BRPI0713018A2

BRPI0713018A2 - peeling ácido auto-neutralizante para uso dermatológico

Info

Publication number: BRPI0713018A2
Application number: BRPI0713018-0A
Authority: BR
Inventors: Robert Mcdonald Smith; Otto William Wendel; Archie Mcbride
Original assignee: Polymer Surfaces Group Llc
Priority date: 2006-06-28
Filing date: 2007-05-02
Publication date: 2012-04-03
Also published as: US20080003246A1; CA2656055A1; CA2656055C; WO2008002347A2; US7723387B2; US20100292667A1; US20120115953A1; WO2008002347A3; EP2046263A2

Abstract

PEELING áCIDO AUTONEUTRALIZANTE PARA USO DERMATOLóGICO. Um peeling dermatológico compreendendo nanocomplexos de alfa hidroxil ácido e hidróxido de metal como agentes neutralizantes para reduzir continuamente a atividade do sistema quando os componentes ácido e neutralizador são misturados. Por exemplo, um gel de ácido glicólico a 30% misturado com um neutralizador de magaldrato fludificado pode ser aplicado à pele e autoneutralizará para um pH compatível com a pele dentro de uns poucos minutos, esfoliando de modo eficaz a pele sem uma etapa de neutralização separada. O peeling é aplicado vantajosamente a partir de um sistema de dois componentes que mistura os componentes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PEELING ÁCIDO AUTO-NEUTRALIZANTE PARA USO DERMATOLÓGICO".

Antecedentes da Invenção

Esta invenção se refere a peelings químicos dermatológicos preparados a partir de alfa hidróxi ácidos ("AHAs"). Peelings químicos têm sido usados por séculos para melhorar o aspecto pessoal e rejuvenescer a pele. Os peelings químicos exfoliam a pele para remover células de pele morta da superfície da pele e expor células de pele frescas, facilitando o no- vo crescimento e um aspecto mais viçoso. Um dos primeiros destes peelings foi criado a partir de leite azedo, o qual contém o ácido láctico AHA. Os pee- lings químicos modernos tipicamente usam ácido glicólico, ou em uma me- nor extensão, ácido láctico, como o AHA ativo primário. A indústria de trata- mento da pele documenta significativa melhora em características associa- das com acne, manchas da idade, rugas, foto-lesão e outras alterações de pele relacionadas com a idade, e numerosas condições de pele diferentes. Os AHAs dão suporte a uma indústria mundial de produtos de pele anti- envelhecimento de muitos bilhões de dólares.

A prática da indústria estabelecida tipicamente tem sido propor- cionar peelings dermatológicos em duas categorias amplas, produtos para o consumidor e de potência profissional. Peelings de potência profissional in- cluem uma concentração de ácido maior do que produtos de varejo para o consumidor over the counter, são designados para uso ocasional, e normal- mente são administrados em condições controladas por um indivíduo treina- do para fazer isso. Por exemplo, um peeling facial de potência profissional pode ser aplicado por um terapeuta em um resort de spa de saúde ou em uma situação de salão ou consultório médico. Um tratamento de peeling de ácido glicólico profissional típico é aplicado em uma concentração de ácido de a partir de cerca de 20% a 35% em peso em um pH de aproximadamente 3.0 por um período de cerca de três a cinco minutos. O terapeuta em segui- da desativa o peeling com uma solução tampão, tipicamente bicarbonato de sódio, o qual neutraliza o ácido, ou enxagüa a pele liberalmente com água para remover o ácido e trazer a condição ácida da pele para um nível de pH similar à pele normal. O terapeuta geralmente monitora percepções individu- ais de rubor, ardência, ou dor e formação de bolhas e pode encerrar o trata- mento, caso necessário, com base nestas percepções.

Por outro lado, produtos para o consumidor pretendidos para uso doméstico ou outras situações descontroladas normalmente incluem uma concentração de ácido suficientemente baixa para reduzir a possibilida- de de efeitos negativos, mesmo se o consumidor usar o peeling freqüente- mente ou não o enxaguar. Portanto, produtos para o consumidor podem comprometer a eficácia para um grau de controle inerente na aplicação de uma formulação de baixo teor de ácido suficiente para impedir superexposi- ção. Um peeling de ácido glicólico de grau de consumidor típico contém áci- do em uma concentração de cerca de 10% ou menos e é aplicado em um pH de 3.5 ou mais. Embora o pH seja ácido, a concentração de ácido em solução é diluída para reduzir a prossibilidade de rubor, ardência ou forma- ção de bolhas, mesmo se o consumidor não enxaguar.

Seria desejável melhorar os peelings ácidos e proporcionar pee- Iings ácidos que possam obter resultados melhores ou no mínimo equivalen- tes àqueles atualmente disponível e com menos intervenção requerida, en- quanto ao mesmo tempo evitando a probabilidade de rubor, ardência, quei- madura, ou formação de bolhas causadas por excessiva exposição ao baixo pH de formulações de peeling de potência profissional.

Sumário da Invenção

Esta invenção se refere a um sistema de dois componentes para liberar uma composição de alfa hidróxi ácido auto-neutralizante para aplica- ções dermatológicas. O sistema pode liberar uma concentração de ácido de teor relativamente elevado inicial que pode então se aproximar de um pH compatível com a maioria dos tipos de pele dentro de um período de tempo dermatologicamente apropriado desejado, predeterminado. A composição de ácido da invenção não requer nenhuma etapa de neutralização separada em concentrações normalmente consideradas de potência profissional. A com- posição pode ser formulada em uma variedade de concentrações de ácido e níveis de pH para diferentes necessidades, incluindo diferentes tipos de pele e sensibilidades. A invenção inclui, além do sistema de liberação e da com- posição de ácido, o método de preparar e aplicar a composição.

O sistema de dois componentes da invenção inclui uma seringa de duplo-componente tendo um par de tubos de dispensação, dos quais um tubo contém o componente ácido e dos quais o outro contém o componente neutralizador. Os tubos são equipados com pistões em uma extremidade dos mesmos para dispensar os componentes e na outra extremidade com uma cabeça de misturação estática em uma câmara que está em comunica- ção de fluxo com cada tubo. Os pistões ejetam os componentes na câmara comum para íntimo contato na cabeça de misturação estática e em seguida através de uma pequena abertura na extremidade distai da câmara de mistu- ração para aplicação. Alternativamente, um usuário pode miturar os compo- nentes na hora da aplicação usando qualquer dispositivo de mituração ade- quado.

O componente ácido tipicamente será um AHA1 geralmente áci- do glicólico, embora deva ser reconhecido que quaisquer dos AHAs é con- templado. Tipicamente é preferencial ácido glicólico. As formulações pré- misturadas de ácido e neutralizador atualmente disponíveis no mercado po- dem ser usados como o componente ácido no sistema de dois componentes da invenção, embora não necessariamente com resultados equivalentes. Estas formulações pré-misturadas normalmente estão em um pH de pratelei- ra-estável e não são auto-neutralizantes. Quando adicionalmente misturadas com o componente neutralizador no sistema de dois componentes da inven- ção, as formulações de ácido pré-misturadas devem ser capazes de propor- cionar um aumento contínuo e administrado no pH característico do peeling dermatológico auto-neutralizante da invenção. Contanto que as formulações de ácido pré-misturadas não sejam excessivamente diluídas em primeiro lugar, os benefícios da invenção podem ainda ser realizados muito embora a concentração de ácido seja adicionalmente diluída com neutralizador na prá- tica da invenção.

Acredita-se que uma série de componentes de neutralizador de ácido sejam adequados para uso como componentes de neutralizador fluidi- ficado para neutralizar um componente ácido em conexão com o sistema de dois componentes da invenção. Magaldrato é conveniente para uso na práti- ca da invenção. Magaldrato é uma mistura de nanopartículas de hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio co-precipitadas a partir de cloreto de alu- mínio e sulfato de magnésio. Acredita-se que o sulfato possibilite fluidização de uma maior densidade de hidróxido de metal. Ter uma maior concentração de nanopartículas de hidróxido de metal em um estado fluido aumenta a po- tência do neutralizador. Acredita-se que hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio separadamente ou co-misturados sejam úteis como géis fluidifica- dos, embora não necessariamente com resultados equivalentes ao magal- drato. Outros hidróxidos de metal também podem ser substituídos por ma- galdrato, embora deva ser reconhecido que embora um hidróxido de metal possa funcionar bem para neutralizar ácido, nem todos os hidróxidos de me- tal são adequdos para uso em aplicações dermatológicas. Compostos anfo- téricos inorgânicos e orgânicos usados algumas vezes para diluir ácidos pa- ra aplicações dermatológicas podem ser úteis na prática da invenção, embo- ra deva ser reconhecido que na prática da invenção, estes compostos são misturados com o ácido como um componente neutralizador de um sistema de dois componentes e imediatamente aplicados na pele.

Por exemplo, em uma modalidade, uma composição de magal- drato fluidificado pode ser formulada como um neutralizador com ácido glicó- lico em uma composição de ácido de potência profissional usando os siste- ma de dois componentes da invenção. O sistema separa os componentes de magaldrato e ácido e em seguida mistura intimamente os componentes na hora da aplicação. Esta composição proporciona uma alta concentração ini- cial de ácido em um pH suficientemente baixo para atingir resultados efica- zes como um peeling dermatológico. O componente magaldrato neutraliza o ácido continuamente durante um período de tempo predeterminado ao mesmo tempo que aumentando o pH e reduzindo a atividade do peeling até o ponto em que não é necessária etapa de neutralização separada ou adi- cional para terminar o tratamento. Embora não desejando ser limitado pela teoria, acredita-se que o componente de ácido AHA forme um complexo de nanogel com o neutralizador de magaldrato intimamente misturado que au- menta a atividade do ácido ao mesmo tempo que simultaneamente mode- rando a atividade de neutralização até uma taxa controlada, reproduzível e contínua.

Ao usar o sistema de dois componentes da invenção, os com- ponentes de ácido e neutralizador tipicamente serão misturados a 50/50 por volume por conveniência na hora da aplicação. Apesar de talvez um tanto menos práticas, podem ser usadas outras percentagens de volume. Se as composições de ácido e neutralizador são ajustadas por conseguinte, então o sistema misto deve ser da mesma concentração de ácido e neutralizar em uma taxa similar como um volume de divisão a 50/50. Falando de modo ge- ral, os tubos da seringa dupla são do mesmo volume e dispensam o mesmo volume de material simultaneamente dentro da câmara de misturação estáti- ca comum. Portanto, o componente ácido é normalmente diluído por meio volume na aplicação, o qual a grosso modo se correlaciona com metade da percentagem em peso de ácido comparado com o componente ácido não misturado. Outras proporções dos dois componentes podem ser usadas, caso desejado, para diferentes perfis de neutralização e desfechos.

São contempladas concentrações de componente ácido varian- do a partir de 10% até 70% de ácido por peso, embora concentrações de a partir de 20% até 50% devem ser um tanto mais típicas, e a partir de 30% até 50% devem ser comuns. Por exemplo, ácido glicólico pode ser formulado em uma 30% ácido concentração e em um pH de a partir de 1,8 até 2,2 para o componente ácido, que resultará em uma concentração de ácido nominal de 15% em uma composição dermatológica recém misturada que dilui o componente ácido pela metade. Uma vez misturada e combinada, a compo- sição começa continumente a aumentar o pH e arrim, no caso de uso de peeling dermatológico, um usuário ou especialista aplica a composição na pele imediatamente ao completar a misturação, tipicamente a partir do bocal de dispenssção sobre o misturador estático de uma seringa de duplo com- ponente. Deve ser reconhecido que os componentes podem ser misturados em qualquer modo adequado. pH compatível com a pele é atingido à medida que a composição neutraliza com o tempo, normalmente dentro de 3 a me- nos de 10 minutps, dependendo da concentração inicial de ácido e do pH dos componentes mistos. Um enxágüe pode se seguir ao tratamento, mas o tratamento não requer neutralização separada.

Portanto, a invenção proporcionar, entre outras coisas, um sis- tema de dois componentes para suprir uma nova composição de peeling dermatológico auto-neutralizante que neutraliza com o tempo quando aplica- da na pele, não necessitando de etapas de neutralização ou remoção sepa- radas para parar a ação do ácido sobre a pele, mesmo em maiores potên- cias normalmente aplicadas pelos especialistas treinados.

Breve Descrição dos Desenhos

Tendo descrito a invenção em termos gerais, será agora feita re- ferência aos desenhos anexos, em que:

A Figura 1 é uma representação gráfica do pH na ordenada à esquerda e da percentagem de ácido livre na ordenada à direita plotadas contra o tempo sobre a abscissa e mostra para um gel de ácido glicólico au- to-neutralizante a 15%, o qual foi preparado a partir de um gel de ácido glicó- lico a 30% nominal e um neutralizador de gel de magaldrato a 20% mistura- dos 50/50 por volume, que conforme o pH aumenta continuamente durante um período de tempo, o ácido livre disponível para reação diminui em uma taxa similar;

A Figura 2 é um gráfico similar à Figura 1, mostrando uma con- centração de alfa hidróxi ácido auto-neutralizante a 15% da invenção prepa- rado a partir de neutralizador de gel de magaldrato a 20% e uma formulação de ácido e neutralizador pré-misturados (equivalente a 30% de ácido) depois de misturação adicionalmente no sistema de dois componentes da invenção;

A Figura 3 é um gráfico similar à Figura 1, mostrando um gel de ácido glicólico auto-neutralizante a 20%;

A Figura 4 é um gráfico similar à Figura 1, mostrando uma con- centração de alfa hidróxi ácido auto-neutralizante a 25% da invenção prepa- rado a partir de um neutralizador de gel de magaldrato a 20% e uma formu- lação de ácido e neutralizador pré-misturados (50% de ácido) depois de mis- turar adicionalmente no sistema de dois componentes da invenção;

A Figura 5 é um gráfico similar à Figura 1, mostrando uma con- centração de alfa hidróxi ácido auto-neutralizante a 15% da invenção prepa- rado a partir de um neutralizador de gel de hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio co-misturados e um alfa hidróxi ácido a 30% em peso;

A Figura 6 é um gráfico similar à Figura 1, mostrando uma con- centração de alfa hidróxi ácido auto-neutralizante a 15% da invenção prepa- rado a partir de um componente de ácido a 30% em peso e um neutralizador de gel de hidróxido de alumínio; e

A Figura 7 é uma representação gráfica do impacto de condi- ções de fluidização sobre a performance de auto-neutralização para um gel de magaldrato a 20% fluidificado misturado com um gel de ácido glicólico a 40%.

Descrição Detalhada da Invenção

A invenção será agora descrita mais plenamente nas partes que se seguem com referência aos desenhos anexos, nos quais alguns, mas não todos os conceitos da invenção são mostrados. Na verdade, a invenção po- de ser incorporada em muitas formas diferentes e não deve ser considerada como limitada aos exemplos determinados aqui, neste requerimento de pa- tente; pelo contrário, as modalidades proporcionadas nesta descoberta são pretendidas para satisfazer requisitos legais aplicáveis.

Ao formular composições de peeling de alfa hidróxi ácido (AHA), é desejável usar a menor quantidade de ácido necessária para conseguir a exfoliação desejada durante um tempo de tratamento definido e predetermi- nado. Geralmente, a menor quantidade de AHA necessária para promover exfoliação eficaz é algumas vezes referida na indústria como a "concentra- ção biodisponível" ('BAC'). A performance de produtos de tratamento da pele à base de alfa hidróxi ácido pode ser correlacionada com a quantidade de ácido biodisponível, o qual é o ácido que está disponível para reagir com a pele e não ligado em uma forma que impede trabalho útil de exfoliação. Em uma dada concentração de peeling ácido, nem todo o ácido está disponível para fazer trabalho útil. Ácido biodisponível pode ser correlacionado com ácido livre, o qual se baseia no pH da solução de ácido e na concentração do ácido em solução. A Tabela 1, abaixo, proporciona dados de BAC para várias concen- trações do ácido glicólico AHA em condições ambiente para pHs específicos.

Presume-se que o BAC seja equivalente à concentração de ácido livre, a qual é a concentração total de ácido menos a quantidade de ácido em um complexo de sais de glicolato, calculado como uma percentagem em peso. A relação entre ácido livre e pH segue a equação de Henderson-Hasselbalch: pH = pKa + loge([A"] / [HA])

onde [HA] é a concentração do ácido livre, [A ] é a concentração de ácido no sal de glicolato, e pKa é a constante de disassociação do ácido glicólico.

Tabela 1 - Biodisponibilidade de Ácido Glicólico como uma Função do pH

<table>table see original document page 9</column></row><table> Deve ser observado que BAC conforme calculado é indepen- dente do tempo e é calculado com base em uma concentração de ácido em qualquer dado momento no tempo. Os valores acima para BAC reportados na Tabela 1 geralmente são refletivos dos valores iniciais para um ácido gli- cólico conforme é aplicado na pele, quer como uma pré-mistura designada para ser neutralizada na maneira convencional ao final do peeling ou na composição auto-neutralizante de dois componentes da invenção. Na prática da invenção, deve ser reconhecido que o BAC continuamente reduz com o tempo até o tratamento ter terminado. O pH do gel continuamente aumenta até atingir um ponto compatível com a pele humana. Isto está em contraste com um tratamento dermatológico convencional, no qual se presume que o BAC e o pH permanecem constantes durante o tempo de tratamento. Conse- qüentemente, na prática convencional, o tempo de tratamento geralmente é selecionada como o tempo que proporciona o benefício terapêutico desejado para um dado BAC de ácido constante e geralmente é determinado empiri- camente. Quando o tempo de tratamento convencional é encerrado, o tera- peuta neutraliza ou enxágua o ácido para dirigir o BAC para zero. Em con- traste, na prática da invenção, o BAC inicial continuamente reduz com o tem- po ao invés de ser considerado para permanecer constante até neutraliza- ção.

No início do tratamento de acordo com a invenção, uma alta percentagem de ácido na formulação está biodisponível como ácido livre que penetra e inicia o processo de exfoliação no BAC calculado para aquela con- centração de ácido livre. A formulação da invenção inclui agentes neutrali- zantes de ácido que começam imediatamente a neutraliza o ácido quando os componentes são misturados. Apesar de não desejar ser limitado pela teoria, acredita-se que o neutralizador possa formar um complexo de nanogel que retarda a taxa de neutralização. Particularmente no caso de magaldrato, a- credita-se que a presença de íon sulfato possibilite uma maior densidade das nanopartículas de hidróxido de metal a serem fluidificadas, a qual aumenta a velocidade de neutralização, e a qual é moderada pela interação do ácido e do neutralizador. Quaisquer que sejam as razões, o impacto gloval é que o BAC diminui em uma taxa útil para uma exfoliação auto-neutralizante.

Conforme determinado previamente, são conhecidos uma série de compostos neutralizantes de ácido que devem ser úteis na prática da in- venção. Um neutralizador semelhante adequado é magaldrato. Um magal- drato fluidificado é descrito em Wu et al., Patente dos Estados Unidos No. 4.704.278. Magaldrato é descrito como uma combinação de a partir de no mínimo cerca de 18% em peso a não mais de 26% em peso de hidróxido de alumínio e a partir de no mínimo cerca de 29% em peso a não mais de 40% em peso de hidróxido de magnésio que é algumas vezes denominado hidró- xidossulfato de alumínio magnésio. Outros neutralizadores incluem sais inor- gânicos insolúveis hidratados de cálcio, alumínio, magnésio, sódio, e bismuto.

Yu et al., Patente dos Estados Unidos No. 5.091.171 revela uma série de neutralizadores de ácido que devem ser úteis na prática da inven- ção, incluindo compostos anfotéricos orgânicos e inorgânicos e compostos pseudoanfotéricos orgânicos. Óxidos inorgânicos incluem alguns óxidos me- tálicos incluino óxido de alumínio, óxido de zinco e outros. Os compostos revelados na patente de Yu et al. para uso em conexão com AHAs como pré- misturas devem ser úteis na prática da invenção. Deve ser reconhecido que a invenção emprega neutralizadores como componentes separados não mistu- rados com o componente ácido até aplicação, e que o componente ácido pode ter incluídos os componentes neutralizadores antes de adicionalmente misturar na aplicação. Yu U.S., Patente dos Estados Unidos No. No. 5.702.688 descreve uma formulação pré-misturada de ácido glicólico e um neutralizador que wse acredita ser útil como o componente ácido em cone- xão com o sistema de dois componentes da invenção. Os conteúdos das Patentes dos Estados Unidos Nos. 5.091.171 e 5.702.688 de Yu et al. são incorporados aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência, em sua totalidade.

Quaisquer dos alfa hidróxi ácidos são contemplados paa uso na prática da invenção, embora não necessariamente com resultados equivalen- tes. Ácido glicólico é tipicamente usado em peelings e os exemplos ilustrados abaixo todos usam ácido glicólico. Outros AHAs contemplados para uso em conexão com a invenção incluem ácido láctico; glicolatos de amônio, cálcio, potássio, e sódio; metil, etil, propil, e butil glicolatos; amônio, cálcio, potássio, sódio, e TEA-lactatos; metil, etil, isopropil, e butil lactatos; e lauril, miristil, e cetil lactatos.

Por conveniência, os componentes de neutralizador e ácido da invenção tipicamente sao aplicados a 50/50 por volume, o que permite a de- terminação da concentração inicial de ácido, pH e portanto BAC ou ácido livre, serem prontamente determinados e controláveis e também proporciona facilidade de acondicionamento e dispensação dos dois componentes. Logi- camente, deve ser reconhecido que a mistura a 50/50 de volume inicial pode ser variada conforme desejado para obter concentrações de ácido inici- al similares na composição auto-neutralizante da invenção.

O sistema de dois componentes da invenção pode ser dispen- sado através de uma variedade de designs e há uma série de sistemas de compartimentos duplos que se acredita que sejam adequados para simulta- neamente misturar e dispensar os componentes de ácido e neutralizador. Uma seringa de compartimentos duplos com uma cabeça de misturação es- tática é particularmente adequada e pode ser pré-carregada e embalada para uso único. Seringa de compartimentos duplos normalmente incluem um par de tubos de dispensação para dentro dos quais os componentes são carre- gados, cada tubo sendo equipado em uma extremidade com um êmbolo para descarregar uniformemente o componente. Uma câmara comum contendo um misturador estático recebe os componentes, os quais são misturados por deslocamento ao longo das trajetórias do misturador, os componentes inti- mamente misturados apresentando a câmara de misturação comum em uma extremidade afilada dos mesmos oposta aos tubos de dispensação. Deve ser reconhecidos que o sistema de compartimentos duplos pode ser embalado em uma variedade de modos para obter o mesmo objetivo de dispensar componentes de ácido e neutralizador recém e intimamente misturados para uso dermatológico. Logicamente, o usuário ou especialista pode simplesmen- te misturar os componentes em qualquer receptáculo adequado e os aplicar, caso desejado.

Exemplos

Os exemplos seguintes são proporcionados para ilustrar a invenção, e devem ser considerados em suporte, e não em limitação, do pleno âmbito da inven- ção, a qual é definida pelas reivindiações.

Exemplo 1

Conforme mostrado no Exemplo 1 e nos seguintes, um compo- nente ácido é misturado com um componente neutralizador. O ácido e o neutralizador são ambos supridos como géis, e a composição de cada com- ponente é listada.

<table>table see original document page 13</column></row><table>

Iniciando a partir de uma solução a 70% de ácido glicólico, um gel de ácido glicólico nominal a 30% foi preparado misturando o ácido com água deionizada, Cellosize PCG-10, um Ticaxan resistente a sal, e propileno glicol nas percentagens em peso mostradas. Cellosize Polymer PCG-10 é um produto da Dow Chemical Company, descrito em www.cellosize.com como um polímero solúvel em água não-iônico de hidroxietil celulose para uso como um agente espessante e estabilizante de emulsão no mercado de tra- tamento pessoal para formulações cosméticas e de artigos de toucador. Ti- caxan é um produto da TIC Gums1 Belcamp, Maryland, e é uma goma xanta- no vendida como um pó tolerante a sal e descrito em www.ticgums.com. Hi- droxietil celulose e goma xantano funcionam juntos em um modo sinérgico para possibilitar pronto ajuste da viscosidade em concentrações relativamen- te mais baixas do que seriam requeridas se cada um fosse usado sozinho.

Acredita-se que o propileno glicol reforce a penetração de alfa hidróxi ácidos modificando a permeabilidade do estrato córneo. Uma quantidade pequena mas eficaz de um agente antibacteriano foi adicionada à formulação e não afetou a performance.

Dez gramas do gel de ácido nominal a 30% foram misturados com 10 gramas de um gel de magaldrato neutralizador dentro de um béquer de 50 ml, o qual se aproximou do volume de divisão a 50/50 de um sistema de liberação de seringa dupla. O magaldrato era um gel fluidificado que con- tinha uma concentração nominal de 20% de magaldrato. Gel fluido de magal- drato a 20% está disponível na SPI Pharma localizada em Wilmington1 Dela- ware. Ácido livre na formulação de ácido auto-neutralizante da invenção é uma nominal a 15,0% em peso, a concentração de ácido tendo sido reduzida por metade misturando o gel de ácido glicólico a 30% com o gel de magaldra- to em uma proporção em peso a 50/50.

O pH da mistura de gel foi medido com o tempo usando um sis- tema de aquisição de dados de pH. A Figura 1 mostra um gráfico do pH do sistema do Exemplo 1 à medida que ocorre neutralização com o tempo. A concentração de equilíbrio de ácido livre foi calculada a partir do pH do sis- tema com o tempo com base na equação de Henderson-Hasselbalch. O áci- do livre, em percentagem por peso da solução mista iniciando a partir de uma solução de ácido glicólico auto-neutralizante nominal a 15% em peso, tam- bém é mostrado sobre o tempo no gráfico na Figura 1 e se correlaciona com opH.

Conforme ilustrado na Figura 1, à medida que o pH do sistema aumenta continuamente com o tempo, a percentagem de ácido livre reduz continuamente, a princípio caindo rapidamente. O ácido livre diminui quase imediatamente na misturação. A medição da primeira sonda do pH é cerca de 3.2 e reflete uma concentração de ácido livre de cerca de 12,5%. Dentro de cerca de 9 minutos ou menos, o sistema atingiu um pH de cerca de 4.3, o qual se aproxima do pH do mantel de ácido do estrato córneo ("SC"), e por- tanto está dentro do gradiente de pH normal do estrato córneo para a maioria dos tipos de pele. A quantidade de ácido biodisponível ("BAC") no sistema foi reduzida até o ponto em que a exfoliação em conseqüência do peeling quí- mico virtualmente cessou.

[0001] Exemplo 2

<table>table see original document page 15</column></row><table>

O Exemplo 2 é preparado de modo similar ao Exemplo 1. No Exemplo 2, um componente nominal de gel de ácido glicólico a 30% é prepa- rado a partir de solução de ácido AHCare G-60 ao invés do ácido glicólico a 70% do Exemplo 1. AHCare G-60 é um gel de ácido glicólico e neutralizador pré-misturado a 62,5% de ácido glicólico por peso que se acredita que seja descrito por Yu na Patente dos Estados Unidos No. 5.091.171. O produto está disponível na Laboratoires Serobiologiques, uma Divisão da Cognis France. Um pouco menos de propileno glicol foi requerido, 5,0% em peso comparado com 10,0% em peso com o ácido glicólico a 70% do Exemplo 1, mas foram usadas aproximadamente as mesmas quantidades de água deio- nizada, Cellosize PCG-10, e Ticaxan.

Dez gramas do gel de ácido a 30% ácido por peso e 10 gramas do gel de magaldrato neutralizador foram misturados juntos em um béquer de 50 ml e o pH da mistura de gel foi medido com o tempo usando um sistema de aquisição de dados de pH. O mesmo gel de magaldrato a 20% em peso como foi usado no Exemplo 1 foi usado em conexão com a formulação do Exemplo 2. Ácido livre na formulação de ácido auto-neutralizante da invenção é um nominal de 15,0% em peso, a concentração de ácido tendo sido reduzi- da pela metade misturando o gel AHCare G-60 a 30% com o gel de magal- drato em uma proporção em peso de 50/50.

O pH da mistura de gel foi medido com o tempo usando um sis- tema de aquisição de dados de pH. A Figura 2 mostra um gráfico do pH do sistema do Exemplo 2 à medida que ocorre neutralização com o tempo. A concentração de equilíbrio de ácido livre foi calculada a partir do pH do sis- tema com o tempo com base na equação de Henderson-Hasselbalch. O áci- do livre, em percentagem por peso da solução mista iniciando a partir de um gel AHCare G-60 auto-neutralizante nominal a 15% em peso, também é mos- trado sobre o tempo no gráfico na Figura 2 e está correlacionado com o pH.

Conforme ilustrado na Figura 2, à medida que o sistema au- menta continuamente com o tempo, a partir de um pH inicial de cerca de 3.3 até um pH final de cerca de 4.9, a percentagem de ácido livre também reduz continuamente de um inicial de aproximadamente 11,5% até um final de a- proximadamente 1%. Dentro de cerca de 4 minutos ou menos, o sistema atingiu um pH de cerca de 4.5, aproximando o pH do mantel de ácido do es- trato córneo, e portanto está dentro do gradiente de pH normal do estrato córneo para a maioria dos tipos de pele. O BAC foi reduzido até o ponto em que a exfoliação em conseqüência do peeling químico virtualmente cessou.

Exemplo 3

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O gel auto-neutralizante do Exemplo 3 foi preparado de modo similar ao dos Exemplos 1 e 2, iniciando a partir de uma solução a 70% de ácido glicólico para produzir um componente nominal de gel de ácido glicólico a 40%. O ácido livre real foi determinado como sendo 40% em peso. O mes- mo gel de magaldrato a 20% foi usado como foi usado nos exemplos prévios. Dez gramas do gel de ácido e 10 gramas do gel neutralizador de magaldrato foram misturados juntos em um béquer de 50 ml e o pH da mistura de gel foi medido com o tempo usando um sistema de aquisição de dados de pH. Áci- do livre da mistura foi um nominal de 20% em peso, a concentração de ácido tendo sido reduzida pela metade misturando o gel de ácido glicólico a 40% com o gel de magaldrato em uma proporção em peso de 50/50. A Figura 3 mostra um gráfico do pH do sistema do Exemplo 3 à medida que ocorre neutralização com o tempo. Também é mostrado que o ácido livre, em percentagem por peso da solução mista iniciando a partir de uma solução nominal a 20% em peso de ácido glicólico, se correlacionou com o pH e é calculado a partir do pH como foi feito nos exemplos prévios. Conforme ilus- trado na Figura 3, o pH do sistema aumenta continuamente com o tempo, inciando a partir de cerca de 3.3 e aumentando continuamente a cerca de 4.5. A percentagem de ácido livre reduz continuamente a partir de cerca de 16% a menos de 4% dentro de cerca de 50 minutos. Dentro de cerca de 4 minutos, o sistema atingiu um pH de cerca de 4.5, aproximando do pH do mantel de ácido do estrato córneo, e portanto está dentro do gradiente de pH normal do estrato córneo para a maioria dos tipos de pele. O BAC no sistema foi reduzido para o ponto em que a exfoliação em conseqüência do peeling químico virtualmente cessou.

Exemplo 4

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O gel auto-neutralizante do Exemplo 4 foi preparado com um componente de gel de ácido a partir de uma solução a 62,5% de ácido glicó- lico como AHCare G-60 misturado com água deionizada, Cellosize PCG-10, Ticaxan, e propileno glicol. O componente de gel de ácido teve um teor de ácido livre real de 50,0% em peso. O mesmo gel de magaldrato a 20% foi usado como foi usado nos exemplos prévios. Dez gramas do gel de ácido e 10 gramas do gel de magaldrato neutralizador foram misturados juntos em um béquer de 50 ml e o pH da mistura de gel foi medido com o tempo usan- do um sistema de aquisição de dados de pH. Ácido livre da mistura foi um nominal de 15% em peso, a concentração de ácido tendo sido reduzida pela metade misturando o gel de ácido glicólico a 20% com o gel de magaldrato em uma proporção em peso de 50/50.

A Figura 4 mostra um gráfico do pH do sistema do Exemplo 4 à medida que ocorre neutralização com o tempo. O ácido livre, em percenta- gem por peso da solução mista iniciando a partir de uma solução de ácido AHCare G-60 nominal a 25% em peso, também se mostrou correlacionado com o pH. A concentração de equilíbrio do ácido livre é calculada a partir da equação de Henderson-Hasselbalch com base no pH do sistema com o tem- po. Conforme ilustrado na Figura 4, o pH do sistema aumenta continuamente com o tempo, a partir de um pH inicial de cerca de 3.3 até um pH final de cerca de 4.0. A percentagem de ácido livre reduz continuamente a partir de um inicial de aproximadamente 20% até um final de aproximadamente 12% dentro de cerca de 20 minutos. Dentro de cerca de 20 minutos ou menos, o sistema atingiu um pH se aproximando do mantel de ácido do estrato córneo, e portanto está dentro do gradiente de pH normal do estrato córneo para a maioria dos tipos de pele. O BAC no sistema foi reduzido até o ponto em que a exfoliação em conseqüência do peeling químico virtualmente cessou.

Exemplo 5

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O mesmo gel de ácido glicólico a 30% é usado no Exemplo 5 como foi usado no Exemplo 1. No entanto, ao invés de usar o neutralizador de magaldrato a 20% do Exemplo 1 para misturar com o componente ácido, o Exemplo 5 emprega uma co-mistura de hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio presente em quantidades similares como o produto co- precipitado de magaldrato. Carbonato está presente em quantidades peque- nas conforme mencionado na tabela acima. Acredita-se que carbonato atue de modo similar a sulfato em magaldrato e aumente a atividade da ação dermatológica enquanto moderando a neutralização.

Dez gramas do gel de ácido e 10 gramas do neutralizador co- misturado de gel de hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio foram misturados juntos em um béquer de 50 ml e o pH da mistura de géis foi me- dida com o tempo usando um sistema de aquisição de dados de pH. Foi de- terminado que ácido livre é um nominal de 15,0% em peso, a concentração de ácido tendo sido reduzida pela metade misturando o gel de ácido com o gel neutralizador em uma proporção em peso de 50/50.

A Figura 5 mostra um gráfico do pH do sistema do Exemplo 5 à medida que ocorre neutralização com o tempo. Também é demonstrado que o ácido livre, em percentagem por peso da solução mista iniciando a partir de uma solução a 15% em peso de ácido glicólico, se correlaciona com o pH. A concentração de equilíbrio de ácido livre é calculada a partir da equação de Henderson-Hasselbalch com base no pH do sistema com o tempo. Conforme ilustrado na Figura 5, o pH do sistema aumenta continuamente com o tempo a partir de cerca de 2.7 a cerca de 3.5 ou 3.6. A percentagem de ácido livre reduz continumente, a partir de cerca de 19% a 11% dentro de cerca de 20 minutos. O Exemplo 5 mostra que uma co-mistura de hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio pode ser usada como um neutralizador de liberação gradual (time-release) para ácido glicólico. A força neutralizante do ácido da co-mistura não é tão elevada quanto para o neutralizador de magaldrato usa- do nos Exemplos 1 a 4. Mais neutralizador seria necessário para trazer o pH final para um pH compatível com todos os tipos de pele.

Exemplo 6

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O mesmo gel de ácido glicólico a 30% é usado no Exemplo 6 como foi usado nos Exemplos 1 e 5. No entanto, ao invés de usar o neutrali- zador de magaldrato a 20% do Exemplo 1 ou o neutralizador de co-mistura do Exemplo 5, o Exemplo 6 mistura com o componente ácido hidróxido de alumínio presente em quantidades similares ao hidróxido de alumínio na for- mulação de magaldrato e no produto co-precipitado. Carbonato está presente em pequenas quantidades conforme observado na tabela acima.

Dez gramas do gel de ácido e 10 gramas do neutralizador hidró- xido de alumínio foram misturados juntos em um béquer de 50 ml e o pH da mistura de gel foi medido durante o tempo usando um sistema de aquisição de dados de pH. Ácido livre foi determinado como sendo um nominal de 15% em peso, a concentração de ácido tendo sido reduzida pela metade mistu- rando o gel de ácido com o gel neutralizador em uma proporção em peso de 50/50.

A Figura 6 mostra um gráfico do pH do sistema do Exemplo 6 à medida que ocorre neutralização com o tempo. Também se mostra que o ácido livre, em percentagem por peso da solução mista iniciando a partir de uma solução a 15% em peso de ácido glicólico, se correia com o pH. A con- centração de equilíbrio de ácido livre é calculada a partir da equação de Henderson-Hasselbalch com base no pH do sistema com o tempotime. Con- forme ilustrado na Figura 6, o pH do sistema aumenta continuamente com o tempo a partir de cerca de 2,16 a cerca de 3,5. A percentagem de ácido livre reduz continuamente, a partir de cerca de 14% a 10% dentro de cerca de 16 minutos. O Exemplo 6 mostra que hidróxido de alumínio pode ser usado co- mo um neutralizador de time-release para ácido glicólico. A potência neutra- Iizante do ácido do hidróxido de alumínio não é tão elevada quanto para o neutralizador de magaldrato usado nos Exemplos 1 a 4. Mais neutralizador seria necessário para trazer o pH final para um pH compatível com todos os tipos de pele.

A Figura 7 ilustra o impacto de microfluidização sobre a perfor- mance de neutralização do magaldrato nas formulações da invenção. Micro- fluidização é um processo de aplicar forças de misturação em alto cisalha- mento a uma suspensão para aumentar a estabilidade da suspensão. Equi- pamento de microfluidização do tipo usado para estes experimentos está disponível na Microfluidics, Inc, a qual está localizada na Newton, Massa- chusetts.

Composições de magaldrato são suscetíveis de sedimentação e separação com o tempo. Para o sistema de dois componentes da inven- ção, é contemplado que os componentes de ácido e magaldrato podem ser pré-embalados para dispensação de uso único e seria desejável aumentar a vida de prateleira da composição de magaldrato para evitar sedimentação dos componentes de magaldrato.

Em cada um dos exemplos acima, o magaldrato foi misturado com equipamento de misturação de rotina para homogenizar o magaldrato, e foram obtidos resultados excelentes. No entanto, microfluidização do magal- drato para aumentar a vida de prateleira potencial do peeling dermatológico de dois componentes, de uso único, pré-embalado, da invenção resultou no benefício de aumentar a performance de neutralização, conforme é demons- trado na Figura 7. Ambos os sistemas nos quais o componente de magaldra- to é microfluidizado tiveram melhor performance do que com magaldrato que é homogenizado em equipamento de misturação de rotina.

Conforme mostrado na Figura 7, um controle homogenizado foi preparado a partir de um gel de magaldrato a 20% fluidizado em equipamen- to de misturação de rotina. O magaldrato fluidizado foi então misturado de acordo com a invenção com gel de ácido glicólico a 40%. A performance de neutralização do controle foi comparado com duas formulações da mesma concentração de gel de magaldrato a 20% misturado com gel de ácido glicó- lico a 40% onde o magaldrato tinha sido submetido a microfluidização em duas taxas de cisalhamento diferentes. Em um caso, o magaldrato foi sub- metido a microfluidização em uma pressão de cerca de 5.000 libras por po- legada quadrada ("psi") antes de misturar com o ácido, e em outro caso foi microfluidizado a cerca de 20.000 psi. O pH da mistura de géis de ácido e neutralizador fluidizado resultantes mostra performance de neutralização da mistura.

Géis de magaldrato microfluidizados a cerca de 5.000 psi mistu- raram facilmente com os géis de ácido glicólico e proporcionaram perfor- mance de neutralização superior quando comparados com géis de magal- drato misturados com equipamento de homogenização de rotina em baixo cisalhamento. Géis de magaldrato microfluidizados a cerca de 20.000 psi tiveram viscosidades e tamanhos de partícula que inibiram a capacidade de misturar os géis de magaldrato com o gel ácido e proporcionaram uma per- formance de neutralização um tanto inconsistente. Quando suficientemente misturado, a neutralização de ácido foi melhor do que para o gel controle no qual o magaldrato foi fluidizado com equipamento de homogenização de ro- tina. No entanto, se não adequadamente misturado, então a performance do sistema foi classificada abaixo da performance para equipamento de homo- genização de rotina.

Microfluidização pode ser realizada em pressões de a partir de cerca de 2000 psi até cerca de 35.000 psi. Conforme mencionado acima, os benefícios de microfluidização na prática da invenção podem ser obtidos por uma ampla faixa de pressões e se acredita que sistemas de dois componen- tes pré-embalados podem ser preparados com meias-vidas significativamen- te estendidas usando toda a gama de pressões de microfluidização. Para facilidade de misturação dos componentes e performance de neutralização a mais eficaz, acredita-se que é desejável a menor faixa de pressões de mi- crofluidização, de a partir de cerca de 2000 a 7500 psi. Acima de cerca de 7500 psi, então mais misturação possa ser útil para maximizar a performan- ce de neutralização, embora com misturação adequada, a performance ain- da pode exceder a de sistemas nos quais magaldrato é homogenizado em equipamento de misturação de rotina.

Foram realizados dois estudos clínicos que demonstraram que os peelings de ácido glicólico auto-neutralizantes da invenção não provocam reações de irritação ou sensibilização com concentrações de fase ácida até 50% em peso. Em cada estudo o ácido foi misturado com uma solução de magaldrato a 10% a 20%, por peso. O objetivo deste estudo foi avaliar dife- rentes formulações do peeling de ácido glicólico auto-neutralizante por seu potential para causar irritação depôs de uma única aplicação de emplastro de 24 horas. O teste de emplastro de irritação primária de um teste padrão para avaliar produtos cosméticos, e a aplicação de emplastro de 24 horas tem o benefício adicional de demonstrar o efeito de deixar (leave-on) o pro- duto sem neutralizá-lo ou enxagüá-lo.

No primeiro estudo, foram usadas quatro formulações de ácido conforme observado na Tabela 2 abaixo: Tabela 2

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O controle de ácido glicólico a 30% não tamponado C foi formu- lado para comparar a resposta a um tratamento com ácido glicólico de rotina que não foi tamponado manualmente com a resposta a um tratamento com peeling de ácido auto-neutralizante da invenção. O controle D foi usado para comparar as formulações de teste com as diretrizes estabelecidas pela Re- visão de Ingredientes Cosméticos (CIR, Cosmetic Ingredient Review) para produtos de ácido glicólico para o consumidor usados na residência. As dire- trizes da CIR para AHAs são publicadas no primeiro suplemento para o vo- lume 17 do 1998 International Journal of Toxicology às páginas 1 a 3.

Dezoito indivíduos, de ambos os sexos, foram selecionados para participar do estudo. Os emplastros foram usados por 24 horas e em segui- da removidos. Os sítios de teste foram inspecionados visualmente e os re- sultados são apresentados na Tabela 3, abaixo, com uma chave para os códigos de avaliação seguintes.

Tabela 3 <table>table see original document page 25</column></row><table> <table>table see original document page 26</column></row><table>

A Tabela 3 mostra que as formulações auto-neutralizante não ti- veram reação de irritação mensurável ("0") ao passo que o ácido glicólico a 30% não tamponado teve reação significativa em todos os 18 sujeitos. Em dois sujeitos, 4 e 12, o controle não tamponado formulado para as diretrizes da ClR, Controle C, apresentaram uma reação ligeira.

A medição primária tomada foi por avaliação visual da irritação de acordo com o seguinte protocolo: Todos os sítios foram classificados uma vez em 30 minutos (± 5 minutos) depois da aplicação do emplastro e nova- mente aproximadamente 24 (± 1) horas depois da remoção do emplastro, a qual é aproximadamente 48 horas depois da aplicação do emplastro final. Uma lâmpada de bulbo azul incandescente de 100 watts proporcionou uma fonte de luz artificial consistente para iluminar as áreas de emplastro. Todas as reações de pele foram registradas. Um único registro nas colunas da Ta- bela 3 indica que a mesma reação foi registrada em 30 minutos depois das aplicações de emplastro e novamente 24 horas depois do emplastro ser re- movido. Dois registro separados por uma vírgula indicam que foram obtidas diferentes reações. O avaliador não estava ciente quanto às atribuições de tratamento e quaisquer escores prévios. Foram feitas todas as tentativas razoáveis para assegurar que os mesmos indivíduos classificaram reações aos emplastros durante o curso do estudo. Os escores para eritema, edema, pápulas e vesículas foram considerados presentes se envolveram 25% ou mais do sítio de emplastro. Uma ou mais reações identificáveis englobando menos de 25% da área do sítio de emplastro foram documentadas na plani- lha de classificação como nenhuma reação visível.

A Tabela 4 seguinte apresenta definições dos códigos de classi- ficação registrados na Tabela 3:

Tabela 4

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Um segundo estudo foi designado para testar a reação de irrita- ção primária a formulações de aumentada potência e quantidades reduzidas de neutralizador usando os seguintes exemplos são determinadas na Tabela 5:

Tabela 5

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Dezessete sujeitos de ambos os sexos participaram do segundo teste. Os emplastros foram usados por 24 horas e em seguida removidos. Em geral, sob as condições do estudo, todas as formulações foram essenci- almente não-irritantes. Uma reação forte a severa provocada durante a fase de irritação primária do teste para um sujeito foi inconclusiva e a origem das reações foi indeterminada. As reações não indicaram uma reação de sensi- bilização. O sujeito, no entanto, teve reações significativas aos adesivos. Deve ser reconhecido que as formulações da invenção podem ser talhadas para tipos de pele específicos, incluindo diferentes tipos de pele que necessitam de diferentes níveis de bioatividade. O pH inicial, potência de ácido livre, e o tempo podem ser todos controlados para criar formula- ções que são comercializadas para segmentos populacionais específicos. A neutralização manual de grandes áreas superficiais é difícil de gerir e acredi- ta-se que a invenção pode ser útil em tratamentos do corpo todo dada sua capacidade auto-neutralizante. Podem ser formulados peelings medicinais que são particularmente agressivos e incluem analgésicos na formulação, caso desejado.

Claims

1. Um sistema de dois componentes para aplicar uma compo- sição de peeling dermatológico para exfoliação por um tempo de tratamento predeterminado, o referido sistema de dois componentes compreendendo um primeiro recipiente de no mínimo um componente de alfa hidróxi ácido, um segundo recipiente de componente neutralizador, um misturador para misturar os componentes de ácido e neutralizador para produzir a referida composição de peeling dermatológico e estabelecer uma concentração de ácido livre inicial para a referida composição, e um dispensador para dispen- sar a referida composição sobre a pele, em conseqüência do que a concen- tração de ácido livre reduz continuamente com o tempo a partir da concen- tração inicial referida em uma taxa suficiente para para substancialmente a exfoliação e aumentar o pH da composição para um pH substancialmente compatível com a pele no tempo de tratamento predeterminado referido.

2. O sistema da Reivindicação 1 em que os referidos primeiro e segundo recipientes são tubos de dispensação atuados por pistão equipados com pistões, o referido misturador é uma cabeça de misturação estática em uma câmara em comunicação de fluxo com cada um dos primeiro e segundo tubos referidos e para os quais os referidos tubos dispensam seus conteú- dos, e o referido dispensador é uma porção estreita da referida câmara distai aos referidos primeiro e segundo tubos.

3. O sistema da Reivindicação 1 em que a referida concentra- ção de ácido livre é a concentração de ácido biodisponível.

4. O sistema da Reivindicação 1 em que o referido componente de alfa hidróxi ácido compreende ácido glicólico.

5. O sistema da Reivindicação 1 em que o referido componente neutralizador compreende magaldrato.

6. O sistema da Reivindicação 1 em que o referido componente neutralizador compreende no mínimo um hidróxido de metal inorgânico.

7. O sistema da Reivindicação 1 em que o referido componente alfa hidróxi ácido contém ácido em uma concentração de a partir de cerca de 15% a cerca de 70% em peso antes de misturar com o referido componente neutralizador.

8. A composição da Reivindicação 7 em que o referido compo- nente ácido compreende além do ácido um componente neutralizador.

9. A composição da Reivindicação 1 em que o referido compo- nente neutralizador é microfluidificado.

10. A composição da Reivindicação 1 em que o referido compo- nente neutralizador é magaldrato microfluidificado.

11. Uma composição de peeling dermatológico auto- neutralizante compreendendo alfa hidróxi ácido em uma concentração sufi- ciente para estabelecer uma concentração de ácido biodisponível eficaz para um peeling dermatológico e um neutralizador para reduzir continuamente a concentração de ácido biodisponível durante um período de tempo prede- terminado depois de aplicação na pele por meio da qual o pH do peeling a- tinge um pH substancialmente compatível com a pele no período de tempo predeterminado referido.

12. A composição da Reivindicação 11 em que o referido neutra- lizador compreende um hidróxido de metal inorgânico.

13. A composição da Reivindicação 11 em que o referido neutra- lizador compreende hidróxido de alumínio.

14. A composição da Reivindicação 11 em que o referido neutra- lizador é magaldrato.

15. A composição da Reivindicação 11 em que o tempo de tra- tamento predeterminado referido é a partir de cerca de 2 a 10 minutos.

16. Uma composição compreendendo magaldrato e alfa hidróxi ácido.

17. A composição da Reivindicação 16 em que o referido alfa hi- dróxi ácido é ácido glicólico.

18. A composição da Reivindicação 16 em que o referido neutra- lizador é magaldrato microfluidificado microfluidificado em uma pressão de a partir de cerca de 2000 a 7500 psi. .

19. A composição da Reivindicação 16 em que o referido neutra- lizador é magaldrato microfluidificado microfluidificado em uma pressão de cerca de 5000 psi.

20. A composição da Reivindicação 16 em que o referido magal- drato está presente em uma quantidade de a partir de cerca de 5% a 10% em peso e o referido ácido está presente em uma quantidade de a partir de cerca de 10% a 35% em peso, e em que a referida composição compreende adicionalmente água, no mínimo um agente espessante, e propileno glicol em uma quantidade suficiente para reforçar a permeabilidade do estrato cór- neo de alfa hidróxi ácido.

21. Um método para aplicar um peeling dermatológico compre- endendo misturar um alfa hidróxi ácido em uma concentração suficiente para estabelecer uma concentração de ácido biodisponível eficaz para um peeling dermatológico com um neutralizador para reduzir continuamente a concen- tração de ácido biodisponível por um período de tempo predeterminado, e aplicar o peeling na pele, por meio do qual o pH do peeling aplicado atinge aproximadamente um pH compatível com a pele no período de tempo prede- terminado referido.

22. O método da Reivindicação 21 em que o peeling tem um pH inicial de cerca de 2,5 a 3,5 em uma concentração de ácido no ácido e neu- tralizador mistos de a partir de 15% a 35% e atinge um pH de no mínimo cerca de 4,25 dentro de cerca de 3 a 5 minutos.

23. O método da Reivindicação 21 em que o referido ácido é á- cido glicólico e o referido neutralizador compreende hidróxido de alumínio.

24. O método da Reivindicação 21 em que o referido neutraliza- dor compreende magaldrato.

25. O método da Reivindicação 21 em que o referido neutraliza- dor compreende magaldrato microfluidificado portanto combinando eficácia e segurança.