BRPI0615245A2

BRPI0615245A2 - agonistas de receptor ep2 para tratamento de glaucoma

Info

Publication number: BRPI0615245A2
Application number: BRPI0615245-7A
Authority: BR
Inventors: David F Woodward; June Chen
Original assignee: Allergan Inc
Priority date: 2005-08-29
Filing date: 2006-08-21
Publication date: 2011-05-10
Also published as: JP2009506113A; CA2602442A1; AU2006285177A1; EP1919870A1; US7696235B2; WO2007027468A1; US20070049625A1

Abstract

AGONISTAS DE RECEPTOR EP2 PARA TRATAMENTO DE GLAUCOMA. A presente invenção refere-se a novos compostos representados pela fórmula onde R é conforme definido no relatório e onde os ditos compostos são úteis para tratamento de hipertensão ocular e/ou provisão de neuroproteção ao olho de um mamífero.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AGONISTASDE RECEPTOR EP2 PARA TRATAMENTO DE GLAUCOMA".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

O presente pedido é baseado no, e reivindica o benefício do,Pedido de Patente U.S. No. 60/712.586 depositado em 29 de agosto, 2005,e que é aqui incorporado a título de referência.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

1. CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a novos agonistas de receptorEP2 que são úteis para tratamento de glaucoma e outras condições e indi-cações em homem.

2. DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA

Agentes hipotensivos oculares são úteis no tratamento de váriascondições hipotensivas oculares, tal como episódios hipertensivos ocularesde trabeculectomia pós-cirúrgia e pós-laser, glaucoma e como adjuntos pré-cirúrgicos.

O glaucoma é uma doença do olho caracterizada por pressãointra-ocular alta. Na base de sua etiologia, o glaucoma foi classificado comoprimário ou secundário. Por exemplo, glaucoma primário em adultos (glau-coma congênito) pode ser ou de ângulo aberto ou de ângulo fechado agudoou crônico. Glaucoma secundário resulta de doenças oculares preexistentestal como uveíte, tumor intra-ocular ou uma catarata avançada.

As causas de base de glaucoma primário não são ainda conhe-cidas. A tensão intra-ocular alta é devido à obstrução do fluxo de saída dotumor aquoso. Em glaucoma de ângulo aberto crônico, a câmara anterior esuas estruturas anatômicas parecem normais, mas drenagem do humor a-quoso é impedida. Em glaucoma de ângulo fechado agudo ou crônico, acâmara anterior é inchada, o ângulo de filtragem é estreitado e a íris podeobstruir a rede trabecular na entrada do canal de Schlemn. Dilatação da pu-pila pode empurrar a raiz da íris para a frente contra o ângulo, e pode produ-zir bloqueio de pupila e então precipitar um ataque agudo. Olhos com ângu-los de câmara anterior estreitos são predispostos a ataques de glaucoma deângulo fechado agudo de vários graus de severidade.

Glaucoma secundário é causado por qualquer interferência como fluxo de humor aquoso da câmara posterior para a câmara anterior e sub-seqüentemente para o canal de Schlemn. Doença inflamatória do segmentoanterior pode prevenir escape aquoso causando sinéquia posterior completaem íris bombé e pode bloquear o canal de drenagem com exudatos. Outrascausas comuns são tumores intra-oculares, cataratas avançadas, oclusão daveia retinal central, trauma ao olho, procedimentos operatórios e hemorragiaintra-ocular.

Considerando todos os tipos juntos, o glaucoma acontece emcerca de 2% de todas as pessoas acima da idade de 40 anos e pode serassintomático por anos antes de progredir para perda rápida de visão. Emcasos onde cirurgia não é indicada, antagonistas de a-adrenorreceptorestópicos têm sido tradicionalmente os fármacos de escolha para tratamentode glaucoma.

Sabe-se há mito tempo que uma das seqüelas de glaucoma édano à cabeça do nervo óptico. Este dano, referido como "escavação" resul-ta em depressão em áreas da fibra do nervo do disco óptico. Perda de visãoa partir desta escavação é progressiva e pode levar à cegueira se a condi-ção não for tratada efetivamente.

Infelizmente, a diminuição da pressão intra-ocular através daadministração de fármacos ou através de cirurgia para facilitar o fluxo desaída do humor aquoso não é sempre eficaz em prevenir dano aos nervosem condições glaucomatosas. Esta aparente contradição é referida por Cioffie Van Buskirk [Surv. of Ophthalmol., 38, Supl. P. S107-16, discussão S116-17, Maio 1994] no artigo, "Microvascular of the Anterior Optic Nerve". O re-sumo declara:

"A definição tradicional de glaucoma como um distúrbio de pres-são intra-ocular alta (IOP) simplifica muito a situação clínica. Alguns pacien-tes com glaucoma nunca têm IOP mais altas do que o normal e outros conti-nuam a desenvolver dano ao nervo óptico apesar da diminuição máxima daIOP. Um outro fator possível na etiologia de glaucoma pode ser regulagemda microvasculatura regional do nervo óptico anterior. Uma razão para acre-ditar que fatores microvasculares sejam importantes é que muitas doençasmicrovasculares são associadas com neuropatia óptica glaucomatosa".

Subseqüentemente a Cioffi e outros, Matusi publicou um traba-lho sobre "Ophthalmologic aspectos of Systemic Vasculitis" [Nippon Rinsho,52 (8), p.2158-63, agosto 1994] e deu mais apoio à afirmação de que muitasdoenças microvasculares estão associadas com neuropatia óptica glauco-matosa. O resumo declara:

"Constatações oculares de vasculite sistêmica, tal como poliarte-rite nodosa, síndrome de angeíte e aortite de célula gigante foram revistas.Lúpus eritematoso sistêmico não é categorizado como vasculite sistêmica,no entanto suas constatações oculares são microangiopáticas. Deste modo,revisão de suas constatações oculares foi incluída neste trabalho. A consta-tação de fundo mais comum nessas doenças é neuropatia óptica isquêmicaou oclusões vasculares retinais. Então vários pontos em diagnóstico ou pa-togênese de neuropatia óptica e vaso-oclusão retinal e coroidal foram discu-tidos. Isquemia coroidal se tornou capaz de ser diagnosticada clinicamente,desde que angiografia com fluoresceína foi aplicada nessas lesões. Quandoartérias coroidais são ocluídas, epitélio de pigmento retinal sobrejacente édanificado. Isto causa rompimento de função de barreira do epitélio e permi-te que fluido das vasculaturas coroidais passe para espaços retinais subsen-sórios. Esta é uma patogênese de descolamento de retina sério. A oclusãoarterial retinal resultou em retina não-perfundida. Tais fatores de angiogêne-se liberados da retina hipóxica que estimulam neovascularizações retinal eda íris e neovascularizações da íris podem causar glaucoma neovascular".

B. Schwartz em "Circulatory Defects of the Optic Disk and Retinain Ocular Hypertension and High Pressure Open-Angle Glaucoma" [Surv.Qphthalmol.. 38, Supl. PP. S23-24, maio, 1994] discute a medição de defei-tos progressivos no nervo óptico e retina associados com a progressão deglaucoma, ele afirma:

"Defeitos de fluoresceína são significantemente correlacionadoscom perda de campo visual e perda de camada de fibra do nervo retinal. Osegundo defeito circulatório é uma diminuição de fluxo de fluoresceína nosvasos retinais, especialmente nas veias retinais, de modo que quanto maio-res a idade, pressão sangüínea diastólica, pressão ocular e perda de campovisual, menor o fluxo. Ambos defeitos no disco óptico e circulação retinal a-contecem em olhos hipertensos oculares não-tratados. Essas observaçõesindicam que defeitos circulatórios no disco óptico e retina acontecem em hi-pertensão ocular e glaucoma de ângulo aberto e aumentam com a progres-são da doença".

Deste modo, é evidente que há uma necessidade não-satisfeitade agentes que tenham efeitos neuroprotetores nos olhos e que possam pa-rar ou retardar o dano progressivo que acontece aos nervos como um resul-tado de glaucoma ou outras afecções oculares.

Prostaglandinas foram anteriormente consideradas como hiper-tensivos oculares potentes; no entanto, evidência acumulada nas duas últi-mas décadas mostra que algumas prostaglandinas são agentes hipotensivosoculares altamente eficazes e são idealmente adequadas para tratamentomédico a longo prazo de glaucoma. (Vide, por exemplo, Starr, M.S. Exp. EyeRes. 1971, 11, pp. 170-177; Bito, L.Z. Bioloqical Protection with Prostaalan-dins, Cohen, M.M., ed. Boca Raton, Fla1 CRC Press Inc., 1985, pp. 231-252;e Bito, L.Z., Applied Pharmacoloqy in the Medicai Treatment of Glaucomas.Drance, S.M. e Neufeld, A.H. eds., Nova York, Grune & Stratton, 1984, pp.477-505). Tais prostaglandinas incluem PGF20', PGFia-, PGE2 e certos éste-res solúveis em lipídeo, tal como C1 a C5 alquil ésteres, por exemplo, 1-isopropil éster, de tais compostos.

Certos agonistas de prostaglandina E2 seletivos de receptor EP2são revelados em Paralkar V.M. e outros, Proc. Nati Acad. Sci., vol. 100,PP. 6736-6740, 2003.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção provê um método de tratamento de hiper-tensão ocular ou diminuição da pressão intra-ocular elevada (IOP) atravésda administração a um mamífero tendo hipertensão ocular de uma quantida-de terapeuticamente eficaz de composto Ν,Ν'-dibenzil piridil sulfonamidatendo atividade agonista de receptor EP2, composto que pode ser represen-tado pela fórmula

<formula>formula see original document page 6</formula>

onde R é hidrogênio ou um radical de cadeia reta ou ramificadoalifático compreendido de 1 a 20 átomos de carbono, ou R é um grupo deesterificação polar que pode ser representado pela fórmula (CHR1CYHX)nHonde X é O ou S; Y é selecionado do grupo consistindo em H, -OH1 -COOH,CONH2, 3O3H e PO3H2 e η é um inieiro ae a partir de i a iü, ou R é sele-cionado do grupo consistindo em

(i) radicais acil sulfonamida representados pela fórmula

<formula>formula see original document page 6</formula>

(ii) radicais sulfonamida representados pela fórmulaSO2NR12

e (iii)

<formula>formula see original document page 6</formula>

onde R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e ra-dicais alquila compreendido de a partir de 1 a 20 átomos de carbono.

Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a umasolução oftálmica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto da fórmula acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitá-vel, em mistura com um veículo líquido oftalmicamente aceitável, não-tóxico,embalado em um recipiente adequado para aplicação medida.

Em ainda um aspecto adicional, a presente invenção refere-se aum produto farmacêutico compreendendo

um recipiente adaptado para aplicar seus conteúdos em umaforma medida; e

uma solução oftálmica nele, conforme acima definido.

Finalmente, certos compostos representados pela fórmula aci-ma, revelados abaixo e utilizados no método da presente invenção são no-vos e não-óbvios.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 mostra o efeito de IOP de cachorros através da admi-nistração de um composto da invenção.

A Figura 2 mostra o efeito sobre a hiperemia de superfície ocularde cachorros através da administração de um composto da invenção.

A Figura 3 mostra o efeito sobre a IOP de macacos através daadministração de uma solução compreendendo 0,01% p/v de um compostoda invenção.

A Figura 4 mostra o efeito sobre a IOP de macacos através daadministração de uma solução compreendendo 0,03% p/v de um compostoda invenção.

A Figura 5 mostra o efeito sobre a IOP de macacos através daadministração de uma solução compreendendo 0,1% p/v de um compostoda invenção.

A Figura 6 mostra o efeito sobre a IOP de cachorros através daadministração de um composto, como um isopropil éster, da invenção.

A Figura 7 mostra o efeito sobre a hiperemia de superfície ocularde cachorros através da administração de um composto, um isopropil éster,da invenção.

A Figura 8 mostra o efeito sobre a IOP de macacos através daadministração de uma solução compreendendo 0,1% p/v de um composto,como um isopropil éster, da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se ao uso de Ν,Ν'-dibenzil piridil sul-fonamidas tendo atividade agonista de receptor EP2 para tratamento de hi-pertensão ocular em e/ou provisão de neuroproteção a um mamífero, porexemplo, um ser humano, com necessidade de tal tratamento. Os compos-tos usados de acordo com a presente invenção são compreendidos pelafórmula estrutural que segue:

<formula>formula see original document page 8</formula>

onde R é um radical de cadeia reta ou ramificado alifático com-preendido de a partir de cerca de 1 a 20 átomos de carbono, ou R é um gru-po de esterificação polar que pode ser representado pela fórmula (C-HR1CYHX)nH onde X é O ou S; Y é selecionado do grupo consistindo em H,-OH1 -COOH, CONH2, SO3H e PO3H2 e η é um inteiro de a partir de 1 a 10ou R é selecionado do grupo consistindo em

(i) radicais acil sulfonamida representados pela fórmula

<formula>formula see original document page 8</formula>

(ii) radicais sulfonamida representados pela fórmulaSO2NR12

e (iii)

<formula>formula see original document page 8</formula>

onde R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e ra-dicais alquila compreendidos de a partir de 1 a 20 átomos de carbono, eseus sais farmaceuticamente aceitáveis.

De preferência, R é um radical alquila inferior, isto é, um Ci a C7alila, por exemplo, um radical Ci a C4 alquila tal como metila, etila, isopropila,isobutila, etc. Com mais preferência, R é um radical metila ou etila ou iso-propila, por exemplo, um radical metila ou isopropila. Com mais preferência,R é um radical isopropila.

De preferência, R1 é H ou um radical alquila inferior, isto é, umCi a C7 alquila, por exemplo, um radical Ci a C4 alquila tal como metila, etila,isopropila, isobutila, etc. Com mais preferência, R é um radical metila ou etilaou isopropila, por exemplo, um radical metila ou isopropila. Com mais prefe-rência, R é um radical isopropila.

De preferência X é O.

De preferência Y é hidrogênio.

Quando R for um grupo de esterificação polar ele pode ser(CH2CH2O)nH1 por exemplo, C2H4OH.

Os compostos que seguem podem ser usados no método dapresente invenção.

ácido (3-{[(4-terc-butil-benzil)-(piridina-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenóxi)-acético;

ácido (3-{[(4-terc-butil-benzil)-(piridino-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenóxi)-acético; isopropil éster

ácido (3-{[(4-terc-butil-benzil)-(piridina-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenóxi)-acético; n-butil éster

ácido (3-{[(4-terc-butil-benzil)-(piNdina-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenóxi)-acético; metil éster

ácido (3-{[(4-terc-butil-benzil)-(piridina-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenóxi)-acético; 2-hidróxi etiloxietila

ácido (3-{[(4-terc-butil-benzil)-(piridina-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenóxi)-acético; 2-hidróxi propil e os sais farmaceuticamente aceitáveis dosditos compostos.

Um sal farmaceuticamente aceitável é qualquer sal que retenhaa atividade do composto de origem e não proporcione nenhum efeito preju-dicial ou indesejável ao indivíduo ao qual ele é administrado e no contextoonde ele é administrado. De interesse particular são sais formados com íonsinorgânicos, tal como sódio, potássio, cálcio, magnésio e zinco.Composições farmacêuticas incluindo os compostos acima po-dem ser preparadas através da combinação de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a presente in-venção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como um ingredienteativo, com excipientes farmacêuticos oftalmicamente aceitáveis convencio-nais, e através da preparação de formas de dosagem unitária adequadaspara uso ocular tópico. A quantidade terapeuticamente eficiente tipicamenteestá entre cerca de 0,0001 e cerca de 5% (p/v), de preferência cerca de0,001 a cerca de 1,0% (p/v) em formulações líquidas.

Para aplicação oftálmica, de preferência soluções são prepara-das usando uma solução salina fisiológica como um veículo principal. O pHde tais soluções oftálmicas deve ser de preferência mantido entre 4,5 e 8,0com um sistema tampão apropriado, um pH neutro sendo preferido mas nãoessencial. As formulações podem também conter preservativos, estabilizan-tes e tensoativos farmaceuticamente aceitáveis, convencionais.

Os conservantes que podem ser usados nas composições far-macêuticas da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, clore-to de benzalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico e nitratofenilmercúrico. Um tensoativo preferido é, por exemplo, Tween 80. Da mes-ma maneira, vários veículos preferidos podem ser usados nas preparaçõesoftálmicas da presente invenção. Esses veículos incluem, mas não estãolimitados a, álcool de polivinila, povidona, hidroxipropil metil celulose, polo-xâmeros, carboximetil celulose, ciclodextrina de hidroxietil celulose e águapurificada.

Ajustadores de tonicidade podem ser adicionados conforme ne-cessário ou conveniente. Eles incluem, mas não estão limitados a, sais, par-ticularmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina, ouqualquer outro ajustador de tonicidade oftalmicamente adequado.

Vários tampões e meios para ajuste de pH podem ser usadoscontanto que a preparação resultante seja oftalmicamente aceitável. Destemodo, tampões incluem tampões de acetato, tampões de citrato, tampões defosfato e tampões de borato. Ácidos ou bases podem ser usados para ajus-tar ο ρΗ dessas formulações conforme necessário.

Em uma tendência similar, um antioxidante oftalmicamente acei-tável para uso na presente invenção inclui, mas não está limitado a, meta-bissulfeto de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisol butiladoe hidroxitolueno butilado.

Outros componentes excipientes que podem ser incluídos naspreparações oftálmicas são agentes de quelação. O agente de quelação pre-ferido é edentato dissódico, embora outros agentes de quelação possam sertambém usados no lugar de ou em conjunto com.

Os ingredientes são geralmente usados nas quantidades queseguem:_

<table>table see original document page 11</column></row><table>

A dose real dos compostos ativos da presente invenção depen-de do composto específico e da condição a ser tratada; a seleção da doseapropriada está dentro do conhecimento do versado na técnica.

As formulações oftálmicas para uso no método da presente in-venção são convenientemente embaladas em formas adequadas para apli-cação medida, tal como em recipientes equipados com um gotejador, parafacilitar a aplicação ao olho. Recipientes adequados para aplicação em gotasão geralmente feitos de material plástico não-tóxico, adequadamente inerte,e geralmente contêm entre cerca de 0,5 e cerca de 15 ml de solução. Umaembalagem pode conter uma ou mais doses unitárias.

Soluções especialmente livres de conservantes são freqüente-mente formuladas em recipientes que não podem ser vedados novamentecontendo até cerca de 10, de preferência até cerca de cinco doses unitárias,onde uma dose unitária típica é de a partir de cerca de uma a cerca de 8gotas, de preferência uma a cerca de 3 gotas. O volume de uma gota geral-mente é cerca de 20-35 μl.

A invenção é ilustrada mais através dos exemplos que seguemque são ilustrativos de um modo específico de prática da invenção e nãopretendem limitar o escopo das reivindicações.

EXEMPLO 1

Medição de estudos de pressão intra-ocular em cachorros en-volveu pneumatonometria de aplanação realizada em cachorros Beagle deambos os sexos. Os animais permaneceram conscientes durante todo o es-tudo e foram gentilmente contidos com a mão. O fármaco foi administradotopicamente a um olho usando uma garrafa gotejadora para aplicar aproxi-madamente um volume de 35 μΙ, o outro olho recebeu veículo (polissorbato80 a 1% em Tris HCI a 5 mM) como um controle. Propacaína a 0,25% foiusada para anestesia corneal durante tonometria. A pressão intra-ocular foideterminada um pouco antes da administração do fármaco e em 2, 4, 6 ho-ras posteriormente em cada dia do estudo de 5 dias. Medição de hiperemiade superfície ocular foi realizada imediatamente antes de cada uma das lei-turas de pressão intra-ocular. Grau de hiperemia de superfície ocular foi se-miquantitativo e avaliado de acordo com uma escala de classificação de 5pontos usada para avaliações clínicas: 0 = nenhuma; 0,5 = traço; 1 = leve; 2= moderada; e 3 = severa.

Macacos cynomolgus (Macaca fascicularis) foram usados paraos estudos de pressão intra-ocular. Cada animal foi unilateralmente tratadocom laser através de fotocoagulação com laser circunferencial para induzirhipertensão ocular em um olho. Animais fêmeas conscientes foram treinadossentar em cadeiras personalizadas e aceitar pneumatonometria de aplana-ção. O fármaco foi administrado topicamente a um olho usando uma garrafagotejadora para aplicar aproximadamente um volume de 35 μΙ, o outro olhorecebeu veículo (polissorbato 80 a 1% em Tris HCI a 5mM) como um contro-le. Proparacaína a 0,25% foi usada para anestesia corneal durante a tono-metria. Pressão intra-ocular foi determinada um pouco antes da administra-ção do fármaco a 2, 4, 6 e 24 horas.

Os resultados desses experimentos são relatados nas Figuras 1a 8.

As Figuras 1 e 2 mostram que uma dose diária única de ácido(3-{[(4-terc-butil-benzil)-(piridina-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenóxi)-acético du-rante um período de 5 dias é eficaz para redução da IOP dos cachorros comhiperemia de superfície ocular leve que diminui com o tempo.

As Figuras 3 a 5 mostram que uma dose única de 0,01%, 0,03%ou 0,1% de ácido (3-{[(4-terc-butil-benzil)-(piridina-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenóxi)-acético ao olho de um macaco diminui a IOP elevada durante 24 ho-ras, quase para o nível do olho normotensivo de controle para as duas dosesmais altas.

As Figuras 6 e 7 mostram que uma dose única do isopropil ésterde ácido (3-{[(4-terc-butil-benzil)-(piridina-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenóxi)-acético durante um período de 5 dias é eficaz para redução da IOP dos ca-chorros com hiperemia de superfície ocular mínima.

A Figura 8 mostra que uma dose única de isopropil éster de áci-do (3-{[(4-terc-butil-benzil)-(piridina-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenóxi)-acéticoao olho de um macaco diminui a IOP elevada durante 24 horas quase para onível do olho normotensivo de controle.

Embora modalidades particulares da invenção tenham sido des-critas será compreendido com certeza que a invenção não é limitada a elasuma vez que muitas modificações óbvias podem ser feitas e é pretendidoincluir na presente invenção quaisquer tais modificações uma vez que seencaixarão no escopo das reivindicações apensas. Por exemplo, a presenteinvenção pode utilizar qualquer outro composto Ν,Ν'-dibenzil piridil sulfona-mida tendo atividade agonista para o receptor EP2 em adição aos compos-tos representados pela fórmula geral acima para tratar hipertensão ocular ouprover neuroproteção aos olhos de um mamífero, por exemplo, um ser hu-mano.

Claims

1. Composto representado pela fórmula que segue:<formula>formula see original document page 14</formula>onde R é um radical de cadeia reta ou ramificado alifático com-preendido de 1 a 20 átomos de carbono, ou R é um grupo de esterificaçãopolar que pode ser representado pela fórmula (CHR1CHYX)nH onde X é Oou S; Y é selecionado do grupo consistindo em H, -OH1 -COOH, CONH2,SO3H e PO3H2 e η é um inteiro de a partir de 1 a 10, ou R é selecionado dogrupo consistindo em(i) radicais acil sulfonamida representados pela fórmula<formula>formula see original document page 14</formula>(ii) radicais sulfonamida representados pela fórmulaSO2NR12e (iii)<formula>formula see original document page 14</formula>onde R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e ra-dicais alquila compreendido de a partir de 1 a 20 átomos de carbono e seussais farmaceuticamente aceitáveis.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R é um ra-dical alquila de cadeia reta ou ramificada compreendido de a partir de 1 a 20átomos de carbono.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, onde R é isopro-pila ou isobutila.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R é um gru-po esterificado polar representado pela fórmula (CHR1CYHX)nH onde X é Oou S, Y é selecionado do grupo consistindo em H, -OH1 -COH, -CONH2,SO3H e PO3H2 e η é um inteiro de a partir de 1 a 10.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, onde X é O, Y éhidrogênio e R1 é H.

6. Método de tratamento de hipertensão ocular que compreendeadministrar a um mamífero tendo hipertensão ocular uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto representado pela fórmula que segue:onde R é hidrogênio ou um radical de cadeia reta ou ramificadoalifático compreendido de 1 a 20 átomos de carbono, ou R é um grupo deesterificação polar que pode ser representado pela fórmula (CHR1CYHX)nHonde X é O ou S; Y é selecionado do grupo consistindo em H, -OH1 -COOH,CONH2, SO3H e PO3H2 e η é um inteiro de a partir de 1 a 10, ou R é sele-cionado do grupo consistindo em(i) radicais acil sulfonamida representados pela fórmula<formula>formula see original document page 15</formula>(ii) radicais sulfonamida representados pela fórmulaSO2NR12e (iii)<formula>formula see original document page 15</formula>onde R1 é independentemente selecionado do grupo consistindoem hidrogênio e radicais alquila compreendido de a partir de 1 a 20 átomosde carbono e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

7. Método de acordo com a reivindicação 6, onde R é um radicalalquila de cadeia reta ou ramificada compreendido de a partir de 1 a 20 áto-mos de carbono.

8. Método como definido na reivindicação 7, onde R é selecio-nado do grupo consistindo em isopropila e isobutila.

9. Método de acordo com a reivindicação 1, onde R é um grupode esterificação polar representado pela fórmula (CHR1CYHX)nH onde X é Oou S, Y é selecionado do grupo consistindo em H, -OH, -COH, -CONH2,SO3H e PO3H2 e η é um inteiro de a partir de 1 a 10.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, onde Y é hidrogê-nio, X é O e R1 é H.

11. Método de provisão de neuroproteção ao olho de um mamí-fero, o qual compreende administração a um mamífero com necessidade deneuroproteção de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostorepresentado pela fórmula que segue:<formula>formula see original document page 16</formula>onde R é hidrogênio ou um radical de cadeia reta ou ramificadoalifático compreendido de 1 a 20 átomos de carbono, ou R é um grupo deesterificação polar que pode ser representado pela fórmula (CHR1CYHX)nHonde X é O ou S; Y é selecionado do grupo consistindo em H, -OH, -COOH1CONH2, SO3H e PO3H2 e η é um inteiro de a partir de 1 a 10, ou R é sele-cionado do grupo consistindo em(i) radicais acil sulfonamida representados pela fórmula<formula>formula see original document page 16</formula>(ii) radicais sulfonamida representados pela fórmulaSO2NR12e (iii)<formula>formula see original document page 17</formula>onde R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e ra-dicais alquila tendo de a partir de 1 a 20 átomos de carbono e seus sais far-maceuticamente aceitáveis.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, onde R é um ra-dical alquila de cadeia reta ou ramificada compreendido de a partir de 1 a 20átomos de carbono.

13. Método de acordo com a reivindicação 12, onde R é isopro-pila ou isobutila.

14. Método de acordo com a reivindicação 11, onde R é um gru-po de esterificação polar representado pela fórmula (CHR1CHX)nH onde X éO ou S, Y é selecionado do grupo consistindo em H, -OH1 -COH, -CONH2,SO3H e PO3H2 e η é um inteiro de a partir de 1 a 10.

15. Composto de acordo com a reivindicação 4, onde X é O, Y éhidrogênio e R1 é H.

16. Método de tratamento de hipertensão ocular, o qual com-'preende administrar a um mamífero tendo hipertensão ocular uma quantida-de terapeuticamente eficaz de uma Ν,Ν'-dibenzil piridil sulfonamida tendoatividade agonista de receptor EP2.

17. Método de provisão de neuroproteção ao olho de um mamí-fero, o qual compreende administrar a um mamífero com necessidade deneuroproteção uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma Ν,Ν'-dibenzil piridil sulfonamida tendo atividade agonista de receptor EP2.