BRPI0619511A2

BRPI0619511A2 - artigos de liberação de ìons de prata e métodos de fabricação

Info

Publication number: BRPI0619511A2
Application number: BRPI0619511-3A
Authority: BR
Inventors: Caroline M Ylitalo; Linda K M Olson; Hassan Sahouani; Kim M Vogel
Original assignee: 3M Innovative Properies Company
Priority date: 2005-12-08
Filing date: 2006-12-05
Publication date: 2011-10-04
Also published as: US20070134301A1; CN101325980A; WO2007067535A1; EP1962915A1; US7807661B2; EP1962915B1; EP1962915A4; CN101325980B; JP2009518124A

Abstract

ARTIGOS DE LIBERAçãO DE ìONS DE PRATA E MéTODOS DE FABRICAçAO. Trata-se de um artigo biologicamente ativo que inclui um substrato dotado de uma superfície de substrato e de um material cumarínico de liberação de prata disposto adjacente à superfície do substrato. O material cumarínico de liberação de prata inclui um composto cumarínico e uma fonte de íons prata. Métodos para formação do mesmo também são apresentados.

Description

"ARTIGC DE LIBERAÇAO DE IONS DE PRATA E MÉTODOS DE FABRICAÇÃO"

ANTECEDENTES

A presente descrição refere-se a artigos de liberação de ions de prata. Mais particularmente, a presente descrição se refere a artigos cumarinicos de liberação de ions de prata e métodos para a produção dos mesmos.

A prata é conhecida por sua atividade microbicida. Os gregos e os romanos usavam vasos de água revestidos com prata para purificar água. 0 nitrato de prata foi usado há 100 anos atrás como um tratamento microbicida em ferimentos por queimadura. Na década de 60, o creme de sulfadiazina de prata substituiu o nitrato de prata como um tratamento mi- crobicida para ferimentos por queimadura. Acredita-se que a ação microbicida da prata é devida, pelo menos em parte, aos ions ou radicais livres de prata, onde os ions de prata ma- tam os micróbios ao bloquear a trajetória respiratória da célula, ao fixar-se ao DNA da célula para prevenir sua re- plicação e ao romper a membrana da célula.

Acredita-se que os ferimentos cicatrizem melhor em um ambiente úmido. Entretanto, manter os ferimentos úmidos pode causar proliferação de bactérias nos ferimentos. Uma forma de combater infecções em ferimentos é através do uso de antibióticos. Entretanto, desestimula-se o uso sistemáti- co de antibióticos para evitar infecções em ferimentos devi- do ao receio da criação de bactérias resistentes aos antibi- óticos. Muitos compostos de prata, como o nitrato de prata, são bastante solúveis em um ambiente úmido e se oxidam rapi- damente, manchando, assim, a pele e fornecendo apenas uma atividade microbicida de curto prazo. Existe uma necessidade por bandagens para ferimentos com amplo espectro microbicida de liberação sustentada para o tratamento de ferimentos crô- nicos.

SUMÁRIO

A presente descrição apresenta artigos de libera- ção de prata e, particularmente, artigos cumarinicos de li- beração de ions de prata e métodos para a produção dos mes- mos. Em algumas modalidades, esses artigos cumarinicos de liberação de ions de prata proporcionam uma liberação con- trolada de ions de prata dependente do tempo, mesmo sob condições úmidas.

Um aspecto da presente descrição refere-se a um artigo biologicamente ativo que inclui um substrato dotado de uma superfície do substrato e de um material cumarínico de liberação de prata disposto adjacente à superfície do substrato. O material cumarínico de liberação de prata in- clui um composto cumarínico e uma fonte de ions de prata.

Em um outro aspecto da presente descrição, descre- vem-se os métodos de formação dos artigos de liberação de prata. Esses métodos incluem, fornecer um substrato dotado de uma superfície do substrato, combinar um sal de prata com um composto cumarínico em uma solução aquosa de modo a for- mar uma solução aquosa cumarínica de prata, dispor a solução cumarínica de prata adjacente à superfície do substrato de modo a formar um substrato revestido, e remover a água do substrato revestido de modo a formar uma camada cumarínica de liberação de íons de prata.

O resumo acima não se destina a descrever cada uma das modalidades apresentadas ou todas as implementações da presente descrição. As Figuras, a Descrição Detalhada e os Exemplos a seguir, exemplificam mais particularmente es- sas modalidades.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A descrição pode ser mais completamente entendida levando-se em consideração a seguinte descrição detalhada das várias modalidades junto com os desenhos em anexo:

A Figura 1 é uma vista esquemática em seção transversal de um artigo ilustrativo de coberturas para fe- rimentos.

Embora a invenção seja adaptável à várias modifi- cações e formas alternativas, as especificações da mesma são mostradas a titulo de exemplo nos desenhos e serão descritas em detalhes. Deve-se compreender, no entanto, que a intenção não é limitar a invenção às modalidades especificas descri- tas. Pelo contrário, a intenção é cobrir todas as modifica- ções, equivalentes e alternativas que caiam dentro do espi- rito e escopo da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA

A presente descrição apresenta artigos de libera- ção de prata e, particularmente, a artigos cumarinicos de liberação de ions de prata e métodos para a produção dos mesmos. Em algumas modalidades, esses artigos cumarinicos de liberação de ions de prata proporcionam uma liberação controlada de ions de prata dependente do tempo, mesmo sob condições úmidas.

Para os termos definidos a seguir, essas defini- ções devem ser aplicadas, a não ser que uma definição dife- rente seja proporcionada . nas reivindicações ou em alguma parte deste relatório descritivo.

Porcentagem em peso, porcentagem por peso, % em peso, % p/p e similares são sinônimos que se referem à con- centração de uma substância como o peso desta mesma substân- cia dividido pelo peso da composição e multiplicado por 100.

A menção de intervalos numéricos pelas extremidades engloba todos os números incluídos neste intervalo (por exem- plo, 1 a 5 inclui 1, 1,5, 2, 2,75, 3, 3,80, 4 e 5).

Conforme usado neste relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem referências aos plurais, exceto em que o conteúdo determina claramente o contrário. Portanto, por e- xemplo, a referência a uma composição contento "uma camada" abrange modalidades tendo duas ou mais camadas. Conforme usa- do neste relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, o termo "ou" é genericamente empregado em seu sentido inclu- indo "e/ou" exceto em que o conteúdo determina claramente o contrário.

Exceto onde indicado em contrário, todas as refe- rências numéricas que expressam atributos de quantidades de ingredientes, medição de propriedades físicas, etc. usadas no relatório descritivo e nas reivindicações devem ser com- preendidas no sentido de serem modificadas em todas as ins- tâncias pelo termo "cerca de." Conseqüentemente, exceto on- de indicado em contrário, os parâmetros numéricos estabele- cidos no relatório descritivo anteriormente mencionado e nas reivindicações em anexo são aproximações que podem va- riar dependendo das propriedades desejadas que os versados na técnica pretendem obter através da utilização das técni- cas da presente invenção. No mínimo, e não como uma tenta- tiva de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve, pelo menos, ser construído à luz do número de algarismos significativos relatados e através da aplicação de técnicas de arredondamento ordinárias. Não obstante os intervalos e parâmetros numéricos que estabelecem o amplo escopo da in- venção serem aproximações, os valores numéricos estabeleci- dos nos exemplos específicos são relatados da forma mais precisa possível. Entretanto, todo valor numérico inerente- mente contém determinados erros que resultam necessariamen- te dos desvios padrão encontrados em suas respectivas medi- ções de teste.

0 termo "materiais cumarínicos" (ou "compostos cu- marínicos") refere-se a grandes moléculas com múltiplos a- néis tipicamente caracterizadas pela presença de um núcleo hidrofóbico circundado por diversos grupos hidrofílicos (consulte, por exemplo, Attwood, T.K., and Lydon, J.E., Mo- lec. Crystals Liq. Crystals, 108, 349 (1984)). 0 núcleo hi- drofóbico pode conter anéis aromáticos e/ou não-aromáticos. Quando se encontram na solução, esses materiais cumarínicos tendem a se agregar em um ordenamento nemático CARACTERIZADO por uma ordem de ampla faixa. Os materiais cumarínicos são capazes de formar uma fase ou conjunto cumarínico quando dissolvidos em uma solução aquosa (de preferência, uma solu- ção aquosa alcalina). As fases ou conjuntos cumarinicos são conhecidos e consistem em pilhas planas de moléculas aromá- ticas com múltiplos anéis. As moléculas consistem em um nú- cleo hidrofóbico circundado por qrupos hidrofilicos. 0 empi- lhamento pode assumir uma série de morfologias, porém, é ti- picamente caracterizado por uma tendência em formar colunas criadas por uma pilha de camadas. As pilhas ordenadas de mo- léculas são formadas para que se desenvolvam com uma concen- tração crescente.

A estrutura exclusiva de empilhamento das molécu- las cumarinicas permitem a estabilização de ions de prata em uma solução aquosa. Essas soluções podem ser aplicadas por uma ampla gama de métodos incluindo métodos de revestimento, imersão e deposição sem contato, como aspersão e impressão por jato de tinta. Além disso, as moléculas cumarinicas po- dem controlar a taxa de liberação microbicida de ions de prata em um ferimento, proporcionando, assim, uma liberação prolongada de ions de prata.

A Figura 1 é uma vista esquemática em seção trans- versal de um artigo ilustrativo de coberturas para ferimen- tos 100. As camadas mostradas não estão em escala. Esse ar- tigo 100 inclui um substrato 110 dotado de uma superfície do substrato 112 e de um material cumarínico de liberação de ions de prata 120 disposto adjacente à superfície do subs- trato 112. 0 material cumarínico de liberação de ions de prata 120 inclui um composto cumarínico e uma fonte de ions de prata 122. Em algumas modalidades, uma camada adesiva 130 está disposta entre o substrato 110 e o material cumarinico de liberação de ions de prata 120.

O material cumarinico é utilizado para encapsular uma fonte de ions de prata e oferecer uma liberação contro- lada de ions de prata a partir da estrutura cumarinica. Em muitas modalidades, uma liberação de ions de prata é reati- vada e controlada mediante a exposição da estrutura cumari- nica à umidade. Embora não pretenda ser vinculados a qual- quer particular teoria, acredita-se que a estrutura aromá- tica plana das moléculas cumarinicas resulte em estruturas auto-organizáveis, que se associam linearmente e se empi- lham em uma direção ortogonal à sua direção de associação linear. Essas associações podem resultar em fileiras de ca- vidades nas quais as fontes de ions de prata podem se in- tercalar.

O material cumarinico de liberação de ions de prata 120 pode ser formado em qualquer maneira útil. Em muitas modalidades, uma fonte de ions de prata e o composto cumarinico são combinados em uma solução aquosa de modo a formar materiais cumarinicos de liberação de ions de prata. Esses materiais cumarinicos de liberação de ions de prata podem ser representados por uma das estruturas gerais a se- guir: <formula>formula see original document page 9</formula>

onde: cada R2 é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em grupos doadores de elétrons, grupos removedo- res de elétrons e grupos neutros de elétrons; R3 é selecio- nado do grupo que consiste em anéis heteroaromáticos substi- tuídos e não-substituídos e anéis heterocíclicos substituí- dos e não-substituídos, sendo que esses anéis são ligados ao grupo triazina através de um átomo de nitrogênio dentro do anel de R3, e M+ consiste em um cátion de metal de prata. De preferência R3 é selecionado do grupo que consiste em anéis heteroaromáticos substituídos e não-substituídos.

As estruturas gerais acima mostram orientações, em que o grupo carbóxi é para em relação à ligação de amino à cadeira principal de triazina do composto (fórmula I) e o grupo carbóxi é meta em relação à ligação amino à cadeia principal de triazina (fórmula II) . 0 grupo carbóxi pode, também, ser uma combinação de orientações para e meta (não mostradas). Em algumas modalidades, a orientação é para.

Em muitas modalidades, cada R2 é hidrogênio ou um grupo alquila substituído ou não-substituído. Em algumas mo- dalidades, R2 é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, grupos alquila não-substituídos, grupos alquila substituídos por um grupo funcional de hidró- xi ou haleto, e grupos alquila que compreendem um éter, és- ter ou sulfonil. Em uma modalidade, R2 é hidrogênio.

R3 pode ser, mas não se limita a, anéis heteroaro- máticos derivados de piridina, piridazina, pirimidina, pira- zina, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, oxadiazol, tiadia- zol, pirazol, triazol, triazina, quinolina e isoquinolina. Em muitas modalidades, R3 inclui um anel heteroaromático deriva- do de piridina ou imidazol. Um substituinte para o R3 com a- nel heteroaromático pode, mas não se limita a, ser seleciona- do a partir do grupo consistindo em alquila substituída e não-substituída, carbóxi, amino, alcóxi, tio, ciano, amida, sulfonil, hidróxi, haleto, perfluoroalquil, aril, éter e és- ter. Em algumas modalidades, o substituinte para R3 é sele- cionado do grupo que consiste em alquila, sulfonil, carbóxi, haleto, perfluoroalquila, arila, éter e alquila substituída por hidróxi, sulfonil, carbóxi, haleto, perfluoroalquila, a- rila ou éter. Quando R3 for uma piridina substituída, o subs- tituinte preferencialmente fica localizado na quarta posição. Quando R3 for um imidazol substituído, o substituinte prefe- rencialmente fica localizado na terceira posição.

Exemplos representativos de R3 incluem 4- (dimetilamino) piridínio-l-íla, 3-metil imidazólio-1-íla, 4- (pirrolidina-l-íla) piridínio-l-íla, 4-isopropil piridínio- l-íla, 4-[(2-hidróxi etil) metilamino] piridínio-l-íla, 4- (3-hidróxi propol) piridínio-l-íla, 4-metilpiridínio-l-íla, quinolínio-l-íla, 4-terc-butil piridínio-l-íla e 4-(2- sulfoetila) piridínio-l-íla, mostrados abaixo. <formula>formula see original document page 11</formula>

R3 pode ser representado, também, pela seguinte estrutura geral:

<formula>formula see original document page 11</formula>

sendo" que R4 é hidrogênio ou um grupo alquila substituído ou não-substituido. Em muitas modalidades, R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, grupos alquila não- substituídos e grupos alquila substituídos por um grupo fun- cional hidróxi, éter, éster, sulfonato ou haleto. Em muitas modalidades, R4 é selecionado do grupo que consiste em ácido propil sulfônico, metil e oleila.

R3 pode ser selecionado, também, a partir de anéis heterocíclicos N-substituídos como, por exemplo, morfolina, pirrolidina, piperidina e piperazina.

Em muitas modalidades, os compostos cumarínicos podem ser representados por uma das seguintes estruturas: <formula>formula see original document page 12</formula>

sendo que. X" é um contraion. Em algumas modalidades, Xˉ é selecionado do grupo que consiste em HSO4ˉ, Clˉ, CH3COO" e CF3COOˉ.

A fórmula IV mostra o composto em sua forma zwite- riônica. Portanto, o nitrogênio piridinico transporta uma carga positiva e um dos grupos funcionais carbóxi transporta uma carga negativa (C00ˉ).

Os materiais cumarínicos de liberação de ions de prata podem ser preparados, por exemplo, começando-se com um composto cumarínico de partida representado por uma das se- guintes estruturas:

<formula>formula see original document page 12</formula> <formula>formula see original document page 13</formula>

sendo que R2 é igual ao descrito acima.

Conforme descrito na patente n° U.S. 5.948.487 (Sa- houani et al.), estando aqui incorporada a titulo de referên- cia, em sua totalidade, os derivados de triazina, como o com- posto cumarínic-o de partida de fórmula V, podem ser prepara- dos como soluções aquosas. Uma rota sintética para as molécu- las de triazina mostradas na fórmula V acima envolve um pro- cesso em duas etapas. O cloreto cianúrico é tratado com 4- ácido amino benzóico com a finalidade de fornecer ácido ben- zóico 4-{ [4-(4-carbóxi anilino)-6-cloro-l,3,5-triazino-2- il]amino}. Esse intermediário é tratado com um heterociclo contendo nitrogênio substituído ou não-substituido. O átomo de nitrogênio do heterociclo desloca o átomo de cloro sobre a triazina de modo a formar o sal de cloreto correspondente. O derivado zwiteriônico pode ser preparado dissolvendo-se o sal de cloreto em hidróxido de amônio e o passando por uma coluna de troca de ânions com a finalidade de substituir o cloreto por hidróxido, (que desprotona o ácido carboxílico de modo a produzir um zwiteríon) seguido por remoção de solventes. Es- truturas alternativas, como aquela mostrada na fórmula VI a- cima, podem ser obtidas através do uso de 3-ácido amino ben- zóico ao invés de 4-ácido amino benzóico.

Esses compostos cumarínicos de partida podem ser preparados em solução aquosa, por exemplo, à temperatura ambiente. Genericamente, o composto cumarinico de partida será adicionado à solução de modo a atingir uma concentra- ção na faixa de cerca de 5 a cerca de 20 (ou cerca de 10) por cento, em peso, da solução. O composto cumarinico de partida em solução pode, então, ser misturado a um excesso de ions de prata.

Exemplos de fontes de ions de prata adequadas in- cluem, por exemplo, óxido de prata, sulfato de prata, acetato de prata, cloreto de prata, lactato de prata, fosfato de pra- ta, estearato de prata, tiocianato de prata, proteinato de prata, carbonato de prata, nitrato de prata, sulfadiazina de prata, alginato de prata e combinações dos mesmos. Em muitas modalidades, a fonte de ions de prata inclui sais de prata como, por exemplo, carbonatos de prata, nitratos de prata e acetatos de prata. Em algumas modalidades, a fonte de ions de prata consiste em um sal de prata solúvel em água como, por exemplo, nitrato de prata. A solubilidade de sais de prata pode ser aprimorada pela adição de amônia ou sais de amônio, tal como é conhecido na técnica.

Exemplos de concentrações adequadas da fonte de ions de prata na solução cumarinica de prata variam de cerca de 0,1% a cerca de 15%, em peso, com base no peso total da solução cumarinica de prata. Em algumas modalidades, as con- centrações da fonte de ions de prata na solução cumarinica de prata variam de cerca de 1% a cerca de 5%, em peso, com base no peso total da solução cumarinica de prata.

Em relação ao óxido de prata, pode-se usar uma variedade de estados de valência do óxido de prata (por e- xemplo, onde o estado de oxidação é óxido de prata (II) ou óxido de prata (III)). O estado de valência do óxido de prata pode ser determinado depositando-se um óxido de prata de um determinado estado de valência (por exemplo, Ag2O, AgO, Ag2O3, Ag2O4). Alternativamente, o estado de valência do óxido de prata pode ser aumentado pela adição de um a- gente oxidante na solução cumarinica de prata, ou pela adi- ção de um agente oxidante à camada cumarinica 120 após a aplicação da solução cumarinica de prata ao artigo 100. E- xemplos de agentes oxidantes adequados incluem peróxido de hidrogênio, persulfatos de metal alcalino, permanganatos, hipocloritos, percloratos, ácido nitrico e combinações dos mesmos. Um exemplo de um persulfato de metal alcalino ade- quado inclui persulfato de sódio conforme discutido em An- telman, patente n° U.S. 6.436.420, que está incorporada, em sua totalidade, a titulo de referência.

0 precipitado pode ser filtrado com a finalidade de remover o excesso de metal proveniente da fonte de ions de prata e, então, a solução cumarinica de prata resultante pode ser depositada (através de técnicas de deposição com e/ou sem contato) sobre os artigos, aqui descritos e, en- tão, secados (por exemplo, por ar e, então, em um forno a cerca de 70°C) para produzir o material cumarinico de libe- ração de ions de prata.

As estruturas ou partículas cumarínicas de libera- ção de ions de prata podem ter qualquer tamanho útil. Em muitas modalidades, os materiais cumarínicos de liberação de ions de prata têm um diâmetro médio menor que um micrômetro, em uma faixa de 1 a 500 nanômetros, em uma faixa de 1 a 250 nanômetros, em uma faixa de 1 a 100 nanômetros ou em uma faixa de 5 a 50 nanômetros.

O material cumarinico de liberação de ions de prata 120 pode ser disposto adjacente ao substrato 110 a- través de qualquer método útil de modo a formar uma camada, símbolos, um padrão e similares. Em muitas modalidades, a camada adesiva 130 é uma camada de adesivo sensível à pres- são e o material cumarinico de liberação de íons de prata 120 fica disposto sobre ao menos uma porção da camada de adesivo sensível à pressão 130. Em algumas modalidades, o material cumarinico de liberação de íons de prata 120 pode ser disposto através de deposição por contato ou deposição sem contato.

As técnicas de deposição sem contato podem ser independentes da superfície a ser revestida. Como tal, um mecanismo de deposição sem contato pode ser movido em uma direção transversal à superfície a ser revestida, embora não confira substancialmente nenhuma força transversal à superfície. Em contraste às técnicas de revestimento, a de- posição sem contato permite que os mesmos equipamentos de processamento seja usados para revestir uma variedade de superfícies diferentes sem a necessidade por alterações nas formulações ou nos parâmetros de processo. Exemplos de téc- nicas de deposição sem contato incluem impressão por jato de tinta, deposição de atomização por aspersão, deposição eletrostática, microdispensação e deposição em mesoescala. Particularmente adequadas técnicas de deposição sem contato incluem impressão por jato de tinta e deposição de atomiza- ção por aspersão.

A impressão por jato de tinta funciona ejetando-se uma solução cumarinica de prata sobre, por exemplo, a camada adesiva 130 em padrões controlados de goticulas de fluido. Exemplos de métodos adequados de impressão por jato de tinta incluem jato de tinta térmico, jato de tinta continuo, jato de tinta piezo, jato de tinta em bolhas, jato de tinta com gotejamento sob demanda e jato de tinta acústico. Os cabeço- tes de impressão para esses métodos de impressão são dispo- níveis comercialmente junto à Hewlett-Packard Corporation, Palo Alto, CA, EUA e junto à Lexmark International, Lexing- ton, KY, EUA (jato de tinta térmico); Domino Printing Scien- ces, Cambridge, UK (jato de tinta contínuo); e Trident In- ternational, Brookfield, CT, Epson, Torrance, CA, EUA, Hita- chi Data Systems Corporation, Santa Clara, CA, EUA, Xaar PLC, Cambridge, UK, Spectra, Lebanon, NH, EUA e Idanit Tech- nologies, Ltd., Rishon Le Zion, Israel (jato de tinta pie- zo). Exemplos de modelos de cabeçotes de impressão por jato de tinta incluem os modelos da série NOVA, como o cabeçote de impressão NOVA-Q disponível comercialmente junto à Spec- tra Inc. e os modelos da série XJ128, como o cabeçote de im- pressão XJ128-200 disponível comercialmente junto à Xaar PLC. Quando se utiliza o cabeçote de impressão XJ128-200, a solução cumarinica de prata pode revestir a camada adesiva 130 acionando-se piezoeletricamente o cabeçote de impressão em 1,25 kilohertz (kHz) e 35 volts (V), com uma resolução de impressão de 300x300 pontos-por-polegada (dpi). Isso gera gotas com volumes nominais de cerca de 70 picolitros (pL) .

A impressão por jato de tinta permite, também, a criação de símbolos cumarínicos de liberação de íons de prata 120 e/ou gráficos 120 sobre a superfície do substrato 112 e/ou a camada adesiva 130. Como tal, o padrão em que a solu- ção cumarínica é impressa por jato de tinta sobre a superfí- cie pode, também, representar mensagens textuais e gráficas. Em uma modalidade, as mensagens podem se tornar visualmente observáveis através do uso de pigmentos ou corantes contidos na solução cumarínica de prata, que permanecem concentrados sobre ou próximos à superfície quando a solução cumarínica de prata estiver substancialmente seca. Em muitas modalidades, a própria fonte de íons de prata fornece coloração às mensagens na superfície. Por exemplo, muitos compostos contendo prata, como o nitrato de prata, são límpidos quando estão na solução fluida, porém, se tornam marrom escuros quando secados (ou reduzidos) . Isto elimina a necessidade por corantes adicio- nais para o fornecimento de padrões impressos por jato de tinta visualmente observáveis. Exemplos de mensagens adequa- das incluem logotipos de companhias, instruções para uso do artigo, nomes de marcas e desenhos para aparência estética.

A deposição de atomização por aspersão funciona emitindo-se a solução cumarínica de prata através de um bo- cal de impacto por corrente de ar ou bocal de remoção por corrente de ar com a finalidade de atomizar a solução cuma- rínica de prata a um certo grau. A solução cumarínica de prata atomizada é, então, direcionada sobre a camada adesiva 130 ou sobre a superfície do substrato 112. Um exemplo de sistemas adequados de deposição de atomização por aspersão incluem cabeças e corpos de aspersão comercialmente disponí- veis, como os disponíveis junto à Spraying Systems Co., Whe- aton, IL, EUA. As cabeças de aspersão podem incluir, também, adaptações de aspersão por ventilador que servem para espa- lhar as fontes de atomização primárias com a finalidade de criar padrões elípticos. As condições de operação adequadas incluem aspergir a solução cumarínica de prata sobre a su- perfície a um fluxo volumétrico de cerca de 5 mililitros/minuto (mL/min) , uma velocidade da manta de cerca de 4,6 metros/minuto (15 pés/minuto), uma configuração do bocal atomizador de cerca de 159 kPa (23 libras/polegada2 (psi)) e uma configuração do bocal ventilador de cerca de 138 kPa (20 psi) . As cabeças de aspersão geram gotículas com diâmetros na faixa de cerca de 2 micrômetros a cerca de 20 micrômetros.

A solução cumarínica de prata aqui descrita deseja- velmente apresenta uma viscosidade suficientemente baixa para ser revestida por deposição sem contato. Genericamente, a viscosidade desejada dependerá da técnica de deposição sem contato usada. Por exemplo, para impressão por jato de tinta, a solução cumarínica de prata tem desejavelmente uma viscosi- dade abaixo de cerca de 30 miliPascal-segundos (isto é, 30 centipoise) , abaixo de cerca de 25 miliPascal-segundos (isto é, 25 centipoise) ou abaixo de cerca de 20 miliPascal- segundos (isto é, 20 centipoise) à temperatura do jato de tinta desejada (tipicamente de cerca de 25°C a cerca de 65°C) . Entretanto, as características de viscosidade ótimas para a solução cumarinica de prata dependerá, primeiramente, da temperatura do jato de tinta e do tipo de sistema de jato de tinta usado. Para aplicações de jato de tinta piezo, as viscosidades adequadas para a solução cumarinica de prata va- riam de cerca de 3 a 30 miliPascal-segundo (de cerca de 3 a cerca de 30 centipoise), ou de cerca de 10 a cerca de 16 miliPascal-segundo (de cerca de 10 a cerca de 16 centipoise), a temperaturas na faixa de cerca de 25°C a cerca de 65°C.

O artigo biologicamente ativo 100 representa um artigo adequado que pode ser preparado com um material cuma- rinico de liberação de ions de prata 120. Em muitas modali- dades, os artigos 100 são artigos médicos adesivos, como co- berturas adesivas para ferimentos. Exemplos de artigos médi- cos adesivos adequados incluem coberturas adesivas para fe- rimentos sob a designação comercial "TEGADERM", que são dis- poníveis comercialmente junto à 3M Company, St. Paul, MN, EUA.

Genericamente, o substrato 110 do artigo 100 define o volume do artigo 100 (por exemplo, uma bandagem de gaze em coberturas para ferimentos) . A camada adesiva opcional 130 pode ser uma camada de um material adesivo sensível à pressão disposto sobre a superfície do substrato 112 que serve para aderir o artigo 100 à outra superfície como, por exemplo, à pele de um paciente. As camadas mostradas não estão em esca- la. Em algumas modalidades, a camada de material cumarínico 120 pode ser combinada à camada adesiva 130 de tal modo que o material cumarínico fique disperso no adesivo.

Exemplos de materiais adequados ao substrato 100 incluem tecidos, mantas poliméricas não-tecidas ou tecidas, inclusive aquelas constituídas por processos de microfibra soprada, tecidos tricotados, películas de polímero, hidroco- lóides, espuma, folhas metálicas, papel, gaze, fibras natu- rais ou sintéticas, algodão, raiom, lã, cânhamo, juta, nái- lon, poliésteres, poliacetatos, poliacrílicos, alginatos, borrachas de etileno-propileno-dieno, borracha natural, poli- ésteres, poliisobutilenos, poliolefinas (por exemplo, copolí- meros de polipropileno polietileno, copolímeros de etileno propileno e copolímeros de etileno butileno), poliuretanos (inclusive espumas de poliuretano), vinilas inclusive cloreto de polivinila e acetato de vinil etileno, poliamidas, polies- tirenos, fibras de vidro, fibras cerâmicas, elastômeros, po- límeros termoplásticos e combinações dos mesmos. Esses mate- riais podem ser usados como substratos de suporte em uma va- riedade de produtos médicos convencionais.

Em muitas modalidades, a camada adesiva 130 é um adesivo sensível à pressão (PSA). Exemplos de materiais ade- quados para a camada adesiva 130 incluem PSAs à base de acri- latos, poliuretanos, silicones, borracha à base de adesivos (inclusive borracha natural, poliisopreno, poliisobutileno e borracha de butila) e combinações dos mesmos. Exemplos de a- crilatos adequados incluem polímeros de monômeros de acrilato de alquila, como metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de n-butila, acrilato de metila, acrilato de eti- la, acrilato de n-butila, acrilato de isooctila, acrilato de isononila, acrilato de 2-etil hexila, acrilato de decila, a- crilato de dodecila, acrilato de n-butila, acrilato de hexila e combinações dos mesmos.

Em algumas modalidades, os materiais para a camada adesiva 130 incluem adesivos à base de silicone, que exibem diversas propriedades benéficas em relação aos PSAs tradicio- nais usados em aplicações para tratamentos de ferimentos. Por exemplo, os adesivos à base de silicone podem ser formulados de modo a oferecerem boas características de adesão à pele, excelente conformabilidade e fornecem uma liberação suave junto à pele e ao local do ferimento. Os adesivos à base de silicone podem ser formados a partir da reação de uma goma de polisiloxano e uma resina sob a forma de um sistema em duas partes, uma parte com a finalidade de evitar uma reação pre- matura, ou mesmo como um sistema termofusível. Exemplos de adesivos à base de silicone adequados incluem adesivos à base de polidiorganosiloxano; adesivos comercialmente disponíveis sob a designação comercial "SILASTIC 7-6860" Biomedical Grade Adhesive junto à Dow Corning Corp., Midland, MI, EUA; adesi- vos apresentados na Sherman et al., patente n° U.S. 6.407.195, que é aqui incorporada, por referência e combina- ções deles.

O artigo 100 pode incluir, também, um forro (não mostrado) que está disposto sobre ao menos uma porção da ca- mada adesiva 130 e o material cumarínico de liberação de íons de prata 120, oposto ao substrato 110, para proteger a camada adesiva 130 antes do uso. Os forros, que são adequados ao uso com o artigo 100, podem ser constituídos a partir de materi- ais como papéis Kraft, polietileno, polipropileno, poliéster e combinações dos mesmos. De preferência, os forros são re- vestidos por composições contendo agentes de liberação, como fluoroquimicos ou silicones polimerizados. A baixa energia de superfície do forro proporciona uma fácil remoção a partir da superfície da camada adesiva 130 sem afetar substancialmente o ativo biológico que fica concentrado sobre ou próximo à su- perfície adesiva.

Em algumas modalidades, a fonte de íons de prata pode ser reduzida através de métodos de redução conhecidos na técnica, antes ou após a aplicação da solução cumarínica de prata ao artigo 100. Por exemplo, a redução pode ser rea- lizada através do uso de um agente redutor (por exemplo, tris(dimetilamino)borano, boroidreto de sódio, boroidreto de potássio ou boroidreto de amônio), processamento de feixes de elétrons (e-beam) ou luz ultravioleta (UV) .

A camada cumarínica de liberação de íons de prata 120 pode ser secada antes ou após a etapa de redução. A se- cagem do artigo revestido 100 pode ser alcançada através do uso de quaisquer meios adequados para secagem de revestimen- tos aquosos. Os métodos úteis de secagem não danificarão o revestimento nem atrapalharão significantemente a orientação da camada revestida cumarínica de liberação de íons de prata 120 conferida durante o revestimento ou aplicação.

Conforme descrito acima, em muitas modalidades, a fonte de íons de prata 122 fornece um tingimento às mensagens sobre o artigo 100. Por exemplo, muitos compostos contendo prata, como o nitrato de prata, são límpidos quando estão na solução fluida, porém, se tornam marrom escuros quando seca- dos (ou reduzidos) . À medida que os íons de prata são libera- dos a partir do artigo 100, o tingimento da mensagem, dos símbolos e/ou do padrão desaparecem. Portanto, um usuário es- tá apto a determinar quando o artigo de liberação de íons de prata não libera mais íons de prata (geralmente denominado como um indicador do "fim da vida útil").

EXEMPLOS

Não se deve considerar a presente invenção limi- tada aos exemplos particulares aqui descritos, porém, de certa forma, deve ser compreendida de modo a cobrir todos os aspectos da invenção razoavelmente estipulados nas rei- vindicações em anexo. Várias modificações, processos equi- valentes, bem como numerosas estruturas para quais é possí- vel a aplicação da presente invenção ficarão imediatamente evidentes para os versados na técnica a que se destina a presente invenção, mediante a revisão do presente relatório descritivo.

Para uso na presente invenção:

"PET" refere-se a uma película de poli(tereftalato de etileno) com uma espessura de aproximadamente 102 micrômetros (0,004 polegada), disponível junto à Mitsu- bishi Polyester Corp., Tóquio, Japão;

"TEGADERM" refere-se a uma cobertura adesiva para ferimentos, produzida pela 3M Company, St. Paul, MN, EUA;

"PAPER-BACKED TEGADERM" refere-se a uma cobertura adesiva para ferimentos revestida por papel, produzida pela 3M Company, St. Paul, MN, EUA;

"PVA FILM" refere-se a uma película de poli(álcool vinílico) com uma espessura de aproximadamente 40 micrômetros (0,0016 polegada), disponível junto à Mitsui Plastics Inc., White Plains, NY, EUA;

"TIPS FILM" refere-se a uma membrana de polipropi- leno microporoso, preparada conforme descrito nas patentes n° U.S. 4.726.989 e 5.120.594;

"MPS FILM" refere-se a um não-tecido de polipropi- leno, preparado conforme descrito na patente n° U.S. 6.110.588;

"SPUNBOND" refere-se a polipropileno de fiação contínua, disponível junto à Hanes Companies, Inc., Cono- ver, NC, EUA);

"GAUZE" refere-se a uma gaze não-tecida de algo- dão, disponível junto à American Fiber & Finishing, Inc., Albemarle, NC, EUA;

"FOAM" refere-se a uma cobertura para ferimentos de espuma não-adesiva (acredita-se que seja uma espuma de células abertas de poliuretano), obtida pelo Número de Pro- duto 90-601 disponível junto a 3M Company, St. Paul, MN, EUA;

"PP NONWOVEN" refere-se a um não-tecido de micro- fibra soprada de polipropileno.

Zonas de Teste de Inibição

A atividade microbicida dos substratos que compre- endem um material cumarínico de liberação de íons de prata (os artigos biologicamente ativos) foi avaliada através do uso do teste de zonas de inibição. Preparou-se uma solução de Staphylococcus aureus (A.T.C.C. 25923) a uma concentração de 1 χ 10^8 unidades formadoras de colônia (CFU) por mililitro em solução salina tamponada com fosfato (PBS) utilizando-se um padrão de McFarland 0,5 de Turvação de Equivalência. Os cam- pos de bactérias foram preparados imergindo-se um aplicador de algodão esterilizado na solução e o esfregando em uma su- perficie seca de uma placa de ágar triptona de soja em três direções diferentes. Três discos com 7 milímetros de diâmetro para cada amostra foram umedecidos com PBS e, então, coloca- dos sobre a placa e pressionados firmemente contra o ágar com o auxílio de um fórceps esterilizado para assegurar o contato com o ágar. A placa foi mantida em um refrigerador a 40C du- rante três horas e foi, então, incubada a 36°C durante 24 ho- ras, período após o qual as placas foram examinadas para ve- rificar a inibição do crescimento de S.aureus. A zona de ini- bição primária foi determinada mediante a medição do diâmetro da área abaixo e ao redor dos discos sobre a placa de ágar na qual o crescimento de S.aureus foi totalmente inibido de for- ma substancial (a zona de inibição primária) . A zona de ini- bição secundária foi determinada mediante a medição do diâme- tro da área acima dos discos sobre a placa de ágar na qual o crescimento de S.aureus foi parcialmente inibido. 0 valor das zonas de inibição primárias e secundárias é informado abaixo como o diâmetro (em milímetros) de cada zona, inclusive da área abaixo do disco de amostra com 7 mm de diâmetro.

Impressão por Jato de Tinta

A impressão por jato de tinta de substratos foi e- xecutada utilizando-se um cabeçote de impressão piezoelétrico Modelo XJ128-200, produzido pela Xaar PLC, Cambridge, Reino Unido, com um volume de gota nominal de 70 picolitros e uma resolução de impressão de 300 por 300 dpi (pontos por polega- da). Um cabeçote de impressão foi acionado a 1250 Hz e 35 V. A resolução de impressão de 300 por 300 dpi fornecida, em 100% da cobertura de superfície do substrato, 90.000 gotas (300 χ 300) por polegada quadrada. Obtiveram-se coberturas inferiores de superfície do substrato depositando-se algumas gotas por polegada quadrada. Portanto, 30% da cobertura de superfície do substrato resultou da deposição de 27.000 gotas por polegada quadrada.

Medições de Adesão

A resistência adesiva dos artigos adesivos prepara- dos nos exemplos foi determinada de acordo com o ASTM D3330 utilizando-se um testador de tração Thwing-Albert, obtido a partir da Thwing-Albert Instrument Co., Philadelphia, PA, EUA. A superfície de teste consistiu em uma superfície reco- zida de aço inoxidável n° 302 AISI, que foi limpa com uma mistura de partes iguais, em peso, de isopropanol e heptano. As amostras foram puxadas em um ângulo de 180° com uma velo- cidade de tração de 300 milímetros por minuto e um comprimen- to útil de 125 milímetros. A resistência adesiva informada nos exemplos foi a média de seis medições.

Exemplo Preparatório 1

Preparação de uma Solução cumarínica de Prata

Uma mistura do composto cumarínico de Fórmula V (1,0 g), água desionizada (4,0 g) e etanolamina (0,16 g) foi agitada durante aproximadamente duas horas. A esta solução que foi agitada adicionou-se uma solução preparada mediante a combinação de água desionizada (4,0 g) nitrato de prata (0,4 g) e etanolamina (0,53 g) . A mistura resultante foi a- gitada durante aproximadamente trinta minutos de modo a for- necer a solução cumarinica de prata.

Exemplo 1

Preparação de um Artigo Biologicamente Ativo de PET

A solução cumarinica de prata do exemplo prepara- tório 1 foi revestida sobre uma folha de PET através do uso de uma barra de revestimento entalhada. A espessura do re- vestimento molhado foi de aproximadamente 8 micrômetros (0,0003 polegada). 0 revestimento foi secado utilizando-se uma pistola de ar quente. A folha revestida foi, então, ex- posta a vapor de tris(dimetilamino)borano mediante a sua colocação em uma jarra de vidro vedada com o borano durante cinco minutos. Determinou-se que a zona de inibição primá- ria tem 12 milímetros.

Exemplos 2 a 9

Preparação de Artigos Biologicamente Ativos por

Impressão por Jato de Tinta

Uma parte, em peso, da solução cumarinica de prata do Exemplo Preparatório 1 foi misturada com três partes, em peso, de água desionizada. Essa mistura foi impressa por ja- to de tinta sobre os substratos mencionados na Tabela 1 em 100% da cobertura de superfície do substrato. Três discos de cada substrato impresso, sendo que cada um tem um diâmetro de sete milímetros, foram avaliados utilizando-se o teste de zonas de inibição descritas acima. Os dados foram fornecidos na Tabela 1. Na tabela 1, "Z0I" significa a zona de inibi- ção. A resistência adesiva da película TEGADERM impressa por jato de tinta foi avaliada conforme descrito acima e deter- minou-se que essa resistência é igual a 160,7 + /- 11,5 gra- mas por centímetro (14,40 +/- 1,03 onças por polegada). Tabela 1. Dados da Zona de Inibição para os Exemplos de 2 a 9

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Exemplo 10

Artigos com Atividade Biológica de Dependência Temporal

Uma parte, em peso, da solução cumarínica de prata do Exemplo Preparatório 1 foi misturada com três partes, em peso, de água desionizada. Aplicou-se um mililitro dessa mis- tura em uma amostra de 51 milímetros por 51 milímetros (2 polegadas por 2 polegadas) de gaze. A gaze foi, então, se- ca em um forno com circulação forçada de ar a 800C durante dez minutos. A gaze seca foi, então, colocada em uma jarra de vidro fechada e exposta a vapor de tris(dimetilamino)borano durante dez minutos. Os três discos de gaze tratada, sendo que cada um tem um diâmetro de sete milímetros, foram avalia- dos utilizando-se as zonas de inibição teste durante 24 ho- ras. Após anotação dos resultados, cada disco foi removido da placa de ágar (sob condições assépticas) e colocado sobre uma segunda placa de ágar na qual cresceram colônias ativas de S. aureus. Essa segunda placa foi, então, incubada durante 24 horas e as zonas de inibição foram, então, registradas. Cada disco foi removido da segunda placa de ágar (sob condições assépticas) e colocado sobre uma terceira placa de ágar na qual cresceram colônias ativas de S.aureus. Essa terceira placa foi, então, incubada durante 24 horas e as zonas de i- nibição foram, então, registradas. As zonas de inibição após o primeiro dia sobre a primeira placa, após o segundo dia so- bre a segunda placa e após o terceiro dia sobre a terceira placa (os dados sobre as zonas de inibição dependentes do tempo) são dadas na Tabela 2 para o Dia 1, Dia 2 e Dia 3, respectivamente.

Quadro 2. Dados sobre as Zonas de Inibição Dependentes do Tempo para o Exemplo 10

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Exemplos de lla!2

Preparação de Artigos Biologicamente Ativos por Revestimento por Aspersão

Uma parte, em peso, da solução cumarinica de prata do Exemplo Preparatório 1 foi misturada com duas partes, em peso, de água desionizada. Essa mistura foi revestida por as- persão sobre uma manta de TEGADERM revestido por papel (Exem- plo 11) e sobre uma manta de PET (Exemplo 12) utilizando-se um bocal de aspersão ou atomizador que gerou gotículas com uma faixa de diâmetros de aproximadamente dois micrômetros até aproximadamente vinte micrômetros. A taxâ de fluxo por aspersão foi de aproximadamente 20 mililitros por minuto e a velocidade da manta foi de aproximadamente 4,6 metros (apro- ximadamente 15 pés) por minuto. As películas revestidas foram revestidas em um forno com circulação forçada de ar·a, apro- ximadamente, 1500C por dez minutos. As películas revestidas foram, então, expostas a vapor de tris(dimetilamino)borano colocando-as em jarras de vidro vedadas com o borano durante cinco minutos. A atividade microbicida de cada película re- vestida por aspersão foi avaliado através do uso do teste de zonas de inibição descritas acima. No exemplo 11, o TEGADERM revestido por papel exibiu uma zona de inibição primária de 10 milímetros e uma zona de inibição secundária de 12 milímetros. No Exemplo 12, o PET exibiu uma zona de inibi- ção primária de 11 milímetros e uma zona de inibição secundá- ria de 13 milímetros.

A resistência adesiva da película TEGADERM im- pressa por jato de tinta foi avaliada conforme descrito a- cima e determinou-se que essa resistência é igual a 131,6 +/- 10,4 gramas por centímetro (11, 79 +/- 0, 93 onças por polegada).

Exemplo Comparativo 1

Dados sobre as Zonas de Inibição para TEGADERM A atividade microbicida de três discos com sete milímetros de diâmetro de TEGADERM (não tratados com uma mistura cumarínica de prata) foi avaliada utilizando-se o teste de zonas de inibição descrito acima. As zonas de ini- bição primárias e secundárias foram ambas iguais a zero. A resistência adesiva dessa película de TEGADERM (não tratada com uma mistura cumarínica de prata) foi avaliada conforme descrito acima e determinou-se que essa resistência é igual a 160,5 +/- 15,7 gramas por centímetro (11,79 +/- 0,93 onças por polegada).

Claims

1. Artigo biologicamente ativo, CARACTERIZADO pelo fato de compreender: ura substrato dotado de uma superfície de substra- to; e um material cumarinico de liberação de íons prata disposto adjacente à superfície do substrato, sendo que o material cumarinico de liberação de íons de prata compreende um composto cumarinico e uma fonte de íons prata.

2. Artigo biologicamente ativo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o substrato compreende, ainda, um adesivo sensível à pressão disposto entre o substrato e o material cumarinico de liberação de íons prata, e o material cumarinico de liberação de íons prata está disposto sobre ao menos uma porção do adesivo sensível à pressão.

3. Artigo biologicamente ativo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o material cumarinico de liberação de íons prata forma pelo menos um dentre índices ou um padrão.

4. Artigo biologicamente ativo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o material cumarinico de liberação de íons prata está disposto sobre o substrato.

5. Artigo biologicamente ativo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a fonte de íons prata compreende prata ou óxido de prata.

6. Método para formação de um artigo biologicamen- te ativo, CARACTERIZADO pelo fato de compreender: fornecer um substrato dotado de uma superfície de substrato; combinar um sal de prata com um composto cumaríni- co em uma solução aquosa de modo a formar uma solução cuma- rinica de prata aquosa; dispor a solução cumarínica de prata adjacente à superfície do substrato para formar um substrato revestido; e remover água do substrato revestido de modo a for- mar uma camada cumarínica de liberação de íons prata.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o substrato compreende um a- desivo sensível à pressão disposto sobre a superfície do substrato e sendo que a etapa de disposição compreende dispor a solução cumarínica de prata sobre o adesivo sensível à pressão de modo a formar um substrato revestido.

8. Método, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a solução cumarínica de prata compreende pelo menos um dentre: dispor a solução cumarínica de prata por uma téc- nica de deposição sem contato; e imprimir por jato de tinta a solução cumarínica de prata.

9. Método, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de compreender, ainda, a camada cu- marínica de liberação de íons prata.

10. Método, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de compreender, ainda, colocar a ca- mada cumarínica de liberação de íons prata em contato com água com a finalidade de liberar ions de prata da camada cu- marínica de liberação de íons de prata.