BRPI0607816A2 - processo para a purificaÇço de um composto, e, produto - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PURIFICAÇçO DE UM COMPOSTO, E, PRODUTO. A invenção refere-se a processos para a purificação de compostos de benzoxazol substituidos da fórmula (I), e, em particular, 2-(3 -fluoro-4-hidroxi-fenil)-7-vinilbenzooxazol-5-ol. Os processos incluem a recristalização do composto a partir de uma solução compreendendo acetona e acetonitrila; o tratamento do produto purificado bruto com um agente de clarificação em uma solução compreendendo acetato de etila, e a precipitação ou trituração do composto de um sistema de solvente misturado.
Description
"PROCESSO PARA A PURIFICAÇÃO DE UM COMPOSTO, E,PRODUTO"
Este pedido reivindica prioridade do pedido de patente US n°60/659.212 depositado em 07 de março de 2005, que é incorporado aqui comoreferência.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a processos para a purificação decompostos de benzoxazol substituídos, e, em particular, 2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-7-vinilbenzooxazol-5-ol. Os processos incluem a recristalização docomposto a partir de uma solução compreendendo acetona e acetonitrila; otratamento do produto purificado bruto com um agente de clarificação emuma solução compreendendo acetato de etila, e a precipitação ou a trituraçãodo composto a partir de um sistema de solvente misturado.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Os efeitos pleiotrópicos de estrogênios em tecidos demamíferos foram bem documentados, e é agora apreciado que os estrogênioafetam muitos sistemas de órgãos [Mendelsohn e Karas, New EnglandJournal de Medicine 340: 1801-1811 (1999), 20, Epperson, et al.,Psychosomatic Medicine 61: 676-697 (1999), Crandall, Journal de WomensHealth & Gender Based Medicine 8: 1155-1166 (1999), Monk e Brodaty,Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 11: 1-10 (2000), Hum e Macrae,Journal de Cerebral Blood Flow & Metabolism 20: 631-652 (2000), Calvin,Maturitas 34:195210 (2000), Finking, et al., Zeitschrift fur Kardiologie 89:442-453 (2000), Brincai, Maturitas 35: 107-117 (2000), AI-Azzawi,Postgraduate Medicai Journal 77: 292-304 (2001)]. Os estrogênio podemexercer efeitos em tecidos de várias formas, e o mecanismo mais bemcaracterizado de ação em sua interação com receptores de estrogênio, levandoa alterações na transcrição genética. Os receptores de estrogênio são fatoresde transcrição ativados por ligando e pertencem à superfamília de receptor dehormônio nuclear. Outros membros desta família incluem a progesterona,androgênio, glucocorticóide e receptores de mineralocorticóide. No ligandode ligação, estes receptores dimerizam e podem ativar a transcrição de genepela ligação direta a seqüências específicas em DNA (conhecido comoelementos de resposta) ou pela interação com outros fatores de transcrição(tais como AP1), que, por sua vez se ligam diretamente às seqüências deDNA específicas [Moggs e Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001),Hall, et ai., Journal de Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001),McDonnell, Principies de Molecular Regulation. p351-361(2000)]. Umaclasse de proteínas "co-regulatórias" pode também interagir com o receptorligado ao ligando e também modular sua atividade [McKenna, et al.,Endocrine Reviews 20: 321-344 (1999)]. Foi também mostrado que osreceptores de estrogênio podem suprimir a transcrição mediada por NFKB emuma maneira dependente e independente do ligando [QuaedackeRs, et al.,Endocrinology 142: 1156-1166 (2001), Bhat, et al., Journal de SteroidBiochemistry & Molecular Biology 67: 233-240 (1998), 10 Pelzer, et ai.,Biochemical & Biophysical Research Communications 286: 1153-7 (2001)].
Os receptores de estrogênio podem também ser ativados porfosforilação. Esta fosforilação é mediada por fatores de crescimento, taiscomo EGF e causa mudanças na transcrição de gene na ausência de ligando[Moggs e Orphanides, EMBO Reports 15 2: 775-781 (2001), Hali, et ai.,Journal de Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001)].
Um meio menos bem caracterizado pelo qual estrogêniospodem afetar as células é através de um receptor de membrana. A existênciade tal receptor é controversa, mas foi bem documentado que os estrogêniospodem extrair respostas não-genômicas muito rápidas das células. A entidademolecular responsável pela transdução destes efeitos não foi definitivamenteisolada, mas há evidência para se sugerir que ela está pelo menos relacionadaàs formas nucleares dos receptores de estrogênio [Levin, Journal de AppliedPhisiology 91: 1860-1867 (2001), Levin, Trends in Endocrinology &Metabolism 10: 374-377 (1999)].
Dois receptores de estrogênio foram verificados até hoje. Oprimeiro receptor de estrogênio foi clonado há cerca de 15 anos atrás e éagora referido como ERa [Green, et ai, Nature 320: 134-9 (1986)]. Asegunda forma do receptor de estrogênio foi verificada comparativamenterecentemente e é chamado ERP [Kuiper, et ai., Proceedings de the NationalAcademy de Sciences de the United States de America 93: 5925-5930(1996)]. O trabalho precoce no ERp focalizado na definição de sua afinidadepara uma variedade de ligandos e, na verdade, algumas diferenças com ERaforam vistas. A distribuição de tecido de ERp foi bem mapeada no roedor enão é coincidente com ERa. Os tecidos, tais como útero de rato oucamundongo, expressam predominantemente ERa, enquanto que o pulmão derato ou camundongo expressa predominantemente ERP [Couse, et al.,Endocrinology 138: 4613-4621 (1997), Kuiper, et al., Endocrinology 138:863-870 (1997)]. Ainda dentro do mesmo órgão, a distribuição de ERa e ERppode ser compartimentalizada. Por exemplo, no ovário de rato, ERP éaltamente expressado nas células granulosas e ERa é restringido às célulastecias e estomatais [Sar e Welsch, Endocrinology 140: 963-971 (1999),Fitzpatrick, et al., Endocrinology 140: 2581-2591 (1999)]. Contudo, háexemplos onde os receptores são co-expressados e há evidência a partir deestudos in vitro de que ERa e ERP podem formar heterodímeros [Cowley, etal., Journal de Biological Chemistry 272: 19858-19862 (1997)].
Um grande número de compostos foram descritos que imitamou bloqueiam a atividade de 17P-estradiol. Compostos tendo quase osmesmos efeitos biológicos que 17P-estradiol, o estrogênio endógeno maispotente, são referidos como "agonistas de receptor de estrogênio". Aquelesque, quando dados em combinação com 17P~estradiol, bloqueiam seus efeitossão chamados "antagonistas de receptor de estrogênio". Na realidade, há um"continuum" entre o agonista de receptor de estrogênio e a atividade doantagonista de receptor de estrogênio e, na verdade, os compostos secomportam como agonistas de receptor de estrogênio em alguns tecidos eantagonistas de receptor de estrogênio em outros. Estes compostos comatividade misturada são chamados de moduladores de receptor de estrogênioseletivos (SERMS) e são agentes terapeuticamente úteis (e.g. EVISTA)[McDonnell, Journal de the Society for Gynecologic Investigation 7: S10-S15(2000), Goldstein, et al., Human Reproduction Update 6: 212-224 (2000)]. Arazão precisa pela qual o mesmo composto pode ter efeitos específicos paracélula não foi elucidada, mas as diferenças na conformação do receptor e/ouno ambiente de proteínas co-regulatórias foram sugeridas.
Foi conhecido por algum tempo que os receptores deestrogênio adotam diferentes conformações quando se ligam a ligandos.Contudo, a conseqüência destas mudanças foi somente recentemente revelada.
As estruturas tridimensionais de ERa e ERp foram resolvidas por co-cristalização com vários ligandos e claramente mostram o reposicionamentode helix 12 na presença de um antagonista de receptor de estrogênio queimpede estericamente as seqüências de proteína requeridas para a interação deproteína co-regulatória de receptor [Pike, et al., Embo 18: 4608-4618 (1999),Shiau, et al., Cell 95: 927-937 (1998)]. Em adição, a técnica de exibição defago foi usada para identificar peptídeos que interagem com receptores deestrogênio na presença de diferentes ligandos [Paige, et al., Proceedings dethe National Academy de Sciences de the United States de America 96: 3999-4004 (1999)]. Por exemplo, um peptídeo foi identificado que distinguia entreERa ligado aos agonistas e receptor de estrogênio completos 17(3-estradiol edietilstilbesterol. Um peptídeo diferente foi mostrado para distinguir entreclomifeno ligado a ERa e ERp. Estes dados indicam que cada ligandopotencialmente coloca o receptor em uma conformação única e não previsívelque é provavelmente ter atividades biológicas distintas.Como mencionado acima, os estrogênios afetam váriosprocessos biológicos. Em adição, quando diferenças de sexo foram descritas(e.g., freqüências de doenças, respostas a desafio, etc), é possível que aexplicação envolva a diferença em níveis de estrogênio entre machos efêmeas.
A Patente US 6.794.403, incorporada aqui como referência porcompleto, descreve a preparação de ligandos seletivos de ER|3 de benzoxazolsubstituídos tendo a Fórmula I, infra. Dada a importância destes compostoscomo terapêuticos potenciais, pode ser visto que processos melhorados para sua purificação são de grande valor. A presente invenção é voltada para estes,bem como outros, fins importantes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a presente invenção fornece processos para apurificação de compostos da fórmula I:
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que:
Ri é alquenil de 2-7 átomos de carbono; em que a partealquenil é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes quepodem ser iguais ou diferentes, e são selecionados de hidroxila, -CN,halogênio, trifluoroalquil, trifluoroalcóxi, -COR5, -CO2R5, -N02, CONR5R6, NR5R6 e N(R5)COR6;
R2 e R2a são cada um, independentemente, hidrogênio,hidroxila, halogênio, alquil de 1-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-4 átomosde carbono, alquenil de 2-7 átomos de carbono, alquinil de 2-7 átomos decarbono, trifluoroalquil de 1-6 átomos de carbono, ou trifluoroalcóxi de 1-6 átomos de carbono; em que as partes alquil, alquenil, ou alquinil sãoopcionalmente substituídas com um ou mais substituintes que podem seriguais ou diferentes e são selecionados de hidroxil, -CN, halogênio,trifluoroalquil, trifluoroalcóxi, -COR5, -C02R5, -N02, CONRsí^, NR5R6 eN(R5)COR6;
R3, e R3a são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquilde 1 -6 átomos de carbono, alquenil de 2-7 átomos de carbono, alquinil de 2-7átomos de carbono, halogênio, alcóxi de 1-4 átomos de carbono,trifluoroalquil de 1-6 átomos de carbono, ou trifluoroalcóxi de 1-6 átomos decarbono; em que as partes alquil, alquenil, ou alquinil são opcionalmentesubstituídas com um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentese são selecionados de hidroxil, -CN, halogênio, trifluoroalquil, trifluoroalcóxi,- COR5, -C02R5, -N02, CONR5R6, NRjR^ e N(R5)COR6;
R5, Rs são cada um, independentemente, hidrogênio, alquil de1-6 átomos de carbono, aril de 6-10 átomos de carbono;
X é O, S, ou NR7; e
R7 é hidrogênio, alquil de 1-6 átomos de carbono, aril de 6-10átomos de carbono, -COR5, -C02R5 ou -S02R5;
a partir de uma mistura compreendendo o composto e pelomenos uma impureza. Em algumas formas de realização, os processosincluem as etapas de:
a) recristalizar o dito composto de uma soluçãocompreendendo acetona e acetonitrila para fornecer um produto purificadobruto;
b) dissolver o dito produto purificado bruto em uma soluçãocompreendendo acetato de etila;
c) tratar a dita solução compreendendo acetato de etila com umagente de clarificação para formar uma solução clarificada;
d) opcionalmente concentrar a dita solução clarificada paraformar uma solução ou pasta clarificada concentrada;e) adicionar um solvente não-polar à dita solução clarificadaou a dita solução ou pasta clarificada concentrada para formar uma solução oupasta solvente misturada; e
f) coletar o composto purificado da solução ou pasta solvente misturada.
Em algumas formas de realização dos métodos da presenteinvenção, X é O. Em outras formas de realização, X é O e Rt é alquenil de 2-3átomos de carbono, que é opcionalmente substituído com hidroxil, -CN,halogênio, trifluoroalquil, trifluoroalcóxi, -COR5, -C02R5, -N02, CONR5R6,NR5R6 ou N(R5)COR6. Em ainda outras formas de realização, o composto é2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-7-vinil-1,3-benzoxazol-5-ol.
As partes alquil, alquenil e alquinil opcionalmente substituídassão opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes que podem seriguais ou diferentes. Exemplos incluem grupos mono, di e tri substituídos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece processos para a purificação deum composto da fórmula I:
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que:
R, é alquenil de 2-7 átomos de carbono; em que a partealquenil é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes quepodem ser iguais ou diferentes e são selecionados de hidroxil, -CN, halogênio,trifluoroalquil, trifluoroalcóxi, -COR5, -C02R5, -N02, CONR5R6, NRjRg eN(R5)COR6;
R2 e R2a são, cada um, independentemente, hidrogênio,hidroxil, halogênio, alquil de 1-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-4 átomos decarbono, alquenil de 2-7 átomos de carbono, alquinil de 2-7 átomos decarbono, trifluoroalquil de 1-6 átomos de carbono, ou trifluoroalcóxi de 1-6átomos de carbono; em que as partes alquil, alquenil, ou alquinil sãoopcionalmente substituídas com um ou mais substituintes que podem seriguais ou diferentes e são selecionados de hidroxil, -CN, halogênio,trifluoroalquil, trifluoroalcóxi, -COR5, -C02R5, -N02, CONR5R6, NR5R3 eN(R5)COR6;
R3, e R3a são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquilde 1 -6 átomos de carbono, alquenil de 2-7 átomos de carbono, alquinil de 2-7átomos de carbono, halogênio, alcóxi de 1-4 átomos de carbono,trifluoroalquil de 1-6 átomos de carbono, ou trifluoroalcóxi de 1-6 átomos decarbono; em que as partes alquil, alquenil, ou alquinil são opcionalmentesubstituídas com um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentese são selecionadas de hidroxil, -CN, halogênio, trifluoroalquil, trifluoroalcóxi,-COR5, -C02R5, -N02, CONRsRg, nr5r6 e N(R5)COR6;
R5, Rô são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquil de1-6 átomos de carbono, aril de 6-10 átomos de carbono;
X é O, S, ou NR7; e
R7 é hidrogênio, alquil de 1-6 átomos de carbono, aril de 6-10átomos de carbono, -COR5, -C02R5 ou -S02R5;
de uma mistura compreendendo o dito composto e pelo menos uma impureza,compreendendo as etapas de:
a) recristalizar o dito composto de uma soluçãocompreendendo acetona e acetonitrila para fornecer um produto purificado bruto;
b) dissolver o dito produto purificado bruto em uma soluçãocompreendendo acetato de etila;
c) tratar a dita solução compreendendo acetato de etila com umagente de clarificação para formar uma solução clarificada;d) opcionalmente concentrar a dita solução clarificada paraformar uma solução ou pasta clarificada concentrada;
e) adicionar um solvente não-polar à dita solução clarificadaou a dita solução ou pasta clarificada concentrada para formar uma solução oupasta solvente misturada; e
f) coletar o composto purificado da solução ou pasta solventemisturada.
Em algumas formas de realização dos métodos da presenteinvenção, X é O. Em outras formas de realização, X é O e Ri é alquenil de 2-3átomos de carbono, que é opcionalmente substituído com hidroxil, -CN,halogênio, trifluoroalquil, trifluoroalcóxi, -COR5, -C02R5, -N02, CONR5R6,NR5R6 ou N(R5)COR6. Em ainda outras formas de realização, o composto tema fórmula:
<formula>formula see original document page 10</formula>
Em algumas formas de realização, Ri é adequadamente umalquenO substituído de 2-3 átomos de carbono. Em algumas formas derealização, Ri é vinil. Em algumas formas de realização, R2, R2i, R3, R3a sãocada um, independentemente, adequadamente hidrogênio. Em certas formasde realização R2, R2a, R3 e R3asão todos hidrogênio.
Os processos descritos aqui são úteis para a purificação decompostos da fórmula I, e especialmente para a purificação de 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-7-vinil-l,3-benzoxazol-5-ol. Geralmente, os processos vão seraplicados a uma preparação bruta do composto, por exemplo, uma preparaçãosintética bruta, que contém uma ou mais impurezas.
De acordo com os presentes processos, o produto bruto éprimeiro recristalizado de uma solução contendo acetona e acetonitrila como os dois componentes de solvente principais da solução. Em algumas formas de realização, a solução é composta de acetona e acetonitrila.
Em uma forma de realização não limitante, o composto bruto é dissolvido em acetona para formar uma solução; e acetonitrila é adicionada à solução para formar uma segunda solução a partir da qual o composto deve ser recristalizado. A dissolução do composto bruto na solução de acetona é beneficamente realizada em uma temperatura elevada, geralmente maior que cerca de 25°C, preferivelmente maior que cerca de 50°C, por exemplo, de cerca de 50 a cerca de 60°C. Embora qualquer quantidade conveniente de acetona possa ser empregada para dissolver o composto, geralmente, cerca de 0,75 a cerca de 0,9 litro de acetona, preferivelmente cerca de 0,82 litros de acetona, é empregado para cada 100 gramas de composto bruto seco. Assim, cerca de 1,6 a cerca de 2,0 litros de acetona, preferivelmente, cerca de 1,8 litros de acetona, seriam empregados para cada 219 gramas de composto bruto seco.
Após o composto ser dissolvido, na solução de acetona, uma solução incluindo acetonitrila como seu componente principal é adicionado. Em algumas formas de realização preferidas, acetonitrila pura é adicionada.
Qualquer quantidade conveniente de acetonitrila pode ser adicionada à solução que é efetiva para fornecer um rendimento aceitável. Em algumas formas de realização preferidas, o volume de acetonitrila adicionado é de cerca de 30 a cerca de 70%, ou de cerca de 40 a cerca de 65%, ou de cerca de 48 a cerca de 55%, ou o volume da solução do composto dissolvido emacetona. Mais preferivelmente, o volume de acetonitrila adicionado é quase igual ao volume da solução de acetona.
Preferivelmente, a adição da solução de acetonitrila é realizada enquanto se mantendo a temperatura elevada. A adição pode ser realizada sobre qualquer tempo conveniente, por exemplo, em cerca de 30 minutos.Em algumas formas de realização, a solução resultante contendo acetona, acetonitrila e o composto dissolvido é então concentrada, preferivelmente até cerca de metade de seu volume, e também preferivelmente enquanto mantendo a temperatura elevada. Qualquer meio conveniente pode ser usado para concentrar a solução, por exemplo, destilação em pressão atmosférica.
A solução concentrada resultante é então resfriada para cristalizar o produto. Por exemplo, a solução pode ser resfriada até cerca de -10°C a cerca de 10°C, preferivelmente de cerca de -3°C a cerca de 3°C. E geralmente vantajoso se manter a solução na temperatura de resfriamento por um período de tempo após o resfriamento estar completo, para fornecer rendimento máximo de produto. Geralmente, mantendo-se a solução de -10°C a cerca de 10°C, preferivelmente de -3°C a cerca de 3°C, por cerca de uma hora ou mais, por exemplo, cerca de 90 minutos, é suficiente.
Em algumas formas de realização, pode ser vantajoso se resfriar a solução em mais que um estágio. Por exemplo, em algumas formas de realização, a solução concentrada é primeiro resfriada até uma temperatura intermediária, por exemplo, de cerca de 45°C a cerca de 50°C, e é então mantida nesta temperatura por um período de tempo, antes de resfriar até a temperatura menor como descrito acima. Geralmente, mantendo-se a solução na temperatura intermediária por cerca de dez minutos ou mais, cerca de vinte minutos ou mais, cerca de trinta minutos ou mais, ou cerca de 45 minutos ou mais, é suficiente. Preferivelmente, a solução é mantida em uma temperatura intermediária de cerca de 50 a cerca de 60°C, mais preferivelmente de cerca de 45 a cerca de 50°C, por cerca de trinta minutos.
Após o resfriamento estar completo, o produto purificado bruto pode ser coletado por qualquer meio conveniente, por exemplo, por filtração da solução. O produto purificado bruto pode então ser lavado (por exemplo, com um ou mais tratamentos com acetonitrila pré-resfriada), e então seco porprocedimentos padrão, por exemplo a 55°C a cerca de 60°C, sob vácuo.
O produto purificado bruto obtido da recristalização é então dissolvido em um solvente adequado, e a solução resultante é clarificada por tratamento com um agente de clarificação, i.e., um agente de clarificação é adicionado à solução, e então fisicamente removido, por exemplo, por filtração. Qualquer dos muitos agentes que são conhecidos por serem úteis para absorver impurezas em regimes de purificação sintética pode ser empregado. Em uma forma de realização preferida, o agente de clarificação é carvão vegetal.
Geralmente, o produto purificado bruto é dissolvido em acetato de etila para formar uma solução de acetato de etila. Geralmente, o produto purificado bruto é dissolvido em cerca de 18 a cerca de 28 volumes de acetato de etila, preferivelmente cerca de 23 volumes de acetato de etila, preferivelmente em temperatura elevada, por exemplo, de cerca de 70 a cerca de 90°C, preferivelmente de cerca de 75 a cerca de 80°C.
Em algumas formas de realização, a solução de acetato de etila é resfriada de volta para uma temperatura inferior, por exemplo, até cerca de 25°C a cerca de 45°C antes de o agente de clarificação ser adicionado.
Geralmente, o agente de clarificação, preferivelmente carvão vegetal, é adicionado à solução de acetato de etila em uma quantidade de cerca de 4 a cerca de 5 gramas por litro de solução de acetato de etila, preferivelmente cerca de 4,4 gramas por litro de solução de acetato de etila. A mistura é agitada por cerca de 0,5 hora, e a mistura é então filtrada para produzir uma solução clarificada.
Em algumas formas de realização, a solução clarificada é então concentrada, preferivelmente até cerca de 5 volumes a cerca de 10 volumes em relação ao volume do produto purificado bruto. A solução clarificada pode ser concentrada por uma variedade de procedimentos padrão. Preferivelmente, a concentração é realizada em pressão atmosférica, por exemplo, pordestilação. Durante a concentração, o composto pode começar a precipitar da solução, formando uma pasta.
Um solvente não-polar é antão adicionado à solução ou pasta concentrada para formar uma solução ou pasta solvente misturada.
Preferivelmente, o solvente não-polar é adicionado em uma quantidade que é de cerca de 4 a cerca de 8 volumes em relação ao volume do produto purificado bruto. Preferivelmente, o solvente não-polar é adicionado enquanto se mantém a solução ou pasta em temperatura elevada, por exemplo, de cerca de 75 a cerca de 85°C. Uma variedade de solventes não-polares pode ser empregada, incluindo solventes de hidrocarboneto de ponto de ebulição adequado, por exemplo, heptano e éteres. Um solvente preferido é heptano.
O produto purificado é então coletado da solução ou pasta solvente misturada por resfriamento e separação física do produto sólido para formar a solução. Geralmente, a solução ou pasta solvente misturada é entãoresfriada até cristalização completa do produto. Por exemplo, a solução pode ser resfriada até cerca de 0°C a cerca de 5°C. É geralmente vantajoso se manter a solução na temperatura fria por um período de tempo após o resfriamento estar completo, para produzir rendimento de produto máximo. Geralmente, a manutenção da solução em de 0°C a cerca de 5°C, por cerca de uma hora ou mais, por exemplo, até cerca de 90 minutos, é suficiente.
Em algumas formas de realização, pode também ser vantajoso se resfriar a solução em mais que um estágio. Por exemplo, em algumas formas de realização, a solução ou pasta solvente misturada é primeiro resfriada até uma temperatura intermediária, por exemplo, de cerca de 45°C a cerca de 50°C, e é então mantida nesta temperatura por um período de tempo, antes do resfriamento até a temperatura inferior como descrita acima. Geralmente, a manutenção da solução na temperatura intermediária por cerca de dez minutos ou mais, cerca de vinte minutos ou mais, cerca de trinta minutos ou mais, ou cerca de 45 minutos ou mais é suficiente.Preferivelmente, a solução é mantida em uma temperatura intermediária de cerca de 50°C a cerca de 60°C, mais preferivelmente, de cerca de 45°C a cerca de 50°C, por cerca de trinta minutos.
Após o resfriamento estar completo, o produto purificado bruto pode ser coletado por qualquer meio conveniente, por exemplo, por filtração da solução. O produto purificado bruto pode então ser seco por procedimentos padrão, por exemplo a 55°C a cerca de 60°C, sob vácuo, para produzir o composto purificado.
Os processos da presente invenção fornecem produtos de alta pureza, por exemplo, pureza de cerca de 99,0% ou mais, de cerca de 99,2% ou mais, de cerca de 99,4% ou mais.
Os processos da presente invenção tipicamente fornecem recuperações do composto (em relação ao material inicial de produto bruto) de 80% ou mais, 83% ou mais, 86% ou mais, ou 89% ou mais.
A presente invenção também fornece produtos do processo descrito aqui, tendo pureza de cerca de 99,0% ou mais, de cerca de 99,2% ou mais, ou de cerca de 99,4% ou mais.
Como usado aqui, o termo "alquil" ou "alquileno" é entendido para se referir a um grupo hidrocarboneto saturado que tem cadeia reta ou 20 ramificada. Os grupos alquila exemplares incluem metil (Me), etil (Et), propil (e.g., n-propil e isopropil), butil (e.g., n-butil, isobutil, s-butil, t-butil), pentil (e.g., n-pentil, isopentil, neopentil) e semelhantes. Um grupo alquil pode conter 1 a cerca de 20, de 2 a cerca de 20, de 1 a cerca de 10, de 1 a cerca de 8, de 1 a cerca de 6, de 1 a cerca de 4, ou de 1 a cerca de 3 átomos de carbono. 25 Como usado aqui, "alquenil" se refere a um grupo alquil tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Exemplos de grupos alquenil incluem etenil, propenil, butenil, pentenil, hexenil, butadienil, pentadienil, hexadienil, e semelhantes.
Como usado aqui, "alquinil" se refere a um grupo alquil tendouma ou mais ligações triplas carbono-carbono. Exemplos de grupos alquinil incluem etinil, propinil, butinil, pentinil, e semelhantes.
Como usado aqui, "halo" ou "halogênio" se refere a flúor, cloro, bromo, e iodo.
Como usado aqui, "alcoxi" se refere a um grupo -O-alquil.
Exemplos de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi (e.g., n-propóxi e isopropóxi), t-butóxi, e semelhantes.
Como usado aqui, "aril" se refere a um grupo aromático mono ou bicíclico com de 6 a 10 membros incluindo fenil e naftil.
Como usado aqui, "trifluoroalquil" se refere a um grupo alquil substituído com três átomos de flúor. Um grupo trifluoroalquil pode conter de 1 a cerca de 20, de 2 a cerca de 20, de 1 a cerca de 10, de 1 a cerca de 8, de 1 a cerca de 6, de 1 a cerca de 4, ou de 1 a cerca de 3 átomos de carbono. Um exemplo de trifluoroalquil é trifluorometil.
Como usado aqui, "trifluoroalcoxi" se refere a um grupo alcóxi substituído com três átomos de flúor. Um grupo trifluoroalcoxi pode conter de 1 a cerca de 20, de 2 a cerca de 20, de 1 a cerca de 10, de 1 a cerca de 8, de 1 a cerca de 6, de 1 a cerca de 4, ou de 1 a cerca de 3 átomos de carbono. Um exemplo de trifluoroalcoxi é trifluorometóxi.
Em vários locais no presente relatório, substituintes dos compostos da presente invenção são descritos em grupos ou em faixas. E especificamente pretendido que a presente invenção incluam cada subcombinação individual dos membros de tais grupos e faixas. Por exemplo, o termo "CpCó alquil" é especificamente pretendido para descrever individualmente metil, etil, C3 alquil, C4 alquil, C5 alquil e C6 alquil.
Os compostos da presente invenção podem conter um átomo assimétrico, e alguns dos compostos podem conter um ou mais átomos ou centro assimétricos, que podem, assim, fazer surgir isômeros ópticos (enantiômeros) e diastereômeros. A presente invenção inclui tais isômerosópticos (enantiômeros) e diastereômeros (isômeros geométricos); bem como estereoisômeros R e S enantiomericamente puros, racêmicos e resolvidos; bem como outras misturas dos estereoisômeros R e S e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os isômeros ópticos podem ser obtidos em forma pura por procedimentos padrão conhecidos por aqueles versados na técnica, e incluem, mas não estão limitados a, formação de sal diastereomérico, resolução cinética, e síntese assimétrica. É também entendido que a presente invenção engloba todos os regioisômeros, e misturas destes, que podem ser obtidos na forma pura por procedimentos de separação padrão conhecidos por alguém versado na técnica, e incluem, mas não estão limitados a, cromatografía em coluna, cromatografla de camada fina, e cromatografia líquida de alta performance.
Os processos descritos aqui podem ser realizados em ar ou sob uma atmosfera inerte. Tipicamente, os processos são realizados em ar.
É apreciado que certos aspectos da presente invenção, que sãodescritos no contexto de formas de realização separadas, podem também ser fornecidos em combinação em uma forma de realização única. Inversamente, vários aspectos da presente invenção que são, por brevidade, descritos no contexto de uma forma de realização única, também podem ser fornecidos separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.
Os processos da presente invenção são adequados para a purificação de compostos da Fórmula I em qualquer escala conveniente, por exemplo, mais que cerca de 0,01 mg, 0,01 mg, 0,10 mg, 1 mg, 10 mg, 100 mg, 1 g, lOg, lOOg, 1 kg, 10 kg ou mais. Os processos são particularmente vantajosos para uma purificação em escala grande (e.g., maior que cerca de dez gramas).
A presente invenção vai ser descrita em mais detalhes por meio de exemplos específicos. Os seguintes exemplos são oferecidos para propósitos de ilustração, e não são pretendidos para limitar a presenteinvenção de nenhuma maneira. Aqueles versados na técnica vão reconhecer uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser alterados ou modificados para produzir essencialmente os mesmo resultados.
EXEMPLO
EXEMPLO 1
Preparação de 2-(3-Fluoro-4-hidroxifenilV7-vinilbenzooxazol-5"o 1
Um hidrogenador de 7,5 1 foi carregado com 2-(3-Fluoro-4-hidroxifenil)-7-bromobenzooxazol-5-ol (300 g, 0.926 mol), tri-o-tolilfosfine (9,1 g, 3,3%), diacetato de paládio (2.1 g 1 %), acetonitrila (4.5 L), etrietilamina (375g, 4 eq). O hidrogenador foi jateado com nitrogênio e com etileno; e então a pressão foi ajustada para 344,7 kPa. A mistura de reação foi aquecida até 75°C e mantida por 16 horas, em cujo tempo uma amostragem de HPLC indicou 0,2% de material inicial restando. A mistura foi resinada até 35-40°C e filtrada através de um cartucho de 0,2 um e lavada com 1,2- dietoxietano (1,2 1). O filtrado foi concentrado sob vácuo até 1,2 1, e água (1,5 1) e 1,2-dietoxietano (1,2 1) foram adicionados. O pH foi ajustado para 11-12 pela adição de 1,4 1 de NaOH 2N a 15-20°C. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi extraída com água (300 ml) e NaOH 2N (20 ml). A fase aquosa combinada foi lavada com 1,2-dietoxietano (2 x 900 ml). O pH foi ajustado para 2,5-3,5 pela adição de 500 ml de HC1 4N a 15-20°C. Após manutenção por 4 horas, o sólido foi filtrado e lavado com água (3 x 200 ml).
A torta úmida foi suspensa em acetona (1822 ml) e aquecida até 54-60°C, então mantida para solução completa. Enquanto se mantém a 54-60°C, a acetonitrila foi adicionada (1822 ml) durante 0,5 h. A solução foi concentrada por destilação em pressão atmosférica até um volume de 1,8-2,0 1, então o concentrado foi resfriado até 45-50°C e mantido por 0,5 h; então resfriado até -3 a 3°C e mantido por 1 hora. O sólido foi filtrado e lavado com acetonitrila pré-resfriada (2 x 200 ml); então seco em um forno a vácuo a 55-65°C e 0,6 a 1,3 kPa por 24 h para dar 180 g (71,5% de rendimento) deproduto.
O produto acima foi dissolvido em acetato de etila (23 volumes) a 75-80°C. A solução resultante foi resfriada de volta a 25-45°C e tratada com carvão vegetal. O filtrado foi então concentrado em pressão atmosférica até 7 volumes, e à pasta foi adicionado heptano (8 volumes), enquanto se mantém a 75-80°C. A solução foi então resfriada até 45-50°C, mantida por 0,5 hora, então resfriada até 0-5°C, e mantida por 1 hora. O sólido foi filtrado, seco a 55-65°C, 0,6 a 1,3 kPa, para produzir uma recuperação de 87% e uma pureza de 99,4%.
Como aqueles versados na técnica vão apreciar, várias mudanças e modificações podem ser feitas nas formas de realização preferidas da presente invenção sem se afastar do espírito da presente invenção.
Pretende-se que tais variações fiquem dentro do escopo da presente invenção. Pretende-se que cada uma das patentes, pedidos de patente, e publicações, incluindo livros, mencionados aqui sejam incorporados como referência por completo.
Claims (27)
1. Processo para a purificação de um composto da fórmula I:<formula>formula see original document page 20</formula>em que:Ri é alquenil de 2-7 átomos de carbono; em que a parte alquenil é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, e são selecionados de hidroxila, -CN, halogênio, trifluoroalquil, trifluoroalcóxi, -COR5, -C02R5, -N02, CONR5R6, NR5R<5 e N(R5)COR6;R2 e R2a são, cada um, independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquil de 1-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-4 átomos de carbono, alquenil de 2-7 átomos de carbono, alquinil de 2-7 átomos de carbono, trifluoroalquil de 1-6 átomos de carbono, ou trifluoroalcóxi de 1-6 átomos de carbono; em que as partes alquil, alquenil ou alquinil são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são selecionados de hidroxil, -CN, halogênio, trifluoroalquil, trifluoroalcóxi, -COR5, -C02R5, -N02, CONR5R*, NRgR* e N(R5)COR6;R3, e R3a são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquil de 1-6 átomos de carbono, alquenil de 2-7 átomos de carbono, alquinil de 2-7 átomos de carbono, halogênio, alcóxi de 1-4 átomos de carbono, trifluoroalquil de 1-6 átomos de carbono, ou trifluoroalcóxi de 1-6 átomos de carbono; em que as partes alquil, alquenil, ou alquinil são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são selecionados de hidroxil, -CN, halogênio, trifluoroalquil, trifluoroalcóxi, - COR5, -C02R5, -N02, CONR5R<5, NR5R<3 e N(R5)COR^;R5, Ró são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquil de 1-6 átomos de carbono, aril de 6-10 átomos de carbono; X é O, S, ou NR7; eR7 é hidrogênio, alquil de 1-6 átomos de carbono, aril de 6-10 átomos de carbono, -COR5, -co2r5 ou -SO2R5;a partir de uma mistura compreendendo o composto e pelo menos uma impureza, caracterizado pelo fato de que inclui as etapas de:a) recristalizar o dito composto de uma solução compreendendo acetona e acetonitrila para fornecer um produto purificado bruto;b) dissolver o dito produto purificado bruto em uma solução compreendendo acetato de etila;c) tratar a dita solução compreendendo acetato de etila com um agente de clarificação para formar uma solução clarificada;d) opcionalmente concentrar a dita solução clarificada para formar uma solução ou pasta clarificada concentrada;e) adicionar um solvente não-polar à dita solução clarificadaou a dita solução ou pasta clarificada concentrada para formar uma solução oupasta solvente misturada; e 20 f) coletar o composto purificado da solução ou pasta solventemisturada.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto tem a Fórmula I:
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que a etapa (a) compreende:(i) dissolver o dito composto da dita mistura em acetona para formar uma solução;(ii) adicionar acetonitrila à solução da etapa (i) para formar uma segunda solução; e(iii) resinar a segunda solução.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a dita dissolução da dita etapa (i) é realizada em uma temperatura maior que cerca de 50°C.
5. Processo de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que, na etapa (ii):o volume de acetonitrila adicionado à dita solução é de cerca de 40 a cerca de 65% do volume da dita solução; ea acetonitrila é adicionada à dita solução, enquanto que a dita solução é mantida em uma temperatura maior que cerca de 50°C.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizado pelo fato de que a etapa (ii) também compreende a concentração da dita segunda solução até cerca de metade de seu volume.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6, caracterizado pelo fato de que a etapa (iii) também compreende:resfriar a dita segunda solução até uma temperatura de cerca de 45°C até cerca de 50°C, e manter a dita segunda solução perto desta temperatura por um período de tempo; etambém resfriar a dita segunda solução até uma temperatura de cerca de -10°C a cerca de 10°C, e manter a dita segunda solução nesta temperatura por um outro período de tempo.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que também compreende:filtrar a dita segunda solução para coletar um produtopurificado bruto; elavar e opcionalmente secar o dito produto purificado bruto.
9. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que:a dita dissolução da dita etapa (i) é realizada em uma temperatura maior que cerca de 50°C;na etapa (ii), o volume de acetonitrila adicionado à dita solução é de cerca de 40% a cerca de 65% do volume da dita solução;na etapa (ii), a acetonitrila é adicionada à dita solução, enquanto que a dita solução é mantida em uma temperatura maior que cerca de 50°C;a etapa (ii) também compreende a concentração da dita segunda solução até cerca da metade de seu volume;a etapa (iii) também compreende resfriar a dita segunda solução até uma temperatura de cerca de 45 a cerca de 50°C e manter a dita segunda solução em cerca desta temperatura por até cerca de 45 minutos, e também resfriar a dita segunda solução até uma temperatura de cerca de -10 a cerca de 10°C, e manter a dita segunda solução em cerca desta temperatura por até cerca de 90 minutos;e em que o dito processo também compreende filtrar a dita segunda solução para coletar um produto purificado bruto, e opcionalmente lavar e opcionalmente secar o dito produto purificado bruto.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que:na etapa (b), o dito produto purificado bruto é dissolvido em cerca de 18 a cerca de 28 volumes de acetato de etila em uma temperatura de cerca de 70 a cerca de 90°C para formar uma solução de acetato de etila.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o dito tratamento da etapa (c)compreende:contatar a dita solução compreendendo acetato de etila com carvão vegetal em temperatura elevada para formar uma mistura, e filtrar a dita mistura para fornecer a dita solução clarificada; e concentrar a dita solução clarificada até cerca de 5 volumes até cerca de 10 volumes em relação ao dito produto purificado bruto para formar uma solução ou pasta clarificada concentrada.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ali, caracterizado pelo fato de que a dita adição do dito solvente não-polar da etapa (e) compreende adicionar de cerca de 4 a cerca de 8 volumes do dito solvente não-polar em uma temperatura de cerca de 65 a cerca de 90°C à dita uma solução ou pasta clarificada concentrada.
13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o dito solvente não-polar da etapa (e) compreende heptano.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ali, caracterizado pelo fato de que a dita coleta da etapa (e) compreende resfriar a dita uma solução ou pasta solvente misturada até uma temperatura de cerca de 45 a cerca de 50°C; manter a dita temperatura por um período de tempo;também resfriar a dita solução ou pasta solvente misturada até uma temperatura menor de cerca de -10 a cerca de 10°C para formar uma pasta solvente misturada resfriada; emanter a dita temperatura inferior por um período de tempo.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que também compreende filtrar a dita pasta solvente misturada resfriada para coletar o dito composto purificado; e opcionalmente lavar e opcionalmente secar o dito composto purificado.
16. Processo para a purificação de um composto da Fórmula I:de uma mistura que compreende o dito composto e pelo menos uma impureza, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:a) dissolver o dito composto da dita mistura em acetona em temperatura elevada para formar uma primeira solução;b) adicionar à dita primeira solução uma quantidade de acetonitrila que é de cerca de 40% a cerca de 65% do volume da dita primeira solução, enquanto se mantém a dita temperatura elevada, para formar a dita segunda solução;c) concentrar a dita segunda solução para formar uma segunda solução concentrada;d) resinar a dita segunda solução concentrada para formar um precipitado de produto purificado bruto;e) coletar o produto purificado bruto;f) opcionalmente lavar e opcionalmente secar o dito produto purificado bruto;g) dissolver o dito produto purificado bruto em acetato de etila em temperatura elevada para formar uma terceira solução;h) contatar a dita terceira solução com carvão vegetal para formar uma mistura;i) filtrar a dita mistura para fornecer uma solução clarificada;j) concentrar a dita solução clarificada para formar uma solução ou pasta clarificada concentrada;k) adicionar heptano à dita solução ou pasta clarificadaconcentrada em temperatura elevada;1) resfriar a solução ou pasta clarificada concentrada para formar uma solução ou pasta solvente misturada; em) coletar o composto purificado a partir da outra solução ou pasta resfriada.
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que:a temperatura elevada na etapa (a) é maior que cerca de 50°C; na etapa (c), a segunda solução é concentrada até cerca de metade de seu volume; ena etapa (d), a segunda solução concentrada é resfriada até uma temperatura de cerca de 45 a cerca de 50°C, e a dita segunda solução é mantida em cerca desta temperatura por um período de tempo; e a segunda solução concentrada é também resfriada até uma temperatura de cerca de -10 a cerca de 10°C, e a dita segunda solução é mantida em cerca desta temperatura por um outro período de tempo;
18. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que:na etapa (g), o dito produto bruto é dissolvido em cerca de 18 a cerca de 28 volumes de acetato de etila em temperatura elevada;na etapa (h), a dita terceira solução é contatada com o dito carvão vegetal em uma temperatura de até cerca de 50°C para formar a dita mistura;na etapa (j), a dita solução clarificada é concentrada até cerca de 5 a cerca de 7 volumes em relação ao dito produto purificado bruto em pressão atmosférica, para formar a dita solução ou pasta clarificada concentrada;na etapa (k), de cerca de 4 a cerca de 8 volumes de heptano são adicionados à dita solução ou pasta clarificada concentrada, em uma temperatura de até cerca de 90°C; ena etapa (1), o dito resfriamento da dita solução ou pastaclarificada concentrada compreende:i) resfriar a dita solução ou pasta solvente misturada até uma temperatura de cerca de 45 a cerca de 50°C e manter a dita temperatura por até cerca de 45 minutos após o resfriamento estar completo; e ii) também resfriar a dita solução ou pasta solventemisturada até uma temperatura de cerca de a cerca de 10°C e manter a dita temperatura por até cerca de 90 minutos após o dito resfriamento estar completo.
19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 10 a 18, caracterizado pelo fato de que a pureza do dito composto purificado é cerca de 99,0% ou mais.
20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que a pureza do dito composto purificado é cerca de 99,2% ou mais.
21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 18, caracterizado pelo fato de que a pureza do dito composto purificado é cerca de 99,4% ou mais.
22. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que a recuperação do dito composto da dita mistura é de cerca de 80% ou mais.
23. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que a recuperação do dito composto da dita mistura é de cerca de 83% ou mais.
24. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 25 a 21, caracterizado pelo fato de que a recuperação do dito composto da dita mistura é de cerca de 86% ou mais.
25. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que a recuperação do dito composto da dita mistura é de cerca de 89% ou mais.
26. Produto do processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que o dito produto tem uma pureza de cerca de 99,4% ou mais.
27. Produto, caracterizado pelo fato de ser obtenível pelo processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, que tem uma pureza de cerca de 99,4% ou mais.
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