BRPI0621656B1 - Misturas binárias de ácido hialurônico e uso terapêutico destas - Google Patents

Misturas binárias de ácido hialurônico e uso terapêutico destas Download PDF

Info

Publication number
BRPI0621656B1
BRPI0621656B1 BRPI0621656-0A BRPI0621656A BRPI0621656B1 BR PI0621656 B1 BRPI0621656 B1 BR PI0621656B1 BR PI0621656 A BRPI0621656 A BR PI0621656A BR PI0621656 B1 BRPI0621656 B1 BR PI0621656B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
hyaluronic acid
sample
range
samples
fact
Prior art date
Application number
BRPI0621656-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Sandra Gobbo
Robert Petrella
Original Assignee
Sandra Gobbo
Robert Petrella
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandra Gobbo, Robert Petrella filed Critical Sandra Gobbo
Publication of BRPI0621656A2 publication Critical patent/BRPI0621656A2/pt
Publication of BRPI0621656B1 publication Critical patent/BRPI0621656B1/pt
Publication of BRPI0621656B8 publication Critical patent/BRPI0621656B8/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

misturas binárias de ácido hialurônico e uso terapêutico destas. a presente invenção refere-se a composições de ácido hialurônico consistindo em misturas binárias de amostras de ácido hialurônico apresentando pesos moleculares médios ponderais principalmente diferentes e, desta forma, diferentes propriedades reológicas em solução aquosa. as composições resultantes demonstraram comportamento reológico peculiar com um equilíbrio entre a viscosidade e a viscoelasticidade. da mesma forma, estas composições de ácido hialurônico são úteis para o tratamento de doenças articulares por administração intra-articular ou aplicação extra-articular em distúrbios do tecido mole.

Description

MISTURAS BINÁRIAS DE ÁCIDO HIALURÔNICO E USO TERAPÊUTICO DESTAS
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a misturas binárias de ácido hialurônico obteníveis com amostras de ácido hialurônico apresentando diferentes pesos moleculares médios ponderais e a seu uso para aplicação intra-articular em doenças das articulações ou aplicação extra-articular em distúrbios de tecido mole.
Antecedente da Invenção
O ácido hialurônico é um polissacarídeo biológico de alto peso molecular bem conhecido, pertencente à classe dos glicosaminoglicanos, presente em grande extensão em todos os tecidos conectivos de vertebrados, em fluido sinovial de articulação e cartilagem, onde é o componente principal, e fluidos oculares endo-bulbares, e amplamente empregado para o tratamento de uma variedade de condições patológicas. Na natureza seu peso molecular pode atingir um peso molecular acima de 10.000 kDa, no entanto, como sabido, quando extraído e manipulado, o ácido hialurônico é sempre uma amostra comumente identificada por um peso molecular médio ponderai, sendo formado por diferentes polímeros apresentando um peso molecular compreendido em uma faixa de pesos moleculares. Em outras palavras, uma amostra deste biopolímero apresenta uma distribuição de pesos moleculares, de tal forma que qualquer amostra de HA pode ser também caracterizada por um índice de polidispersão. Desta forma, mesmo que não especificado, para o ácido hialurônico deve-se pretender uma amostra de ácido
2/23 hialurônico apresentando um peso molecular médio ponderai (ou peso molecular numérico médio) ou distribuição de pesos moleculares, quando se utiliza as palavras ácido hialurônico ou hialuronano ou hialuronato, usualmente na forma de sal de sódio, (doravante também indicado como HA) significa ácido hialurônico exógeno na forma de sal.
No que diz respeito à sua aplicação biomédica, muitas amostras deste biopolímero extraídas de fontes animais ou caldo bacteriano estão em uso há muito tempo em condições patológicas tais como cura de feridas, doenças artrósicas/artríticas e cirurgia ocular, estes usos sendo essencialmente baseados em seu papel biológico e nas propriedades físicas não newtonianas (por exemplo, viscosidade e/ou sua viscoelasticidade estrutural) de suas soluções aquosas. Tanto a viscosidade quanto as propriedades viscoelásticas são principalmente dependentes da faixa de peso molecular das amostras de HA, da concentração do polímero, mas outras características técnicas, tais como o grau de reticulação, podem contribuir para aumentar a performance reológica bem como o peso molecular reivindicado.
De fato, as propriedades reológicas de um HA são influenciadas ou resultantes da combinação de diferentes características técnicas da amostra considerada. Todavia, são conhecimento e prática comuns fazer-se referência a amostras de HA de alto peso molecular quando são requeridas altas viscosidades e/ou propriedades viscoelásticas, em particular, por exemplo, em condições inflamatórias articulares dos joelhos, onde o ácido hialurônico é empregado para propósito de suplementação do fluido
3/23 sinovial e por suas propriedades de viscosidade/viscoelásticas.
De fato, o papel primário do HA endógeno em fluido sinovial é o de prover as propriedades mecânicas adequadas da articulação por meio de sua viscosidade e/ou viscoelasticidade, desta forma preservando a estrutura e função da matriz articular da cartilagem, na medida em que ambas são afetadas em doenças articulares. Por exemplo, a osteoartrite e o resulto de eventos mecânicos e biológicos que desestabilizam a síntese degradante da cartilagem articular (Dieppe P. Osteoarthritis. Acta Orthop. Scand. Suppl. 1998; 281:2-5) e é caracterizada por uma redução da concentração e peso molecular de HA endógeno, o que, por sua vez, pode levar aos sinais característicos de dor e perda de função em articulações que suportam peso tais como os joelhos (Balasz E.A., Denlinger S.L. Viscosupplementation: a new concept in the treatment of osteoarthritis. J. Rheumatol. 1993; 20 (Suppl 39):3-9).
Desta forma, para visco-suplementação/condroproteção intra-articular com uma amostra de HA, foi feita uma relação direta entre uma viscosidade e/ou viscoelasticidade adequadas e um peso molecular médio ponderai, preferivelmente uma peso molecular médio ponderai alto, com o propósito de restaurar a concentração e peso molecular característicos do fluido sinovial para melhorar o controle da dor e função articular. Em experimentos clínicos, preparações intra-articulares de HA mostraram alívio da dor significativamente maior que o placebo (Dahlberg L., Lohmander L.S., Ryd L. Intraarticular injections of hyaluronan in patients with cartilage abnormalities and
4/23 knee pain. Arthritis Rheum. 1994; 37:521-528; Dougados M., Nguyen M., Listrat V. , Amor B. High molecular weight sodium hyaluronate (hyalectin) in osteoarthritis of the knee: a 1year placebo-controlled trial. Osteoarthritis Cartilage 1993; 1:97-103; Petrella R.J., DiSilvestro M.D. , Hildebrand C. Effects of hyaluronate sodium on pain and physical functioning in osteoarthritis of the knee. Arch. Intern. Med. 2002; 162:292-298; Karlsson J. , Sjogren L.S.,
Lohmander L.S. Comparison of two hyaluronan drugs and placebo in patients with knee osteoarthritis: a controlled, randomized, double-blind, parallel-design multi-center study. Rheumatology (Oxford) 2002; 41:1240-1248) e comparável ou superior aos glucocorticóides intraarticulares (Mamlin L.A, Melfi C.A., Parchman M.L., et al. Management of osteoarthritis of the knee by primary care physicians. Arch. Fam. Med. 1998; 7:563-567) . Embora o alívio da dor seja alcançado mais lentamente com as preparações de HA que com injeções intra-articulares de glucocorticóides, o efeito pode durar consideravelmente mais tempo (Adams M.E., Atkinson M.H., Lussier A.J. et al. The role of viscosupplementation with hylan GF-20 (Synvisc) in the treatment of osteoarthritis of the knee: a Canadian multi-centre trial comparing hylan GF-20 alone, hylan GF-20 with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and NSAIDs alone. Osteoarthrits Cartilage 1995; 3:213-226).
Similarmente, o HA intra-articular mostrou melhora comparável da dor com preparações antiinflamatórias orais (Adams M.E. et al. 1995 ref. cit.). Várias preparações de HA são atualmente utilizadas em todo o mundo por médicos, as quais diferem de maneira consistente no peso molecular
5/23 do HA (de 500.000 a 6xl06) , nos regimes de dosagem e nas pretensões de eficácia. Especificamente, não está claro se as diferenças na eficácia são encontradas entre os produtos (Lo G.H., LaValley M., McAlindon T. , Felson D.T. Intraarticular hyaluronic acid in treatment of knee osteoarthritis: a meta-analysis. JAMA 2003; 290:3115-21} na medida em que os pacientes recebem produtos específicos sem quaisquer critérios objetivos para uma dada escolha.
Além disto, foi descrito que diferenças em composições de HA endógeno ocorrem entre adultos com uma troca das propriedades viscoelásticas na osteoartrite que é consistente com o grau de severidade e caráter dos sintomas (Balasz e Denlinger, 1993 ref. cit.) . A variação de peso molecular estimada a partir do artigo de Balasz é de 5 a 2 milhões.
O tratamento de uma doença articular com HA de peso molecular relativamente baixo pode ser favorecido pelo fato que é mencionado na literatura de que moléculas de HA endógeno são aprisionadas ou adsorvidas na rede de fibra de colágeno. (Balasz E.A., Bloom G.D., Swann D.A. Federation Proceedings 1966, 25, 1813-1816). Em relação à estrutura fina e teor de glicano da camada superficial da cartilagem articular, uma adsorção deste biopolímero a partir da administração de visco-suplementação em uma superfície de cartilagem atraente não pode ser excluída devido á presença de moléculas de colágeno mesmo por interação eletrostática. Desta forma, em particular, uma difusão de moléculas de HA na camada interfacial e adsorção dos polímeros, contidos em uma amostra de HA apresentando um peso molecular médio baixo ou relativamente baixo em uma concentração
6/23 relativamente alta, na superfície de cartilagem, podem ser consideradas e podem ser favorecidas em comparação com um peso molecular médio ponderai alto.
Por outro lado, a presença de ácido hialurônico tanto em cartilagem quanto em fluido sinovial ressalta um papel biológico duplo do ácido hialurônico endógeno, um relacionado a seu papel biológico na organização estrutural da matriz extracelular cartilaginosa e um relacionado com suas propriedades físicas no fluido sinovial, e mesmo se considerando apenas este último aspecto, o problema da escolha da melhor amostra de HA para os propósitos de tratamento de doença articular, não é fácil apesar do grande corpo de dados experimentais existentes sobre este polissacarídeo. De fato, o joelho em movimento dinâmico requer composição elástica com peso molecular ideal em equilíbrio com as necessidades viscosas. Por exemplo, carga de alta frequência através do fluido sinovial é dissipada através de uma alteração dinâmica no ácido hialurônico no sentido de um módulo mais elástico em comparação com as propriedades mais viscosas quando a carga para ácido hialurônico é de baixa freqüência (Bãlasz e Delinger, 1993 ref. cit.) . Embora um dado produto de HA apresente uma faixa limitada de peso molecular tipicamente baixo, médio ou alto, nenhum produto foi desenhado para prover um complemento de composição que mimetize as necessidades da articulação do joelho osteoartrítica ativa em relação ao módulo elástico e viscoso do fluido sinovial. Além disto, a viscosidade e a viscoelasticidade são reconhecidas como sendo ambas úteis na terapia por viscosuplementação das doenças articulares, mas não
7/23 necessariamente a mesma amostra de HA apresenta ambas estas características juntas adaptadas para a viscosuplementação, de tal forma que é imprevisível qual o peso molecular médio ponderai pode ser preferível para o tratamento da doença articular. O mesmo problema ocorre também em distúrbios dos tecidos moles, tais como ligamentos, de tal forma que também nestes casos um equilíbrio correto entre a viscosidade e as propriedades viscoelásticas é necessário.
Desta forma, a questão de qual é o tipo mais apropriado de ácido hialurônico no que diz respeito ao peso molecular e particularmente a suas propriedades físicas resultantes para estes tratamentos é ainda uma questão aberta e a necessidade por uma preparação de ácido hialurônico apresentando viscosidade correta e viscoelasticidade adequada, independentemente de seu peso molecular médio ponderai, ainda permanece não resolvida.
Sumário
A presente invenção provê misturas de amostras de ácido hialurônico que apresentam diferentes características no que diz respeito à viscosidade e/ou viscoelasticidade e principalmente pesos moleculares diferentes e tendo estas misturas de HA demonstrado um equilíbrio correto entre o módulo viscoso e o módulo viscoelástico para sua utilização, em particular, no tratamento de doenças articulares.
Desta forma, um primeiro objetivo da presente invenção é prover misturas binárias de duas amostras de ácido hialurônico na forma de sal, onde as características reológicas das ditas misturas binárias a uma concentração
8/23 de 10 mg/ml em solução aquosa e a uma temperatura de 25°C são:
— uma viscosidade de fluxo com um valor de pelo menos 5 Pa/sec à taxa de cisalhamento de 1 s egundo,
- uma viscoelasticidade por reologia dinâmica com G' de pelo menos 7,5 Pa e G' ' de pelo menos 7 Pa a 1 Hz, e onde as ditas duas amostras de ácido hialurônico apresentam:
a) a primeira amostra um peso molecular médio ponderai abaixo de 1.000.000 Da;
b) a segunda amostra um peso molecular médio ponderai acima de 1.500.000 Da.
As misturas binárias de amostras de ácido hialurônico da invenção são adequadas para restaurar a elasticidade de fluido sinovial e a lubrificação biológica, desta forma um objeto adicional da presente invenção provê sua utilização para o tratamento de doenças articulares inflamatórias e/ou traumáticas ou como adjuvante em artroscopia por aplicação intra-articular e para distúrbios dos tecidos moles por aplicação extra-articular.
Estes e outros objetos da presente invenção bem como suas características e vantagens serão melhor compreendidas a partir da descrição detalhada apresentada abaixo.
Breve descrição dos desenhos
A Figure 1 mostra a reologia dinâmica G'/G'' para um ácido hialurônico de baixo peso molecular médio ponderai (LMHA o, ·) , um ácido hialurônico de peso molecular médio ponderai alto (HMHA , □) e a mistura destes LMHA:HMHA (□,
9/23 □ ) em uma proporção em peso de 80:20. Fica claro que a transição G'=G'' é trocada para freqüência mais baixa e aumenta o comportamento elástico da solução de LMHA na presença de HMHA.
A Figure 2 mostra a influência da composição da mistura sobre a viscosidade do complexo como função da freqüência de um ácido hialurônico de baixo peso molecular médio ponderai (LMHA □) , um ácido hialurônico de alto peso molecular médio ponderai (HMHA ) , as misturas destes LMHA:HMHA em uma proporção em peso de 80:20 (□) e de 60:40 (□) .
A Figure 3 mostra a reologia dinâmica para um ácido hialurônico de baixo peso molecular médio ponderai (LMHA o, ·) , um ácido hialurônico de alto peso molecular médio ponderai (HMHA □, ) e a mistura destes LMHA:HMHA em uma proporção em peso de 50:50 (□, □) . Fica claro que a transição G'=G'' aparece na freqüência baixa e aumenta o comportamento elástico da solução da solução de LMHA pela adição de HMHA.
A Figure 4 mostra a influência da composição da mistura sobre a viscosidade do complexo como função da freqüência de um ácido hialurônico de baixo peso molecular médio ponderai (LMHA □) , um ácido hialurônico de alto peso molecular médio ponderai (HMHA ) e a mistura destes LMHA:HMHA em uma proporção em peso de 50:50 (□) .
A Figure 5 mostra a viscosidade de fluxo de um ácido hialurônico de baixo peso molecular médio ponderai (LMHA o) , um ácido hialurônico de alto peso molecular médio ponderai (HMHA ·) e a mistura destes LMHA:HMHA em uma
10/23 proporção em peso de 50:50 (□) como função da taxa de cisalhamento.
Descrição detalhada da Invenção
As características e vantagens da invenção ficarão claras na descrição a seguir e a partir das realizações preferidas que são fornecidas como ilustração sem propósitos de limitação. Implementação ou adaptações adicionais, bem como realizações prontamente óbvias aos especialistas na técnica devem ser consideradas dentro do escopo da presente invenção.
A presente invenção possibilita a superação das desvantagens existentes nas preparações de ácido hialurônico para o tratamento de doenças articulares por meio de misturas binárias de amostras de ácido hialurônico, onde uma amostra de HA das ditas misturas confere propriedades de lubrificação biológica e a segunda, elasticidade do fluido sinovial.
Conforme anteriormente mencionado, amostras de HA, apresentando pesos moleculares a partir de 500.000 a 6 x 106 Da, são empregadas há muito por sua viscosidade e/ou viscoelasticidade em terapia de visco-suplementação de doenças articulares. Entretanto, o equilíbrio correto entre a contribuição viscosa para a lubrificação da articulação e a viscoelasticidade para o movimento dinâmico desta não é realizado de maneira adequada. De fato, é bem conhecido que, embora amostras de HA apresentando peso molecular baixo exibam um comportamento viscoso prevalecente, as amostras de HA apresentando peso molecular mais alto exibem um comportamento viscoelástico prevalecente. Outras características técnicas, tais como
11/23 concentração polimérica, grau de reticulação, podem contribuir para aumentar a performance reológica, bem como o peso molecular requerido.
Os Depositantes observaram agora que a mistura de duas amostras de HA apresentando diferentes pesos moleculares médios ponderais e então diferentes perfis de viscosidade/viscoelásticos em solução aquosa, as misturas binárias resultantes apresentam um equilíbrio entre o módulo viscoso e o módulo viscoelástico adaptado para a visco-suplementação no tratamento de doença articular ou distúrbios do tecido mole, sendo a viscosidade essencial para a lubrificação biológica e a propriedade viscoelástica essencial para o movimento dinâmico da articulação. Por esta razão, composições de graus farmacêutico de misturas binárias de ácido hialurônico da invenção são particularmente úteis para aplicação intra-articular em doenças articulares inflamatórias e/ou traumáticas ou na aplicação extra-articular em distúrbios de tecido mole, solucionando o problema mencionado acima quanto a viscosidade e viscoelasticidade combinando as características corretas no que diz respeito ao comportamento viscoso e viscoelástico no mesmo produto.
De maneira a preencher o propósito da presente invenção, as misturas de ácido hialurônico são misturas binárias a uma concentração de 10 mg/ml em solução aquosa e a uma temperatura de 25°C, apresentando:
- uma viscosidade de fluxo com um valor de pelo menos 5 Pa/segundo a uma taxa de cisalhamento de 1 segundo,
12/23
- uma viscoelasticidade por reologia dinâmica com G' de pelo menos 7,5 Pa e G'' de pelo menos 7 Pa a 1 Hz, e preferivelmente
- uma viscosidade de fluxo com um valor em uma faixa compreendida entre 5 e 25 Pa/segundo a uma taxa de cisalhamento de 1 segundo,
- uma viscoelasticidade por reologia dinâmica com G' em uma faixa compreendida entre 7,5 e 30 Pa e G' ' em uma faixa compreendida entre 7 e 20 Pa a 1 Hz.
As características reológicas mais preferidas das ditas misturas binárias estão em uma concentração de 10 mg/ml e a uma temperatura de 25°C:
- uma viscosidade de fluxo com um valor em uma faixa compreendida entre 10 e 15 Pa/segundos a uma taxa de cisalhamento de 1 segundo,
- uma viscoelasticidade por reologia dinâmica com G' em uma faixa compreendida entre 10 e 15 Pa e G' ' em uma faixa compreendida entre 7 e 10 Pa a 1 Hz.
Em uma realização da presente invenção, as misturas binárias de HA são obteníveis com amostras de ácido hialurônico apresentando diferentes pesos moleculares médios ponderais.
Em particular, a amostra de HA, apresentando um peso molecular médio ponderai mais baixo, apresenta um peso molecular médio ponderai abaixo de 1.000.000 Da (LMHA) e preferivelmente em uma faixa de peso molecular médio ponderai compreendida entre 300.000 e 1.000.000 Da e mais preferivelmente de 500.000 - 900.000 Da. Geralmente, nestas faixas de peso molecular as amostras de ácido
13/23 hialurônico apresentam respectivamente uma viscosidade em torno de 1 Pa.s a 0,ls_1 e um módulo elástico G'~lPa, menor que G'' a 1 Hz.
A segunda amostra de HA, apresentando peso molecular médio ponderai mais alto, apresenta um peso molecular médio ponderai não menor que 1.500.000 Da (HMHA) e preferivelmente em uma faixa compreendida entre 1.500.000 até 6.000.000 Da e preferivelmente entre 1.800.000 e 3.500.000 Da de peso molecular médio ponderai. Geralmente, nestas faixas de peso molecular as amostras de ácido hialurônico apresentam respectivamente uma viscosidade maior ou igual a 70 Pa-s a 0,31s_1 e um módulo viscoelástico G' maior que 65 Pa.
As misturas binárias de HA, apresentando as características reológicas em termos de viscosidade de fluxo e viscoelasticidade por reologia dinâmica adequadas para atender o propósito da invenção, podem ser obtidas com as duas amostras de HA mencionadas acima em proporções em peso adequadas entre elas.
É uma das realizações preferidas da invenção uma mistura binária compreendendo duas amostras de ácido hialurônico na forma de sais, onde as características reológicas da dita mistura binária estão a uma concentração de 10 mg/ml em solução aquosa e a uma temperatura de 25°C:
- uma viscosidade de fluxo com um valor em uma faixa compreendida entre 5 e 25 Pa/segundo a uma taxa de cisalhamento de 1 segundo,
- uma viscoelasticidade por reologia dinâmica com G' em uma faixa compreendida entre 7,5 e 30 Pa e G'' de 7 a 20 Pa a 1 Hz,
14/23 e onde as ditas duas amostras de ácido hialurônico apresentam:
a) a primeira amostra um peso molecular médio ponderai em uma faixa compreendida entre 300.000 até 1.000.000 Da,
b) a segunda amostra um peso molecular médio ponderai em uma faixa compreendida entre 1.500.000 até 6.000.000 Da, sendo a dita mistura binária obtenível pela mistura da amostra de ácido hialurônico na forma de sal a) e amostra de ácido hialurônico na forma de sal b) em proporções em peso em faixas compreendidas entre 80:20 e 20:80.
Outras proporções em peso preferidas da amostra de ácido hialurônico (a) e amostra de ácido hialurônico (b) estão em faixas compreendidas entre 40:60 e 60:40 e mais preferivelmente a proporção em peso é de 50:50.
Para os propósitos da invenção, as amostras de HA utilizadas para a preparação das misturas binárias são preferivelmente, mas não exclusivamente, são de ácido hialurônicos lineares, enquanto que seus sais são sais de metais alcalinos e preferivelmente de Na ou K.
Para aplicação intra-articular em doenças articulares inflamatórias e/ou traumáticas ou para aplicação extraarticular em distúrbios do tecido mole, as composições das misturas binárias de ácido hialurônico da invenção podem ser composições de grau farmacêutico em associação com diluentes e excipientes aceitáveis para o uso previsto, preferivelmente um meio tamponado e de solvatação onde o ácido hialurônico está em uma concentração de 10 mg/ml a 20 mg/ml. Em uma realização preferida o ácido hialurônico
15/23 está em uma concentração de 10 mg/ml ou 20 mg/ml. Preferivelmente os diluentes são meios tamponados de solvatação a pH fisiológico com uma osmolaridade adequada.
A parte experimental fornecida aqui consiste em uma caracterização das propriedades físicas (isto é, reologia) das amostras de HA selecionadas comercialmente disponíveis e de suas misturas binárias (parte A) e em um estudo clínico em pacientes com osteoartrite realizado com produtos farmacêuticos de HA também comercialmente disponíveis e empregados para questões de regulamentação (parte B.
De maneira a se caracterizar e avaliar o comportamento reológico das misturas de ácido hialurônico da invenção nos experimentos realizados, a resposta ao esforço é determinada e a contribuição elástica é determinada ao mesmo tempo que a contribuição viscosa como função da pulsação (rad/s) ou freqüência (Hz) (ω) .
De fato, a viscosidade intrínseca pode ser obtida à taxa zero de cisalhamento e concentração zero do polímero e é bem conhecido que existe uma relação empírica entre a viscosidade intrínseca em um dado solvente e uma dada temperatura e o peso molecular (relação de Mark-Houwink [T|](ml/g)= O,O336M0,79 para HA em NaCl 0,15M). Além disto, a viscosidade de uma solução depende também diretamente desta viscosidade intrínseca e da concentração do polímero a taxa de cisalhamento baixa. Em uma dada concentração de polímero crítica (dependendo destes dois fatores), as cadeias se sobrepõem e se obtém um comportamento não newtoniano em experimento de. Desta forma, a característica técnica mais importante para se avaliar uma
16/23 solução de polímero, e em particular para soluções do ácido hialurônico, é a viscoelasticidade que caracteriza a solução do polímero (obtida em experimentos reológicos dinâmicos em que a freqüência ou pulsação impostas para o esforço aplicado sobre as soluções variam quando as condições lineares são respeitadas).
PARTE EXPERIMENTAL
PARTE A: Comportamento reológico das misturas binárias de HA
Materiais e métodos. Para o estudo, diferentes amostras de ácido hialurônico foram empregadas: amostra ARD (lote n° 03167) produzida por ARD apresentando um PM declarado pelo produtor de 106 (amostra 1); amostra HyluMed (Genzyme, lote 690113) apresentando um PM conforme declarado pelo produtor de 2,59 x 106 (amostra 2); Hylan GF20 ou Synvisc (Genzyme) contendo 20% de HA reticulado e 80% de HA linear HA apresentando um PM conforme declarado pelo produtor de 6 x 106 (amostra 3); Suplasyn (Bioniche) um HA linear de fonte bacteriana apresentando um PM conforme declarado pelo produtor de 500.000 - 1.000.000 Da (amostra 4) ; misturas das amostras ARD e HyluMed de 80/20 (amostra 5); misturas de 60/40 (amostra 6); misturas de Hylan GF20 ou Synvisc e Suplasyn de 50:50 (amostra 7).
A viscosidade das amostras de HA, não sendo declaradas pelos produtores, foram medidas em determinadas condições de temperatura, solvente, taxa de cisalhamento.
Nestas amostras a concentração de 10 mg/ml em NaCl 0,15M em solução aquosa a temperaturas de 25°C, o comportamento reológico foi analisado com um reômetro TA Instrument equipado com uma geometria plano-cônica; o cone
17/23 tinha 4 cm de diâmetro e ângulo de 3,59 graus. Este equipamento permite a realização de: (1) experimento de fluxo (determinação da viscosidade em Pa.s como função da taxa de cisalhamento expressa em s'1) e (2) experimentos dinâmicos, determinado o módulo de armazenamento (G') e o módulo de perda (G'') expressos in Pa. Como função da freqüência de deformação (ω em Herz); G' representa o comportamento elástico da solução sob esforço (caráter semelhante a sólido) e G'' , o caráter viscoso. Para uma solução viscoelástica, se tem G''>G' a baixa freqüência então G' e G' ' se cruzam a ωο e G' se torna maior que G' ' em freqüência alta. A viscosidade complexa |η*| (em Pa.s) é também calculada e combina G' e G'. De maneira a restaurar a viscoelasticidade do fluido sinovial, é necessário se preparar uma solução apresentando ω0 menor que 0,5 Hz (correspondendo a freqüência de passo tal como dada por Balazs (Balazs E.A., Gibbs D.A. The rheological properties and function of ácido hialurônico. In Chemistry e molecular biology of the intracellular matrix, , edit. Balazs E.A. , Academic Press, Londres e NY, 1970, 1241-1254)).
Foi utilizada cromatografia por exclusão estérica (Waters GPCV Alliance 2000) equipada com 3 detectores em linha (refratômetro, viscosímetro Wyatt MALLS de dispersão luminosa,) para se determinar na ausência de calibração o peso molecular médio ponderai e toda a distribuição de peso molecular, sendo esta a única técnica válida para se determinar o peso molecular no opinião dos inventores. As amostras foram preparadas a 0,5 g/L em eluente NaNO3 0,lM e filtradas através de uma membrana (poro de 0,2 micrômetros) antes da injeção de 108 microlitros.
18/23
Diferentes misturas podem ser preparadas pela mistura de uma quantidade controlada de cada uma das amostras de HA de forma a preservar a concentração total de polímero a 10 g/L. HMHA impõe a posição de ω0 a um valor relativamente 5 baixo a um valor crítico de 0,5 Hz; LMHA permite se preservar a quantidade total de HA na injeção, mas também supõe-se interaja melhor com a cartilagem para formar uma zona de interface rica em HA.
Os resultados obtidos são mostrados na tabela 1 para 10 as amostras ARD e Genzymes e as misturas binárias destas e na tabela 2 para as amostras Synvisc e Suplasyn e misturas destas empregadas no ensaio clínico descrito acima.
Tabela 1. Influência da mistura sobre as propriedades.
Solução 10 g/L em NaCl 0,15M, T = 25°C. (ARD LMHA/Genzyme
HMHA)
Soluções Viscosidade Pa.s a 0,1 s’1 G' Pa. a 1Hz G' ' Pa. at 1 Hz ω0 (Hz) ΙηΊ Pa. s. a 1 Hz Mw (g/mol)
LMHA — 7,36 11,38 3,6 2,23 lxlO6
HMHA 67,28 29,93 0,06 12,13 2,59xl06
Mistura LMHA/HMHA 60/40 — 26,62 22,95 0,6 5,79
Mistura LMHA/HMHA 80/20 18,29 18,61 1 4,3
19/23
Os mesmos resultados são mostrados nas figs. 1-2. Na figura 1, é mostrado que a amostra Genzyme é muito viscoelástica enquanto que a amostra ARD é menos emaranhada. A freqüência ω0 para a transição em G', G'' é localizada em um valor muito maior para ARD (3,7 Hz > 0,064 Hz para Genzyme), no entanto no mesmo valor de módulo G' = 20 Pa. Na figura 2, a viscosidade complexa como função da taxa de cisalhamento é dada para a mesma solução; mostra a redução normal com a taxa de cisalhamento crescente para soluções emaranhadas viscoelásticas.
Tabela 2. Influência da mistura sobre propriedades. Solução 10 g/L em NaCl 0,15M, T = 25°C. (Synvisc HMHA/Suplasyn LMHA)
Soluções Viscosidade Pa.s a 0,1 s 1 G' a 1Hz G' ' a 1 Hz ω0 (Hz) Mw (g/mol) |η*| Pa.s, a 1 Hz
LMHA 0,96 1,08 4,60 500000- 1000000 0,76
HMHA 159,9 78,63 21,89 Dado a 6xl06 13
Mistura LMHA/HMHA 50/50 43,2 26,38 18,17 0,07 5,12
Os mesmos resultados são mostrados nas figs. 3-5. Na
figura 3, os módulos dinâmicos são dados para as soluções
iniciais e para a mistura 50/50% a 10 g/L. Synvisc é
elástica em todos os domínios de frequências cobertos;
Suplasyn é principalmente viscosa em relação ao peso
20/23 molecular relativamente baixo sem ponto de cruzamento dos módulos. A mistura 50/50% apresenta um comportamento muito interessante, sendo principalmente elástica em uma faixa de freqüências ampla com um ponto de cruzamento a a>o = 0,07 5 Hz muito mais baixo que a frequência de passo de 0,5Hz. Nas figuras 4 e 5, a viscosidade complexa |η*| e a viscosidade η são dadas como função da taxa de cisalhamento. Suplasyn mostra um platô newtoniano devido ao seu peso molecular relativamente baixo.
PARTE B: Misturas (binárias) de ácido hialurônico intra-articulares em pacientes com osteoartrite do joelho.
Com o propósito de se estabelecer a vantagem das misturas de HA da invenção no que diz respeito aos vários produtos variando de peso molecular mais baixo a mais alto utilizados na presente invenção sem qualquer diferença clara na eficácia, foi conduzido um estudo clínico em pacientes com osteoartrite do joelho.
Método. Vinte e três pacientes (idade de 68 ± 8anos; com duração média dos sintomas de 7,4 ± 4,1 anos) selecionados para tratamento de osteoartrite do joelho, os quais não eram novos em terapia intra-articular com ácido hialurônico e atendiam aos critérios de participação incluindo escala visual analógica de dor (VAS) em repouso > 45 mm, confirmação radiográfica de osteoartrite de joelho unilateral de grau 1-3 e concordância em receber terapia intra-articular com ácido hialurônico com uma faixa única ou combinada de peso molecular, foram inscritos em um grupo naturalístico randomizado, prospectivo, simples-cego acompanhado por um estudo de 12 semanas. Os pacientes foram selecionados randomicamente no início para receberem
21/23 uma série de injeções intra-articulares com um entre Suplasyn (10 mg/ml; 2 ml/injeção, PM 500000-1000000 Da a seguir identificado como LMW) , Synvisc (8 mg ± 2/1 mL; 2 ml/injeção, PM 6 milhões Da a seguir identificado como HMW), ou Suplasyn-Synvisc combinados (15 mg/1,5 mL + 12 mg ± 3/1,5 ml; 3 ml/injeção a seguir identificado como L-HMW) durante 3 semanas. Os pacientes foram liberados para utilizar medicações concomitantes ou fisioterapia à sua escolha.
Os pacientes completaram o acesso à linha de base de dor VAS em repouso e andando (variável primária de eficácia), a coleta de uma classificação de satisfação global categórica de 5 pontos e o registro de eventos adversos e uso da modalidade terapêutica concomitante em cada visita do estudo e uma semana após a última injeção.
Os pacientes foram instruídos para retornar para medidas repetidas incluindo eventos adversos em 12 semanas.
Resultados. Os pacientes foram randomizados em um dos três grupos [LMW = 9; HMW = 6; L-HMW = 8] . Não foram observadas diferenças entre os grupos na demografia da linha de base, grau de sintomas de osteoartrite, antes da utilização ou do produto de PM mais baixo ou do produto de PM mais alto ou resultados da linha de base de eficácia. Dois indivíduos (LMW; L-HMW) deixaram o estudo por razões não relacionadas com o estudo. Nas semanas 4 e 12, não ocorreram quaisquer diferenças entre os grupos em eventos adversos (total < 1,3%) limitados a dor e inchação local. Nas semanas 4 e 12, respectivamente, a alteração na dor de andamento VAS foi significativamente aumentada em relação à linha de base em todos os três grupos: LMW (81,3%, p <
22/23
0,001; 63,6%, ρ < 0,001); HMW (78,1%, ρ < 0,001; 59,1%, ρ < 0,001) e L-HMW (mistura 50/50) (89,3%, ρ < 0,001; 79,6%, ρ < 0,001). Os pacientes no grupo L-HMW apresentaram um aumento significativamente maior tanto na semana 4 quanto na semana 12 (p < 0,007) em comparação com os outros grupos que não diferiram entre si. Similarmente, a dor em repouso VAS foi significativamente reduzida em todos os 3 grupos a em relação à linha de base nas semanas 4 e 12, entretanto, não houve diferenças significativas entre os grupos. A utilização de modalidades terapêuticas concomitantes em 4 semanas não foi diferente ente os grupos, entretanto, significativamente mais pacientes
LMW utilizaram modalidades terapêuticas concomitantes em 12 semanas em comparação com os outros 2 grupos (p < 0,05). A satisfação global foi significativamente mais alta para o grupo L-HMW em comparação com os outros grupos em 12 semanas (p < 0,005) .
Conclusões. Injeções intra-articulares de ácido hialurônico utilizando PM baixo, alto ou combinado foram altamente efetivas em melhorar a dor em repouso e ainda mais em andamento em pacientes com osteoartrite do joelho.
Melhora maior tanto nos resultados em repouso quanto em atividade em pacientes que receberam o grupo L-HMW combinado, com satisfação do paciente maior concomitante e a utilização por poucos das modalidades terapêuticas concomitantes em 12 semanas sugere que a combinação de uma faixa de PM de ácido hialurônico pode ser vantajosa, particularmente entre pacientes ativos com osteoartrite.
Desta forma, as misturas binárias da presente invenção podem ser úteis administradas por aplicação intra23/23 articular para o tratamento de condições patológicas específicas das articulações e em particular de doenças articulares traumáticas e/ou inflamatórias selecionadas do grupo consistindo em osteoartrite, artrose, bem como em tratamento adjuvante durante artroscopia para várias indicações incluindo ruptura do menisco.
Uma outra das misturas de HA da extra-articular em distúrbios dos tecidos moles tais como ligamentos, tais distúrbios sendo principalmente luxação,
As misturas binárias de HA, de acordo com sua utilização na visco-suplementação de fluido sinovial e condroproteção da cartilagem matriz, podem ser administradas via administração intra-articular em composições farmacêuticas em combinação com excipientes, dispersantes e diluentes compatíveis com o uso farmacêutico previsto conhecido ou mesmo novo tal como de conhecimento de um especialista na técnica. Em uma realização, as misturas da invenção podem ser dissolvíveis ou dissolvidas em soluções aquosas isotônicas fisiológicas, preferivelmente solução salina, não excluindo, no entanto, soluções isotônicas aquosas não eletrolíticas. As dosagens são dependentes da gravidade da patologia, bem como do estado do paciente (idade, peso corporal, condição geral de saúde). Para propósitos ilustrativos, mas não limitativos, as dosagens das misturas de acordo com a invenção podem variar entre 10 e 2 0 mg/ml, volume de injeção de 2 a 6 ml em administração única ou semanal por um período variando de 1 a 3 semanas.

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Mistura binária compreendendo duas amostras de ácido hialurônico na forma de sal, caracterizada pelo fato
    5 das características reológicas da dita mistura binária a uma concentração de 10 mg/ml em solução aquosa e a uma temperatura de 25°C serem:
    - uma viscosidade de fluxo com um valor de pelo menos 5 Pa/segundo a uma taxa de cisalhamento de 1 segundo;
    10 - uma viscoelasticidade por reologia dinâmica com um armazenamento (G') de pelo menos 7,5 Pa e um módulo de perda (G'') de pelo menos 7,0 Pa a 1 Hz;
    e onde as ditas amostras de ácido hialurônico contêm:
    a) a primeira amostra um peso molecular médio
    15 ponderal abaixo de 300.000 até 1.000.000 Da;
    b) a segunda amostra um peso molecular médio ponderal de 1.500.000 até 6.000.000 Da, em que o ácido hialurônico na forma da amostra de sal (a) e o ácido hialurônico na forma da amostra de sal (b)
    20 estarem em proporções em peso em faixas compreendidas entre 80:20 e 20:80.
  2. 2. Mistura binária de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as características
    25 reológicas da dita mistura binária a uma concentração de 10 mg/ml em solução aquosa e a uma temperatura de 25°C são:
    - uma viscosidade de fluxo com um valor em uma faixa compreendida entre 5 e 25 Pa/segundo a uma taxa de cisalhamento de 1 segundo;
    Petição 870190041167, de 02/05/2019, pág. 10/15
    2/6
    - uma viscoelasticidade por reologia dinâmica com G' em uma faixa compreendida entre 7,5 e 30 Pa e G'' em uma faixa compreendida entre 7,0 e 20 Pa a 1 Hz.
  3. 3. Mistura binária de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que as características reológicas da dita mistura binária a uma concentração de 10 mg/ml em solução aquosa e a uma temperatura de 25°C são:
    - uma viscosidade de fluxo com um valor em uma faixa compreendida entre 10 e 15 Pa/segundo a uma taxa de cisalhamento de 1 segundo;
    - uma viscoelasticidade por reologia dinâmica com G' em uma faixa compreendida entre 10 e 15 Pa e G'' em uma faixa compreendida entre 7,0 e 10 Pa a 1 Hz.
  4. 4. Mistura binária de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as ditas duas amostras de ácido hialurônico contêm:
    a) a primeira amostra um peso molecular médio ponderal em uma faixa compreendida entre 500.000 até 900.000 Da;
    b) a segunda amostra um peso molecular médio ponderal em uma faixa compreendida entre 1.800.000 até 3.500.000 Da.
  5. 5. Mistura binária de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida amostra de ácido hialurônico (a) e a referida amostra de ácido hialurônico (b) estarem em proporções em peso em faixas compreendidas entre 40:60 e 60:40.
    Petição 870190041167, de 02/05/2019, pág. 11/15
    3/6
  6. 6. Mistura binária de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato da amostra de ácido hialurônico (a) e a amostra de ácido hialurônico (b) estarem em uma proporção em peso de 50:50.
  7. 7. Mistura binária compreendendo duas amostras de ácido hialurônico na forma de sal, caracterizada pelo fato de que as características reológicas da dita mistura binária a uma concentração de 10 mg/ml em solução aquosa e a uma temperatura de 25°C serem:
    - uma viscosidade de fluxo com um valor em uma faixa compreendida entre 5 e 25 Pa/segundo a uma taxa de cisalhamento de 1 segundo;
    - uma viscoelasticidade por reologia dinâmica com um armazenamento (G') em uma faixa compreendida entre 7,5 e 30 Pa e um módulo de perda (G'') em uma faixa compreendida entre 7,0 e 20 Pa a 1 Hz;
    e onde as ditas duas amostras de ácido hialurônico contêm:
    a) a primeira amostra um peso molecular médio ponderal em uma faixa compreendida entre 300.000 até 1.000.000 Da;
    b) a segunda amostra um peso molecular médio ponderal em uma faixa compreendida entre 1.500.000 até 6.000.000 Da;
    sendo a dita mistura binária obtenível por mistura do ácido hialurônico na forma da amostra do sal (a) e ácido hialurônico na forma de amostra do sal (b) em proporções em peso em faixas compreendidas ente 80:20 e 20:80.
    Petição 870190041167, de 02/05/2019, pág. 12/15
    4/6
  8. 8. Mistura binária de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato das ditas duas amostras de ácido hialurônico conterem:
    a) a primeira amostra um peso molecular médio ponderal em uma faixa compreendida entre 500.000 até
    900.000 Da;
    b) a segunda amostra um peso molecular médio ponderal em uma faixa compreendida entre 1.800.000 até 3.500.000 Da.
  9. 9. Mistura binária de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato da amostra de ácido hialurônico (a) e a amostra de ácido hialurônico (b) estarem em proporções em peso em faixas compreendidas entre 40:60 e 60:40.
  10. 10. Mistura binária de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato da amostra de ácido hialurônico (a) e a amostra de ácido hialurônico (b) estarem em uma proporção em peso de 50:50.
  11. 11. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de ser preparada com diluentes ou excipientes adequados e misturas binárias de duas amostras de ácido hialurônico na forma de sal conforme definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 10.
  12. 12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato das misturas binárias de duas amostras de ácido hialurônico na forma de sal estarem em uma concentração na faixa compreendida entre 10 e 20 mg/ml.
    Petição 870190041167, de 02/05/2019, pág. 13/15
    5/6
  13. 13. Uso das misturas binárias de duas amostras de ácido hialurônico na forma de sal conforme definidas em qualquer uma das reivindicações precedentes de 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser na preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças articulares inflamatórias e/ou traumáticas por aplicação intraarticular.
  14. 14. Uso das misturas binárias de duas amostras de ácido hialurônico na forma de sal conforme definidas em qualquer uma das reivindicações precedentes de 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser na preparação de composições farmacêuticas para tratamento adjuvante durante artroscopia por aplicação intra-articular.
  15. 15. Uso das misturas binárias de duas amostras de ácido hialurônico na forma de sal de acordo com as reivindicações 13 e 14, caracterizado pelo fato das ditas doenças articulares inflamatórias e/ou traumáticas serem selecionadas do grupo consistindo em osteoartrite, artrose ou ruptura do menisco.
  16. 16. Uso das misturas binárias de duas amostras de ácido hialurônico na forma de sal conforme definidas em qualquer uma das reivindicações precedentes de 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser na preparação de composições farmacêuticas para aplicação extra-articular em distúrbios dos tecidos moles.
    Petição 870190041167, de 02/05/2019, pág. 14/15
    6/6
  17. 17. Uso das ácido hialurônico reivindicação 16, distúrbios serem
    5 luxação, distensão misturas binárias de duas amostras de na forma de sal de acordo com a caracterizado pelo fato dos ditos selecionadas do grupo consistindo em e trauma.
BRPI0621656A 2006-05-11 2006-05-11 misturas binárias de ácido hialurônico e uso terapêutico destas BRPI0621656B8 (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2006/062236 WO2007131546A1 (en) 2006-05-11 2006-05-11 Hyaluronic acid binary mixtures and therapeutic use thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI0621656A2 BRPI0621656A2 (pt) 2011-12-20
BRPI0621656B1 true BRPI0621656B1 (pt) 2019-07-16
BRPI0621656B8 BRPI0621656B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=37691747

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0621656A BRPI0621656B8 (pt) 2006-05-11 2006-05-11 misturas binárias de ácido hialurônico e uso terapêutico destas

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20090163441A1 (pt)
EP (1) EP2026821B1 (pt)
JP (1) JP2009536625A (pt)
CN (1) CN101437527A (pt)
AR (1) AR060784A1 (pt)
AT (1) ATE440609T1 (pt)
BR (1) BRPI0621656B8 (pt)
CA (1) CA2651039C (pt)
DE (1) DE602006008834D1 (pt)
EA (1) EA014469B1 (pt)
ES (1) ES2332667T3 (pt)
MX (1) MX2008014403A (pt)
MY (1) MY149505A (pt)
PL (1) PL2026821T3 (pt)
PT (1) PT2026821E (pt)
TW (1) TWI399208B (pt)
WO (1) WO2007131546A1 (pt)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI383796B (zh) * 2009-08-14 2013-02-01 Holy Stone Healthcare Co Ltd Use of hyaluronic acid mixture for the treatment and prevention of peptic ulcer and duodenal ulcer
TWI516269B (zh) * 2009-08-14 2016-01-11 禾伸堂生技股份有限公司 使用於炎症性腸疾病（ｉｂｄ）治療和預防之透明質酸混合物
IT1402382B1 (it) * 2010-09-09 2013-09-04 Ibsa Inst Biochimique Sa Complessi cooperativi ibridi di acido ialuronico
EP2685973A1 (en) * 2011-03-16 2014-01-22 The Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority D/B/A Compositions and methods for the treatment of musculoskeletal related diseases and disorders using metal ion-citrate analog complexes
EP2545925B1 (en) * 2011-07-12 2018-02-14 Holy Stone Healthcare Co.,Ltd. Compositions comprising hyaluronic acid for treating and preventing mucosa related diseases
HUE037474T2 (hu) * 2011-07-07 2018-08-28 Holy Stone Healthcare Co Ltd Készítmény gyulladással kapcsolatban rendellenesség kezelésében és megelõzésében történõ alkalmazásra
CN104870020A (zh) 2012-10-19 2015-08-26 康奈尔大学 用于关节软骨的仿生型界面润滑剂
JP6706632B2 (ja) * 2016-01-05 2020-06-10 デンカ株式会社 半月板変性治療用組成物
KR20170090965A (ko) 2016-01-29 2017-08-08 한미약품 주식회사 복합 히알루론산 가교물 및 그 제조방법
WO2017131298A1 (en) * 2016-01-29 2017-08-03 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Combination of cross-linked hyaluronic acids and method of preparing the same
CN106109265B (zh) * 2016-08-02 2018-08-21 华熙福瑞达生物医药有限公司 一种透明质酸保湿组合物及其制备方法和应用
CN106137786B (zh) * 2016-08-02 2018-09-18 华熙福瑞达生物医药有限公司 一种透明质酸抗衰组合物及其制备方法和应用
IT201700008651A1 (it) * 2017-01-26 2018-07-26 Beauty System Pharma Ltd Acido ialuronico reticolato con agenti reticolanti di tipo naturale o semisintetico
RU2644724C1 (ru) * 2017-04-18 2018-02-13 Георгий Сергеевич Немов Средство, обладающее корректирующим действием на метаболизм хрящевой ткани и способ его получения
CN111868528B (zh) * 2018-04-03 2024-10-01 赛诺菲 侧向流动免疫测定条状装置
IT201900024214A1 (it) 2019-12-17 2021-06-17 Altergon Sa Sostituti del liquido sinoviale

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4303676A (en) * 1980-03-21 1981-12-01 Balazs Endre A Hyaluronate based compositions and cosmetic formulations containing same
IT1212892B (it) * 1983-10-11 1989-11-30 Della Valle Francesco Acido ialuronico ottenuto per mezzodi filtrazione molecolare sprovvisto di attivita' infiammatoria e sua utilizzazione terapeutica
AU3658793A (en) * 1992-02-10 1993-09-03 Allergan, Inc. Bimodal molecular weight hyaluronate formulations and methods for using same
NZ524076A (en) * 2000-07-31 2004-07-30 Dermal Res Lab Inc Preventing or treating diseases associated with allergies, autoimmunity and adhesion, metastatic and coronary cascades using complex carbohydrates, in particular hyaluronic acid
FR2861734B1 (fr) * 2003-04-10 2006-04-14 Corneal Ind Reticulation de polysaccharides de faible et forte masse moleculaire; preparation d'hydrogels monophasiques injectables; polysaccharides et hydrogels obtenus
PL1677806T3 (pl) * 2003-10-09 2009-05-29 2405871 Ontario Inc Sposoby leczenia ostrego i nadmiernego skręcenia i naciągnięcia przy użyciu kwasu hialuronowego

Also Published As

Publication number Publication date
AR060784A1 (es) 2008-07-10
CN101437527A (zh) 2009-05-20
JP2009536625A (ja) 2009-10-15
PT2026821E (pt) 2009-12-09
MX2008014403A (es) 2009-03-23
CA2651039A1 (en) 2007-11-22
ES2332667T3 (es) 2010-02-10
TWI399208B (zh) 2013-06-21
BRPI0621656B8 (pt) 2021-05-25
ATE440609T1 (de) 2009-09-15
EP2026821B1 (en) 2009-08-26
PL2026821T3 (pl) 2010-03-31
EA200802307A1 (ru) 2009-04-28
DE602006008834D1 (de) 2009-10-08
CA2651039C (en) 2013-12-03
BRPI0621656A2 (pt) 2011-12-20
EA014469B1 (ru) 2010-12-30
TW200812597A (en) 2008-03-16
MY149505A (en) 2013-09-13
WO2007131546A1 (en) 2007-11-22
EP2026821A1 (en) 2009-02-25
US20090163441A1 (en) 2009-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0621656B1 (pt) Misturas binárias de ácido hialurônico e uso terapêutico destas
US8580766B2 (en) Glycosaminoglycan composition and method for treatment and prevention of interstitial cystitis
CA2762340C (en) Compositions and methods for treating joints
US9655918B2 (en) Pharmaceutical formulations comprising chondroitin sulfate and hyaluronic acid derivatives
EP2170055A1 (en) Composition and method for treating connective tissue damage
KR20070094608A (ko) 삼원 천연중합체 점탄성 조성물
TWI383796B (zh) Use of hyaluronic acid mixture for the treatment and prevention of peptic ulcer and duodenal ulcer
ES2344677T3 (es) Medicamentos para enfermedades articulares.
Iannitti et al. A pilot study to compare two different hyaluronic acid compounds for treatment and knee osteoarthritis
BR112012003149B1 (pt) composição farmacêutica para alívio de dor em uma doença de junta humana
KR20090011021A (ko) 히알루론산 이원 혼합물 및 그의 치료적 용도
JP2020510088A (ja) 新規な粘弾性溶液及びそのリウマチ学における使用
Li et al. Duan Wang1, Hao-Yang Wang1, Chang Cao2, Ling-Li Li1, Wei-Kun Meng1, Fu-Xing Pei1, De
Marino Chronic Knee Effusions in Patients With Advanced Osteoarthritis
EA039966B1 (ru) Применение жидкой фармацевтической композиции, содержащей хондроитин сульфат и гиалуроновую кислоту
TW201206452A (en) Semuloparin for use as an antithrombotic treatment in orthopaedic surgery with improved benefit-risk profile

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 16/07/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. (CO) 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 16/07/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 11/05/2006 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF