BRPI0713126A2

BRPI0713126A2 - utilização de antagonistas de adenosina a1 na nefropatia induzida por meios de contraste radiológico

Info

Publication number: BRPI0713126A2
Application number: BRPI0713126-7A
Authority: BR
Inventors: Dieter Ziegler; Klaus Witte; Berthold Hocher; Yvan Fischer
Original assignee: Solvay Pharm Gmbh
Priority date: 2006-06-19
Filing date: 2007-06-18
Publication date: 2012-04-10
Also published as: AU2007263036A1; MX2008016255A; IL195867A0; EA200802402A1; TW200808819A; KR20090029727A; WO2007147809A1; EP2035007A1; JP2009541256A; CA2655016A1

Abstract

UTILIZAçãO DE ANTAGONISTAS DE ADENOSINA A1 NA NEFROPATIA INDUZIDA POR MEIOS DE CONTRASTE RADIOLóGICO. A presente invenção refere-se a associações farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antagonista selectivo de adenosina A1 e pelo menos um meio de contraste radiológico. Em particular, a presente invenção refere-se a associações farmacêuticas compreendendo metanossuífonato de 4-[(2-fenil-7H-pirrolo[2,3-gjpirimidin-4-iI)amino]-trans-ciclo-hexanoí e/ou metanossuífonato de (4S)-4-hidroxi-1 -(2-fenil-7H-pirrolo[2,3-o]pirimidin-4-iI)-L-prolinamida como antagonistas selectivos de adenosina A1 e pelo menos um meio de contraste radiológico. A invenção também se refere à utilização das referidas associações no fabrico de um medicamento para o tratamento de nefropatia induzida por meios de contraste radiológico. Além disso, a invenção refere-se a um kit compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz da referida associação de pelo menos um antagonista selectivo de adenosina A1 e pelo menos um meio de contraste radiológico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "UTILIZAÇAO DE ANTAGONISTAS DE ADENOSINA A1 NA NEFROPATIA INDUZIDA POR MEIOS DE CONTRASTE RADIOLÓGICO".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a associações farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de, pelo menos, um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina e pelo menos um meio de contraste radiológico (RM). A invenção também se refere à utiliza- ção das referidas associações no fabrico de um medicamento para o trata- mento de nefropatia induzida por meios de contraste radiológico. Além disso, a invenção refere-se a um kit compreendendo as referidas associações.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As técnicas invasivas, as tomografias computorizadas de multi- secção rápidas e as novas técnicas de reconstrução 3D têm aumentado a utilização de meios de contraste radiológico (RM) intravascular iodados ao longo das últimas décadas. A maioria dos exames requer RM iodado para processos de diagnóstico e invasivos precisos e seguros. Actualmente são aplicadas, aproximadamente, 60 milhões de doses todos os anos em todo o Mundo (Andrew, 20041). Os meios de contraste radiológico podem levar a um declínio da função excretora do rim que começa pouco depois da admi- nistração. A disfunção renal pode ser transitória, persistente ou até mesmo irreversível. Por isso, a utilização de meios de contraste radiológico tem sido associada a um aumento da morbidade hospitalar, da mortalidade e dos cus- tos de assistência médica e a admissões alargadas, especialmente em do- entes que necessitam de diálise. A nefropatia induzida por meios de contras- te radiológico (CIN) é, portanto, um problema clinicamente importante. A CIN é uma lesão estrutural do rim. A definição de CIN varia. Esta pode ser defini- da como um agravamento agudo da funcionalidade renal após aplicação de RM, induzida como uma causa imediata à exclusão de etiologias alternati- vas. A definição mais comum de um efeito menor é um aumento da creatini- na no soro superior a 25% ou 44 mol/L (0,5 mg/dL) após a administração intravascular de um RM. Um efeito maior é definido como um aumento da creatinina no soro maior do que 50% ou 88 mmol/L (1 mg/dL). A patogénese da CIN não é completamente compreendida. Julga-se que estejam envolvi- dos dois factores principais, efeitos hemodinâmicos e tubulares. A aplicação de RM leva a uma alteração na hemodinâmica renal, principalmente a uma diminuição na taxa de filtração glomerular (GFR). A GFR é a taxa de ultrafil- tração do plasma através das paredes dos capilares glomerulares e a medi- ção da GFR total de ambos os rins proporciona um índice sensível da função excretora global dos rins. A taxa de filtração glomerular é calculada compa- rando os níveis de creatinina na urina com os resultados das análises ao sangue. Um valor de GFR (ver http://www.fpnotebook.com2) numa gama de 97-137 mL/min/1,73 m2 é adequado para um humano do sexo masculino e de 88-128 mUmin/1,73 m2 é adequado para um humano do sexo feminino, enquanto uma GFR inferior a 15 mL/min/1,73 m2 leva à insuficiência renal.

Uma diminuição na GFR induzida pela aplicação de RM é considerada a causa principal para o desenvolvimento de CIN. Ao longo do sistema tubular renal, substâncias como o RM que não são reabsorvidas, tornam-se cada vez mais concentradas. Até 99% dos fluidos renais estão geralmente asso- ciados à acção de múltiplos mecanismos celulares e para-celulares. Isto sig- nifica que a concentração de RM na urina pode aumentar por um factor de 100. Juntamente com o processo de concentração contínuo, o fluido tubular contendo RM tornar-se-á cada vez mais viscoso e pode levar à obstrução tubular (Ueda, 19933). Inevitavelmente, a pressão intra-renal também au- menta, uma vez que o rim não pode expandir devido à cápsula circundante. Como uma conseqüência, a pressão de perfusão renal na medula renal po- de deixar de ser suficiente para garantir uma perfusão suficiente. Foi sugeri- do que a activação de A1AR nas arteríolas glomerulares aferentes no rim contribui para o retrocontrolo tubuloglomerular (TGF), o qual é um mecanis- mo de retrocontrolo estratégico, destinado a controlar o caudal tubular e a perfusão regional. A vasoconstrição desencadeada pelos aumentos na [Na- Cl] na região da mácula densa do nefrónio. Um papel da adenosina na me- diação da resposta pelo TGF é coerente com o seu efeito para provocar va- soconstrição. Além do seu efeito vasoconstrictor, a estimulação do receptor A1 contrai as células mesangiais no glomérulo (Olivera, 19894). A insuficiên- cia renal aguda provocada pela injecção de RM é reconhecida desde há muitos anos como uma complicação em processos de diagnóstico e invasi- vos. A incidência de insuficiência renal aguda desencadeada directamente pelo RM situa-se em, aproximadamente, 10-15%, enquanto a incidência de CIN definida por aumentos clinicamente significativos da creatinina no soro é tão elevada quanto 22% (Porter, 19895). A concentração máxima de creati- nina ocorre dentro de 3-5 dias da exposição ao meio de contraste e geral- mente desaparece de modo satisfatório, mas em até 10% dos doentes em risco é necessária diálise. Insuficiência renal, volume intravascular reduzido e outras doenças subjacentes preexistentes {e. g. hipertensão, diabetes mel- litus) são referidos como sendo alguns dos factores de risco para a nefropa- tia induzida por meios de contraste radiológico. A osmolalidade, a medição do número de moléculas e partículas numa solução por quilograma de água, do RM é considerada ser de grande importância na nefropatia induzida por contraste radiológico. A incidência de nefropatia induzida por uma osmolali- dade baixa de RM é baixa na população geral e foi calculada como sendo inferior a 2% (Nikolsky, 20036).

A produção de adenosina é um dos mecanismos discutidos por detrás da CIN. A adenosina é um neuromodulador endógeno com efeitos predominantemente inibidores no SNC, coração, rins e outros órgãos. É um nucleósido que ocorre naturalmente, o qual exerce os seus efeitos biológicos por interacção com uma família de receptores de adenosina conhecidos co- mo A1, A2a, A2b e A3, os quais modulam todos os processos fisiológicos importantes. Os antagonistas selectivos do receptor A1 de adenosina (A1AR) têm efeitos pronunciados no rim e mostraram ser diuréticos e natriuréticos potentes com um efeito pequeno na excreção de potássio. Assim, são pro- tectores renais, úteis para o tratamento de insuficiência renal, disfunção re- nal, nefrite, hipertensão e edema. O rim produz adenosina constitutivamente para regular a filtração glomerular e a reabsorção de electrólito mediadas pelo sistema do receptor A1 de adenosina. Constatou-se que o receptor A1 de adenosina governa a resposta de vasoconstrição da arteríola glomerular aferente. A adenosina provoca uma redução no caudal de sangue para o rim e, deste modo, uma redução na taxa de filtração glomerular e no caudal sangüíneo renal. A inibição do receptor A1 aumentará a taxa de filtração glomerular e, assim, aumentará a taxa de formação de urina. A aplicação de antagonistas do receptor de adenosina foi implicada na protecção de insufi- ciência renal aguda. Os antagonistas do receptor de adenosina aminofilina (combinação de teofilina e etilenodiamina 2:1) e teofilina (a qual se determi- nou antagonizar de modo não selectivo os receptores de adenosina no cére- bro), foram avaliados como agentes potenciais para proteger contra a nefro- patia induzida por meios de contraste radiológico (Shammas, 2001; Welch, 2002; Huber, 20027). A aminofilina não parece adicionar um papel protector na prevenção da nefropatia induzida por meios de contraste radiológico en- quanto a teofilina foi eficaz na prevenção da função excretora, endócrina e tubular renal reduzida por nefropatia induzida por meios de contraste radio- lógico. Estes resultados sugerem que a adenosina pode desempenhar um papel na patogénese da CIN e que a aplicação de antagonistas não selecti- vos do receptor de adenosina foi implicada na protecção da insuficiência re- nal aguda associada ao tratamento com RM. Erley (19948) investigou a in- fluência do antagonista não selectivo de adenosina, teofilina, na taxa de fil- tração glomerular após a aplicação de RM e atribui à adenosina um papel principal na CIN. Além disso, Arakawa (19969) descreve o papel da adenosi- na nas respostas renais ao meio de contraste io-hexol em cães com e sem insuficiência renal preexistente. Arakawa indica que na função renal normal, o io-hexol desencadeia vasodilatação activando, principalmente, os recepto- res A2 de adenosina. Enquanto na função renal insuficiente, o io-hexol induz a activação de A2 e A1. Arakawa propõe que os receptores A2 de adenosina estariam associados à vasodilatação renal inicial e que os receptores A1 de adenosina seriam responsáveis pelo agravamento sustentado da hemodi- nâmica renal. Yao (200010) investigou a influência do antagonista selectivo de adenosina A1 KW-3902 na nefropatia induzida por meios de contraste radiológico em ratos com deficiência crônica de óxido nítrico. Yao sugeriu que a adenosina influenciaria a patogénese da CIN através da activação dos receptores A1. Greiner (200511) estudou a influência da teofilina e acetilcis- teina separadamente e em associação na nefropatia induzida por meios de contraste radiológico em doentes em cuidado intensivo e corrobora as pro- priedades profilácticas da teofilina na CIN. Lee (200612) conclui que os re- ceptores A1 de adenosina renais são, apenas, parcialmente responsáveis na patogénese da nefropatia de contraste radiológico. Em experiências com ratinhos knock-out para os receptores A1 de adenosina renais observou-se que estes ratinhos estão protegidos da insuficiência renal aguda induzida por injecção de RM. No entanto, a toxicidade tubular directa pareceu não ser modulada pelos receptores A1 de adenosina renais. O pedido de patente EP 1386609 (CV Therapeutics13) descreve métodos para restabelecer a fun- ção diurética e renal compreendendo antagonistas de adenosina A1 em as- sociação com um diurético. O pedido de patente WO 99/31101 (Univ. South Florida14) descreve derivados de xantina como antagonistas do receptor A1 de adenosina. Além do mais, são mencionados derivados marcados radioac- tivamente e um método de imagiologia dos antagonistas do receptor A1 de adenosina para efeitos de diagnóstico clínico.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Foi anteriormente demonstrado que os A1AR possuem efeitos protectores em vários modelos nefrotóxicos de insuficiência renal aguda. Uma maior libertação de adenosina renal e a estimulação dos receptores de adenosina renais foram propostos como estando entre as razões principais no desenvolvimento de insuficiência renal aguda induzida por meios de con- traste radiológico. Surpreendentemente, constatou-se agora que a adminis- tração, em especial, de antagonistas selectivos do receptor A1 de fórmula I é benéfica para a prevenção do risco de desenvolvimento de CIN e/ou neces- sidade de diálise em doentes que recebem meios de contraste radiológico.

Surpreendentemente, constatou-se agora que a administração de antagonis- tas selectivos do receptor A1 de fórmula I, em especial, é benéfica para a prevenção do risco de efeitos secundários e lesão do órgão final como o de- senvolvimento de CIN e/ou necessidade de diálise em doentes que recebem meios de contraste radiológico. O tratamento de um grupo específico de doentes gravemente enfermos que sofrem de determinados distúrbios renais há longa data com antagonistas selectivos de adenosina A1 para curar ou melhorar estes dis- túrbios renais é proposta pelo estado da técnica (ver, e. g. documento WO 2004/09442815). Surpreendentemente, constatou-se agora que a adminis- tração de antagonistas selectivos do receptor A1 de fórmula I, em especial, é benéfica na prevenção do risco de desenvolvimento CIN e/ou necessidade de diálise em todos os grupos de doentes que recebem meios de contraste radiológico, incluindo doentes saudáveis, bem como doentes que já sofrem de distúrbios renais, e. g., insuficiência renal e outros distúrbios renais.

Por conseguinte, é um objectivo da presente invenção utilizar uma quantidade terapeuticamente eficaz de, pelo menos, um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina para o fabrico de um medicamento para o tratamento de nefropatia induzida por, pelo menos, um meio de con- traste radiológico, para o aumento dos níveis de creatinina no soro, para a diminuição do caudal sangüíneo renal, bem como para a prevenção da ne- cessidade de diálise provocada pela nefropatia induzida por meios de con- traste radiológico, em mamíferos e humanos.

Um outro objecto da invenção refere-se a uma associação far- macêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de, pelo menos, um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina e um meio de contraste radiológico.

Um outro objectivo da invenção refere-se a um kit compreen- dendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antago- nista selectivo do receptor A1 de adenosina e um meio de contraste radioló- gico.

O pelo menos um antagonista de A-iAR que pode ser utilizado de acordo com a presente invenção pode ser seleccionado do grupo consistin- do de um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 8</formula>

em que

R1 e R2 são, cada, independentemente seleccionados de um átomo de hidrogênio, uma unidade de alquilo opcionalmente substituído, ari- lo opcionalmente substituído ou alquilarilo opcionalmente substituído ou for- mam, em conjunto, um anel heterocíclico opcionalmente substituído;

R3 é seleccionado de um átomo de hidrogênio ou uma unidade de alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou al- quilarilo opcionalmente substituído;

R4 e R5 são, cada, independentemente seleccionados de um átomo de halogéneo, um átomo de hidrogênio ou uma unidade de alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou alquilarilo op- cionalmente substituído, ou R4 e R5 formam, em conjunto, um anel hetero- cíclico opcionalmente substituído ou carbocíclico opcionalmente substituído;

e/ou um seu sal, e/ou pró-fármaco, e/ou solvato farmaceutica- mente aceitável,

para o fabrico de um medicamento para a prevenção de nefropa- tia induzida por, pelo menos, um RM em mamíferos ou humanos.

e/ou um seu sal, e/ou pró-fármaco, e/ou solvato farmaceutica- mente aceitável.

Em particular, a presente invenção refere-se a uma associação farmacêutica consistindo de uma associação fixa de metanossulfonato de 4- [(2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-trans-ciclo-hexanol ou meta- nossulfonato de (4S)-4-hidroxi-1 -(2-fenil-7H-pirrolo[2,3-cdpirimidin-4-il)-L- prolinamida com pelo menos um RM.

O pelo menos um RM que pode ser utilizado de acordo com a presente invenção, pode ser um meio de contraste radiológico iodado ou à base de gadolínio, seleccionado do grupo consistindo de bunaiode, biligram, bilimiro, bilopaque, colimil, etiodol, diatraste, dionosil, falignoste, gadobutrol, gadodiamida, gadopentetato de dimeglumina, gastrografin, hexabrix, hipodin, mangafodipir, amidotrizoato, óleo etiodado, imagopaque, iodamida, iodipa- mida, iodixanol, iodofeno, iofendilato, iomeron, iomeprol, iopamidol, ácido iopanóico, iopiperidol, iofendilato, iopromida, iopidol, iosimenol, ácido iotalâ- mico, iotrolan, ioversol, ioxilano, ácido ioxáglico, isopaque, ipodato, iotalama- to de meglumina, acetrizoato de meglumina, diatrizoato de meglumina, me- trizamida, mielotraste, omnipaque, osbil, optiray, optojode, opacoron, perflu- treno, fenobutiodil, fentetiotaleína sódica, priodax, propiliodona, esquiodano, iodometamato sódico, diatrizoato sódico, telepaque, teridax, tetrabrom, toro- traste, triognoste, 1,3,5-Tri-n-hexil-2,4,6-triiodobenzeno, tiropanoato, visipa- que ou xenetix, e/ou um seu sal, e/ou pró-fármaco, e/ou solvato farmaceuti- camente aceitável.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se à utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antagonista selectivo de adeno- sina A1 para o fabrico de um medicamento para a prevenção de nefropatia induzida por, pelo menos, um meio de contraste radiológico em mamíferos ou humanos. A invenção refere-se, deste modo, à utilização de uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antagonista selectivo de adenosina A1 de fórmula I

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que

para o fabrico de um medicamento para a prevenção de nefropa- tia induzida por pelo menos um meio de contraste radiológico em mamíferos ou humanos.

Além disso, a invenção refere-se à utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antagonista selectivo de adeno- sina A1 para o fabrico de um medicamento para a prevenção do aumento dos níveis de creatinina no soro induzido por pelo menos um meio de con- traste radiológico em mamíferos ou humanos. A invenção refere-se, deste modo, à utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo me- nos um antagonista selectivo de adenosina A1 de fórmula I, como definido acima, para o fabrico de um medicamento para a prevenção do aumento dos níveis de creatinina no soro induzido por pelo menos um meio de contraste radiológico, de um modo preferido, de um aumento transitório, persistente ou irreversível dos níveis de creatinina no soro induzido por meios de contraste radiológico em mamíferos ou humanos.

Além disso, a invenção refere-se à utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antagonista selectivo de adeno- sina A1 para o fabrico de um medicamento para a prevenção da diminuição do caudal sangüíneo renal induzida por pelo menos um meio de contraste radiológico. A invenção refere-se, deste modo, à utilização de uma quantida- de terapeuticamente eficaz de pelo menos um antagonista selectivo de ade- nosina A1 de fórmula I, como definido acima, para o fabrico de um medica- mento para a prevenção da diminuição do caudal sangüíneo renal induzida por pelo menos um meio de contraste radiológico, de um modo preferido, de uma diminuição transitória, persistente ou irreversível do caudal sangüíneo renal induzida por meios de contraste radiológico em mamíferos ou humanos.

Além disso, a invenção refere-se à utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antagonista selectivo de adeno- sina A1 para o fabrico de um medicamento para a prevenção da necessida- de de diálise provocada por nefropatia induzida por meios de contraste ra- diológico, a referida CIN pode ser transitória, persistente ou irreversível, em mamíferos ou humanos. A invenção refere-se, deste modo, à utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antagonista se- lectivo de adenosina A1 de fórmula I, como definido acima, para o fabrico de um medicamento para a prevenção de um risco ou necessidade de diálise num doente humano ou mamífero, de um modo preferido, de diálise transitó- ria, persistente ou irreversível, tendo o referido doente sido submetido a re- ceber meios de contraste radiológico.

A presente invenção refere-se ainda a uma associação farma- cêutica de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anta- gonista selectivo de adenosina A1, e pelo menos um meio de contraste ra- diológico, em que a associação farmacêutica é adequada para administra- ção simultânea, separada ou por passos, a humanos ou mamíferos.

Além disso, a presente invenção refere-se a um kit compreen- dendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antago- nista selectivo de adenosina A1, e pelo menos um meio de contraste radio- lógico, em que a associação farmacêutica é adequada para administração simultânea, separada ou por passos, a humanos ou mamíferos.

O A1AR que pode ser utilizado de acordo com a presente inven- ção pode ser seleccionado da fórmula I <formula>formula see original document page 12</formula>

em que

R1 e R2 são, cada, independentemente seleccionados de um átomo de hidrogênio, uma unidade de alquilo opcionalmente substituído, ari- lo opcionalmente substituído ou alquilarilo opcionalmente substituído ou for- mam, em conjunto, um anel heterocíclico opcionalmente substituído; R3 é seleccionado de um átomo de hidrogênio ou uma unidade de alquilo opcio- nalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou alquilarilo opcio- nalmente substituído; R4 e R5 são, cada, independentemente seleccionados de um átomo de halogéneo, um átomo de hidrogênio ou uma unidade de alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou alquila- rilo opcionalmente substituído, ou R4 e R5 formam, em conjunto, um anel heterocíclico opcionalmente substituído ou carbocíclico opcionalmente subs- tituído; de um modo preferido, em que

R1 e R2 são, cada, independentemente seleccionados de um átomo de hidrogênio, um alquilo opcionalmente substituído ou formam, em conjunto, um anel heterocíclico opcionalmente substituído; R3 é um átomo de hidrogênio ou um arilo opcionalmente substituído; R4 e R5 são, cada, independentemente seleccionados de um átomo de halogéneo ou um átomo de hidrogênio;

de um modo mais preferido, em que

R1 é um hidrogênio e R2 é um anel de ciclo-hexilo opcionalmen- te substituído ou R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de pirrolidina op- cionalmente substituído; R3 é um anel fenilo; R4 e R5 são, cada, um átomo de hidrogênio;

Numa forma de realização preferida, os A1AR de acordo com a presente invenção podem ser seleccionado de metanossulfonato de 4-[(2- fenil-7H-pirrolo[2,3-(^pirimidin-4-il)amino]-trans-ciclo-hexanol ou metanossul- fonato de (4S)-4-hidroxi-1 -(2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-L-prolinami- da e/ou um seu pró-fármaco, e/ou um solvato.

Os A1AR adequados para serem aqui utilizados, são descritos nos pedidos de patente internacional WO 99/62518, WO 01/39777, WO 02/057267 e WO 2004/094428 (Osi Pharmaceuticals e Solvay Pharmaceuti- cals15).

O RM que pode ser utilizado de acordo com a presente invenção pode ser um meio de contraste radiológico iodado ou à base de gadolínio seleccionado do grupo consistindo de bunaiode, biligram, bilimiro, bilopaque, colimil, etiodol, diatraste, dionosil, falignoste, gadobutrol, gadodiamida, ga- dopentetato dimeglumina, gastrografin, hexabrix, hipodin, mangafodipir, ami- dotrizoato, óleo etiodado, imagopaque, iodamida, iodipamida, iodixanol, io- dofeno, iofendilato, iomeron, iomeprol, iopamidol, ácido iopanóico, iopiperi- dol, iofendilato, iopromida, iopidol, iosimenol, ácido iotalâmico, iotrolan, io- versol, ioxilano, ácido ioxáglico, isopaque, ipodato, iotalamato de meglumina, acetrizoato de meglumina, diatrizoato de meglumina, metrizamida, mielotras- te, omnipaque, osbil, optiray, optojode, opacoron, perflutreno, fenobutiodil, fentetiotaleína sódica, priodax, propiliodona, esquiodano, iodometamato só- dico, diatrizoato sódico, telepaque, teridax, tetrabrom, torotraste, triognoste, 1,3,5-Tri-n-hexil-2,4,6-triiodobenzeno, tiropanoato, visipaque ou xenetix, e/ou um seu sal, e/ou pró-fármaco, e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis.

Os RM preferidos incluem xenetix, omnipaque ou visipaque.

Alguns exemplos (Schering, Bracco Industria Chimica, Univ. Ca- lifórnia, Nyegaard, Cook Imaging Corporation, Mallinckrodt, Eprova, Nyco- med e Savag16) de RM adequados para serem aqui utilizados são descritos nos pedidos de patente Européia EP 0022744, EP 0023992, EP 0026281, EP 0033426, EP 0108638 e EP 0317492, nos pedidos internacionais WO 87/00757 e WO 89/08101, nas patentes US 2776241, US 3290366, US 3360436 e US 5349085, no pedido Britânico GB 1321591, bem como nas patentes Alemãs DE 2547789, DE 2726196 e DE 2909439, sem limitar o grupo de RM.

O metanossulfonato de 4-[(2-fenil-7H-pirrolo[2,3-c0pirimidin-4- il)amino]-trans-ciclo-hexanol também será a seguir abreviado como substân- cia 1 e o metanossulfonato de (4S)-4-hidroxi-1-(2-fenil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-L-prolinamida também será a seguir abreviado como subs- tância 2.

Numa forma de realização preferida, a invenção refere-se à utili- zação de substância 1 e bunaiode, ou substância 1 e biligram, ou substância 1 e bilimiro, ou substância 1 e bilopaque, ou substância 1 e colimil, ou subs- tância 1 e etiodol, ou substância 1 e diatraste, ou substância 1 e dionosil, ou substância 1 e falignoste, ou substância 1 e gadobutrol, ou substância 1 e gadodiamida, ou substância 1 e gadopentetato dimeglumina, ou substância 1 e gastrografin, ou substância 1 e hexabrix, ou substância 1 e hipodin, ou substância 1 e mangafodipir, ou substância 1 e amidotrizoato, ou substância 1 e óleo etiodado, ou substância 1 e imagopaque, ou substância 1 e iodami- da, ou substância 1 e iodipamida, ou substância 1 e iodixanol, ou substância 1 e iodofeno, ou substância 1 e iofendilato, ou substância 1 e iomeron, ou substância 1 e iomeprol, ou substância 1 e iopamidol, ou substância 1 e áci- do iopanóico, ou substância 1 e iopiperidol, ou substância 1 e iofendilato, ou substância 1 e iopromida, ou substância 1 e iopidol, ou substância 1 e iosi- menol, ou substância 1 e ácido iotalâmico, ou substância 1 e iotrolan, ou substância 1 e ioversol, ou substância 1 e ioxilano, ou substância 1 e ácido ioxáglico, ou substância 1 e isopaque, ou substância 1 e ipodato, ou subs- tância 1 e iotalamato de meglumina, ou substância 1 e acetrizoato de me- glumina, ou substância 1 e diatrizoato de meglumina, ou substância 1 e me- trizamida, ou substância 1 e mielotraste, ou substância 1 e omnipaque, ou substância 1 e osbil, ou substância 1 e optiray, ou substância 1 e optojode, ou substância 1 e opacoron, ou substância 1 e perflutreno, ou substância 1 e fenobutiodil, ou substância 1 e fentetiotaleína sódica, ou substância 1 e prio- dax, ou substância 1 e propiliodona, ou substância 1 e esquiodano, ou subs- tância 1 e iodometamato sódico, ou substância 1 e diatrizoato sódico, ou substância 1 e telepaque, ou substância 1 e teridax, ou substância 1 e tetra- brom, ou substância 1 e torotraste, ou substância 1 e triognoste, ou substân- cia 1 e 1 ,3,5-Tri-n-hexil-2,4,6-triiodobenzeno, ou substância 1 e tiropanoato, ou substância 1 e visipaque, ou substância 1 e xenetix. Numa forma de rea- lização preferida, a invenção refere-se a uma associação farmacêutica de substância 1 e bunaiode, ou substância 1 e biligram, ou substância 1 e bili- miro, ou substância 1 e bilopaque, ou substância 1 e colimil, ou substância 1 e etiodol, ou substância 1 e diatraste, ou substância 1 e dionosil, ou subs- tância 1 e falignoste, ou substância 1 e gadobutrol, ou substância 1 e gado- diamida, ou substância 1 e gadopentetato dimeglumina, ou substância 1 e gastrografin, ou substância 1 e hexabrix, ou substância 1 e hipodin, ou subs- tância 1 e mangafodipir, ou substância 1 e amidotrizoato, ou substância 1 e óleo etiodado, ou substância 1 e imagopaque, ou substância 1 e iodamida, ou substância 1 e iodipamida, ou substância 1 e iodixanol, ou substância 1 e iodofeno, ou substância 1 e iofendilato, ou substância 1 e iomeron, ou subs- tância 1 e iomeprol, ou substância 1 e iopamidol, ou substância 1 e ácido iopanóico, ou substância 1 e iopiperidol, ou substância 1 e iofendilato, ou substância 1 e iopromida, ou substância 1 e iopidol, ou substância 1 e iosi- menol, ou substância 1 e ácido iotalâmico, ou substância 1 e iotrolan, ou substância 1 e ioversol, ou substância 1 e ioxilano, ou substância 1 e ácido ioxáglico, ou substância 1 e isopaque, ou substância 1 e ipodato, ou subs- tância 1 e iotalamato de meglumina, ou substância 1 e acetrizoato de me- glumina, ou substância 1 e diatrizoato de meglumina, ou substância 1 e me- trizamida, ou substância 1 e mielotraste, ou substância 1 e omnipaque, ou substância 1 e osbil, ou substância 1 e optiray, ou substância 1 e optojode, ou substância 1 e opacoron, ou substância 1 e perflutreno, ou substância 1 e fenobutiodil, ou substância 1 e fentetiotaleína sódica, ou substância 1 e prio- dax, ou substância 1 e propiliodona, ou substância 1 e esquiodano, ou subs- tância 1 e iodometamato sódico, ou substância 1 e diatrizoato sódico, ou substância 1 e telepaque, ou substância 1 e teridax, ou substância 1 e tetra- brom, ou substância 1 e torotraste, ou substância 1 e triognoste, ou substân- cia 1 e 1 ,3,5-Tri-n-hexil-2,4,6-triiodobenzeno, ou substância 1 e tiropanoato, ou substância 1 e visipaque, ou substância 1 e xenetix. Numa forma de rea- lização preferida, a invenção refere-se a um kit compreendendo substância 1 e bunaiode, ou substância 1 e biligram, ou substância 1 e bilimiro, ou subs- tância 1 e bilopaque, ou substância 1 e colimil, ou substância 1 e etiodol, ou substância 1 e diatraste, ou substância 1 e dionosil, ou substância 1 e falig- noste, ou substância 1 e gadobutrol, ou substância 1 e gadodiamida, ou substância 1 e gadopentetato dimeglumina, ou substância 1 e gastrografin, ou substância 1 e hexabrix, ou substância 1 e hipodin, ou substância 1 e mangafodipir, ou substância 1 e amidotrizoato, ou substância 1 e óleo etio- dado, ou substância 1 e imagopaque, ou substância 1 e iodamida, ou subs- tância 1 e iodipamida, ou substância 1 e iodixanol, ou substância 1 e iodofe- no, ou substância 1 e iofendilato, ou substância 1 e iomeron, ou substância 1 e iomeprol, ou substância 1 e iopamidol, ou substância 1 e ácido iopanóico, ou substância 1 e iopiperidol, ou substância 1 e iofendilato, ou substância 1 e iopromida, ou substância 1 e iopidol, ou substância 1 e iosimenol, ou subs- tância 1 e ácido iotalâmico, ou substância 1 e iotrolan, ou substância 1 e io- versol, ou substância 1 e ioxilano, ou substância 1 e ácido ioxáglico, ou substância 1 e isopaque, ou substância 1 e ipodato, ou substância 1 e iota- lamato de meglumina, ou substância 1 e acetrizoato de meglumina, ou subs- tância 1 e diatrizoato de meglumina, ou substância 1 e metrizamida, ou substância 1 e mielotraste, ou substância 1 e omnipaque, ou substância 1 e osbil, ou substância 1 e optiray, ou substância 1 e optojode, ou substância 1 e opacoron, ou substância 1 e perflutreno, ou substância 1 e fenobutiodil, ou substância 1 e fentetiotaleína sódica, ou substância 1 e priodax, ou substân- cia 1 e propiliodona, ou substância 1 e esquiodano, ou substância 1 e iodo- metamato sódico, ou substância 1 e diatrizoato sódico, ou substância 1 e telepaque, ou substância 1 e teridax, ou substância 1 e tetrabrom, ou subs- tância 1 e torotraste, ou substância 1 e triognoste, ou substância 1 e 1,3,5- Tri-n-hexil-2,4,6-triiodobenzeno, ou substância 1 e tiropanoato, ou substân- cia 1 e visipaque, ou substância 1 e xenetix.

Numa forma de realização preferida, a invenção refere-se à utili- zação de substância 2 e bunaiode, ou substância 2 e biligram, ou substância 2 e bilimiro, ou substância 2 e bilopaque, ou substância 2 e colimil, ou subs- tância 2 e etiodol, ou substância 2 e diatraste, ou substância 2 e dionosil, ou substância 2 e falignoste, ou substância 2 e gadobutrol, ou substância 2 e gadodiamida, ou substância 2 e gadopentetato dimeglumina, ou substância 2 e gastrografin, ou substância 2 e hexabrix, ou substância 2 e hipodin, ou substância 2 e mangafodipir, ou substância 2 e amidotrizoato, ou substância 2 e óleo etiodado, ou substância 2 e imagopaque, ou substância 2 e iodami- da, ou substância 2 e iodipamida, ou substância 2 e iodixanol, ou substância 2 e iodofeno, ou substância 2 e iofendilato, ou substância 2 e iomeron, ou substância 2 e iomeprol, ou substância 2 e iopamidol, ou substância 2 e áci- do iopanóico, ou substância 2 e iopiperidol, ou substância 2 e iofendilato, ou substância 2 e iopromida, ou substância 2 e iopidol, ou substância 2 e iosi- menol, ou substância 2 e ácido iotalâmico, ou substância 2 e iotrolan, ou substância 2 e ioversol, ou substância 2 e ioxilano, ou substância 2 e ácido ioxáglico, ou substância 2 e isopaque, ou substância 2 e ipodato, ou subs- tância 2 e iotalamato de meglumina, ou substância 2 e acetrizoato de me- glumina, ou substância 2 e diatrizoato de meglumina, ou substância 2 e me- trizamida, ou substância 2 e mielotraste, ou substância 2 e omnipaque, ou substância 2 e osbil, ou substância 2 e optiray, ou substância 2 e optojode, ou substância 2 e opacoron, ou substância 2 e perflutreno, ou substância 2 e fenobutiodil, ou substância 2 e fentetiotaleína sódica, ou substância 2 e prio- dax, ou substância 2 e propiliodona, ou substância 2 e esquiodano, ou subs- tância 2 e iodometamato sódico, ou substância 2 e diatrizoato sódico, ou substância 2 e telepaque, ou substância 2 e teridax, ou substância 2 e tetra- brom, ou substância 2 e torotraste, ou substância 2 e triognoste, ou substân- cia 2 e 1,3,5-Tri-n-hexil-2,4,6-triiodobenzeno, ou substância 2 e tiropanoato, ou substância 2 e visipaque, ou substância 2 e xenetix. Numa forma de rea- lização preferida, a invenção refere-se a uma associação farmacêutica de substância 2 e bunaiode, ou substância 2 e biligram, ou substância 2 e bili- miro, ou substância 2 e bilopaque, ou substância 2 e colimil, ou substância 2 e etiodol, ou substância 2 e diatraste, ou substância 2 e dionosil, ou subs- tância 2 e falignoste, ou substância 2 e gadobutrol, ou substância 2 e gado- diamida, ou substância 2 e gadopentetato dimeglumina, ou substância 2 e gastrografin, ou substância 2 e hexabrix, ou substância 2 e hipodin, ou subs- tância 2 e mangafodipir, ou substância 2 e amidotrizoato, ou substância 2 e óleo etiodado, ou substância 2 e imagopaque, ou substância 2 e iodamida, ou substância 2 e iodipamida, ou substância 2 e iodixanol, ou substância 2 e iodofeno, ou substância 2 e iofendilato, ou substância 2 e iomeron, ou subs- tância 2 e iomeprol, ou substância 2 e iopamidol, ou substância 2 e ácido iopanóico, ou substância 2 e iopiperidol, ou substância 2 e iofendilato, ou substância 2 e iopromida, ou substância 2 e iopidol, ou substância 2 e iosi- menol, ou substância 2 e ácido iotalâmico, ou substância 2 e iotrolan, ou substância 2 e ioversol, ou substância 2 e ioxilano, ou substância 2 e ácido ioxáglico, ou substância 2 e isopaque, ou substância 2 e ipodato, ou subs- tância 2 e iotalamato de meglumina, ou substância 2 e acetrizoato de me- glumina, ou substância 2 e diatrizoato de meglumina, ou substância 2 e me- trizamida, ou substância 2 e mielotraste, ou substância 2 e omnipaque, ou substância 2 e osbil, ou substância 2 e optiray, ou substância 2 e optojode, ou substância 2 e opacoron, ou substância 2 e perflutreno, ou substância 2 e fenobutiodil, ou substância 2 e fentetiotaleína sódica, ou substância 2 e prio- dax, ou substância 2 e propiliodona, ou substância 2 e esquiodano, ou subs- tância 2 e iodometamato sódico, ou substância 2 e diatrizoato sódico, ou substância 2 e telepaque, ou substância 2 e teridax, ou substância 2 e tetra- brom, ou substância 2 e torotraste, ou substância 2 e triognoste, ou substân- cia 2 e 1 ,3,5-Tri-n-hexil-2,4,6-triiodobenzeno, ou substância 2 e tiropanoato, ou substância 2 e visipaque, ou substância 2 e xenetix. Numa forma de rea- lização preferida, a invenção refere-se a um kit compreendendo substância 2 e bunaiode, ou substância 2 e biligram, ou substância 2 e bilimiro, ou subs- tância 2 e bilopaque, ou substância 2 e colimil, ou substância 2 e etiodol, ou substância 2 e diatraste, ou substância 2 e dionosil, ou substância 2 e falig- noste, ou substância 2 e gadobutrol, ou substância 2 e gadodiamida, ou substância 2 e gadopentetato dimeglumina, ou substância 2 e gastrografin, ou substância 2 e hexabrix, ou substância 2 e hipodin, ou substância 2 e mangafodipir, ou substância 2 e amidotrizoato, ou substância 2 e óleo etio- dado, ou substância 2 e imagopaque, ou substância 2 e iodamida, ou subs- tância 2 e iodipamida, ou substância 2 e iodixanol, ou substância 2 e iodofe- no, ou substância 2 e iofendilato, ou substância 2 e iomeron, ou substância 2 e iomeprol, ou substância 2 e iopamidol, ou substância 2 e ácido iopanóico, ou substância 2 e iopiperidol, ou substância 2 e iofendilato, ou substância 2 e iopromida, ou substância 2 e iopidol, ou substância 2 e iosimenol, ou subs- tância 2 e ácido iotalâmico, ou substância 2 e iotrolan, ou substância 2 e io- versol, ou substância 2 e ioxilano, ou substância 2 e ácido ioxáglico, ou substância 2 e isopaque, ou substância 2 e ipodato, ou substância 2 e iota- lamato de meglumina, ou substância 2 e acetrizoato de meglumina, ou subs- tância 2 e diatrizoato de meglumina, ou substância 2 e metrizamida, ou substância 2 e mielotraste, ou substância 2 e omnipaque, ou substância 2 e osbil, ou substância 2 e optiray, ou substância 2 e optojode, ou substância 2 e opacoron, ou substância 2 e perflutreno, ou substância 2 e fenobutiodil, ou substância 2 e fentetiotaleína sódica, ou substância 2 e priodax, ou substân- cia 2 e propiliodona, ou substância 2 e esquiodano, ou substância 2 e iodo- metamato sódico, ou substância 2 e diatrizoato sódico, ou substância 2 e telepaque, ou substância 2 e teridax, ou substância 2 e tetrabrom, ou subs- tância 2 e torotraste, ou substância 2 e triognoste, ou substância 2 e 1,3,5- Tri-n-hexil-2,4,6-triiodobenzeno, ou substância 2 e tiropanoato, ou substân- cia 2 e visipaque, ou substância 2 e xenetix.

Por uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um fármaco ou agente farmacologicamente activo refere-se uma quantidade não tóxica mas suficiente de fármaco ou agente para proporcionar o efeito desejado. Na terapêutica de associação da presente invenção, uma "quantidade tera- peuticamente eficaz" de um componente da associação é a quantidade des- se composto que é eficaz para proporcionar o efeito desejado quando utili- zado em associação com os outros componentes da associação. A quanti- dade que é "eficaz" variará de indivíduo para indivíduo, dependendo da ida- de e estado geral do indivíduo, do agente ou agentes activos particulares e semelhantes. Assim, nem sempre é possível especificar uma "quantidade terapeuticamente eficaz" exacta. No entanto, uma "quantidade terapeutica- mente eficaz" apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada por um técnico médio utilizando experiências de rotina.

O pelo menos um RM não é administrado antes do nível do pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina no plasma ter atingido uma concentração de 10-500 ng/mL. A invenção também refere-se a qualquer concentração ou gamas de concentração arbitrárias, as quais se situam na gama de 10-500 ng/mL. Numa forma de realização preferida, o pelo menos um antagonista selectivo de adenosina A1 tem uma concentra- ção de 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490 e 500 ng/mL e qualquer concentração ou gamas de concen- tração arbitrárias que se situem em quaisquer gamas definidas por dois dos valores de concentração mencionados atrás, em que o limite inferior da refe- rida gama é definido pelo valor mais pequeno e o limite superior da referida gama pelo valor mais elevado, e. g. uma gama de 110-180 ng/mL, 370-390 ng/mL, 10-150 ng/mL, etc. A invenção refere-se, assim, à utilização compre- endendo o pelo menos um meio de contraste radiológico a não ser adminis- trado antes da quantidade terapeuticamente eficaz do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina ser suficiente para proporcionar um nível de concentração plasmática de 10-500 ng/mL, de um modo preferido, 20-400 ng/mL, de um modo mais preferido, 30-300 ng/mL.

Assim, a invenção refere-se ainda a uma associação farmacêutica compre- endendo o pelo menos um meio de contraste radiológico a não ser adminis- trado antes da quantidade terapeuticamente eficaz do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina ser suficiente para proporcionar um nível de concentração plasmática de 10-500 ng/mL, de um modo preferido, 20-400 ng/mL, de um modo mais preferido, 30-300 ng/mL. A invenção refere-se ainda à utilização compreendendo o pelo menos um meio de contraste radiológico a não ser administrado antes da quantidade tera- peuticamente eficaz do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina ser suficiente para proporcionar um nível de con- centração plasmática de 10-500 ng/mL, de um modo preferido, 20-400 ng/mL, de um modo mais preferido, 30-300 ng/mL. A invenção refere-se ain- da a uma associação farmacêutica compreendendo o pelo menos um meio de contraste radiológico a não ser administrado antes da quantidade tera- peuticamente eficaz do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina ser suficiente para proporcionar um nível de con- centração plasmática de 10-500 ng/mL, de um modo preferido, 20-400 ng/mL, de um modo mais preferido, 30-300 ng/mL.

O período de tempo de aplicação da dose de manutenção do pelo menos um antagonista selectivo de adenosina A1 é suficiente para manter o nível do pelo menos um antagonista selectivo de adenosina A1 no plasma numa concentração de 10-500 ng/mL. A quantidade do pelo menos um antagonista selectivo de adenosina A1 a ser administrada para atingir e manter um nível específico do pelo menos um antagonista selectivo de ade- nosina A1 no plasma corresponde às dosagens específicas a serem admi- nistradas a um doente. O especialista é capaz de seleccionar uma dose a- propriada para um doente específico. A invenção também se refere a qual- quer concentração ou gama de concentração arbitrária, que se situe na ga- ma de 10-500 ng/mL. Numa forma de realização preferida, o pelo menos um antagonista selectivo de adenosina A1 tem uma concentração de 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190,200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490 e 500 ng/mL e qualquer concentração ou gama de concentração arbitrária que se situe em quaisquer gamas definidas por dois dos valores de concentração mencionados atrás, em que o limite inferior da referida gama é definido pelo valor mais pequeno e o limite superior da referida gama pelo valor mais ele- vado, e.g., uma gama de 10-180 ng/mL, 320-390 ng/mL, 100-150 ng/mL, etc.

O período de tempo de aplicação da dose de manutenção do pelo menos um antagonista selectivo de adenosina A1 situa-se entre 0,1-48 horas para manter o nível do plasma pelo menos um agonista selectivo de adenosina A1 no plasma numa concentração de 10-500 ng/mL. A invenção refere-se ainda a um período de qualquer intervalo de tempo arbitrário que se situe no período de tempo de 0,1-48 horas. Numa forma de realização preferida, o período de tempo de administração da dose de manutenção é 0,1, 0,3, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5,6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 31,5, 32, 32,5, 33, 33,5, 34, 34,5, 35, 35,5, 36, 36,5, 37, 37,5, 38, 38,5, 39, 39,5, 40, 40,5, 41, 41,5, 42, 42,5, 43, 43,5, 44, 44,5, 45, 45,5, 46, 46,5, 47, 47,5 e 48 horas, e qual- quer período arbitrário que se situe em quaisquer gamas definidas por dois dos valores de horas mencionados atrás, em que o limite inferior da referida gama é definido pelo valor mais pequeno e o limite superior da referida ga- ma pelo valor mais elevado, e. g. uma gama de 1-2 horas, 0,1-10 horas, 0,2- 6 horas, 2-45 horas, 9,5-35 horas, etc.

O pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de ade- nosina pode ser administrado por via intravenosa numa dose de carga se- guida de uma dose de manutenção e a quantidade da dose de carga do pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina é administrada a um período de tempo de 5-25 minutos, antes da administração do referido o pelo menos um meio de contraste radiológico, e a dose de manutenção do pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina é admi- nistrada ao longo de um período de até 48 horas subsequentes à adminis- tração da dose de carga do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1, numa forma de realização preferida ao longo de um período de até 0,1, 0,3, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 31,5, 32, 32,5, 33, 33,5, 34, 34,5, 35, 35,5, 36, 36,5, 37, 37,5, 38, 38,5, 39, 39,5, 40, 40,5, 41, 41,5, 42, 42,5, 43, 43,5, 44, 44,5, 45, 45,5, 46, 46,5, 47, 47,5 e 48 horas. A invenção refere-se a um período de qualquer intervalo de tempo arbitrário que se situe no período de tempo de 5-25 minutos antes da administração do referido o pelo menos um meio de contraste radiológico, e a dose de ma- nutenção do pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adeno- sina é administrada ao longo de um período de até 48 horas subsequentes à administração da dose de carga do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1, numa forma de realização preferida ao longo de um período de até 0,1, 0,3, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 31,5, 32, 32,5, 33, 33,5, 34, 34,5, 35, 35,5, 36, 36,5, 37, 37,5, 38, 38,5, 39, 39,5, 40, 40,5, 41, 41,5, 42, 42,5, 43, 43,5, 44, 44,5, 45, 45,5, 46, 46,5, 47, 47,5 e 48 horas. Numa forma de realização preferida o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina pode ser administrado por via intra- venosa aos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 e 25 minutos, e qualquer período arbitrário que se situe em quaisquer gamas definidas por dois dos valores de minutos mencionados atrás, em que o limite inferior da referida gama é definido pelo valor mais pequeno e o limite superior da referida gama pelo valor mais elevado, e. g., uma gama de 10-18 minutos, 20-25 minutos, 12-15 minutos, etc., antes da administração do referido o pelo menos um meio de contraste radiológico, e a dose de ma- nutenção do pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adeno- sina é administrada ao longo de um período de até 48 horas subsequentes à administração da dose de carga do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1, numa forma de realização preferida ao longo de um período de até 0,1, 0,3, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5,6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 31,5, 32, 32,5, 33, 33,5, 34, 34,5, 35, 35,5, 36, 36,5, 37, 37,5, 38, 38,5, 39, 39,5, 40, 40,5, 41, 41,5, 42, 42,5, 43, 43,5, 44, 44,5, 45, 45,5, 46, 46,5, 47, 47,5 e 48 horas. A invenção refere-se, deste modo, a uma utilização compreendendo a quantidade terapeuticamente eficaz do referido o pelo menos um antagonis- ta selectivo do receptor A1 de adenosina numa dose de carga a ser adminis- trada por via intravenosa seguida de uma dose de manutenção, e a quanti- dade da dose de carga do pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina a ser administrada a um período de tempo de 5-25 minu- tos, de um modo preferido, 10-20 minutos, de um modo mais preferido, de 13-17 minutos, de um modo mais preferido, 15 minutos antes da administra- ção do referido o pelo menos um meio de contraste radiológico e compreen- dendo a dose de manutenção do pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina a ser administrada ao longo de um período de até 48 horas subsequentes à administração da dose de carga do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1. Assim, a invenção refere-se ainda a uma associação farmacêutica compreendendo a quantidade tera- peuticamente eficaz do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina numa dose de carga a ser administrada por via intravenosa, seguida de uma dose de manutenção e a quantidade da dose de carga do pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adeno- sina a ser administrada a um período de tempo de 5-25 minutos, de um mo- do preferido, 10-20 minutos, de um modo mais preferido, de 13-17 minutos, de um modo mais preferido, 15 minutos antes da administração do referido o pelo menos um meio de contraste radiológico e compreendendo a dose de manutenção do pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de a- denosina a ser administrada ao longo de um período de até 48 horas subse- quentes à administração da dose de carga do referido o pelo menos um an- tagonista selectivo do receptor A1. Assim, a invenção refere-se ainda a um kit compreendendo a quantidade terapeuticamente eficaz do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina numa dose de carga a ser administrada por via intravenosa seguida de uma dose de manu- tenção, e a quantidade da dose de carga do pelo menos um antagonista se- lectivo do receptor A1 de adenosina a ser administrada a um período de tempo de 5-25 minutos, de um modo preferido, 10-20 minutos, de um modo mais preferido, de 13-17 minutos, de um modo mais preferido, 15 minutos antes da administração do referido o pelo menos um meio de contraste ra- diológico e compreendendo a dose de manutenção do pelo menos um anta- gonista selectivo do receptor A1 de adenosina a ser administrada ao longo de um período de até 48 horas subsequentes à administração da dose de carga do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1.

Esta invenção, no seu âmbito mais alargado, não se limite a formas de dosagem, veículos, excipientes ou semelhantes específicos e, como tal pode variar. Entender-se-á também que a terminologia aqui utiliza- da é, apenas, para efeitos de descrever formas de realização particulares e não se destina a ser limitativa.

Assinale-se que como utilizadas nesta descrição e nas reivindi- cações apensas, as formas singulares "um", "uma", "a" e "o" incluem as for- mas plurais, a menos que o contexto refira claramente de outro modo.

Assim, por exemplo, a referência a "um agente terapeuticamente eficaz" inclui um único agente bem como dois ou mais agentes diferentes em associação e a referência a "um veículo" inclui misturas de dois ou mais veí- culos, bem como um único veículo e semelhantes.

Os termos "A1AR" "antagonista selectivo de adenosina A1" e "antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina" são aqui utilizados al- ternadamente para referir um composto químico que induz um efeito farma- cológico, fisiológico desejado.

O pelo menos um antagonista selectivo de adenosina A1 pode ser administrado por via oral e/ou por via intravenosa. Assim, a invenção refere-se à utilização compreendendo a quantidade terapeuticamente eficaz do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adeno- sina a ser administrado por via oral, de um modo preferido, numa formulação de libertação alargada, antes da administração do pelo menos um agente de contraste radiológico.

A invenção refere-se, assim, à utilização compreendendo a quantidade terapeuticamente eficaz do referido o pelo menos um antagonis- ta selectivo do receptor A1 de adenosina numa dose de carga a ser adminis- trada por via intravenosa, seguida de uma dose de manutenção e a quanti- dade da dose de carga do pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina a ser administrada a um período de tempo de 5-25 minu- tos, de um modo preferido, 10-20 minutos, de um modo mais preferido, de 13-17 minutos, de um modo mais preferido, 15 minutos antes da administra- ção do referido o pelo menos um meio de contraste radiológico e compreen- dendo a dose de manutenção do pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina a ser administrada ao longo de um período de até 48 horas subsequentes à administração da dose de carga do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1.

A invenção refere-se, assim, a uma associação farmacêutica compreendendo a quantidade terapeuticamente eficaz do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina a ser adminis- trada por via oral, de um modo preferido, numa formulação de libertação a- largada, antes da administração do pelo menos um agente de contraste ra- diológico.

A invenção refere-se, assim, a uma associação farmacêutica compreendendo a quantidade terapeuticamente eficaz do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina numa dose de carga a ser administrada por via intravenosa seguida de uma dose de manu- tenção e a quantidade da dose de carga do pelo menos um antagonista se- lectivo do receptor A1 de adenosina a ser administrada a um período de tempo de 5-25 minutos, de um modo preferido, 10-20 minutos, de um modo mais preferido, de 13-17 minutos, de um modo mais preferido, 15 minutos antes da administração do referido o pelo menos um meio de contraste ra- diológico e compreendendo a dose de manutenção do pelo menos um anta- gonista selectivo do receptor A1 de adenosina a ser administrada ao longo de um período de até 48 horas subsequentes à administração da dose de carga do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1.

A invenção refere-se, assim, a um kit compreendendo a quanti- dade terapeuticamente eficaz do referido o pelo menos um antagonista se- lectivo do receptor A1 de adenosina a ser administrada por via oral, de um modo preferido, numa formulação de libertação alargada, antes da adminis- tração do pelo menos um agente de contraste radiológico. A invenção refere-se, assim, a um kit compreendendo a quanti- dade terapeuticamente eficaz do referido o pelo menos um antagonista se- lectivo do receptor A1 de adenosina numa dose de carga a ser administrada por via intravenosa seguida de uma dose de manutenção e a quantidade da dose de carga do pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina a ser administrada a um período de tempo de 5-25 minutos, de um modo preferido, 10-20 minutos, de um modo mais preferido, de 13- 17 minutos, de um modo mais preferido, 15 minutos antes da administração do referido o pelo menos um meio de contraste radiológico e compreenden- do a dose de manutenção do pelo menos um antagonista selectivo do recep- tor A1 de adenosina a ser administrada ao longo de um período de até 48 horas subsequentes à administração da dose de carga do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1.

O termo "por via intravenosa" refere-se à aplicação parentérica, a qual inclui injecção ou infusão na veia e na artéria, sem limitar o grupo de formas de aplicação parentéricas.

O termo "por via oral" refere-se à aplicação entérica, a qual inclui a aplicação de, e. g., comprimidos, gotas, pílulas, cápsulas, pastilhas, granu- lados, etc., pela boca, sem limitar o grupo de formas de aplicação entéricas.

"Libertação alargada" refere-se a uma forma de dosagem farma- cêutica. O termo "alargado" inclui, e. g., formas de dosagem "prolongadas", "retardadas", "retentivas" e "atrasadas", sem restringir.

O termo "recipiente" refere-se a uma caixa de conservação her- meticamente selada para produtos farmacêuticos. Inclui caixas de conserva- ção para produtos farmacêuticos fluidos como, e. g., ampolas, frasquinhos, balão, distribuidores, seringas, etc. bem como caixas de conservação para produtos farmacêuticos sólidos como e. g. blisters, cápsulas, etc., sem limitar o grupo de caixas de conservação.

O termo "irreversível" como aqui utilizado pode ser utilizado al- ternadamente com o termo "permanente".

Por "farmaceuticamente aceitável", tal como na recitação de um "veículo farmaceuticamente aceitável", um "auxiliar farmaceuticamente acei- tável" ou um "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aqui um material que não é, biologicamente ou de outro modo, indesejável, i. e., o material pode ser incorporado numa associação farmacêutica administrada a um do- ente sem provocar quaisquer efeitos biológicos indesejados ou interagir de um modo prejudicial com qualquer um dos outros componentes da associa- ção na qual ele está contido. "Farmacologicamente activo", como num deri- vado ou metabolito "farmacologicamente activo", refere-se a um derivado ou metabolito possuindo o mesmo tipo de actividade farmacológica que o com- posto parental e, aproximadamente, equivalente em certa maneira. Quando o termo "farmaceuticamente aceitável" é utilizado para referir um derivado de um agente activo, entender-se-á que o composto também é farmacologica- mente activo, i. e., terapeuticamente eficaz para o tratamento de nefropatia induzida por meios de contraste radiológico.

"Veículos" ou "auxiliar farmaceuticamente aceitável" como aqui utilizado refere-se a materiais excipientes farmaceuticamente aceitáveis a - dequados para administração de fármacos, e incluem quaisquer dos materi- ais conhecidos na técnica que são não tóxicos e não interagem com outros componentes de uma associação farmacêutica ou sistema de administração de fármaco de um modo prejudicial.

Como aqui utilizado, os termos "compreendendo" e "incluindo" são aqui utilizados no seu sentido lato, não limitativo.

O termo "pró-fármaco" como aqui utilizado, representa derivados dos compostos da invenção que são precursores de fármacos os quais, a- pós administração a um doente, libertam o fármaco in vivo via um processo químico ou fisiológico. Como aqui utilizado, o termo "pró-fármaco" inclui pre- cursores metabólicos. Em particular, pró-fármacos são derivados dos com- postos da invenção nos quais grupos funcionais são portadores de constitu- intes adicionais que podem ser dissociados em condições fisiológicas in vivo e, desse modo, libertar o princípio activo do composto (e. g., um pró-fármaco ao ser trazido até um pH fisiológico ou através da acção de uma enzima é convertido na forma de fármaco desejada). Os pró-fármacos são derivados biorreversíveis de moléculas de fármaco utilizados para superar algumas barreiras à utilidade da molécula de fármaco parental. Estas barreiras inclu- em, mas não se limitam à, solubilidade, permeabilidade, estabilidade, meta- bolismo pré-sistémico e limitações de objectivo (Bundgaard, 198517). Os pró- fármacos, i. e. compostos que quando administrados a humanos, por qual- quer via conhecida, são metabolizados em compostos possuindo a fórmula I, pertencem à invenção.

O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a formas salinas que são farmacologicamente aceitáveis e consideravelmente não tóxicas para o indivíduo ao qual são administrados os compostos da inven- ção. De um modo preferido, os sais farmaceuticamente aceitáveis é um sal de metanossulfonato.

O termo "solvatos" refere-se à associação de moléculas de sol- vente orgânico adequado com moléculas ou iões de um A1AR. Como aqui utilizado, o termo "solvatos" refere-se tanto a solvatos estáveis, contendo um número definido de moléculas de solvente por molécula de um composto de fórmula I e a complexos de inclusão, os quais são menos estáveis e contêm um número variável de moléculas de solvente por molécula de um A1AR.

O termo "tratamento", como aqui utilizado, refere-se à redução da gravidade e/ou freqüência de sintomas, eliminação de sintomas e/ou cau- sa subjacente, prevenção da ocorrência de sintomas e/ou da sua causa sub- jacente, e melhoramento ou remediação da lesão. Assim, por exemplo, "tra- tamento" de um doente envolve a prevenção de um distúrbio particular ou evento fisiológico adverso num indivíduo susceptível, bem como o tratamen- to de um indivíduo clinicamente sintomático.

O "aumento do nível de creatinina no soro" induzido por meios de contraste radiológico pode ser, transitório, persistente ou irreversível, de um modo preferido, transitório. Os valores de referência para os níveis de creatinina no soro (ver http://www.rnceus.com/renal/renalcreat.html18) do a- dulto masculino situam-se a, aproximadamente, 0,8 - 1,4 mg/dL, no adulto feminino a 0,6 - 1,1 mg/dL e na criança a 0,2 -1,0 mg/dL. Uma gama arbitrá- ria de aumento dos valores entre 25% - 50% ou mesmo maior dos níveis de creatinina no soro, em relação aos valores de referência define CIN. Um aumento de qualquer valor arbitrário na gama de 25-70% dos níveis de crea- tinina no soro define CIN. Um "aumento do nível de creatinina no soro" como parâmetro fisiologicamente mensurável define um estado patológico bem compreendido pelo especialista. Numa forma de realização preferida, um aumento de 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 e 70% e qualquer gama arbi- trária que se situe em quaisquer gamas definidas por dois dos valores men- cionados atrás, em que o limite inferior da referida gama é definido pelo valor mais pequeno e o limite superior da referida gama pelo valor mais elevado, e. g., uma gama de 25-30%, 25-35%, 30-60%, etc., define CIN. Esta defini- ção pode, em parte, considerar aumentos transitórios, persistentes ou irre- versíveis dos níveis de creatinina no soro.

A "diminuição do caudal sangüíneo renal" induzida por meios de contraste radiológico pode ser transitória, persistente ou irreversível, de um modo preferido, transitória. O valor de referência para o caudal sangüíneo no rim é, aproximadamente, 20% do débito cardíaco por minuto, situando-se assim a 1000 mL/min num humano saudável. Uma gama arbitrária de dimi- nuição dos valores entre 20% - 80% ou mesmo maior no caudal sangüíneo renal do valore de referência define CIN. Uma diminuição de qualquer valor ou gama de valores arbitrário na gama de 20-80% no caudal sangüíneo re- nal define CIN. Uma "diminuição do caudal sangüíneo renal" como parâme- tro hemodinâmico mensurável define um estado patológico bem compreen- dido pelo especialista. Numa forma de realização preferida, uma diminuição de 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 e 90% e de qualquer valor ou gama de valores arbitrários que se situe em quaisquer gamas defi- nidas por dois dos valores mencionados atrás, em que o limite inferior da referida gama é definido pelo valor mais pequeno e o limite superior da refe- rida gama pelo valor mais elevado, e. g. uma gama de 25-30%, 20-35%, 30- 60%, etc., define CIN. Esta definição pode, em parte, considerar diminuições transitórias, persistentes ou irreversíveis dos valores de caudal sangüíneo renal.

O caudal sangüíneo renal pode ser medido utilizando técnicas de MRI (imagiologia por ressonância magnética) para determinar o caudal sangüíneo renal e a resistência vascular renal, bem como técnicas de infu- são de PAH (ácido para-amino-hipúrico).

Qualquer dos A1AR descritos pode ser administrado na forma de um sal, éster, amida, pró-fármaco, metabolito activo, análogo, solvato ou semelhante, desde que o sal, éster, amida, pró-fármaco, metabolito activo, análogo ou solvato seja farmaceuticamente aceitável e farmacologicamente activo no actual contexto. Os sais, ésteres, amidas, pró-fármacos, metaboli- tos, análogos, solvatos e outros derivados dos agentes activos podem ser preparados utilizando processos padrão conhecidos do especialista na téc- nica de química orgânica de síntese e descritos, por exemplo, por J. March (199219).

Numa forma de realização específica, a invenção também se refere a um kit compreendendo em recipientes separados numa única emba- lagem formas de dosagem farmacêuticas para serem utilizadas em associa- ção, compreendendo, num recipiente separado uma forma de dosagem far- macêutica compreendendo, pelo menos, um A1AR e num segundo recipien- te separado uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo pelo me- nos um RM. A forma de kit é particularmente vantajosa mas não se limita ao caso quando os componentes separados têm de ser administrados em for- mas de dosagem diferentes ou são administrados em intervalos de dosagem diferentes. As formas de dosagem do antagonista selectivo da adenosina A1 podem ser favoravelmente formulações injectáveis como soluções e sus- pensões. O kit pode compreender ainda instruções as quais serão tipica- mente instruções escritas num folheto introduzido na embalagem, numa eti- queta e/ou noutros componentes do kit, e as formas de dosagem intraveno- sa são como aqui descritas. Cada forma de dosagem pode estar embalada individualmente. Os actuais kits, também, incluirão tipicamente meios para embalar os componentes individuais do kit, /'. e., as formas de dosagem, os meios recipientes e as instruções de utilização escritas.

Prefere-se que a quantidade terapeuticamente eficaz de A1AR seja administrada numa forma, como realçada acima. No entanto, nalguns casos, pode ser dada ao doente cada das quantidades terapeuticamente eficazes de A1AR e de RM1 na sua própria forma de dosagem separada, ou numa associação de formas de dosagem de "associação" individuais con- tendo dois ou mais dos actuais A1AR terapeuticamente eficazes. Quando se utilizam formas de dosagem separadas, o A1AR e o RM podem ser adminis- trados essencialmente ao mesmo tempo (concorrentemente) ou em alturas separadamente alternadas (seqüencialmente). Os efeitos benéficos óptimos são conseguidos quando o nível activo de concentrações do agente A1AR no plasma sangüíneo é mantido durante a administração do RM. Estes efei- tos benéficos óptimos podem ser conseguidos pela aplicação de uma dose de carga, seguida de uma dose de manutenção. A dose de carga aumentará muito rapidamente o nível plasmático sangüíneo enquanto a dose de manu- tenção manterá então o nível atingido no plasma. Uma forma compreenden- do a totalidade do A1AR e do RM é, contudo, muito preferida. Uma tal forma de dosagem proporciona comodidade e simplicidade para o doente, aumen- tando desse modo a probabilidade de adesão à terapêutica pelo doente. Uma vez que estão a ser utilizados dois ou até mesmo mais agentes activos em conjunto na associação, a potência de cada dos agentes e os efeitos de acção recíproca atingidos combinando-os em conjunto têm de ser tidos em consideração. A ponderação destes factores está bem dentro do alcance do clínico médio para efeitos de determinação das quantidades da dosagem terapeuticamente eficaz ou profilacticamente efectiva.

O termo "alquilo" refere-se ao radical de grupos alifáticos satura- dos, incluindo grupos alquilo de cadeia linear, grupos alquilo de cadeia rami- ficada, grupos cicloalquilo (alicíclico), grupos cicloalquilo substituídos com alquilo e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo. O termo alquilo inclui, ainda, grupo alquilo, os quais pode incluir ainda átomos de oxigênio, azoto, enxofre ou fósforo a substituir um ou mais carbonos da cadeia principal de hidrocarboneto, e. g., átomos de oxigênio, azoto, enxofre ou fósforo. Em formas de realização preferidas, um alquilo de cadeia linear ou cadeia rami- ficada tem 30 ou menos átomos de carbono na sua cadeia principal (e. g., C1-C30 para a cadeia linear, C3-C30 para a cadeia ramificada) e, de um modo mais preferido, 20 ou menos, e. g. numa forma de realização "alquilo" pode ser C1-C6 ou numa outra forma de realização CrC4. De modo semelhante, numa forma de realização cicloalquilos têm de 4-10 átomos de carbono na sua estrutura de anel, e numa outra forma de realização cicloalquilos têm desde 5-7 átomos de carbono na sua estrutura de anel, e. g. 5, 6 ou 7 car- bonos na sua estrutura de anel. Além disso, o termo "alquilo opcionalmente substituído", como utilizado ao longo da descrição e reivindicações destina- se a incluir "alquilos não substituídos" e "alquilos substituídos", o último dos quais se refere a unidades alquilo possuindo substituintes a substituir um hidrogênio em um ou mais carbonos da cadeia principal de hidrocarboneto.

Tais substituintes podem incluir, por exemplo, halogéneo, hidroxilo, alquil- carboniloxilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, carbo- xilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, al- coxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dial- quilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo al- quilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo e ureído), amidino, imino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoílo, sulfo- namido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, ou uma unidade aromática ou heteroaromática. Os especialistas na técnica compre- enderão que as unidades substituídas na cadeia de hidrocarboneto podem estar po si só substituídas, se apropriado. Os cicloalquilos podem estar ain- da substituídos, e. g., com os substituintes descritos acima.

Uma unidade "alquilarilo" é um alquilo substituído com um arilo (e. g., fenilmetilo (benzilo)). O termo "alquilo" também inclui grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e as substituições possíveis aos al- quilos descritos acima, mas que contêm pelo menos uma ligação dupla ou tripla, respectivamente.

O termo "arilo" como aqui utilizado, refere-se ao radical de gru- pos arilo, incluindo grupos aromáticos de anel único de 5 e 6 membros que podem incluir desde zero até quatro heteroátomos, por exemplo, benzeno, pirrole, furano, tiofeno, imidazole, benzoxazole, benzotiazole, triazole, tetra- zole, pirazole, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina, e semelhantes. Os grupos arilo também incluem grupos aromáticos policíclicos fundidos, tais como naftilo, quinolilo, indolilo, e semelhantes. Aqueles grupos arilo que possuem heteroátomos na estrutura de anel também podem ser referidos como "anel heterocíclico". O anel aromático pode estar substituído em uma ou mais posições endocíclicas com tais substituintes como descritos acima, como, por exemplo, halogéneo, hidroxilo, alcoxilo, alquilcarboniloxilo, arilcar- boniloxilo, alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfina- to, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo e ureído), amidino, imino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azi- do, heterociclilo, alquilarilo, ou uma unidade aromática ou heteroaromática.

Os grupos arilo também podem estar fundidos ou em ponte com anéis alicí- clicos ou heterocíclicos que não são aromáticos, de modo a formar um poli- ciclo (e. g., tetralina).

O termo "heteroátomo" como aqui utilizado significa um átomo de qualquer elemento diferente de carbono ou hidrogênio, o heteroátomo preferido, é azoto.

Observar-se-á que a estrutura de alguns dos compostos desta invenção inclui átomos de carbono assimétricos. Por conseguinte, entender- se-á que os isómeros que resultam de tal assimetria (e. g., todos os enanti- ómeros e diastereómeros) estão incluídos dentro do âmbito desta invenção, a menos que indicado de outro modo. Tais isómeros podem ser obtidos nu- ma forma consideravelmente pura por técnicas de separação clássicas e por síntese estereoquimicamente controlada.

Os antagonistas selectivos de adenosina A1 descritos na pre- sente invenção têm propriedades lipófilas baixas e, com isso, propriedades hidrófilas elevadas resultando numa boa solubilidade em água. As proprie- dades lipófilas significativamente baixas dos compostos utilizados na presen- te invenção distinguem os referidos compostos em relação a outros antago- nistas selectivos de A1; dados ilustrativos são descritos no quadro abaixo (Quadro 1: propriedades lipófilas de antagonistas selectivos de adenosina Α1.)

<table>table see original document page 35</column></row><table>

Quadro 1: propriedades lipófilas de antagonistas selectivos de adenosina A1

A partir da ligação ao receptor e perfil enzimático da substância 1 numa grande gama de ensaios, concluiu-se que a substância 1 se compor- ta como um ligando selectivo do receptor A1 de adenosina com alguma acti- vidade inibidora da fosfodiesterase PDE4. A substituição de rolipram pela substância 1 dos sítios da fosfodiesterase PDE4 correlaciona com a potência relativa da substância 1 para inibir esta enzima; o pKi calculado para a inibi- ção da PDE4 foi de 750 nM; as actividades noutras fosfodiesterases (PDE 1, 2, 3, 5 e 6) foram, pelo menos, 25 vezes menores. A actividade de inibição da fosfodiesterase PDE4 pode ser utilizada para efeitos de titulação de do- entes. A actividade inibidora da fosfodiesterase PDE4 dos compostos utiliza- dos na presente invenção previne a sobredosagem do antagonista selectivo de A1 alertando os doentes com sinais óbvios, não graves como, e. g., dor de cabeça antes que possam ocorrer eventos graves como, e. g, convulsão do SNC.

EXPERIMENTAL

1. Efeitos da aplicação aguda da substância 1 na diurese e na- triurese após meios de contraste radiológico (diatrizoato) em ratos anestesiados

A insuficiência renal aguda dependente de meios de contraste radiológico foi induzida utilizando um protocolo experimental com base no publicado pelo grupo de Osswald.10,20 Ratos Sprague-Dawley machos com, aproximadamente, 300 g de peso corporal foram familiarizados durante, pelo menos, 1 semana antes do início do pré-tratamento com o inibidor da óxido nítrico-sintase éster metílico da N-nitro-L-arginina (L-NAME durante 7-9 se- manas a uma dose diária de 5 mg/kg). Para as experiências, os ratos manti- dos em jejum dum dia (os quais tinham acesso livre contínuo a água potável) foram anestesiados com Inactina (80 mg/kg, dada i.p. como um bolus). Fo- ram colocados cateteres (i) na traqueia, (ii) numa veia jugular (para adminis- tração do meio de contraste radiológico e infusão contínua de soro fisiológi- co; ver abaixo), (iii) na outra veia jugular para administração do veículo ou substância 1, (iv) na artéria carótida para colheita de amostras de sangue, e parte da infusão contínua de soro fisiológico; ver abaixo) e (v) na bexiga para colheita de urina. Os ratos foram mantidos numa mesa aquecida para man- ter a sua temperatura corporal a 37 9C. Depois de colher amostras de urina durante 60-90 min para medições de referência, os animais receberam veí- culo ou substância 1 do seguinte modo: um bolus inicial de 0,15 ou 1,5 mg de substância 1 por kg, ou veículo, num volume de 1 mUkg, foi aplicado por via intravenosa, seguido de uma infusão intravenosa contínua a uma veloci- dade de 1,5 e 15 pg de substância 1 por kg por min, ou veículo, num volume de 11 pLykg.min até ao final da experiência. Com estes regímenes de dosa- gem os níveis de estado estacionário de substância 1 no plasma foram 59 ± 23 e 314 ± 36 ng/mL, respectivamente. 10 min após o início do tratamento com substância 1 (ou veículo), foi infundido diatrizoato (sal de meglumina, Urolux[J, 0,61 g de diatrizoato/mL, correspondente a um teor total de iodo de 290 mg/mL, Sanochemia Diagnostics, Neuss, Alemanha), pré-aquecido à temperatura do corpo, por iv ao longo de 3 min a uma dose de 2,55 mL/kg, correspondente a 740 mg de iodo/kg (o ponto no tempo de administração do meio de contraste foi definido como t0). Uma solução de soro fisiológico de fundo foi infundida imediatamente a partir do início e mantida a uma veloci- dade de -1,2 mUh por 100 g até ao final das experiências (0,24 mUh via o cateter arterial e 0,96 mL/h via a linha venosa). Esta infusão foi necessária para compensar a perda de volume devido à cirurgia e a colheita subse- quente de sangue, mas também para garantir a obstrução do cateter arterial entre os pontos de colheita de sangue. Foram colhidas amostras de urina de acordo com o programa seguinte: referência (60-90 min antes do início da administração de substância 1 ou veículo), t0 - 30 min (ponto no tempo de 0,5 h), 30 - 60 min (ponto no tempo de 1 h), 60- 120 min (ponto no tempo de 2 h) e 120 - 180 min (ponto no tempo de 3 h). Foram colhidas amostras de plasma no final de cada dos períodos anteriores. Os valores medidos de vo- lume de urina e os níveis de Na+ na urina foram utilizados para calcular as taxas de diurese e natriurese ao longo dos intervalos de tempo mencionados acima.

O tratamento com substância 1 produziu um aumento grande e significativo na produção de urina nos primeiros 30 min após administração do meio de contraste, em comparação com o grupo de controlo de veículo; apesar da taxa de diurese regressar em seguida para valores mais baixos em todos os grupos, o efeito estimulador da substância 1 persistiu durante, pelo menos, 3 h. Uma vez que os meios de contraste radiológico são elimi- nados através da urina, é provável que este efeito diurético da substância 1 promova, fortemente, a sua eliminação e limite, deste modo, a sua toxicidade.

<table>table see original document page 37</column></row><table>

Quadro 2: Efeitos da substância 1 na diurese após administração de diatri- zoato em ratos anestesiados. Os valores são exprimidos em mL por kg de peso corporal por h e representam médias ± EPM (n = 14 - 24). A significân- cia estatística foi avaliada utilizando análise de variância unifactorial seguida de um teste de Bonferroni. n.s.: não significativa; *: P < 0,05; **: P < 0,01; e ***: P < 0,001 vs. controlos de veículo.

De modo semelhante, a substância 1 provocou um aumento a- centuado e sustido na excreção de sódio ao longo dos valores observados no grupo de controlo de veículo. A excreção de cloreto foi estimulada pela substância 1, de um modo semelhante, enquanto a excreção de potássio não foi pertinentemente afectada pelo composto ao longo da experiência (não apresentado). <table>table see original document page 38</column></row><table>

Quadro 3: Efeitos da substância 1 na excreção de sódio após administração de diatrizoato em ratos anestesiados, Os valores são exprimidos em μιηοΙ por kg de peso corporal por h, e representam médias ± EPM (n = 14 - 24). A significância estatística foi avaliada utilizando a análise de variância unifacto- rial seguida de um teste de Bonferroni. n.s.: não significativa; *: P < 0,05; **: P < 0,01; e ***: P < 0,001 vs. Controlos de veículo.

2. Efeitos da aplicação aguda da substância 1 no caudal sangüí- neo renal e oxigenação após meios de contraste radiológico (iodixanol) em ratos anestesiados

O protocolo experimental baseou-se numa metodologia anteri- ormente publicada.21,22 As experiências foram realizadas utilizando ratos Wistar adultos machos com 3-4 meses de idade. O peso corporal variou desde 250 até 400 g. Os ratos receberam uma dieta de ração corrente. A alimentação e bebida foi descontinuada aprox. 12 horas antes da cirurgia.

Os animais foram anestesiados por injecção intraperitoneal de solução de uretano (2% em água; 6 mL por kg) e colocados numa mesa aquecida para manter a temperatura do corpo a 37°C ao longo da cirurgia e experiências subsequentes. Após uma incisão na virilha esquerda, a artéria femoral foi cuidadosamente preparada e aplicada cânula para medir a tensão arterial.

Um outro cateter foi colocado na artéria carótida para administração do meio de contraste. Finalmente foi colocada manga insuflável em torno da aorta abdominal acima da origem das artérias renais. Um enchimento servocontro- lado da manga permitiu reduzir e manter a pressão de perfusão renal a um nível preestabelecido. Foram implantadas duas fibras ópticas com 500 μm de diâmetro no córtex e na medula exterior do rim esquerdo para determinar os fluxos locais por Iaser-Doppler e foi colocada sonda de fluxo de tempo transitório de ultra-sons em torno da artéria renal do mesmo rim para deter- minar o caudal sangüíneo renal total (RBF). Os níveis de oxigênio renal (pressão parcial de oxigênio = p02) foram do mesmo modo determinados localmente (p02cortical e medular, respectivamente; Oxilite, Oxford Optro- nics). Após implante e estabilização, a experiência foi iniciada medindo os parâmetros hemodinâmico e de oxigenação em condições de referência. Em seguida, foi administrado veículo ou substância 1 (5 mg/kg como um bolus intravenoso). Foram realizadas novas medições e 30 min após administra- ção do veículo ou substância 1, foi aplicado Iodixanol (Visipaque 320; 1,5 mL i.a.; Amersham Buchler, Braunschweig, Alemanha) ou veículo. Após mais 20 min, as medições foram repetidas (ao longo de um período de 20 min, mos- tradas nas figuras abaixo). Os grupos experimentais foram assim: 1. Veículo + Veículo ("controlo"), Veículo + Visipaque e substância 1 + Visipaque.

A substância 1 não modificou os parâmetros hemodinâmicos (tensão arterial, RBF) antes da prova com Visipaque (não apresentado). A- pós administração de Visipaque foi observado um aumento forte, transitório na tensão arterial média (de ~ 35 mm Hg), o qual durou durante, aproxima- damente, 10 min e foi parcialmente impedido pela substância 1 (não apre- sentado). No grupo Veículo + Visipaque, o caudal sangüíneo cortical renal mostrou um aumento inicial curto que foi seguido de uma diminuição pro- gressiva e significativa, em comparação com o grupo de controlo de veículo (Figura 3). Ao contrário, na presença de substância 1, o caudal sangüíneo cortical apresentou um aumento sustido e significativo, mantendo-se o cau- dal sangüíneo significativamente elevado até ao final do período de medição em comparação com o grupo de Veículo + Visipaque (Figura 3). A condu- tância vascular cortical foi rápida e estavelmente reduzida pelo Visipaque, enquanto a substância 1 manteve este parâmetro a níveis observados no grupo de controlo de veículo (Figura 4). Analogamente, o caudal sangüíneo medular subiu transitoriamente (durante ~ 3 min) após injecção de Visipaque e desceu, em seguida, abaixo dos níveis de controlo; concomitantemente, a condutância vascular medular foi rápida e estavelmente deprimida pelo Visi- paque; o tratamento com substância 1 preveniu apenas parcialmente (mas de modo significativo) estes efeitos (não apresentado). Finalmente, a subs- tância 1 provocou um aumento significativo na p02 cortical, o qual persistiu até ao final da experiência (Figura 5).

No seu conjunto, estas observações mostram que a substância 1 melhora a hemodinâmica e oxigenação renais, antagonizando assim, pelo menos, parcialmente os efeitos potencialmente prejudiciais do meio de con- traste radiológico iodixanol.

PROTOCOLO DE ESTUDO

Estudo 1

São realizados estudos animais em 60 ratos anestesiados. As hemodinâmicas renais são avaliadas e a tensão de oxigênio dentro do rim é medida após aplicação de RM. O caudal sangüíneo total para o rim é quanti- ficado pelo método do tempo de passagem, a hemodinâmica local por fluxo de laser-Doppler. Além disso, é avaliada a tensão de oxigênio regional do rim e colhida a urina para determinar a osmolaridade, viscosidade e diurese da urina. Utilizando uma técnica recentemente estabelecida (Wronski, 200321), é possível avaliar a resposta do TGF neste cenário. O RM reduz, significativamente, o caudal sangüíneo renal e perturba a oxigenação regio- nal do rim. Este efeito é muito provavelmente devido à propriedade viscosa, como observado por um aumento da viscosidade da urina. Estes efeitos do RM na hemodinâmica renal (caudal sangüíneo renal e hipoxia) são aliviados ou mesmo revertidos pela administração anterior dos antagonistas de A1 AR.

São efectuados dois protocolos: Protocolo 1: A restrição de flui- dos ocorre 24 h antes das experiências. Isto leva a um aumento da concen- tração de RM no sistema tubular. São implantados cateteres, fluxímetros de tempo de passagem, sondas de Iaser-Doppler e sondas para avaliar a p02 absoluta. São registadas medições de controlo e em seguida é administrado o RM. Protocolo 2: As medições serão, depois, repetidas. No animal cheio de fluido são determinados o volume, osmolaridade e viscosidade da urina.

São registadas medições de controlo e em seguida é administrado o RM. Foi efectuada a avaliação do caudal sangüíneo renal, tensão de oxigênio e caudais sangüíneos regionais e da resposta do TGF após restri- ção de água. O volume reduzido de plasma é um factor de risco geralmente reconhecido, uma vez que o CM é concentrado nos túbulos durante a antidiurese.

A Figura 1 representa os protocolos. No painel superior, o RM é dado após as medições de controlo (N=15). O painel inferior estabelece a série onde o A1AR é dado antes do RM (N=15).

A fim de colher urina suficiente são utilizados ratos de volume cheio. A diurese, e osmolalidade e viscosidade da urina são avaliadas para o controlo e o RM (N=15, figura 2 painel superior), e para o controlo, o A1AR e o A1AR + o RM (N=15, figura 2 painel inferior). Todas as experiências são realizadas em ratos machos Wistar adultos, obtidos das instalações de ani- mais do instituto. Os ratos são alojados em grupos. Todos os animais são distribuídos aleatoriamente pelos protocolos. Os animais são identificados pelo número da gaiola. Uma dieta corrente para ratos (Altromin 1324, Altro- min GmbH, D-32791 Lage) foi utilizada como ração. A alimentação e bebida são descontinuadas aprox. 12 horas antes da cirurgia para o protocolo 1. No protocolo 2, deixa-se beber ad libitum. A água potável é dada ad libitum, ex- cepto durante um período de tempo de 12 h antes da aplicação de CM. Des- te modo, os animais ficam privados de água. No protocolo 2 é dada água ad libitum até imediatamente antes da experiência. É utilizada madeira textura- da granulada (Granulat A2, J. Brandenburg, D-49424 Goldenstedt) como camas nas gaiolas. As gaiolas são mudadas e limpas todos os dias entre as 6:00 e 8:00da manhã Durante a familiarização, os animais são mantidos em grupos de 3 - 5 animais em gaiolas MAKROLON (tipo 4), cada à temperatura ambiente de 22°C ± 3°C e uma humidade relativa de 60% ± 20%. Podem ser provocados desvios durante, por exemplo, os processos de limpeza. A anestesia é introduzida e mantida com uretano. Os ratos são colocados nu- ma mesa aquecida para manter a temperatura do corpo a 37°C ao longo da cirurgia. A temperatura do corpo é controlada durante o estudo. Após uma incisão na virilha esquerda, a artéria femoral é, cuidadosamente, preparada e colocada cânula com um cateter de polipropileno (PP 10) para medir a pressão de perfusão renal (RPP). Um outro cateter (PP 50), do mesmo ma- terial, é colocado na artéria carótida para medir a tensão arterial sistêmica (BP) e ritmo cardíaco (HR). Finalmente, é colocada manga insuflável em tor- no da aorta abdominal; uma acima e a outra abaixo da origem das artérias renais. Um enchimento servo-controlado da manga proximal permitiu reduzir e manter a pressão de perfusão renal a um nível preestabelecido. São im- plantadas duas fibras ópticas de 500 μηι de diâmetro (Moore instruments, GB) no córtex e na medula do rim esquerdo e é colocada sonda de caudal de tempo de passagem por ultra-sons (1RB, Transonic Systems inc, EUA) em torno da artéria renal do mesmo rim, para determinar os caudais de san- gue local (LFC e LFM, respectivamente) e o caudal sangüíneo renal total (RBF). A pO2 é, da mesma maneira, determinada localmente. O caudal san- güíneo local é medido e processado por um fluxímetro Iaser-Doppler (Moore Instruments, GB). O cateter arterial é ligado ao transdutor de pressão cali- brado. A manga insuflável é ligada a um sistema de servocontrolo extracor- poral e as sondas de fluxo são ligadas via cabos de extensão para os fluxí- metros. As sondas de medição da pressão parcial de oxigênio são posicio- nadas de um modo correspondente. Após conversão analógica para digital, todos os dados (BP, RPP, RBF, LFC, LFM, tensão local de oxigênio) são armazenados em linha no formato ASCII por um sistema computador (AT compatível com IBM). Após implantação e estabilização, a experiência é ini- ciada. As soluções de ensaio são infundidas. Após 5 min de equilíbrio, são iniciadas as medições de RBF, fluxos locais e p02 local. Em seguida é obti- da uma resposta de 5 min para avaliar o TGF. A urina é colhida durante 35 min para avaliar a diurese, osmolalídade e viscosidade. Quando necessário são feitas modificações aos protocolos. O RBF total e regional e a tensão de oxigênio na medula e córtex renais são avaliados de acordo com estudos anteriores (Flemming, 2000 e 200122) medindo os fluxos por Iaser-Doppler e avaliação directa da p02. Após o cálculo de valores médios individuais de cada parâmetro, estes valores médios de cada animal são utilizados para calcular as médias e erros padrão dos grupos de cada grupo de contro- lo/intervenção. Os últimos são utilizados para testar diferenças em termos de significância estatística, de um modo preferido, níveis inferiores a 0,05, são considerados como tendo significado. Os métodos de ensaio utilizados são escolhidos em relação aos parâmetros dos dados subjacentes.

Estudo 2

É realizado um estudo análogo ao descrito por Yao (200010) com variações seleccionadas no protocolo. Ao contrário do estudo de Yao são realizadas experiências crônicas e agudas. Neste estudo é utilizada indome- tacina, além do L-nome (éster metílico de Ν-ω-nitro-L-arginina).

DESCRIÇÃO ABREVIADA DAS FIGURAS

Figura 1: Em ratos de volume limitado são feitas medições he- modinâmicas e é avaliada a resposta de TGF.

Figura 2: É utilizado o cenário experimental 2 é para colheita de urina. São determinadas a diurese, osmolalidade da urina e viscosidade da urina.

Figura 3: Efeitos das Visipaque e substância 1 no caudal san- guíneo cortical renal, Medições ao longo de um período de 20 min após in- jecção de Visipaque ou veículo (controlo) ao tempo 0. São mostradas as médias ± EPM (n = 9) exprimidas como valores relativos em comparação com as taxas de caudal cortical registadas antes da prova com Visipaque (ou veículo). *: P< 0,05 Visipaque vs. Controlo; +: P < 0,05 substância 1+Visipaque vs. Visipaque.

Figura 4: Efeitos da Visipaque e substância 1 na condutância vascular cortical renal, Medições ao longo de um período de 20 min após injecção de Visipaque ou veículo (controlo) ao tempo 0. São mostradas as médias ± EPM (n = 9), exprimidas como valores relativos em comparação com as taxas de caudal cortical registadas antes da prova com Visipaque (ou veículo). P < 0,05 Visipaque vs. Controlo; +: P < 0,05 substância 1+Visipaque vs. Visipaque.

Figura 5: Efeitos da Visipaque e substância 1 na oxigenação (PO2) cortical renal, Medições ao longo de um período de 20 min após injec- ção de Visipaque ou veículo (controlo) ao tempo 0. São mostradas as mé- dias ± EPM (n = 9), exprimidas como valores relativos em comparação com as taxas de caudal cortical registadas antes da prova com Visipaque (ou veí- culo). *·. P < 0,05 Visipaque vs. Controlo; +: P < 0,05 substância 1+Visipaque vs. Visipaque. DOCUMENTOS CITADOS

1 Andrew E, Berg KJ1 ,,Nephrotoxic effects of X-ray contrast me- dia", J Toxicol Clin Toxicol. 2004;42(3):325-32

2 http://www.fpnotebook.com/REN70.htm e http://www.fpnotebook.com/REN38.htm (15-June-2006)

3Ueda J1 Nygren A, Hansell P, Ulfendahl HR. "Effect of intrave- nous contrast media on proximal and distai tubular hydrostatic pressure in the rat kidney". Acta Radiol 1993; 34(1):83-87

4Olivera A, Lamas S, Rodriguez-Puyol D, Lopez-Novoa JM. "A- denosine induces mesangial cell contraction by an A1-type receptor". Kidney Int 1989; 35(6): 1300-1305

5Porter, "Contrast-associated nephropathy" Am. J. Cardiol., (1989), 64(9), 22E-26E

6NikoIsky E, Aymong ED, Dangas G, Mehran R. "Radiocontrast nephropathy: identifying the high-risk patient and the implications of exacer- bating renal function", Rev Cardiovasc Med 2003; 4 Suppl 1:S7-S14

7a) Shammas et ai, "Aminophylline does protect against radio- contrast nephropathy in patients undergoing percutaneous angiographic pro- cedures", J Invasive Cardiol (2001), 13(11), 738-40; b) Welch et al. " Adeno- sine A1 receptor antagonists in the kidney: effects in fluid-retaining disor- ders", Curr Opin Pharmacol (2002), 2(2), 165-70; c) Huber et al. "Effect of theophylline on contrast material-nephropathy in patients with chronic renal insufficiency: controlled, randomized, double-blinded study", Radiology (2002), 223(3), 772-9

8 Erley et al., "Adenosineantagonist theophylline prevents the reduction of glomerularfiltration rate after contrast media application", Kidney Int. (1994), 45, 1425-31

9 K. Akawara et al., "Role of adenosine in the renal responses to contrast médium", Kidney Int. (1996), 49(5), 1199-206

10K. Yao et al., "The selective adenosine A1 receptor antagonist KW-3902 prevents radiocontrast media-induced nephropathy in rats with c- hronic nitric oxide deficiency", Europ J of Pharmacology (2001) 414, 99-104

11Greiner, Dissertation "Prophylaxis of Contrast Induced Nep- hropathy with Theophylline and Acetyleysteine in ICU-Patients", TU Mün- chen, 19.10.2005

12 H. Thomas Lee, Miehael Jan, Soo Chan Bae, Jin Deok Joo, Farida R. Goubaeva, Jay Yang, e Mihwa Kim, "A1 adenosine receptor knoc- kout mice are protected against acute radiocontrast nephropathy in vivo", Am J Physiol Renal Physiol 290: F1367-F1375, 2006

13 Documento EP 1 386 609, apresentado por CV Therapeutics

14Documento WO 99/31101, apresentado por Univ. South Florida

15Documentos WO 99/62518, WO 01/39777, WO 02/057267, todos apresentados por Osi Pharmaceuticals e WO 2004/094428 apresenta- do por Solvay Pharmaceuticals

16Documento EP 0022744 apresentado por Schering, documen- to EP 0023992 apresentado por Bracco Industria Chimica, documento EP 0026281 apresentado por Bracco Industria Chimica, documento EP 0033426 apresentado por Univ. Califórnia, documento EP 0108638 apresentado por Nyegaard, documento EP 0317492 apresentado por Schering, documento WO 87/00757 apresentado por Cook Imaging Corporation, documento WO 89/08101 apresentado por Mallinckrodt, documento US 2,776,241 apresen- tado por Schering, documento US 3290366 apresentado por Mallinckrodt, documento US 3360436 apresentado por Eprova, documento US 5349085 apresentado por Nycomed, documento GB 1321591 apresentado por Nye- gaard, documento DE 2547789 apresentado por Savag, documento DE 2726196 apresentado por Nyegaard, documento DE 2909439 apresentado por Schering

17Bundgaard, H. (editor), "Design of Prodrugs", Elsevier, 1985

18 http://www.rnceus.com/renal/renalcreat.html (15-Junho-2006)

19Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4ã Edição, Nova lorque:Wiley-lnterscience, 1992 20Erley CM, Heyne Ν, Burgert Κ, Langanke J, Risler Τ, & Oss- wald H (1997): Prevention of Radiocontrast-Induced Nephropathy by Adeno- sine Antagonists in Rats with Chronie Nitrie Oxide Defficiency. J. Am. Soe. Nephrol., 8: 1125-1132

21 Wronski T, Seeliger E, Persson PB, Forner C, Fiehtner C, S- cheller J et al. The step response: a method to characterize mechanisms of renal blood flow autoregulation. Am J Physiol Renal Physiol 2003; 285(4):F758-F764

22 a) Flemming B, Arenz N, Seeliger E1 Wronski T, Steer K, Pers- son PB. Time-dependent autoregulation of renal blood flow in conscious rats. J Am Soe Nephrol 2001; 12(11):2253-2262 and b) Flemming B, Seeliger E, Wronski T, Steer K, Arenz N, Persson PB. Oxygen and renal hemodynamics in the conscious rat. J Am Soc Nephrol 2000; 11(1): 18-24.

Claims

1. Utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antagonista selectivo de adenosina A1 de fórmula I <formula>formula see original document page 47</formula> em que R1 e R2 são, cada, independentemente seleccionados de um átomo de hidrogênio, uma unidade de alquilo opcionalmente substituído, ari- lo opcionalmente substituído ou alquilarilo opcionalmente substituído ou for- mam, em conjunto, um anel heterocíclico opcionalmente substituído; R3 é seleccionado de um átomo de hidrogênio ou uma unidade de alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou al- quilarilo opcionalmente substituído; R4 e R5 são, cada, independentemente seleccionados de um átomo de halogéneo, um átomo de hidrogênio ou uma unidade de alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou alquilarilo op- cionalmente substituído, ou R4 e R5 formam, em conjunto, um anel hetero- cíclico opcionalmente substituído ou carbocíclico opcionalmente substituído; e/ou um seu sal, e/ou pró-fármaco, e/ou solvato farmaceutica- mente aceitável, para o fabrico de um medicamento para a prevenção de nefropa- tia induzida por pelo menos um meio de contraste radiológico, em mamíferos ou humanos.

2. Utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antagonista selectivo de adenosina A1 de fórmula I como definida na reivindicação 1, e/ou um seu sal, e/ou pró-fármaco, e/ou solvato farmaceutica- mente aceitável, para o fabrico de um medicamento para a prevenção do aumen- to dos níveis de creatinina no soro induzido por pelo menos um meio de con- traste radiológico, de um modo preferido, de um aumento transitório, persis- tente ou irreversível dos níveis de creatinina no soro, induzido por meios de contraste radiológico, em mamíferos ou humanos.

3. Utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antagonista selectivo de adenosina A1 de fórmula I como definida na reivindicação 1, e/ou um seu sal, e/ou pró-fármaco, e/ou solvato farmaceutica- mente aceitável, para o fabrico de um medicamento para a prevenção da diminui- ção do caudal sangüíneo renal induzida por pelo menos um meio de contras- te radiológico, de um modo preferido, de uma diminuição transitória, persis- tente ou irreversível do caudal sangüíneo renal induzida por meios de con- traste radiológico, em mamíferos ou humanos.

4. Utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antagonista selectivo de adenosina A1 de fórmula I <formula>formula see original document page 49</formula> como definida na reivindicação 1, e/ou um seu sal, e/ou pró-fármaco, e/ou solvato farmaceutica- mente aceitável, para o fabrico de um medicamento para a prevenção de um ris- co ou necessidade de diálise num doente humano ou mamífero, de um mo- do preferido, de diálise transitória, persistente ou irreversível, tendo o referi- do doente sido submetido a receber meios de contraste radiológico.

5. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1,2,3 ou 4, em que o período de tempo de aplicação da quantidade terapeutica- mente activa do referido o pelo menos um antagonista selectivo de adenosi- na A1 é suficiente para manter o nível plasmático do pelo menos um anta- gonista selectivo de adenosina A1 numa concentração de 10-500 ng/mL, de um modo preferido, 20-400 ng/mL, de um modo mais preferido, 30-300 ng/mL.

6. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5, compreendendo a quantidade terapeuticamente eficaz do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina, numa dose de carga, a ser administrada por via intravenosa e compreendendo a dose de manutenção, e a quantidade da dose de carga do pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina a ser administrada a um período de tempo de 5-25 minutos, de um modo preferido, 10-20 minutos, de um modo mais preferido, de 13-17 minutos, de um modo mais preferido, 15 minutos, antes da administração do referido o pelo menos um meio de con- traste radiológico e compreendendo a dose de manutenção do pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina a ser administrada ao longo de um período de até 48 horas subsequentes à administração da dose de carga do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1.

7. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5, compreendendo a quantidade terapeuticamente eficaz do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina numa formulação oral, de um modo preferido, numa formulação de libertação alar- gada, a ser administrada antes da administração do pelo menos um agente de contraste radiológico.

8. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, compreendendo o pelo menos um meio de contraste radiológico a não ser administrado antes da quantidade terapeuticamente eficaz do refe- rido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina ser suficiente para proporcionar um nível de concentração plasmática de 10-500 ng/mL, de um modo preferido, 20-400 ng/mL, de um modo mais preferido, 30-300 ng/mL.

9. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, compreendendo um período de tempo de aplicação de uma dose de manutenção de uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido o pelo menos um antagonista selectivo de adenosina A1 suficiente para manter o nível do pelo menos um antagonista selectivo de adenosina A1 no plasma numa concentração de 10-500 ng/mL, de um modo preferido, 20-400 ng/mL, de um modo mais preferido, 30-300 ng/mL.

10. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina é selec- cionado de derivados de pirrolo[2,3d]pirimidina de fórmula I, como definida na reivindicação 1, e/ou um seu sal, e/ou pró-fármaco, e/ou solvato farma- ceuticamente aceitável.

11. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do referi- do o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina é seleccionado de metanossulfonato de 4-[(2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]-trans-ciclo-hexanol ou metanossulfonato de (4S)-4-hidroxi-1-(2- fenil-7H-pirrolo[2,3-c(lpirimidin-4-il)-L-prolinamida, e/ou um seu pró-fármaco, e/ou um solvatos.

12. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2, 3, - 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, em que o referido o pelo menos um meio de con- traste radiológico é um meio de contraste radiológico iodado ou à base de gadolínio seleccionado do grupo consistindo de bunaiode, biligram, bilimiro, bilopaque, colimil, etiodol, diatraste, dionosil, falignoste, gadobutrol, gadodi- amida, gadopentetato dimeglumina, gastrografin, hexabrix, hipodin, manga- fodipir, amidotrizoato, óleo etiodado, imagopaque, iodamida, iodipamida, io- dixanol, iodofeno, iofendilato, iomeron, iomeprol, iopamidol, ácido iopanóico, iopiperidol, iofendilato, iopromida, iopidol, iosimenol, ácido iotalâmico, iotro- lan, ioversol, ioxilano, ácido ioxáglico, isopaque, ipodato, iotalamato de me- glumina, acetrizoato de meglumina, diatrizoato de meglumina, metrizamida, mielotraste, omnipaque, osbil, optiray, optojode, opacoron, perflutreno, feno- butiodil, fentetiotaleína sódica, priodax, propiliodona, esquiodano, iodometa- mato sódico, diatrizoato sódico, telepaque, teridax, tetrabrom, torotraste, tri- ognoste, 1,3,5-Tri-n-hexil-2,4,6-triiodobenzeno, tiropanoato, visipaque ou xenetix e/ou um seu sal, e/ou pró-fármaco, e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis.

13. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2, 3, - 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, em que o medicamento é uma associação fixa.

14. Associação farmacêutica compreendendo a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antagonista selectivo de adenosina A1, e b) pelo menos um meio de contraste radiológico, em que a associação farmacêutica é adequada para administração simultâ- nea, separada ou por passos, a humanos ou mamíferos.

15. Associação farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina a ser adminis- trada por via intravenosa numa dose de carga e compreendendo a dose de manutenção e a quantidade da dose de carga do pelo menos um antagonis- ta selectivo do receptor A1 de adenosina a ser administrada a um período de tempo de 5-25 minutos, de um modo preferido, 10-20 minutos, de um modo mais preferido, de 13-17 minutos, de um modo mais preferido, 15 minutos antes da administração do referido o pelo menos um meio de contraste ra- diológico e compreendendo a dose de manutenção do pelo menos um anta- gonista selectivo do receptor A1 de adenosina a ser administrada ao longo de um período de até 48 horas subsequentes à administração da dose de carga do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1.

16. Associação farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, compreendendo a quantidade terapeuticamente eficaz do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina numa formu- lação oral, de um modo preferido, numa formulação de libertação alargada, a ser administrada antes da administração do pelo menos um agente de con- traste radiológico.

17. Associação farmacêutica de acordo com qualquer das rei- vindicações 14, 15 ou 16, compreendendo o pelo menos um meio de con- traste radiológico a não ser administrado antes da quantidade terapeutica- mente eficaz do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina ser suficiente para proporcionar um nível plasmático de uma concentração de 10-500 ng/mL, de um modo preferido, 20-400 ng/mL, de um modo mais preferido, 30-300 ng/mL.

18. Associação farmacêutica de acordo com qualquer das rei- vindicações 14, 15, 16 ou 17, em que o período de tempo de aplicação do pelo menos um antagonista selectivo de adenosina A1 é suficiente para manter o nível plasmático do pelo menos um antagonista selectivo de ade- nosina A1 numa concentração de 10-500 ng/mL, de um modo preferido, 20- -400 ng/mL, de um modo mais preferido, 30-300 ng/mL.

19. Associação farmacêutica de acordo com qualquer das rei- vindicações 14, 15, 16, 17 ou 18, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina é seleccionado de derivados de pirrolo[2,3d]pirimidina de fórmula em que R1 e R2 são, cada, independentemente seleccionados de um átomo de hidrogênio, uma unidade de alquilo opcionalmente substituído, ari- lo opcionalmente substituído ou alquilarilo opcionalmente substituído ou for- mam, em conjunto, um anel heterocíclico opcionalmente substituído; R3 é seleccionado de um átomo de hidrogênio ou uma unidade de alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou al- quilarilo opcionalmente substituído; R4 e R5 são, cada, independentemente seleccionados de um átomo de halogéneo, um átomo de hidrogênio ou uma unidade de alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou alquilarilo op- cionalmente substituído, ou R4 e R5 formam, em conjunto, um anel hetero- cíclico opcionalmente substituído ou carbocíclico opcionalmente substituído; e/ou um seu sal, e/ou pró-fármaco, e/ou solvato farmaceutica- mente aceitável.

20. Associação farmacêutica de acordo com qualquer das rei- vindicações 14, 15, 16, 17, 18 ou 19, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina é seleccionado de derivados de pirrolo[2,3d]pirimidina de fórmula I <formula>formula see original document page 53</formula> em que R1 e R2 são, cada, independentemente seleccionados de um átomo de hidrogênio, um alquilo opcionalmente substituído ou formam, em conjunto, um anel heterocíclico opcionalmente substituído; R3 é um átomo de hidrogênio ou um arilo opcionalmente substituído; R4 e R5 são, cada, independentemente seleccionados de um átomo de halogéneo ou um átomo de hidrogênio; de um modo preferido, em que R1 é um hidrogênio e R2 é um anel de ciclo-hexilo opcionalmen- te substituído, ou R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de pirrolidina op- cionalmente substituído; R3 é um anel fenilo; R4 e R5 são, cada, um átomo de hidrogênio; e/ou um seu sal, e/ou pró-fármaco, e/ou solvato farmaceuticamente aceitá- vel.

21. Associação farmacêutica de acordo com qualquer das rei- vindicações 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20, em que a quantidade terapeutica- mente eficaz do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina é seleccionado de metanossulfonato de 4-[(2-fenil-7/-/- pirrolo[2,3-cdpirimidin-4-il)amino]-trans-ciclo-hexanol ou metanossulfonato de (4S)-4-hidroxi-1-(2-fenil-7H-pirrolo[2,3-c(lpirimidin-4-il)-L-prolinamida, e/ou um seu pró-fármaco, e/ou um solvato.

22. Associação farmacêutica de acordo com qualquer das rei- vindicações 14, 15, 16, 17, 18,19, 20 ou 21, em que o referido o pelo menos um meio de contraste radiológico é um meio de contraste radiológico iodado ou à base de gadolínio seleccionado do grupo consistindo de bunaiode, bili- gram, bilimiro, bilopaque, colimil, etiodol, diatraste, dionosil, falignoste, gado- butrol, gadodiamida, gadopentetato dimeglumina, gastrografin, hexabrix, hi- podin, mangafodipir, amidotrizoato, óleo etiodado, imagopaque, iodamida, iodipamida, iodixanol, iodofeno, iofendilato, iomeron, iomeprol, iopamidol, ácido iopanóico, iopiperidol, iofendilato, iopromida, iopidol, iosimenol, ácido iotalâmico, iotrolan, ioversol, ioxilano, ácido ioxáglico, isopaque, ipodato, io- talamato de meglumina, acetrizoato de meglumina, diatrizoato de meglumi- na, metrizamida, mielotraste, omnipaque, osbil, optiray, optojode, opacoron, perflutreno, fenobutiodil, fentetiotaleína sódica, priodax, propiliodona, esqui- odano, iodometamato sódico, diatrizoato sódico, telepaque, teridax, tetra- brom, torotraste, triognoste, 1,3,5-Tri-n-hexil-2,4,6-triiodobenzeno, tiropanoa- to, visipaque ou xenetix e/ou um seu sal, e/ou pró-fármaco, e/ou solvato far- maceuticamente aceitável.

23. Kit compreendendo a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antagonista selectivo de adenosina A1, e b) pelo menos um meio de contraste radiológico. em que a associação farmacêutica é adequada para administração simultâ- nea, separada ou por passos, a humanos ou mamíferos.

24. Kit de acordo com a reivindicação 23, compreendendo a) um recipiente de dose de carga da quantidade terapeutica- mente eficaz do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina a ser administrada por via intravenosa b) um recipiente de dose de manutenção de uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina a ser administrada por via intravenosa c) pelo menos um meio de contraste radiológico compreendendo o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina a ser administrado por via intravenosa numa dose de carga e compreendendo a dose de manutenção, e a quantidade da dose de carga do pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina a ser administrada a um período de tempo de 5-25 minutos, de um modo preferi- do, 10-20 minutos, de um modo mais preferido, de 13-17 minutos, de um modo mais preferido, 15 minutos antes da administração do referido o pelo menos um meio de contraste radiológico e compreendendo a dose de manu- tenção do pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina a ser administrada ao longo de um período de até 48 horas subsequentes à administração da dose de carga do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1.

25. Kit de acordo com a reivindicação 23 compreendendo a) um recipiente com uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adeno- sina a ser administrada por via oral b) pelo menos um meio de contraste radiológico compreendendo o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina numa formulação oral, de um modo preferido, numa formulação de libertação alargada, a ser administrada antes da administração do pelo menos um agente de contraste radiológico.

26. Kit de acordo com qualquer das reivindicações 23, 24 ou 25 compreendendo a quantidade terapeuticamente eficaz do referido o pelo menos um meio de contraste radiológico a não ser administrado antes da quantidade terapeuticamente eficaz do referido o pelo menos um antagonis- ta selectivo do receptor A1 de adenosina ser suficiente para proporcionar um nível plasmático de uma concentração de 10-500 ng/mL, de um modo prefe- rido, 20-400 ng/mL, de um modo mais preferido, 30-300 ng/mL.

27. Kit de acordo com qualquer das reivindicações 23, 24, 25 ou -26, em que o período de tempo de aplicação da quantidade terapeuticamen- te eficaz do referido o pelo menos um antagonista selectivo de adenosina A1 é suficiente para manter o nível do pelo menos um antagonista selectivo de adenosina A1 no plasma numa concentração de 10-500 ng/mL, de um modo preferido, 20-400 ng/mL, de um modo mais preferido, 30-300 ng/mL.

28. Kit de acordo com qualquer das reivindicações 23, 24, 25, 26 ou 27, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do referido o pelo me- nos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina é seleccionado de derivados de pirrolo[2,3d]pirimidina de fórmula I <formula>formula see original document page 56</formula> em que R1 e R2 são, cada, independentemente seleccionados de um átomo de hidrogênio, uma unidade de alquilo opcionalmente substituído, ari- lo opcionalmente substituído ou alquilarilo opcionalmente substituído ou for- mam, em conjunto, um anel heterocíclico opcionalmente substituído; R3 é seleccionado de um átomo de hidrogênio ou uma unidade de alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou al- quilarilo opcionalmente substituído; R4 e R5 são, cada, independentemente seleccionados de um átomo de halogéneo, um átomo de hidrogênio ou uma unidade de alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou alquilarilo op- cionalmente substituído, ou R4 e R5 formam, em conjunto, um anel hetero- cíclico opcionalmente substituído ou carbocíclico opcionalmente substituído; e/ou um seu sal, e/ou pró-fármaco, e/ou solvato farmaceutica- mente aceitável.

29. Kit de acordo com qualquer das reivindicações 23, 24, 25, - 26, 27 ou 28, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina é selec- cionado de derivados de pirrolo[2,3d]pirimidina de fórmula I <formula>formula see original document page 57</formula> em que R1 e R2 são, cada, independentemente seleccionados de um átomo de hidrogênio, um alquilo opcionalmente substituído ou formam, em conjunto, um anel heterocíclico opcionalmente substituído; R3 é um átomo de hidrogênio ou um arilo opcionalmente substituído; R4 e R5 são, cada, independentemente seleccionados de um átomo de halogéneo ou um átomo de hidrogênio; de um modo preferido, em que R1 é um hidrogênio e R2 é um anel de ciclo-hexilo opcionalmen- te substituído, ou R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de pirrolidina op- cionalmente substituído; R3 é um anel fenilo; R4 e R5 são, cada, um átomo de hidrogênio; e/ou um seu sal, e/ou pró-fármaco, e/ou solvato farmaceutica- mente aceitável.

30. Kit de acordo com qualquer das reivindicações 23, 24, 25, - 26, 27, 28 ou 29, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do referido o pelo menos um antagonista selectivo do receptor A1 de adenosina é selec- cionado de metanossulfonato de 4-[(2-fenil-7H-pirrolo[2,3-dpirimidin-4- il)amino]-trans-ciclo-hexanol ou metanossulfonato de (4S)-4-hidroxi-1-(2- fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-L-prolinarriida, e/ou um seu pró-fármaco, e/ou um solvato.

31. Kit de acordo com qualquer das reivindicações 23, 24, 25, -26, 27, 28, 29 ou 30, em que o referido o pelo menos um meio de contraste radiológico é um meio de contraste radiológico iodado ou à base de gadolí- nio, seleccionado do grupo consistindo de bunaiode, biligram, bilimiro, bilo- paque, colimil, etiodol, diatraste, dionosil, falignoste, gadobutrol, gadodiami- da, gadopentetato dimeglumina, gastrografin, hexabrix, hipodin, mangafodi- pir, amidotrizoato, óleo etiodado, imagopaque, iodamida, iodipamida, iodixa- nol, iodofeno, iofendilato, iomeron, iomeprol, iopamidol, ácido iopanóico, io- piperidol, iofendilato, iopromida, iopidol, iosimenol, ácido iotalâmico, iotrolan, ioversol, ioxilano, ácido ioxáglico, isopaque, ipodato, iotalamato de meglumi- na, acetrizoato de meglumina, diatrizoato de meglumina, metrizamida, mielo- traste, omnipaque, osbil, optiray, optojode, opacoron, perflutreno, fenobutio- dil, fentetiotaleína sódica, priodax, propiliodona, esquiodano, iodometamato sódico, diatrizoato sódico, telepaque, teridax, tetrabrom, torotraste, triognos- te, 1,3,5-Tri-n-hexil-2,4,6-triiodobenzeno, tiropanoato, visipaque ou xenetix, e/ou um seu sal, e/ou pró-fármaco, e/ou solvato farmaceuticamente aceitá- vel.