BRPI0614263A2 - preparação de derivados de diazapetaleno através da epoxidação de diidropirróis - Google Patents

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BRPI0614263A2
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cycloalkyl
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Martin Quibell
Yikang Wang
James Nally
John Paul Watts
Virendar Kumar Aggarwal
Michael Standen
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Amura Therapeutics Ltd
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Abstract

PREPARAçãO DE DERIVADOS DE DIAZAPETALENO ATRAVES DA EPOXIDAçãO DE DIIDROPIRRõIS. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula (1), em que R^ 1^ é Pg^ 1^ Ou P~ 1~'; P~ 1~' é CO-hidrocarbila; P~ 2~ é CH~ 2~, O ou N-Pg^ 2^; e Pg^ 1^ e Pg^ 2^ são cada um independentemente grupos de proteção de nitrogénio; (i) reagir um composto de fórmula (II) com um dioxirano para formar um epóxido de fórmula (III); onde x é selecionado de CN, CH~ 2~N~ 3~, CH~ 2~NH-Pg^ 2^, ONH-Pg^ 2^, NHNH-Pg^ 2^, N(Pg^ 2^)NH-Pg^ 2^; (ii) converter um composto de fórmula (III) em um composto de fórmula (1)

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PREPARA-ÇÃO DE DERIVADOS DE DIAZAPETALENO ATRAVÉS DA EPOXIDA-ÇÃO DE DIIDROPIRRÓIS".
A presente invenção refere-se a um processo para a preparaçãode blocos de reforço 5,5-bicíclicos que são úteis na preparação de inibidoresde cisteinil proteinase, especialmente inibidores de CAC1.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
As proteinases participam de uma faixa imensa de processosbiológicos e constituem aproximadamente 2 % de todos os produtos genéti-cos identificados seguinte a análise de vários programas de seqüenciamentodo genoma completo. As proteínas mediam seu efeito mediante a clivagemde ligações de peptídeo amida dentro da infinidade de proteínas encontra-das na natureza.
Esta ação hidrolítica envolve o reconhecimento, e depois Iiga-ção, das superfícies eletrônicas tridimensionais de uma proteína, que alinhaa ligação para clivagem precisamente dentro do sítio catalítico da proteinase.
A hidrólise catalítica depois começa através do ataque nucleofílico da liga-ção de amida a ser clivada através de uma cadeia lateral de aminoácido daprópria proteinase, ou através da ação de uma molécula de água que é Iiga-da e ativada pela proteinase.
As proteinases em que o ataque de nucleófilo é a cadeia lateralde tiol de um resíduo Cys são conhecidas como cisteína proteinases. A clas-sificação geral de "cisteína proteinase" contém muitos membros observadosatravés de uma ampla faixa de organismos de vírus, bactérias, protozoários,plantas e fungos nos mamíferos.
As cisteína proteinases são classificadas em "clãs" com base nasimilaridade de sua estrutura tridimensional ou uma disposição conservadade resíduos catalíticos dentro da seqüência primária de proteinase. Adicio-nalmente, os "clãs" podem ser ainda classificados em "famílias" em que ca-da proteinase compartilha uma conexão estatisticamente significativa comoutros membros quando se compara com as partes da seqüência de amino-ácido que constituem as partes responsáveis pela atividade da proteinase(ver Barrett1 A. J et al, in 'Handbook of Proteolytic Enzymes', Eds. Barrett, A.J., Rawlings, N. D., e Woessner, J. F. Publ. Academic Press, 1998, para umdebate direto).
Até esta data, as cisteína proteinases foram classificads em cin-co clãs, CA, CB, CC, CD e CE (Barrett, A. J. et al, 1998). A proteinase dafruta papaia tropical 'papaína' forma a fundação do clã CA, que correntemen-te contém mais de oitenta entradas distintas em várias bases de dados daseqüência, com muito mais expectativa dos esforços de sequenciamento dogenoma corrente.
Durante os últimos anos, as cisteinil proteinases foram mostra-das de apresentar uma ampla faixa de funções biológicas relacionadas coma doença. Em particular, as proteinases do clã CA/famíla C1 (CAC1) foramimplicadas em uma multidão de processos doentios [a) Lecaille, F. et al,Chem. Rev. 2002, 102, 4459; (b) Chapman, H. A. et al, Annu. Rev. Physiol.1997, 59, 63; Barrett, A. J. et al, Handbook of Proteolytic Enzymes; Acade-mic: New York, 1998]. Os exemplos incluem as proteinases humanas taiscomo catepsina K (osteoporose), catepsinas SeF (distúrbios autoimunes),catepsina B (invasão tumoral/metastases) e catepsina L (metasta-ses/distúrbios autoimunes), assim como proteinases parasíticas tais comofalcipain (parasita da malária Plasmodium falciparum), cruzipain {infecçãopor Trypanosoma cruzi) e as proteinases CPB associadas com Leishmania-sis [Lecaille, F. et al, ibid, Kaleta, J., ibid].
A inibição da atividade de e cisteinil proteinase tem envolvidouma área de interesse corrente intenso [(a) Otto, H.-H. et al, Chem. Rev.1997, 97, 133; (b) Heranandez, A. A. et al, Curr. Opin. Chem. Biol. 2002, 6,459; (c) Veber, D. F. et al, Cur. Opin. Drug Disc. Dev. 2000, 3, 362-369; (d)Leung-Toung, R. et al, Curr. Med. Chem. 2002, 9, 979]. A inibição seletiva dequalquer uma destas proteinases CAC1 oferece imenso potencial terapêuti-co e conseqüentemente existe um mover combinado dentro da indústriafarmacêutica em direção ao desenvolvimento de compostos adequados paraa administração humana [por exemplo, ver (a) Bromme, D. et al, Curr.Pharm. Des. 2002, 8, 1639-1658; (b) Kim, W. et al, Expert Opin. Ther. Pa-tents 2002, 12(3), 419]. Até esta data, estes esforços têm principalmentefocalizado sobre os inibidores peptidomiméticos com base no substrato depeso molecular baixo, o mais avançado dos quais está na avaliação clínicaprecoce.
Os inibidores da cisteinil proteinase investigados até esta dataincluem peptídeo e nitrilas peptidomiméticas (por exemplo, ver a WO03/041649), peptídeo linear e cíclico e cetonas peptidomiméticas, cetoetero-ciclos (por exemplo, ver Veber, D. F. et al, Curr. Opin. Drug Discovery Dev.,3(4), 362-369, 2000), monobactamas (por exemplo, ver WO 00/59881, WO99/48911, WO 01/09169), α-cetoamidas (por exemplo, ver a WO03/013518), cianoamidas (WO 01/077073, WO 01/068645), diidropirimidinas(por exemplo, ver a WO 02/032879) e ciano-aminopirimidinas (por exemplo,ver WO 03/020278, WO 03/020721).
[1a] X = O, η = 1
[1b] X = NR', η= 1
[1c] X = O, η = 2
[1d] X = NR', η = 2
[1e] X = NR1, η = 3
Inibidores cíclicos da técnica anterior da catepsina K
Os inibidores cíclicos iniciais de GSK foram baseados nas poten-tes, seletivas e reversíveis 3-amido-tetraidrofuran-4-onas [1a], 3-amidopirrolidin-4-onas [1b], 4-amido-tetraidropiran-3-onas [1c], 4-amidopiperidin-3-onas [1 d] e 4-amidoazepan-3-onas [1e] (mostradas acima)[ver (a) Marquis, R. W. et al, J. Med. Chem. 2001, 44, 725, e referências nelecitadas; (b) Marquis, R. W. et al, J. Med. Chem. 2001, 44, 1380, e referên-cias nele citadas].
Outros estudos revelaram que as cetonas cíclicas [1], em parti-cular os análogos de anel de cinco membros [1a] e [1b], sofreram de instabi-lidade configuracional devido à fácil epimerização no centro situado α na ce-tona [Marquis, R. W. et al, J. Med. Chem. 2001, 44, 1380; Fenwick1 A. E. etal, J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 199; WO 00/69855]. Isto impediu aotimização pré-clínica dos inibidores de fórmulas [1a-d] e levou ao desenvol-vimento da série de azepanona configuracionalmente estável [1e]. Comouma alternativa ao método de expansão do anel, a alquilação do a-carbonoremove a capacidade das cetonas cíclicas [1] para suportar a α-enolização eem conseqüência leva à estabilidade configuracional. No entanto, os estudostêm mostrado que a α-metilação no sistema de 3-amidopirrolidin-4-ona [1b]resulta em uma perda substancial na potência versus a catepsina K de Kji3pp- 0,18 a 50 nM.
Estudos mais recentes têm investigado os sistemas 5,5-bicíclicos como inibidores das CAC1 proteinases, por exemplo, cetonas deN-(3-oxo-hexaidrociclopenta[b]furan-3a-il)acilamida bicíclicas [2] [(a) Quibell,M.; Ramjee, M. K., WO 02/57246; (b) Watts, J. et al, Bioorg. Med. Chem. 12(2004), 2903-2925], tetraidrofuro[3,2-b]pirrol-3-ona com base em andaimes[3] [Quibell, M. et al, Bioorg. Med. Chem. 12 (2004), 5689-5710], cis-6-oxoeexaidro-2-oxa-1,4-diazapentaleno e cis-6-oxo-hexaidropirrolo[3,2-c]pirazol com base em andaimes [4] [Wang, Y. et al, Bioorg. Med. Chem.Lett. 15 (2005), 1327-1331], e cis-hexaidropirrolo[3,2-b]pirrol-3-ona com baseem andaimes [5] [Quibell, M. et al, Bioorg. Med. Chem. 13 (2005), 609-625].
<formula>formula see original document page 5</formula>
Inibidores 5,5-bicíclicos das CAC1 cisteinil proteinases
Estudos têm mostrado que os sistemas 5,5-bicíclicos acima des-critos apresentam potência promissora como inibidores de uma faixa demamíferos terapeuticamente atrativos e alvos de CACI cisteinil proteinaseparasítico. Além do mais, as séries de 5,5-bicíclico são quiralmente estáveisdevido a uma preferência energética marcante com relação a uma geometriacis-fundida diferent de uma trans-fundida. Esta estabilidade quiral forneceuma vantagem principal quando comparada com sistemas monocíclicos quefreqüentemente apresentam potencial limitado para o desenvolvimento pré-clínico devido à instabilidade quiral.
A presente invenção procura fornecer um processo melhoradopara a sintetização de um bloco de reforço 5,5-bicíclico útil na preparação deinibidores de cisteinil proteinase.
Mais particularmente, a invenção procura fornecer um processomelhorado para a sintetização de um núcleo de cis-hexaidropirrolo[3,2-b]pirrol-3-ona.
Os aspectos da invenção são apresentados abaixo e nas reivin-dicações que acompanham.
RELATÓRIO DA INVENÇÃO
Um primeiro aspecto da invenção se refere a um processo paraa preparação de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste,
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
R1 é Pg1 ou P1';
P-T é CO-hidrocarbila;
P2 é CH2, O ou N-Pg2; e
Pg1 e Pg2 são cada um independentemente grupos de proteção de nitrogê-nio; dito processo compreendendo as etapas de:
(i) reagir um composto de fórmula Il com um dioxirano para formar um epó-xido de fórmula III;<formula>formula see original document page 7</formula>
onde X é selecionado de CNj CH2N3, CH2NH-Pg21 ONH-Pg21 NHNH-Pg2,N(Pg2)NH-Pg2;
(ii) converter um composto de fórmula Ill em um composto de fórmula I
<formula>formula see original document page 7</formula>
Um outro aspecto da invenção diz respeito a um método para apreparação de um inibidor da cisteinil proteinase que compreende o proces-so acima descrito.
Outros aspectos da invenção se referem aos métodos de prepa-ração de compostos de fórmula VII, Vlll e IX, onde Rx, Ry, Rw, Rz, U, V, W,X', Y, n, m, o, P2, P21 e R1' são como definidos na descrição detalhada abai-xo,
<formula>formula see original document page 7</formula>em que ditos métodos compreendem um processo de acordo com o primeiroaspecto da invenção como apresentado acima.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Como aqui usado, o termo "hidrocarbila" se refere a um grupocompreendendo pelo menos C e H. Se o grupo de hidrocarbila compreendemais do que um C, então estes carbonos não necessitam necessariamenteserem ligados um ao outro. Por exemplo, pelo menos dois dos carbonos po-dem ser ligados através de um elemento ou grupo adequado. Assim, o grupode hidrocarbila pode conter heteroátomos, por exemplo, enxofre, nitrogênio,oxigênio, fósforo e silício. Onde o grupo de hidrocarbila contiver um heteroá-tomos, o grupo pode ser ligado através de um átomo de carbono ou atravésde um heteroátomo a um outro grupo, isto é, o átomo articulador pode serum carbono ou um heteroátomo. O grupo de hidrocarbila pode também in-cluir um ou mais substituintes, por exemplo, halo, alquila, acila, cicloalquila,um grupo alicíclico, CF3, OH, CN, NO2, SO3H, SO2NH2, SO2Me, NH2, CO-OH, e CONH2. Preferivelmente, o grupo de hidrocarbila é um grupo arila,heteroarila, alquila, cicloalquila, aralquila, alicíclico ou alquenila. Mais preferi-velmente, o grupo de hidrocarbila é um grupo de arila, heteroarila, alquila,cicloalquila, aralquila ou alquenila.
Como aqui usado, o termo "alquila" inclui grupos de alquila tantode cadeia reta quanto ramificada saturada que pode ser substituída (monoou poli) ou não substituída. Preferivelmente, o grupo de alquila é um grupode Ci-20 alquila, mais preferivelmente um Cm5, mais preferivelmente aindaum grupo de Cm2 alquila, mais preferivelmente ainda, um grupo de Ci-6 al-quila, mais preferivelmente um grupo de Ci-3. Os grupos de alquila particu-larmente preferíveis incluem, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila,butila, isobutila, terc-butila, pentila e hexila. Exemplos de substituintes ade-quados incluem halo, CF3, OH, CN, NO2, SO3H5 SO2NH2, SO2Me, NH2, CO-OH, e CONH2.
Como aqui usado, o termo "arila" ou "Ar" se refere a um grupoCe-12 aromático que pode ser substituído (mono- ou poli-) ou não substituído.
Exemplos típicos incluem fenila e naftila etc. Exemplos de substituintes ade-quados incluem alquila, halo, CF3, OH, CN, NO2, SO3H, SO2NH2, SO2Me,NH2, COOH1 e CONH2.
Como aqui usado, o termo "heteroarila" se refere a um grupo C4-12 aromático, substituído (mono- ou poli-) ou não substituído, que compreen-de um ou mais heteroátomos. Os grupos de heteroarila preferidos incluempirrol, indol, benzofurano, pirazol, benzimidazol, benzotiazol, pirimidina, imi-dazol, pirazina, piridina, quinolina, triazol, tetrazol, tiofeno e furano. Mais umavez, os substituintes adequados incluem, por exemplo, halo, alquila, CF3,OH1 CN, NO2, SO3H1 SO2NH2, SO2Me1 NH2l COOH e CONH2.
Como aqui usado, o termo "cicloalquila" se refere a um grupo dealquila cíclico que pode ser substituído (mono- ou poli-) ou não substituído.Os substituintes adequados incluem, por exemplo, halo, alquila, CF3, OH,CN, NO2, SO3H, SO2NH2, SO2Me, NH2, COOH, CONH2 e alcóxi.
O termo "cicloalquil(alquil)" é usado como uma conjunção dostermos alquila e cicloalquila como fornecidos acima.
O termo "aralquila" é usado como uma conjunção dos termosalquila e arila como fornecidos acima. Os grupos de aralquila preferidos in-cluem CH2Ph e CH2CH2Ph e outros mais.
Como aqui usado, o termo "alquenila" se refere a um grupo con-tendo uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono, que pode ser rami-ficado ou não ramificado, substituído (mono- ou poli-) ou não substituído.
Preferivelmente o grupo de alquenila éum grupo de C2.2o alquenila, maispreferivelmente um grupo de C2-15 alquenila, mais preferivelmente ainda umgrupo de C2-I2 alquenila, ou preferivelmente um grupo de C2-6 alquenila, maispreferivelmente um grupo de C2.3 alquenila. Os substituintes adequados in-cluem, por exemplo, alquila, halo, CF3, OH1 CN, NO2, SO3H1 SO2NH2,SO2Me, NH2, COOH1 CONH2 e alcóxi.
Como aqui usado, o termo "alicíclico" se refere a um grupo alifá-tico cíclico que opcionalmente contém um ou mais heteroátomos e que éopcionalmente substituído. Os grupos alicíclicos preferidos incluem piperidi-nila, pirrolidinila, piperazinila e morfolinila. Mais preferivelmente, o grupo ali-cíclico é selecionado de N-piperidinila, N-pirrolidinila, N-piperazinila e N-morfolinila. Os substituintes adequados incluem, por exemplo, alquila, halo,CF3, OH, CN, NO2, SO3H1 SO2NH2, SO2Me, NH2, COOH1 CONH2 e alcóxi.
O termo "alifático" toma o seu significado normal na técnica einclui grupos não aromáticos tais como alcanos, alquenos e alquinas e deri-vados substituídos destes.
O grupo P2 é definido como CH2, O ou N-Pg2. Em uma forma derealização altamente preferida da invenção, P2 é CH2.
O grupo X é selecionado de CN1 CH2N3l CH2NH-Pg21 ONH-Pg21NHNH-Pg2 e N(Pg2)NH-Pg2. Em uma forma de realização altamente preferi-da da invenção, X é CN.
A presente invenção se refere à preparação e uso de todos ossais, hidratos, solvatos, complexos e promedicamentos dos compostos aquidescritos. O termo "composto" é planejado para incluir todos tais sais, hidra-tos, solvatos, complexos e promedicamentos, a não ser que o contexto re-queira de outra maneira.
Os sais farmacêutica e veterinariamente aceitáveis apropriadosdos compostos de fórmula geral (I) incluem sais de ácidos orgânicos, espe-cialmente ácidos carboxílicos, incluindo, mas não limitados a eles, acetato,trifluoroacetato, Iactato1 gluconato, citrato, tartrato, maleato, malato, pantote-nato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, butirato, digluconato, ciclopen-tanato, glucoeptanato, glicerofosfato, oxalato, heptanoato, hexanoato, fuma-rato, nicotinato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, pro-prionato, tartrato, lactobionato, pivolato, canforato, undecanoato e succinato,ácidos sulfônicos orgânicos tais como metanossulfonato, etanossulfonato,sulfonato de 2-hidroxietano, canforsulfonato, 2-naftalenossulfonato, benze-nossulfonato, p-clorobenzenossulfonato e p-toluenossulfonato; e ácidos i-norgânicos tais como cloridreto, bromidreto, hidroiodeto, sulfato, bissulfato,hemissulfato, tiocianato, persulfato, ácidos fosfóricos e sulfônicos. Os saisque não são farmacêutica ou veterinariamente aceitáveis podem ainda servaliosos como intermediários.
A invenção, além disso, se refere à preparação de compostosem suas várias formas cristalinas, formas polimórficas e formas (an)hídricas.É bem estabelecido dentro da indústria farmacêutica que os compostos quí-micos podem ser isolados em qualquer uma de tais formas por ligeiramentevariar o método de purificação e/ou forma de isolamento dos solventes usa-dos na preparação sintética de tais compostos.
Como mencionado acima, a presente invenção procura fornecerum processo melhorado para a preparação de um bloco de reforço 5,5-bicíclico útil na preparação de inibidores da cisteinil proteinase.
As etapas chaves da invenção envolvem a epoxidação de umcomposto de 2,5-diidropirrol N-protegido (etapa (i)) usando um dioxirano,seguido pela redução (quando necessário) e ciclização intramolecular paraformar um sistema de anele cis-5,5-bicíclico.
O uso de dioxiranos como agentes de oxidação é bem documen-tado na literatura [ver (a) Hodgson, D. M. et al, Synlett, 310 (2002); (b) A-dam, W. et al, Ace. Chem. Res. 22, 205, (1989); (c) Yang, D. et al, J. Org.Chem., 60, 3887, (1995); (d) Mello, R. et al, J. Org. Chem., 53, 3890, (1988);(e) Curei, R. et al, Pure & Appl. Chem., 67(5), 811 (1995); (f) Emmons, W. D.et al, J. Amer. Chem. Soe. 89, (1955)].
Preferivelmente, o dioxirano é gerado in situ pela reação de KH-SO5 com uma cetona. No entanto, a etapa (i) pode também ser realizadausando um dioxirano isolado, por exemplo, uma solução de estoque do dio-xirano formado de acetona.
Mais preferivelmente, o dioxirano é gerado in situ usando Oxo-ne®, que é um agente de oxidação comercialmente disponível contendoKHSOs como o ingrediente ativo.
Assim, em uma forma de realização preferida, a etapa (i) do pro-cesso reivindicado envolve a epoxidação in situ de um composto de 2,5-diidropirrol N-protegido de fórmula Il usando Oxone®(2KHSO5 KHSO4 K2SO4) e uma cetona co-reagente.
Como mencionado acima, o ingrediente ativo de Oxone® é pe-roximonossulfato de potássio, KHSO5 [CAS-RN 10058-23-8], comumenteconhecido como monopersulfato de potássio, que está presente como umcomponente de um sal triplo com a fórmula 2KHS05 KHS04-K2S04 [sulfatode potássio hidrogênio peroximonossulfato (5:3:2:2), CAS-RN 70693-62-8;comercialmente disponível da DuPont]. O potencial de oxidação de Oxone®é derivado de sua química de perácido; é o primeiro sal de neutralização deácido peroximonossulfúrico H2SO5 (também conhecido como ácido de Caro).
K+ 0-S(=0)2(-00H)
Monopersulfato de Potássio
Sob condições ligeiramente básicas (pH 7,5-8,0), o persulfatoreage com o co-reagente de cetona para formar um peróxido cíclico de trêsmembros (um dioxirano) em que ambos os oxigênios são ligados ao carbonocarbonila da cetona. O peróxido cíclico assim formado depois epoxidiza ocomposto de fórmula Il mediante a transferência do oxigênio específico synpara a ligação de alqueno.
Preferivelmente, a cetona é de fórmula V
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que Ra e Rb são cada um independentemente alquila, arila, haloalquilaou haloarila.
Onde Ra e/ou Rb são alquila, o grupo de alquila pode ser umgrupo de alquila de cadeia reta ou ramificada. Preferivelmente, o grupo alqui-la é um grupo C1-20 alquila, mais preferivelmente um C1-15. mais preferivel-mente ainda um grupo C1.12 alquila, mais preferivelmente ainda, um grupoC1-6 alquila, mais preferivelmente um grupo C1-3 alquila. Os grupos alquilasparticularmente preferível incluem, por exemplo, metila, etila, propila, isopro-pila, butila, isobutila, terc-butila, pentila e hexila.
Como aqui usado, o termo "haloalquila" se refere a um grupoalquila como descrito acima em que um ou mais hidrogênios são substituí-dos por halo.
Onde Ra e/ou Rb são arila, o grupo arila é tipicamente um grupoC6-12 aromático. Exemplos preferidos incluem fenila e naftila etc.
Como aqui usado, o termo "haloarila" se refere a um grupo arilacomo descrito acima em que um ou mais hidrogênios são substituídos porhalo.
Por meio de exemplo, a reação de KHSO5 (Oxone®) com umacetona de fórmula V deve formar um dioxirano de fórmula VI:
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que Ra e Rb são como definidos acima.
Mais preferivelmente, Ra e Rb são cada um independentementealquila ou haloalquila.
Em uma forma de realização altamente preferida, pelo menosum de Ra e Rb é uma haloalquila, mais preferivelmente, CF3 ou CF2CF3.
Em uma forma de realização preferida, Ra e Rb são cada um in-dependentemente metila ou trifluorometila.
Em uma forma de realização preferida da invenção, a cetona éselecionada de acetona e uma cetona de 1,1,1-trifluoroalquila.
Em uma forma de realização mais preferida da invenção, a ceto-na de trifIuoroalquila é 1,1,1-trifluoroacetona ou 1,1,1-trif luoro-2-butanona,mais preferivelmente 1,1,1 -trifluoro-2-butanona.
Vantajosamente, a epoxidação usando um dioxirano leva a umaumento na relação de anti-epóxido:syn-epóxido. Por meio de exemplo, noscompostos de fórmula Ill onde X é CN, o uso de misturas de reagente oxo-ne®/1,1,1-trifluoro-2-butanona produz mistura >9:1 de anti-epóxido:syn-epóxido. Da mesma maneira, o uso de misturas de oxone®/1,1,1-trifIuoroacetona produz uma mistura 7:1 de anti-epóxido:syn-epóxido. Aocontrário, os métodos da técnica anterior para a etapa de epoxidação usan-do mCPBA apenas proporcionam relações de anti-epóxido:syn-epóxido mui-to inferiores, por exemplo, uma relação de 2:1.
A relação aumentada de anti-epóxido:syn-epóxido obtida usandoas condições da invenção enfim proporciona rendimentos mais favoráveis docomposto cis-5,5-bicíclico desejado de fórmula I, que é formado pela subse-qüente ciclização intramolecular do anti-epóxido.
A relação com seletividade melhorada obtida usando o processoda invenção é ainda manifestada pelo fato de que preferivelmente, após ex-tração do meio de reação, a mistura resultante de anti- e syn-epóxidos podeser enriquecida por trituração e/ou cristalização de solventes orgânicos paraobter o anti-epóxido opticamente puro.
Em uma forma de realização altamente preferida da invenção, Xé CN e dito composto de fórmula Ill é purificado por cristalização para obtero anti-epóxido na forma substancialmente pura. Em uma forma de realizaçãoaltamente preferida, o anti-epóxido é cristalizado a partir de uma mistura deétere dietílico/heptano.
A taxa de epoxidação de alqueno, juntamente com a seletividadede reação, a facilidade de extração e a capacidade de obter o anti-epóxidopuro mediante trituração e/ou recristalização identifica o uso de misturas deKHSOs/cetona como reagentes altamente vantajosos para a epoxidação es-te reosseletiva de compostos de fórmula II.
Em uma forma de realização preferida da invenção, a etapa (i) érealizada em um pH de cerca de 7,5 a cerca 8. Quando os dioxiranos sãogenerados in situ, é importante para controlar o pH. Preferivelmente, o pHpode ser controlado mediante o uso de um tamponante de fosfato ou bicar-bonato.
Em uma forma de realização preferida da invenção, a etapa (i) érealizada na presença de NaHCO3.
Em uma forma de realização preferida da invenção, a etapa (i) érealizada usando um solvente compreendendo acetonitrila.
Em uma forma de realização mais preferida da invenção, a eta-pa (i) é realizada usando um solvente compreendendo acetonitrila e água.
Em uma forma de realização preferida da invenção, a etapa (i) érealizada usando uma mistura de solvente que ainda compreende um rea-gente de transferência de fase. Os reagentes de transferência de fase ade-quados incluem por exemplo 18-coroa-6 e Bu4N+HSO4".
Em uma outra forma de realização preferida da invenção, a eta-pa (i) é realizada em uma mistura de solvente compreendendo Na2-EDTAaquoso.Ainda mais preferivelmente, a etapa (i) é realizada usando umsolvente que compreende acetonitrila, água e Na2-EDTA.
Em uma forma de realização particularmente preferida da inven-ção, em que R1 é terc-butoxicarbonila, P2 é metileno e X é CN em dito com-posto de fórmula II, a etapa (i) é realizada usando um excesso de reagentesna seguinte relação; 1,0 equivalentes de composto II, 2,0 equivalentes deoxone®, 2,0 equivalentes de 1,1,1-trifluoroacetona, 11,0 equivalentes de a -cetona, 8,6 equivalentes de NaHCO3, 0,014 equivalentes de Na2-EDTA emum solvente misturado de acetonitrila e água. Preferivelmente, a reação érealizada em 0 a 5 0C por um tempo de reação de cerca de 60 a cerca de 90minutos. Estas foram observadas de serem as condições ideais para a etapa(i) no contexto da presente invenção.
A Etapa (ii) do processo reivindicado envolve a ciclização intra-molecular de um composto de fórmula Ill para formar um composto 5,5-bicíclico de fórmula I. Em uma forma de realização preferida, a reação pros-segue através de um intermediário de amina de fórmula IV.
Em uma forma de realização preferida, a etapa (ii) compreendea conversão de um composto de fórmula Ill em um composto de fórmula IVin situ; e conversão de dito composto de fórmula IV em um composto defórmula I.
<formula>formula see original document page 15</formula>
Em uma forma de realização especialmente preferida, X é CN,isto é, o processo envolve a ciclização de um composto de fórmula Illa mos-trado abaixo.
Assim, em uma forma de realização mais preferida, a etapa (ii)compreende a conversão de um composto de fórmula Illa em um compostode fórmula IVa in situ; e conversão de dito composto de fórmula IVa em umcomposto de fórmula Ia, (isto é, um composto de fórmula I em que P2 é<formula>formula see original document page 16</formula>
Em uma forma de realização preferida, a etapa (ii) compreendeo tratamento de um composto de fórmula Illa com boroidreto de sódio e he-xaidrato de cloreto de cobalto (II). Preferivelmente1 o solvente para esta eta-pa é metanol. Preferivelmente, a reação é realizada em temperatura ambiente.
Em uma forma de realização preferida alternativa, a etapa (ii)compreende o tratamento de um composto de fórmula Illa (em que R1 é terc-butoxicarbonila Boc) com níquel Raney e hidrogênio. Preferivelmente, o sol-vente para esta etapa é metanol contendo amônia. Preferivelmente, a rea-ção é realizada em 30°C durante um tempo de reação de 2 horas. Estascondições foram observadas de serem as condições ideais para a etapa (ii)no contexto da presente invenção em termos de rendimento, perfil de impu-reza e capacidade de operação em escala.
Em uma forma de realização preferida alternativa, a etapa (ii)compreende o tratamento de um composto de fórmula Illa com hidreto delítio alumínio em éter.
Em mais uma outra forma de realização preferida, a etapa (ii)compreende o tratamento de um composto de fórmula Illa com boroidreto desódio e cloreto de níquel.
Em uma forma de realização preferida, dito composto de fórmulaIl é de fórmula Ila abaixo, e R1 é como mais acima definido, isto é, a etapa (i)envolve a epoxidação de um composto de fórmula Il em que X é um grupociano para formar um composto de fórmula llla.<formula>formula see original document page 17</formula>
Em uma forma de realização particularmente preferida, ditocomposto de fórmula Ila é preparado a partir de um composto de fórmula Ilb
<formula>formula see original document page 17</formula>
onde LG é um grupo de partida, e R1 é como definido acima.
Preferivelmente, o grupo de partida é mesilato (Ms), tosilato (Ts),OH ou halo.
Mais preferivelmente, dito composto de fórmula Ila é preparadopela reação de um composto de fórmula Ilb com cianeto de sódio. Preferi-velmente, o solvente é DMSO ou DMF. Preferivelmente, para esta forma derealização particular, a reação é realizada em uma temperatura de pelo me-nos cerca de 100°C, mais preferivelmente, cerca de 110°C. Ainda mais pre-ferivelmente, dito composto de fórmula Ila (em que R1 é terc-butoxicarbonilaBoc) é preparado mediante a reação de um composto de fórmula Ilb (emque R1 é terc-butoxicarbonila Boc) com 1,5 equivalente de cianeto de sódioem DMSO a 90 - 95°C durante 2 h. Estas condições de reação foram ob-servadas de serem as condições ideais no contexto da presente invenção.
Em uma forma de realização preferida alternativa, dito compostode fórmula Ila é preparado pela reação de um composto de fórmula Ilb comEt4N+CN". Preferivelmente, para esta forma de realização, a reação é reali-zada em uma temperatura de pelo menos cerca de 50 °C, mais preferivel-mente, cerca de 60 °C.
Em uma outra forma de realização preferida alternativa, ditocomposto de fórmula Ila é preparado pela reação de um composto de fórmu-Ia Ilb com KCN, opcionalmente na presença de 18-coroa-6.
Para as formas de realização usando Et4N+CN" ou KCN, preferi-velmente o solvente é DMF1 CHCI3 ou THF. Vantajosamente, estas formasde realização permitem a reação ser realizada em temperaturas mais baixascomparadas com a forma de realização usando cianeto de sódio em DMSOou DMF.
Em uma forma de realização preferida, o grupo de partida, LG, émesilato (Ms), e dito composto de fórmula Ilb é preparado pela mesilação deum composto de fórmula Ilc
<formula>formula see original document page 18</formula>
onde R1 é como definido acima.
Preferivelmente, o grupo de partida, LG, é mesilato (Ms) e ditocomposto de fórmula Ilb (em que R1 é terc-butoxicarbonila Boc) é preparadoatravés do uso de 1,5 equivalente de cloreto de mesila (MsCI) e 2,0 equiva-lentes de trietilamina em diclorometano. Preferivelmente, a reação é realiza-da em temperatura ambiente durante um tempo de reação de 90 a 100 mi-nutos. Estas condições foram observadas de serem as condições ideais pa-ra esta etapa no contexto do presente invenção.
Em uma forma de realização preferida alternativa, o grupo departida, LG, é tosilato (Ts), e dito composto de fórmula Ilb é preparado pelatosilação de um composto de fórmula Ilc1 onde R1 é como definido acima.
Em uma outra forma de realização preferida, o grupo de partida,LG, é OH e dito composto de fórmula Ila é preparado pela reação de umcomposto de fórmula Ilc com trifenilfosfina, DEAD e acetona cianoidrina.
Em uma forma de realização preferida, dito composto de fórmulaIlc é preparado de um composto de fórmula Ild<formula>formula see original document page 19</formula>
onde R2 é um grupo alquila ou arila.
Para os compostos de fórmula Ild1 preferivelmente R2 é um gru-po alquila, mais preferivelmente metila.
Em uma forma de realização altamente preferida, dito compostode fórmula Ilc é preparado por reagir um composto de fórmula Ild com boroi-dreto de lítio em metanol/THF. Preferivelmente, a reação é realizada emtemperatura ambiente. Resultados superiores foram obtidos usando estascondições de redução particulares.
Em uma forma de realização ainda mais altamente preferida, ocomposto de fórmula Ilc (em que R1 é terc-butoxicarbonila Boc) é preparadopela reação de um composto de fórmula Ild (em que R1 é terc-butoxicarbonila Boc e R2 é metila) com 1,0 equivalente de cloreto de lítio, 1,0equivalente de boroidreto de sódio em éter dietileno glicol dimetílico (Digly-me). Preferivelmente, a reação é realizada em 90 - 95 0C durante um tempode reação de 90 a 100 minutos. Resultados superiores foram também obti-dos usando estas condições de redução particulares.
Em uma forma de realização alternativa, dito composto de fór-mula Ilc é preparado pela reação de um composto de fórmula Ild com hidretode lítio alumínio e THF (ou éter dietílico).
Em uma forma de realização preferida, dito composto de fórmulaIld é preparado a partir de um composto de fórmula Ile
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde R é um grupo alquila ou arila.
Mais preferivelmente, dito composto de fórmula Ild é preparadopela reação de um composto de fórmula Ile com (trimetilsilil)diazometano emtolueno/MeOH. As condições de esterificação alternativas para esta conver-são serão familiares para uma pessoa tendo um conhecimento básico dequímica orgânica sintética.
Ainda mais preferivelmente, dito composto de fórmula Ild (emque R1 é terc-butoxicarbonila Boc e R2 é metila) é preparado pela reação deum composto de fórmula Ile (em que R1 é terc-butoxicarbonila Boc) com 3,0equivalentes de iodeto de metila e 1,5 equivalentes de carbonato de potássiohidrogênio. Preferivelmente, a reação é realizada em acetona em 43 a 45°Cdurante 5 a 6 horas. Resultados superiores foram obtidos usando estas con-dições de alquilação particulares.
O composto de fórmula Ile (em que R1 é terc-butoxicarbonilaBoc, CAS 51154-06-4) é quiralmente acessível na escala de multi-quilogramas seguindo o procedimento de literatura (Sturmer, R. et al, Syn-thesis, 1, 46-48, 2001).
Em uma forma de realização preferida alternativa, dito compostode fórmula Ild é preparado pela N-proteção de um composto de fórmula Itf,ou um sal deste,
<formula>formula see original document page 20</formula>
Em uma forma de realização preferida, o nitrogênio é protegidopela proteção de N-terc-butoxicarbonila padrão. Tais métodos serão familia-res ao artífice versado. O composto IIf, onde R2 é metila, é comercialmentedisponível como o sal de HCI (Bachem, cat # F-1500; éster metílico de ácido2,5-diidro-1H-pirrol-2-carboxílico).
Em uma forma de realização, R1 é um grupo de proteção Pg1 e équalquer grupo de proteção de nitrogênio que é capaz de proteger o nitrogê-nio do anel durante a etapa de epoxidação. Os grupos de proteção de nitro-gênio adequados serão familiares para o artífice versado (ver, por exemplo,"Protective Groups in Organic Synthesis" by Peter G. M. Wuts and TeodoraW. Greene, 2nd Edition). Os grupos de proteção de nitrogênio preferidos in-cluem, por exemplo, terc-butiloxicarbonila (Boc), benzila (CBz) e 2-(bifenilil)isopropila. Pg2 é similarmente definido. Onde X for N(Pg2)NH-Pg2,cada Pg2 pode ser o mesmo ou diferente.
Em uma forma de realização altamente preferida da invenção,R1 é terc-butiloxicarbonila (Boc).
Em uma forma de realização especialmente preferida da inven-ção, P2 é CH2, X é CN e R1 é terc-butiloxicarbonila (Boc).
Alternativamente, o grupo R1 pode ser um grupo P1'" que é com-patível com as outras etapas do processo agora reivindicado, por exemplo,um grupo de CO-hidrocarbila. Os grupos P1' preferidos incluem CO-arila,CO-aralquila, CO-cicloalquila, CO-alquila e grupo CO-alicílico, em que ditosgrupos arila, alquila, aralquila, cicloalquila e alicíclico são cada um opcional-mente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, al-cóxi, halogêneo, NH2, CF3, S02-alquila, S02-arila, OH, NH-alquila, NHCO-alquila e N(alquil)2.
Os grupos P1 especialmente preferidos incluem CO-fenila, CO-CH2-fenila e CO-(N-pirrolidina). Os grupos Pi' especialmente preferidos adi-cionais incluem C0-(3-piridil), CO-(3-fluoro-fenil).
Em outra forma de realização preferida, o grupo de proteção denitrogênio R1 é um grupo Boc ou Fmoc, mais preferivelmente, um grupo Boc.
Uma outra forma de realização preferida da invenção se refere aum processo como definido acima que ainda compreende a etapa de prote-ção do grupo NH livre de dito composto de fórmula I. Assim, uma forma derealização ainda mais preferida da invenção se refere a um processo comodefinido acima que ainda compreende o tratamento de dito composto defórmula I com Fmoc-Cl e carbonato de sódio em mistura de 1,4-dioxano/água. Esta forma de realização da invenção é particularmente útilpara a síntese de fase sólida dos sistemas 5,5-bicíclicos da invenção.
Um segundo aspecto da invenção se refere a um método depreparar um inibidor da cisteinil proteinase que compreende o processo co-mo apresentado acima. Preferivelmente, o inibidor da cisteinil proteinase éum inibidor de CAC1, mais preferivelmente um inibidor de CAC1 selecionadode catepsina K, catepsina S, catepsina F1 catepsina B, catepsina L, catepsi-na V, catepsina C, falcipaína e cruzipaína.
Em mais uma outra forma de realização preferida, o processoainda compreende a etapa de converter dito composto de fórmula I em umcomposto de fórmula Vll
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que Rx e Ry são cada um independentemente hidrocarbila.
Desta maneira, uma forma de realização da invenção se refere aum método de preparação de um inibidor da cisteinil proteinase de fórmulaVII, dito método compreendendo a preparação de um composto de fórmula Icomo descrito acima, e conversão de dito composto de fórmula I em umcomposto de fórmula VII.
Uma outra forma de realização preferida da invenção se refere aum método de preparação de um inibidor da cisteinil proteinase de fórmula Vlll
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que
P2 é como definido acima;Rx é arila ou alquila;
Rw é alquila, aralquila, cicloalquil(alquil) ou cicloalquila; e
Rz é arila, heteroarila ou alicíclico;
em que ditos grupos arila, alquila, aralquila, cicloalquil(alquil), cicloalquila,heteroarila e alicíclico podem ser opcionalmente substituídos.
Assim, uma forma de realização da invenção diz respeito a ummétodo de preparação de um inibidor da cisteinil proteinase de fórmula VIII,dito método compreendendo a preparação de um composto de fórmula Icomo descrito acima, e conversão de dito composto de fórmula I em umcomposto de fórmula VIII.
Uma outra forma de realização preferida da invenção se refere aum método de preparação de um inibidor da cisteinil proteinase de fórmulaVlll como mostrado acima, em que:
P2 é como definido acima;
Rx é arila;
Rw é alquila, aralquila, cicloalquil(alquil); e
Rz é arila ou heteroarila;
em que ditos grupos arila, alquila, aralquila, cicloalquil(alquil) e heteroarilapodem ser opcionalmente substituídos.
Os substituintes preferidos para ditos grupos arila, alquila, aral-quila, cicloalquil(alquil) e heteroarila incluem, por exemplo, OH, alquila, halo,acila, alquil-NH2, NH2, NH(alquil), N(alquil)2, e um grupo alicíclico, em quedito grupo alicíclico é em si opcionalmente substituído por um ou mais gru-pos de alquila ou acila; por exemplo o substituinte é preferivelmente um gru-po de piperazinila ou piperidinila opcionalmente substituído por um ou maisgrupos de alquila ou acila.
Em uma forma de realização particularmente preferida, Rz é umgrupo de arila ou heteroarila opcionalmente substituído por um grupo de pi-perazinila ou piperidinila, cada um dos quais pode por sua vez ser opcional-mente substituído por um ou mais grupos de alquila ou acila.
Assim, em uma forma de realização altamente preferida, CO-Rzé selecionado dos seguintes:
onde R1 é alquila ou acila.Em uma outra forma de realização particularmente preferida, Rzé um grupo de heteroarila de 5 membros ou um grupo alicíclico de 6 mem-bros opcionalmente substituído por um ou mais grupos de alquila.
Desta maneira, em uma outra forma de realização altamentepreferida, CO-R2 é selecionado dos seguintes:
<formula>formula see original document page 24</formula>
onde E e alquila são como aqui definidos.
Preferivelmente, para os compostos de fórmula VIII,Rx é fenila, 3-piridila ou 3-fluoro-fenila;
Rw é CH2CH(Me)2, cicloexil-CH2-, para-bidxoxibeozila, CH2C(Me)3, C(Me)3,ciclopentila ou cicloexila;
Rz é fenila ou tienila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituí-da por um ou mais substituintes selecionados de OH, halo, alquila, alquil-NH2, N-piperazinila e N-piperidinila, em que ditas N-piperazinila e N-piperidinila são cada uma opcionalmente substituída por um ou mais gruposde alquila ou acila. Adicionalmente, Rz pode ser 2-furanila, 3-furanila ou N-morfolinila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída por umou mais grupos de alquila.
Preferivelmente, para os compostos de fórmula VIII,
Rx é fenila;
Rw é CH2CH(Me)2, cicloexil-CH2-, para-hidroxibenzila, CH2C(Me)3 ou C(Me)3;
Rz é fenila ou tienila cada uma das quais pode ser opcionalmente substituídapor um ou mais substituintes selecionados de OH, halo, alquila, alquil-NH2,N-piperazinila e N-piperidinila, em que ditas N-piperazinila e N-piperidinilasão cada uma opcionalmente substituída por um ou mais grupos de alquilaou acila.
Outros detalhes de como modificar os compostos de fórmula Ipara formar compostos de fórmula Vll e Vlll podem ser observados em Qui-bell, M. etal, Bioorg. Med. Chem. 13 (2005), 609-625.
Em uma forma de realização particularmente preferida, ditocomposto de fórmula I é convertido em um composto de fórmula Vlll pelasetapas apresentadas no Esquema 1 abaixo. Em primeiro lugar, dito compos-to de fórmula I é acoplado com um composto de fórmula RzCONHCHRw"COOH (por exemplo, usando uma técnica de ativação de ácido) para formarum composto de fórmula X. Dito composto de fórmula X é depois tratadocòm um reagente capaz de remover o grupo R1 (por exemplo, por acidólise),e subseqüentemente acoplado com um ácido carboxílico de fórmula RxCO-OH para formar um composto de fórmula XL Dito composto de fórmula Xl ésubseqüentemente oxidado para formar um composto de fórmula VIII.
<formula>formula see original document page 25</formula>
acoplar RzCONHCHRwCOOH - técnicas de ativação de ácido - ou - remo-ção acidolítica de Boc - acoplar RxCOOH - álcool secundário - oxidação.
Esquema 1
Os agentes adequados para a etapa de oxidação de álcool se-cundária serão familiares ao artífice versado. Por meio de exemplo, a oxida-ção pode ser realizada através de uma reação de periodinano Dess-Martin[Dess, D.B. et al, J. Org. Chem. 1983, 48, 4155; Dess, D.B. et al,J. Am. Chem. Soe. 1991, 113, 7277], ou através de uma oxidação Swern[Mancuso, UM. J. et al, J. Org. Chem. 1978, 43, 2480]. Alternativamente, aoxidação pode ser realizada usando S03/piridina/Et3N/DMS0 [Parith, J. R. etal, J. Am. Chem. Soe. 1967, 5505; US 3,444,216, Parith, J. R. et al.],P2O5/DMSO ou P2O5Mc2O [Christensen, S. M. et al, Organic Process Rese-arch and Development1 2004, 8, 777]. Outros reagentes de oxidação alterna-tivos incluem sulfóxido de dimetila ativado [Mancuso, A. J., Swem, D. J.,Synthesis, 1981, 165], clorocromato de piridínio [Pianeatelli, G. et al, Sythe-sis, 1982, 245] e reagente de Jones [Vogel, A, I., Textbook of Organic Che-mistry, 6th Edition].
Em uma outra forma de realização particularmente preferida, ainvenção se refere a um método de preparação de um inibidor da cisteinilproteinase de fórmula IX
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que:
P2' = O, CH2 ou NR9, onde R9 é selecionado de H, Cw-alquila, C3.6-cicloalquila, Ar ou Ar-Ci-7-alquila;
Y = CR10R11-C(O) ou CR10R11-C(S) ou CR10R11-S(O) ou CR1oR11-SO2 ondeR10 e R11 são independentemente selecionados de H, Ci-7-alquila, C3.6-cicloalquila, Ar e Ar-Ci-7-alquila, ou Y representa
<formula>formula see original document page 26</formula>
ou
onde L é um número de um a quatro e R12 e R13 são independentementeselecionados de CR14R15 onde R14 e R15 são independentemente seleciona-dos de H, Ci-7-alquila, C3-6-cicloalquila, Ar, Ar-Ci.7-alquila ou halogêneo; epara cada R12 e R13 ou R14 ou R15 (mas não ambos R14 e R15) pode adicio-nalmente ser selecionado de OH, 0-Ci-7-alquila, 0-C3.6- cicloalquila, OAr, O-Ar-Ci-7-alquila, SH, S-Ci-7-alquila, S-C3-6-cicloalquila, SAr1 S-Ar-Ci-7-alquila,NH2, NH-Cw-alquila, NH-C3.6-cicloalquila, NH-Ar, NH-Ar-Ci.7-alquila, N-ÍCwalquil)2, N-(C3-6-cicloalquila)2, NAr2 e N-(Ar-Ci.7-alquil)2;
no grupo (X)0, X' = CR16R17, onde R16 e R17 são independentemente selecio-nados de Η, Cw-alquila, C3.ó-cicloalquila, Ar e Ar-Ci^-alquil e o é um númerode zero a três;
no grupo (W)n, W = O, S1 C(O)1 S(O) ou S(O)2 ou NR181 onde R18 é selecio-nado de H, C-i-7-alquila, C3-6-cicloalquila, Ar e Ar-Cw-alquila e η é zero ouum;
no grupo (V)m, V = C(O), C(S), S(O), S(O)2, S(O)2NH1 OC(O), NHC(O)1NHS(O)1 NHS(O)2, OC(O)NH1 C(O)NH ou CR19R201 C=N-C(O)-OR19 ou C=N-C(O)-NHR191 onde R19 e R20 são independentemente selecionados de H1 Ci-7-alquila, C3-6-cicloalquila, Ar1 Ar-Ci-7-alquila e m é um número de zero a três,contanto que quando m for maior do que um, (V)m contém um máximo de umgrupo de carbonila ou sulfonila;
U = um monocíclico de 5 a 7 membros estável ou um anel bicíclico de 8 a 11membros estável que é saturado ou insaturado e que inclui de zero a quatroheteroátomos, selecionados dos seguintes:
<formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula>
em que R21 é:
H1 Ci-7-alquila, C3-6-cicloalquila, Ar, Ar-Ci-7-alquila, OH1 0-Ci-7-alquila, O-C3-6-cicloalquila, O-Ar1 0-Ar-Ci.7-alquila, SH1 S-Ci-7-alquila, S-C3-6-cicloalquila,S-Ar, S-Ar-C-i-7-alquila, SO2H5 S02-C3.6-cicloalquila, SO2-Ar, S02-Ar-Ci-7-alquila, NH2, NH-Cw-alquila, NH-C3-6-cicloalquila, NH-Ar1 N-Ar2, NH-Ar-Cwalquila, N(Ci.7-alquil)2, N(C3.6-cicloalquil)2 ou N(Ar-Ci-7-alquil)2; ou, quandoparte de um grupo de CHR21 ou CR21, R21 pode ser halogêneo;
A é selecionado de:
CH2, CHR21, O1 S1 SO2l NR22 ou N-óxido (N-^O)1 onde R21 é como definidoacima; e R22 é selecionado de H, C-|.7-alquila, C3.6-cicloalquila, Ar e Ar-Cwalquila;
B, D e G são independentemente selecionados de:
CR211 onde R21 é como definido acima, ou N ou N-óxido (N-»0);
E é selecionado de:
CH2, CHR21, O, S, SO2, NR22 ou N-óxido (N->0), onde R21 e R22 são defini-dos como acima;
K é selecionado de:
CH2, CHR221 onde R22 é definido como acima;J1 L1 M, R1T1 T2l T3 e T4 são independentemente selecionados de:CR21 onde R21 é como definido acima, ou N ou N-óxido (N->0);T5 é selecionado de:CH ou N;
T6 é selecionado de:
q é um número de um a três, desse modo definindo um anel de 5, 6 ou 7NR221 SO2l OC(O)1 C(O)1 NR22C(O);membros;
R1' = R2C(O), R2OC(O)1 R2NQC(O)1 R2SO2, onde R2' é selecionado de Cw-alquila, C3-6-cicloalquila, Ar e Ar-Ci-7-alquila e Q é H ou Ci-7-alquila.
Outros detalhes de como modificar os compostos de fórmula Ipara formar os compostos de fórmula IX podem ser observados na WO04/007501 (Amura Therapeutics Limited).
Um outro aspecto da invenção se refere a um método para apreparação de compostos de fórmula VII, Vlll ou IX como definido acima,dito método compreendendo o uso de um processo como definido acimapara dito primeiro aspecto.
A presente invenção é ainda descrita por meio dos seguintesexemplos não limitativos.
EXEMPLOS
Uma forma de realização muito preferida da invenção é apresen-tada abaixo no Esquema 2.
<formula>formula see original document page 29</formula>
anti-(6a) principal - Syn-(6b) secundário - através de anti-(6a) somente.
Esquema 2(a) TMSCHN2, PhMe1 MeOH. (b) LiBH4, MeOH, THF. (c) MsCI1 Et3N1 DCM.(d) NaCN, DMSO, 110 0C. (e) OXONE®, NaHCO3, 1,1,1-trifluoroacetona,CH3CN1 H2O, Na2-EDTA. (f) NaBH4, cloreto hexaidrato de cobalto(ll), MeOH.(g) Fmoc-CI, Na2CO3, 1,4-dioxano, H2O. (h) PPh3l THF, DEAD,(CH3)2C(OH)CN.
Preparação de éster 2-metílico de éster 1-terc-butílico de ácido (S)-2,5-diidropirrol-l,2-dicarboxílico (2)
(Trimetilsilil)diazometano (2,0 M solução em hexano, 200 ml, 400mmol) foi adicionado por gotejamento durante 15 minutos a uma mistura agi-tada de tolueno (600 ml), metanol (100 ml) e (S)-Boc-3,4-desidroprolina (1)(da Bachem, 50 g, 234,4 mmol) enquanto se esfria com água gelada sobuma atmosfera de argônio. A solução amarela foi agitada durante 30 minutosdepois ácido acético ~ 15 ml foi adicionado para obter uma solução incolor.
Os solventes foram removidos in vácuo para deixar ficar o éster (2) (56,58 g,>100 % de rendimento) como um óleo amarelo claro que foi usado sem maispurificação. TLC (ponto de UV único, Rf = 0,10, heptano : acetato de etila 1 :1); pico principal único de HPLC analítico, Rt = 14,26 min., HPLC-MS 128,2[Μ + 2H - Boc], 172,1 [Μ + 2H - Bu]+, 477,3 [2M + Na]+.
Preparação de éster terc-butílico de ácido (S)-2-hidroximetil-2,5-diidropirrol-l-carboxílico (3)
Boroidreto de lítio (10,21 g, 469,0 mmol) foi colocado em sus-pensão em THF (1000 ml), depois metanol (19,3 ml) seguido por uma solu-ção de éster (2) (53,3 g, 234,5 mmol) em THF seco (1428 ml) foi adicionadopor gotejamento. Após adição, a mistura foi agitada durante 1 hora em tem-peratura ambiente depois água (608 ml) foi cuidadosamente adicionada àmistura, seguido pela extração com diclorometano (3 χ 2026 ml). As cama-das orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4). O filtrado foi evaporadosob pressão reduzida para proporcionar álcool (3) (46,4 g, 99 %) como umóleo amarelo claro que foi usado sem mais purificação. TLC (Rf = 0,20, hep-tano : acetato de etila 1:1), pico principal único de HPLC analítico, Rt =11,32 min., HPLC-MS 100,2 [Μ + 2H - Boc], 144,1 [Μ + 2H - Bu]+, 222,0 [M+ Na]+, 421,3 [2M + Na]+.Preparação de éster terc-butílico de ácido (S)-2-metanossulfoniloximetil-2,5-diidropirrol-1-carboxílico (4)
Trietilamina (52,3 ml, 372,4 mmol) foi adicionada por gotejamen-to à uma solução agitada de álcool (3) (46,4 g, 232,8 mmol) e cloreto de me-tanossulfonila (27,0 ml, 349,2 mmol) em diclorometano (200 ml) a 0 0C. Amistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente depois la-vada com água (400 ml) e salmoura (400 ml). A camada orgânica foi secada(Na2SO4), e concentrada in vácuo para obter um óleo amarelo claro (65,2 g)que foi purificado por cromatografia cintilante em silica, eluindo com misturasde acetato de etila : heptano para fornecer mesilato (4) (57,9 g, 90 %) comoum óleo amarelo claro. TLC (Rf = 0,15, heptano : acetato de etila 1:1), picoprincipal único de HPLC analítico, R, = 10,21 min., HPLC-MS 178,1 [Μ + 2H- Boc], 222,1 [Μ + 2H - Bu]+, 300,1 [M + Na]+, 577,2 [2M + Na].
Preparação de éster terc-butílico de ácido (S)-2-cianometil-2,5-diidropirrol-1-carboxílico
Cianeto de sódio (30,7 g, 626,5 mmol) foi adicionado a uma so-lução agitada de mesilato (4) (57,9 g, 208,8 mmol) em DMSO (400 ml) emtemperatura ambiente. A mistura foi aquecida em 110 0C durante 1 hora an-tes de ser deixada esfriar para a temperatura ambiente depois despejada emdiclorometano (400 ml) e água (400 ml). A camada orgânica foi separadadepois a aquosa foi extraída com diclorometano (3 χ 100 ml). As camadasde diclorometano combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), seca-das (MgSO4), e evaporadas in vácuo para deixar um resíduo que foi purifi-cado por cromatografia cintilante em silica, eluindo com misturas de acetatode etila : heptano para fornecer nitrila (5) como um óleo que se solidificou emum sólido ceroso branco após refrigeração (37,6 g, 87 %). TLC (R/ = 0,40,heptano : acetato de etila 1 : 1)., pico principal único de HPLC analítico, Rt =14,77 min., HPLC-MS 153,2 [Μ + 2H - Bu]+, 209,2 [M + 1]+, 231,1 [M + Na]+,439,3 [2M + Na]+. δΗ (CDCI3 em 298K); mistura de rotâmeros 1,39 - 1,55(9H, dois s, C(CH3)3), 2,70 - 2,78 e 3,00 - 3,10 (2H, m, CHCH2CN), 4,08 -4,20 (2H, m, CH2N CO2), 4,62 - 4,78 (1H, m, CHNCO2), 5,70 - 5,80 e 5,93 -6,07 (2H, CH=CH). ÕC (CDCI3 em 298K); 22,51, 23,58 (CH2CN), 29,66(C(CHs)3)1 53,83, 54,00 (CH2N CO2), 60,43, 60,53 (CHNCO2), 80,35, 80,74(C(CHs)3), 116,86, 117,17 (CN), 126,86, 126,92 (CH=CH)1 128,77, 128,85(CH=CH), 153,44, 153,98 (C=O); [α]220 -290,7° (c 0,269, CHCI3); Anal. Cale.para CtiH16N2O2: C, 63,44; H1 7,74; N, 13,45; observado C, 63,23; H, 7,63;
N, 13,31; Massa exata calc para CnHi6N2O2 (MNa+): 231,1104, observada231,1096 (-3,22 ppm).
Preparação alternativa de éster terc-butílico de ácido (S)-2-cianometil-2,5-diidropirrol-l-carboxílico (5)
À uma solução de álcool (3) (0,204 g, 1,024 mmol) em THF (10ml) em 0 0C foi adicionado trifenilfosfina (0,537 g, 2,048 mmol). A mistura dereação foi agitada em 0 0C (banho água gelada) durante 10 minutos. DepoisDEAD (0,357 g, 2,048 mmol) foi adicionado por gotejamento e a mistura foiagitada durante 20 minutos. Acetona-cianoidrina (0,174 g, 2,048 mmol) foiadicionada por gotejamento. Após a adição, a mistura foi deixada aquecerpara a temperatura ambiente sob agitação durante 26 horas. O solvente foiremovido sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto. O produtobruto foi purificado por Jones ISOLUTE FIash-XL Si Il depois cromatografiade coluna l'(20 g) X 2 usando n-heptano : etilacetato = 8:1 a 6:1 para forne-cer o produto como um óleo esbranquiçado (0,134 g, 63 %). TLC ( Rf = 0,4,n-heptano : etilacetato 1:1)., HPLC-MS (pico de UV com Rt = 4,080, 153,2[M + 1-56] +, 209,2 [M + 1] +; 231,1 [M + Na] +, 439,3 [2M + Na] + .ÕH (CDCI3em 298K); 1,39 - 1,55 (9H, C(CH3)3, bd), 2,70 - 2,78, 3,00 - 3,10 (2H, NC-CH2, m), 4,08 - 4,20 (2H, CHCH2N1 m), 4,62 - 4,78 (1H, CHCHCH2N, m),5,70 - 5,80, 5,93 - 6,07 (2H, CH=CH, m). ÕC (CDCI3 em 298K); 22,51, 23,58(d, NCCH2), 29,66 (u, CH3), 53,83, 54,00 (d, CHCH2N), 60,43, 60,53 (u, N-CHCH2CN), 80,35, 80,74 (q, C(CH3)3), 116,86, 117,17 (q, CN), 126,86,126,92 (u, CH=CH), 128,77, 128,85 (u, CH=CH), 153,44, 153,98 (q, CO).
Preparação de éster terc-butílico de ácido (2R, 3R, 4S)-2-cianometil-6-oxa-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxílico (6a)<formula>formula see original document page 33</formula>
À uma solução de nitrila (5) (6 g, 28,85 mmol) em acetonitrila(150 ml) e Na2-EDTA aquoso (150 ml, 0,4 mmol solução) em 0 0C foi adicio-nado 1,1,1-trif Iuoroacetona (31,0 ml, 346 mmol) através de uma seringa pré-esfriada. À esta solução homogênea foi adicionado em partes uma misturade bicarbonato de sódio (20,4 g, 248 mmol) e OXONE® (55,0 g, 89,4 mmol)durante um período de 1 hora. A mistura foi depois diluída com água (750ml) e o produto extraído em diclorometano (4 χ 150 ml). As camadas orgâni-cas combinadas foram lavadas com 5 % sulfito de hidrogênio de sódio aquo-so (300 ml), água (300 ml) e salmoura (300 ml) depois secadas Na2SO4, eevaporadas in vácuo para deixar um resíduo que foi recristalizado de éterdietílico : heptano (1 : 6) para fornecer éster terc-butílico de ácido (3R, 4S)-2R-cianometil-6-oxa-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxílico (6a) como umsólido branco (4,3 g, 67 %). TLC (Rf = 0,20, n-heptano : acetato de etila 1:1),HPLC-MS 169,1 [Μ + 2H - Bu]+, 247,1 [M + Na]+, 471,3 [2M + Na]+. ÕH (CD-Cl3 em 298K); 1,43 - 1,47 (9H, dois s, (CH3)3C), 2,60 - 3,02 (2H, CHCH2CN,m), 3,46 - 3,65 (2H, CHOCH, m), 3,75 - 3,92 (2H, CH2NCO2, m), 4,17 - 4,24(1H, CHNC02, m). cC (CDCI3 em 298K); 19,07, 19,94 (CHCH2CN)5 28,31,28,37 (C(CH3)3), 46,82, 47,56 (CH2NCO2), 54,14, 54,38 (CHNCO2), 54,70,55,54 (CHOCH), 57,32, 57,78 (CHOCH), 80,91, 81,18 (C(CH3)3), 116,46,116,95 (CN), 153,74, 154,27 (CO); [a]22D -159,2° (c 0,628, CHCI3). Uma for-mada adicional de produto foi obtida como uma mistura 6 : 1 de éster terc-butílico de ácido (3R, 4S)-2R-cianometil-6-oxa-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxílico (6a) : éster terc-butílico de ácido (3S, 4R)-2R-cianometil-6-oxa-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxílico (6b) seguinte a cromatografia cintilantedepois recristalização do líquido-mãe (444 mg, 7 %).
Preparação de éster terc-butílico de ácido (3aS, 6aR)-3S-hidroxiexaidropirrolo[3,2-b]pirrol-1 -carboxílico (7)<formula>formula see original document page 34</formula>
Boroidreto de sódio (0,42 g, 11,20 mmol) foi adicionado em par-tes durante 30 minutos à uma solução de cloreto hexaidreto de cobalto(ll)(0,53 g, 2,23 mmol) e epóxido (6a) e (0,5 g, 2,23 mmol) em metanol (20 ml)a 0°C. Após a adição, a mistura foi deixada agitar em temperatura ambientedurante 1 hora depois ácido cítrico (25 ml, 10 % solução aquosa) foi adicio-nado por gotejamento durante 10 minutos (pH ~ 4). Hidróxido de sódio (5M)foi depois adicionado enquanto se esfria com água gelada até o pH > 13 tersido alcançado, depois a mistura foi extraída com diclorometano (10 χ 20ml), secada (Na2SOzi), e evaporada in vácuo para fornecer éster terc-butílicode ácido (3aS, 6aR)-3S-hidroxiexaidropirrolo[3,2-b]pirrol-1-carboxílico (7)(0,41 g, 80 %) como um óleo incolor que foi usado sem mais purificação.HPLC-MS pico UV 173,1 [Μ + 2H - Bu]+, 229,1 [M + l]+, 251,1 [M + Na]+. δΗ(400 MHz, CDCI3) aproximadamente 1 : 1 mistura de rotâmeros 1,55 (9H, s,C(CH3)3), 1,92 e 2,03 (2H total, cada br. s, NHCH2CH2), 2,71 e 2,79 (2H to-tal, m, NHCH2CH2), 3,46 (1H, dd, J = 12,15 e 3,80 Hz, BocNCH2), 3,74 - 3,62(1H, m, BocNCH2), 3,60 - 3,69 (1H, m, CHNHCH2), 4,10 (1H, S, CHOH),4,33 e 4,40 (1H total, cada S, BocNCHCH2).
Preparação de éster 4-(9H-fluoren-9-ilmetil) de éster 1-terc-butílico de ácido(3aS, 6aR)-3S-hidroxiexaidropirrolo[3,2-b]pirrol-1,4 dicarboxílico (8)
<formula>formula see original document page 34</formula>
Uma solução de cloroformiato 9-fluorenilmetila (0,130 g, 0,504mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foi adicionada por gotejamento durante 40 minenquanto se agita em uma solução de éster terc-butílico de ácido (3aS,6aR)-3S-hidroxiexaidropirrolo[3,2-b]pirrol-1-carboxílico (7) (0,1 g, 0,438mmol) e carbonato de sódio (0,104 g, 0,986 mmol) em água (2 ml) e 1,4-dioxano (3 ml) em 0 0C. Após a adição, a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 1 hora depois água (50 ml) adicionada e a mistura extraídacom diclorometano (4 χ 50 ml), secada (NaaSO4), e evaporada in vácuo paradeixar um resíduo que foi purificado por cromatografia cintilante em sílica,eluindo com misturas de acetato de etila : heptano para fornecer éster 4-(9H-fluoren-9-ilmetil) de éster 1-terc-butílico de ácido (3aS, 6aR)-3S-hidroxiexaidropirrolo[3,2-b]pirrol-1,4-dicarboxílico (8) (0,152 g, 77 %) comoum sólido esbranquiçado. Pico de HPLC com Ri = 18,582 min., HPLC-MS351,2 [Μ + 2H - Boc]+, 395,2 [Μ + 2H - Bu]+, 451,3 [M + H]+, 473,2 [M + Naf1923,5 [2M + Na]+. δΗ (CDCI3 em 298K); mistura de rotâmeros, 1,33 - 1,52(9H, dois s, C(CH3)3), 1,58 - 1,75 e 1,90 - 2,21 (4H, m, CH2CH2), 2,85 - 3,66(5H, m, NCH2CHOH e NCHCH), 4,02 - 4,83 (3H, m, FmocCH e CH2), 7,25 -7,83 (8H, Fmoc aromático). 5C (CDCI3 em 298K); 29,28 (C(CH3)3), 33,06,33,23 (CH2CH2NFmoc), 46,35, 46,60 (CH2CH2NFmOC), 48,93 (Fmoc-CH),54,73, 55,34 (CH2NBoc), 61,83, 62,84 (CHNBoc), 68,05, 68,26 (Fmoc-CH2),68,88, 69,49, 69,69, 70,27 (CHNFmoc), 73,06, 73,61, 73,94, 74,57 (CHOH),80,63 (C(CH3)3), 121,59, 126,75, 128,74, 129,33 (Fmoc CH aromático),142,85, 145,72, 145,91 (Fmoc quaternário aromático), 155,41, 155,59,155,82 (NCO2).; [a]22D -102,0° (c 0,457, CHCI3); Anal, cale para C26H30N2O5:C1 69,31; H, 6,71; N, 6,22; observado C, 69,11; H, 7,06; N5 5,84; Massa exa-ta calc para C26H30N2O5 (MNa+): 473,2052, observado 473,2053 (+0,06 ppm).
Variação nas Vias de Ciclização
Uma ordem alternativa de reações com respeito ao biciclo (7) foiinvestigada e é detalhada no Esquema 3.<formula>formula see original document page 36</formula>
Esquema 3
(a) OXONE®, NaHCO3, 1,1,1-trifIuoroacetona1 CH3CN, H2O1 Na2-EDTA. (b)NaBH4, CoCI2,6H20, MeOH. (c) CbzCI1 Na2CO3l THF1 H2O. (d) LiAIH4l Et2O.
(e) OXONE®, NaHCO3, 1,1,1-trifluoro-2-butanona, CH3CN, H2O1 Na2-EDTA.
(f) NaH1 THF. (g) Pd-C5 H2, etanol.
Os derivados bicícíicos úteis tais como o Boc-Cbz álcool (8b)podem ser preparados a partir de nitrila (5) por uma variedade de caminhos(ver o Esquema 3). No entanto, uma comparação dos caminhos mostradossugere que a escolha preferida é aquela delineada no Esquema 2 que utilizaa cristalização de (6a) como uma vantagem fundamental. Assim, usando aseqüência de reação de epoxidação depois da redução de nitrila com catáli-se de cobalto (a b c) um rendimento total de 68 % pode ser alcançadopara a síntese de (8b), que pode ser quantitativamente hidrogenado em bici-clo (7). Em comparação, duas seqüências alternativas compreendendo aepoxidação depois redução de nitrila com hidreto de Iítio alumínio (a d ->c) ou redução de nitrila, proteção de amina, epoxidação, hidrogena-ção/ciclização intramolecular (d c -> e -»f) resultou em 39 % e 22 % derendimentos totais respectivamente de (8b). Embora as condições para ocaminho posterior não foram otimizadas (por exemplo, controle estereoquí-mico melhorado de epoxidação através de OXONE®, NaHCO3, 1,1,1-trifluoro-2-butanona, CH3CN, H2O, Na2-EDTA e possível recristalização de(11a)), as etapas extras compararam que o Esquema 2 não parece oferecernenhuma vantagem.
Uma forma de realização muito preferida da invenção é agoraapresentada abaixo no Esquema 4 que detalha as condições ideais para asreações descritas no Esquema 2.
<formula>formula see original document page 37</formula>
Esquema 4
anti-(6a) principal - Syn-(6b) secundário - através de antí-(6a) unicamente,(a) 3,0 eq. Mel, 1,5 eq. KHCO3, 8 vol. acetona, 43 - 45°C, 5-6 h.; (b) 1,0eq. LiCI, 1,0 eq. NaBH4, 2 vol. diglima, 90 - 95°C, 90- 100 min.; (c) 1,5 eq.MsCI1 2,0 eq. Et3N, 4 vol. DCM1 temperatura ambiente, 90 - 100 min.; (d) 1,5eq. NaCN, 5 vol. DMSO, 90 - 95°C, 2 h.; (e) 2,0 eq. OXONE®, 8,6 eq. NaH-CO3l 2,0 eq. 1,1,1-trifluoroacetona, 11,0 eq. acetona, 20 vol. CH3CN, H2O,0,014 eq. Na2-EDTA, 0 - 5°C; (f) Ni Raney1 MeOH, 10 % amônia em MeOH1H2, 30°C.
Preparação alternativa em grande escala de éster 2-metílico de éster 1-terc-butílico de ácido (S)-2,5-diidropirrol-1,2-dicarboxílico (2)
<formula>formula see original document page 38</formula>
<table>table see original document page 38</column></row><table>
• Arranjar um RBF de 4 gargalos de 250 ml adaptado com agitador suspen-so, bolsa térmica e condensador de água gelado.
Carregar ácido (1) (25,0 g ) e acetona (175 ml) e agitar para dissolver.
• Carregar KHC03 (17,6 g) em 30 - 35 0C e esguichar o funil com 25 ml deacetona.
• Carregar iodeto de metila (50,0 g) lentamente através de um funil de gote-jamento durante 15 a 20 min mantendo uma temperatura de 30 - 35 0C.
Fixar a reação para refluxo (43 - 45 0C) e monitorar a reação por Sistemade TLC (tolueno: Metanol; 9:1) até completar (cerca de 5 a 6 h).
• Após conclusão da reação, esfriar a mistura de reação para 15 a 20 0C efiltrar através de um leito de celita.
• Destilar sob vácuo em 40 a 45 0C até que a mistura de reação se torne um15 suspensão espessa.
• Carregar MDC (75 ml) na suspensão para garantir que o produto perma-neça em solução.
Filtrar a pasta fluida através de um leito de celita e lavar o bolo com 25 ml deMDC.
Concentrar o filtrado sob vácuo em 45 - 50 0C para fornecer o produto co-mo um líquido amarelo claro.
Peso do produto 26,4 g (99,2 %)Pureza por GC 99,8 %[identidade do produto confirmada por 1H113C nmr]
Preparação alternativa em grande escala de éster terc-butílico de ácido (S)-2-hidroximetil-2,5-diidropirrol-1 -carboxílico (3)
<formula>formula see original document page 39</formula>
diglima
<table>table see original document page 39</column></row><table>
• Arranjar um RBF de 4 gargalos de 500 ml adaptado com agitador suspen-so e condensador.
• Carregar éster (2) (25,0 g ) e diglima (25 ml) e agitar em 30 a 35 0C e agitarpara dissolver.
• Carregar LiCI (4,7 g) e NaBH4 (4,2 g) em uma porção e esguichar o funilcom 25 ml de diglima aquecida.
• Agitar a mistura de reação durante 15 min em 30 a 35°C e depois aumen-tar a temperatura para 90 a 95°C. Manter esta temperatura até que a reaçãoesteja completa. (90 - 100 minutos). A reação é monitorada por TLC (acetatode etila:Hexano; 4:6).
• Após conclusão da reação, esfriar a massa de reação para a RT. Adicionar500 ml de água Dl lentamente à massa acima (exotérmica e efervescente)durante 30 minutos.
· Ajustar o pH da mistura de reação para ~ 4 usando 1N HCI.
• Adicionar tolueno (250 ml) à mistura de reação e agitar para 10 a 15 minem 30 - 35 °C e separar as camadas.
• Repetir a extração de tolueno duas vezes (2 χ 250 mis).• Combinar a camada orgânica e lavar com água (1 χ 250 ml). Observar quea lavagem foi agitada durante 15 minutos antes de sedimentar as camadas.
• A camada orgânica é secada por MgS04 e concentrada sob vácuo em 50 -55 0C para fornecer o produto como um óleo.
<table>table see original document page 40</column></row><table>
[Estrutura do produto confirmada por 1H113C nmr]
Preparação alternativa em grande escala de éster terc-butílico de ácido (S)-2-metanossulfoniloximetil-2,5-diidropirrol-1 -carboxílico (4)
<table>table see original document page 40</column></row><table>
• Arranjar um RBF de 4 gargalos de 500 ml adaptado com agitador suspen-so e banho de gelo.
• Carregar álcool (3) (20,0 g) e MDC (80 ml) e agitar para dissolver.
• Carregar cloreto de metanossulfonila (17,3 g) lentamente na mistura dereação durante 10 a 15 minutos mantendo uma temperatura de reação de 30a 35 0C.
• Agitar a massa durante 10 min em 30 0C e esfriar para 0 a 2 0C.
• Carregar TEA (20,2 g) lentamente para (reação altamente exotérmica)manter a temperatura em 0 a 8 0C.
Deixar a reação aquecer para a temperatura ambiente e agitar até que areação esteja completa (90 a 100 min), monitorar por TLC (Tolueno : meta-nol; 9:1).• Carregar água Dl (160 mis) na mistura de reação e agitar durante 10 a 15min em 28 - 30 0C.
• Separar as camadas e extrair a camada aquosa com MDC (3 χ 50 mis)agitando durante 15 minutos entre as extrações.
• Lavar a camada orgânica com 0,1 N HCI (1 χ 50 mis), repetir solução deNaHCO3 (50 mis) e salmoura (160 mis).
• Secar a camada orgânica por MgS04 e despojar o solvente sob vácuo (40a 50 0C) para fornecer o produto como um óleo viscoso.
Peso do produto 22,3 g (80 %)
Identidade do produto confirmada por 1H NMR
Preparação alternativa em grande escala de éster terc-butílico de ácido (S)-2-cianometil-2,5-diidropirrol-1-carboxílico (5)
<table>table see original document page 41</column></row><table>
• Arranjar um RBF de 4 gargalos de 500 ml adaptado com agitador suspen-so e condensador de água.
• Carregar 20,0 g de mesilato (4) e 80 ml de DMSO e agitar durante 5 minem 30 0C para dissolver.
• Carregar 5,3 g de NaCN em uma porção e esguichar o funil com DMSO(20 ml) em 30 0C (reação de saída para um depurador de branqueamentoem circulação)
• Aquecer a mistura de reação para 90 a 95°C e manter com agitação atéque a reação esteja completa (~2 h). Monitorar a reação por TLC usandotolueno : metanol (9:1).• Deixar a mistura de reação esfriar para a temperatura ambiente e carregar1000 ml de água Dl lentamente para formar uma solução uniforme.
• Carregar tolueno (200 ml) e agitar durante 10 min.
• Separar as camadas.
· Repetir a extração com tolueno (2 χ 200 ml).
• Lavar as camadas de tolueno combinadas com água (2 χ 100 ml).
• Tratar as substâncias líquidas combinadas para remover os traços de cia-neto antes da remoção.
• Secar a camada orgânica com MgS04.
· Concentrar a camada orgânica sob vácuo (50 - 55°C) para proporcionar oproduto como um líquido marrom escuro espesso.Peso do Liquido 9,9 g (66 %)
Pureza Por GC 95%
[confirmado o produto por 1H1 C nmr]
O produto adicional pode ser extraído da camada aquosa com-binada.
Preparação alternativa em grande escala de éster terc-butílico de ácido (2R,3R, 4S)-2-cianometil-6-oxa-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxílico (6a)
<formula>formula see original document page 42</formula>
- oxônio / trifluoroacetona - acetona.
<table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table>
• Arranjar um RBF de 4 gargalos de 500 ml adaptado com agitador suspenso.
• Carregar cianeto (5) (10,0 g), ACN (200 ml) e agitar a mistura durante 5min em RT.
• Carregar solução de EDTA sódio (0,25 g em 250 ml de água).
• Esfriar a mistura de reação para 0 - 5 0C.
• Carregar 1,1,1-trifIuoroacetona (10,7 g) diretamento nos 35 ml de acetonapré esfriada (0-5 0C) e imediatamente adicionar em uma porção à massade reação (1,1,1-TFA é um reagente altamente volátil)
• Adicionar uma mistura íntima de Oxone (59,1 g) e bicarbonato de sódio(34,7 g) à mistura de reação lentamente durante um período de 60 - 90 minem 0-5 0C.
• Assim que a adição esteja completa, monitorar por TLC usando (6:4) He-xano : EtOAc.
• Carregar água (1 L) na mistura de reação e agitar para fornecer uma solu-ção transparente.
• Carregar MDC (200 ml) agitar durante 10 a 15 min em 20 - 25 0C.
• Separar as camadas.
Repetir a extração usando MDC (2 χ 200 ml).
• Camada orgânica combinada e lavagem com 5 % sulfito de sódio aquoso(400 ml), agitar a solução durante 10 min.
• Separar as camadas.
• Carregar água (400 ml) à camada orgânica e agitar durante 10 a 15 min.Separar as camadas.
• Lavar a camada orgânica com 20 % solução de NaCI (400 ml), agitar du-rante 10 a 15 min antes da separação das camadas.
• Secar a camada orgânica com MgS04.
• Concentrar sob vácuo (45 a 50 0C) para fornecer epóxido bruto (10,2 gra-mas) como um líquido amarelo claro.<table>table see original document page 44</column></row><table>
Purificação de éster terc-butílico de ácido (2R, 3R, 4S)-2-cianometil-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (6a)
Dissolver epóxido bruto (10,0 g) MDC (25 ml) e carregar aluminaneutra (50 g) para adsorver o produto.
Despojar para secura em um evaporador rotativo para fornecerum pó fino.
Primeira extração (cicloexano)
Adicionar cicloexano (50 ml) na mistura de alumina / produto eagitar durante 15 min a 30 - 35 0C e filtrar. Repetir a lavagem de cicloexano(3 χ 50 ml). Combinar os extratos.
Extração 8:2
Ao bolo de alumina, adicionar uma mistura 50 ml de cicloexano :EtOAc / (8:2), agitar durante 15 min e filtrar. Repetir a mesma extração cincovezes mais (6 χ 50 ml) e combinar os extratos.
Extração 6:4 extraction
Extrair a alumina seis vezes com uma mistura 50 ml de cicloe-xano : EtOAc (6:4) (6 χ 50 ml)
Concentrar as frações separadamente.Peso do Líquido 7,4 g (F-1 = 1,4 g; F-2 = 5,2 g; F-3 = 0,8 g)
Pureza Por GC NLT 80 %
Recristalização da Purificação purificada de éster terc-butílico de ácido (2R,3R, 4S)-2-cianometil-6-oxa-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (6a)
• Carregar 6,0 g de epóxido purificado em um frasco adaptado com agitadorsuspenso.
• Carregar 60 ml de 9 : 1 tolueno / cicloexano.
• Agitar durante 30 min em 30 0C.
• Cristais brancos começam a se formar.
• Esfriar para 10 0C e agitar durante 1 hora.
• Filtrar o produto e secar sob vácuo em 35 0C durante a noite.Peso do sólido: 4,5 g (44 % em teoria)Pureza Por GC NLT 98 %
[Estrutura confirmada por 1H113C nmr]
Preparação alternativa em grande escala de éster terc-butílico de ácido(3aS, 6aR)-3S-hidroxiexaidropirrolo[3,2-b]pirrol-1 -carboxílico (7)
<formula>formula see original document page 45</formula>
Ni Raney.
<table>table see original document page 45</column></row><table> • Em um autoclave de 1 Iit (tipo agitador) carregado 3,0 g de anti-epóxido(6a) e 5,0 g de Níquel Raney e 48 ml de metanol seguido por 10% amôniaem metanol (50 ml) em 30°C.
· 4,0 a 4,5 kg de pressão de hidrogênio foram mantidos durante 2,0 h.
• A reação é monitorada por TLC usando 5 % tolueno em metanol.
• Após conclusão da reação, o material foi filtrado através de hyflow e o fil-trado foi extraído por destilação para obter a diamina final como um líquidoespesso.
Rendimento 3,0 g (98,2 %)
[identidade do produto confirmado por H513C nmr]
Em resumo, a seqüência de reação total descrita no Esquema 2para converter o éster carboxílico em álcool bicíclico, através das etapas deredução, mesilação, remoção de cianeto, epoxidação e ciclização redutiva(Esquema 2), é claramente superior aos caminhos que utilizam as reaçõesdelineadas no Esquema 3 (caminhos (d c e -> f) ou (a d c)). Emparticular, o número baixo de reações de rendimento elevado, o uso de (emgeral) técnicas de purificação não cromatográficas, e a recristalização deepóxido altamente diaestereosseletiva são todas evidências de que o Es-quema 2 é um processo superior. As condições ideais para as conversõesdetalhadas no Esquema 2 são detalhadas no Esquema 4.
Várias modificações e variações dos aspectos descritos da in-venção serão evidentes para aqueles versados na técnica sem divergir doescopo e espírito da invenção. Embora a invenção tenha sido descrita emconexão com as formas de realização preferidas específicas, deve ficar en-tendido que a invenção como reivindicada não deve ser indevidamente limi-tada à tais formas de realização específicas. De fato, várias modificaçõesdos métodos descritos de realização da invenção que são óbvias para aque-les versados nos campos relevantes são destinadas a estarem dentro doescopo das reivindicações que seguem.

Claims (56)

1. Processo para a preparação de um composto de fórmula I, ouum sal farmaceuticamente aceitável deste,<formula>formula see original document page 47</formula>em queR1 é Pg1OuPi';P1' é CO-hidrocarbila;P2 é CH2, O ou N-Pg2; ePg1 e Pg2 são cada um independentemente grupos de proteção de nitrogê-nio; dito processo compreendendo as etapas de:(i) reagir um composto de fórmula Il com um dioxirano para formar um epó-xido de fórmula III;<formula>formula see original document page 47</formula>- anti principal - sin menoronde X é selecionado de CN, CH2N3, CH2NH-Pg2, ONH-Pg2, NHNH-Pg2,N(Pg2)NH-Pg2;(ii) converter um composto de fórmula Ill em um composto de fórmula I<formula>formula see original document page 47</formula>
2. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o dioxiranoé gerado in situ pela reação de KHSO5 com uma cetona.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2em que a cetona é de fórmula V <formula>formula see original document page 48</formula> em que Ra e Rb são cada um independentemente alquila, arila, haloalquilaou haloarila.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3 em que Ra e Rbsão cada um independentemente alquila ou haloalquila.
5. Processo de acordo com a reivindicação 3 ou reivindicação 4em que Ra e Rb são cada um independentemente metila ou trifluorometila.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de-2 a 5 em que a cetona é selecionada de acetona e um 1,1,1 -trifiuoroalquilcetona.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6 em que a trifiuoro-alquil cetona é 1,1,1 -trifIuoroacetona ou 1,1,1 -trifluoro-2-butanona.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes em que a etapa (i) é realizada em um pH de cerca de 7,5 a cerca de 8.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes em que a etapa (i) é realizada na presença de NaHC03.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes em que a etapa (i) é realizada em um solvente compreendendoacetonitrila.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes em que a etapa (i) é realizada em uma mistura de solvente queainda compreende um reagente de transferência de fase.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes em que a etapa (i) é realizada em uma mistura de solventecompreendendo Na2.EDTA aquoso.
13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes em que a etapa (ii) compreende a conversão de um compostode fórmula Ill em um composto de fórmula IV in situ\ e conversão de ditocomposto de fórmula IV em um composto de fórmula I.<formula>formula see original document page 49</formula>
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes em que X é CN.
15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes em que P2 é CH2.
16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes em que a etapa (ii) compreende a conversão de um compostode fórmula Illa em um composto de fórmula IVa; e conversão de dito com-posto de fórmula IVa em um composto de fórmula Ia
17. Processo de acordo com a reivindicação 16 em que a etapa(ii) compreende o tratamento de um composto de fórmula Illa com boroidretode sódio e cloreto hexaidrato de cobalto (II).
18. Processo de acordo com a reivindicação 17 em que o sol-vente para a etapa (ii) é metanol.
19. Processo de acordo com a reivindicação 16 em que R1 éterc-butoxicarbonila Boc e a etapa (ii) compreende o tratamento de um com-posto de fórmula Illa com níquel Raney e hidrogênio.
20. Processo de acordo com a reivindicação 19 em que o sol-vente para a etapa (ii) é metanol contendo amônia.
21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes em que dito composto de fórmula Il é de fórmula lia,<formula>formula see original document page 50</formula> e R1 é como definido na reivindicação 1.
22. Processo de acordo com a reivindicação 21 em que ditocomposto de fórmula Ila é preparado a partir de um composto de fórmula llb,onde LG é um grupo de partida <formula>formula see original document page 50</formula> e R1 é como definido na reivindicação 1.
23. Processo de acordo com a reivindicação 22 em que o grupode partida, LG, é Ms, Ts, halo ou OH.
24. Processo de acordo com a reivindicação 22 ou reivindicação-23 em que dito composto de fórmula Ila é preparado pela reação de umcomposto de fórmula Ilb com cianeto de sódio.
25. Processo de acordo com a reivindicação 22 em que o grupode partida, LG, é Ms, e dito composto de fórmula Ilb é preparado pela mesi-lação de um composto de fórmula Ilc <formula>formula see original document page 50</formula> onde R1 é como definido na reivindicação 1.
26. Processo de acordo com a reivindicação 22 em que o grupode partida, LG, é Ts1 e dito composto de fórmula Ilb é preparado pela tosila-ção de um composto de fórmula Ilc<formula>formula see original document page 51</formula>onde R1 é como definido na reivindicação 1.
27. Processo de acordo com a reivindicação 22 em que o grupode partida, LG1 é OH.
28. Processo de acordo com a reivindicação 27 em que ditocomposto de fórmula Ila é preparado pela reação de um composto de fórmu-la IIc com trifenilfosfina, DEAD e acetona cianoidrina<formula>formula see original document page 51</formula>onde R1 é como definido na reivindicação 1.
29. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 25 a 28 em que dito composto de fórmula Ilc é preparado a partir de umcomposto de fórmula IId<formula>formula see original document page 51</formula>onde R é um grupo alquila ou arila e R1 é como definido na reivindicação 1.
30. Processo de acordo com a reivindicação 29 em que ditocomposto de fórmula Ilc é preparado pela reação de um composto de fórmu-la IId com LiBH4 em metanol/THF.
31. Processo de acordo com a reivindicação 29 em que R1 éterc-butoxicarbonila (Boc) e dito composto de fórmula Ilc é preparado pelareação de um composto de fórmula IId, em que R2 é metila, com cloreto delítio e boroidreto de sódio.
32. Processo de acordo com a reivindicação 31 que é realizadousando éter dietileno glicol dimetílico (DigIima) como solvente.
33. Processo de acordo com a reivindicação 29 em que ditocomposto de fórmula Ild é preparado de um composto de fórmula IIe<formula>formula see original document page 52</formula>onde R2 é um grupo alquila ou arila e R1 é como definido na reivindicação 1.
34. Processo de acordo com a reivindicação 33 em que ditocomposto de fórmula Ild é preparado pela reação de um composto de fórmu-la Ile com (trimetilsilil)diazometano em tolueno/MeOH.
35. Processo de acordo com a reivindicação 33 em que R1 éterc-butoxicarbonila (Boc) e dito composto de fórmula IId, onde R é metila, épreparado pela reação de um composto de fórmula Ile com iodeto de metilae carbonato de potássio hidrogênio.
36. Processo de acordo com a reivindicação 29 em que ditocomposto de fórmula Ild é preparado a partir de um composto de fórmula llf,ou um sal deste,onde R2 é um grupo de alquila ou arila e R1 é como definido na reivindicação 1.
37. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 29 a 35 em que R2 é metila.
38. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes em que R1 é um grupo Boc.
39. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes que ainda compreende a etapa de proteção do grupo NH livrede dito composto de fórmula I.
40. Processo de acordo com a reivindicação 39 que compreendeo tratamento de dito composto de fórmula I com Fmoc-Cl e carbonato desódio em 1,4-dioxano/água.
41. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes em que dito composto de fórmula Ill ou Illa é purificado por cris-talização antes da etapa (ii).
42. Processo de acordo com a reivindicação 41 em que ditocomposto de fórmula Illa é cristalizado a partir de uma mistura de éter dietíli-co : heptano.
43. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 37 ou 41 ou 42 em que R1 é um grupo Pi11 e P1' é selecionado de CO-arila, CO-aralquila, CO-cicloalquila, CO-alquila e grupo CO-alicíclico, em queditos grupos arila, alquila, aralquila, cicloalquila e alicíclico são cada um op-cionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alqui-Ia, alcóxi, halogêneo, NH2, CF3, S02-alquila, S02-arila, OH, NH-alquila, NH-CO-alquila e N(alquil)2.
44. Processo de acordo com a reivindicação 43 em que dito gru-po Pi' é selecionado de CO-fenila, CO-CH2-fenila e CO-(N-pirrolidina) C0-(3-piridil) e CO-(3-fluorofenil).
45. Método de preparação de um inibidor da cisteinil proteinaseque compreende o processo de acordo com qualquer uma das reivindica-ções de 1a 44.
46. Método de acordo com a reivindicação 45 em que o inibidorda cisteinil proteinase é um inibidor de CAC1.
47. Método de acordo com a reivindicação 46 em que o inibidorde CAC1 é selecionado de um inibidor de catepsina K, catepsina S, catepsi-na F, catepsina B, catepsina L, catepsina V, catepsina C1 falcipaína e cruzi-paína.
48. Método de acordo com a reivindicação 47 em que o inibidorde CAC1 é um inibidor de catepsina S.
49. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-45 a 48 em que o inibidor da cisteinil proteinase é de fórmula Vll<formula>formula see original document page 54</formula> em que Rx e Ry são cada um independentemente hidrocarbila.
50. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-45 a 49, em que o inibidor da cisteinil proteinase é de fórmula Vlll <formula>formula see original document page 54</formula> em queP2 é como definido em reivindicação 1;Rx é arila ou alquila;Rw é alquila, aralquila, cicloalquil(alquil) ou cicloalquila; eRz é arila, heteroarila ou um grupo alicíclico;em que ditos grupos arila, alquila, aralquila, cicloalquil(alquil), cicloalquila,heteroarila e alicíclico podem ser opcionalmente substituídos.
51. Método de acordo com a reivindicação 50 em que R2 é umgrupo de arila ou heteroarila cada um opcionalmente substituído por um gru-po de piperazinila ou piperidinila, cada um dos quais pode por sua vez seropcionalmente substituído por um ou mais grupos de alquila ou acila.
52. Método de acordo com a reivindicação 50 em que R2 é umgrupo heteroarila de 5 membros ou um grupo alicíclico de 6 membros cadaum opcionalmente substituído por um ou mais grupos de alquila.
53. Método de acordo com a reivindicação 50 em que:Rx é fenila, 3-piridila ou 3-fluoro-fenila;Rw é CH2CH(Me)2, cicloexil-CH2-, para-hidroxibenzila, CH2C(Me)3, C(Me)3,ciclopentila ou cicloexila;Rz é fenila ou tienila cada um dos quais pode ser opcionalmente substituídopor um ou mais substituintes selecionados de OH, halo, alquila, alquil-NH2,N-piperazinila e N-piperidinila, em que ditas N-piperazinila e N-piperidinilasão cada uma opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila ouacila; ou Rz é 2-furanila, 3-furanila ou N-morfolinila cada uma das quais podeser opcionalmente substituída por um ou mais grupos de alquila.
54. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 50 a 53 em que o inibidor da cisteinil proteinase é de fórmula IX<formula>formula see original document page 55</formula>em que:P2' = O, CH2 ou NR9, onde R9 é selecionado de H, Ci-7-alquila, C3.6-cicloalquila, Ar ou Ar-Cw-alquila;Y = CR10R11-C(O) ou CR10R11-C(S) ou CR10R11-S(O) ou CR10R11-SO2 ondeR10 e R11 são independentemente selecionados de H, Cw-alquila, C3.6-cicloalquila, Ar e Ar-C1-7-alquila, ou Y representa<formula>formula see original document page 55</formula>onde L é um número de um a quatro e R12 e R13 são independentementeselecionados de CR14R15 onde R14 e R15 são independentemente seleciona-dos de H, C-i-7-alquila, C3-6-cicloalquila, Ar, Ar-Ci-7-alquila ou halogêneo; epara cada R12 e R13 ou R14 ou R15 (mas não ambos R14 e R15) pode adicio-nalmente ser selecionado de OH, 0-Ci-7-alquila, 0-C3.6- cicloalquila, OAr, O-Ar-C1-7-alquila, SH, S-C1-7-alquila, S-C3-6-cicloalquila, SAr, S-Ar-Ci-7-alquila,NH2, NH-Ci-7-alquila, NH-C3.6-cicloalquila, NH-Ar, NH-Ar-Ci-7-alquila, N-(Ci.7-alquil)2, N-(C3.6-cicloalquila)2, NAr2 e N-(Ar-C1-^aIquiI)2;no grupo (X)o, X1 = CR16R17, onde R16 e R17 são independentemente selecio-nados de H, Ci-7-alquila, C3-ó-cicloalquila, Ar e Ar-Ci-7-alquil e o é um númerode zero a três;no grupo (W)n, W = O, S, C(O)1 S(O) ou S(O)2 ou NR18, onde R18 e selecio-nado de H, Cwaiquila, C3-6-cicloalquila, Ar e Ar-Ci-7-alquila e η é zero ouum;no grupo (V)m, V = C(O), C(S), S(O), S(O)2l S(O)2NH, OC(O), NHC(O)1NHS(O)1 NHS(O)2l OC(O)NH1 C(O)NH ou CR19R201 C=N-C(O)-OR19 ou C=N-C(O)-NHR19, onde R19 e R20 são independentemente selecionados de H, C1.-7-alquila, C3-6-cicloalquila, Ar, Ar-C1^alquila e m é um número de zero a três,contanto que quando m for maior do que um, (V)m contém um máximo de umgrupo de carbonila ou sulfonila;U = um monocíclico de 5 a 7 membros estável ou um anel bicíclico de 8 a 11membros estável que é saturado ou insaturado e que inclui de zero a quatroheteroátomos, selecionados dos seguintes: <formula>formula see original document page 56</formula><formula>formula see original document page 57</formula> em que R21 é:H1 Ci-7-alquila, C3-6-cicloalquila, Ar, Ar-Ci-7-alquila, OH1 O-Ci-7-alquila, O-C3--6-cicloalquila, O-Ar1 O-Ar-Cwalquila, SH1 S-Ci.7-alquila, S-C3-6-cicloalquila,S-Ar, S-Ar-Ci-7-alquila, SO2H5 S02-C3.6-cicloalquila, SO2-Ar1 SO2-Ar-Cw-alquila, NH2, NH-Ci.7-alquila, NH-C3-6-cicloalquila, NH-Ar, N-Ar2, NH-Ar-Cw-alquila, N(Ci-7-alquil)2, N(C3.6-cicloalquil)2 ou N(Ar-Ci-7-alquil)2; ou, quandoparte de um grupo de CHR21 ou CR211 R21 pode ser halogêneo;A é selecionado de:CH2, CHR211 O, S, SO2, NR22 ou N-óxido (N-MD), onde R21 é como definidoacima; e R22 é selecionado de H, C1-^alquila, C3.6-cicloalquila, Ar e Ar-Cw-alquila;B, D e G são independentemente selecionados de:CR21, onde R21 é como definido acima, ou N ou N-óxido (N->0);E é selecionado de:CH2l CHR211 O1 S1 SO2, NR22 ou N-óxido (N-MD)1 onde R21 e R22 são defini-dos como acima;K é selecionado de:CH2l CHR221 onde R22 é definido como acima;J, L, M, R, T, T2, T3 e T4 são independentemente selecionados de:CR21 onde R21 é como definido acima, ou N ou N-óxido (N-^0);T5 é selecionado de:CH ou N;T6 é selecionado de:NR22, SO2l OC(O)1 C(O), NR22C(O);q é um número de um a três, desse modo definindo um anel de 5, 6 ou 7membros;R1' = R2C(O)1 R2OC(O)1 R2NQC(O)1 R2SO2l onde R2' é selecionado de Cw-alquila, C3-6-cicloalquila, Ar e Ar-Cw-alquila e Q é H ou C1.7-alquila.
55. Método de preparação de um composto de fórmula VII, Vlllou IX como definido em qualquer uma das reivindicações 49, 50 ou 54, ditométodo compreendendo o processo de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 44.
56. Processo ou método substancialmente como aqui descritocom referência aos exemplos acompanhantes.
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