Estes consistem em nanopartículas magnéticas, funcionalizadas como dito acima, possivelmente em combinação com um agente farmacologicamente ativo, incorporadas em um polímero solúvel em água ou em agentes de superfície conforme definidos acima.
O processo de acordo com a invenção implica em um solvente miscível em água em uma extensão acima de 10% como solvente veículo para as partículas magnéticas e o fármaco.
procedimento implica na utilização de água (na qual o polímero solúvel em água é previamente dissolvido) e um líquido miscível em água (em uma extensão acima de 10%) na qual as nanopartículas magnéticas funcionalizadas são previamente solubilizadas. Os dois líquidos são então misturados em condições apropriadas de maneira a se obter uma auto-montagem dos componentes previamente solubilizados nas etapas para formar um construto com tamanho controlado.
A incorporação do fármaco no construto ocorre em uma etapa de montagem pela solubilização em água ou em um solvente orgânico. Desta maneira, o número de espécies farmacologicamente ativas que pode ser introduzido no construto aumenta e a razão entre a concentração do fármaco e a concentração das partículas magnéticas pode ser facilmente variada.
Desta maneira, construtos apresentando um diâmetro médio entre 30 e 100 nm e uma distribuição muito restrita
26/69 (índice de polidispersão PDT = 0,10 - 0,15) podem ser obtidos, enquanto que pelos métodos descritos na literatura (com um método mais complexo e dificilmente posto em escala maior) são obtidas partículas apresentando um tamanho de cerca de 200 nm com um índice de polidispersão mais amplo (cerca de 0,25). Este método permite a obtenção do produto final com rendimentos na faixa entre 8 0 e 9 8%, inesperadamente a eficiência hipertérmica do construto assim obtido é similar à das partículas inorgânicas de partida.
Os construtos resultantes são estáveis em um meio em solução fisiológica e desta forma provam ser adequados para um uso terapêutico.
A possibilidade de se obter tais construtos pequenos, uniformemente distribuídos e estáveis em um meio fisiológico representa uma grande vantagem para possíveis aplicações terapêuticas, tendo em vista que as partículas podem se difundir melhor nas áreas do corpo a serem tratadas, são mais difíceis de serem detectadas pelo sistema imunológico e, desta forma, eliminadas, e são mais facilmente incorporadas em células alvo (I. Brigger, C. Dubernet, P. Couvreur, Adv. Del Rev., 2002, 54, 631. Nanoparticles in cancer therapy and diagnosis).
Os dados totais para as nanopartículas sintetizadas, as nanopartículas funcionalizadas, e os construtos como definidos acima são apresentados na Tabela 1, que é subdividida como se segue:
Tabelas 1(a) e 1(b): partículas magnéticas;
Tabela 1(c): partículas magnéticas funcionalizadas;
Tabela 1(d): construtos com revestimento polimérico.
27/69
Na Tabela 2, os tamanhos das partículas resultantes sao apresentados com os processos de acordo com invenção, enquanto que o efeito hipertérmico correspondente é apresentando na Tabela 3.
Os dados totais das nanopartículas funcionalizadas sao apresentados na Tabela 4 na qual os produtos de partida, o tipo de funcionalização e o efeito hipertérmico (expresso como ΔΤ) do precursor e do produto final nas mesmas condições de determinação são indicados.
A partir do Diagrama 1, fica óbvio que o efeito hipertérmico do construto é sempre similar ao do precursor.
A estrutura cristalina das amostras foi identificada por meio da difração de raios-X (DRX) registrando as reflexões na faixa de 10-70s com uma faixa de varredura de 0,052 (2Θ) por 5 s em um difratômetro Philips X'pert Pro (radiação Cu Ka) . 0 tamanho dos cristalitos foi determinado pelos picos de difração pela utilização do método de Scherrer.
As amostras assim caracterizadas (partículas não funcionalizadas, partículas funcionalizadas, construtos finais) foram submetidas a testes de hipertermia, para os quais as amostras foram dispersas em vários meios e foi utilizado uma unidade de radiação de campo magnético oscilante Novastar de 5W a 5 kw provida pela Ameritherm. Os testes foram conduzidos em condições adiabáticas com um campo eletromagnético de 17 0 kHz e apresentando uma intensidade de campo magnético de 21 kA/m2, utilizando um cadinho de alumina apresentando uma capacidade de 0,30 ml completamente cheio com uma dispersão da amostra em um solvente adequado.
A concentração da amostra (expressa
28/69 como concentração de ôxido metálico) em um meio de dispersão é na faixa entre 0,1% e 3%.
As temperaturas inicial e final da dispersão foram medidas por uma termocâmera FLIR E65.
De maneira a melhor ilustrar a invenção, os Exemplos a seguir são apresentados.
Exemplo 1
Preparação da ferrita de cobalto nanométrica de acordo com o processo conhecido (processo de poliol).
Fórmula do produto: NFeCo31
Reagentes utilizados:
Proporção Fe:Co = 2:1
9,53 g de Co(Ac)2.4H20 (23,7% em peso de Co)
Co(II) = 2,259 g = 0,038 moles
21,42 g Fe(CH3COO)3 (pasta de Sheperd; c. 20% em peso de Fe)
Fe(III) = 4,284 g = 0,077 moles
269,04 g DEG.
Síntese:
Um frasco de 4 gargalos é equipado com um agitador de lâmina, um condensador de bolha provido com uma válvula para uma possível destilação, uma sonda e uma rolha (gargalo de adicional) . Os reagentes são colocados com o DEG no fraco reacional. O sistema é levado à temperatura de 110 2C para a etapa de solubilização (tempo: 1 h) . Subseqüentemente, a temperatura é aumentada para 18 02C e o sistema é deixado em refluxo por 3 horas. O processo é realizado enquanto a mistura leva à formação de uma suspensão preta.
29/69
Exemplo 2
Preparação de magnetita nanométrica de acordo com o processo conhecido (processo de poliol)
Fórmula do produto: Fe74
Reagentes:
Proporção Fe III:Fe II = 2:1
30,32 g: solução de Fe(Ac)2 (7% em peso de Fe)
Fe(II) = 2,122 g = 0,038 moles
21,42 g Fe(CH3COO)3 (pasta de Sheperd; c. 20% em peso de Fe)
Fe(III) = 4,284 g = 0,077 moles
269,04 g DEG.
Síntese:
Um frasco de 4 gargalos é equipado com um agitador de lâmina, um condensador de bolha provido com um sistema duplo de refluxo e destilação, uma sonda e uma rolha (gargalo de adicional). Os reagentes são colocados com o DEG no fraco reacional. O sistema é levado a temperatura de 12 0eC para a etapa de estabilização e mantido por uma hora a tal temperatura. Subseqüentemente, a mistura é aquecida para 180SC mantendo a etapa de destilação. Tendo alcançado a temperatura interna de 1802C, o sistema é deixado em refluxo por 3 horas. 0 processo é realizado enquanto a mistura leva à formação de uma suspensão marrom.
Exemplo 3
Preparação de um espinélio misto de Fe111, Fe11, Ni de acordo com o processo conhecido (processo de poliol).
Fórmula do produto: Fe Do Ni 03
Especificações dos reagentes:
Fe(CH3COO)3 PM = 232,98 g/mol
30/69
Fe (CH3COO) 2
PM = 173,93 g/mol
Ni (CH3COO) 2
PM
176,78 g/mol
Fe
PM = 55,85 g/mol
Ni
PM
58,69 g/mol
DEG
PM
106,12 g/mol
Reagentes:
Proporção Fe111: Fe11: Ni = 8:3:1
22,34 g Fe (Ac) 3 (pasta de Sheperd; c. 20% em peso de
Fe)
Fe(III) = 4,468 g = 80 mmoles
23,94 g: solução de Fe(Ac)2 (7% em peso de Co)
Fe(II) = 1,675 g = 30 mmoles
1,77 g Ni(Ac)2
Ni = 0,588 g = 10 mmoles
269,04 g DEG.
Síntese:
Um frasco de 4 gargalos é equipado com um agitador de lâmina, um condensador de bolha provido com um sistema duplo de refluxo e destilação, uma sonda e uma rolha (gargalo de adicional). Os reagentes são colocados com o DEG no fraco reacional. O sistema é levado à temperatura de 1102C para a etapa de estabilização e mantido por uma hora a tal temperatura. Subseqüentemente, a mistura é aquecida para 180aC mantendo a etapa de destilação. Tendo alcançado a temperatura interna de 180eC, o sistema é deixado em refluxo por 3 horas. O processo é realizado enquanto a mistura leva à formação de uma suspensão marrom.
Exemplo 4
Preparação de ferrita de cobalto nanométrica pelo processo contínuo de acordo com a presente invenção.
31/69
Fórmula do produto: NFeCo36 Estágio 1 (Fórmula do produto: NFeCo35)
Especificações dos reagentes:
Fe(CH3COO)3 PM = 232,98 g/mol
Co (CH3COO) 2*4H2O PM = 248,93 g/mol
CoFe204 (NFeCo 31) PM = 234,62 g/mol
Co PM = 58,93 g/mol
Fe PM = 55,85 g/mol
DEG PM = 106,12 g/mol
Reagentes:
Proporção Fe:Co = 2:1
9,53 g Co(Ac)2*4H20 (23,7% em peso de Co)
Co(II) = 2,259 g = 0,038 moles
21,42 g Fe(CH3COO)3 (pasta de Sheperd; c. 20% em peso de Fe)
Fe(III) = 4,284 g = 0,077 moles
269,04 g DEG
287 g NFeCo 31
Síntese:
Um frasco de 4 gargalos é equipado com um agitador de lâmina, um condensador de bolha provido com uma válvula para uma possível destilação, uma sonda e uma rolha (gargalo de adicional). Os reagentes são colocados com o DEG no fraco reacional. O sistema é levado à temperatura de 1102C para a etapa de solubilização (tempo: 1 h) . Subseqüentemente, a temperatura é aumentada para 1802C e o sistema é deixado em refluxo por 3 horas. O processo é realizado enquanto a mistura leva à formação de uma suspensão preta. São obtidos 570 g do produto.
32/69
Etapa 2 (Fórmula do produto: NFeCo36)
Especificações dos reagentes: como acima
Reagentes:
Proporção Fe:Co = 2:1
19,06 g Co(Ac)2*4H20 (23,7% em peso Co)
Co(II) = 4,518 g = 0,076 moles
42,84 g Fe(CH3COO)3 (pasta de Sheperd; c. 20% em peso Fe)
Fe(III) = 8,568 g = 0,154 moles
538 g DEG
0 g NFeCo__3 5
Síntese:
Um frasco de 4 gargalos é equipado com um agitador <de lâmina, um condensador de bolha provido com uma válvula para uma possível destilação, uma sonda e uma rolha (gargalo de adicional). Os reagentes são colocados com o DEG no fraco reacional. O sistema é levado à temperatura de 1102C para a etapa de solubilização (tempo: 1 h) . Subseqüentemente, a temperatura é aumentada para 180aC e o sistema é deixado em refluxo por 3 horas. 0 processo é realizado enquanto a mistura leva à formação de uma suspensão preta. São obtidos 1105 g do produto.
Exemplo 5
Preparação de um produto de magnetita nanométrica de fórmula Fe76 com o processo contínuo de acordo com a presente invenção.
Estágio 1 (Fórmula do produto Fe75)
Especificações dos reagentes:
Fe(CH3COO)3 pm = 232,98 g/mol
Fe(CH3COO)2 PM = 248,93 g/mol
33/69
Fe3O4(Fe74) pm = 231,53 g/mol Fe PM = 55,85 g/mol DEG PM = 106,12 g/mol
Reagentes:
Proporção FeLTL:FeI; = 2:1
30,32 g: solução de Fe(Ac>2 (7% em peso Fe)
Fe(II) = 2,122 g = 0,038 moles
21,42 g Fe(CH3COO)3 (pasta de Sheperd; c. 20% em peso Fe)
Fe(III) = 4,284 g = 0,077 moles
269,04 g DEG
279 g Fe74
Síntese :
Um frasco de 4 gargalos é equipado com um agitador de lâmina, um condensador de bolha provido com um sistema duplo de refluxo e destilação, uma sonda e uma rolha (gargalo de adicional). Os reagentes são colocados com o DEG no fraco reacional. O sistema é levado à temperatura de 120-C para a etapa de estabilização e mantido por 1 hora a tal temperatura. Subseqüentemente, a mistura é aquecida para 1802C mantendo a etapa de destilação. Tendo alcançado a temperatura interna de 1802C, o sistema é deixado em refluxo por 3 horas. 0 processo é realizado enquanto a mistura leva à formação de uma suspensão marrom.
Total obtido: 552 g.
Estágio 2 (Fórmula do produto: Fe76
Especificações dos reagentes: como acima Reagentes:
Proporção Fe111: Fe11 = 2:1
60,64 g: solução de Fe(Ac)2 (7% em peso Fe)
34/69
Fe(II) = 4,244 g = 0,076 moles
42,84 g Fe(CH3COO)3 (pasta de Sheperd; c. 20% em peso Fe)
Fe(III) = 8,568 g = 0,154 moles
538,08 g DEG
552 g Fe75
Síntese:
Um frasco de 4 gargalos é equipado com um agitador de lamina, um condensador de bolha provido com um sistema duplo de ref luxo e destilação, uma sonda e uma rolha (gargalo de adicional) . Os reagentes são colocados com o DEG no fraco reacional. O sistema é levado à temperatura de 1202C para a etapa de estabilização e mantido por 1 hora a tal temperatura. Subseqüentemente, a mistura é aquecida para 180sC mantendo a etapa de destilação. Tendo alcançado a temperatura interna de 180-C, o sistema é deixado em refluxo por 3 horas. 0 processo é realizado enquanto a mistura leva à formação de uma suspensão marrom.
Total obtido: 1113 g.
Exemplo 6
Preparaçao de ferrita de cobalto com o método de substituição semi —continuo de acordo com a presente invenção.
Fórmula do produto: NFeCoCONT
Estágio 1 (Fórmula do produto: NFeCoCONT-03B1)
Especificações dos reagentes:
Fe (CH3COO) 3 PM = 232,98 g/mol
Co (CH3COO) 2*4H2O PM = 248,93 g/mol
CoFe204 (NFeCo 31) PM = 234,62 g/mol
Co PM = 58,93 g/mol
35/69
Fe PM = 55,85 g/mol
DEG PM = 106,12 g/mol
Reagentes:
Proporção Fe:Co = 2:1
9,53 g Co(Ac)2*4H20 (23,7% em peso de Co)
Co(II) = 2,259 g - 0,038 moles
21,42 g Fe(CH3COO)3 (pasta de Sheperd; c. 20% em peso de Fe)
Fe(III) = 4,284 g = 0,077 moles
269,04 g DEG
285 g NFeCo_31
Síntese:
Um frasco de 4 gargalos de 1 litro é equipado com um agitador de lâmina, um condensador de bolha provido com uma válvula para uma possível destilação, uma sonda e uma rolha (gargalo de adicional). O acetato de cobalto e o acetato de ferro são colocados com o DEG no fraco reacional e NFeCo31 que está ainda aquecido da reação anterior á adicionado. A temperatura é levada para 1802C e o sistema é deixado em refluxo por 3 horas. São obtidos 57 5 g do produto.
Estágio 2 (Fórmula do produto: NFeCoCONT-03B2)
Especificações dos reagentes: como acima
Reagentes:
Proporção Fe:Co = 2:1
19,06 g Co(Ac)2*4H20 (23,7% em peso Co)
Co(II) = 4,518 g = 0,076 moles
42,84 g Fe(CH3COO)3 (pasta de Sheperd; c. 20% em peso Fe)
Fe(III) = 8,568 g = 0,154 moles
36/69
8 g DEG
575 g NFeCoCONT-03Bl
Síntese :
Um frasco de 4 gargalos de 2 litros é equipado com um agitador de lâmina, um condensador de bolha provido com uma válvula para uma possível destilação, uma sonda e uma rolha (gargalo de adicional). o acetato de cobalto e o acetato de ferro são colocados com o DEG no fraco reacional e NFeCoCONT_31B1 que está ainda quente da reação anterior. Ά temperatura é levada para 18 02C e o sistema é deixado em refluxo por 3 horas. Sao obtidos 1105 g do produto.
Estágio 3 (Fórmula do produto: NFeCoCONT-03B3)
Especificações dos reagentes: como acima
Reagentes:
Proporção Fe:Co = 2:1
38,12 g Co(Ac)2*4H20 (23,7% em peso Co)
Co(II) = 9,036 g = 0,152 moles
85,68 g Fe(CH3COO)3 (pasta de Sheperd; c. 20% em peso Fe)
Fe(III) = 17,136 g = 0,308 moles
1076 g DEG
1105 g NFeCoCONT-03B2
Síntese:
Um frasco de 4 gargalos de 5 litros é equipado com um agitador de lâmina, um condensador de bolha provido com uma válvula para uma possível destilação, uma sonda e uma rolha (gargalo de adicional) . o acetato de cobalto e o acetato de ferro são colocados com o DEG no fraco reacional e
NFeCoCONT—31B2 que está ainda quente da reação anterior.
37/69 temperatura é levada para 180QC e o sistema é deixado em refluxo por 3 horas. São obtidos 2210 g do produto.
Exemplo 7
Preparação de ferrita de cobalto nanométrica com o processo de crescimento de acordo com a presente invenção.
Fórmula do produto: NAMA06 602
Especificações dos reagentes:
Fe(CH3COO)3 PM = 232,98 g/mol
Co (CH3COO) 2*4H2O PM = 248,93 g/mol
Co PM = 58,93 g/mol
Fe PM = 55,85 g/mol
DEG PM = 106,12 g/mol
Reagentes:
Proporção Fe:Co = 2:1
9,53 g Co(Ac)2*4H20 (23,7% em peso de Co)
Co(II) = 2,259 g = 0,038 moles
21,42 g Fe(CH3COO)3 (pasta de Sheperd; c. 20% em peso de Fe)
Fe(III) = 4,284 g = 0,077 moles
269,04 g DEG
Síntese:
Um frasco de 4 gargalos é equipado com um agitador de lâmina, um condensador de bolha provido com uma válvula para uma possível destilação, uma sonda e uma rolha (gargalo de adicional). Os reagentes são colocados com o DEG no fraco reacional. O sistema é levado à temperatura de 1102C para a etapa de solubilização (tempo: 1 h). Subseqüentemente, a temperatura é aumentada para 180-C e o sistema é deixado em refluxo por 5 horas. O processo é
38/69 realizado enquanto a mistura leva à formação de uma suspensão preta.
Total obtido: 282 g.
Exemplo 8
Preparaçao de ferrita de cobalto nanométrica com o processo de crescimento de acordo com a presente invenção.
Fórmula do produto: NAMA06 601
Especificações dos reagentes:
Fe(CH3COO)3 PM = 232,98 g/mol
Co (CH3COO) 2*4H2O PM = 248,93 g/mol
Co PM = 58,93 g/mol
Fe PM = 55,85 g/mol
DEG PM = 106,12 g/mol
Reagentes:
Proporção Fe:Co = 2:1
9,53 g Co(Ac)2*4H20 (23,7% em peso de Co)
Co(II) = 2,259 g = 0,038 moles
21,42 g Fe(CH3COO)3 (pasta de Sheperd; c. 20% em peso de Fe) 15 Fe(III) = 4,284 g = 0,077 moles
269,04 g DEG
Síntese:
Um frasco de 4 gargalos é equipado com um agitador de lamina, um condensador de bolha provido com uma válvula 20 para uma possível destilação, uma sonda e uma rolha (gargalo de adicional). Os reagentes são colocados com o DEG no fraco reacional. o sistema é levado à temperatura de 110-C para a etapa de solubilização (tempo: 1 h) Subseqüentemente, a temperatura é aumentada para 1802C e o 25 sistema é deixado em refluxo por 9 horas. O processo é
39/69 realizado enquanto a mistura leva à formação de uma suspensão preta.
Total obtido: 280 g.
Exemplo 9
Preparação de ferrita de cobalto nanométrica com o processo de crescimento de acordo com a presente invenção.
Fórmula do produto: NFeCo66
Especificações dos reagentes:
Fe(CH3COO)3 PM = 232,98 g/mol
Co (CH3COO)2*4H2O PM = 248,93 g/mol
Co PM = 58,93 g/mol
Fe PM = 55,85 g/mol
DEG PM = 106,12 g/mol
Reagentes:
Proporção Fe:Co = 2:1
9,53 g Co(Ac)2*4H20 (23,7% em peso de Co)
Co(II) = 2,259 g = 0,038 moles
21,42 g Fe(CH3COO)3 (pasta de Sheperd; c. 20% em peso de Fe)
Fe(III) = 4,284 g = 0,077 moles
269,04 g DEG
Síntese:
Um frasco de 4 gargalos é equipado com um agitador de lâmina, um condensador de bolha provido com uma válvula 20 para uma possível destilação, uma sonda e uma rolha (gargalo de adicional). Os reagentes são colocados com o DEG no fraco reacional. O sistema é levado à temperatura de 110eC para a etapa de solubilização (tempo: 1 h) . Subsequentemente, a temperatura é aumentada para 180sC e o 25 sistema é deixado em refluxo por 24 horas. O processo é
40/69 realizado enquanto a mistura leva à formação de uma suspensão preta.
Total obtido: 280 g.
Exemplo 10
Preparação de ferrita de cobalto com aquecimento em micro-ondas de acordo com a presente invenção.
Fórmula do produto: NFeCoMWOl
Especificações dos reagentes:
Fe(CH3COO)3 PM = 232,98 g/mol
Co(CH3COO)2*4H2O PM = 248,93 g/mol
Co PM = 58,93 g/mol
Fe PM = 55,85 g/mol
DEG PM = 106,12 g/mol
Reagentes:
Proporção Fe:Co = 2: 1
11,10 g Co(Ac)2*4H20 (23,7% em peso de Co)
Co(II) _ 2,632 g = 0,0447 moles
19,23 g Fe(CH3COO)3 (pó de Sheperd; c. 26% em peso de Fe)
Fe(III) = 4,998 g = 0,0895 moles
319,67 g DEG
Síntese:
Todos os reagentes sao colocados em um frasco de gargalo único de 500 ml. O frasco é equipado com um condensador de bolha. 0 frasco é colocado em uma câmara de micro-ondas mantendo-se o condensador de bolha externo a esta. O pó é aplicado por 7 minutos enquanto que se mantendo o refluxo.
41/69
Exemplo 11
Preparação de ferrita de cobalto com aquecimento em micro-ondas de acordo com a presente invenção.
Fórmula do produto: NFeCoMW03
Especificações dos reagentes:
Fe(CH3COO)3 PM = 232,98 g/mol
Co (CH3COO) 2*4H2O PM = 248,93 g/mol Co PM = 58,93 g/mol Fe PM = 55,85 g/mol
DEG
Reagentes:
Proporção Fe:Co = 2:1
11,10 g Co(Ac)2*4H20 (23,7% em peso de Co)
Co(II) = 2,632 g = 0,0447 moles
19,23 g Fe(CH3COO)3 (pó de Sheperd; c. 26% em peso de Fe)
Fe(III) = 4,998 g = 0,0895 moles
319,67 g DEG
Síntese:
Todos os reagentes sao colocados em um frasco de gargalo único de 500 ml. O frasco é equipado com um condensador de bolha. 0 frasco é colocado em uma câmara de micro-ondas mantendo-se o condensador de bolha externo a esta. 0 pó é aplicado por 3 0 minutos enquanto que se mantendo o refluxo.
Exemplo 12
Processo para a preparaçao de maguemita por oxidação acética de acordo com a presente invenção.
Fórmula do produto: Fe59.1.1.1
Especificações dos reagentes:
42/69
CH3COOH pm — 60,05 g/mol
Fe3O4 (Fe74) pm = 231,53 g/mol
NaHCO3 PM = 84,00 g/mol
Reagentes:
g: solução de Fe3O4 (Fe74) em DEG 0,5% em peso em
Fe3O4
Fe3O4 200 mg 0,864 mmoles
CH3COOH 1,00 g 6,7 mmoles
NaHCO3 1,2 g 14,3 mmoles
Síntese :
A solução de magnetita em DEG e o ácido acético são colocados em um frasco provido com misturador, com um capilar de borbulhamento e um condensador de bolha. O conjunto é aquecido para 802C e mantido a esta temperatura por 2,5 horas.
Ao final da reação, esta é resfriada para a temperatura ambiente e é adicionado hidrogenocarbonato de sódio. A mistura é mantida por 1 hora e o produto sólido restante é então filtrado. A solução marrom escura clareada e caracterizada por espectrometria de Mossbauer para se verificar a completa formação da maguemita. A solução é então evaporada em um evaporador rotativo a vácuo para a concentração desejada.
Exemplo 13
Funcionalização de uma nanopartícuia de ferrita de cobalto com ácido palmítico de acordo com a presente invenção.
Fórmula do produto: CoFel4
Especificações dos reagentes:
43/69
Ácido palmítico PM = 256,42 g/mol
EtOH PM = 4607 g/mol n-hexano PM = 86,17 g/mol
CoFe204 (:NFeCoCONT-03B3) PM = 234,62 g/mol
Reagentes:
0 g: solução de NAMA06 em DEG (3% em peso de Co em Fe2O4)
2,56 mmoles
Ácido palmítico 0,45 g
1,76 mmoles
EtOH 40 g n-hexano 40 g
Síntese:
O etanol e o ácido palmítico são colocados em um frasco Erlenmeyer com agitação magnética. 0 frasco é cuidadosamente aquecido enquanto em mistura em uma placa de aquecimento para 45 - 50 2C. O frasco é então mantido em mistura para completar a solubilização do ácido palmítico. É adicionada a solução de ferrita de cobalto nanoparticulada. A temperatura estabiliza a cerca de 40-C. A mistura é mantida por 1 hora.
O conteúdo é derramado do frasco Erlenmeyer em um funil de separação e o hexano é extraído. A fase apoiar é então lavada duas vezes com 4 0 ml de uma solução aquosa diluída de hidrogenocarbonato de sódio (0,6 g em 100 ml de água) e então 4 0 ml de água. A fase orgânica obtida é concentrada a vácuo para o volume desejado.
44/69
Exemplo 14
Funcionalização de uma nanopartícuia de ferrita de cobalto com 12-(hidroxiamino)-12-oxododecanoato de etila de acordo com a presente invenção.
Fórmula do produto: CoFe38H
Especificações dos reagentes:
12-(hidroxiamino)-12oxododecanoato de etila pm = 273,37 g/mol
CoFe204 (:NFeCoCONT-03B3) PM = 234,62 g/mol butanol PM = 74,12 g/mol
Água
Reagentes:
g: solução de NFeCoCONT-03B3 em DEG (3% em peso de CoFe204) 7,67 mmoles
0,9 g 12-(hidroxiamino)-12-oxododecanoato de etila
3,29 mmoles
120 g butanol
Síntese:
São colocados 120 g de butanol e 0,60 g de 12(hidroxiamino)-12-oxododecanoato de etila em um frasco de 500 ml (solubilidade completa em um poucos minutos). São adicionados 60 g de uma dispersão de nanopartículas de ferrita de cobalto em glicol a esta solução e deixa-se misturando por 2 horas.
A amostra foi lavada com 2 00 g de água (formação de uma fase dupla butanol/água-glicol) e separada da fase aquosa com um funil de separação. O produto sólido foi obtido pela remoção do butanol a vácuo e então re-disperso em acetona.
45/69
Exemplo 15
Preparação de um construto compreendido de: ferrita de cobalto nanométrica, PLGA e albumina de acordo com a presente invenção.
Fórmula do produto NBR1
Reagentes Quantidade Peso molecular
Água UP 1000 ml 18 d = 1,00 g/cm3
Acetona 2 5 ml 58,08 d = 0,7 9 g/cm3
PLGA 0,05 g
CoFe38H 0,02 g
BSA Fração V 1 g
Síntese:
Uma solução de PLGA em acetona (0,05 gramas em 25 ml de acetona), uma solução de BSA em água ultra-pura (1 grama de BSA em 1000 ml de água) são previamente preparadas. São adicionados 0,4 ml de uma suspensão 5% de CoFe3 8H em acetona (p/v) à solução de PLGA.
É provida em bomba peristáltica dupla para adicionar continuamente a solução em acetona (contendo PLGA e CoFe38H) em um fluxo de água contendo BSA (proporção volumétrica acetona/água = 1/40). Os tubos de imersão correspondentes retiram a solução diretamente dos reservatórios contendo as duas soluções.
A razão de bombeamento das bombas peristálticas é ajustada para 1/40 de tal forma que as duas soluções são consumidas ao mesmo tempo. O produto da mistura final é coletado em um cilindro graduado. A taxa de bombeamento é ajustada de tal forma que a mistura das soluções ocorre em 10 minutos.
46/69
A solução resultante final é tratada a vácuo de forma a se remover completamente a acetona. a solução final resultante é concentrada sob alto vácuo a T < 45 2c ou por meio de ultrafiltração até a obtenção da concentração 5 desejada.
Caracterização do tamanho por meio de DLS:
Amostra Solvente PDI Diâmetro Médio /j-jo ; Atenuação
NBR1 Solução em água 0,16 190 7-380
Exemplo 16
Preparação de um construto compreendendo: ferrita de
10 cobalto nanométrica, Paclitaxel, PLGA e albumina de acordo
com a presente invenção.
Fórmula do produto NBR1F1
Reagentes Quantidade Peso molecular
Água UP 95 6 ml 18 d = 1,00 g/cm3
Acetona 104 ml 58,08 d = 0,79 g/cm3
PLGA 0,5 g
CoFe38H 0,2 g
BSA Fração V i g
Paclitaxel 10 mg 853,91
Síntese:
Uma solução de PEGA em acetona (0,5 gramas em 100 ml de acetona), uma solução de BSA em água ultra-pura (1 grama 15 de BSA em 800 ml de água) são previamente preparadas. São adicionados 10 mg de paclitaxel e 4 ml de uma suspensão 5% de CoFe38H em acetona (p/v) à solução de PLGA em acetona.
47/69
É provida em bomba peristáltica dupla para adicionar continuamente a solução em acetona (contendo PLGA e CoFe38H e paclitaxel) em um fluxo de água contendo BSA (proporção volumétrica acetona/água = 1/8) . Os tubos de imersão correspondentes retiram a solução diretamente dos reservatórios contendo as duas soluções. A razão de bombeamento das duas bombas peristálticas é ajustada para 1/8 de tal forma que as duas soluções são consumidas ao mesmo tempo. O produto da mistura final é coletado em um cilindro graduado. A taxa de bombeamento é ajustada de tal forma que a mistura das soluções ocorre em 10 minutos.
A solução resultante final é tratada a vácuo de forma a se remover completamente a acetona.
A solução final resultante é concentrada sob alto vácuo a T < 45aC ou por meio de ultrafil tração até a obtenção da concentração desejada.
Exemplo 17
Preparação de um construto compreendendo: ferrita de cobalto nanométrica, 9-nitro-camptotecina, PLGA e albumina de acordo com a presente invenção.
Fórmula do produto NBR1F2 Peso molecular
Reagentes Água UP Quantidade 1356 ml
18 d = 1,00 g/cm
Acetona 104 ml 58,08 d = 0,79 g/cm'
PLGA 75/25 0,5 g
CoFe38H 0,2 g
BSA Fração V i g
NaCl 14,4 g 58,44
9-nitro-camptotecina 2 5 mg
Glutaraldeído 1,56 mg 100,1
48/69
Síntese:
Uma solução de PLGA em acetona (0,5 gramas em 100 ml de acetona) e uma solução de BSA em água ultra-pura (1 grama de BSA em 800 ml de água) são previamente preparadas. São adicionados 25 mg de 9-nitro-camptotecina e 4 ml de uma suspensão 5% de CoFe38H em acetona (p/v) à solução de PLGA em acetona.
É provida em bomba peristáltica dupla para adicionar continuamente a solução em acetona (contendo PLGA e CoFe38H e 9-nitro-camptotecina) em um fluxo de água contendo BSA (proporção volumétrica acetona/água = 1/8) . Os tubos de imersão correspondentes retiram a solução diretamente dos reservatórios contendo as duas soluções. A razão de bombeamento das duas bombas peristálticas é ajustada para 1/8 de tal forma que as duas soluções são consumidas ao mesmo tempo. 0 produto da mistura final é coletado em um cilindro graduado, o qual já contém 400 ml de água contendo 3,6% de NaCl. A taxa de bombeamento é ajustada de tal forma que a mistura das soluções ocorre em 10 minutos.
A solução resultante final é tratada a vácuo de forma a se remover completamente a acetona.
Subseqüentemente, 156 ml de uma solução aquosa de glutaraldeído (concentração 10 mg/1 de glutaraldeído) são adicionados e deixa-se em repouso por 10 h.
A solução final resultante é concentrada sob alto vácuo a T < 45aC ou por meio de ultrafil tração até a obtenção da concentração desejada.
49/69
Exemplo 18
Preparação de um construto compreendendo ferrita de cobalto nanométrica e um polímero em bloco de acordo com a presente invenção.
Fórmula do produto NBR2
Reagentes Quantidade Peso molecular
Água UP 400 ml 18 d = 1,00 g/cm3
Acetona 200 ml 58,08 d = 0,79 g/cm3
CoFe38H i g
BSA Fração V i g
Pluronics F-68 5,6 g
Síntese:
É preparada previamente uma solução de CoFe3 8H (1
grama em 200 ml de acetona)
É provida em bomba peristáltica dupla para adicionar continuamente a solução em acetona (contendo CoFe38H) em um fluxo de agua contendo Pluronics F-68 (proporção volumétrica acetona/água = 1/2) . Os tubos de imersão correspondentes retiram a solução diretamente dos reservatórios contendo as duas soluções. A razão de bombeamento das duas bombas peristálticas é ajustada para 1/2 de tal forma que as duas soluções são consumidas ao mesmo tempo. A taxa de bombeamento é ajustada de tal forma que a mistura das soluções ocorre em 10 minutos.
A solução resultante final é tratada a vácuo de forma a se remover completamente a acetona.
50/69
Caracterização do tamanho por meio de DLS:
Amostra Solvente PDI Diâmetro Médio Atenuação
NBR2 Solução fisiológica 0,15 66 7-240
O DLS confirma a estabilidade das nanopartícuias em solução aquosa e em solução fisiológica.
A análise de imagem bruta mostra núcleos pretos bem 5 distintos de cerca de 17-45 nm no caso de STEM, as separações são cortes claros e na média iguais a cerca de 5-15 nm (camada surfactante).
Exemplo 19
Preparação de um construto compreendendo: ferrita de cobalto nanométrica, dicloreto de cis-diaminoplatina (II), PLGA e albumina de acordo com a presente invenção.
Fórmula do produto NBR1F3
Reagentes Quantidade Peso molecular
Água UP 1356 ml 18 d = 1,00 g/cm3
Acetona 104 ml 58,08 d = 0,79 g/cm3
PLGA 75/25 0,5 g
CoFe38H 0,2 g
BSA Fração V 1 g
NaCl 14,4 g 58,44
dicloreto de cisdiaminoplatina (II) 25 mg
Síntese:
Uma solução de PLGA em acetona (0,5 gramas em 100 ml de acetona);
51/69 uma solução de BSA em água ultra-pura (1 grama de BSA em 800 ml de água);
uma solução de NaCl em água ultra-pura (14,4 g de NaCl em 400 ml de água) são previamente preparadas.
São adicionados 4 ml de uma suspensão 5% de CoFe3 8H em acetona (p/v) a solução de PLGA em acetona, enquanto que 100 mg de dicloreto de cis-diaminoplatina (II) são dissolvidos em uma solução aquosa de albumina.
É provida em bomba peristáltica dupla para adicionar continuamente a solução em acetona (contendo PLGA e CoFe3 8H) em um fluxo de água contendo BSA e o fármaco (proporção volumétrica acetona/água = 1/8) . Os tubos de imersão correspondentes retiram a solução diretamente dos reservatórios contendo as duas soluções.
A razão de bombeamento das duas bombas peristálticas é ajustada para 1/8 de tal forma que as duas soluções são consumidas ao mesmo tempo. 0 produto da mistura final é coletado em um cilindro graduado, o qual já contém 400 ml de água contendo 3,6% de NaCl. A taxa de bombeamento é ajustada de tal forma que a mistura das soluções ocorre em 10 minutos.
A solução final resultante é concentrada sob alto vácuo a T < 45 2C ou por meio de ultraf iltração até a obtenção da concentração desejada.
Exemplo 20
Preparação de um construto compreendendo ferrita de cobalto nanométrica, Paclitaxel e um polímero em bloco.
Fórmula do produto NBR2F1
Reagentes Quantidade Peso molecular
Água 80 ml 18 d = 1,00 g/cm3
52/69
Acetona 40 ml 58,08 d = 0,79 g/cm3
CoFe38H 0,2 g
Pluronics F -68 1,12 g
Paclitaxel 10 mg 853,9
Síntese:
Uma solução de CoFe38H em acetona (0,2 gramas em 40
ml de acetona) é previamente preparada e 10 mg de
paclitaxel são solubilizados na mistura.
É provida em bomba peristáltica dupla para adicionar continuamente a solução em acetona (contendo CoFe38H e o fármaco) em um fluxo de água contendo Pluronics F-68 (proporção volumétrica acetona/água = 1/2). Os tubos de imersão correspondentes retiram a solução diretamente dos reservatórios contendo as duas soluções. A razão de bombeamento das duas bombas peristálticas é ajustada para 1/2 de tal forma que as duas soluções são consumidas ao mesmo tempo. 0 produto da mistura final é coletado em um cilindro graduado. A taxa de bombeamento é ajustada de tal forma que a mistura das soluções ocorre em 6 minutos.
A solução resultante final é tratada a vácuo de forma a se remover completamente a acetona.
Caracterização do tamanho por meio de DLS:
Amostra Solvente PDI Diâmetro Médio Atenuação
NBR2F1 Solução fisiológica 0,12 52 7-310
O DLS confirma a estabilidade das nanopartícuias em solução aquosa e em solução fisiológica.
53/69
Exemplo 21
Preparação do construto compreendendo magnetita nanométrica e um polímero de poliaminoamida solúvel em água (BAC-EDDA) de fórmula (A) de acordo com a invenção.
Fórmula do produto NBR4
Reagentes Quantidade Peso molecular
Água 200 ml 18 d = 1,00 g/cm3
Dietilenoglicol 40 g 106,1 d = 1,12 g/cm3
Fe77 0,2 g
BAC-EDDA 1, 12 g
- polímero de proteção solúvel em água a base de ácido etilenodiamino-diacético
Síntese:
Uma solução de magnetita em dietilenoglicol (0,2 gramas em 40 ml de solvente);
uma solução de polímero BAC-EDDA em água (1,12 gramas em 200 ml de solvente) são preparadas previamente.
Uma bomba peristáltica dupla é provida para adicionar continuamente a solução orgânica (contendo magnetita) em um fluxo de água contendo polímero BAC-EDDA (razão volumétrica de dietilenoglicol/água = 1/5) . Os tubos de imersão correspondentes retiram a solução diretamente dos reservatórios contendo as duas soluçoes. A razão de bombeamento das duas bombas peristálticas é ajustada para 1/5 de tal forma que as duas soluções são consumidas ao mesmo tempo. A taxa de bombeamento é ajustada de tal forma que a mistura das soluções ocorre em 12 minutos.
A solução final resultante é dialisada com água ultra—pura de maneira a remover a maior parte do solvente
54/69 orgânico e se obter uma solução contendo no máximo 0,1% de dietilenoglicol.
Caracterização do tamanho por meio de DLS:
Amostra Solvente PDI Diâmetro Médio Atenuação
NBR4 Solução fisiológica 0,19 41 7-340
DLS confirma a estabilidade das nanopartícuias em solução aquosa e em solução fisiológica.
Exemplo 22
Preparação do construto compreendendo magnetita nanométrica, um polímero solúvel em água (BAC-EDDA) e dicloreto de cis-diaminoplatina (II) de acordo com a 10 invenção.
Fórmula do produto NBR4F1
Reagentes Quantidade Peso molecular
Água 200 ml 18 d = 1,00 g/cm3
Dietilenoglicol 40 g 106,1 d = 1,12 g/cm3
Fe77 0,2 g
BAC-EDDA 1,12 g
dicloreto de
cis-diamino-
platina (II) 100 mg 300,1
- polímero de proteção solúvel em água a base de
ácido etilenodiamino- diacético
Síntese:
Uma solução de magnetita em dietilenoglicol (0,2 gramas em 40 ml de solvente);
55/69 uma solução de polímero BAC-EDDA em água (1,12 gramas em 200 ml de solvente) contendo 100 mg de dicloreto de cisdiaminoplatina (II) são preparadas previamente.
Uma bomba peristáltica dupla é provida para adicionar continuamente a solução orgânica (contendo magnetita) em um fluxo de água contendo polímero BAC-EDDA e o dicloreto de cis-diaminoplatina (II) (razão volumétrica de dietilenoglicol/água = 1/5). Os tubos de imersão correspondentes retiram a solução diretamente dos reservatórios contendo as duas soluções. A razão de bombeamento das duas bombas peristálticas é ajustada para 1/5 de tal forma que as duas soluções são consumidas ao mesmo tempo. A taxa de bombeamento é ajustada de tal forma que a mistura das soluções ocorre em 8 minutos.
A solução final resultante é dialisada com água ultra-pura de maneira a remover a maior parte do solvente orgânico e se obter uma solução contendo no máximo 0,1% de dietilenoglicol.
Caracterização do tamanho por meio de DLS:
Amostra Solvente PDI Diâmetro Médio Atenuação
NBR4F1 Solução fisiológica 0,14 52 7-320
O DLS confirma a estabilidade das nanopartículas em solução aquosa e em solução fisiológica.
Exemplo 23
Preparação de um construto compreendendo ferrita de cobalto nanométrica, PLGA e um polímero em bloco de acordo com a presente invenção.
56/69
Fórmula do produto NBR32
Reagentes Quantidade Peso molecular
Água UP 800 ml 18 d = 1,00 g/cm3
Acetona 20 ml 58,08 d = 0,79 g/cm3
CoFe38H 0, 02 g
PLGA 0, 05 g
Pluronics F -68 0,8 g
Síntese:
Uma solução de PLGA em acetona (0,05 gramas em 20 ml de acetona) e uma solução de Pluronics F-68 em água ultrapura (0,8 gramas de PLURONIC F-6 8 em 800 ml de água) são preparadas previamente. Sao adicionados 0,4 ml de uma suspensão 5% de CoFe38H em acetona (p/v) à solução de PLGA.
É provida uma bomba peristáltica dupla para adicionar continuamente a solução em acetona (contendo PLGA e CoFe38H) em um fluxo de água contendo PLURONIC F-68 (razão volumétrica acetona/água = 1/40). Os tubos de imersão correspondentes retiram a solução diretamente dos reservatórios contendo as duas soluções.
A razão de bombeamento das duas bombas peristálticas é ajustada para 1/40 de tal forma que as duas soluções são consumidas ao mesmo tempo. 0 produto da mistura final é coletado em um cilindro graduado. A taxa de bombeamento é ajustada de tal forma que a mistura das soluções ocorre em 10 minutos.
A solução final resultante é tratada a vácuo de maneira a remover completamente a acetona. A solução final resultante e concentrada sob alto vacuo a T < 45SC ou por
57/69 meio de ultrafiltração até ser obtida a concentração dese j ada.
Exemplo 24
Preparação de um construto compreendendo ferrita de cobalto nanométrica, PLGA e um polímero em bloco de acordo com a presente invenção.
Fórmula do produto
NBR5
Reagentes
Quantidade
Peso molecular
Água UP
800 ml d = 1,00 g/cm3
Etanol g
CoFe38H
0, 02 g
Colesterol
0, 05 g
Pluronics F-68
0,8 g
Síntese:
Uma solução de colesterol em etanol (0,05 gramas em
0 ml de etanol) e uma solução de
Pluronics F-68 em água ultra-pura (0,8 gramas de PLURONIC
F-68 em 800 ml de água) são preparadas previamente. São adicionados 0,4 ml de uma suspensão 5% de CoFe38H em acetona (p/v) à solução de colesterol.
É provida uma bomba peristáltica dupla para adicionar continuamente a solução em acetona (contendo colesterol e
CoFe38H) em um fluxo de água contendo PLURONIC F-68 (razão volumétrica acetona/água
1/40).
Os tubos de imersão correspondentes retiram a solução diretamente dos reservatórios contendo as duas soluções.
A razão de bombeamento das duas bombas peristálticas é ajustada para 1/40 de tal forma que as duas soluções são consumidas ao mesmo tempo. O produto da mistura final é coletado em um cilindro graduado. A taxa de bombeamento é
58/69 ajustada de tal forma que a mistura das soluções ocorre em minutos.
A solução final resultante é tratada a vácuo de maneira a remover completamente a acetona. A solução final resultante é concentrada sob alto vácuo a T < 452C ou por meio de ultrafiltração até ser obtida a concentração desej ada.
Além disto, para completar, exemplos de preparação de alguns polímeros úteis para a invenção tal como acima são reportados a seguir.
Exemplo 23
Síntese de BAC-EDDS
Figure BRPI0721148B1_D0024
Hidróxido de lítio monohidrato (112,64 mg, 2,6576 mmol) foi adicionado sob agitação a uma solução 37,36% (tal como determinado por titrimetria pouco antes da utilização) de sal trisódico de ácido (S,S)-etilenodiamino-N,Ν'disuccínico (EDDS) (2 ml, 2,6576 mmol) contida em uma frasco de 2 gargalos de 50 ml. Foram então adicionados ácido 2,2-bis-acrilamidoacético (BAC) (530,6 mg, 2,6576 mmol) e hidróxido de lítio monohidrato (112,64 mg, 2,6576 mmol) e a mistura reacional foi mantida 7 dias sob agitação a 18-202C. Após este tempo, foi adicionado 2-propanol (25 ml) .
O produto bruto foi isolado por centrifugação,
59/69 extraído com 2-propanol novo (2 x 15 ml) e éter (1 x 15 ml) e finalmente secado a peso constante à temperatura ambiente e 0,1 tor. Rendimento 61,28%. Mw = 6900, Mn = 5300.
Exemplo 24
Síntese de BP-EDDS
Figure BRPI0721148B1_D0025
Hidróxido de lítio monohidrato (112,64 mg, 2,6576 mmol) foi adicionado sob agitação a uma solução 37,36% (tal como determinado por titrimetria pouco antes da utilização) de EDDS (2 ml, 2,657 6 mmol) contida em uma frasco de 2 gargalos de 50 ml. Foi então adicionado 1,4-bisacriloilpiperazina (BP) (516,19 mg, 2,6576 mmol). A mistura reacional foi então tratada e o produto final foi isolado exatamente como descrito no caso anterior.
Rendimento 91,8%. Mw = 6500, Mn = 4500.
Síntese de BA-EDDS
Figure BRPI0721148B1_D0026
Hidróxido de lítio monohidrato (112,64 mg, 2,6576 mmol) foi adicionado sob agitação a uma solução 37,36% (tal
60/69 como determinado por titrimetria pouco antes da utilização) de EDDS (2 ml, 2,657 6 mmol) contida em uma frasco de 2 gargalos de 50 ml.
Foi então adicionada N,N'metilenobisacrilamida (MBA) (516,19 mg, 2,6576 mmol) e a mistura reacional posta sob agitação à temperatura ambiente por 2 dias. Após este tempo, foi adicionada água (1,5 ml) à mistura turva que foi gentilmente aquecida para dissolver os materiais em suspensão.
A mistura reacional foi então tratada e o produto final foi isolado exatamente como descrito no caso anterior. Rendimento 90,1%. Mw = 2600, Mn
1900 .
61/69
TABELA 1(a) síntese de nanopartícuias magnéticas não funcionalizadas
Fórmula Reagentes (moles) SÍNTESE Exemplo Descrito
acet. Felll acet. Fell acet. Coll acet. Nill acet. Znll acet. Mnll acet. Crlll Tipo síntese Ciclos Tempo*
FeDoCoOl 0,04 0,019 0,001 BR
FeDoCrOl 0,039 0,02 0,001 BR
FeDoMnOl 0,04 0,019 0,001 BR
FeDoNiOl 0,04 0,019 0,001 BR
FeDoNi03 0,04 0,015 0,005 BR 3
FeDoZnQI 0,04 0,019 0,001 BR
Fe74 0,04 0,02 BR 2
NFeCo31 0,04 0,02 BR 1
NFeNiO3 0,04 0,02 BR
NFeCo- CONT 04B9 0,04 0,02 CO 9
NFeCo- CONT 03B1 0,04 0,02 CO 1 6
NFeCo- CONT 03B2 0,04 0,02 CO 2 6
NFeCo- CONT 03B3 0,04 _ 0,02 CO 3 6 '
NFeCoMW 01 0,04 0,02 MO 7 10
NFeCoMW 02 0,04 0,02 MO 10
NFeCoMW 03 0,04 0,02 MO 30 11
NFeCoMW 04 0,04 0,02 MO 6
NFeCoMW 05 0,04 0,02 MO 8
NFeCoMW 06 0,04 0,02 MO 38
FeDoCo02 0,04 0,018 0,002 RI 1
FeDoCo03 0,04 0,015 0,005 RI 2
FeDoCr02 0,038 0,02 | I 0,002 RI 1
62/69
FeDoCr03 0,035 0,02 0,005 RI 2
FeDoMn02 0,04 0,018 0,002 RI 1
FeDoMn03 0,04 0,015 0,005 RI 2
FeDoNi02 0,04 0,018 0,002 RI 1
FeDoZn02 0,04 0,018 0,002 RI 1
FeDoZn03 0,04 0,015 0,005 RI 2
Fe70 0,04 0,02 RI 5
Fe75 0,04 0,02 RI 1 5
Fe76 0,04 0,02 RI 2 5
Fe77 0,04 0,02 RI 3
Fe78 0,04 0,02 RI 4
NFeCo35 0,04 0,02 RI 1 4
NFeCo36 0,04 0,02 RI 2 4
NFeCo38 0,04 0,02 RI 3
NFeCo42 0,04 0,02 RI 4
NFeCo44 0,04 0,02 RI 5
NAMA06 0,04 0,02 ST 4
NAMA06 602 0,04 0,02 ST 5 7
NAMA06 601 0,04 0,02 ST 9 8
NFeCo66 0,04 0,02 ST - 24 9
PTTIT 7001: BR processo continuo: RI
Método de substituição semi-contínuo CO método do crescimento: ST
Método de micro-ondas: MO ‘tempo em minutos (MO) ou horas (ST)
TABELA 1(b) síntese indireta de nanopartículas magnéticas
Fórmula Solvente Oxidante t reação precursor Exemplo
Fe59.1.1.1 CH3COOH 02 2,5h Fe74 12
Fe59.1.1.2 CH3COOH 02 2,5h Fe75
Fe59.1.1.4 CH3COOH 02 2,5h Fe7 6
Fe59.1.1,5 CH3COOH 02 2,5h Fe77
Fe59.1.1.3 CH3COOH 02 2,5h Fe7 8
63/69
TABELA 1(c) Funcionalização das nanoparticulas magnéticas
Fórmula precursor funcionalização SÍNTESE Exemplo
Fe70.AK.1 Fe70 fosfato C16 ver PCT/EP2007/050036
CoFe14 NFeCoCONT-03B3 Ác. Palmítico ver PCT/EP2007/050036 13
CoFe17 NAMA06 fosfato C16 ver PCT/EP2007/050036
CoFe17OL NAMA06 Ác. Oléico ver PCT/EP2007/050036
CoFe25 NAMA06 Hidroxiam-OH C12 ver PCT/EP2007/050036
CoFe31 NAMA06 NHOHCOC12-NH2 ver PCT/EP2007/050036
CoFe38 NFeCoCONT-03B1 NHOHCOC12- COOR ver PCT/EP2007/050036
CoFe38H NFeCoCONT-03B3 NHOHCOC12- COOR ver PCT/EP2007/050036 14
CoFe8H NFeCoCONT-04B9 Hidroxiam C16 ver PCT/EP2007/050036
CoFe42ANF NFeCo42 fosfato C16 ver PCT/EP2007/050036
TABELA 1(d) CONSTRUTOS
Fórmula precursor Revestimento do óxido metálico Polímero Agente de superfície Fármaco Exemplo
NBR1 CoFe38H NHOHCOC12COOR PLGA BSA sem 15
NBR2 CoFe38H NHOHCOC12- COOR Pluronic sem sem 18
NBR3 Fe77 sem polímero BAC-EDDA sem sem 21
NBRF1 CoFe38H NHOHCOC12- COOR PLGA BSA Paclitaxel 16
NBRF2 CoFe38H NHOHCOC12- COOR PLGA BSA 9-nitro camptotecina 17
NBRF3 CoFe38H NHOHCOC12- COOR PLGA BSA dicloreto de cis-diamino platina(ll) 19
NBRF4 CoFe38H NHOHCOC12- COOR Pluronic sem Paclitaxel 20
NBRF5 F77 sem polímero BAC-EDDA sem dicloreto de cis-diamino platina(ll) 22
64/69
Tabela 2 (Tamanho de partícula)
Fórmula Óxido Síntese Tamanho de partícula (nm) PDI
Fe59.1.1.1 Maguemita OX 5,73 0,25
Fe59.1.1.2 Maguemita ox 7,53 0,13
Fe59.1.1.3 Maguemita OX 19,2 0,18
Fe59.1.1.4 Maguemita ox 9,72 0,21
Fe59.1.1.5 Maguemita ox 14,1 0,19
Fe Do Co 01 Magnetita (d Co) BR 38,6 0,21
Fe Do Cr 01 Magnetita (d Cr) BR 40 0,19
Fe Do Mn 01 Magnetita (d Mn) BR 38,8 0,14
Fe Do Ni 01 Magnetita (d Ni) BR 36,9 0,22
Fe Do Ni 03 Magnetita (d Ni) BR 40 0,18
Fe Do Zn 01 Magnetita (d Zn) BR 43,2 0,18
Fe74 Magnetita BR 40,3 0,22
NFeCo31 Ferrita de cobalto BR 7,46 0,18
NFeNiO3 Ferrita de níquel BR 9,7 0,25
NFeCoCONT03B1 Ferrita de cobalto CO 9,2 0,18
NFeCoCONT03B2 Ferrita de cobalto CO 11,5 0,16
NFeCoCONT03B3 Ferrita de cobalto CO 14,63 0,13
NFeCoCONT04B9 Ferrita de cobalto CO 36 0,14
NFeCoMWOI Ferrita de cobalto MO 90 0,21
NFeCoMW02 Ferrita de cobalto MO 100 0,18
NFeCoMW03 Ferrita de cobalto MO 28 0,43
NFeCoMW04 Ferrita de cobalto MO 87 0,22
NFeCoMWOõ Ferrita de cobalto MO 101 0,27
NFeCoMW06 Ferrita de cobalto MO 80 0,19
Fe Do Co 02 Magnetita (d Co) RI 41,2 0,18
Fe Do Co 03 Magnetita (d Co) RI 40,6 0,23
Fe Do Cr 02 Magnetita (d Cr) RI 40,9 0,26
Fe Do Co 03 Magnetita (d Cr) RI 41,2 0,19
Fe Do Mn 02 Magnetita (d Mn) RI 42,6 0,16
Fe Do Mn 03 Magnetita (d Mn) RI 41,1 0,16
Fe Do Ni 02 Magnetita (d Ni) RI 39,6 0,19
Fe Do Zn 02 Magnetita (d Zn) RI 42,6 0,23
Fe Do Zn 03 Magnetita (d Zn) RI 43,2 0,2
65/69
Fe70 Magnetita RI 68,8 0,13
Fe75 Magnetita RI 32,7 0,2
Fe76 Magnetita RI 37,8 0,19
Fe77 Magnetita RI 43,8 0,16
Fe78 Magnetita RI 57,8 0,23
NFeCo35 Ferrita de cobalto RI 9,09 0,13
NFeCo36 Ferrita de cobalto RI 11,2 0,2
NFeCo38 Ferrita de cobalto RI 13,36 0,09
NFeCo42 Ferrita de cobalto RI 16 0,11
NFeCo44 Ferrita de cobalto RI 22 0,06
NAMA06 Ferrita de cobalto ST 16 0,19
NAMA06 602 Ferrita de cobalto ST 18,94 0,13
NAMA06 601 Ferrita de cobalto ST 33 0,16
NFeCo66 Ferrita de cobalto ST 137,87 0,18
Tabela 3 (efeito hipertérmico das nanopartícuias não funcionaliz ada s)
Fórmula Ôxido Síntese Tamanho de partícula (nm) Efeito hipertérmico (2C)
Fe59.1.1.1 Maguemita OX 5,73 0,3
Fe59.1.1.2 Maguemita OX 7,53 3,6
Fe59.1.1.3 Maguemita OX 19,2 5,8
Fe59.1.1.4 Maguemita OX 9,72 3,7
Fe59.1.1.5 Maguemita OX 14,1 4,6
Fe Do Co 01 Magnetita (d Co) BR 38,6 1,8
Fe Do Cr 01 Magnetita (d Cr) BR 40 2
Fe Do Mn 01 Magnetita (d Mn) BR 38,8 1,3
Fe Do Ni 01 Magnetita (d Ni) BR 36,9 1,6
Fe Do Ni 03 Magnetita (d Ni) BR 40 0,9
Fe Do Zn 01 Magnetita (d Zn) BR 43,2 1,4
Fe74 Magnetita BR 40,3 1,4
NFeCo31 Ferrita de cobalto BR 7,46 2,2
NFeNiO3 Ferrita de níquel BR 9,7 0,2
NFeCoCONT03B1 Ferrita de cobalto CO 9,2 5,3
NFeCoCONT03B2 Ferrita de cobalto CO 11,5 13,1
NFeCoCONT03B3 Ferrita de cobalto CO 14,63 30,2
66/69
NFeCoCONT04B9 Ferrita de cobalto CO 36 41,4
NFeCoMWOI Ferrita de cobalto MO 90 7,7
NFeCoMW02 Ferrita de cobalto MO 100 8,1
NFeCoMW03 NFeCoMW04 Ferrita de cobalto MO 28 1,2
Ferrita de cobalto MO 87 1,2
NFeCoMW05 NFeCoMW06 Fe Do Co 02 Ferrita de cobalto MO 101 7,9
Ferrita de cobalto MO 80 7,9
Magnetita (d Co) Rl 41,2 1,6
Fe Do Co 03 Fe Do Cr 02 Fe Do Co 03 Magnetita (d Co) Rl 40,6 1,9
Magnetita (d Cr) Rl 40,9 1,8
Magnetita (d Cr) Rl 41,2 2,3
Fe Do Mn 02 Magnetita (d Mn) Rl 42,6 0,9
Fe Do Mn 03 Magnetita (d Mn) Rl 41,1 1,1
Fe Do Ni 02 Magnetita (d Ni) Rl 39,6 2,1
Fe Do Zn 02 Fe Do Zn 03 Magnetita (d Zn) Rl 42,6 2,1
Magnetita (d Zn) Rl 43,2 2
Fe70 Magnetita Rl 68,8 3,1
Fe75 Magnetita Rl 32,7 4,5
Fe76 Magnetita Rl 37,8 12,2
Fe77 Magnetita Rl 43,8 10,1
Fe78 Magnetita Rl 57,8 14,5
NFeCo35_____ NFeCo36_____ Ferrita de cobalto Rl 9,09 4,3
Ferrita de cobalto Rl 11,2 11,2
NFeCo38_____ Ferrita de cobalto Rl 13,36 21,8
NFeCo42 Ferrita de cobalto Rl 16 49,6
NFeCo44_____ Ferrita de cobalto Rl 22 64,1
NAMA06 Ferrita de cobalto ST 16 64,1
NAMA06 602 Ferrita de cobalto
ST 18,94 13,3
NAMA06 601 Ferrita de cobalto ST 33 20
NFeCo66 | Ferrita de cobalto ST 137,87 1
67/69
Tabela 4 (efeito hipertérmico de partículas funcionalizadas e construtos)
tf £2 E .2 δ ΟΧ do produto tf co OU 4,93 h- co” s CO co 1,00 2,80 oo CO
tf “tf E δ •E- Cç O' π
tf δ tf
E co tf
N . f
Φ o o' C J > > 4_ o
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Todas as medidas foram realizadas com irradiaçao a 170 kHz e com um campo magnético de 21 KA/m2 por 30 segundos

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Construtos caracterizados por compreenderem: uma partícula nanométrica magnética, funcionalizada com compostos bifuncionais tendo a fórmula geral:
    R1- (CH2)n-R2 em que:
    n é integrador na faixa entre 2 e 20;
    R1 é escolhido de CONHOH, CONHOR, PO(OH)2, PO(OH)(OR), COOH, COOR, SH, SR;
    R2 é o grupo externo e é escolhido de: OH, NH2, COOH, COOR;
    R é um grupo alquila ou um metal alcalino escolhido entre alquila C1-6 e K, Na ou Li, respectivamente, um polímero possivelmente contendo uma molécula farmacologicamente ativa e uma camada de proteção externa de agentes de superfície, em que as ditas moléculas farmacologicamente ativas são escolhidas entre: agentes antitumorais, agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatórios, imunomoduladores, moléculas que atuam no sistema nervoso central ou aquelas capazes de marcar células de maneira a permitir suas identificações com os meios normais de detecção diagnóstica.
  2. 2. Construtos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato da dita molécula farmacologicamente ativa, quando presente, ser conectada ao polímero ou dispersa neste.
  3. 3. Construtos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato das ditas partículas nanométricas magnéticas serem espinélios e óxidos do tipo MIIMIII2O4, em
    Petição 870200008424, de 17/01/2020, pág. 6/16
    2/4 que M11 = Fe, Co, Ni, Zn, Mn; M111 = Fe, Cr, em uma forma nanométrica.
  4. 4. Construtos, de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo fato das ditas partículas nanométricas serem escolhidas entre: ferrita de cobalto, magnetita e maguemita.
  5. 5. Construtos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato dos ditos compostos bifuncionais serem escolhidos entre: tióis, ácidos carboxílicos, ácidos hidroxâmicos, ácidos fosfóricos ésteres e sais destes apresentando uma cadeia alifática que contém um segundo grupo funcional na posição terminal (designada por ω) .
  6. 6. Construtos, de acordo com a reivindicação 5, caracterizados pelo fato do grupo bifuncional ser etil-12(hidroxiamino)-12-oxododecanoato.
  7. 7. Construtos, de acordo com a reivindicação 6, caracterizados pelo fato do dito polímero ser escolhido entre: poliésteres, poliamidas, polianidridos, poliortoésteres, peptídeos, poliaminoamidas; ou moléculas orgânicas insolúveis.
  8. 8. Construtos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato dos ditos agentes de superfície serem escolhidos entre: polieletrólitos, polipeptídeos e proteínas solúveis em água; copolímeros em bloco, polietilenoglicóis modificados, polissacarídeos modificados, fosfolipídeos, poliaminoamidas, proteínas globulares.
  9. 9. Processo para a preparação de nanopartículas de fórmula MIIMIII2O4, em que MIZ = Fe, Co, Ni, Zn, Mn; MIIZ = Fe, Cr, caracterizado pelo fato de que o sal metálico desejado
    Petição 870200008424, de 17/01/2020, pág. 7/16
    3/4 é adicionado a álcool e a solução é aquecida sob mistura para solubilização completa dos sais, possivelmente com adição de água para facilitar a hidrólise dos sais e aquecendo a uma temperatura acima de 150°C por algumas horas e então resfriando, coletando a suspensão resultante e as partículas assim obtidas são funcionalizadas.
  10. 10. Processo para a preparação dos construtos conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato das nanoparticulas funcionalizadas e da molécula farmacologicamente ativa serem incorporadas em uma matriz polimérica insolúvel em água e esta estrutura ser revestida com agentes de superfície adequados continuamente e em uma etapa.
  11. 11. Processo para a preparação dos construtos, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de um solvente orgânico miscivel em água em uma quantidade de pelo menos 10% ser utilizado como um solvente veículo para as partículas magnéticas e possivelmente o fármaco.
  12. 12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato dos ditos solventes serem escolhidos do grupo incluindo: acetona, dietilenoglicol, acetonitrila, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, metiletilcetona, dimetilcarbonato, metanol, etanol, propanol.
  13. 13. Construtos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizados pelo fato de apresentarem um diâmetro médio na faixa entre 50 e 300 nm.
  14. 14. Construtos, de acordo com a reivindicação 13, caracterizados pelo fato de apresentarem um diâmetro médio na faixa entre 30 e 100 nm.
    Petição 870200008424, de 17/01/2020, pág. 8/16
    4/4
  15. 15. Construtos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 e 14, caracterizados pelo fato da partícula nanométrica ser ferrita de cobalto.
  16. 16. Uso de construtos conforme definidos em qualquer
    5 uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por ser na preparação de composições farmacêuticas úteis para tratamentos hipertérmicos.
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B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 18/12/2007 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF