KR20090104039A - 발열요법에 적용하기 위한 자성 나노 입자, 그의 제조 및 약리 적용을 갖는 구조체에의 용도 - Google Patents

발열요법에 적용하기 위한 자성 나노 입자, 그의 제조 및 약리 적용을 갖는 구조체에의 용도 Download PDF

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Abstract

중합체 입자로 이루어진 구조체에서 적용될 수 있으며, 가능하게는 또한 약리 활성 물질로 구체화될 수 있는 자성 산화 금속의 나노입자에 대해 기재된다.
발열요법, 나노메트릭, 자성, 중합체

Description

발열요법에 적용하기 위한 자성 나노 입자, 그의 제조 및 약리 적용을 갖는 구조체에의 용도{Magnetic nanoparticles for the application in hyperthermia, preparation thereof and use in constructs having a pharmacological application}
본 발명은 나노메트릭 입자(nanometric particle) 분야, 특히 자성 성질을 갖는 산화 금속, 및 약리 분야에서 그의 용도에 관한 것이다.
나노 입자는 300 nm 이하의 직경을 갖는 물질이다. 최근 수년간, 이들 물질의 특유한 화학-물리적 특성에 대해 과학 및 기술 공동체에서 큰 흥미를 가져 왔다.
구체적으로, 자성 나노 입자는 이미징 기술(imaging techniques) (자성 공명)에서 조영제(contrast medium)로서 진단 분야에서, 자성 국소화 기술(localisation techniques) 및, 주로, 자기장에 의해 매개되는 발열요법의 특이적인 치료 분야에의 잠재적인 적용 분야를 갖는다.
이들 물질의 주요 특징은 본질적으로 4가지 요소로 구성된다:
- (자성 특성을 가진 물질을 포함해야만 하는) 입자의 중심 핵(central core)의 조성물;
- (약 수십 나노미터 이하의 결과인) 자성 중심 핵의 크기
- 생리적 환경에서의 안정성
- 생체 적합성.
자성 나노 입자의 실질적인 유용성은, 궁극적인 분석에 있어서, 외부 전자기장과 상호작용하는 경우 한정되는 매체의 온도를 증가시키는 능력에 관한 것이다.
많은 특허에서 5 내지 500 nm 범위의 직경을 갖는 복합 입자(composite particle)를 얻기 위한 생체 적합성 물질로 코팅된 자성 나노 입자에 대해 논의되며, 이는 수성 계(aqueous system)에서 안정한 현탁물을 형성할 수 있다. Kresse의 미국 특허 제5427767호; Lesniak의 미국 특허 제2541039호; Lesniak의 미국 특허 제6541039호를 참조한다.
입자의 핵을 형성하는 산화 금속을 수득하기 위한 방법에 관하여 특별한 주목이 있어 왔으며, 이들 모두는 산화철을 수득하는 것에 초점이 맞춰진다. Porath의 미국 특허 제4677027호; Pilgrim의 미국 특허 제5160725호; Massart의 미국 특허 제4329241호; Hasegswa의 미국 특허 제4101435호를 참조한다.
인용된 모든 특허 문헌에서, 일부의 경우에서 그들은 일반적으로 "산화 금속(metal oxides)" 또는 "다른 금속 원소가 첨가된 산화철(iron oxides doped with other metal elements)"로 언급되고 있지만, 실시예들은 단지 다양한 형태의 산화철에 대하여만 특히 언급하며, 다른 종류의 산화 금속에 관한 발열 효과(hyperthermic effect)의 경우는 언급되어 있지 않다.
일반적으로, 이들 나노 입자 산화물 (nanoparticulate oxide)은 낮은 발열 효율성을 가지며, 따라서 치료 결과를 얻기 위해서는 다량의 도입을 요한다.
또한, 다양한 종류의 코팅, 안정제를 얻는 방법과 다른 방법에 의한 자성 입자에 대한 보호제와 관련된 광범위한 일련의 특허가 존재한다. Homola의 미국 특허 제4280918호; Kresse의 미국 특허 제6576221호; Molday의 미국 특허 제4452773호; Groman의 미국 특허 제4827945호; Tournier의 미국 특허 제5545395; Eley의 유럽 특허 제0272091호를 참조한다.
약리 활성 산물을 내부적으로 혼합하는 중합체 나노 입자의 생산을 위한 일련의 상이한 기법들이 기재된다; 이러한 기법들은 4가지 종류로 분류될 수 있다:
a) 수불용성이고 수혼화성 용매 중에 용해성인 중합체 중에서 약물의 트래핑 기법(trapping technique).
b) 물에 용해되는 단백질 또는 중합체로 (수용성) 약물의 코아세르베이션 기법(coacervation technique)을 수행한 다음, 단백질 또는 중합체가 불용성인 용매로 희석에 의해 나노 입자를 형성하고, 적절한 결합제(bonding agent)로 나노 입자 구조의 안정화 및 "침전제(precipitating agent)"의 제거하는 방법.
c) 표면 작용제(surface agent)의 존재 하에 유화(emulsification)에 의한 (수용성 또는 수-불용성) 약물의 결합 기법(incorporating technique)으로, 마이크로메트릭(micrometric) 입자를 형성하도록 야기하고, 이어서 용매의 제거로 입자의 크기를 나노메트릭 수준으로 감소시키는 방법.
d) 단백질의 존재 하에 유화에 의한 (수용성 또는 수-불용성) 약물의 결합 기법(incorporating technique)으로, 마이크로메트릭(micrometric) 입자를 형성하 도록 야기하고, 뒤이어 용매의 제거로 입자의 크기를 나노메트릭 수준으로 감소시키는 방법.
각각 특이적인 변형(variants)를 가진, 이러한 다수의 방법의 기재는, 이미 사용하기에 적당한 크기(일반적으로 100 내지 300 nm의 범위), 제한된 크기 분포 및 생리학적 환경에서 안정하게 유지될 수 있는 능력을 갖는 원하는 산물을 얻기 위해 마주치는 어려움의 표시라는 것이 주목될 수 있다.
고려된 기법을 참작하면, 하기 문제를 주목할 수 있다:
- 물에는 용해되지 않고 적절한 유기 용매에는 용해되는 중합체 중의 "활성 물질(active substance)"에 대한 트래핑 기법(trapping technique)은 “단순한(simple)" 나노 입자의 형성을 야기하는데, 그 크기는 주로 중합체 및 약물의 농도 및 용매/물 희석비에 의해 결정된다. 주요 문제점은 이 방법으로 얻어진 나노메트릭 입자는 물에서 안정하지만, 이미 생리학적 용액에서 불안정하며, 따라서 생물 의학 분야에서 그의 사용은 거의 수용할 수 없다는 점에 있다.
- 물에 용해되는 단백질로 (수용성) 약물의 코아세르베이션 기법(coacervation technique)을 수행한 후, 용매로 희석하여 나노 입자를 생성하고, 용매로 희석하여 나노 입자를 형성하며, 적절한 결합제(bonding agent)로 나노 입자 구조를 안정화시키고 "침전(precipitating)" 용매를 제거하는 것은 수불용성인 산물에 명확히 사용할 수 없다. 반면에, 나노 입자 시스템을 사용하는 이점은 수성 환경에서 이미 용해되는 산물에 대해 감소되는데, 이러한 활성 물질은 나노 입자 시스템으로 얻어진 것들과 유사한 효과로 직접 투여될 수 있기 때문이다.
- 표면 작용제의 존재 하에 유화 기법은 유화 시스템이 적용되는 농도에서 인간의 기관(human organism)과 적합성(compatibility)을 갖는 충분히 작은 미셀을 형성할 수 있는 능력과 거의 조합될 수 없는 문제점이 항상 나타난다.
- 단백질의 존재 하에 유화에 의한 (수용성 또는 수-불용성) 약물의 혼합 기법은 생산형 적용(productive-type application)이 관련되는 한 큰 기술적 어려움이 나타난다. 이러한 경우에서 유화는 매우 어려우며, 복잡한 기술을 사용하도록 강요되는데, 이는 낮은 산업적 생산성을 가지며, 비용이 매우 많이 든다(예를 들어, 고압 유화 기술).
상기 설명된 바에 비추어 볼 때, 높은 발열 효능을 갖는 나노입자형 자성 산화물 및 자성 시스템 및 약리 성분에 대한 결합 방법(incorporation)의 필요성은 명백하며, 또한 안정하고 생물학적으로 적합한 발열요법 및 약리 관점에서 효과적인 구조체가 제조되도록 한다.
본 발명은 자성 산화 금속 나노메트릭 입자 및 자성 나노메트릭 입자, 가능하게는 이관능성 화합물(bifunctional compound)로 관능화된, 가능하게는 약리 활성 분자를 포함하는 중합체, 및 상기 중합체가 수불용성인 경우, 표면 작용제의 외부 보호층을 포함하는 구조체 및 발열요법(hyperthermic treatment)에서 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 자성 나노메트릭 입자, 가능하게는 이관능성 화합물로 관능화될 수 있고, 가능하게는 약리 활성 분자를 포함하는 중합체일 수 있으며, 상기 중합체가 수불용성인 경우, 표면 작용제의 외부 보호층을 포함하는 구조로 전술한 문제들을 극복하도록 한다.
상기 약리 활성 분자가 존재하는 경우, 이는 중합체에 연결될 수 있거나 그 내부에 분산될 수 있다.
본 발명에 따른 나노메트릭 입자는 나노메트릭 형태의 첨정석(spinel) 및 MⅡ= Fe, Co, Ni, Zn, Mn; MⅢ = Fe, Cr인 MⅡMⅢ 2O4 형의 산화물이다. 전술한 첨정석 중에서, 코발트 페리트(cobalt ferrite)가 예기치 않게 높은 발열 효율을 갖는 것으로 발견되었다.
다른 첨정석 및 산화철 중에서, 본 발명에 기재된 방법에 따라 제조되는, 조절된 크기의 마그네티트(magnetite) 및 마그헤미트(maghemite)가 문헌에 기재된 유사한 생성 물질에 비해 예기치 않게 더 우수한 발열 효율을 갖는 것으로 발견되었다.
본 발명에 따른 이관능성 화합물은 티올, 카르복실산, 히드록삼산(hydroxamic acid), 인산, 에스테르 및 말단 부위(ω으로 명명)에 제2 작용기를 지닌 지방족 사슬을 갖는 그의 염을 의도한 것이다.
더 구체적으로, 상기 이관능성 화합물은 하기 일반식의 화합물이다:
R1-(CH2)n-R2
상기 일반식에서, n은 2 내지 20의 범위 내 정수이고;
R1은 CONHOH, CONHOR, PO(OH)2, PO(OH)(OR), COOH, COOR, SH, SR 중에서 선택되며;
R2는 외부기(external group)이고, OH, NH2, COOH, COOR 중에서 선택되며;
R은 알킬기 또는 알칼리 금속이다.
알칼리 금속(alkaline metal) 중에서는 바람직하게는 K, Na, 또는 Li이고, 알킬 그룹 중에서 바람직하게는 C1 -6 알킬, 특히 에틸이다. 상기 이관능성기 중에서 특히 바람직하게는 에틸-12-(히드록시아미노)-12-옥소도데카노에이트이다.
상기 구조체를 구성하는 중합체는 수용성 중합체 또는 표면 작용제에 의해 안정화되는 수-불용성 중합체일 수 있다.
본 발명에 따른 수용성 중합체는, 예를 들면, 폴리전해질(polyelectrolyte), 폴리펩티드 및 수용성 단백질로부터 선택되고; 바람직하게는 블록 공중합체(block copolymer), 변형된 폴리에틸렌 글리콜, 변형된 다당류, 인지질, 폴리아민아미드, 구상 단백질(globular protein)로부터 선택된 수용성 중합체일 수 있다.
수-불용성 중합체는, 예를 들면, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리무수물(anhyanhydride), 폴리오토에스테르(polyorthoester), 펩티드, 폴리아민아미드; 또는 예를 들어 콜레스테롤과 같은 불용성 유기 분자 중에서 선택되며; 바람직하게는 폴리에스테르 및 콜레스테롤이다.
본 발명에 따른 표면 작용제는 폴리전해질, 폴리펩티드 및 수용성 단백질; 블록 공중합체, 변형된 폴리에틸렌 글리콜, 변형된 다당류, 인지질, 폴리아민아미드, 구상 단백질 중에서 선택되고; 바람직하게는 인간 혈청 단백질 및 플루로닉(Pluronic) 블록 공중합체이다.
상기 중합체는 공지되어 있거나, 예를 들면, Macromolecular Rapid Communication, 2002, 23, No. 5/6 p. 332-355에 개시된 바와 같이, 수 시간(some hour) 내지 수일(some days) 동안 상온에서, 1차 모노아민 또는 2차 디아민을 비스 아크릴아미드와의 다중 첨가(polyaddition)에 의하는 것과 같은 당업계에 알려진 방법에 따라 쉽게 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 수용성 및 표면 작용제인 중합체의 예는:
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이며, 상기 n은 3 내지 300을 포함하고, 바람직하게는 10 내지 100이다.
본 발명에 따른 약리 활성 분자는 여러 가지 치료법에서 일반적으로 사용되는 생물학적 활성 분자로, 예를 들면, (안트라싸이클린(anthracycline)과 같은) 항종양제, 항균제, 항-염증제, 면역조절제(immunomodulator), 중추 신경계 등에 작용하는 분자 또는 진단 검출의 일반적인 수단으로 확인할 수 있도록 하기 위해 세포를 표지할 수 있는 분자들(예를 들어, 형광 염료)이다.
본 발명에서 기술된 상기 구조체(construct)의 제조 방법은 극히 탄력적이다.
게다가, 그들의 크기 조절 및 그에 따라 그들의 발열 특성(hyperthermic properties)를 조절할 수 있기 때문에, 본 발명에 따른 자성 나노입자는 낮은 농도에서 조차도 극히 탄력적(flexible)이고 활성이 있는 생체적합성의 나노입자형 구조체를 제조하기에 특히 적합하다.
이는 모든 잠재적인 생의학적 적용에 있어서 확실하게 이점이 있다. 구조체가 계면 활성제(surfactant agent)로 사용되는 친수성 중합체에 기초하는 경우, 약리 활성 물질에 비하여 300% 이상의 계면 활성제의 양을 사용하도록 요구된다고 알려져 있으며; 본 발명에 따른 나노 입자의 사용에 의해, 악명높게 낮은 생체적합성을 가진, 계면 활성제의 양은 상당히 감소될 수 있다.
구체적으로, 코발트 페리트(cobalt ferrite)에 대해, 동등한 크기에서, 산화철의 효율 보다 약 10배(one order of magnitude) 이상의 발열 효율을 갖는 것이 예기치 않게 발견되었다; 또한, 문헌에 기재된 산화철에서 나타나는 바와는 반대로, 물리적으로 고정화된 코발트 페리트의 나노 입자의 발열 특성은 유체 기질(fluid matrix)에서 분산된 물질에 대해 변하지 않는다. 이는 코발트 페리트의 나노 입자가 세포외 기질 또는 세포질 기질이 회전에 대한 장애를 나타내는 경우에서 더욱 효과가 있도록 한다.
10 내지 1000 kHz 범위, 바람직하게는 50 내지 500 kHz의 주파수를 갖는 전자기파로 조사하였을 때, 코발트 페리트 나노 입자는 동등한 나노 입자 크기를 갖는 (또한 Co, Ni 또는 다른 금속 원소의 불순물이 첨가된) 산화철에 대해 훨씬 더 우수한 발열 성질을 갖는다. 상기한 주파수에서, 우리가 제조한 마그네티트 및 마그헤미트 입자는 또한 문헌에서 기재된 동등 물질들보다 우수한 발열 효율을 나타내었다.
본 발명에 따른 자성 나노 입자는 예를 들어, 문헌에 널리 기재된 폴리올 공정, 간단히 말하면, 고온에서 작용하도록 하는 높은 비등의 알콜을 사용하여 형성된 입자가 복합체를 야기하여 그의 성장을 막는 방법과 같은 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일반적으로, 원하는 금속 전구체 (바람직하게는 아세테이트, 카보네이트, 설페이트, 옥살레이트, 클로라이드)를 공지된 부피의 알콜 (예를 들어, 디에틸렌 글리콜, DEG)에 첨가한다. 이후, 전구체의 완전한 용해를 위해 혼합하는 동안 용액을 가열하고, 적절한 양의 물을 첨가하여 전구체의 가수분해를 증진시킬 수 있으며, 150℃ 이상의 온도에서 수 시간 동안 가열하여, 제한된 크기 분포를 갖는 단일 분산된 나노 입자(monodispersed nanoparticle)의 안정한 현탁물을 얻는다.
또한, 코발트 페리트의 발열 효과는 마그네티트 또는 마그네미트의 새로운 제조 방법에서 발생하는 것보다 나노 입자의 크기에 더욱 의존하기 때문에, 재현성있는 방식으로 나노 입자의 크기를 조절할 수 있도록 하는 것, 그에 따른, 그의 발열 효과가 고안되었고, 이 또한 본 발명의 일부이다. 크기 조절은 또한 마그네티트 및 마그헤미트의 합성에서 코발트 페리트에 대한 대체적인 산물을 얻도록 하며, 발열의 관점으로부터 그들의 동등물보다 더욱 효과적이라는 점에서 큰 이점을 주었다.
현탁물에서 항상 얻어지는 자성 나노 입자의 크기 조절(및 따라서, 발열 요법)을 할 수 있도록 하는, 새로운 합성 방법은 이하에서 보고된다.
계속적인 공정
이 경우 과정은 폴리올 공정에 대해 상기 기재된 바에 따라 수행되지만, 합성은 이전에 합성된 나노 입자로 구성되는 “프라이머(primer)”를 첨가(시약과 동일 몰의 양)하여 수행된다. 이 방법으로, 반응 후에 합성의 시작에서 도입된 것보다 훨씬 큰 크기를 갖는 자성 나노 입자를 얻는다.
실제로, 제1 제조 과정은 폴리올 공정에 관한 과정대로 수행된다; 뒤이어, 이미 사용했던 것과 동일한 양으로 모든 출발 물질과 처음 반응에서 얻어진 산물을 첨가하여 처음과 동일한 조건으로 새로운 반응을 수행한다. 따라서 상기 얻어진 자성 나노 입자(합성의 시작에서 도입된 것에 대해 2배이고 훨씬 더 큰)는 “프라이머”로서 다음 반응에 다시 사용될 수 있다. 상기 싸이클은 원하는 크기를 나타내는 입자가 얻어질 때까지 무한정 반복될 수 있다.
반연속적 치환 공정(semicontinuous substitution process)
실제로, 폴리올 공정에 따른 제1 합성이 수행되지만, 180℃에서 정체된 가열 기간의 말단에서 산물을 냉각하지 않고, 모든 출발 물질이 이미 반응된 산물과 동일한 양으로 들어있는, 2배의 크기를 갖는 플라스크에 붓는다. 온도는 180℃로 다시 맞추고, 3시간 동안 유지시킨 다음 원하는 크기를 갖는 산물이 얻어질 때까지 가변 회수 동안 싸이클을 반복시킨다.
성장 공정(growth process)
이 경우에서, 합성은 상기 기재된 폴리올 공정에 따라 수행되지만, 산물이 180℃의 온도에서 유지되는 기간은 다양한 시간 동안 연장된다. 따라서, 온도 지속 시간에 의존하는 차원(dimension)을 갖는 산물이 얻어진다.
게다가, 반응 시간을 상당히 줄이고, 크기 및 모양에 있어 더 나은 조절을 하도록 마이크로파 오븐에서 배타적으로 가열을 수행함에도 불구하고, 상기 자성 나노 입자는 상기 기재된 폴리올 공정과 유사한 공정에 의해 또한 제조될 수 있다.
상기 기재된 공정의 우수한 이점으로서, 이들 제조 기법에 의해, 나노 입자의 화학량(stechiometry)이 변형될 수 있다는 것이 고려되어야만 한다: 마그헤미트는 예를 들어, 이전 공정의 한 방법에 따라, 아세틱 산화 환경 내의 조절된 온도에서 그것을 산화시켜, 더 긴 시간에 의해 자연적으로 발생하는 산화 과정을 가속시킴으로써, 얻어진 마그네티트로부터 생산될 수 있다. 이 경우, 자성 나노 입자의 크기 조절은 종래 기술된 방법 중 하나에 따른 마그네티트 전구체의 크기 조절을 수행하는 간접적인 방법으로 수행된다. 기재된 방법에 따라 얻어진 나노입자형 코발트 페리트, 마그네티트 및 마그헤미트는 DLS (Malvern Zetasizer nano-S)에 의해 입자의 크기를 제어하였다.
따라서 얻어지는 나노 입자는 4 내지 200 nm, 바람직하게는 10 내지 70 nm의 범위의 크기를 갖는다.
상기 나노 입자의 관능화는 공지의 방법 또는 특허 PCT/EP2007/050036에 개시된 바에 따라 얻어진다, 즉, 에탄올에 용해된 이관능성 유도체와 상기 정의된 나노 입자를 반응시켜 그 표면을 코팅한다.
상기 제조 과정은 수 시간 동안 감소된 온도에서 혼합하는 동안 유기 용매 (예를 들어, 에틸렌 글리콜) 중의 나노 입자 분산과 선택된 결합제를 반응시킨다. 다음으로, 상기 산물을, 가능하게는 예를 들어, 아세톤과 같은 특정 용매로 추출하여 분리시키거나, 침전시키고, 원심분리기에 회전시켜, 분리하고, 가능하게는 적절한 용매에 재분산된다.
전술한 중합체 구조체는 그 제조에 적용되는 중합체의 유형에 따라 서로 다른 특징을 갖는다.
특히, 상기 중합체는 수불용성 또는 수용성일 수 있으며; 본 발명에 따른 구조체의 합성에서 그들의 용도는 이하 기재된다.
수-불용성 중합체에 기초한 구조체
그들은 이전에 정의한 바와 같이, 수-불용성 중합체에 결합되고, 상기 정의된 바와 같은 표면 작용제에 의해 차례로 안정화된, 약리 활성 제제와 조합된, 상기한 바와 같이 관능화된, 자성 나노 입자로 이루어져 있다.
본 발명에 따른 표면 작용제는: 고분자전해질, 폴리펩티드 및 수-불용성 단백질; 블록 공중합체, 변형된 폴리에틸렌 글리콜, 변형된 탄수화물, 인지질, 폴리아민아미드, 구상 단백질로부터 선택된 표면 작용제가 바람직하다. 본 발명에 따른 이들 구조체의 제조 과정은 수-불용성 중합체 매트릭스에 자성 나노 입자의 결합(incorporation) 및 적절한 표면 작용제로 이러한 구조체를 코팅하기 위한 연속 및 단일 단계 공정이다.
상기 과정은 (표면 작용제가 이전에 용해된) 물의 사용 및 그 중에서 자성 나노 입자가 상기 기재된 바와 같이 관능화되며 중합체 매트릭스는 미리 용해되는, 그와 혼합할 수 있는 유기 용매 (10% 이상의 정도)를 포함한다. 이후 두 용액은 조절된 크기의 구조체를 형성하기 위한 단계에서 미리 용해된 구성물들의 자기-조립(self-assembly)을 얻기 위해 적절한 조건에서 혼합된다. 상기 구조체에 약물의 결합(incorporation)은 조립-단계에서 물 또는 유기 용매에 용해시킴으로써 발생한다. 이러한 방법으로, 구조체에 도입될 수 있는 약리 활성 종(pharmacologically active species)의 수가 증가한다.
이 방법은 90 내지 99%의 범위의 수율로 최종 산물을 얻도록 하며, 예기치 않게도 조립된 구조체의 발열 효율은 출발 무기 입자의 그것과 유사하다.
구조체의 평균 지름은 50 내지 300 nm의 범위이며, 가능하게도 현재 약물의 농도 및 자성 입자의 농도 사이의 비는 조립 동안 쉽게 변화될 수 있다. 자성 입자 및 약물의 밀접한 조합은 자성 나노 입자와 외부 전자기장의 상호 작용에 의해 유도된 고온 효과에 의해 약물의 조절된 방출을 얻도록 한다.
이러한 방법으로, 한편으로는 자성 발열을 얻을 수 있고, 다른 한편으로는 약리 활성 종과의 시너지 효과(synergic effect)를 얻을 수 있다.
약물에 대해 다양한 백분율로 자성 입자가 존재하는 것은 발열 효과 즉, 치료되는 특이적인 병리(pathology)에 대하여 가장 많이 처방되는 방법으로 상기한 엄격하게 약리 효과(strictly pharmacological effect)를 증진시킨다.
얻어진 구조체는 생리학적 용액 환경에서 안정하며, 따라서 치료 용도로 적합함을 증명하였다.
수-용성 중합체에 기초한 구조체:
그들은 가능하게는 약리 활성 제제와 조합되어 있고, 상기 정의된 수용성 중합체 또는 표면 작용제에 결합되어 있는, 상기한 바와 같이 관능화된, 자성 나노 입자로 이루어져 있다.
본 발명에 따른 과정은 상기 자성 입자 및 상기 약물에 대해 “담체” 용매로써 10% 이상의 정도로 물과 혼합될 수 있는 유기 용매를 포함한다.
상기 과정은 상기 관능화된 자성 나노 입자는 미리 용해된 (수용성 중합체가 이전에 용해된) 물 및 물과 혼합할 수 있는 유기 용매 (10% 이상의 정도로)를 포함한다. 이후 두 액체는 조절된 크기의 구조체를 형성하기 위한 단계에서 미리 용해된 구성물들의 자기-조립을 얻기 위해 적절한 조건에서 혼합된다.
구조체에 약물의 결합(incorporation)은 조립 단계에서 물 또는 유기 용매에 용해시킴으로써 일어난다. 이러한 방법으로, 구조체에 도입될 수 있는 약리 활성 종(active species)의 수가 증가하며, 약물의 농도 및 자성 입자의 농도 사이의 비는 조립 동안 쉽게 변화될 수 있다.
이러한 방법으로, 30 내지 100 nm의 평균 지름 및 매우 제한된 크기 분포(복합 분산 지수(polydispersion index, PDI)= 0.10 - 0.15)를 갖는 구조체를 얻을 수 있으며, 반면 문헌에 개시된 방법(더 복잡하고 확장이 거의 가능하지 않는 방법)에 의하면 약 200 nm의 크기 및 더 넓은 복합 분산 지수(약 0.25)를 갖는 입자를 얻는다. 이 방법은 80 내지 98%의 범위의 수율로 최종 산물을 얻도록 하며, 예기치 않게도 그렇게 조립된 구조체의 발열 효율은 출발 무기 입자의 그것과 유사하다.
상기 얻어진 구조체는 생리학적 용액 환경에서 안정하며, 따라서 치료 용도로 적합함을 증명하였다.
고르게 분포되고 생리학적 용액 환경에서 안정한, 그러한 작은 구조체를 얻을 가능성은 가능한 치료적 적용에 큰 이점을 나타내는데, 이는 입자가 치료되어야 할 신체 부위에 확산이 더욱 잘 될 수 있고, 면역계가 감지하여 제거하기가 더 어려우며, 더욱 쉽게 표적 세포 내로 결합될 수 있기 때문이다 (I. Brigger, C. Dubernet, P. Couvreur, Adv. Del Rev., 2002, 54, 631. nanoparticles in cancer therapy and diagnosis).
상기 정의한 바와 같은 상기 합성된 나노 입자, 상기 관능화된 나노 입자 및 구조체에 대한 전체 데이터는 표 1에 설명되어 있으며, 다음과 같이 다시 나누어 진다:
표 1a 및 1b: 자성 입자;
표 1c: 관능화된 자성 입자;
표 1d: 중합체로 코팅된 구조체.
표 2에서, 상기 얻어진 입자의 크기는 본 발명에 따른 방법과 함께 개시되며, 그에 상응하는 발열 효과는 표 3에 개시되어 있다.
상기 관능화된 나노 입자의 전체 데이터는 표 4에 개시되며, 출발 물질, 관능화의 유형 및 동일한 측정 조건에서 상기 전구체 및 상기 최종 산물의 발열 효과(ΔT로 표시)가 표시된다.
도표 1로부터, 상기 구조체의 발열 효과는 상기 전구체의 그것과 항상 유사하다는 것이 명백하다.
상기 시료의 결정형 구조(crystal structure)는 Philips X'pert Pro 회절 장치 (Cu Ka 방사)에서 5초 동안 0.05°(2Θ)의 스캐닝 범위(scanning range)로, 10-70°범위에서 반사(reflection)를 기록하는 X-선 회절(X-ray diffraction, XRD)에 의해 확인되었다.
상기 결정(crystallite)의 크기는 셰러 방법(Scherrer method)을 사용하여 회절 피크(peak)에 의해 결정되었다.
그렇게 특성화된 상기 시료 (비관능화된 입자, 관능화된 입자, 최종 구조체)는 발열 시험을 수행하였으며, 상기 시료는 다양한 매체에서 분산되었으며, Ameritherm에 의해 제공된 진동 자기장 방사 유닛 Novastar 5 W 내지 5 Kw가 사용되었다.
시험은 적절한 용매 내에 시료의 분산으로 완전히 채워진 0.30 ㎖의 용량을 갖는 알루미나 도가니(alumina crucible)를 사용하여, 170 kHz의 전자기장 및 21 kA/m2의 자기장 세기를 갖는 단열 조건에서 수행되었다. 분산 매체 중 시료의 농도(산화 금속 중의 농도로 표시)는 0.1% 내지 3%의 범위에 있다.
상기 분산물의 최초 및 최종 온도는 FLIR E65 열카메라(thermocamera)에 의해 측정되었다.
도 1은 효능은 ℃에서 ΔT로 표시된, 관능화된 입자 및 그에 상응하는 최종 구조체의 발열 효능을 비교한 도표이다.
본 발명의 더 나은 예시를 위해 하기 실시예가 기재된다.
실시예 1
공지의 공정 (폴리올 공정)에 따른 나노메트릭 코발트 페리트의 제조.
산물의 화학식: NFeCo31
사용된 시약:
Fe : Co 비 = 2 : 1
9.53 g Co(Ac)2·4H2O(23.7% Co w/w)
Co(Ⅱ) = 2.259 g = 0.038 몰
21.42 g Fe(CH3COO)3 (셰퍼드 파스타(Sheperd pasta); c. 20% Fe w/w)
Fe(Ⅲ) = 4.284 g = 0.077 몰
269.04 g DEG
합성:
블레이드 교반기, 증류를 가능하게 하는 밸브가 제공된 버블 응축기, 탐침 및 마개(첨가 목(addition neck))가 장착된 4목 플라스크를 준비하였다. 시약은 반응 플라스크 내에 DEG와 함께 넣었다. 용해화 단계(시간: 1 h) 동안 시스템을 110℃까지의 온도로 가열하였다. 이어서, 온도를 180℃로 올리고, 시스템을 3시간 동안 환류 상태로 방치하였다. 혼합하는 동안 수행된 공정을 통해 검정색의 현탁물이 형성되었다.
실시예 2
공지의 공정 (폴리올 공정)에 따른 나노메트릭 마그네티트의 제조.
산물의 화학식: Fe74
시약:
Fe Ⅲ : Fe Ⅱ 비 = 2 : 1
30,32 g Fe(Ac)2 용액 (7% Fe w/w)
Fe(Ⅱ) = 2.122 g = 0.038 몰
21.42 g Fe(CH3COO)3 (셰퍼드 파스타(Sheperd pasta); c. 20% Fe w/w)
Fe(Ⅲ) = 4.284 g = 0.077 몰
269.04 g DEG
합성:
블레이드 교반기, 환류 및 증류의 2-방향 시스템(two-way system)이 제공된 버블 응축기, 탐침 및 마개(첨가 목)가 장착된 4목 플라스크를 준비하였다. 시약은 반응 플라스크 내에 DEG와 함께 넣었다. 안정화 단계 동안 시스템을 120℃의 온도로 맞추고, 1시간 동안 상기 온도에서 유지시켰다. 이어서, 증류 단계를 유지하면서 혼합물을 180℃로 가열하였다. 내부 온도가 180℃에 도달하면, 시스템을 3시간 동안 환류 상태로 방치하였다. 혼합하는 동안 수행된 공정을 통해 갈색의 현탁물이 형성되었다.
실시예 3
공지된 공정 (폴리올 공정)에 따른 나노메트릭 혼합된 FeⅢ, FeⅡ, Ni 첨정석의 제조.
산물의 화학식: Fe Do Ni 03
시약 상술(specification):
Fe(CH3COO)3 MW = 232.98 g/몰
Fe(CH3COO)2 MW = 173.93 g/몰
Ni(CH3COO)2 MW = 176.78 g/몰
Fe MW = 55.85 g/몰
Ni MW = 58.69 g/몰
DEG MW = 106.12 g/몰
시약:
FeⅢ:FeⅡ:Ni 비 = 8:3:1
22, 34 g Fe(Ac)3 (셰퍼드 파스타(Sheperd pasta); c. 20% Fe w/w)
Fe(Ⅲ) = 4.468 g = 80 밀리몰
23,94 g Fe(Ac)2 용액 (7% w/w in Co)
Fe(Ⅱ) = 1.675 g = 30 밀리몰
1,77 g Ni(Ac)2
Ni = 0.588 g = 10 밀리몰
269.04 g DEG
합성:
블레이드 교반기, 환류 및 증류의 2-방향 시스템(two-way system)이 제공되 는 버블 응축기, 탐침 및 마개(첨가 목)가 장착된 4목 플라스크를 준비하였다. 시약은 반응 플라스크 내에 DEG와 함께 넣었다. 안정화 단계를 위해 시스템을 110℃까지까지의 온도로 가열하고, 1시간 동안 유지시켰다. 이어서, 증류 단계를 유지하면서 혼합물을 180℃로 가열한다. 내부 온도가 180℃에 도달하면, 시스템을 3시간 동안 환류 상태로 방치하였다. 혼합하는 동안 수행된 공정을 통해 갈색의 현탁물이 형성되었다.
실시예 4
본 발명에 따른 연속 공정에 의한 나노메트릭 코발트 페리트의 제조.
산물의 화학식: NFeCo36 1 단계 (산물의 화학식: NFeCo35)
시약 상술:
Fe(CH3COO)3 MW = 232.98 g/몰
Co(CH3COO)2·4H2O MW = 248.93 g/몰
CoFe2O4(NFeCo 31) MW = 234.62 g/몰
Co MW = 58.93 g/몰
Fe MW = 55.85 g/몰
DEG MW = 106.12 g/몰
시약:
Fe:Co 비 = 2:1
9.53 g Co(Ac)2·4H2O (23.7% Co w/w)
Co(Ⅱ) = 2.259 g = 0.038 몰
21.42 g Fe(CH3COO)3 (셰퍼드 파스타(Sheperd pasta); c. 20% Fe w/w)
Fe(Ⅲ) = 4.284 g = 0.077 몰
269.04 g DEG
287 g NFeCo 31
합성:
블레이드 교반기, 가능한 증류를 위한 밸브가 제공되는 버블 응축기, 탐침 및 마개(첨가 목)가 장착된 4목 플라스크를 준비하였다. 시약은 반응 플라스크 내에 DEG와 함께 넣었다. 용해화 단계(시간: 1 h) 동안 시스템을 110℃까지의 온도로 가열하였다. 이어서, 온도를 180℃로 올리고, 시스템을 3시간 동안 환류 상태로 방치하였다. 혼합하는 동안 수행된 공정을 통해 검정색의 현탁물이 형성되었다. 570 g의 산물이 수득되었다.
2 단계 (산물의 화학식: NFeCo36)
시약 상술: 상기와 같음.
시약:
Fe:Co 비 = 2:1
19,06 g Co(Ac)2·4H2O (23.7% Co w/w)
Co(Ⅱ) = 4.518 g = 0.076 몰
42,84 g Fe(CH3COO)3 (셰퍼드 파스타(Sheperd pasta); c. 20% Fe w/w)
Fe(Ⅲ) = 8.568 g = 0.154 몰
538 g DEG
570 g NFeCo_35
합성:
블레이드 교반기, 가능한 증류를 위한 밸브가 제공되는 버블 응축기, 탐침 및 마개(첨가 목)가 장착된 4목 플라스크를 준비하였다. 시약은 반응 플라스크 내에 DEG와 함께 넣었다. 용해화 단계(시간: 1 h) 동안 시스템을 110℃까지의 온도로 가열하였다. 이어서, 온도를 180℃로 올리고, 시스템을 3시간 동안 환류 상태로 방치하였다. 혼합하는 동안 수행된 공정을 통해 검정색의 현탁물이 형성되었다. 1105 g의 산물이 수득되었다.
실시예 5
본 발명에 따른 연속 공정에 의한 나노메트릭 마그네티트 산물 화학식 Fe76의 제조.
1 단계 (산물의 화학식 Fe75)
시약 상술:
Fe(CH3COO)3 MW = 232.98 g/몰
Fe(CH3COO)2 MW = 248.93 g/몰
Fe3O4 (Fe74) MW = 231.53 g/몰
Fe MW = 55.85 g/몰
DEG MW = 106.12 g/몰
시약:
FeⅢ:FeⅡ 비 = 2:1
30,32 g Fe(Ac)2 용액 (7% Fe w/w)
Fe(Ⅱ) = 2.122 g = 0.038 몰
21.42 g Fe(CH3COO)3 (셰퍼드 파스타(Sheperd pasta); c. 20% Fe w/w)
Fe(Ⅲ) = 4.284 g = 0.077 몰
269.04 g DEG
279 g Fe74
합성:
블레이드 교반기, 환류 및 증류의 2-방향 시스템(two-way system)이 제공되는 버블 응축기, 탐침 및 마개(첨가 목)가 장착된 4목 플라스크를 준비하였다. 시약은 반응 플라스크 내에 DEG와 함께 넣었다. 안정화 단계를 위해 시스템을 120℃까지의 온도로 가열하고, 1시간 동안 유지시켰다. 이어서, 증류 단계를 유지하면서 혼합물을 180℃로 가열하였다. 내부 온도가 180℃에 도달하면, 시스템을 3시간 동안 환류 상태로 방치하였다. 혼합하는 동안 수행된 공정을 통해 갈색의 현탁물이 형성되었다.
총 수득량: 552 g.
2 단계 (산물의 화학식: Fe76)
시약 상술: 상기와 같음.
시약:
Fe Ⅲ:Fe Ⅱ 비 = 2:1
60,64 g Fe(Ac)2 용액 (7% Fe w/w)
Fe(Ⅱ) = 4.244 g = 0.076 몰
42,84 g Fe(CH3COO)3 (셰퍼드 파스타(Sheperd pasta); c. 20% Fe w/w)
Fe(Ⅲ) = 8.568 g = 0.154 몰
538.08 g DEG
552 g Fe75
합성:
블레이드 교반기, 환류 및 증류의 2-방향 시스템(two-way system)이 제공되는 버블 응축기, 탐침 및 마개(첨가 목)가 장착된 4목 플라스크를 준비하였다. 시약은 반응 플라스크 내에 DEG와 함께 넣었다. 안정화 단계 동안 시스템을 120℃까지의 온도로 가열하고, 1시간 동안 유지시켰다. 이어서, 증류 단계를 유지시키는 동안 혼합물을 180℃로 가열하였다. 내부 온도가 180℃에 도달하면, 시스템을 3시간 동안 환류 상태로 방치하였다. 혼합하는 동안 수행된 공정을 통해 갈색의 현탁물이 형성되었다.
총 수득량: 1113 g.
실시예 6
본 발명에 따른 반연속적 치환 방법을 이용한 코발트 페리트의 제조 공정.
산물의 화학식: NFeCoCONT-03B3
1 단계 (산물의 화학식: NFeCoCONT-03B1)
시약 상술:
Fe(CH3COO)3 MW = 232.98 g/몰
Co(CH3COO)2·4H2O MW = 248.93 g/몰
CoFe2O4 (NFeCo 31) MW = 234.62 g/몰
Co MW = 58.93 g/몰
Fe MW = 55.85 g/몰
DEG MW = 106.12 g/몰
시약:
Fe:Co 비 = 2:1
9.53 g Co(Ac)2·4H2O (23.7% Co w/w)
Co(Ⅱ) = 2.259 g = 0.038 몰
21.42 g Fe(CH3COO)3 (셰퍼드 파스타(Sheperd pasta); c. 20% Fe w/w)
Fe(Ⅲ) = 4.284 g = 0.077 몰
269.04 g DEG
285 g NFeCo_31
합성:
블레이드 교반기, 증류를 가능하게 하는 밸브가 제공되는 버블 응축기, 탐침 및 마개(첨가 목)가 장착된 1 리터의 4목 플라스크를 준비하였다. 코발트 아세테이트(cobalt acetate)와 아이언 아세테이트(iron acetate)를 반응 플라스크 내에 DEG와 함께 넣고, 이전 반응으로부터 생성된 따뜻한 NFeCo31을 첨가하였다. 온도를 180℃로 가열하고, 시스템을 3시간 동안 환류 상태로 방치하였다. 575 g의 산물이 수득되었다.
2 단계 (산물의 화학식: NFeCoCONT-03B2)
시약 상술: 상기와 같음.
시약:
Fe:Co 비 = 2:1
19.06 g Co(Ac)2·4H2O (23.7% Co w/w)
Co(Ⅱ) = 4.518 g = 0.076 몰
42.84 g Fe(CH3COO)3 (셰퍼드 파스타(Sheperd pasta); c. 20% Fe w/w)
Fe(Ⅲ) = 8.568 g = 0.154 몰
538 g DEG
575 g NFeCoCONT-03B1
합성:
블레이드 교반기, 환류 및 증류 2-방향 시스템이 제공되는 버블 응축기, 탐 침 및 마개(첨가 목)가 장착된 2 리터의 4목 플라스크를 준비하였다. 코발트 아세테이트와 아이언 아세테이트를 반응 플라스크 내에 DEG와 함께 넣고, 이전 반응으로부터 생성된 따뜻한 NfeCoCont_31을 첨가한다. 온도를 180℃로 가열하고, 시스템을 3시간 동안 환류 상태로 방치하였다. 1105 g의 산물을 수득하였다.
3 단계 (산물의 화학식: NFeCoCONT-03B3)
시약 상술: 상기와 같음.
시약:
Fe:Co 비 = 2:1
38,12 g Co(Ac)2·4H2O (23.7% Co w/w)
Co(Ⅱ) = 9.036 g = 0.152 몰
85.68 g Fe(CH3COO)3 (셰퍼드 파스타(Sheperd pasta); c. 20% Fe w/w)
Fe(Ⅲ) = 17,136 g = 0.308 몰
1076 g DEG
1105 g NFeCoCONT-03B2
합성:
블레이드 교반기, 환류 및 증류 2-방향 시스템이 제공되는 버블 응축기, 탐침 및 마개(첨가 목)가 장착된 5 리터의 4목 플라스크를 준비하였다. 코발트 아세테이트와 아이언 아세테이트를 반응 플라스크 내에 DEG와 함께 넣고, 이전 반응으로부터 생성된 따뜻한 NFeCoCont_31B2을 첨가한다. 온도를 180℃로 가열하고, 시스 템을 3시간 동안 환류 상태로 방치하였다. 2210 g의 산물을 수득하였다.
실시예 7
본 발명에 따른 성장 공정을 이용한 나노메트릭 코발트 페리트의 제조.
산물의 화학식: NAMA06 602
시약 상술:
Fe(CH3COO)3 MVV = 232.98 g/몰
Co(CH3COO)2·4H2O MW = 248.93 g/몰
Co MW = 58.93 g/몰
Fe MW = 55.85 g/몰
DEG MW = 106.12 g/몰
시약:
Fe : Co 비 = 2 : 1
9.53 g Co(Ac)2·4H2O (23.7% Co w/w)
Co(Ⅱ) = 2.259 g = 0.038 몰
21.42 g Fe(CH3COO)3 (셰퍼드 파스타(Sheperd pasta); c. 20% Fe w/w)
Fe(Ⅲ) = 4.284 g = 0.077 몰
269.04 g DEG
합성:
블레이드 교반기, 증류를 가능하게 하는 밸브가 제공되는 버블 응축기, 탐침 및 마개(첨가 목)가 장착된 4목 플라스크를 준비하였다. 시약은 반응 플라스크 내에 DEG와 함께 넣었다. 용해화 단계(시간: 1 h) 동안 시스템을 110℃의 온도로 가열하였다. 이어서, 온도를 180℃로 올리고, 시스템을 5시간 동안 환류 상태로 방치하였다. 혼합하는 동안 수행된 공정을 통해 검정색의 현탁물이 형성되었다.
총 수득물: 282 g.
실시예 8
본 발명에 따른 성장 공정을 이용한 나노메트릭 코발트 페리트의 제조.
산물의 화학식: NAMA06 601
시약 상술:
Fe(CH3COO)3 MW = 232.98 g/몰
Co(CH3COO)2·4H2O MW = 248.93 g/몰
Co MW = 58.93 g/몰
Fe MW = 55.85 g/몰
DEG MW = 106.12 g/몰
시약:
Fe : Co 비 = 2 : 1
9.53 g Co(Ac)2·4H2O (23.7% Co w/w)
Co(Ⅱ) = 2.259 g = 0.038 몰
21.42 g Fe(CH3COO)3 (셰퍼드 파스타(Sheperd pasta); c. 20% Fe w/w)
Fe(Ⅲ) = 4.284 g = 0.077 몰
269.04 g DEG
합성:
블레이드 교반기, 가능한 증류를 위한 밸브가 제공되는 버블 응축기, 탐침 및 마개(첨가 목)가 장착된 4목 플라스크를 준비하였다. 시약은 반응 플라스크 내에 DEG와 함께 넣었다. 용해화 단계(시간: 1 h) 동안 시스템을 110℃의 온도로 가열하였다. 이어서, 온도를 180℃로 올리고, 시스템을 9시간 동안 환류 상태로 방치하였다. 혼합하는 동안 수행된 공정을 통해 검정색의 현탁물이 형성되었다.
총 수득물: 280 g.
실시예 9
본 발명에 따른 성장 공정을 이용한 나노메트릭 코발트 페리트의 제조.
산물의 화학식: NfeCo66
시약 상술:
Fe(CH3COO)3 MW = 232.98 g/몰
Co(CH3COO)2·4H2O MW = 248.93 g/몰
Co MW = 58.93 g/몰
Fe MW = 55.85 g/몰
DEG MW = 106.12 g/몰
시약:
Fe : Co 비 = 2 : 1
9.53 g Co(Ac)2·4H2O (23.7% Co w/w)
Co(Ⅱ) = 2.259 g = 0.038 몰
21.42 g Fe(CH3COO)3 (셰퍼드 파스타(Sheperd pasta); c. 20% Fe w/w)
Fe(Ⅲ) = 4.284 g = 0.077 몰
269.04 g DEG
합성:
블레이드 교반기, 가능한 증류를 위한 밸브가 제공되는 버블 응축기, 탐침 및 마개(첨가 목)가 장착된 4목 플라스크를 준비하였다. 시약은 반응 플라스크 내에 DEG와 함께 넣었다. 용해화 단계(시간: 1 h) 동안 시스템을 110℃의 온도로 가열하였다. 이어서, 온도를 180℃로 올리고, 시스템을 24시간 동안 환류 상태로 방치하였다. 혼합하는 동안 수행된 공정을 통해 검정색의 현탁물이 형성되었다.
총 수득물: 280 g.
실시예 10
본 발명에 따른 마이크로파 가열을 이용한 코발트 페리트의 제조 공정.
산물의 화학식: NFeCoMWO1
시약 상술:
Fe(CH3COO)3 MW = 232.98 g/몰
Co(CH3COO)2·4H2O MW = 248.93 g/몰
Co MW = 58.93 g/몰
Fe MW = 55.85 g/몰
DEG MW = 106.12 g/몰
시약:
Fe : Co 비 = 2 : 1
11,1O g Co(Ac)2·4H2O (23.7% Co w/w)
Co(Ⅱ) = 2,632 g = 0.0447 몰
19.23 g Fe(CH3COO)3 (셰퍼드 파우더(Sheperd powder); c. 26% Fe w/w)
Fe(Ⅲ) = 4.998 g = 0.0895 몰
319,67 g DEG
합성:
모든 시약을 500 ㎖ 1-목 플라스크에 넣었다. 이는 버블 응축기가 장착되었다. 상기 플라스크를 외부에 동일한 버블 응축기를 유지하는 마이크로파 챔버(microwave chamber)에 놓았다. 환류를 유지하면서 7분 동안 전원을 공급하였다.
실시예 11
본 발명에 따라 마이크로파 가열로 코발트 페리트의 제조 공정.
산물의 화학식: NFeCoMW03
시약 상술:
Fe(CH3COO)3 MW = 232.98 g/몰
Co(CH3COO)2·4H2O MW = 248.93 g/몰
Co MW = 58.93 g/몰
Fe MW = 55.85 g/몰
DEG
시약:
Fe : Co 비 = 2 : 1
11,10 g Co(Ac)2·4H2O (23.7% Co w/w)
Co(Ⅱ) = 2.632 g = 0.0447 몰
19.23 g
Fe(CH3COO)3 (셰퍼드 파우더(Sheperd powder); c. 26% Fe w/w)
Fe(Ⅲ) = 4.998 g = 0.0895 몰
319,67 g DEG
합성:
모든 시약을 500 ㎖ 1-목 플라스크에 넣었다. 이는 버블 응축기가 장착되었다. 상기 플라스크를 외부에 동일한 버블 응축기를 유지하는 마이크로파 챔버에 놓았다. 환류를 유지하면서 30분 동안 전원을 공급하였다.
실시예 12
본 발명에 따른 아세틱 산화에 의한 마그헤미트의 제조 공정
산물의 화학식: Fe59.1.1.1
시약 상술:
CH3COOH MW = 60.05 g/몰
Fe3O4(Fe74) MW = 231.53 g/몰
NaHCO3 MW = 84.00 g/몰
시약:
Fe3O4 내에 DEG 0,5 % w/w 내의 40 g Fe3O4 (Fe74) 용액
Fe3O4 200 mg 0.864 밀리몰
1.00 g CH3COOH 6.7 밀리몰
1.2 g NaHCO3 14.3 밀리몰
합성:
DEG 및 아세트산 내의 마그네티트 용액을 믹싱(mixing), 버블링 모세관 및 버블 응축기를 제공하는 플라스크에 넣었다. 전체를 80℃까지 가열하고, 2.5시간 동안 온도에서 유지하였다. 반응의 최종 단계에서, 상온까지 냉각하고, 소듐 히드로겐 카르보네이트를 첨가하였다. 혼합하면서 1시간 동안 유지시키고, 이후 남은 고체 생성물을 여과하였다. 투명한 진한 갈색의 용액을 모스바우어(Mossbauer) 분광 광도계에 의하여 특성화하여 마그헤미트의 완전한 형성을 검사하였다. 이후 상기 용액은 진공 회전 증발기에서 원하는 농도로 증발시켰다.
실시예 13
본 발명에 따른 팔미틱 산(palmitic acid)에 의한 코발트 페리트 나노 입자의 관능화.
산물의 화학식 CoFe14
시약 상술:
팔미틱 산 MW = 256.42 g/몰
에탄올 MW = 4607 g/몰
n-헥산 MW = 86.17 g/몰
CoFe2O4 (:NFeCoCONT-03B3) MW = 234.62 g/몰
시약:
DEG 내의 20 g NAMA06 용액 (3% Co w/w Fe2O4) 2.56 밀리몰
0,45 g 팔미틱 산
1.76 밀리몰
40 g 에탄올
40 g n-헥산
합성:
에탄올 및 팔미틱 산을 자성적으로 교반되는 얼렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크에 넣었다. 가열판(heating plate) 위에서 혼합되는 동안 45-50℃로 조심스럽게 가열하였다. 이후 팔미틱 산을 완전히 용해시키기 위해 혼합을 지속하였다. 나노입자형 코발트 페리트 용액을 첨가하였다. 온도를 약 40℃로 맞추었다. 1시간 동안 혼합하였다.
얼렌마이어 플라스크로부터 내용물을 분별 깔때기에 붓고 헥산을 추출하였다. 이후 비극성층(apolar phase)을 소듐 히드로겐 카르보네이트 (물 100 ㎖에 0.6 g)의 희석 수용액 40 ㎖로 2회 세척한 다음 40 ㎖의 물로 세척하였다. 수득한 유기층(organic phase)을 진공 하에 원하는 부피로 농축시켰다.
실시예 14
본 발명에 따른 에틸 12-(히드록시아민)-12-옥소도데카노에이트(ethyl 12-(hydroxyamine)-12-oxododecanoate)에 의한 코발트 페리트 나노 입자의 관능화.
산물의 화학식 CoFe38H
시약 상술:
에틸 12-(히드록시아민)-12-옥소도데카노에이트 MW = 273.37g/몰
CoFe2O4 (:NFeCoCONT-03B3) MW = 234.62 g/몰
부탄올 MW = 74.12
물
시약:
60 g: DEG (3% CoFe2O4 w/w) 내의 NFeCoCONT-03B3 용액 7.67 밀리몰
0.90 g 에틸 12-(히드록시아민)-12-옥소도데카노에이트 3.29 밀리몰
12O g 부탄올
합성:
120 g의 부탄올 및 0.60 g의 에틸 12-(히드록시아민)-12-옥소도데카노에이트를 500 ㎖ 플라스크에 넣었다(수 분 내에 완전하게 용해됨). 글리콜 내의 코발트 페리트 나노 입자 분산물 60 g을 이 용액에 첨가하고, 2시간 동안 혼합하였다.
시료는 물 200 g으로 세척하였고 (부탄올/물-글리콜의 이중층의 형성), 분별 깔때기로 액체 층(aqueous phase)으로부터 분리하였다. 고체 생성물은 진공 하에 부탄올을 제거하여 수득하였으며, 이후 아세톤 중에 재분산하였다.
실시예 15
본 발명에 따른 나노메트릭 코발트 페리트, PLGA 및 알부민으로 구성된 구조체의 제조.
산물의 화학식: NBR1
시약: 양 분자량
초순수(water UP) 1000 ㎖ 18 d=1.00 g/cm3
아세톤 25 ㎖ 58,08 d=0.79 g/cm3
PLGA 75/25 0.05 g
CoFe38H 0.02 g
BSA Fraction V 1 g
합성:
아세톤 내의 PLGA 용액(아세톤 25 ㎖ 내에 0.05 g), 초순수 내의 BSA 용액 (물 1000 ㎖ 내에 1 g의 BSA)을 미리 준비하였다. 아세톤 (w/V) 내의 5% CoFe38H 분산물 0.4 ㎖을 PLGA 용액에 첨가하였다.
BSA를 포함하는 물(부피비 아세톤/물 = 1/40)의 흐름 내에 (PLGA 및 CoFe38H을 포함하는) 아세토닉(acetonic) 용액을 지속적으로 첨가하기 위해 2개 연동 펌프(peristaltic pump)를 제공하였다. 상응하는 투입 튜브(immersion tube)를 통해 두 용액을 포함하는 저장부(reservoir)로부터 직접 용액을 빼내었다.
상기 2개 연동 펌프의 펌핑 비율(pumping ratio)은 1/40으로 설정하여 두 용액이 동시에 소비되도록 하였다. 최종 혼합의 생성물을 눈금 실린더에 수집하였다. 펌핑 속도(pumping rate)는 상기 용액들의 혼합이 10분 내에 일어나도록 설정하였다.
상기 얻어진 최종 용액은 진공 하에서 처리하여 아세톤을 완전히 제거하였다. 상기 얻어진 최종 용액을 원하는 농도가 얻어질 때까지 T<45℃에서 높은 진공 하에 또는 초여과(ultrafiltration)에 의해 농축하였다.
DLS에 의한 크기의 특징:
시료 용매 PDI 평균 지름 희석(attenuation)
NBR1 수용액 0.16 190 7-380
실시예 16
본 발명에 따른 나노메트릭 코발트 페리트, 파클리탁셀(Paclitaxel), PLGA 및 알부민을 포함하는 구조체의 제조.
산물의 화학식: NBR1 F1
시약: 양 분자량
초순수 956 ㎖ 18 d=1.00 g/cm3
아세톤 104 ㎖ 58.08 d=0.79 g/cm3
PLGA 75/25 0.5 g
CoFe38H 0.2 g
BSA Fraction V 1 g
파클리탁셀 10 mg 853.91
합성:
아세톤 내의 PLGA 용액(아세톤 100 ㎖ 내에 0.5 g), 초순수 내의 BSA 용액 (물 800 ㎖ 내에 1 g의 BSA)을 미리 준비하였다. 파클리탁셀 10 mg 및 아세톤 (w/V) 중 5% CoFe38H 분산물 4 ㎖을 상기 아세톤 중 PLGA 용액에 첨가하였다.
BSA(부피비 아세톤/물 = 1/8)를 포함하는 물의 흐름 내에 (PLGA, CoFe38H 및 파클리탁셀을 포함하는) 아세토닉 용액을 지속적으로 첨가하기 위해 2개 연동 펌프를 제공하였다. 상응하는 투입 튜브를 통해 두 용액을 포함하는 저장부로부터 직접 용액을 빼내었다.
상기 2개 연동 펌프의 펌핑 비율은 1/8으로 설정하여 두 용액이 동시에 소비되도록 하였다. 최종 혼합의 생성물을 눈금 실린더에 수집하였다. 펌핑 속도는 상기 용액들의 혼합이 10분 내에 일어나도록 설정하였다.
상기 얻어진 최종 용액은 진공 하에서 처리하여 아세톤을 완전히 제거하였다. 상기 얻어진 최종 용액을 원하는 농도가 얻어질 때까지 T<45℃에서 높은 진공 하에 또는 초여과에 의해 농축하였다.
실시예 17
본 발명에 따른 나노메트릭 코발트 페리트, 9-니트로-캄토테신(9-nitro-camptothecin), PLGA 및 알부민을 포함하는 구조체의 제조.
산물의 화학식: NBR1 F2
시약: 양 분자량
초순수 1356 ㎖ 18 d=1.00 g/cm3
아세톤 104 ㎖ 58.08 d=0.79 g/cm3
PLGA 75/25 0.5 g
CoFe38H 0.2 g
BSA Fraction V 1 g
NaCl 14.4 g 58.44
9-니트로-캄토테신 25 mg
글루타르알데히드 1.56 mg 100.1
합성:
아세톤 내의 PLGA 용액(아세톤 100 ㎖ 내에 0.5 g), 초순수 내의 BSA 용액 (물 800 ㎖ 내에 1 g의 BSA)을 미리 준비하였다. 9-니트로-캄토테신 25 mg 및 아세톤 (w/V) 중 5% CoFe38H 분산물 4 ㎖을 PLGA 용액에 첨가하였다.
BSA를 포함하는 물(부피비 아세톤/물 = 1/8)의 흐름 내에 (PLGA, CoFe38H 및 9-니트로-캄토테신을 포함하는) 아세토닉 용액을 지속적으로 첨가하기 위해 2개 연동 펌프를 제공하였다. 상응하는 투입 튜브를 통해 두 용액을 포함하는 저장부로부터 직접 용액을 빼내었다.
2개 연동 펌프의 펌핑 비율은 1/8으로 설정하여 두 용액이 동시에 소비되도록 하였다. 최종 혼합의 생성물을 3.6%의 NaCl이 포함된 물 400 ㎖가 이미 들어 있는, 눈금 실린더에 수집하였다. 펌핑 속도는 상기 용액들의 혼합이 10분 내에 일어나도록 설정하였다. 얻어진 최종 용액은 진공 하에서 처리하여 아세톤을 완전히 제거하였다.
뒤이어, 156 ㎖의 글루타르알데히드 수용액(10 mg/ℓ 농도의 글루타르알데히드)을 첨가하고 10시간 동안 방치하였다.
상기 얻어진 최종 용액을 원하는 농도가 얻어질 때까지 T<45℃에서 높은 진공 하에 또는 초여과에 의해 농축하였다.
실시예 18
본 발명에 따른 나노메트릭 코발트 페리트 및 블록 중합체를 포함하는 구조체의 제조.
산물의 화학식: NBR2
시약: 양 분자량
초순수 400 ㎖ 18 d=1.00 g/cm3
아세톤 200 g 58,08 d=0.79 g/cm3
CoFe38H 1 g
플루로닉스 F-68 5.6 g
합성:
아세톤 내의 CoFe38H 용액(아세톤 200 ㎖ 내에 1 g)을 미리 준비하였다.
플루로닉스 F-68를 포함하는 물(아세톤/물 = 1/2의 부피비)의 흐름 내에 (CoFe38H를 포함하는) 아세토닉 용액을 지속적으로 첨가하기 위해 2개 연동 펌프를 제공하였다. 상응하는 투입 튜브를 통해 두 용액을 포함하는 저장부로부터 직접 용액을 빼내었다. 2개 연동 펌프의 펌핑 비율은 1/2으로 설정하여 두 용액이 동시에 소비되도록 하였다. 펌핑 속도는 상기 용액들의 혼합이 10분 내에 일어나도록 설정하였다.
얻어진 최종 용액은 진공 하에서 처리하여 아세톤을 완전히 제거하였다.
DLS에 의한 크기의 특징:
시료 용매 PDI 평균 지름 희석(attenuation)
NBR2 생리학적 용액 0.15 66 7-240
DLS는 수용액 및 생리적 용액 내에서 나노 입자의 안정성을 확인하였다.
미가공 영상 분석(raw image analysis)은 STEM의 경우에서 약 17-45 nm의 매우 명확한 검정색 코어를 나타내며, 간격(separation)은 뚜렷하고(clear-cut) 평균 약 5-15 nm (계면 활성층)이었다.
실시예 19
본 발명에 따른 나노메트릭 코발트 페리트, 시스-디아민플라티넘(Ⅱ)디클로라이드(cis-diamineplatinum(Ⅱ)dichloride), PLGA 및 알부민을 포함하는 구조체의 제조.
산물의 화학식: 산물의 화학식: NBR1 F3
시약: 양 분자량
초순수 1356 ㎖ 18 d=1.00 g/cm3
아세톤 104 ㎖ 58,08 d=0.79 g/cm3
PLGA 75/25 0.5 g
CoFe38H 0.2 g
BSA Fraction V 1 g
NaCl 14.4 g 58,44
시스-디아민플라티넘(Ⅱ)디클로라이드 100 mg 300.1
합성:
아세톤 내의 PLGA 용액(아세톤 100 ㎖ 내에 0.5 g);
초순수 내의 BSA 용액 (물 800 ㎖ 내에 1 g의 BSA);
초순수 내의 NaCl 용액 (물 400 ㎖ 내에 14.4 g의 NaCl)을 미리 준비하였다.
알부민 수용액에 100 mg의 시스-디아민플라티넘(Ⅱ)디클로라이드를 용해시키는 동안에, 아세톤 (w/V) 내의 5% CoFe38H 분산물 4 ㎖를 아세톤 내의 PLGA 용액에 첨가하였다. BSA를 포함하는 물(부피비 아세톤/물 = 1/8)의 흐름 내에 (PLGA 및 CoFe38H을 포함하는) 아세토닉 용액을 지속적으로 첨가하기 위해 2개 연동 펌프를 제공하였다. 상응하는 투입 튜브를 통해 두 용액을 포함하는 저장부로부터 직접 용 액을 빼내었다.
2개 연동 펌프의 펌핑 비율은 1/8으로 설정하여 두 용액이 동시에 소비되도록 하였다. 최종 혼합의 생성물을 3.6%의 NaCl이 포함된 물 400 ㎖이 이미 들어 있는, 눈금 실린더에 수집하였다. 펌핑 속도는 상기 용액들의 혼합이 10분 내에 일어나도록 설정하였다.
상기 얻어진 최종 용액을 원하는 농도가 얻어질 때까지 T<45℃에서 높은 진공 하에 또는 초여과에 의해 농축하였다.
실시예 20
나노메트릭 코발트 페리트, 파클리탁셀 및 블록 중합체를 포함하는 구조체의 제조.
산물의 화학식: NBR2F1
시약: 양 분자량
물 80 ㎖ 18 d=1.00 g/cm3
아세톤 40 g 58.08 d=0.79 g/cm3
CoFe38H 0.2 g
플루로닉스 F-68 1.12 g
파클리탁셀 10 mg 853.9
합성:
아세톤 내의 CoFe38H 용액(아세톤 40 ㎖ 내에 0.2 g)을 미리 준비하고, 10 mg의 파클리탁셀을 상기 혼합액에 용해시켰다.
플루로닉스 F-68를 포함하는 물(아세톤/물 = 1/2의 부피비)의 흐름 내에 (CoFe38H 및 상기 약물을 포함하는) 아세토닉 용액을 지속적으로 첨가하기 위해 2개 연동 펌프를 제공하였다. 상응하는 투입 튜브를 통해 두 용액을 포함하는 저장부로부터 직접 용액을 빼내었다. 2개 연동 펌프의 펌핑 비율은 1/2으로 설정하여 두 용액이 동시에 소비되도록 하였다. 펌핑 속도는 상기 용액들의 혼합이 6분 내에 일어나도록 설정하였다.
얻어진 최종 용액은 진공 하에서 처리하여 아세톤을 완전히 제거하였다.
DLS에 의한 크기의 특징:
시료 용매 PDI 평균 지름 희석(attenuation)
NBR2F1 생리학적 용액 0.12 52 7-310
DLS는 수용액 및 생리적 용액 내에서 나노 입자의 안정성을 확인하였다.
실시예 21
본 발명에 따른 나노메트릭 마그네티트 및 화학식 (A)의 수용성 폴리아민아미드 중합체(BAC-EDDA)를 포함하는 구조체의 제조.
산물의 화학식: NBR4
시약: 양 분자량
물 200 ㎖ 18 d=1.00 g/cm3
디에틸렌 글리콜 40 g 106,1 d=1.12 g/cm3
Fe77 0.2 g
BAC-EDDA 중합체 1.12 g
합성:
에틸렌디아민 디아세트산 합성에 기반한 수용성 스텔스 중합체(stealth polymer);
디에틸렌 글리콜 내의 마그네티트 용액(용매 40 ㎖ 내에 0.2 g);
물 내의 BAC-EDDA 중합체 용액(용매 200 ㎖ 내에 1.12 g)을 미리 준비하였다;
BAC-EDDA 중합체를 포함하는 물(디에틸렌 글리콜/물 = 1/5의 부피비)의 흐름 내에 (마그네티트를 포함하는) 유기 용액을 지속적으로 첨가하기 위해 2개 연동 펌프를 제공하였다. 상응하는 투입 튜브를 통해 두 용액을 포함하는 저장부로부터 직접 용액을 빼내었다. 2개 연동 펌프의 펌핑 비율은 1/5로 설정하여 두 용액이 동시에 소비되도록 하였다. 펌핑 속도는 상기 용액들의 혼합이 12분 내에 일어나도록 설정하였다.
얻어진 최종 용액은 초순수로 투석하여 대부분의 유기 용매를 제거하였으며, 0.1% 이하의 디에틸렌 글리콜을 포함하는 용액을 수득하였다.
DLS에 의한 크기의 특징:
시료 용매 PDI 평균 지름 희석(attenuation)
NBR4 생리학적 용액 0.19 41 7-340
DLS는 수용액 및 생리적 용액 내에서 나노 입자의 안정성을 확인하였다.
실시예 22
본 발명에 따른 나노메트릭 마그네티트, 수용성 중합체(BAC-EDDA) 및 시스- 디아민플러티넘 (Ⅱ) 디클로라이드(Cis-diammineplatinum (Ⅱ) dichloride)를 포함하는 구조체의 제조.
산물의 화학식: NBR4F1
시약: 양 분자량
물 200 ㎖ 18 d=1.00 g/cm3
디에틸렌 글리콜 40 g 106.1 d=1.12 g/cm3
Fe77 0.2 g
BAC-EDDA 중합체 1.12 g
시스-디아민플러티넘(Ⅱ)디클로라이드 100 mg 300.1
에틸렌디아민 디아세트산에 기반한 수용성 스텔스 중합체(stealth polymer)
합성:
디에틸렌 글리콜 내의 마그네티트 용액(용매 40 ㎖ 내에 0.2 g);
100 mg의 시스-디아민플러티넘(Ⅱ)디클로라이드가 미리 제조된 물 내의 BAC-EDDA 중합체 용액(용매 200 ㎖ 내에 1.12 g)을 미리 준비하였다;
BAC-EDDA 중합체 및 시스-디아민플러티넘(Ⅱ)디클로라이드를 포함하는 물(디에틸렌 글리콜/물 = 1/5의 부피비)의 흐름 내에 (마그네티트를 포함하는) 유기 용액을 지속적으로 첨가하기 위해 2개 연동 펌프를 제공하였다. 상응하는 투입 튜브를 통해 두 용액을 포함하는 저장부로부터 직접 용액을 빼내었다. 2개 연동 펌프의 펌핑 비율은 1/5로 설정하여 두 용액이 동시에 소비되도록 하였다. 펌핑 속도는 상 기 용액들의 혼합이 8분 내에 일어나도록 설정하였다.
얻어진 최종 용액은 초순수로 투석하여 대부분의 유기 용매를 제거하였으며, 0.1% 이하의 디에틸렌 글리콜을 포함하는 용액을 수득하였다.
DLS에 의한 크기의 특징:
시료 용매 PDI 평균 지름 희석(attenuation)
NBR3F1 생리학적 용액 0.14 52 7-320
DLS는 수용액 및 생리적 용액 내에서 나노 입자의 안정성을 확인하였다.
실시예 23
본 발명에 따른 나노메트릭 코발트 페리트, PLGA 및 블록 중합체를 포함하는 구조체의 제조.
산물의 화학식: NBR32
시약: 양 분자량
초순수 800 ㎖ 18 d=1.00 g/cm3
아세톤 20 g 58,08 d=0.79 g/cm3
CoFe38H 0,02 g
PLGA 0,05 g
플루로닉스 F-68 0,8 g
합성:
아세톤 내의 PLGA 용액(아세톤 20 ㎖ 내에 0.05 g), 초순수 내의 플루로닉스 F-68 용액 (물 800 ㎖ 내에 0.8 g의 플루로닉스 F-68)을 미리 준비하였다. 아세톤 내의 5% CoFe38H 분산물 0.4 ㎖(w/V)를 상기 PLGA 용액에 첨가하였다.
플루로닉스 F-68를 포함하는 물(아세톤/물 = 1/40의 부피비)의 흐름 내에 (PLGA 및 CoFe38H를 포함하는) 아세토닉 용액을 지속적으로 첨가하기 위해 2개 연동 펌프를 제공하였다. 상응하는 투입 튜브를 통해 두 용액을 포함하는 저장부로부터 직접 용액을 빼내었다.
2개 연동 펌프의 펌핑 비율은 1/40으로 설정하여 두 용액이 동시에 소비되도록 하였다. 최종 혼합의 생성물을 눈금 실린더에 수집하였다. 펌핑 속도는 상기 용액들의 혼합이 10분 내에 일어나도록 설정하였다.
얻어진 최종 용액은 진공 하에서 처리하여 아세톤을 완전히 제거하였다. 상기 얻어진 최종 용액을 원하는 농도가 얻어질 때까지 T<45℃에서 높은 진공 하에 또는 초여과에 의해 농축하였다.
실시예 24
본 발명에 따른 나노메트릭 코발트 페리트, PLGA 및 블록 중합체를 포함하는 구조체의 제조.
산물의 화학식: NBR5
시약: 양 분자량
초순수 800 ㎖ 18 d=1.00 g/cm3
에탄올 20 g
CoFe38H 0,02 g
콜레스테롤 0,05 g
플루로닉스 F-68 0,8 g
합성:
에탄올 내의 콜레스테롤 용액(에탄올 20 ㎖ 내에 0.05 g), 초순수 내의 플루로닉스 F-68 용액 (물 800 ㎖ 내에 0.8 g의 플루로닉스 F-68)을 미리 준비하였다. 아세톤 내의 5% CoFe38H 분산물 0.4 ㎖(w/V)를 콜레스테롤 용액에 첨가하였다.
플루로닉스 F-68를 포함하는 물(아세톤/물 = 1/40의 부피비)의 흐름 내에 (콜레스테롤 및 CoFe38H를 포함하는) 아세토닉 용액을 지속적으로 첨가하기 위해 2개 연동 펌프를 제공하였다. 상응하는 투입 튜브를 통해 두 용액을 포함하는 저장부로부터 직접 용액을 빼내었다.
2개 연동 펌프의 펌핑 비율은 1/40으로 설정하여 두 용액이 동시에 소비되도록 하였다. 최종 혼합의 생성물을 눈금 실린더에 수집하였다. 펌핑 속도는 상기 용액들의 혼합이 10분 내에 일어나도록 설정하였다.
얻어진 최종 용액은 진공 하에서 처리하여 아세톤을 완전히 제거하였다. 상기 얻어진 최종 용액을 원하는 농도가 얻어질 때까지 T<45℃에서 높은 진공 하에 또는 초여과에 의해 농축하였다.
또한, 완전을 위해, 상기 발명을 위해 유용한 일부 중합체의 제조에 대한 예시를 이하 개시하였다
실시예 23
BAC-EDDS의 합성
Figure 112009043656546-PCT00036
50 ㎖의 2목 플라스크 내에 포함된 (S,S)-에틸렌디아민-N,N-디숙신산 트리소듐 염(EDDS) (2 ㎖, 2.6576 밀리몰)의 37,36% 용액 (사용하기 바로 전에 적정에 의해(titrimetrically) 결정함)을 교반하면서, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (112,64 mg, 2,6576 밀리몰)를 첨가하였다. 이후 2,2-비스-아크릴아미도아세트산 (BAC) (530,6 mg, 2,6576 밀리몰) 및 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (112,64 mg, 2,6576 밀리몰)를 첨가하고 반응 혼합물을 18-20℃에서 교반하면서 7일 동안 방치하였다. 이후, 2-프로판올 (25 ㎖)을 첨가하였다. 조산물(crude product)을 원심분리에 의해 분리하고, 새로운 2-프로판올(2 x 15 ㎖) 및 에테르(1 x 15 ㎖)로 추출하여 최종적으로 상온, 0.1 tor에서 일정한 중량으로 건조시켰다. 수율 61,28%.
Figure 112009043656546-PCT00037
실시예 24
BP-EDDS의 합성
Figure 112009043656546-PCT00038
50 ㎖의 2목 플라스크 내에 포함된 EDDS (2 ㎖. 2.6576 밀리몰)의 37,36% 용액 (사용하기 바로 전에 적정에 의해 결정함)을 교반하면서, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (112,64 mg, 2,6576 밀리몰)를 첨가하였다. 이후 비아크릴로일피페라진(BP) (516,19 mg, 2,6576 밀리몰)을 첨가하였다. 다음으로, 상기 앞 실시예에 기재된 바와 동일하게 상기 혼합물을 처리하고, 최종 산물을 분리하였다. 수율 91,8 %.
Figure 112009043656546-PCT00039
BA-EDDS의 합성
Figure 112009043656546-PCT00040
50 ㎖의 2목 플라스크 내에 포함된 EDDS (2 ㎖, 2.6576 밀리몰)의 37,36% 용액 (사용하기 바로 전에 적정에 의해 결정함)을 교반하면서, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (112,64 mg, 2,6576 밀리몰)를 첨가하였다. 이후 N,N' 메틸렌비스아크 릴아미드 (MBA) (516,19 mg, 2,6576 밀리몰)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 상온에서 2일 동안 교반하였다. 이후, 상기 분산된 물질(suspended material)을 용해시키기 위해 서서히 따뜻하게 한 상기 혼탁한 혼합물에 물 (1,5 ㎖)을 첨가하였다.
다음으로, 상기 앞 실시예에 기재된 바와 동일하게, 반응 혼합물을 처리하고, 최종 산물을 분리하였다. 수율 90,1 %.
Figure 112009043656546-PCT00041
표 1(a) 비-관능화된 자성 나노 입자의 합성
식 시약(몰) 합성 기재 실시예
FeⅢ 아세트산 FeⅡ 아세트산 CoⅢ 아세트산 NiⅡ 아세트산 ZnⅡ 아세트산 MnⅡ 아세트산 CrⅢ 아세트산 합성 유형 순환 시간*
Fe Do Co 01 0.04 0.019 0.001 BR - -
Fe Do Cr 01 0.039 0.02 0.001 BR - -
Fe Do Mn 01 0.04 0.019 0.001 BR - -
Fe Do Ni 01 0.04 0.019 0.001 BR - -
Fe Do Ni 03 0.04 0.015 0.005 BR - - 3
Fe Do Zn 01 0.04 0.019 0.001 BR - -
Fe74 0.04 0.02 BR - - 2
NFeCo31 0.04 0.02 BR - - 1
NFeNi03 0.04 0.02 BR - -
NFeCoCONT-04B9 0.04 0.02 CO 9 -
NFeCoCONT-03B1 0.04 0.02 CO 1 - 6
NFeCoCONT-03B2 0.04 0.02 CO 2 - 6
NFeCoCONT-03B3 0.04 0.02 CO 3 - 6
NFeCoMW01 0.04 0.02 MO - 7 10
NFeCoMW02 0.04 0.02 MO - 10
NFeCoMW03 0.04 0.02 MO - 30 11
NFeCoMW04 0.04 0.02 MO - 6
NFeCoMW05 0.04 0.02 MO - 8
NFeCoMW06 0.04 0.02 MO 38
Fe Do Co 02 0.04 0.018 0.002 RI 1 -
Fe Do Co 03 0.04 0.015 0.005 RI 2 -
Fe Do Cr 02 0.038 0.02 0.002 RI 1 -
Fe Do Cr 03 0.035 0.02 0.005 RI 2 -
Fe Do Mn 02 0.04 0.018 0.002 RI 1 --
Fe Do Mn 03 0.04 0.015 0.005 RI 2 -
Fe Do Ni 02 0.04 0.018 0.002 RI 1 -
Fe Do Zn 02 0.04 0.018 0.002 RI 1 -
Fe Do Zn 03 0.04 0.015 0.005 RI 2 -
Fe70 0.04 0.02 RI 5 -
Fe75 0.04 0.02 RI 1 - 5
Fe76 0.04 0.02 RI 2 - 5
Fe77 0.04 0.02 RI 3 -
Fe78 0.04 0.02 RI 4 -
NFeCo35 0.04 0.02 RI 1 - 4
NFeCo36 0.04 0.02 RI 2 - 4
NFeCo38 0.04 0.02 RI 3 -
NFeCo42 0.04 0.02 RI 4 -
NFeCo44 0.04 0.02 RI 5 -
NAMA06 0.04 0.02 ST - 4
NAMA06 602 0.04 0.02 ST - 5 7
NAMA06 601 0.04 0.02 ST - 9 8
NFeCo66 0.04 0.02 ST - 24 9
PTTIT 7001: BR 연속 공정(continuous process): Rl
반연속 치환 방법(semicontinuous substitution method): CO
성장 방법(growth method): ST
마이크로파 방법(Microwave method): MO
*분(MO) 또는 시(ST)
표 1(b) 자성 나노 입자의 간접 합성
식 용매 산화제 반응 시간 전구체 기재 실시예
Fe59.1.1.1 CH3COOH O2 2.5 h Fe74 12
Fe59.1.1.2 CH3COOH O2 2.5 h Fe75
Fe59.1.1.4 CH3COOH O2 2.5 h Fe76
Fe59.1.1.5 CH3COOH O2 2.5 h Fe77
Fe59.1.1.3 CH3COOH O2 2.5 h Fe78
표 1(c) 자성 나노 입자의 관능화
식 전구체 관능화 합성 기재 실시예
Fe70.AK.1 FE70 C16-인산 PCT/EP2007/050036 참조
CoFe14 NFeCoCONT-03B3 팔미틱산 PCT/EP2007/050036 참조 13
CoFe17 NAMA06 C16-인산 PCT/EP2007/050036 참조
CoFe17OL NAMA06 올레익산 PCT/EP2007/050036 참조
CoFe25 NAMA06 C12-히드록시아민-OH PCT/EP2007/050036 참조
CoFe31 NAMA06 NHOHCOC12-NH2 PCT/EP2007/050036 참조
CoFe38 NFeCoCONT-03B1 NHOHCOC12-COOR PCT/EP2007/050036 참조
CoFe38H NFeCoCONT-03B3 NHOHCOC12-COOR PCT/EP2007/050036 참조 14
CoFe8H NFeCoCONT-04B9 C16-히드록시아민 PCT/EP2007/050036 참조
CoFe42ANF NFeCo42 C16-인산 PCT/EP2007/050036 참조
표 1(d) 구조체
식 전구체 산화금속의 코팅 중합체 표면 작용제 약물 기재 실시예
NBR1 CoFe38H NHOHCOC12-COOR PLGA BSA 없음 15
NBR2 CoFe38H NHOHCOC12-COOR 플루로닉 (Pluronic) 없음 없음 18
NBR3 Fe77 없음 BAC-EDDA 중합체 없음 없음 21
NBRF1 CoFe38H NHOHCOC12-COOR PLGA BSA 파클리탁셀 16
NBRF2 CoFe38H NHOHCOC12-COOR PLGA BSA 9-니트로 캄토테신 17
NBRF3 CoFe38H NHOHCOC12-COOR PLGA BSA 시스-디암민 플라티넘(Ⅱ) 디클로라이드 19
NBRF4 CoFe38H NHOHCOC12-COOR 플루로닉 (Pluronic) 없음 파클리탁셀 20
NBRF5 Fe77 없음 BAC-EDDA 중합체 없음 시스-디암민 플라티넘(Ⅱ) 디클로라이드 22
표 2 (입자 크기)
식 산화물 합성 입자 크기(nm) PDI
Fe59.1.1.1 마그헤미트 OX 5.73 0.25
Fe59.1.1.2 마그헤미트 OX 7.53 0.13
Fe59.1.1.3 마그헤미트 OX 19.2 0.18
Fe59.1.1.4 마그헤미트 OX 9.72 0.21
Fe59.1.1.5 마그헤미트 OX 14.1 0.19
Fe Do Co 01 마그네티트(d Co) BR 38.6 0.21
Fe Do Cr 01 마그네티트(d Cr) BR 40 0.19
Fe Do Mn 01 마그네티트(d Mn) BR 39.8 0.14
Fe Do Ni 01 마그네티트(d Ni) BR 36.9 0.22
Fe Do Ni 03 마그네티트(d Ni) BR 40 0.18
Fe Do Zn 01 마그네티트(d Zn) BR 43.2 0.18
Fe74 마그네티트 BR 40.3 0.22
NFeCo31 코발트 페리트 BR 7.46 0.18
NFeNi03 니켈 페리트 BR 9.7 0.25
NFeCoCONT-03B1 코발트 페리트 CO 9.2 0.18
NFeCoCONT-03B2 코발트 페리트 CO 11.5 0.16
NFeCoCONT-03B3 코발트 페리트 CO 14.63 0.13
NFeCoCONT-04B9 코발트 페리트 CO 36 0.14
NFeCoMW01 코발트 페리트 MO 90 0.21
NFeCoMW02 코발트 페리트 MO 100 0.18
NFeCoMW03 코발트 페리트 MO 28 0.43
NFeCoMW04 코발트 페리트 MO 87 0.22
NFeCoMW05 코발트 페리트 MO 101 0.27
NFeCoMW06 코발트 페리트 MO 80 0.19
Fe Do Co 02 마그네티트(d Co) RI 41.2 0.18
Fe Do Co 03 마그네티트(d Co) RI 40.6 0.23
Fe Do Cr 02 마그네티트(d Cr) RI 40.9 0.26
Fe Do Cr 03 마그네티트(d Cr) RI 41.2 0.19
Fe Do Mn 02 마그네티트(d Mn) RI 42.6 0.16
Fe Do Mn 03 마그네티트(d Mn) RI 41.1 0.16
Fe Do Ni 02 마그네티트(d Ni) RI 39.6 0.19
Fe Do Zn 02 마그네티트(d Zn) RI 42.6 0.23
Fe Do Zn 03 마그네티트(d Zn) RI 43.2 0.2
Fe70 마그네티트 RI 68.8 0.13
Fe75 마그네티트 RI 32.7 0.2
Fe76 마그네티트 RI 37.8 0.19
Fe77 마그네티트 RI 43.8 0.16
Fe78 마그네티트 RI 57.8 0.23
NFeCo35 코발트 페리트 RI 9.09 0.13
NFeCo36 코발트 페리트 RI 11.2 0.2
NFeCo38 코발트 페리트 RI 13.36 0.09
NFeCo42 코발트 페리트 RI 16 0.11
NFeCo44 코발트 페리트 RI 22 0.06
NAMA06 코발트 페리트 ST 16 0.19
NAMA06 602 코발트 페리트 ST 18.94 0.13
NAMA06 601 코발트 페리트 ST 33 0.16
NFeCo66 코발트 페리트 ST 137.87 0.18
표 3 (비-관능화된 나노 입자의 발열 효과)
식 산화물 합성 입자 크기(nm) 발열 효과(℃)
Fe59.1.1.1 마그헤미트 OX 5.73 0.3
Fe59.1.1.2 마그헤미트 OX 7.53 3.6
Fe59.1.1.3 마그헤미트 OX 19.2 5.8
Fe59.1.1.4 마그헤미트 OX 9.72 3.7
Fe59.1.1.5 마그헤미트 OX 14.1 4.6
Fe Do Co 01 마그네티트(d Co) BR 38.6 1.8
Fe Do Cr 01 마그네티트(d Cr) BR 40 2
Fe Do Mn 01 마그네티트(d Mn) BR 39.8 1.3
Fe Do Ni 01 마그네티트(d Ni) BR 36.9 1.6
Fe Do Ni 03 마그네티트(d Ni) BR 40 0.9
Fe Do Zn 01 마그네티트(d Zn) BR 43.2 1.4
Fe74 마그네티트 BR 40.3 7
NFeCo31 코발트 페리트 BR 7.46 2.2
NFeNi03 니켈 페리트 BR 9.7 0.2
NFeCoCONT-03B1 코발트 페리트 CO 9.2 5.3
NFeCoCONT-03B2 코발트 페리트 CO 11.5 13.1
NFeCoCONT-03B3 코발트 페리트 CO 14.63 30.2
NFeCoCONT-04B9 코발트 페리트 CO 36 41.4
NFeCoMW01 코발트 페리트 MO 90 7.7
NFeCoMW02 코발트 페리트 MO 100 8.1
NFeCoMW03 코발트 페리트 MO 28 1.2
NFeCoMW04 코발트 페리트 MO 87 3.9
NFeCoMW05 코발트 페리트 MO 101 7.9
NFeCoMW06 코발트 페리트 MO 80 3.7
Fe Do Co 02 마그네티트(d Co) RI 41.2 1.6
Fe Do Co 03 마그네티트(d Co) RI 40.6 1.9
Fe Do Cr 02 마그네티트(d Cr) RI 40.9 1.8
Fe Do Cr 03 마그네티트(d Cr) RI 41.2 2.3
Fe Do Mn 02 마그네티트(d Mn) RI 42.6 0.9
Fe Do Mn 03 마그네티트(d Mn) RI 41.1 1.1
Fe Do Ni 02 마그네티트(d Ni) RI 39.6 2.1
Fe Do Zn 02 마그네티트(d Zn) RI 42.6 2.1
Fe Do Zn 03 마그네티트(d Zn) RI 43.2 2
Fe70 마그네티트 RI 68.8 3.1
Fe75 마그네티트 RI 32.7 4.5
Fe76 마그네티트 RI 37.8 12.2
Fe77 마그네티트 RI 43.8 10.1
Fe78 마그네티트 RI 57.8 14.5
NFeCo35 코발트 페리트 RI 9.09 4.3
NFeCo36 코발트 페리트 RI 11.2 11.2
NFeCo38 코발트 페리트 RI 13.36 21.8
NFeCo42 코발트 페리트 RI 16 49.6
NFeCo44 코발트 페리트 RI 22 64.1
NAMA06 코발트 페리트 ST 16 9.3
NAMA06 602 코발트 페리트 ST 18.94 13.3
NAMA06 601 코발트 페리트 ST 33 20
NFeCo66 코발트 페리트 ST 137.87 1
표 4 (관능화된 입자 및 구조체의 발열 효과)
산물의 식 전구체 산화물 입자의 관능화 중합체 표면 작용제 약물 분산 방법 금속 산화물의 농도(%) 전구체의 발열(1%에서 표준화) 산물의 발열(1%에서 표준화)
CoFe14 NFeCoCONT-03B3 코발트 페리트 팔미틱산 없음 없음 없음 헥산 0.5 10.07 12.80
CoFe17 NAMA06 코발트 페리트 C16-인산 없음 없음 없음 헥산 1.5 3.10 4.93
CoFe17 NAMA06 코발트 페리트 C16-인산 없음 없음 없음 파라핀 1.5 3.10 3.47
CoFe17OL NAMA06 코발트 페리트 올레익 산 없음 없음 없음 헥산 0.5 3.10 4.60
CoFe25 NAMA06 코발트 페리트 C12-히드록시아민-OH 없음 없음 없음 파라핀 1.5 3.10 3.13
CoFe31 NAMA06 코발트 페리트 NHOHCOC12-NH2 없음 없음 없음 물 0.5 3.10 1.00
CoFe31 NAMA06 코발트 페리트 NHOHCOC12-NH2 없음 없음 없음 DEG 1.5 3.10 2.80
CoFe38 NFeCoCONT-03B1 코발트 페리트 NHOHCOC12-COOR 없음 없음 없음 부탄올 1.5 1.77 1.33
CoFe38H NFeCoCONT-03B3 코발트 페리트 NHOHCOC12-COOR 없음 없음 없음 아세톤 3 10.07 11.07
CoFe38H NFeCoCONT-03B3 코발트 페리트 NHOHCOC12-COOR 없음 없음 없음 DEG 3 10.07 10.47
CoFe42ANF NFeCo42 코발트 페리트 C16-인산 없음 없음 없음 헥산 1 16.53 35.20
CoFe42ANF NFeCo42 코발트 페리트 C16-인산 없음 없음 없음 파라핀 1 16.53 21.80
CoFe8H NFeCocont-04B9 코발트 페리트 C16-히드록시아민 없음 없음 없음 CHCl3 0.5 13.80 25.20
Fe70.AK.1 FE70 마그네티트 C16-인산 없음 없음 없음 헥산 1.5 1.03 2.07
Fe70.AK.1 FE70 마그네티트 C16-인산 없음 없음 없음 파라핀 1.5 1.03 0.20
NBR1 CoFe38H 코발트 페리트 NHOHCOC12-COOR PLGA BSA 없음 물 0.20 10.47 10.00
NBR2 CoFe38H 코발트 페리트 NHOHCOC12-COOR 플루로닉 없음 없음 물 0.35 10.47 10.00
NBR3 Fe77 마그네티트 없음 BAC-EDDA 중합체 없음 없음 물 0.51 5.05 4.51
NBRF1 CoFe38H 코발트 페리트 NHOHCOC12-COOR PLGA BSA 파클리탁셀 물 0.20 10.47 9.50
NBRF2 CoFe38H 코발트 페리트 NHOHCOC12-COOR PLGA BSA 9-니트로 캄토테신 물 0.26 10.47 9.23
NBRF3 CoFe38H 코발트 페리트 NHOHCOC12-COOR PLGA BSA 시스-디아민 플라티넘(Ⅱ) 디클로라이드 물 0.52 10.47 10.00
NBRF4 CoFe38H 코발트 페리트 NHOHCOC12-COOR 플루로닉 없음 파클리탁셀 물 0.31 10.47 10.00
NBRF5 Fe77 마그네티트 없음 BAC-EDDA 중합체 없음 시스-디아민 플라티넘(Ⅱ) 디클로라이드 물 0.36 5.05 3.89
모든 측정은 170 KHz에서 21 KA/m2의 자기장으로 30초 동안 조사하여 수행하였다.

Claims (36)

  1. 가능하게는 이관능성 화합물로 관능화된, 자성 나노메트릭 입자, 가능하게는 약리 활성 분자를 포함하는 중합체, 및 상기 중합체가 수불용성인 경우, 표면 작용제의 외부 보호층을 포함하는 구조체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약리 활성 분자는, 존재하는 경우, 상기 중합체에 연결되어 있거나 그 중에 분산되어 있는 것인 구조체.
  3. 제1항에 있어서, 상기 자성 나노메트릭 입자는 나노메트릭 형태의 첨정석 및 MⅡ= Fe, Co, Ni, Zn, Mn; MⅢ = Fe, Cr인 MⅡMⅢ 2O4 형의 산화물인 것인 구조체.
  4. 제3항에 있어서, 상기 자성 나노메트릭 입자는 코발트 페리트, 마그네티트 및 마그헤미트 중에서 선택되는 것인 구조체.
  5. 제1항에 있어서, 상기 이관능성 화합물은 티올, 카르복실산, 히드록삼산, 인산, 에스테르 및 말단 부위(ω으로 명명)에 제2작용기를 지닌 지방족 사슬을 갖는 그의 염으로부터 선택되는 것인 구조체.
  6. 제5항에 있어서, 상기 이관능성 기는 하기 일반식을 갖는 것인 구조체로서:
    R1-(CH2)n-R2
    n은 2 내지 20의 범위 내 정수이고;
    R1은 CONHOH, CONHOR, PO(OH)2, PO(OH)(OR), COOH, COOR, SH, SR 중에서 선택되며;
    R2는 외부기(external group)이고, OH, NH2, COOH, COOR 중에서 선택되며;
    R은 각각 알킬기 또는 C1-6 알킬 및 K, Na, 또는 Li 중에서 선택되는 알칼리 금속인 것인 구조체.
  7. 제6항에 있어서, 상기 이관능성 기는 에틸-12-(히드록시아미노)-12-옥소도데카노에이트인 것인 구조체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체는 수용성 중합체 또는 표면 작용제에 의해 안정화된 수-불용성 중합체인 것인 구조체.
  9. 제8항에 있어서, 상기 중합체는 폴리전해질(polyelectrolytes), 폴리펩티드 및 수용성 단백질로부터 선택되고; 바람직하게는 블록 공중합체, 변형된 폴리에틸렌 글리콜, 변형된 다당류, 인지질, 폴리아민아미드, 구상 단백질로부터 선택된 수용성 중합체인 것인 구조체.
  10. 제8항에 있어서, 상기 중합체는 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리무수물, 폴리오토에스테르, 펩티드, 폴리아민아미드; 또는 예를 들어 콜레스테롤과 같은 불용성 유기 분자 중에서 선택되며; 바람직하게는 폴리에스테르 및 콜레스테롤인 것인 구조체.
  11. 제1항에 있어서, 상기 표면 작용제는 고분자 전해질, 폴리펩티드 및 수용성 단백질; 블록 공중합체, 변형된 폴리에틸렌 글리콜, 변형된 다당류, 인지질, 폴리아민아미드, 구상 단백질 중에서 선택되고; 바람직하게는 인간 혈청 단백질 및 플루로닉(Pluronic) 블록 공중합체인 것인 구조체.
  12. 제11항에 있어서, 상기 중합체는:
    Figure 112009043656546-PCT00042
    Figure 112009043656546-PCT00043
    Figure 112009043656546-PCT00044
    Figure 112009043656546-PCT00045
    Figure 112009043656546-PCT00046
    Figure 112009043656546-PCT00047
    Figure 112009043656546-PCT00048
    Figure 112009043656546-PCT00049
    Figure 112009043656546-PCT00050
    Figure 112009043656546-PCT00051
    Figure 112009043656546-PCT00052
    Figure 112009043656546-PCT00053
    Figure 112009043656546-PCT00054
    Figure 112009043656546-PCT00055
    Figure 112009043656546-PCT00056
    Figure 112009043656546-PCT00057
    Figure 112009043656546-PCT00058
    Figure 112009043656546-PCT00059
    Figure 112009043656546-PCT00060
    Figure 112009043656546-PCT00061
    Figure 112009043656546-PCT00062
    Figure 112009043656546-PCT00063
    Figure 112009043656546-PCT00064
    Figure 112009043656546-PCT00065
    Figure 112009043656546-PCT00066
    Figure 112009043656546-PCT00067
    Figure 112009043656546-PCT00068
    Figure 112009043656546-PCT00070
    Figure 112009043656546-PCT00071
    Figure 112009043656546-PCT00072
    Figure 112009043656546-PCT00073
    Figure 112009043656546-PCT00074
    Figure 112009043656546-PCT00075
    Figure 112009043656546-PCT00076
    로부터 선택되며, 상기 n은 3 내지 300을 포함하고, 바람직하게는 10 내지 100인 것인 구조체.
  13. 제1항 내지 제12항 증 어느 한 항에 있어서, 상기 약리 활성 분자는 항종양제, 항균제, 항-염증제, 면역조절제, 중추 신경계에 작용하는 분자 또는 진단 검출의 일반적인 수단으로 확인할 수 있도록 하기 위해 세포를 표지할 수 있는 분자들(예를 들어, 형광 염료)로부터 선택되는 것인 구조체.
  14. MⅡ= Fe, Co, Ni, Zn, Mn; MⅢ = Fe, Cr인 화학식 MⅡMⅢ 2O4의 화합물로서, 적절히 관능화된 나노메트릭 형태인 것인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 코발트 페리트, 마그네티트 및 마그헤미트로부터 선택되는 것인 화합물.
  16. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 나노입자는 4 내지 200 nm, 바람직하게는 10 내지 70 nm의 범위의 크기를 갖는 것인 화합물.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 나노입자의 제조 방법으로서, 원하는 금속 염을 공지된 부피의 알콜에 첨가하고, 염의 완전한 용해를 위해 혼합하는 동안 용액을 가열하고, 적절한 양의 물을 첨가하여 염의 가수분해를 증진시킬 수 있으며, 150℃ 이상의 온도에서 수 시간(some hours) 동안 가열한 다음, 냉각하여, 결과 현탁물을 수집하고, 수득된 입자가 관능화되는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 냉각 후에, 모든 출발 물질을 이미 반응시킨 양과 동일한 양으로 다시 첨가하고, 상기 방법에 따라 다시 반응을 수행하여, 원하는 크기의 입자가 얻어질 때까지 가변 회수 동안 순환(cycle)을 반복하는 것인 나노입자의 제조 방법.
  19. 제17항에 있어서, 180℃로 지속되는 가열 시간 구간의 말단에서, 모든 출발 물질을 이미 반응시킨 양과 동일한 양으로 다시 첨가하고, 온도를 180℃로 다시 가열하고, 3시간 동안 유지시킨 다음 원하는 크기를 갖는 산물이 얻어질 때까지 가변 회수 동안 순환을 반복하는 것인 나노입자의 제조 방법.
  20. 제17항에 있어서, 산물이 180℃의 온도에서 유지되는, 상기 시간 구간(period of time)은 원하는 크기를 갖는 산물이 얻어질 때까지 가변수의 시간 동안 연장되는 것인 방법.
  21. 제17항에 있어서, 상기 가열은 마이크로파 오븐을 사용하여 수행되는 것인 방법
  22. 관능화된 마그헤미트 나노메트릭 입자의 제조 방법으로서, 제17항 내지 제21항에 따른 방법에 따라 얻어지는 상기 마그네티트 나노메트릭 입자는 아세트산 환경에서 산화된 후에 관능화되는 것인 방법.
  23. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관능화는 티올, 카르복실산, 히드록삼산, 인산 또는 말단 위치에 OH, NH2, COOH, COOR3로부터 선택되는 제2 작용기를 갖는 그의 지방족 사슬 염으로부터 선택되는 이관능성 유도체로 구성되는 것으로, 상기 R3는 알킬기, 알칼리 금속, 바람직하게는 K, Na 또는 Li인 것으로부터 선택되는 것인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 본 발명에 따른 상기 이관능성 화합물은 하기 일반식의 화합물로서:
    R1-(CH2)n-R2
    n은 2 내지 20의 범위의 정수이고;
    R1은 OH, NH2, COOH, COOR으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 CONHOH, CONHOR, PO(OH)2, PO(OH)(OR), COOH, COOR, SH, SR로부터 선택되며, 상기 R은 알킬기, 알칼리 금속, 바람직하게는 K, Na, 또는 Li인 것인 화합물.
  25. 수 시간(some hours) 동안 감소된 온도에서 혼합하는 동안 유기 용매 중 상기 나노 입자 분산물과 바람직한 결합제(bonding agent)를 반응시킨 다음, 산물이 추출되거나, 침전되고, 원심분리기에 회전시켜, 분리하고, 가능하게는 적절한 용매에 재분산하는 것인 제24항에 따른 화합물의 제조 방법.
  26. 상기 관능화된 나노입자 및 약리 활성 분자는 수-불용성 중합체 매트릭스에 결합되고, 상기 구조체는 계속적 및 한 단계에서 적절한 표면 작용제로 코팅되는 것인 제1항 내지 제13항에 따른 구조체의 제조 방법.
  27. 제26항에 있어서, 자성 입자 및 가능하게는 약물을 위한 “담체(carrier)” 용매로써 10% 이상의 양으로 수혼화성 유기 용매가 사용되는 것인 방법,
  28. 제27항에 있어서, 상기 용매는 아세톤, 디에틸글리콜, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메틸에틸케톤, 디메틸카르보네이트, 메탄올, 에탄올, 프로판올을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  29. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 50 내지 300 nm의 평균 지름을 갖는 구조체.
  30. 제29항에 있어서, 30 내지 100 nm의 평균 지름을 갖는 구조체.
  31. 제29항 내지 제30항에 있어서, 상기 나노메트릭 입자는 코발트 페리트인 것인 구조체.
  32. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 코발트 페리트, PLGA 및 블록 공중합체로 구성되는 구조체.
  33. 관능화된 코발트 페리트의 발열 치료에의 용도.
  34. 제32항에 있어서, 상기 코발트 페리트 입자는 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 방법에 따라 생산된 것인 용도.
  35. 발열 치료에 유용한 약학적 조성물의 제조를 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 구조체의 용도.
  36. 제35항에 있어서, 상기 구조체는 수용성인 것인 용도.
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