CN101573142A - 用于高热的磁性纳米颗粒、它们的制备方法以及在药理应用的构建物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了应用于由聚合物颗粒组成的构建物的磁性金属氧化物纳米颗粒，所述聚合物颗粒也可以包含药理学活性物质。

Description

用于高热的磁性纳米颗粒、它们的制备方法以及在药理应用的构建物中的用途
技术领域
本发明涉及纳米颗粒领域，尤其是具有磁性的金属氧化物，还涉及它们在药理学领域中的用途。
背景技术
纳米颗粒为粒径小于300nm的物体。在最近几年，科技研发团体对这些材料的特殊的理化性能产生了极大的兴趣。
特别的是，磁性纳米颗粒作为造影剂在诊断领域具有其应用优势，如成像技术(磁共振)、磁定位技术，主要用于通过磁场造成高热的特定的治疗领域。
这些材料的主要特征主要在于以下四个方面：
-颗粒中央核的构成(它必须含有具有磁性的材料)；
-磁性中央核的大小(它大约为几十个纳米或更小)；
-在生理学环境中的稳定性；
-生物相容性。
在最终的分析中，磁性颗粒的实际有效性与当它们与外部电磁场相互作用时，它们可以提高它们被限定的区域的环境温度的性能有关。
许多专利讨论了采用生物相容性材料包衣以获得粒径范围在5-500nm的磁性颗粒，它们可以在水性系统中形成稳定的混悬液。参见美国专利号5427767，Kresse；美国专利号2541039，Lesniak；美国专利号6541039，Lesniak。
人们特别关注获得能够形成颗粒核芯的金属氧化物的方法，所有的方法均集中在如何获得氧化铁。参见美国专利号4677027，Porath；美国专利号5160725，Pilgrim；美国专利号4329241，Massart；美国专利号4101435，Hasegswa。
在所有的引用专利中，即使在某些情况下它们通常称为“金属氧化物”或“采用其它金属元素包被的氧化铁”，但列举的实例仅仅特别涉及各种形式的氧化铁，而没有提及与其它种类的金属氧化物有关的高热作用。
通常而言，这些纳米颗粒氧化物具有较低的发热效率，因此需要引入大量的此类氧化物从而获得治疗效果。
另外，有大量系列专利涉及通过各种不同方法获得用于磁性颗粒的各种包衣材料、稳定剂和保护剂。参见美国专利号4280918，Homola；美国专利号6576221，Kresse；美国专利号4452773，Molday；美国专利号4827945，Groman；美国专利5545395，Tournier；EP 0272091，Eley。
用于生产内含药理学活性产物的聚合物纳米颗粒的系列不同技术已有报道；这些技术可以分为四类：
a)药物在聚合物中的包埋技术，所述聚合物不溶于水但溶于与水混溶的溶剂。
b)(水溶性)药物与水溶性蛋白或聚合物的凝聚技术，随后采用蛋白或聚合物在其中不溶的溶剂稀释形成纳米颗粒，采用适当的粘合剂(bondingagent)稳定纳米颗粒并除去“沉淀”成分。
c)在表面试剂存在下通过乳化作用的(水溶性或水不溶性)药物的包含技术，这使得微粒形成，然后除去溶剂将颗粒的大小降低至纳米的水平。
d)在蛋白存在下通过乳化作用的(水溶性或水不溶性)药物的包含技术，这使得微粒形成，然后除去溶剂将颗粒的大小降低至纳米的水平。
需要注意：如此大量的方法(每一种均有其特定的变通方法)的描述均已经表明了获得需要的产物所遇到的困难，所述产物应该具有如下特征：适用的大小(通常范围在100-300nm之间)、限定的大小分布以及在生理学环境中保持稳定的能力。
考虑到相关技术，下列问题需要考虑：
-“活性物质”在水不溶性以及在适当的有机溶剂中可溶的聚合物中的包埋技术使得纳米颗粒“简单”形成，其大小主要取决于聚合物和药物的浓度以及溶剂/水的稀释比。主要问题在于以此方法获得的纳米颗粒在水中稳定，但是在生理溶液中不稳定，因此它在生物医学领域中的应用难以被接受。
-(水溶性)药物与水溶性蛋白的凝聚技术，随后通过溶剂稀释形成纳米颗粒，采用适当的粘合剂稳定纳米颗粒并除去“沉淀”溶剂肯定不适用于不溶于水的产物。另一方面，对于在水环境中可溶的产物而言，采用纳米颗粒系统的优势被降低，因为这些活性物质可以直接给药而产生与纳米颗粒系统所获得的效果相似的效果。
-在表面试剂存在下的乳化技术总是显示具有下列问题：乳化系统几乎没有形成足够小的并且在使用浓度下与人体具有相容性的胶束的能力。
-就生产性应用而言，在蛋白存在下通过乳化作用的(水溶性或水不溶性)药物的包含技术在技术上非常困难。在这些情况下的乳化非常困难，因而必须采用复杂的技术工艺，工业产率低而且非常昂贵(例如，需要采用高压乳化工艺)。
综上所述，明显需要具有高发热效率的纳米颗粒磁性氧化物以及用于磁性系统与药理成分的结合方法，从而制备从发热和药理学的观点看是有效的构建物，同时该构建物是稳定的并且具有生物学相容性。
附图说明
图1为功能化颗粒与相应的最终构建物的发热效率的比较示意图，所述效率以ΔT表示，单位为℃。
发明内容
本发明涉及磁性金属氧化物纳米颗粒以及由下列成分组成的构建物：所述磁性纳米颗粒(可以采用双官能团化合物进行功能化)，可以含有药理学活性分子的聚合物，并且当所述聚合物不溶于水时，该构建物可以含有表面试剂的外部保护层，本发明还涉及其在发热治疗时的用途。
本发明能够克服上述问题，这是由于其构建物中包括：磁性纳米颗粒(可以采用双官能团化合物进行功能化)、可以含有药理学活性分子的聚合物，并且当所述聚合物不溶于水时，该构建物可以包含表面试剂的外部保护层。
如果存在的话，上述药理活性分子可以与聚合物结合或者分散在聚合物中。
本发明的纳米颗粒为纳米形式的尖晶石(spinels)类和MIIMIII 2O4类的氧化物，其中MII＝Fe、Co、Ni、Zn、Mn；MIII＝Fe、Cr。
在上述尖晶石中，意外发现钴铁氧体具有较高的发热效率。
在其他尖晶石和氧化铁中，也意外地发现控制粒子大小的磁铁矿和磁赤铁矿(它们可以根据本发明所述方法制备)较文献中所述的相似产品具有更好的发热效率。
本发明中所述的双官能团化合物应当为：具有脂肪链的硫醇、羧酸、异羟肟酸、磷酸、其酯类及盐类，所述脂肪链在末端位置(指定为[ω])携有第二官能团。
更具体讲，双官能团化合物为具有如下通式的化合物：
R1-(CH2)n-R2
其中：
n为2-20之间的整数；
R1选自：CONHOH、CONHOR、PO(OH)2、PO(OH)(OR)、COOH、COOR、SH、SR；
R2为外部基团并选自：OH、NH2、COOH、COOR；
R为烷基或碱金属。
在碱金属中，优选K、Na或Li，在烷基中优选C1-6烷基，更优选乙基。
在上述双官能团中特别优选12-(羟基氨基)-12-氧代十二酸乙酯。
构成所述构建物的聚合物可以为水溶性聚合物或通过表面试剂加以稳定的水不溶性聚合物。
本发明的水溶性聚合物为例如聚合电解质、聚肽和水溶性蛋白质；优选水溶性聚合物选自嵌段共聚物、改性聚乙二醇类、改性多糖类、磷脂、聚胺酰胺、球蛋白。
水溶性聚合物选自例如：聚酯、聚酰胺、聚酐、聚原酸酯、肽类、聚胺酰胺类或不溶性有机分子如胆固醇；优选聚酯和胆固醇。
本发明的表面试剂可以为：聚合电解质、聚肽和水溶性蛋白质、嵌段共聚物、改性聚乙二醇类、改性多糖类、磷脂、聚胺酰胺类、球蛋白类，优选人类血清蛋白和普朗尼克嵌段共聚物。
聚合物为已知的，或者可以根据本领域中已知的方法通过伯单胺或仲二胺与双丙烯酰胺的加聚反应容易地获得，所述反应在室温下进行数小时至数天，例如根据Macromolecular Rapid Communication，2002，23，No.5/6第332-355页中报道的方法。
本发明的聚合物(包括水溶性的和表面试剂的两种)的实例为：
Figure A20078004520300191
Figure A20078004520300201
Figure A20078004520300211
Figure A20078004520300231
Figure A20078004520300241
Figure A20078004520300251
Figure A20078004520300261
Figure A20078004520300271
其中n为3-300，优选10-100。
本发明的药理学活性分子为在各种治疗中常用的生物活性分子，例如抗肿瘤成分(如蒽环类)、抗微生物成分、抗炎成分、免疫调节剂、作用在中枢神经系统上的分子等，或那些能够标记细胞使其通过常规诊断检测方法(例如荧光斑点法)加以鉴定的分子。
本发明中所述的构建物的制备方法非常容易变通。
另外，考虑到控制其大小并从而控制其发热性能的可能性，本发明的磁性颗粒特别适用于可生物相容性的纳米颗粒构建物的制备，它们非常容易变通并且即使在磁性纳米颗粒浓度较低时也有活性。
这在所有可能的生物医学应用中无疑是非常有益的。对于建立在用作表面活性剂成分的亲水性聚合物基础上的构建物而言，已经知道的是，需要表面活性剂的量应当超过药理学活性成分300％；但是通过采用本发明的纳米颗粒，表面活性剂(众所周知其生物相容性很差)的量可以显著降低。
特别是钴铁氧体，出人意料的发现，在大小相当的情况下，其发热效率较氧化铁的发热效率超出约一个数量级；另外，与文献中所述的氧化铁所产生的发热效率相比，钴铁氧体的物理化固定的纳米颗粒的发热效率即使分散在液体基质中也不会改变。这使其在细胞外基质或胞液基质对其旋转形成阻碍的情况下更为有效。
当采用频率范围为10-1000kHz(优选50-500kHz)的电磁波照射时，钴铁氧体纳米颗粒的发热行为远远好于具有相同纳米颗粒大小的氧化铁(也含有Co、Ni或其它金属元素杂质)的发热行为。在上述频率下，本发明者制备的磁铁矿和磁赤铁矿颗粒也较文献中描述的相当物具有较好的发热效率。
本发明的磁性纳米颗粒可以根据已知的方法制备，例如，文献中广泛公开的多元醇方法，简而言之，该方法主要包括：采用高沸点醇，将其在高温下处理并诱导颗粒形成，产生复合物，从而防止其长大。
通常，将需要的金属前体(优选乙酸盐、碳酸盐、硫酸盐、草酸盐、氯化物)加至已知体积的醇(例如，二乙二醇、DEG)中。然后将溶液加热，同时混合直到前体完全溶解，可以加入适当量的水以有助于前体的水解，在150℃以上的温度下加热数小时，然后使其冷却，从而获得具有限定大小分布的单一分散的纳米颗粒的稳定的悬浮液。
此外，因为钴铁氧体的发热作用与磁铁矿或磁赤铁矿的发热作用相比更依赖于纳米颗粒的大小，所以能够以可重现方式控制纳米颗粒大小并且也能够相应地控制其发热效率的新合成方法已经被设计出来，它们也是本发明的一部分。控制大小对于磁铁矿和磁赤铁矿的合成而言非常有利，使其能够获得可以代替钴铁氧体的产物，并且从发热的角度看，该产物较其相当物效率更高。
能够控制磁性纳米颗粒大小(并进而控制其发热)的新合成方法在本文下面有公开，所述纳米颗粒无一例外是在悬浮液中获得的。
连续法
在该情况下，本方法根据上面多元醇法中所述实施，但是该合成通过加入由预先合成的纳米颗粒组成的“引物”(“primer”)(加入的量与反应物的量为等摩尔量)进行。这样，在反应近结束时，获得的磁性纳米颗粒的大小大于在合成开始时的颗粒大小。
在实践中，第一次制备使用的方法根据多元醇法实施；随后，新反应在如第一次反应相同的条件下进行，所有原料的量与那些已经使用的原料的量相同，但是加入获自第一次反应的产物。如此获得的磁性纳米颗粒(它们是合成开始时引入的颗粒的两倍，并且颗粒大小也较其为大)可以再次用作后续反应的“引物”。该循环可以重复不定多次直到获得理想大小的颗粒。
半连续置换法
在实施中，根据多元醇法进行第一次合成，但是在180℃静态加热阶段的末期，产物不冷却，而是倒入其两倍体积的烧瓶中，其中加入的所有原料的量与已经反应的产物的量相同。将温度再次提高至180℃，将其维持3小时，然后将该循环重复不定多次直到获得理想大小的产物。
生长法
在该情况下，合成根据上面多元醇法中所述进行，但是将产物维持在180℃的阶段延长不定多个小时。由此获得产物，产物的体积取决于温度维持的时间。
另外，磁性纳米颗粒也可以根据类似于上述多元醇方法的方法制备，但是只在微波炉中进行加热，这能够显著减少反应时间，可以更好地控制大小和形态。
作为上述方法的另一个优势，必须要考虑的是：通过这些制备工艺，纳米颗粒的化学计量可能改变：例如，根据前述方法之一，通过在控制的温度下、在乙酸氧化环境中，磁赤铁矿可以自获得的磁铁矿产生，其中乙酸环境能够加速氧化过程，尽管该过程也可以自然发生，但是需要的时间较长。在这种情况下，磁性纳米颗粒的大小控制可以通过间接的方法进行，根据前述方法之一该方法能够控制磁铁矿前体的大小。
通过DLS(Malvern Zetasizer nano-S)方法，可以控制根据所述方法获得的纳米粒子钴铁氧体、磁铁矿和磁赤铁矿的颗粒大小。
如此获得的纳米颗粒的大小在4-200nm范围内，优选在10-70nm范围内。
纳米颗粒的功能化可以根据已知的方法或者专利PCT/EP2007/050036中所述方法获得，例如通过溶于乙醇中的双官能团衍生物与上面所定义的纳米颗粒反应从而将其表面包衣。
通过使得分散在有机溶剂(例如乙二醇)中的纳米颗粒与选择的结合剂反应并在降低的温度下混合数小时可以实施该制备方法。然后可以将产物采用特定的溶剂萃取进行分离，或者例如采用丙酮沉淀，在离心机中旋转，分离并可以再分散在适当的溶剂中。
根据其制备中所使用的聚合物的类型，上述聚合物构建物具有不同的特性。具体的讲，所述聚合物在水中为不溶的或者为可溶的；该聚合物在本发明构建物的合成中的用途在后面有描述。
水不溶性聚合物的构建物
它们含有磁性纳米颗粒(如上所述被功能化的)以及组合应用的药理学活性成分，在前述定义的水不溶性聚合物中结合，然后被如上所述的表面试剂所稳定。
本发明的表面试剂可以是：聚合电解质、聚肽和水溶性蛋白质；优选选自嵌段共聚物、改性聚乙二醇类、改性多糖类、磷脂、聚胺酰胺、球蛋白的表面试剂。制备本发明这些构建物的方法为连续的并且为单一步骤方法，该方法将磁性纳米颗粒结合到水不溶性聚合物基质中并且将该结构采用适当的表面试剂包衣。该方法需要使用水(其中表面试剂预先溶入其中)以及与其混溶的有机溶剂(混溶程度大于10％)，其中磁性纳米颗粒(如上所述被功能化的)和聚合物基质预先被增溶。然后将两种液体在适当的条件下混合以便于使得预先在所述相中增溶的各成分的自动聚集组合，从而形成大小可控的构建物。
药物在构建物中的结合通过在水或有机溶剂中的增溶在聚集组合步骤进行。这样，在构建物中可以引入的药理学活性成分的数量得到增加。
该方法能够以90-99％的收率获得终产物，出乎意料的是，如此聚集组合的构建物的发热效率与起始无机颗粒的发热效率相似。
构建物的平均直径在50-300nm的范围内，可能存在的药物的浓度与磁性颗粒的浓度之比可以再聚集组合过程中容易地进行改变。
磁性颗粒和药物之间的紧密结合通过磁性纳米颗粒与外部磁场之间的相互作用导致的热效应而使得药物能够控释。
如此，一方面可以获得磁性发热，另一方面可以获得药理学活性成分的协同作用。
磁性颗粒存在的百分比根据药物而改变，磁性颗粒的存在能够提高发热效率，即，在用于治疗特定病理学的大多数指定方法中提高药理学作用。
获得的构建物在生理学溶液环境中是稳定的，因此可以适合于治疗用途。
水溶性聚合物构建物
它们含有磁性纳米颗粒(如上所述被功能化的)以及可能存在的组合应用的药理学活性成分，在水溶性聚合物或者在前述定义的表面试剂中结合。
本发明的方法采用大于10％的在水中可混溶的有机溶剂作为磁性颗粒和药物的“载体”溶剂。
该方法包括水(其中水溶性聚合物预先溶于其中)和在水中可混溶的液体(大于10％)的使用，其中功能化的磁性纳米颗粒预先被增溶在所述液体中。然后将两种液体在适当的条件下混合以便于使得预先在所述步骤中增溶的各成分的自动聚集组合，从而形成大小可控的构建物。
药物在构建物中的结合通过在水或有机溶剂中的增溶在聚集组合步骤进行。这样，在构建物中可以引入的药理学活性成分的数量得到增加，药物的浓度与磁性颗粒的浓度之比可以容易地进行改变。
如此，可以获得平均直径在30-100nm范围内并且具有限定大小分布(多分散指数PDI＝0.10-0.15)的构建物，而根据文献中所述方法(复杂并且难以规模化的方法)获得的颗粒大小约为200nm，其多分散指数较宽(约0.25)。该方法能够以80-98％的收率范围获得终产物，出乎意料的是，如此聚集组合的构建物的发热效率与起始无机粒子的发热效率相似。
如此获得的构建物在生理学溶液环境中是稳定的，因此可以适合于治疗用途。
获得在生理学环境中能够均匀分布及稳定的如此小的构建物的可能性代表在可能的治疗应用中的极大的优势，因为颗粒在待治疗的机体区域内可以更好地扩散，免疫系统更难发现并从而清除它，并且它更容易结合到靶细胞中(I.Brigger，C.Dubernet，P.Couvreur，Adv.Del Rev.，2002，54，631.纳米颗粒在癌症治疗和诊断中的用途(Nanoparticles in cancertherapy and diagnosis))。
合成的纳米颗粒、功能化的纳米颗粒以及如上所定义的构建物的全部数据均列示于表1，它再如下细分为：
表1(a)和1(b)：磁性颗粒；
表1(c)：功能化的磁性颗粒；
表1(d)：聚合物包衣的构建物。
采用本发明方法获得的颗粒的大小列示于表2，相应的发热效果列示于表3.
功能化的纳米颗粒的全部数据列示于表4，其中标明了在相同测定条件下的起始产物、功能化的类型以及前体和终产物的发热效果(以ΔT表示)。
自图1中可以明显看出，构建物的发热效果总是与前体相似。
样品的结晶结构在Philips X′pert Pro衍射仪(Cu Ka辐射(radiation))上通过X-射线衍射(XRD)的方法测定，在10-70°的范围内记录反射，扫描范围为0.05°(2Θ)5秒。
根据Scherrer方法通过衍射峰确定结晶大小。
将如此鉴定的样品(非功能化颗粒、功能化颗粒、终构建物)进行发热实验，为此，将样品分散在各种介质中，采用由Ameritherm提供的振动磁场，发射单位Novastar 5W至5Kw。
实验在绝热条件下采用170kHz的电磁场进行，磁场强度为21kA/m2，采用容量为0.30ml的氧化铝坩埚，坩埚中充满样品在适当溶剂中的分散物。分散介质中样品的浓度(以金属氧化物的浓度表示)在0.1％至3％之间。
分散物的起始和最终温度通过FLIR E65热感相机测定。
采用下列实施例更好地阐述了本发明。
实施例1
根据已知方法制备纳米钴铁氧体(多元醇法)。
产物分子式：NFeCo31
采用的试剂：
Fe∶Co比例＝2∶1
9.53g Co(Ac)2.4H2O(23.7％Co w/w)
Co(II)＝2.259g＝0.038摩尔
21.42g Fe(CH3COO)3(Sheperd pasta；c.20％Fe w/w)
Fe(III)＝4.284g＝0.077摩尔
269.04g DEG
合成：
将4-颈烧瓶装配上浆式搅拌仪、气流分离冷凝器(bubble condenser)(具有用于可能的分馏的阀)、探针和瓶塞(添加颈)。将试剂与DEG置于反应烧瓶中。在溶解步骤中将系统温度升高至110℃(时间：1h)。随后，将温度升高至180℃，将系统回流3h。在该步骤进行的同时混合，形成黑色悬浮液。
实施例2
根据已知方法制备纳米磁铁矿(多元醇法)。
产物分子式：Fe74
试剂：
FeIII∶FeII比例＝2∶1
30.32g Fe(Ac)2溶液(7％Fe w/w)
Fe(II)＝2.122g＝0.038摩尔
21.42g Fe(CH3COO)3(Sheperd pasta；c.20％Fe w/w)
Fe(III)＝4.284g＝0.077摩尔
269.04g DEG
合成：
将4-颈烧瓶装配上浆式搅拌仪、气流分离冷凝器(具有回流和蒸馏双路系统)、探针和瓶塞(添加颈)。将试剂与DEG置于反应烧瓶中。在溶解步骤中将系统温度升高至120℃并于此温度下维持1h。随后，将温度升高至180℃维持蒸馏步骤。内部温度达到180℃后，将系统回流3h。在该步骤进行的同时混合，形成棕色悬浮液。
实施例3
根据已知方法制备纳米混合的FeIII、FeII、Ni尖晶石(多元醇法)。
产物分子式：Fe Do Ni O3
试剂说明：
Fe(CH3COO)3        MW＝232.98g/摩尔
Fe(CH3COO)2        MW＝173.93g/摩尔
Ni(CH3COO)2        MW＝176.78g/摩尔
Fe                 MW＝55.85g/摩尔
Ni                 MW＝58.69g/摩尔
DEG                MW＝106.12g/摩尔
试剂：
FeIII∶FeII∶Ni比例＝8∶3∶1
22.34g Fe(Ac)3(Sheperd pasta；c.20％Fe w/w)
Fe(III)＝4.468g＝80m mols
23.94g Fe(Ac)2溶液(为Co的7％w/w)
Fe(II)＝1.675g＝30mmols
1.77g Ni(Ac)2      Ni＝0.588g＝10mmols
269.04g DEG
合成：
将4-颈烧瓶装配上浆式搅拌仪、气流分离冷凝器(具有回流和蒸馏双路系统)、探针和瓶塞(添加颈)。将试剂与DEG置于反应烧瓶中。在溶解步骤中将系统温度升高至110℃并于此温度下维持1h。随后，将温度升高至180℃维持蒸馏步骤。内部温度达到180℃后，将系统回流3h。在该步骤进行的同时混合，形成棕色悬浮液。
实施例4
根据本发明连续法制备纳米钴铁氧体
产物分子式：NFeCo36步骤1(产物分子式：NFeCo35)
试剂说明：
Fe(CH3COO)3            MW＝232.98g/摩尔
Co(CH3COO)2·4H2O      MW＝248.93g/摩尔
CoFe2O4(NFeCo 31)      MW＝234.62g/摩尔
Co                     MW＝58.93g/摩尔
Fe                     MW＝55.85g/摩尔
DEG                    MW＝106.12g/摩尔
试剂：
Fe∶Co比例＝2∶1
9.53g Co(Ac)2·4H2O(23.7％Co w/w)
Co(II)＝2.259g＝0.038摩尔
21.42g Fe(CH3COO)3(Sheperd pasta；c.20％Fe w/w)
Fe(III)＝4.284g＝0.077摩尔
269.04g DEG
287g NFeCo 31
合成：
将4-颈烧瓶装配上浆式搅拌仪、气流分离冷凝器(具有用于可能的分馏的阀)、探针和瓶塞(添加颈)。将试剂与DEG置于反应烧瓶中。在溶解步骤中将系统温度升高至110℃(时间：1h)。随后，将温度升高至180℃，将系统回流3h。在该步骤进行的同时混合，形成黑色悬浮液。获得570g产物。
步骤2(产物分子式：NFeCo36)
试剂说明：如上
试剂：
Fe∶Co比例＝2∶1
19.06g Co(Ac)2·4H2O(23.7％Co w/w)
Co(II)＝4.518g＝0.076摩尔
42.84g Fe(CH3COO)3(Sheperd pasta；c.20％Fe w/w)
Fe(III)＝8.568g＝0.154摩尔
538g DEG
570g NFeCo 35
合成：
将4-颈烧瓶装配上浆式搅拌仪、气流分离冷凝器(具有用于可能的分馏的阀)、探针和瓶塞(添加颈)。将试剂与DEG置于反应烧瓶中。在溶解步骤中将系统温度升高至110℃(时间：1h)。随后，将温度升高至180℃，将系统回流3h。在该步骤进行的同时混合，形成黑色悬浮液。获得1105g产物。
实施例5
根据本发明的连续法制备纳米磁铁矿产物分子式Fe76
步骤1(产物分子式Fe75)
试剂说明：
Fe(CH3COO)3    MW＝232.98g/摩尔
Fe(CH3COO)2    MW＝248.93g/摩尔
Fe3O4(Fe74)    MW＝231.53g/摩尔
Fe             MW＝55.85g/摩尔
DEG            MW＝106.12g/摩尔
试剂：
FeIII∶FeII比例＝2∶1
30.32g Fe(Ac)2溶液(7％Fe w/w)
Fe(II)＝2.122g＝0.038摩尔
21.42g Fe(CH3COO)3(Sheperd pasta；c.20％Fe w/w)
Fe(III)＝4.284g＝0.077摩尔
269.04g DEG
279g Fe74
合成：
将4-颈烧瓶装配上浆式搅拌仪、气流分离冷凝器(具有回流和蒸馏双路系统)、探针和瓶塞(添加颈)。将试剂与DEG置于反应烧瓶中。在溶解步骤中将系统温度升高至120℃并于此温度下维持1h。随后，将温度升高至180℃维持蒸馏步骤。内部温度达到180℃后，将系统回流3h。在该步骤进行的同时混合，形成棕色悬浮液。
总计获得：552g。
步骤2(产物分子式：Fe76)
试剂说明：同上
试剂：
FeIII∶FeII比例＝2∶1
60.64g Fe(Ac)2溶液(7％Fe w/w)
Fe(II)＝4.244g＝0.076摩尔
42.84g Fe(CH3COO)3(Sheperd pasta；c.20％Fe w/w)
Fe(III)＝8.568g＝0.154摩尔
538.08g DEG
552g Fe75
合成：
将4-颈烧瓶装配上浆式搅拌仪、气流分离冷凝器(具有回流和蒸馏双路系统)、探针和瓶塞(添加颈)。将试剂与DEG置于反应烧瓶中。在溶解步骤中将系统温度升高至120℃并于此温度下维持1h。随后，将温度升高至180℃维持蒸馏步骤。内部温度达到180℃后，将系统回流3h。在该步骤进行的同时混合，形成棕色悬浮液。
总计获得：1113g。
实施例6
根据本发明的半连续置换法制备钴铁氧体的方法。
产物分子式：NFeCoCONT-03B3
步骤1(产物分子式：NFeCoCONT-03B1)
试剂说明：
Fe(CH3COO)3           MW＝232.98g/摩尔
Co(CH3COO)2·4H2O     MW＝248.93g/摩尔
CoFe2O4(NFeCo 31)     MW＝234.62g/摩尔
Co                    MW＝58.93g/摩尔
Fe                    MW＝55.85g/摩尔
DEG                   MW＝106.12g/摩尔
试剂：
Fe∶Co比例＝2∶1
9.53g Co(Ac)2·4H2O(23.7％Co w/w)
Co(II)＝2.259g＝0.038摩尔
21.42g Fe(CH3COO)3(Sheperd pasta；c.20％Fe w/w)
Fe(III)＝4.284g＝0.077摩尔
269.04g DEG
285g NFeCo 31
合成：
将1升的4-颈烧瓶装配上浆式搅拌仪、气流分离冷凝器(具有用于可能的分馏的阀)、探针和瓶塞(添加颈)。将乙酸钴和乙酸铁与DEG置于反应烧瓶中，加入获自上面反应的仍然温热的NFeCo31。将温度升高至180℃，系统回流3h。获得575g产物。
步骤2(产物分子式：NFeCoCONT-03B2)
试剂说明：同上
试剂：
Fe∶Co比例＝2∶1
19.06g Co(Ac)2·H2O(23.7％Co w/w)
Co(II)＝4.518g＝0.076摩尔
42.84g Fe(CH3COO)3(Sheperd pasta；c.20％Fe w/w)
Fe(III)＝8.568g＝0.154摩尔
538g DEG
575g NFeCoCONT-03B1
合成：
将2升的4-颈烧瓶装配上浆式搅拌仪、气流分离冷凝器(具有用于可能的分馏的阀)、探针和瓶塞(添加颈)。将乙酸钴和乙酸铁与DEG置于反应烧瓶中，加入获自上面反应的仍然温热的NfeCoCont 31B1。将温度升高至180℃，系统回流3h。获得1105g产物。
步骤3(产物分子式：NFeCoCONT-03B3)
试剂说明：同上
试剂：
Fe∶Co比例＝2∶1
38.12g Co(Ac)2·4H2O(23.7％Co w/w)
Co(II)＝9.036g＝0.152摩尔
85.68g Fe(CH3COO)3(Sheperd pasta；c.20％Fe w/w)
Fe(III)＝17.136g＝0.308摩尔
1076g DEG
1105g NFeCoCONT-03B2
合成：
将5升的4-颈烧瓶装配上浆式搅拌仪、气流分离冷凝器(具有用于可能的分馏的阀)、探针和瓶塞(添加颈)。将乙酸钴和乙酸铁与DEG置于反应烧瓶中，加入获自上面反应的仍然温热的NFeCoCont 31B2。将温度升高至180℃，系统回流3h。获得2210g产物。
实施例7
根据本发明生长法制备纳米钴铁氧体。
产物分子式：NAMA06602
试剂说明：
Fe(CH3COO)3           MVV＝232.98g/摩尔
Co(CH3COO)2·4H2O     MW＝248.93g/摩尔
Co                    MW＝58.93g/摩尔
Fe                    MW＝55.85g/摩尔
DEG                   MW＝106.12g/摩尔
试剂：
Fe∶Co比例＝2∶1
9.53g Co(Ac)2·4H2O(23.7％Co w/w)
Co(II)＝2.259g＝0.038摩尔
21.42g Fe(CH3COO)3(Sheperd pasta；c.20％Fe w/w)
Fe(III)＝4.284g＝0.077摩尔
269.04g DEG
合成：
将4-颈烧瓶装配上浆式搅拌仪、气流分离冷凝器(具有用于可能的分馏的阀)、探针和瓶塞(添加颈)。将试剂与DEG置于反应烧瓶中。在溶解步骤中将系统温度升高至110℃(时间：1h)。随后，将温度升高至180℃，将系统回流5h。在该步骤进行的同时混合，形成黑色悬浮液。
总计获得：282g。
实施例8
根据本发明生长法制备纳米钴铁氧体
产物分子式：NAMA06601
试剂说明：
Fe(CH3COO)3                MW＝232.98g/摩尔
Co(CH3COO)2·4H2O          MW＝248.93g/摩尔
Co                         MW＝58.93g/摩尔
Fe                         MW＝55.85g/摩尔
DEG                        MW＝106.12g/摩尔
试剂：
Fe∶Co比例＝2∶1
9.53g Co(Ac)2·4H2O(23.7％Co w/w)
Co(II)＝2.259g＝0.038摩尔
21.42g Fe(CH3COO)3(Sheperd pasta；c.20％Fe w/w)
Fe(III)＝4.284g＝0.077摩尔
269.04g DEG
合成：
将4-颈烧瓶装配上浆式搅拌仪、气流分离冷凝器(具有用于可能的分馏的阀)、探针和瓶塞(添加颈)。将试剂与DEG置于反应烧瓶中。在溶解步骤中将系统温度升高至110℃(时间：1h)。随后，将温度升高至180℃，将系统回流9h。在该步骤进行的同时混合，形成黑色悬浮液。
总计获得：280g。
实施例9
根据本发明的生长法制备纳米钴铁氧体
产物分子式：NfeCo66
试剂说明：
Fe(CH3COO)3           MW＝232.98g/摩尔
Co(CH3COO)2·4H2O     MW＝248.93g/摩尔
Co                    MW＝58.93g/摩尔
Fe                    MW＝55.85g/摩尔
DEG                   MW＝106.12g/摩尔
试剂：
Fe∶Co比例＝2∶1
9.53g Co(Ac)2·4H2O(23.7％Co w/w)
Co(II)＝2.259g＝0.038摩尔
21.42g Fe(CH3COO)3(Sheperd pasta；c.20％Fe w/w)
Fe(III)＝4.284g＝0.077摩尔
269.04g DEG
合成：
将4-颈烧瓶装配上浆式搅拌仪、气流分离冷凝器(具有用于可能的分馏的阀)、探针和瓶塞(添加颈)。将试剂与DEG置于反应烧瓶中。在溶解步骤中将系统温度升高至110℃(时间：1h)。随后，将温度升高至180℃，将系统回流24h。在该步骤进行的同时混合，形成黑色悬浮液。
总计获得：280g。
实施例10
根据本发明的微波加热法制备钴铁氧体的方法
产物分子式：NFeCoMWOI
试剂说明：
Fe(CH3COO)3               MW＝232.98g/摩尔
Co(CH3COO)2·4H2O         MW＝248.93g/摩尔
Co                        MW＝58.93g/摩尔
Fe                        MW＝55.85g/摩尔
DEG                       MW＝106.12g/摩尔
试剂：
Fe∶Co比例＝2∶1
11.10g Co(Ac)2·4H2O(23.7％Co w/w)
Co(II)＝2.632g＝0.0447摩尔
19.23g Fe(CH3COO)3(Sheperd powder；c.26％Fe w/w)
Fe(III)＝4.998g＝0.0895摩尔
319.67g DEG
合成：
将所有的试剂置于500ml 1-颈烧瓶中。该烧瓶配备气流分离冷凝器。将烧瓶置于微波箱中，将冷凝器置于微波箱外面。提供能量7分钟，同时保持回流。
实施例11
根据本发明的微波加热法制备钴铁氧体的方法
产物分子式：NFeCoMW03
试剂说明：
Fe(CH3COO)3               MW＝232.98g/摩尔
Co(CH3COO)2·4H2O         MW＝248.93g/摩尔
Co                        MW＝58.93g/摩尔
Fe                        MW＝55.85g/摩尔
DEG
试剂：
Fe∶Co比例＝2∶1
11.10g Co(Ac)2·4H2O(23.7％Co w/w)
Co(II)＝2.632g＝0.0447摩尔
19.23g Fe(CH3COO)3(Sheperd powder；c.26％Fe w/w)
Fe(III)＝4.998g＝0.0895摩尔
319.67g DEG
合成：
将所有的试剂置于500ml 1-颈烧瓶中。该烧瓶配备气流分离冷凝器。将烧瓶置于微波箱中，将冷凝器置于微波箱外面。提供能量30分钟，同时保持回流。
实施例12
根据本发明的乙酸氧化法制备磁赤铁矿的方法
产物分子式：Fe59.1.1.1
试剂说明：
CH3COOH            MW＝60.05g/摩尔
Fe3O4(Fe74)        MW＝231.53g/摩尔
NaHCO3             MW＝84.00g/摩尔
试剂：
40g Fe3O4(Fe74)的DEG溶液，Fe3O4的浓度为0.5％
Fe3O4200mg 0.864mmols
1.00g CH3COOH 6.7mmols
1.2g NaHCO314.3mmols
合成：
将磁铁矿在DEG和乙酸中的溶液置于烧瓶中，该烧瓶配备有搅拌仪、气流分离毛细管和气流分离冷凝器。将整体加热至80℃，于此温度下维持2.5小时。
在反应的末期，将其冷却至室温，加入碳酸氢钠。继续搅拌1小时，然后过滤剩余的固体产物。将澄清的深棕色溶液通过Mossbauer色谱法定性以检查磁赤铁矿是否完全形成。然后将该溶液在真空旋转蒸发仪中蒸发。
实施例13
根据本发明采用棕榈酸进行钴铁氧体纳米颗粒的功能化
产物分子式：CoFe14
试剂说明：
棕榈酸                        MW＝256.42g/摩尔
Et-OH                         MW＝4607g/摩尔
正己烷                        MW＝86.17g/摩尔
CoFe2O4(：NFeCoCONT-03B3)     MW＝234.62g/摩尔
试剂：
20g NAMA06的DEG溶液(3％Co w/w Fe2O4)2.56mmols
0.45g棕榈酸
1.76mmols
40g Et-OH
40g正己烷
合成：
将乙醇和棕榈酸置于磁力搅拌的Erlenmeyer烧瓶中。将其在混合下加热板上小心加热至45-50℃。然后将其继续混合至棕榈酸完全溶解。加入纳米颗粒钴铁氧体溶液。将温度置于约40℃。将其混合1小时。
将内容物自Erlenmeyer烧瓶中倒入分离漏斗中，用己烷萃取。然后非极性相用40ml稀碳酸氢钠水溶液(0.6g在100ml水中)洗涤2次，然后用40ml水洗涤。将获得的有机相真空浓缩至需要的体积。
实施例14
根据本发明采用12-(羟基氨基)-12-氧代十二酸乙酯进行钴铁氧体纳米颗粒的功能化
产物分子式：CoFe38H
试剂说明：12-(羟基氨基)-12-氧代十二酸乙酯  MW＝273.37g/摩尔
CoFe2O4(：NFeCoCONT-03B3)                  MW＝234.62g/摩尔
正丁醇                                     MW＝74.12
水
试剂：
60g：NFeCoCONT-03B3的DEG溶液(3％CoFe2O4w/w)7.67mols
0.90g 12-(羟基氨基)-12-氧代十二酸乙酯3.29mmols
120g正丁醇
合成：
将120g正丁醇和0.60g 12-(羟基氨基)-12-氧代十二酸乙酯置于500ml烧瓶(在几分钟内完全溶解)。向该溶液中加入60g钴铁氧体纳米颗粒在乙二醇中的分散物，将其混合2小时。
将样品用200g水洗涤(两相正丁醇/水-乙二醇形成)，采用分液漏斗自水相分离。真空除去正丁醇获得固体产物，然后再将其分散在丙酮中。
实施例15
本发明的包含纳米钴铁氧体、PLGA和白蛋白的构建物的制备
产物分子式：NBR1
试剂：                 量                       分子量
水         UP         1000ml       18        d＝1.00g/cm3
丙酮                   25ml        58.08     d＝0.79g/cm3
PLGA 75/25             0.05g
CoFe38H                0.02g
BSA级分V               1g
合成：
预先制备PLGA的丙酮溶液(0.05g溶于25ml丙酮中)、BSA的超纯水溶液(1g的BSA溶于1000ml水中)。向PLGA溶液中加入0.4ml的5％CoFe38H的丙酮悬浮液(w/V)。
采用双蠕动泵向含有BSA的水流中连续加入丙酮溶液(含有PLGA和CoFe38H)(丙酮/水的体积比＝1/40)。相应的浸没管直接自含有两种溶液的储库中抽取溶液。
两个蠕动泵的抽吸比例设定为1/40从而使得两种溶液在相同的时间消耗。在量筒中收集最终混合的产物。对抽吸比例加以设定从而使得溶液的混合在10分钟内进行。
获得的最终溶液在真空下处理以便于完全除去丙酮。将获得的最终溶液在高真空下于T＜45℃浓缩，或者通过超滤浓缩直到获得需要的浓度。
通过DLS方法测定的大小：
样品 溶剂 PDI 平均直径   减小(attenuation)
  NBR1   水溶液   0.16   190   7-380
实施例16
本发明的包含纳米钴铁氧体、紫杉醇、PLGA和白蛋白的构建物的制备
产物分子式：NBR1 F1
试剂：           量                      分子量
水UP            956ml        18       d＝1.00g/cm3
丙酮            104ml        58.08    d＝0.79g/cm3
PLGA 75/25      0.5g
CoFe38H         0.2g
BSA级分V        1g
紫杉醇               10mg        853.91
合成：
预先制备PLGA的丙酮溶液(0.5g溶于100ml丙酮中)、BSA的超纯水溶液(1g的BSA溶于800ml水中)。向PLGA的丙酮溶液中加入10mg紫杉醇和4ml的5％CoFe38H的丙酮悬浮液(w/V)。
采用双蠕动泵向含有BSA的水流中连续加入丙酮溶液(含有PLGA、CoFe38H和紫杉醇)(丙酮/水的体积比＝1/8)。相应的浸没管直接自含有两种溶液的储库中抽取溶液。两个蠕动泵的抽吸比例设定为1/8从而使得两种溶液在相同的时间消耗。在量筒中收集最终混合的产物。对抽吸比例加以设定从而使得溶液的混合在10分钟内进行。
获得的最终溶液在真空下处理以便于完全除去丙酮。
将获得的最终溶液在高真空下于T＜45℃浓缩，或者通过超滤浓缩直到获得需要的浓度。
实施例17
本发明的包含纳米钴铁氧体、9-硝基-喜树碱、PLGA和白蛋白的构建物的制备
产物分子式：NBR1 F2
试剂：                量                      分子量
UP水                 1356ml         18     d＝1.00g/cm3
丙酮                 104ml          58.08  d＝0.79g/cm3
PLGA 75/25           0.5g
CoFe38H              0.2g
BSA级分V             1g
NaCl                 14.4g          58.44
9-硝基-喜树碱        25mg
戊二醛               1.56mg         100.1
合成：
预先制备PLGA的丙酮溶液(0.5g溶于100ml丙酮中)、BSA的超纯水溶液(1g的BSA溶于800ml水中)。向PLGA的丙酮溶液中加入25mg 9-硝基-喜树碱和4ml的5％CoFe38H的丙酮悬浮液(w/V)。
采用双蠕动泵向含有BSA的水流中连续加入丙酮溶液(含有PLGA、CoFe38H和9-硝基-喜树碱)(丙酮/水的体积比＝1/8)。相应的浸没管直接自含有两种溶液的储库中抽取溶液。两个蠕动泵的抽吸比例设定为1/8从而使得两种溶液在相同的时间消耗。在量筒中收集最终混合的产物，该量筒中已经含有400ml含有3.6％NaCI的水。对抽吸比例加以设定从而使得溶液的混合在10分钟内进行。
获得的最终溶液在真空下处理以便于完全除去丙酮。
随后，加入156ml戊二醛水溶液(戊二醛浓度为10mg/l)，将其放置10小时。
将获得的最终溶液在高真空下于T＜45℃浓缩，或者通过超滤浓缩直到获得需要的浓度。
实施例18
本发明的包含纳米钴铁氧体和嵌段共聚物的构建物的制备
产物分子式：NBR2
试剂：               量                   分子量
UP水                400ml      18       d＝1.00g/cm3
丙酮                200g       58.08    d＝0.79g/cm3
CoFe38H             1g
普朗尼克F-68        5.6g
合成：
预先制备CoFe38H的丙酮溶液(1g溶于200ml丙酮)。
采用双蠕动泵向含有普朗尼克F-68的水流中连续加入丙酮溶液(含有CoFe38H)(丙酮/水的体积比＝1/2)。相应的浸没管直接自含有两种溶液的储库中抽取溶液。两个蠕动泵的抽吸比例设定为1/2从而使得两种溶液在相同的时间消耗。对抽吸比例加以设定从而使得溶液的混合在10分钟内进行。
获得的最终溶液在真空下处理以便于完全除去丙酮。
通过DLS方法测定的大小：
样品 溶剂 PDI 平均直径   减小(attenuation)
  NBR2   生理溶液   0.15   66   7-240
DLS证实了纳米颗粒在水溶液和生理溶液中的稳定性。
就STEM而言，天然成像分析(raw image analysis)显示存在约17-45nm的非常清晰的深色核芯，间隙(separations)轮廓鲜明，平均等于约5-15nm(表面活性剂层)。
实施例19
本发明的包含纳米钴铁氧体、顺二氯二氨基铂(II)、PLGA和白蛋白的构建物的制备
产物分子式：NBR1F3
试剂：                   量                    分子量
UP水                    1356ml       18     d＝1.00g/cm3
丙酮                    104ml        58.08  d＝0.79g/cm3
PLGA 75/25              0.5g
CoFe38H                 0.2g
BSA级分V                1g
NaCl                    14.4g        58.44
顺二胺二氯化铂(II)      100mg        300.1
(cis-diammineplatinum dichloride)
合成：
预先制备PLGA的丙酮溶液(0.5g溶于100ml丙酮中)、BSA的超纯水溶液(1g BSA溶于800ml水中)、NaCI的超纯水溶液(14.4g NaCI溶于400ml水中)。
将4ml的5％CoFe38H丙酮悬浮液(w/V)加至PLGA的丙酮溶液，同时将100mg顺二胺二氯化铂(II)溶于白蛋白水溶液中。
采用双蠕动泵向含有BSA的水流中连续加入丙酮溶液(含有PLGA和CoFe38H)(丙酮/水的体积比＝1/8)。相应的浸没管直接自含有两种溶液的储库中抽取溶液。
两个蠕动泵的抽吸比例设定为1/8从而使得两种溶液在相同的时间消耗。在量筒中收集最终混合的产物，该量筒中已经含有400ml的含有3.6％NaCI的水。对抽吸比例加以设定从而使得溶液的混合在10分钟内进行。
将获得的最终溶液在高真空下于T＜45℃浓缩，或者通过超滤浓缩直到获得需要的浓度。
实施例20
本发明的包含纳米钴铁氧体、紫杉醇和嵌段共聚物的构建物的制备
产物分子式：NBR2 F1
试剂：               量                  分子量
水                  80ml       18      d＝1.00g/cm3
丙酮                40ml       58.08   d＝0.79g/cm3
CoFe38H             0.2g
普朗尼克F-68        1.12g
紫杉醇              10mg       853.9
合成：
预先制备CoFe38H的丙酮溶液(0.2g溶于40ml丙酮中)，将10mg紫杉醇在混合物中溶解。
采用双蠕动泵向含有普朗尼克F-68的水流中连续加入丙酮溶液(含有CoFe38H和药物)(丙酮/水的体积比＝1/2)。相应的浸没管直接自含有两种溶液的储库中抽取溶液。两个蠕动泵的抽吸比例设定为1/2从而使得两种溶液在相同的时间消耗。对抽吸比例加以设定从而使得溶液的混合在6分钟内进行。
获得的最终溶液在真空下处理以便于完全除去丙酮。
通过DLS方法测定的大小：
样品 溶剂 PDI 平均直径   减小(attenuation)
  NBR2F1   生理溶液   0.12   52   7-310
DLS证实了纳米颗粒在水溶液和生理溶液中的稳定性。
实施例21
本发明的包含纳米磁铁矿和式(A)的水溶性聚胺酰胺聚合物(BAC-EDDA)的构建物的制备
产物分子式：NBR4
试剂：               量                   分子量
水                  200ml        18     d＝1.00g/cm3
二乙二醇            40g          106.1  d＝1.12g/cm3
Fe77                0.2g
BAC-EDDA聚合物      1.12g
基于乙二胺二乙酸的水溶性隐身聚合物(stealth polymer)
合成：
预先制备磁铁矿的二乙二醇溶液(0.2g溶于40ml溶剂中)、BAC-EDDA聚合物的水溶液(1.12g溶于200ml溶剂中)。
采用双蠕动泵向含有BAC-EDDA聚合物的水流中连续加入有机溶液(含有磁铁矿)(二乙二醇/水的体积比＝1/5)。相应的浸没管直接自含有两种溶液的储库中抽取溶液。两个蠕动泵的抽吸比例设定为1/5从而使得两种溶液在相同的时间消耗。对抽吸比例加以设定从而使得溶液的混合在12分钟内进行。
获得的最终溶液采用超纯水透析以便于除去大多数有机溶剂，获得含有最多0.1％二乙二醇的溶液。
通过DLS方法测定的大小：
样品 溶剂 PDI 平均直径   减小(attenuation)
  NBR4   生理溶液   0.19   41   7-340
DLS证实了纳米颗粒在水溶液和生理溶液中的稳定性。
实施例22
本发明的包含纳米磁铁矿、水溶性聚合物(BAC-EDDA)和顺二胺二氯化铂(II)的构建物的制备
产物分子式：NBR4F1
试剂：                   量                   分子量
水                      200ml        18     d＝1.00g/cm3
二乙二醇                40g          106.1  d＝1.12g/cm3
Fe77                    0.2g
BAC-EDDA聚合物          1.12g
顺二胺二氯化铂(II)      100mg        300.1
基于乙二胺二乙酸的水溶性隐身聚合物(stealth polymer)
合成：
预先制备磁铁矿的二乙二醇溶液(0.2g溶于40ml溶剂中)、其中含有100mg顺二胺二氯化铂(II)的BAC-EDDA聚合物的水溶液(1.12g溶于200ml溶剂中)。
采用双蠕动泵向含有BAC-EDDA聚合物和顺二胺二氯化铂(II)的水流中连续加入有机溶液(含有磁铁矿)(二乙二醇/水的体积比＝1/5)。相应的浸没管直接自含有两种溶液的储库中抽取溶液。两个蠕动泵的抽吸比例设定为1/5从而使得两种溶液在相同的时间消耗。对抽吸比例加以设定从而使得溶液的混合在8分钟内进行。
获得的最终溶液采用超纯水透析以便于除去大多数有机溶剂，获得含有最多0.1％二乙二醇的溶液。
通过DLS方法测定的大小：
样品 溶剂 PDI 平均直径   减小(attenuation)
  NBR3F1   生理溶液   0.14   52   7-320
DLS证实了纳米颗粒在水溶液和生理溶液中的稳定性。
实施例23
本发明的包含纳米钴铁氧体、PLGA和嵌段聚合物的构建物的制备
产物分子式：NBR32
试剂：               量                    分子量
UP水                800ml        18      d＝1.00g/cm3
丙酮                20g          58.08   d＝0.79g/cm3
CoFe38H             0.02g
PLGA                0.05g
普朗尼克F-68        0.8g
合成：
预先制备PLGA的丙酮溶液(0.05g溶于20ml丙酮中)、普朗尼克F-68的超纯水溶液(0.8g的普朗尼克F-68溶于800ml水中)。向PLGA溶液中加入0.4ml的5％CoFe38H的丙酮悬浮液(w/V)。
采用双蠕动泵向含有普朗尼克F-68的水流中连续加入丙酮溶液(含有PLGA和CoFe38H)(丙酮/水的体积比＝1/40)。相应的浸没管直接自含有两种溶液的储库中抽取溶液。
两个蠕动泵的抽吸比例设定为1/40从而使得两种溶液在相同的时间消耗。在量筒中收集最终混合的产物。对抽吸比例加以设定从而使得溶液的混合在10分钟内进行。
获得的最终溶液在真空下处理以便于完全除去丙酮。将获得的最终溶液在高真空下于T＜45℃浓缩，或者通过超滤浓缩直到获得需要的浓度。
实施例24
本发明的包含纳米钴铁氧体、PLGA和嵌段聚合物的构建物的制备
产物分子式：NBR5
试剂：            量                  分子量
UP水             800ml        18   d＝1.00g/cm3
乙醇             20g
CoFe38H          0.02g
胆固醇           0.05g
普朗尼克F-68     0.8g
合成：
预先制备胆固醇的乙醇溶液(0.05g溶于20ml丙酮中)、普朗尼克F-68的超纯水溶液(0.8g的普朗尼克F-68溶于800ml水中)。向胆固醇溶液中加入0.4ml的5％CoFe38H的丙酮悬浮液(w/V)。
采用双蠕动泵向含有普朗尼克F-68的水流中连续加入丙酮溶液(含有胆固醇和CoFe38H)(丙酮/水的体积比＝1/40)。相应的浸没管直接自含有两种溶液的储库中抽取溶液。
两个蠕动泵的抽吸比例设定为1/40从而使得两种溶液在相同的时间消耗。在量筒中收集最终混合的产物。对抽吸比例加以设定从而使得溶液的混合在10分钟内进行。
获得的最终溶液在真空下处理以便于完全除去丙酮。将获得的最终溶液在高真空下于T＜45℃浓缩，或者通过超滤浓缩直到获得需要的浓度。
另外，从完整性考虑，下面描述了某些用于本发明的聚合物的制备实施例。
实施例23
BAC-EDDS的合成
Figure A20078004520300551
将氢氧化锂一水合物(112.64mg，2.6576mmol)在搅拌下加至50ml 2颈烧瓶中的37.36％(使用前滴定测定)的(S，S)-乙二胺-N，N-二琥珀酸三钠盐(EDDS)(2ml，2.6576mmol)的溶液中。然后加入2，2-双-丙烯酰氨基乙酸(BAC)(530.6mg，2.6576mmol)和氢氧化锂一水合物(112.64mg，2.6576mmol)，将反应混合物在搅拌下于18-20℃放置7天。然后，加入2-丙醇(25ml)。通过离心分离粗品产物，用新鲜的2-丙醇(2×15ml)和乙醚(1×15ml)萃取，最后于室温T°和0.1tor干燥至恒重。收率61.28％。Mw＝6900，Mn＝5300。
实施例24
BP-EDDS的合成
将氢氧化锂一水合物(112.64mg，2.6576mmol)在搅拌下加至50ml 2颈烧瓶中的37.36％(使用前滴定测定)的EDDS(2ml，2.6576mmol)的溶液中。然后加入1，4-二丙烯酰基哌嗪(BP)(516.19mg，2.6576mmol)。然后将反应混合物处理，最终产物完全根据前面实施例中所述分离。收率91.8％。Mw＝6500，Mn＝4500。
BA-EDDS的合成
Figure A20078004520300562
将氢氧化锂一水合物(112.64mg，2.6576mmol)在搅拌下加至50ml 2颈烧瓶中的37.36％(使用前滴定测定)的EDDS(2ml，2.6576mmol)的溶液中。然后加入N，N′-亚甲基二丙烯酰胺(MBA)(516.19mg，2.6576mmol)，将反应混合物于室温下搅拌2天。然后，向该浑浊的混合物中加入水(1.5ml)，将其缓慢加热溶解悬浮物。
然后将反应混合物处理，最终产物完全根据前面实施例中所述分离。收率90.1％。Mw＝2600，Mn＝1900。
表1(a)未功能化的磁性纳米颗粒的合成
Figure A20078004520300571
PTTIT7001：         BR    连续法：        RI
半连续置换法：      CO    生长法：        ST
微波法：            MO    ＊以分计的时间(MO)或以小时计的时间(ST)
Figure A20078004520300582
Figure A20078004520300583
表2(颗粒大小)
  分子式   氧化物   合成   颗粒大小(nm)   PDI
  Fe59.1.1.1   磁赤铁矿   OX   5.73   0.25
  Fe59.1.1.2   磁赤铁矿   OX   7.53   0.13
  Fe59.1.1.3   磁赤铁矿   OX   19.2   0.18
  Fe59.1.1.4   磁赤铁矿   OX   9.72   0.21
  Fe59.1.1.5   磁赤铁矿   OX   14.1   0.19
  Fe Do Co O1   磁铁矿(d Co)   BR   38.6   0.21
  Fe Do Cr O1   磁铁矿(d Cr)   BR   40   0.19
  Fe Do Mn O1   磁铁矿(d Mn)   BR   39.8   0.14
  Fe Do Ni O1   磁铁矿(d Ni)   BR   36.9   0.22
  Fe Do Ni O3   磁铁矿(d Ni)   BR   40   0.18
  Fe Do Zn O1   磁铁矿(d Zn)   BR   43.2   0.18
  Fe74   磁铁矿   BR   40.3   0.22
  NFeCo31   钴铁氧体   BR   7.46   0.18
  NFeNiO3   镍铁氧体   BR   9.7   0.25
  NFeCoCONT-03B1 钴铁氧体 CO 9.2 0.18
  NFeCoCONT-03B2 钴铁氧体 CO 11.5 0.16
  NFeCoCONT-03B3 钴铁氧体 CO 14.63 0.13
  NfeCocont-04B9   钴铁氧体   CO   36   0.14
  NFeCoMW01   钴铁氧体   MO   90   0.21
  NFeCoMW02   钴铁氧体   MO   100   0.18
  NFeCoMW03   钴铁氧体   MO   28   0.43
  NFeCoMW04   钴铁氧体   MO   87   0.22
  NFeCoMW05   钴铁氧体   MO   101   0.27
  NFeCoMW06   钴铁氧体   MO   80   0.19
  Fe Do Co O2   磁铁矿(d Co)   RI   41.2   0.18
  Fe Do Co O3   磁铁矿(d Co)   RI   40.6   0.23
  Fe Do Cr O2   磁铁矿(d Cr)   RI   40.9   0.26
  Fe Do Cr O3   磁铁矿(d Cr)   RI   41.2   0.19
  Fe Do Mn O2   磁铁矿(d Mn)   RI   42.6   0.16
  Fe Do Mn O3   磁铁矿(d Mn)   RI   41.1   0.16
  Fe Do Ni O2   磁铁矿(d Ni)   RI   39.6   0.19
  Fe Do Zn O2   磁铁矿(d Zn)   RI   42.6   0.23
  Fe Do Zn O3   磁铁矿(d Zn)   RI   43.2   0.2
  Fe7O   磁铁矿   RI   68.8   0.13
  Fe75   磁铁矿   RI   32.7   0.2
  Fe76   磁铁矿   RI   37.8   0.19
  Fe77   磁铁矿   RI   43.8   0.16
  Fe78   磁铁矿   RI   57.8   0.23
  NFeCo35   钴铁氧体   RI   9.09   0.13
  NFeCo36   钴铁氧体   RI   11.2   0.2
  NFeCo38   钴铁氧体   RI   13.36   0.09
  NFeCo42   钴铁氧体   RI   16   0.11
  NFeCo44   钴铁氧体   RI   22   0.06
  NAMA06   钴铁氧体   ST   16   0.19
  NAMA06602   钴铁氧体   ST   18.94   0.13
  NAMA06601   钴铁氧体   ST   33   0.16
  NFeCo66   钴铁氧体   ST   137.87   0.18
表3(未功能化的纳米颗粒的发热效果)
  分子式   氧化物   合成   颗粒大小(nm)   发热效果(℃)
  Fe59.1.1.1   磁赤铁矿   OX   5.73   0.3
  Fe59.1.1.2   磁赤铁矿   OX   7.53   3.6
  Fe59.1.1.3   磁赤铁矿   OX   19.2   5.8
  Fe59.1.1.4   磁赤铁矿   OX   9.72   3.7
  Fe59.1.1.5   磁赤铁矿   OX   14.1   4.6
  Fe Do Co O1   磁铁矿(d Co)   BR   38.6   1.8
  Fe Do Cr O1   磁铁矿(d Cr)   BR   40   2
  Fe Do Mn O1   磁铁矿(d Mn)   BR   39.8   1.3
  Fe Do Ni O1   磁铁矿(d Ni)   BR   36.9   1.6
  Fe Do Ni O3   磁铁矿(d Ni)   BR   40   0.9
  Fe Do Zn O1   磁铁矿(d Zn)   BR   43.2   1.4
  Fe74   磁铁矿   BR   40.3   7
  NFeCo31   钴铁氧体   BR   7.46   2.2
  NFeNiO3   镍铁氧体   BR   9.7   0.2
  NFeCoCONT-03B1   钴铁氧体 CO 9.2 5.3
  NFeCoCONT-03B2   钴铁氧体 CO 11.5 13.1
  NFeCoCONT-03B3   钴铁氧体 CO   14.63   30.2
  NfeCocont-04B9   钴铁氧体   CO   36   41.4
  NFeCoMW01   钴铁氧体   MO   90   7.7
  NFeCoMW02   钴铁氧体   MO   100   8.1
  NFeCoMW03   钴铁氧体   MO   28   1.2
  NFeCoMW04   钴铁氧体   MO   87   3.9
  NFeCoMW05   钴铁氧体   MO   101   7.9
  NFeCoMW06   钴铁氧体   MO   80   3.7
  Fe Do Co O2   磁铁矿(d Co)   RI   41.2   1.6
  Fe Do Co O3   磁铁矿(d Co)   RI   40.6   1.9
  Fe Do Cr O2   磁铁矿(d Cr)   RI   40.9   1.8
  Fe Do Cr O3   磁铁矿(d Cr)   RI   41.2   2.3
  Fe Do Mn O2   磁铁矿(d Mn)   RI   42.6   0.9
  Fe Do Mn O3   磁铁矿(d Mn)   RI   41.1   1.1
  Fe Do Ni O2   磁铁矿(d Ni)   RI   39.6   2.1
  Fe Do Zn O2   磁铁矿(d Zn)   RI   42.6   2.1
  Fe Do Zn O3   磁铁矿(d Zn)   RI   43.2   2
  Fe70   磁铁矿   RI   68.8   3.1
  Fe75   磁铁矿   RI   32.7   4.5
  Fe76   磁铁矿   RI   37.8   12.2
  Fe77   磁铁矿   RI   43.8   10.1
  Fe78   磁铁矿   RI   57.8   14.5
  NFeCo35   钴铁氧体   RI   9.09   4.3
  NFeCo36   钴铁氧体   RI   11.2   11.2
  NFeCo38   钴铁氧体   RI   13.36   21.8
  NFeCo42   钴铁氧体   RI   16   49.6
  NFeCo44   钴铁氧体   RI   22   64.1
  NAMA06   钴铁氧体   ST   16   9.3
  NAMA06 602   钴铁氧体   ST   18.94   13.3
  NAMA06 601   钴铁氧体   ST   33   20
  NFeCo66   钴铁氧体   ST   137.87   1
Figure A20078004520300621
Figure A20078004520300631
所有的测定均采用170KHz照射并且采用21KA/m2的磁场进行30秒。

Claims (36)

1.构建物，所述构建物包括：可能被双官能团化合物功能化的磁性纳米颗粒、可以含有药理学活性分子的聚合物，并且，当所述聚合物为水不溶性时，该构建物还包括表面试剂的外部保护层。
2.权利要求1的构建物，其中当所述药理学活性分子存在时，它与聚合物结合或者分散在聚合物中。
3.权利要求1的构建物，其中所述磁性纳米颗粒为纳米形式的尖晶石类或MIIMIII 2O4类的氧化物，其中MII＝Fe、Co、Ni、Zn、Mn；MIII＝Fe、Cr。
4.权利要求3的构建物，其中所述磁性纳米颗粒选自：钴铁氧体、磁铁矿和磁赤铁矿。
5.权利要求1的构建物，其中所述双官能团化合物可以选自：含有脂肪链的硫醇、羧酸、异羟肟酸、磷酸及其酯和盐，所述脂肪链的末端位置(指定为ω)携有第二个官能团。
6.权利要求5的构建物，其中所述双官能团化合物具有如下通式：
R1-(CH2)n-R2
其中：
n为2-20之间的整数；
R1选自：CONHOH、CONHOR、PO(OH)2、PO(OH)(OR)、COOH、COOR、SH、SR；
R2为外部基团并选自：OH、NH2、COOH、COOR；
R为分别选自C1-6烷基和K、Na或Li的烷基或碱金属。
7.权利要求6的构建物，其中双官能团化合物为12-(羟基氨基)-12-氧代十二酸乙酯。
8.权利要求1-7中的构建物，其中所述聚合物为水溶性聚合物或通过表面试剂加以稳定的水不溶性聚合物。
9.权利要求8的构建物，其中所述聚合物选自：聚合电解质、聚肽和水溶性蛋白质；优选水溶性聚合物选自嵌段共聚物、改性聚乙二醇类、改性多糖类、磷脂、聚胺酰胺、球蛋白。
10.权利要求8的构建物，其中所述聚合物选自：聚酯、聚酰胺、聚酐、聚原酸酯、肽类、聚胺酰胺类或不溶性有机分子如胆固醇；优选聚酯和胆固醇。
11.权利要求1的构建物，其中所述表面试剂选自：聚合电解质、聚肽和水溶性蛋白质、嵌段共聚物、改性聚乙二醇类、改性多糖类、磷脂、聚胺酰胺类、球蛋白类，优选人类血清蛋白质和普朗尼克嵌段共聚物。
12.权利要求11的的构建物，其中所述聚合物选自：
Figure A2007800452030003C1
Figure A2007800452030004C1
Figure A2007800452030005C1
Figure A2007800452030006C1
Figure A2007800452030007C1
Figure A2007800452030009C1
Figure A2007800452030010C1
Figure A2007800452030011C1
Figure A2007800452030012C1
其中n为3-300，优选为10-100。
13.权利要求1-12的构建物，其中所述药理学活性分子选自：抗肿瘤成分、抗微生物成分、抗炎成分、免疫调节剂、作用在中枢神经系统上的分子或那些能够标记细胞使其通过诊断检测常规方法(例如荧光斑点法)加以鉴定的分子。
14.式MIIMIII 2O4的化合物，其中MII＝Fe、Co、Ni、Zn、Mn；MIII＝Fe、Cr，所述化合物为适当功能化的纳米形式。
15.权利要求1的化合物，所述化合物选自：钴铁氧体、磁铁矿和磁赤铁矿。
16.权利要求14-16的化合物，其中所述纳米颗粒的大小在4-200nm的范围内，优选在10-70nm的范围内。
17.制备权利要求14-16的纳米颗粒的方法，其中，将需要的金属盐加至已知体积的醇中并将溶液加热，同时混合至该盐完全溶解，可以加入适当量的水以有助于盐的水解，加热至150℃以上的温度数小时，然后使其冷却，从而收集获得的混悬液，如此获得的颗粒为功能化的颗粒。
18.权利要求17的制备纳米颗粒的方法，其中，在冷却后，再次加入所有的原料，加入的量与已经反应的原料的量相同，根据所述方法再次进行反应，重复该循环数次直到获得期望大小的颗粒。
19.权利要求17的制备纳米颗粒的方法，其中，在静止加热至180℃阶段的末期，将所有的原料加至产物中，加入的量与已经反应的产物的量相同，将温度再次提高至180℃，维持3小时，然后重复该循环数次直到获得期望大小的产物。
20.权利要求17的方法，其中产物维持在180℃的时间段可以延长数小时直到获得期望大小的产物。
21.权利要求17的方法，其中采用微波炉进行加热。
22.制备功能化的磁赤铁矿纳米颗粒的方法，其中将根据权利要求17-21的方法获得的磁铁矿纳米颗粒在乙酸环境中进行氧化，然后进行功能化。
23.权利要求14-16的化合物，其中所述功能化的化合物由选自下列的双官能团衍生物组成：硫醇、羧酸、异羟肟酸、磷酸或其脂肪链盐，所述衍生物在末端位置携有选自OH、NH2、COOH、COOR3的第二官能团，其中R3为烷基、碱金属，优选K、Na或Li。
24.权利要求23的化合物，其中所述本发明的双官能团化合物为通式Rl-(CH2)n-R2化合物，其中：
n为2-20之间的整数；
R1选自：OH、NH2、COOH、COOR；
R2选自：CONHOH、CONHOR、PO(OH)2、PO(OH)(OR)、COOH、COOR、SH、SR；其中
R为烷基、碱金属，优选K、Na或Li。
25.制备权利要求24的化合物的方法，其中，将在有机溶剂中的纳米颗粒的分散液与优选的结合剂反应，同时在降低的温度下混合数小时，然后将产物萃取或沉淀，在离心机中旋转，分离并可以再分散在适当的溶剂中。
26.制备权利要求1-13的构建物的方法，其中将功能化的纳米颗粒和药理学活性分子加至水不溶性聚合物基质中，将该结构采用适当的表面试剂连续地并且在一个步骤中进行包衣。
27.制备权利要求26的构建物的方法，其中与水可混溶的有机溶剂的量至少为10％，该有机溶剂用作磁性颗粒和可能存在的药物的“载体”溶剂。
28.权利要求27的方法，其中所述溶剂选自：丙酮、二乙二醇、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲基乙基酮、碳酸二甲基酯、甲醇、乙醇、丙醇。
29.权利要求1-13的构建物，其平均直径在50-300nm的范围内。
30.权利要求29的构建物，其平均直径在30-100nm的范围内。
31.权利要求29-30的构建物，其中纳米颗粒为钴铁氧体。
32.权利要求1-13的构建物，该构建物由下列成分组成：钴铁氧体、PLGA和嵌段聚合物。
33.功能化的钴铁氧体纳米颗粒在发热治疗中的用途。
34.权利要求32的用途，其中所述钴铁氧体颗粒根据权利要求17-21的方法生产。
35.权利要求1-13的构建物在制备用于发热治疗的药用组合物中的用途。
36.权利要求35的构建物，其中所述构建物为水溶性的。
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