BRPI0708468A2 - método de detecção de patógenos utilizando micropérolas conjugadas com moléculas de bioreconhecimento - Google Patents

método de detecção de patógenos utilizando micropérolas conjugadas com moléculas de bioreconhecimento Download PDF

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Abstract

MéTODO DE DETECçãO DE PATóGENOS UTILIZANDO MICROPéROLAS CONJUGADAS COM MOLéCULAS DE BIORECONHECIMENTO Um método e um sistema são fornecidos para simultânea detecção e identificação de múltiplos patógenos numa amostra de um paciente. A amostra é combinada com micropérolas que foram injetadas com grânulos quânticos ou corantes fluorescentes e conjugadas com as moléculas de bioreconhecimento patógeno específicas, tais como anticorpos e oligonucleotídeos. Opções de tratamento podem ser determinadas com base nas identidades dos patógenos detectados na amostra.

Description

"MÉTODO DE DETECÇÃO DE PATÓGENCS UTILIZANDOMICROPÉROLAS CONJUGADAS COM MOLÉCULAS DE BIORECONHECIMENTO"
A presente invenção se refere ao campo de detecção de patógenos.Particularmente, se refere a um sistema e método de detecção, identificação,caracterização e controle de marcadores de patógenos e hospedeiros, coleta edisseminação de informação referente a estes patógenos e seus hospedeiros em tempo realpara e a partir de um local instantâneo, fornecendo recomendações de tratamentoinstantâ neas e informação educacional.
Fundamentos da Invenção
Detecção e caracterização de uma doença infecciosa é um processocomplexo que idealmente começa com a identificação do agente causador (patógeno). Istotem sido tradicionalmente acompanhado pelo exame direto e cultura de uma espécieclínica apropriada. Contudo, o exame direto é limitado pelo número de organismospresentes e pela habilidade do observador em reconhecer com sucesso o patcgeno.Similarmente, cultura in vitro do agente etiológco depende da seleção de meio de culturaadequado, assim como, das exigências do micróbio. A utilidade da cultura do patógeno éainda restringida pelos períodos de incubação longos e limitada sensibilidade, precisão eespecificidade.
Quando a cultura in vitro continua sendo uma opção viável, a identificaçãoe a diferenciação de microorganismos tem principalmente se sustentado na morfologiamicrobiológca e variáveis do crescimento que, em alguns casos, são suficiente para acaracterização da cepa (isto é, perfis de isoenzimas, perfis de suscetibilidade aantibióticos, e análises q uimiotográficas de ácidos graxos).
Se a cultura é difícil, ou as espécies não são coletadas no tempoapropriado, a detecção da infecção é freqüentemente realizada retrospectivamente, dealgum modo, demonstrando uma resposta de anticorpos do soro no hospedeiro infectado.Métodos de detecção de antígeno e anticorpo tem se baseado nos desenvolvimento deanálises de imunofluorescência direta (AFD) e indireta (AFI) e técnicas baseadas emimunoensaio enzimátic o (IEE), mas estes métodos também podem apresentar limitadasensibilidade.
Estes métodos existentes têm vári os problemas, Primeiro, o processo podelevar vários dias para ter resultados. No caso de patógenostransmissíveis e/ou perigosos,a confirmação do tipo de patógeno pode não ser recebida até que o hospedeiro já tenha exposto outros ou passado da possibilidade de tratamento. Segundo, o transporte dasamostras aos laboratórbs para crescimento da cultura aumenta o risco de erros, tais comoidentificação errada da amostra, ou exposição de pessoas não protegidas a uma amostraque contém um patógeno altamente transmissível. Terceiro, os testes de patógenos sãolimitados, baseados na lista de patógenos suspeitos fornecida pelo observador (isto é, médico), significando que patógenos não suspeitados não são testados, mas podem estarpresentes.
Relacionado a este método de diagnóstico está a resposta a um surto dedoença infecciosa. Se um surto é suspeitado ou detectado, a resposta existente é o métododa quarentena, de centenas de anos de idade. Em casos de surtos de doenças infecciosaspara os quais os tratamentos apropriados e/ou testes de investigação/diagnóstico sensíveis,específicos e rápidos estão faltando, a quarentena continua sendo o único meio deprevenção da disseminação descontrolada da doença. Quando a infecção é suspeitada,simplesmente com base em patamares epidemiológicos.ou mesmo baseado na comparaçãoda apresentação da doença, indivíduos saudáveis ou não expostos podem ficar dequarentena junto com indivíduos infectados, elevando suas possibilidades de contrair adoença como conseqüência da quarentena. A disponibilidade de um teste confirmatóròrápido para o patcgeno em que3stão reduziria bastante o tempo de quarentena, e destemodo, reduziria a possibilidade de contato da doença a partir de pessoas realmenteinfectadas.
Embora a quarentena continue sendo um método em último caso deproteção da saúde pública, a demora em fornecer um diagnóáico correto, esubseqüentemente, um tratamento adequado, ocorre diariamente em hospitais e clínicasmédicas similares. O problema provém do fato de que muitas doenças possuemapresentações clínicas muito similares nos primeiros estágios da infecção, e na ausênciade um meticuloso histórico paciente/viagem, como por exemplo, malária e SRA(síndrome respiratória aguda grave), podem ser equivocadamente diagnosticadas comouma gripe comum (isto é, febre, calafrios), embora com conseqüências potencialmentefatais. Se houvesse disponível um teste multi-patógeno que diferenciasse doenças comapresentações similares, uma tragédia poderia ser evitada.
Em contraste com a dependência sobre as características morfológcas,traços genotípicos e protêmicos do patógeno geralmente fornecem informações confiáveise quantificáveis para a detecção e caracterização dos agentes infecciosos. Além disso,DENA/RNA microbiano pode ser extraído diretamente das espécies clínicas sem anecessidade de purificação ou isolamento do agente.
Numa escala global, técnicas moleculares podem ser amplamente aplicadasem estudos de investigação e controle que monitoram a predominância e distribuição dadoença, avaliação das medidas de controle, e identificação de surtos.
Dispositivos de diagnósíco de ponto de cuidado (PDDs - "Point-of-careDiagnostic Devices") têm sido desenvolvidos para várias doenças infecciosas individuais.Na maioria dos casos estes ensaios são testes imunocromatográficos únicoscolorimétricos em tiras projetadas para detectar um agente infeccioso único (tanto deresposta de antígeno patógeno específico quanto de anticorpo) em um pequeno volume desangue ou soro.
Atualmente, nenhum destes ensaios tem a capacidade de detectar múltiplospatógenosou de simultaneamente detectar marcadores genômicose protêmicos de múltiplospatógenos. Limitações similares existem para outros ensaios de diagnólico rápido. Umavez que a maioria destes testes se baseiam numa mudança colorimétrica visual única parasua leitura, as oportunidades de detectar múltiplos patógencs são gravemente impedidas ea maioria dos PDDs atuais estão restritos a detecção de um único patógeno.Conseqüentemente, a avaliação de pacientes quanto a potenciais agentes infecciosos outestes de uma unidade de sangue para agentes transmissíveis comuns requerem quemúltiplos testes consecutivos de ponto de cuidado sejam realizados, complicando aadministração clínica, r etardando os resultados e elevando os custos significativamente.
Muitos PDDs não atendem ao que é considerado requerimentos essenciaisincluindo: facilidade de realização, requerimento de treinamento mínimo, geração deresultados inambíguos, alta sensibilidade e especificidade, geração de resultados nomesmo dia (preferencialmente em minutos), relativo baixo custo e nenhuma necessidadede refrigeração ou equipamento adicional especializado.
Em resumo, apesar da disponibilidade atual de excelentes reagentes paradiagnóíico (por exemplo, marcadores de anticorpo e áci do nucléico) que reconhecemalvos em muitos patógenos microbianos, as estratégias atuais apresentam característicasinadequadas de desempenho.Contribuindo para isto está o fato de que estes reagentes sãoconjugados com corante orgânicos, partículas ou enzimas marcadas com ouro aos quaisfalta suficiente sensibilidade para serem detectados no nível molecular simples. Alémdisso, os atuais esquemas de detecção e plataformas PDD tipicamente se baseiam emmudanças únicas colorimétricas macroscópicas e não são bem estudadas quanto a detecçãosimultânea de múltiplos patógenos.
Avanços mais recentes em diagnóstico molecular, incluindo PCR em temporeal combinado com processamento automática de espécies, têm endereçado um númerode limitações aos recentes ensaios de amplificação de gene não-padro nizada e in situ.
Estes ensaios representam um significativo avanço na detecção, quantificação ecaracterização de muitos micróbios e atualmente representam o "ouro" ou o padrão dereferência para diagnósticos de doenças infecciosas para inúmeros patógenos. Contudo,estes ensaios são ainda complexos, caros, e requerem equipamento especializado, criandovárias barreiras às suas potenciais aplicações como ponto de cuidado.
Finalmente, as atuais estratégias de detecção genômica ou protêmicarequerem um processamento da amostra e comprometimento técnico para uma estratégiaou outra. Não há atualmente capacidade de detectar simultaneamente tanto alvosantigênicos para alguns patógencs e alvos genéticos para outros. Isto limita a detecçãosimultânea de alvos patógenos-específicos preferidos e apresenta um barreira aexploração completa da força complementar de ambas estratégias.
Necessita-se de um sistema que possibilite a detecção, identificação ecaracterização de patógeno, bem como, caracterização de hospedeiro de uma maneiramuito mais oportuna do que os métodos existentes. Preferivelmente, tal sistema sustentariauma plataforma de seleção modular de patógeno, baseado nas necessidades específicas decuidados médicos ou clínicos no contexto em que o dispositivo é usado (isto é, parainvestigação ou diagnóáico). Além disso, o sistema também seria capaz de detecção,identificação e caracterização simultânea de múltiplos patógenos numa única amostra emque os patógenos são diferenciados pelos perfis óticcs patógeno-específicos armazenadosnuma base de dados pré-existente.
Resumo da Invenção
De acordo com um aspecto da invenção é provido um método de realizaçãode um ou mais de: detecção, identificação e caracterização de patógenose caracterizaçãode hospedeiros de patógenos utilizando marcadores para patcgenos e hospedeiros,compreendendo as etapas de: a) preparar um meio de detecção-marcador contendoassinaturas da identidade e características de patógenose opcionalmente de hospedeiros; b)coleta de uma amostra de um hospedeiro; c) combinação de amostra com marcador-meiode detecção e d) análise de assinaturas para detectar, identificar e caracterizar ospatógenos, e opcionalmente, caracterizar o hospedeiro.
Preferivelmente, a amostra coletada é uma amostra de sangue, emboraplasma, soro, líquido céfalo-raquidiano (LCR), lavagem bronquialveolar (LBA), secreçãonasofaringeal (NF) coletada, aspirados de NF, expectoração e outros tipos de amostrastambém podem ser usadas, e os marcadores do sistema de detecção é patógeno-meio dedetecção que preferivelmente compreendem micropérolas conjugadas com moléculas debioreconhecimento (MBRs) e as micropérolas são injetadas como grâ nulos quân ticos, ouuma partícula ou composto fluorescente. Também preferivelmente, cada uma dasmicropérolas contém uma combinação única de grânulos quâ nticos para fornecer umcódigo de barras ótico único associado a cada micropérola para detecção patqgeno-específica única e/ou assinaturas de hospedeiros específicos.
Preferivelmente, a etapa de aná Iise compreende iluminar a amostra demicropérola-patógpno com um laser conforme esta flui através de um canalmicrofluí dico e coleta do espectro resultante com um espectrofotônetro/câ mera CCD,tubo fotomultiplicador e/ou uma coleção de fotodetectores em avalanche (FDAs). Cadaespectro se correlaciona a um patcgeno previamente designado.
Opcionalmente, o método pode incluir a produção de uma lista demarcadores de caracterização de hospedeiros associados com a dita amostra dohospedeiro como parte da etapa de aná Iise d).
Opcionalmente, o método pode incluir uma etapa adicional e) defornecimento de uma lista de opções de tratamento com base na lista de patógpnos geradapela etapa de anál ise d).
Opcionalmente, o método pode também incluir a etapa f) de correlação dedados de informaçã o de localizaçã o geográ fica com a lista de patqgenos e marcadoresde hospedeiros gerada na etapa de aná Iise d) via um localizador GPS.
Preferivelmente, o método ainda inclui uma etapa adicional g) detransmissão, preferivelmente sem fio, da dita lista de marcadores de patógenose a ditalista de marcadores identificadores de hospedeiros e os ditos dados de localizaçãogeográfica para uma base de dados remota, bem como, transmissão da informação detratamento e educacional a partir da base de dados para o dispositivo arquivado. Notar-se-á que as etapas do processo não são necessariam ente conduzidas na ordem especificada.
O método ainda inclui a detecção de micropérolas-patógeno conjugadas emuma vazão de fluxo impulsionado por um fluxo eletrocinético ou hidrodinâmico atravésde um canal microfluídico. Conforme as pérolas com código de barras passam por umfeixe de laser numa extremidade do canal, os espectros emitidos por grânulos quân ticosdento das pérolas, (como parte do código de barras), ou fora das pérolas (como parte deum mecanismo de detecção complexo pérola-patógeno, que pode incluir fluoróforos comoabaixo descritos) são coletados por um sistema espectrofotômetro/câmera CCD, tubofotomultiplicador e/ou uma coleção de FDAs e analisados por software apropriado.
De acordo com um outro aspecto da invenção um sistema de componentes éprovido que é capaz de executar qualquer dos métodos acima.
As vantagens da presente invenção incluem uma vasta redução naquantidade de tempo necessária para identificar os patógenos em uma amostra de umpaciente, comparado com a maioria dos métodos atualmente em uso, bem como, ahabilidade em fornecer rápida informação no local referente ao tratamento e medidas dequarentena para qualquer patógeno identificado. Uma outra vantagem é a habilidade emcoletar dados do paciente e patógeno numa base de dados global e extrair a informaçãocontida nesta base de dados para produzir perspectivas e rastreamento para vário spatógenos e seus hospedeiros, cuja informação pode ser usada para controle, pesquisa,projeto terapêutico, e outros objetivos.
Outras vantagens e características da invenção ficarão aparentes paraaqueles versados na arte a partir da seguinte descrição detalhada desta, tomada emconjunto com os desenhos anexos.
Breve Descrição dos De senhos
A invenção será agora descrita em maiores detalhes, por meio de exemploapenas, com referência aos desenhos anexos, em que os mesmos números se referem aosmesmos elementos, em que:
A figura 1 é um fluxograma detalhando as séries de etapas no métodoinventivo aqui revelado;
A figura 2 é um diagrama em bloco de um dispositivo de detecção depatógeno; e
A figura 3 é um diagrama em bloco de dispositivos múltiplos decomunicação com uma base de dados central.
Descrição Detalhada das Realizações Preferidas
Em referência agora a figura 1, o presente método inventivo é descrito poruma série de etapas estabelecidas num fluxograma.
A primeira etapa 12 é coletar uma amostra de um hospedeiro (por exemplo,amostra humana, animal, ambiental), preferivelmente uma amostra de sangue, emboraamostras de plasma, soro, LCR, LBA, secreção NF coletada, aspirados de NF,expectoração e outros tipos de amostras físicas podem ser usadas, conforme apropriado.
Esta amostra é então analisada 14 e uma lista de patógenos identificados na amostra égerada 16. Um receptor GPS 22 determina o local do leitor de amostras e assim, aamostra. A lista de patógenos identificados e a informação de localização são ambasenviadas 20 para uma base de dados central para armazenamento e processamento.
Enquanto isso, uma lista de opções de tratamento é mostrada em 18, com base nospatógenos ideníficados, para a consideração do operador.
A análise 14 é realizada por um dispositivo de detecção de patógeno 30como mostrado na figura 2. Este dispositivo 30 é portátil, preferivelmente segurado coma mão, e possui uma saída 32 para receber uma amostra e um visor 36 para mostrar alista de patógencB detectados dentro da amostra. Um dispositivo de entrada 38, tal comoum teclado, é também provido para possibilitar o rolamento e a visualização do visor e entrada de informação adicional (notas de campo, etc.). Os patógencs numa amostra sãoidentificados com base na identificação dos espectros com dados previamentearmazenados correspondentes a cada patógenotrazido pelo dispositivo. A base de dados deespectros pode ser uma base de dados interna no dispositivo 30 (mantida numa memóriaflash ou armazenamento similar para permitir sua atualização) ou recuperação por comunicação com uma base de dados externa. Um receptor GPS 35 é tambémpreferivelmente localizado no dispositivo 30, junto com um visor que mostra ascoordenadas GPS. Idealmente, toda comunicação é conduzida sem fio para uma faixamáxima e portabilidade. O dispositivo de detecção de patógeno 30 é idealmente capaz dedetectar múltiplos patógaios, múltiplos MBRs do mesmo patógeno,bem como, marcadores de hospedeiros dentro de uma única amostra, e preferivelmente marcadores de diferentestipos, tais como marcadores a base de proteína e marcadores a base de genes.
O método de detecção usado pode ser variado entre os métodos disponíveisf adequados, contudo, um método preferido é o uso de moléculas de bioreconhecimento(MBRs) conjugadas com micropérolas dopadas com grânulos quânticos ou nanopérolas/nanopartícu Ias. Alternativas incluem grânulos quânticos únicos oufluoróforos conjugados com MBRs. Grânulos quânticos, também conhecidos comonanocristais semicondutores, são partículas eletromagneticamente ativas com base nananotecnologia, na faixa de tamanho de 2 nanônetros (nm) a 8 (nm). Uma propriedadeparticularmente útil dos grânulos quântico s é que estes são fluorescentes, isto é, emitem luz após breve iluminação com um laser. Adicionalmente, grânulo s quânticos dediferentes tamanhos fluorescerão em diferentes cores e a cor de fluorescência pode sermodificada pela forma, tamanho e composição da partícula. MBRs são moléculas que seligam apenas a uma única outra molécula biológica e são patqgenas específicas. Porexemplo, "anticorpos" são MBRs que se ligam a proteínas e "marcadores de oligonucleotídeos" são MBRs que se ligam a seqüências de genes complementares (porexemplo, DNA ou RNA). Patógenose hospedeiros tem tanto marcadores únicos quantocompartilhados de gene e proteína, e cada marcador pode ser ligado a uma MBRespecífica.
Uma micropérola, que é uma pérola de poliestireno (ou polímero similar)que pode ter de 100 nanômetros-lOmicrômetrosde diâmetro e dopada com uma coleçãode grânulos quâ nticos, é fisicamente conjugada a uma MBR. Pela introdução decombinações únicas de grânulos quânt icos de diferentes tamanhos (isto é, cores) e emdiferentes concentrações nas micropérolas, as micropérolas com milhares de combinaçõesdistintas de cores e intensidades de grânulo s quânticos podem ser criadas. Quando umlaser ilumina as micropérolas, os grânulos quânticos fluorescem para produzir umacombinação distinta de cores. Estas combinações de cores são um exemplo de um códig)de barra, neste caso um código de barra ótico, análogo a um símbolo UPC, e tiposconhecidos similares de códigcs de barra impressos. Uma vez que cada MBR reconheceum patógeno distinto ou marcador de hospedeiro e cada micropérola apresenta um códig)de barras único, cada micropérola MBR-conjugada fornece um código de barras para umpatógeno específico ou marcador de hospedeiro reconhecido por sua MBR. Estasmicropérolas MBR-conjugadas, bem como, grâ nulos quân ticos MBR-conjugados, podemser liofilizadas em um póe providos no kit de análise de amostra.
Para diferenciar entre pérolas MBR-conjugadas ligadas a patcgenos eaquelas que não são, um sinal de detecção confirmatórioadicional na forma de moléculade IgG anti-humano, e/ou um IgM anti-humano, ou um anticorpo patógero-específico (istoé, anticorpo anti-X), ou um oligonucleotídeo (complementar a um gene de um patógeno deinteresse) conjugado a um fluoróforo, é incluído. A leitura de um teste de detecção depatógeno com sucesso compreende o sinal do código de barras da pérola e um segundosinal gerado pelo flúorófero.
Um exemplo de detecção de patógenoé um sistema de captura de antígeno.O sistema de captura de antígeno inclui um anticorpo de captura (isto é, um MBR) queestá ligado a micropérola com código de barras que é responsável pela captura doantígeno na amostra. Um segundo anticorpo (anticorpo de detecção) que reconhece opatógeno antígeno/pro teína então se liga ao complexo. Este anticorpo de detecção éconjugado com um fluoróforo. Quando a amostra é analisada, se o sinal para a detecçãodo anticorpo não é detectado, o patógenonão registra como detectado, tanto porque nãoestá presente na amostra quanto por conta de falha do ensaio. O último caso é eliminadose os sinais corretos da amostra de controle positivo, isto é, detecção do código de barrasapropriado da micropérola contendo MBR-grânulo quântico corrido em paralelo comtodos os testes clínicos forem detectados.
Um outro exemplo de detecção de patógeno é um sistema de captura deanticorpo. No sistema de captura de anticorpo, a MBR que está ligada a micropérolacodificada com o código de barras é uma proteína ou antígeno patógeno-específico(natural, recombinante, ou sintético). O anticorpo complementar ao antígeno, se presentena amostra clínica se (ligaria ao antígeno ligado a pérola. Este complexo é reconhecidopela adição de um anticorpo anti-humano (de detecção) secundário (IgM anti-humano ouIgG anti-humano). Este anticorpo de detecção é conjugado com um fluoróforoNovamente, quando a amostra é analisada, se o sinal para o anticorpo de detecção não édetectado paralelamente ao sinal do códigp de barras da pérola o pat^eno não registracomo detectado, tanto porque não está presente na amostra quanto por conta de falha doensaio. O último caso é eliminado se os sinais esperados da amostra de controle positivo,como acima mencionado, for corretamente detectados.
Ainda um outro exemplo de detecção de patógeio é um sistema de aná Iisegenômica. No sistema de análise genômicaa MBR que é ligada a micropérola com códig)de barras é um oligonucleotídeos patógeno-específico (RNA ou DNA) (1-25 pares de basede comprimento). Com a adição da amostra, o oligonucleotídeo hibridizará com suaseqüência complementar no gene do patógeno. Uma segunda seqüência oligonucleotídicacomplementar a uma porção a jusante do gene de interesse é subseqüentemente conjugadaa um fluoróforo. Novamente, quando a amostra é analisada, se o sinal para a segundaseqüência não é detectado, o patógeno não registra como detectado, tanto porque nãoestá presente na amostra quanto por conta de falha do ensaio. Uma amostra de controlepositivo corretamente detectada, como referida acima elimina o cenário anterior.
A amostra biológica (por exemplo, sangue) é adicionada a um recipiente, ediferentes marcadores de patógenos se ligam a várias micropérolas carregando as MRBsde patógeno específicas. A amostra combinada é então lavada ou de outro modo tratadapara remover material estranho e micropérolas não ligadas. Os anticorpos de detecçãoconjugados aos fluorófaos são então adicionados para produzir um complexo pérola-amostra-detector.
O complexo pérola-amostra-detector secundár io é passado através de umcanal microfluídico via um fluxo impulsionado hidrodinamicamente oueletrocineticamente e passado através de um feixe de laser localizado em uma extremidadedo canal. O feixe de laser ilumina os grânul os quânticos no complexo e os comprimentosde onda emitidos são guiados tanto para um sistema espectrofotônetro/CCD, tubofotomultiplicador e/ou uma série de FDAs. O software de deconvolução de sinal traduz osinal e o código óíco correspondente é comparado com espectros patógeno-específicosarmazenados numa base de dados de características de patógenos ou hospedeiros trazidopelo dispositivo de detecção. Então, uma lista de patógenos detectados e características depatógenos e hospedeiros é produzida. O tempo de resposta desde da obtenção da amostrabiolçgica original até a produção da lista de patógenos pode ser medido em minutos.
Idealmente, o dispositivo de detecção de patógeno 30 é um dispositivoportát il, segurado com a mão com um laser integrado e espectrofotômetro, tubofotomultiplicador e/ou séries de unidades COLEÇÃO DE FOTODETECTORES EMAVALANCHE (FDAS), chips de canal microfluídico PDMS especificamente projetados,um suprimento de pérolas com códigos de barras conjugadas com MBRs para identificaçãode vários patógenos, bem como, marcadores de detecção adequados do complexo pérola-patógeno (grânul os quâ nticos, fluoróforo, pequenas pérolas com anticorpos IgG/IgM/anti-patógenoou oligonucleotídeos conjugados). O dispositivo 30 pode armazenar uma base dedados de identidade de patógenos na placa, ou acessar uma base de dados remota, umabase de dados central. Se uma base de dados na placa ("on board") é usada, um sistemade comunicação 34 para fazer contato e receber atualizações com uma base de dadoscentral, maior é provido.
O dispositivo de detecção de patógenos 30 pode incluir um dispositivo derastreamento GPS que transmite a informação geográfica específica, preferencialmentesem fio, a uma base de dados central.Uma vez que a lista de patógenoé produzida, o dispositivo de detecção depatógeno 30 pode adicionalmente fornecer mais informação de valor para o diagnósticomédico. Idealmente, um protocolo de tratamento é fornecido (etapa 18), incluindoquaisquer medidas especiais necessárias para permitir comunicação do patógeno. Outrasinformações, tais como patofisiologia, histérico da doença e referências bibliográficaspodem ser providas, permitindo que o dispositivo de detecção de patógero 30 também sejausado como uma ferramenta educacional nos cenários apropriad os.
Um cenário de surto para uso do dispositivo numa detecção padrão depatógeno se estabelece da seguinte forma: Um aeroporto é um ponto de entrada querepresenta um dos principais vetores de transporte de patógenos, bem como, apresentaproblemas quanto a implementação da detecção tradicional e métodos de quarentena.Equipando-se uma equipe médica com um número de dispositivos de detecção depatógenos como aqui descritos, e um suprimento de recipientes com amostras demicropérolas capazes de detectar patógenos tipicamente transmitidos por viajantes,passageiros entrando podem ser processados no local pela obtenção de uma amostra desangue e injeção desta em um recipiente de amostra. A análise é realizada pelodispositivo de detecção de patógeno dentro de minutos e os passageiros analisados podemser rapidamente liberados ou redirecionados para tratamento e observação, se necessário.Enquanto um único dispositivo está limitado quanto a sua capacidade de processamento, ahabilidade em prover múltiplos dispositivos idênticos podem possibilitar o processamentode passageiros em questão de horas, não dias. Processamentos mais rápidos permitemque medidas adequadas de tratamento e quarentena sejam tomadas rapidamente, e sejammais efetivas, reduzindo a probabilidade da disseminação do patógeno não verificado.
Como exemplo, um dispositivo de detecção de patógeno pode contermicropérolas codificadas com códigos de barras MBR-conjugadas para detecção de trêspatógenos diferentes, ditos, HIV, Hepatite B e Hepatite C. As micropérolas associadascom cada patógeno apresenta um código de barras separadamente identificável, porexemplo, HIV pode apresentar pérolas vermelhas (por exemplo, detecção pelo anticorpogp41 como indicador de infecção HIV), Hepatite B por pérolas amarelas (por exemplo,detecção pelo anticorpo NSP4 como indicador de infecção de Hepatite B), e Hepatite Cpor pérolas vermelhas-amareladas (por exemplo, detecção pelo anticorpo anti-NSP4 comoindicador de infecção de Hepatite C), e preferivelmente todos os marcadores de detecçãoutilizando o complexo marcador-patógeno laranja ou qualquer cor-marcador que sejaespectralmente diferente da cor dos códigos de barra. Assim, o sistema de detecção podeprontamente identificar qualquer patógeno detectado simplesmente pelo comprimento deonda (que identifica a cor) ou intensidade dos espectros da pérola.
A partir deste modelo, o sistema pode prontamente ser expandido, porexemplo, para cinco patqgenos, adicionando, por exemplo, as micropérolas de detecção depatógeno para o vírus da malária e da dengue. A partir disto, a extrapolação para maispatógenos (10, 20, 100) é principalmente limitada pela habilidade em criar um númerosuficiente de códigos de barras, que é baseado principalmente na dopagem dasmicropérolas e limites do mecanismo de detecção. Conforme o número aumenta, oscódigos de barras podem ser baseados nos níveis de intensidade, bem como, noscomprimentos de onda.
A detecção e fornecimento de um protocolo de tratamento para um patógenorepresenta simplesmente a primeira etapa de um processo potencialmente muito maisamplo para rastreamento e controle da disseminação de patógencs como mostrado nafigura 3. Projetando-se o dispositivo para ser modular e ser capaz de detectar tanto umsistema de patógenos (isto é MBRs para múltiplos patógencs) com apresentações clínicassemelhantes, atuam como uma ferramenta de investigação (por exemplo, para identificarindivíduos vacinados contra doenças selecionadas) ou permitindo que médicos ou clínicosselecionem os patógenos de interesse em suas comunidades em particular, permite umaflexibilidade de diagnólico sem precedentes de cabeceira. A incorporação de múltiplasMBRs para o mesmo patógeno aumenta a precisão da detecção e supera as limitaçõesassociadas ao uso de MBRs únicas para detecção de patógeno (isto é, mutações ediferenças de cepas que podem resultar em falso negativo ou falso positivo). Os dados dosresultados do teste junto com os dados de localização geográfica (mas, nenhuma outrainformação sobre o paciente, por exemplo, nome, endereço e outros dados para proteçãode privacidade) providos pela unidade de GPS são transmitidos para uma base de dadoscentral 40. A informação é preferivelmente enviado por meio sem fio, e imediatamente àgeração da lista de patógenos (etapa 20). A base de dados central 40 fica em contato comum número substancial de dispositivos de detecção de patógeno 30 a qualquer dadomomento.
A base de dados central 40 pode estar localizada, nacional ou globalmente,ou uma combinação de diferentes bases de dados desses tipos. Idealmente, uma base dedado central de nível superior 40 é provida, a qual recebe informações constantemente detodos os dispositivos 30 espalhados pelo mundo. Ao longo do tempo, a base de dados setornará um repositório de informações sobre todos os patógenos inseridos na plataforma dedetecção emprestada a si própria para extrair, entre outros, a freqüência e ascaracterísticas globais de detecção de patógenos, perspectivas de patógenos a longo prazo(isto é, colonização de novos territó-ios), e correlações entre marcadores de patógenos ehospedeiros que podem indicar uma aumentada suscetibilidade ou resistência a doença.

Claims (50)

1. Método de realização de uma ou mais: detecção de patógenos, identificação depatógenos, caracterização de patógenos ou caracterização de hospedeiros de patógenos,CARACTERIZADO por compreender as etapas de:preparar um meio de detecção de patógpno por detecção de marcadores de patógpno ehospedeiro;coletar uma amostra de um hospedeiro;combinar a dita amostra com o dito meio de detecção de patógpno contendo detectorespatógpno específicos; eanalisar a dita amostra combinada para produzir uma lista de patógenos contidos dentrodo hospedeiro, e uma lista de características de patógpnos e hospedeiro.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por ainda incluircoletar informações sobre a localização de um ou mais: do dito patcgeno e do ditohospedeiro.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelas ditasinformações sobre localização ser coletada via um dispositivo GPS-conectado.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pela dita amostracoletada na dita etapa de coleta ser uma amostra de: sangue, plasma, LCR, soro, BAL,secreção NF coletada, aspirados de NF, ou expectoração.
5. Método de acordo com as reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo dito meiode detecção de patógpno compreender micropérolas conjugadas com moléculas de bio-reconhecimento patógpno específicas (MBRs) e as ditas micropérolas conterem:grâ nulos quân ticos, corantes fluorescentes, ou uma combinação destes.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO por cada uma dasditas micropérolas conter uma combinação única de grâ nulos quân ticos, baseada na core intensidade dos ditos grâ nulos quâ nticos, para fornecer uma código de barras óicoúnico associado a cada dita combinação de detecção micropérola-patqgeno.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO por cada micropérolacom cáiigo de barras conjugada com seu patógetio apropriado estar ainda conjugado auma molécula de detecção e o complexo resultante da combinação ser detectado por umsegundo sinal da dita molécula de detecção para gerar uma assinatura óica de detecçãodo patcgeno.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo dito segundosinal na dita molécula de detecção ser produzida por um fluorcforo.
9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 8, CARACTERIZADOpela dita molécula de detecção ser conjugada com: uma molécula IgG anti-humano, umamolécula IgM anti-humano, um anticorpo de detecção anti-patcgeno, ou uma seqüênciaoligonucleotí dica.
10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADOpela dita etapa de aná Iise compreender iluminar o dito complexo pérola-patcgeno-sinalde detecção com um laser, analisar um espectro resultante e identificar o patcgeno apartir de uma base de dados.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pela dita etapa deaná Iise ser realizada por: um espectrofotônetro/câ mera CCD combinados, um tubofotomultiplicador, uma coleção de fotodetectores em avalanche ou uma combinaçãodestes.
12. Método de acordo com as reivindicações 9-11, CARACTERIZADO pela dita etapade aná Iise compreender passar o complexo da amostra através de um canalmicro fluí dico sob a influência de forças de fluxo, através de um feixe de laser ecapturar um espectro resultante.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo dito canalmicrofluí dico compreender um canal de PDMS fundido que é tratado com plasma, efixado numa lâ mina de vidro.
14. Método de acordo com as reivindicações 12 ou 13, CARACTERIZADO pelas ditasforças de fluxo serem tanto forças eletrocinéticas ou hidrodinâ micas.
15. Método de acordo com as reivindicações 9 a 14, CARACTERIZADO pela ditaidentificação do patógpno ser conseguida via associação do espectro resultante daamostra com uma coleção de espectros patçgeno-especí ficos de uma base de dados.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pela dita base dedados estar localizada na placa do dispositivo GPS-conectado.
17. Método de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pela dita base dedados estar distante e ser acessada de modo sem fio.
18. Método de acordo com as reivindicações 1 a 17, CARACTERIZADO por aindaincluir produzir uma lista de marcadores característicos de hospedeiros associados àamostra a partir do hospedeiro como parte da dita etapa de aná Iise.
19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, CARACTERIZADOpor ainda incluir uma etapa adicional de fornecimento de uma lista de opções detratamento com base na lista de patcgenos gerada na etapa de aná Iise.
20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, CARACTERIZADOpor ainda incluir uma etapa adicional de transmissão da dita lista de patcgenos ecaracterísticas de patcgenos e a dita lista das características do hospedeiro para umabase de dados remota.
21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, CARACTERIZADOpelo meio de detecção de patógeno incluir detectores para pelo menos três patcgenosespecíficos, predeterminados.
22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, CARACTERIZADOpelo meio de detecção de patcigeno incluir detectores para HIV, hepatite B e hepatite C.
23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, CARACTERIZADOpelo meio de detecção de patógpno incluir detectores para HIV, hepatite B, hepatite C,malá ria e vírus da dengue.
24. Sistema para um ou mais: detecção de patcgenos, identificação depatógenos,caracterização de patógenos ou caracterização de hospedeiros de patógencs,CARACTERIZADO por compreender:a) um meio de amostra contendo moléculas de bio-reconhecimento patógpno específicas(MBRs) a ser combinado com uma amostra de hospedeiro; eb) um dispositivo de detecção de patógeno para analisar o dito meio da amostra e geraruma lista de patógenos e características de patógenos e hospedeiros detectados dentro dodito meio da amostra.
25. Sistema de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO por ainda incluiruma base de dados que contém informação sobre diferentes patógpnos e uma conexão nodito dispositivo de detecção de patcgeno que permite comunicação com a dita base dedados.
26. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 e 25,CARACTERIZADO pela dita conexão à dita base de dados ser realizada por uma redede comunicações sem fio.
27. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 26,CARACTERIZADO pelo dito meio de amostra compreender micropérolas conjugadascom moléculas de bioreconhecimento patcgeno especí ficas (MBRs) e as ditasmicropérolas contendo grâ nulos quân ticos e a dita amostra do hospedeiro ser umaamostra de: sangue, plasma, LCR, soro, BAL, secreção NF coletada, aspirados de NF,ou expectoração.
28. Sistema de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO por cada uma dasditas micropérolas conter uma combinação única de grâ nulos quâ nticos para fornecerum código de barras âico, único associado a cada patcgeno.
29. Sistema de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO por cadamicropérola com código de barras conjugada com seu patcgeno apropriado ser aindaconjugada com um complexo gerador de um segundo sinal para gerar uma assinaturaótica de detecção de patógpno.
30. Sistema de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo complexogerador de um segundo sinal ser um fluoróforo.
31. Sistema de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo dito fluoróforoser conjugado com: uma molécula IgG anti-humano, ou uma molécula IgM anti-humano,ou um anticorpo de detecção anti-patógpno, ou uma seqü ência oligonucleotídica.
32. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 24-31, CARACTERIZADOpelo dito dispositivo de detecção de patógpno compreender um laser para iluminar a ditaamostra e um espectrofotônetro/câ mera CCD combinados, um tubo fotomultiplicador,uma coleção de fotodetectores em avalanche (FDAs) ou uma combinação destes paradetectar um espectro resultante.
33. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 24-32, CARACTERIZADOpelo dito dispositivo de detecção de patógpno ainda incluir meios para gerar uma lista deopções de tratamento com base na lista de patógpnos gerada.
34. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 24-33, CARACTERIZADOpelo dito dispositivo de detecção de patógpno ainda incluir meios para gerar uma lista demarcadores de caracterização de hospedeiro associada à dita amostra de hospedeiro.
35. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 24-34, CARACTERIZADOpela dita lista de patógpnos e características de patqgenos ser transmitida à dita base dedados.
36. Sistema de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pela transmissão àdita base de dados ocorrer automaticamente sob a geração da dita lista.
37. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 24-36, CARACTERIZADOpela dita etapa de aná Iise compreender iluminar o dito complexo pérola-pat<geno-sinalde detecção com um laser e analisar um espectro resultante e identificar o pató^no apartir de uma base de dados.
38. Sistema de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO pela aná Iise da ditaamostra envolver passar a amostra através de um canal microfluíd ico e através de umfeixe de laser via forças de fluxo e capturar um espectro resultante.
39. Sistema de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADO pelo dito canal dePDMS fundido que é tratado com plasma, e fixado numa lâ mina de vidro.
40. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 e 39,CARACTERIZADO pelas ditas forças de fluxo serem tanto eletrocinéticas quantoforças hidrodinâ micas.
41. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 40,CARACTERIZADO pelo dito espectro resultante ser direcionado via um filtro paraum: espectrofotônetro, uma série de fotodetectores em avalanche (FDAs), um tubofotomultiplicador, ou uma combinação destes.
42. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 41,CARACTERIZADO pela dita identificação do patógpno ser conseguida via associaçãodo espectro resultante da amostra com uma coleção de espectros pat^eno-especí ficos dadita base de dados.
43. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 42,CARACTERIZADO pela dita base de dados estar na placa do dispositivo.
44. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 42,CARACTERIZADO pela dita base de dados estar remotamente localizada e seracessada de modo sem fio.
45. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 44,CARACTERIZADO pelo dispositivo ainda incluir um dispositivo localizador GPS parafornecer dados de localização associados à dita amostra.
46. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 45,CARACTERIZADO pelas ditas micropérolas MBR-conjugadas e os fluorfforos MBR-conjugados serem providos como um póliofilizado.
47. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 46,CARACTERIZADO pelas ditas MBRs serem um ou mais de: patógmo nativo,recombinante ou sintético e anticorpos hospedeiro específicos ou antígenos ouoligonucleotídeos complementares ao patqgeno ou genes do hospedeiro de interesse.
48. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 47,CARACTERIZADO pelas moléculas de bioreconhecimento patógaio específicasincluírem MBRs para pelo menos três patqgenos específicos, predeterminados.
49. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 48,CARACTERIZADO pelas moléculas de bioreconhecimento patógaio específicasincluírem MBRs para HIV, hepatite B e hepatite C.
50. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 49,CARACTERIZADO pelas moléculas de bioreconhecimento patógaio específicasincluírem MBRs para HIV, hepatite B, hepatite C, malá ria e vírus da dengue.
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