BRPI0715056A2 - intensificador de atividade de proteÍna cinase c - Google Patents
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Abstract
INTENSIFICADOR DE ATIVIDADE DE PROTEÍNA CINASE C. Divulgado é um itensificador de proteína cinase C caracterizado por conter um derivado de éter bezotiofenoalquílico representado pela fórmula geral abaixo ou um sal do mesmo. (fórmula) (Na fórmula, R ^1^ e R ^2^ podem ser os mesmos ou diferentes e representam um ou mais grupos selecionados de um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo arila, um grupo aralquila, um grupo alcóxi, um grupo arilóxi, um grupo alquenila, um grupo amino, um grupo heterocíclico, um grupo amino opcionamente protegido, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo oxo e semelhantes; R ^3^ representa um grupo alquilamino, um grupo amino, um grupo hidroxila ou semelhantes; e m e n podem ser os mesmos ou diferentes e representam um número inteiro de 1 a 6.) Este intensificador de proteína cinase C é útil para o tratamento ou prevenção de várias doenças associadas com proteína Cinase.
Description
"INTENSIFICADOR DE ATIVIDADE DE PROTEÍNA CINASE C" CAMPO TÉCNICO
A presente invenção diz respeito a um superior intensificador de atividade de proteína cinase C contendo um derivado de éter alquílico ou um sal do mesmo. FUNDAMENTOS DA TÉCNICA
Em mamíferos, proteína cinase C (em seguida referida como "PKC") é uma família que consiste de 12 isoformas, e ela é conhecida ser uma serina-treonina cinase que toma parte da transdução de sinal. Além disso, PKC é conhecida estar envolvida na regulação de várias funções celulares tais como transmissão sináptica, ativação de fluxo iônico, secreção, controle do ciclo celular, diferenciação, multiplicação, tumorigênese, metástase, e apoptose. Compostos tendo efeito intensificador de atividade de PKC (em seguida referido como "intensificadores de atividade de PKC") são conhecidos terem, por exemplo, um efeito melhorador sobre o distúrbio do metabolismo de glicose em modelos animais de cirrose hepática (DOCUMENTO 1 QUE NÃO É PATENTE), e um efeito antineoplásico (DOCUMENTO 2 QUE NÃO É PATENTE). Os intensificadores de atividade de PKC estão atraindo muita atenção como agentes terapêuticos contra várias doenças, por exemplo, distúrbios do metabolismo de glicose em pacientes com cirrose hepática, e doenças neoplásicas tais como tumores.
Por exemplo, leucina é conhecida ser intensificador de atividade de PKC (DOCUMENTO 3 QUE NÃO É PATENTE). Aminoácidos de cadeia ramificada (leucina e isoleucina em particular), usados em terapia de reposição de aminoácido de cadeia ramificada para pacientes com cirrose hepática, ativam PKC através de PI3 cinase, promovem a absorção de glicose por músculos esqueléticos, e também melhoram distúrbios do metabolismo de glicose no modelo de rato de cirrose hepática (DOCUMENTO 1 QUE NÃO É PATENTE). Por exemplo, briostatina e gnidimacrin também são conhecidos como intensificadores de atividade de PKC. Briostatina liga-se a PKC (DOCUMENTO 4QUE NÃO É PATENTE), ativa as isozimas de PKC in vitro (DOCUMENTO 5 QUE NÃO É PATENTE), e mostra efeito antineoplásico (DOCUMENTO 6 QUE NÃO É PATENTE).
Os derivados de éter alquílico descritos no presente pedido foram relatados terem atividade protetora do nervo, atividade regenerativa do nervo, e atividade promotora de crescimento de neurite (Documento de Patente 1). Entretanto, não é conhecido até agora que eles intensificam a atividade de PKC.
DOCUMENTO DE PATENTE 1: WO 03/035647 DOCUMENTO 1 QUE NÃO É PATENTE: Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol., 2005, Vol. 288, p. G1292-1300
DOCUMENTO 2 QUE NÃO É PATENTE: Curr. Câncer Drug Targets, 2004, Vol. 4, p. 125-146
DOCUMENTO 3 QUE NÃO É PATENTE: Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, Vol. 299, N- 5, p. 693-696
DOCUMENTO 4 QUE NÃO É PATENTE: Biochem. Pharmacol., 1992, Vol. 43, N° 9, p. 2007-2014
DOCUMENTO 5 QUE NÃO É PATENTE: Mol. Pharmacol., 1994, Vol. 46, N° 2, p. 374-379
DOCUMENTO 6 QUE NÃO É PATENTE: Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol., 2001, Vol. 142, p. 1-96 DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO
Existe uma demanda para um intensificador de atividade de PKC superior com menos efeitos colaterais. MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS
Contra os fundamentos acima, verificou-se que derivados de éter benzotiofeno alquílico representados pela fórmula geral [1] e sais destes mostram efeito intensificador de atividade de PKC e portanto são úteis como intensificadores de atividade de PKC, e concluíram a presente invenção. [Fórmula 1]
R3
CH^O-fCH^N^
[1]
Na fórmula, R1 e R2 podem ser os mesmos ou diferentes e cada
um representa um ou mais grupos selecionados de um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila, arila, aralquila, alcóxi, arilóxi, alquiltio, ariltio, alquenila, alquenilóxi, amino, alquilsulfonila, arilsulfonila, carbamoíla ou heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo amino, hidroxila ou carboxila opcionalmente protegido, um grupo nitro, e um grupo oxo; R representa um grupo alquilamino opcionalmente substituído ou um grupo amino ou hidroxila opcionalmente protegido; e m e η podem ser os mesmos ou diferentes e cada um representa um número inteiro de 1 a 6. VANTAGENS DA INVENÇÃO O derivado de éter alquílico representado pela fórmula geral
[1] ou um sal do mesmo, da presente invenção mostra efeito intensificador de atividade de PKC e é útil no tratamento ou prevenção de várias doenças onde PKC é envolvida, por exemplo, distúrbio do metabolismo de glicose em pacientes com cirrose hepática, e doenças neoplásicas tais como tumores. MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
A presente invenção é divulgada em mais detalhe abaixo. Os termos usados na presente descrição têm os significados dados abaixo, a menos que especificado de outro modo.
"Um átomo de halogênio" significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo; "um grupo alquila" significa um grupo alquila CM2 de cadeia reta ou cadeia ramificada tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila, hexila, heptila e octila; "um grupo alquila inferior" significa um grupo alquila Ci-6 de cadeia reta ou cadeia ramificada tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila e hexila; "um grupo alquenila" significa um grupo alquenila C2-I2 tal como vinila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila e octenila; "um grupo alquenila inferior" significa um grupo alquenila C2.6 tal como vinila, propenila, butenila, pentenila e hexenila; "um grupo acilalquila" significa um grupo acilaquila C,. 6 tal como acetilmetila, benzoilmetila, p-nitrobenzoilmetila, p- bromobenzoilmetila, p-metoxibenzoilmetila e 1-benzoiletila; "um grupo aciloxialquila" significa um grupo aciloxialquila Ci_6 tal como acetoximetila, propioniloximetila e pivaloiloximetila; "um grupo ariltioalquila" significa um grupo ariltioalquila C^6 tal como fenilsulfenilmetila e 2- (p-nitrofenilsulfenil)etila; "um grupo arilsulfonilalquila" significa um grupo arilsulfonilalquila C^6 tal como p-toluenossulfoniletila; "um grupo alquila heterocíclico contendo nitrogênio" significa um grupo alquila Ci.8 heterocíclico contendo nitrogênio tal como ftalimidometila e succinimidometila; "um grupo cicloalquila" significa um grupo cicloalquila C3.8 tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila; "um grupo alquiltioalquila" significa um grupo alquiltio Ci.6alquila Cr6 tal como metiltiometila, etiltiometila e propiltiometila; "um grupo alcoxialquila" significa um grupo alquilóxi Ci.6alquila Ci^ tal como metoximetila e 1- etoxietila; e "um grupo aralquiloxialquila" significa um grupo aralquilóxi C\. 6alquila Cj.6 tal como benziloximetila e fenetiloximetila;
"um grupo alcóxi" significa um grupo alquilóxi C1-I2 de cadeia reta ou cadeia ramificada tal como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, heptilóxi e octilóxi; "um grupo alcóxi inferior" significa um grupo alquilóxi Cj.6 de cadeia reta ou cadeia ramificada tal como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, pentilóxi e hexilóxi; "um grupo alquenilóxi" significa um grupo alquenilóxi C2.\2 tal como vinilóxi, propenilóxi, butenilóxi, pentenilóxi, hexenilóxi, heptenilóxi e octenilóxi;
"um grupo alquiltio" significa um grupo alquiltio Ci.12 tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, pentiltio, hexiltio, heptiltio e octiltio; e "um grupo alquiltio inferior" significa um grupo alquiltio Ci.6 tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, pentiltio e hexiltio;
"um grupo arila" significa um grupo fenila, naftila, indanila ou indenila; "um grupo arilóxi" significa um grupo fenilóxi, naftilóxi, indanilóxi ou indenilóxi; "um grupo aralquila" significa um grupo aralquila Ci_6 tal como benzila, difenilmetila, tritila e fenetila; "um grupo ariltio" significa um grupo feniltio, naftiltio, indaniltio ou indeniltio;
"um grupo acila" significa um grupo formila, um grupo alcanoíla C2.12 tal como acetila, isovalerila, propionila e pivaloíla, um grupo aralquilcarbonila Ci.6 tal como benzilcarbonila, e um grupo aroíla tal como benzoíla e naftoíla; "um grupo alquiloxicarbonila" significa um grupo alquiloxicarbonila Cm2 de cadeia reta ou cadeia ramificada tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, 1,1-dimetilpropoxicarbonila,
isopropoxicarbonila, 2-etilexiloxicarbonila, terc-butoxicarbonila e terc- pentiloxicarbonila; "um grupo aralquiloxicarbonila" significa um grupo aralquiloxicarbonila Ci.6 tal como benzilóxi carbonila e fenetiloxicarbonila; "um grupo ariloxicarbonila" significa um grupo tal como feniloxicarbonila; "um grupo oxicarbonila heterocíclico" significa um grupo tal como 2- furfuriloxicarbonila e 8-quinoliloxicarbonila;
"um grupo alquilsulfonila" significa um grupo alquilsulfonila Ci-J2 tal como metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, isobutilsulfonila, sec-butilsulfonila, terc-butilsulfonila, pentilsulfonila, hexilsulfonila, heptilsulfonila e octilsulfonila; "um grupo alquilsulfonila inferior" significa um grupo alquilsulfonila Cx.6 tal como metilsulfonila, etilsulfonila e propilsulfonila; "um grupo arilsulfonila" significa um grupo tal como fenilsulfonila, p-toluenossulfonila e naftilsulfonila;
"um grupo alquilamino" significa um grupo mono- ou di- alquilamino Ci_6 tal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino e dibutilamino;
"um grupo heterocíclico" significa um grupo heterocíclico de anel fundido ou anel ligado em ponte, de 5 membros ou 6 membros tendo pelo menos um heteroátomo selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, por exemplo, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, homopiperazinila, homopiperidinila, morfolila, tiomorfolila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolila, quinuclidinila, imidazolinila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidila, quinolila, quinolizinila, tiazolila, tetrazolila, tiadiazolila, pirrolinila, pirazolinila, pirazolidinila, purinila, furila, tienila, benzotienila, piranila, isobenzofuranila, oxazolila, isoxazolila, benzofuranila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, quinoxalila, diidroquinoxalila, 2,3- diidrobenzotienila, 2,3-diidrobenzopirrolila, 2,3-4H-l-tianaftila, 2,3- diidrobenzofuranila, benzo[b]dioxanila, imidazo[2,3-a]piridila,
benzo [b]piperazinila, cromenila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridazinila, isoindolila, isoquinolila, 1,3-benzodioxonila e 1,4- benzodioxanila;
"um grupo heterocíclico contendo oxigênio" significa um grupo tal como 2-tetraidropiranila e 2-tetraidrofuranila; "um grupo heterocíclico contendo enxofre" significa um grupo tal como tetraidrotiopiranila; "um grupo sislila substituído" significa um grupo tal como trimetilsilila, trietilsilila e tributilsilila; "um grupo alquilsililalquila" significa um grupo alquilsilila Ci.6alquila Ci_6 tal como 2-(trimetilsilil)etila.
Grupos de proteção amino incluem todos os grupos que podem ser usados como grupos de proteção para grupos amino, por exemplo, os grupos descritos por W. Greene et al. em Protective Groups in Organic Synthesis, 3â edição, página 494-615, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Exemplos específicos incluem um grupo acila, um grupo alquiloxicarbonila, um grupo aralquiloxicarbonila, um grupo ariloxicarbonila, um grupo aralquila, um grupo alcoxialquila, um grupo aralquiloxialquila, um grupo ariltio, um grupo alquilsulfonila, um grupo arilsulfonila e um grupo silila substituído.
O grupo de proteção hidroxila inclui todos os grupos que podem ser usados como grupos de proteção para grupos hidroxila, por exemplo, os grupos descritos por W. Greene et al. em Protective Groups in Organic Synthesis, 3â edição, página 17-245, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Exemplos específicos incluem um grupo acila, um grupo alquiloxicarbonila, um grupo aralquiloxicarbonila, um grupo oxicarbonila heterocíclico, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo aralquila, um grupo heterocíclico contendo oxigênio, um grupo heterocíclico contendo enxofre, um grupo alcoxialquila, um grupo aralquiloxialquila, um grupo alquilsulfonila, um grupo arilsulfonila e um grupo silila substituído.
O grupo de proteção carboxila inclui todos os grupos que podem ser usados como grupos de proteção para grupos carboxila, por exemplo, os grupos descritos por W. Greene et al. em Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, página 369-453, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Exemplos específicos incluem um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo aralquila, um grupo acilalquila, um grupo ariltioalquila, um grupo arilsulfonilalquila, um grupo heterocíclico contendo oxigênio, um grupo alquilsililalquila, um grupo aciloxialquila, um grupo alquila heterocíclico contendo nitrogênio, um grupo cicloalquila, um grupo alcoxialquila, um grupo aralquiloxialquila, um grupo alquiltioalquila e um grupo silila substituído.
Exemplos de substituintes para o grupo alquila, o grupo arila, o grupo aralquila, o grupo alcóxi, o grupo arilóxi, o grupo alquiltio, o grupo ariltio, o grupo alquenila, o grupo alquenilóxi, o grupo amino, o grupo alquilsulfonila, o grupo arilsulfonila, o grupo carbamoíla e o grupo heterocíclico em R1 e R2, e para o grupo alquilamino em R3, são grupos selecionados de um átomo de halogênio, grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila, um grupo arila, um grupo alcóxi inferior, um grupo arilóxi, um grupo alquiltio inferior, um grupo ariltio, um grupo alquenila inferior, um grupo alquilsulfonila inferior, um grupo arilsulfonila, um grupo alquilamino, um grupo amino opcionalmente protegido, um grupo hidroxila opcionalmente protegido, um grupo carboxila opcionalmente protegido, um grupo acila, um grupo heterocíclico, e semelhantes.
O sal do composto da fórmula geral [1] pode ser um sal comumente conhecido em um grupo básico tal como um grupo amino, ou sal em um grupo ácido tal como um grupo hidroxila ou carboxila.
Exemplos de sais em grupos básicos incluem sais de ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico e ácido sulfurico; sais de ácidos carboxílicos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido aspártico, ácido tricloroacético e ácido trifluoroacético; e sais de ácidos sulfônicos tais como ácido metano sulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido p-tolueno sulfônico, ácido mesitileno sulfônico e ácido naftaleno sulfônico.
Exemplos de sais em grupos ácidos incluem sais de metais alcalinos tais como sódio e potássio; sais de metais alcalinos terrosos tais como cálcio e magnésio; sais de amônio; sais de bases orgânicas contendo nitrogênio tais como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N- dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, dicicloexilamina, procaína, dibenzilamina, N-benzil-P-fenetilamina, 1- efenamina e N,N'-dibenziletilenodiamina.
Dentre os sais descritos acima, sais farmacologicamente aceitáveis são preferíveis.
Quando os derivados de éter alquílico da fórmula geral [1] e sais destes têm isômeros tais como isômeros ópticos, isômeros geométricos e tautômeros, a presente invenção abrange todos os tais isômeros. A invenção também abrange hidratos, solvatos, e todas as formas cristalinas possíveis.
Os compostos listados abaixo são preferíveis como os derivados de éter alquílico da fórmula geral [1], e sais destes, da presente invenção.
O composto em que R1 é um átomo de hidrogênio é preferível.
O composto em que R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi é preferível, e o composto em que R2 é um átomo de hidrogênio é mais preferível.
O composto em que R é um grupo hidroxila é preferível.
O composto em que m é 2 é preferível.
O composto em que η é 2 ou 3 é preferível, e o composto onde η é 3 é mais preferível.
O composto em que R1 e R2 são um átomo de hidrogênio, R3 é um grupo hidroxila, mé2,ené3é ainda mais preferível.
O composto em que o derivado de éter alquílico da fórmula geral [1] ou um sal do mesmo é l-(3-(2-(l-benzotiofen-5- il)etóxi)propil)azetidin-3-ol (em seguida referido como "T-817") ou um sal do mesmo é ainda mais preferível, e o sal de ácido maléico de T-817 (em seguida referido como "T-817MA") é o mais preferível.
O derivado de éter alquílico da fórmula geral [1], ou um sal do mesmo, da presente invenção, tem efeito intensificador de atividade de PKC, e drogas contendo o derivado de éter alquílico da fórmula geral [1], ou um sal do mesmo, são úteis no tratamento ou prevenção de doenças onde a intensificação da atividade de PKC é eficaz.
O derivado de éter alquílico da fórmula geral [1] ou um sal do mesmo usado na presente invenção pode ser preparado por um método publicamente conhecido, uma combinação adequada dos métodos conhecidos, ou pelo método descrito em DOCUMENTO DE PATENTE 1.
O derivado de éter alquílico da fórmula geral [1] ou um sal do mesmo usado na presente invenção pode ser fabricado em um produto de droga, tal como uma droga oral (tablete, cápsula, pó, grânulo, grânulo fino, pílula, suspensão, emulsão, solução, xarope, etc.), injeções, colírios e semelhantes, compondo-se vários aditivos de droga tais como excipientes, aglutinantes, desintegrantes, inibidores de desintegração, agentes anti- empelotamento e anti-aderência, lubrificantes, carregadores absorventes/adsorventes, solventes, agentes de volume, agentes isotônicos, solubilizadores, emulsificadores, agentes de suspensão, espessantes, agentes de revestimento, intensificadores de absorção, promotores de gelação/coagulação, estabilizadores de luz, conservantes, dessecantes, estabilizadores de emulsão/suspensão/dispersão, agentes que impedem a coloração, desoxidantes/antioxidantes, agentes flavorizantes, agentes de coloração, agentes espumantes, agentes antiespumantes, agentes suavizantes, agentes antiestáticos e agentes tamponantes/regulação de pH.
Os produtos de droga mencionados acima são preparados por métodos comuns.
Os produtos de droga orais sólidos tais como tabletes, pós e grânulos, podem ser preparados por métodos convencionais, adicionando-se aditivos de droga para produtos de droga sólidos, por exemplo, excipientes tais como lactose, sacarose, cloreto de sódio, glicose, amido, carbonato de cálcio, caulim, celulose cristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro, amido parcialmente alfa, amido de milho e ácido algínico; aglutinantes tais como xarope simples, solução de glicose, solução de amido, solução de gelatina, álcool polivinílico, éter polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose, goma-laca, metilcelulose, etilcelulose, alginato de sódio, goma arábica, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, água e etanol; desintegrantes tais como amido bruto, ácido algínico, pó de ágar, amido, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulose sódica reticulada, carboximetilcelulose cálcica e glicolato de amido sódico; inibidores de desintegração tais como álcool estearílico, ácido esteárico, manteiga de cacau e óleo hidrogenado; agentes anti-empelotamento/anti-aderência tais como silicato de alumínio, hidrogeno fosfato de cálcio, óxido de magnésio, talco e ácido silícico anidro; lubrificantes tais como cera de carnaúba, ácido silícico anidro leve, silicato de alumínio, silicato de magnésio, óleo endurecido, derivado de óleo vegetal endurecido, óleo de gergelim, cera de abelha branqueada, óxido de titânio, gel de hidróxido de alumínio bruto, ácido esteárico, estearato de cálcio, estearato de magnésio, talco, hidrogeno fosfato de cálcio, lauril sulfato de sódio e polietileno glicol; intensificadores de absorção tais como sais de amônio quaternário, lauril sulfato de sódio, uréia e enzimas; carregadores de absorção/adsorção tais como amido, lactose, caulim, bentonita, ácido silícico anidro, dióxido de silício hidratado, aluminometassilicato de magnésio e ácido silícico coloidal.
No caso de tabletes, se necessário, eles podem ser fabricados em tabletes revestidos comuns, tais como tabletes cobertos de açúcar, tabletes revestidos de gelatina, tabletes revestidos gástricos, tabletes revestidos entéricos, e tabletes revestidos de película solúveis em água.
Cápsulas são preparadas primeiro por mistura com os vários produtos de droga listados acima, e empacotamento em cápsulas de gelatina duras, cápsulas moles, e semelhantes. Suspensões, soluções, xaropes e elixires aquosos ou com base em óleo também podem ser preparados, usando vários aditivos anteriormente mencionados para produtos de droga líquidos, por exemplo, solventes, agentes de volume, agentes isotônicos, solubilizadores, emulsificadores, agentes de suspensão e espessantes.
Injeções podem ser preparadas por um método convencional, usando aditivos de droga para produtos de droga líquidos, por exemplo, diluentes tais como água, álcool etílico, Macrogol, propileno glicol, ácido cítrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido láctico, lactato de sódio, ácido sulfurico e hidróxido de sódio; reguladores de pH e agentes tamponantes tais como citrato de sódio, acetato de sódio e fosfato de sódio; estabilizadores tais como pirossulfito de sódio, ácido etilenodiamina tetraacético, ácido tioglicólico e ácido tioláctico; agentes isotônicos tais como sal comum, glicose, manitol e glicerol; solubilizadores tais como carboximetilcelulose sódica, propileno glicol, benzoato de sódio, benzoato de benzila, uretano, etanolamina e glicerol; agentes suavizantes tais como gluconato de cálcio, clorobutanol, glicose e álcool benzílico; e anestésicos locais.
Colírios podem ser preparados por um método convencional, adequadamente compondo-se com, por exemplo, conservantes tais como clorobutanol, desidroacetato de sódio, cloreto de benzalcônio, cloreto de cetilpiridínio, álcool fenetílico, paraidroxibenzoato de metila e cloreto de benzetônio; agentes tamponantes tais como bórax, ácido bórico e diidrogeno fosfato de potássio; espessantes tais como metilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, álcool polivinílico, carboximetilcelulose sódica e sulfato de condroitina; solubilizadores tais como polisorbato 80 e óleo de mamona 60 endurecido de polioxietileno; estabilizadores tais como edentato de sódio e hidrogeno sulfito de sódio; e agentes isotônicos tais como cloreto de sódio, cloreto de potássio e glicerol.
Não há nenhuma restrição particular no método de administrar os produtos de droga mencionados acima; ele tem que ser decidido, tomando- se em consideração a forma de dosagem, a idade, sexo e outras condições do paciente, e a severidade dos sintomas.
A dose do ingrediente ativo do produto de droga da presente invenção é decidida adequadamente, de acordo com o regime de dose, idade e sexo do paciente, padrão da doença, e outras condições. Entretanto, usualmente, 0,1 a 500 mg/dia podem ser fornecidos a um adulto, de uma vez ou em algumas administrações. EXEMPLOS
A presente invenção é descrita abaixo, com a ajuda de alguns exemplos experimentais e exemplos da formulação. Entretanto, estes exemplos de qualquer modo não limitam o escopo da invenção.
Nestes experimentos, T-817MA foi usado como a substância
de teste.
O Exemplo Experimental 1 Efeito intensificador de atividade de PKC em células cultivadas
A atividade de PKC foi determinada, de acordo com o método de Etcheberrigaray et al. (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2004, Vol. 101, N- 30, p. 11141 a 11146), como apropriado. No tempo de ativação, PKC migra do citoplasma para as membranas. O nível de PKC na fração da membrana sobre aquela na fração de citosol foi tomado como o índice de ativação de PKC. Neste experimento, a atividade de PKCs, uma isoforma conhecida de PKC, foi medida.
Células cultivadas foram preparadas seguindo o método de Hirata et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, Vol. 314, Ns 1, p. 252 a 259).
O córtex cerebral foi removido de fetos de 18 dias de ratos Wistar/ST, e incubado em solução salina fisiológica tamponada com fosfato (em seguida referida como "PBS") contendo 0,25 % de tripsina e 40 Kunitz unidades/ml, DNase I, durante 20 minutos a 37° C. Depois de que, uma mistura igual de soro bovino fetal (fabricada por JRH Co.) e Meio de Eagle Modificado por Dulbecco (em seguida referida como "DMEM") foi adicionada, e células na suspensão foram dispersas por pipetagem. Esta suspensão foi filtrada através de um papel para lentes, centrifugada durante 5 minutos a 1000 rpm, e as células dispersas novamente pipetando-se em DMEM contendo 10 % de soro bovino fetal. As células foram então inoculadas em uma densidade de 4 χ IO5 células/mL em 5 mL de meio em uma placa de cultura de tecido de 60 mm que foi revestida com poli-L lisina, e cultivada. No Dia 2 do início da cultura, 50 μΙ. de 1 mmol/L de solução de AraC foi adicionado para cada placa. 24 horas depois, o meio foi trocado por mL de DMEM contendo 10 % de soro bovino fetal.
No dia 8 do início da cultura, T-817MA foi adicionado às células para uma concentração final DE 0,1 mmol/L, em termos de T-817. Depois desta adição, as células foram lavadas com PBS em 0 (não tratado), 1, 2 e 4 horas. Depois, usando um raspador de célula, as células foram coletadas em um tampão de extração (20 mmol/L de Tris-HC 1, pH 7,5, 2 mmol/L de EDTA, 2 mmol/L de EGTA, 5 mmol/L de DTT, 0,32 mol/L de sacarose, e 1/100 de volume de coquetel inibidor de protease (fabricado pela SIGMA)). O extrato de célula foi ultra-sonicado e o sobrenadante obtido depois de centrifugar durante 20 minutos a 12000 χ g foi designado como a fração de citosol. O tampão de extração contendo 1 % de Triton X-100 foi adicionado à pelota. Depois da ultra-sonicação, ele foi deixado repousar em gelo durante 45 minutos. Ele foi novamente centrifugado durante 20 minutos a 12000 χ g, e o sobrenadante obtido foi designado como a fração da membrana. A concentração de proteína na fração de citosol e a fração da membrana foi medida, e o teor de proteína em cada amostra foi ajustado a um certo nível constante com o tampão de extração ou o tampão de extração contendo Triton X-100. Estas amostras foram depois diluídas com tampão de eletroforese contendo mercaptoetanol (fabricado pela Wako Pure Chemical Industries Ltd.) e SDS-PAGE (40 mA, 30 minutos) foram carregadas com 10 % de gel de poliacrilamida. Depois de completar o SDS-PAGE, a proteína no gel foi transferida a uma membrana de PVDF (150 mA, 90 minutos). A membrana foi agitada durante 60 minutos em PBST (PBS contendo 0,1 % de Tween 20) contendo 5 % de leite desnatado. Depois de que, a membrana foi imersa em PBS contendo anticorpo PKCe anti-camundongo (fabricado pela BD Transduction Laboratories, diluída 500 vezes) e deixado repousar durante 90 minutos. Então, depois de lavar a membrana com PBST, ela foi agitada durante 90 minutos em PBST contendo anticorpo de IgG anti-camundongo rotulado com HRP (fabricado pela GE Healthcare Bin-Sciences, diluída 2500 vezes). Então, depois de lavar com PBST, a membrana foi tratada com ECL mais reagente (fabricado pela GE Healthcare Bio-Sciences) e a luminescência foi detectada por um Analisador de Imagem Lumino. As faixas de PKCC das amostras foram comparadas. The resultados são mostrados na Fig. 1. A PKCe foi observada ter migrado do citoplasma para as
membranas em 2 horas e 4 horas depois que as células foram tratadas com T- 817MA. A migração da PKC do citoplasma para a membrana pode ser tomada como um índice de ativação. Portanto, foi demonstrado que T-817MA teve o efeito de aumentar a atividade de PKCC. Exemplo de Formulação 1
Uma mistura de 50 mg de T-817MA, 20 mg de lactose, 25 mg de amido de milho, e 40 mg de Avicel PH101 (fabricado por Asahi Kasei Corporation) foi combinada usando uma solução aquosa a 5 % de polivinilpirrolidona K30. Depois da secagem da mistura a 60° C, uma mistura de 10 mg de Kollidon CL (fabricado por BASF Co., Ltd.), 10 mg de Avicel PH302 (fabricado por Asahi Kasei Corporation), 18 mg de ácido silícico anidro leve, e 2 mg de estearato de magnésio foi misturada com ela, e convertida em tabletes circulares de 7 mm de diâmetro, todos pesando 175 mg e contendo 50 mg de T-817MA. Exemplo de Formulação 2
Uma mistura de 50 mg de T-817MA, 20 mg de lactose e 53 mg de amido de milho foi combinada usando uma solução aquosa a 5 % de polivinilpirrolidona K30 e seca a 60° C. Depois disto uma mistura de 7 mg Kollidon CL (fabricado por BASF Co., Ltd.), 18 mg de Avicel PH302 (fabricado por Asahi Kasei Corporation), e 2 mg de estearato de magnésio foi misturada com ela. 150 mg desta mistura foram enchidos por cápsula em cápsulas de gelatina N° 4 para preparar as cápsulas de droga. BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO
A Fig. 1 é o resultado de western blotting no experimento onde a atividade de PKC em células cultivadas foi medida. APLICABILIDADE INDUSTRIAL
O derivado de éter alquílico, ou sal do mesmo, da presente invenção mostra efeito intensificador de atividade de PKC e é útil no tratamento ou prevenção de várias doenças onde PKC está envolvida, por exemplo, distúrbio do metabolismo de glicose em pacientes com cirrose hepática, e doenças neoplásicas tais como tumores.
Claims (5)
1. Intensificador de atividade de proteína cinase C, caracterizado pelo fato de que ele contém um derivado de éter benzotiofeno alquílico representado pela fórmula geral: [Fórmula 1] <formula>formula see original document page 18</formula> em que, ReR podem ser os mesmos ou diferentes e cada um representa um ou mais grupos selecionados de um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila, arila, aralquila, alcóxi, arilóxi, alquiltio, ariltio, alquenila, alquenilóxi, amino, alquilsulfonila, arilsulfonila, carbamoíla ou heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo amino, hidroxila ou carboxila opcionalmente protegido, um grupo nitro, e um grupo oxo; R representa um grupo alquilamino opcionalmente substituído, ou um grupo amino ou hidroxila opcionalmente protegido; e m e η podem ser os mesmos ou diferentes e cada um representa um número inteiro de 1 a 6, ou sal do mesmo.
2. Intensificador de atividade de proteína cinase C de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ele contém um derivado de éter benzotiofeno alquílico em que R1 é um átomo de hidrogênio, e R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo alcóxi, ou um sal do mesmo.
3. Intensificador de atividade de proteína cinase C de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que ele contém um derivado de éter benzotiofeno alquílico em que m é 2, e η é 2 ou 3, ou um sal do mesmo.
4. Intensificador de atividade de proteína cinase C de acordo com as reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que ele contém um derivado de éter benzotiofeno alquílico em que R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um grupo hidroxila, e η é 3, ou um sal do mesmo.
5. Intensificador de atividade de proteína cinase C de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ele contém l-(3-(2-(l- benzotiofen-5-il)etóxi)propil)azetidin-3-ol ou um sal do mesmo.
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