“COMPOSIÇÕES DE PASTA DE DENTE E COMPOSIÇÕES DENTIFRÍCIAS” REFERÊNCIA CRUZADA AO PEDIDO RELACIONADO
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente provisório dos Estados Unidos de número de série 60/637.340, depositado aos 17 de dezembro de 2004, cujo conteúdo é aqui incorporado como referência. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [002] Composições dentifrícias são amplamente usadas com o objetivo de proporcionar saúde oral. Dentifrícios na forma de pasta de dente, enxaguatórios bucais, gomas de mascar, tiras edíveis, e semelhantes têm sido formulados com uma ampla variedade de materiais ativos que proporcionam numerosos benefícios ao usuário. Dentre estes benefícios estão propriedades antibacterianas, antíinílamatórias, e antioxidantes. Estas propriedades dos dentifrícios toma-os agentes terapêuticos úteis para prevenir ou tratar numerosas condições de saúde oral tais como cáries, gengivite, placa bacteriana, tártaro, doença periodontal, e semelhantes. [003] Extrato de alecrim ínclui ácido ursólíco e ácido camósico. Em muitos casos, o extrato é isolado de folhas de Rosmarinus offiicinalis. Outro produto de Rosmarinus officinalis, óleo de alecrim, é derivado da extração por vapor de água das partes de floração da planta bem como das folhas. Embora óleo de alecrim tenha sido sugerido em dentifrícios juntamente com outros óleos tais como eucalipto 1 e mentol, é para ser observado que a composição química de óleo de alecrim difere muito do extrato de alecrim, BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO [004] Agora tem sido verificado que adição de extrato de alecrim em várias composições de dentifrício resulta em pasta de dente, enxaguatórios bucais, e outras composições que sio adequadas para tratar e prevenir uma variedade de doenças orais incluindo gengivite, acúmulo de placa bacteriana, e semelhantes. Extrato de alecrim, contendo quantidades maiores de ácido ursólíco e ácido camósico, é adicionado em composições dentifrícias de modo que a quantidade liberada para a cavidade oral durante o uso seja eficaz para proporcionar um efeito antibacteriano, antioxidante, e/ou antiinflamatório. Em várias modalidades, os componentes de extrato de alecrim sâo combinados com triclosan ou outros agentes antibacterianos fenólicos para proporcionar atividade intensificada. [005] Por exemplo, pasta de dente tipicamente contém cerca de 0,1% a cerca de 1% em peso ou menos de extrato de alecrim juntamente com componentes dentifrícios convencionais tais como umectantes, abrasivos, agentes anticárie, tensoativos, aromatizantes, e semelhantes. Gomas de mascar e tiras edíveis contêm níveis comparáveis de extrato de alecrim enquanto que enxaguatórios bucais são tipicamente formulados com quantidades menores. [006] Tem sido verificado que dentifrícios formulados com os componentes de extrato de alecrim exibem, propriedades antibacterianas, antiinflamatórias, e/ou antioxidantes, baseado tanto in vitro quanto in vivo. [007] Outras áreas de aplicabilidade da presente invenção tomar-se-ão evidentes a partir da descrição detalhada proporcionada aqui adiante. Deve ser entendido que a descrição detalhada e os exemplos específicos, embora indiquem a modalidade preferida da invenção, são intencionados apenas para propósitos de ilustração e não sâo intencionados para limitar o escopo da invenção, DESCRICÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [008] “Atividade antibacteriana” aqui significa atividade conforme determinada por qualquer teste ou ensaio antibacteriano in vivo ou in vitro geralmente aceito. [009] “Atividade antiinflamatória” aqui significa atividade conforme determinada por qualquer teste ou ensaio in vivo ou in vitro geralmente aceito, por exemplo um teste ou ensaio para inibição de produção de prostaglandina ou atividade de ciclooxigenase. [010] ‘‘Atividade antioxidante” aqui significa atividade conforme determinada por qualquer teste ou ensaio antioxidante in vivo ou in vitro geralmente aceito, [011] Uma “superfície oral” aqui inclui qualquer superfície mole ou dura dentro da boca incluindo as superfícies da língua, do palato mole e duro, da mucosa bucal, das gengivas e as superfícies dentais. Uma “superfície dental” aqui é uma superfície de um dente natural ou uma superfície dura de dentiçao artificial incluindo uma coroa, capuz, enchimento, ponte, dentadura, implante dental e semelhantes. [012] O termo “inibição” aqui com relação a uma condição tal como inflamação em um tecido oral inclui prevenção, supressão, redução da extensão ou severidade, ou melhoria da condição, [013] Uma composição para o cuidado oral da presente invenção pode tomar qualquer forma adequada para aplicação em uma superfície oral, Em várias modalidades ilustrativas a composição pode ser uma solução líquida adequada para irrigação, enxágue ou borrifo; um dentifrício tal como um pó, uma pasta de dente ou um gel dental; um gel periodontal; um líquido apropriado para pintar uma superfície dental (e.g., um branqueador líquido); uma goma de mascar; uma tira ou um filme nào-dissolvível ou parcialmente dissolvível (e.g., uma tira branqueadora); uma bolacha; um lenço ou uma toalha; um implante; um fio dental; etc. A composição pode conter ingredientes ativos e/ou veículos adicionais aos citados acima. [014] Em. certas modalidades a composição está adaptada para aplicação em. uma superfície oral de um animal doméstico pequeno, por exemplo um gato ou um cão. Uma tal composição é tipicamente edível ou mascável pelo animal, e pode tomar a forma de, por exemplo, um brinquedo, um petisco ou um alimento de cão ou de gato. [015] Classificação aqui de um ingrediente como um agente ativo ou ingrediente veículo é feita por conveniência e para clareza, e nenhuma inferência deve ser considerada de que um ingrediente específico necessariamente funcione na composição aqui de acordo com sua classificação. Em adição, um ingrediente específico pode servir com uma pluralidade de funções, assim descrição de um ingrediente aqui como exemplificando uma classe funcional não exclui a possibilidade de que ele também possa exemplificar outra classe funcional [016] Em uma modalidade, uma composição de pasta de dente é proporciona a qual contém, pelo menos um umectante, pelo menos um material abrasivo, e uma quantidade eficaz antibacteriana de um componente antibacteríano compreendendo ácido ursólico e ácido camósico. Como uma fonte preferida de ácido ursólico e de ácido camósico, extrato de alecrím pode ser usado sobre uma faixa de cerca de 0,01% a cerca de 5% em peso, por exemplo cerca de 0,01% a cerca de 2% em peso e cerca de 0,1% a cerca de 1% em peso na composição de pasta de dente. Em várias modalidades, a composição de pasta de dente contém adicional mente outros agentes antibacterianos tais como difenil-éteres halogenados, por exemplo, triclosan. [017] Em outra modalidade, a invenção proporciona um método para inibir o crescimento bacteriano na cavidade oral de um indivíduo animal. O método compreende aplicar na cavidade oral ou nas superfícies orais do indivíduo animal uma composição dentifrícía compreendendo uma quantidade eficaz antibacteriana de um extrato compreendendo ácido camósico e/ou ácido ursólico. Em várias modalidades, a composição dentifrícía está na forma de pasta de dente, de enxaguatórios bucaís, de tiras edíveis, e semelhantes. [018] Em outra modalidade, a invenção proporciona enxaguatórios bucais ou soluções para lavagem bucal compreendendo água, aromatizantes, e pelo menos um componente hídrico tal como etanol, glicerol, e sorbitol juntamente com ácido camósico ou uma combinação de ácido camósico e ácido ursólico. Uma fonte preferida de ácido carnósico e/ou de ácido ursólico é extrato de alecrim, preparado por exemplo por extração em etanol das folhas de Rosmarinus officinaUs, [019] Em outra modalidade, a ínvençâo proporciona uma goma de mascar compreendendo uma base de goma e aromatizantes em adição aos ácido camósíco e ácido ursólico como descrito acima, Em ainda uma outra modalidade, tiras edíveis são proporcionadas as quais contêm polímeros formadores de filme e opcionalmente aromatizantes em. adição aos ácido carnósico e ácido ursólico como descrito acima. [020] Em um aspecto, o componente andbacteriano das composições orais da invenção compreende um ou mais compostos orgânicos encontrados nas folhas de Rosmarinus officinalis. Exemplos não limitantes dos compostos orgânicos incluem ácido ursólico, ácido carnósico, ácido rosmarínico, camosol, e ácido oleanólico, Em uma modalidade, os componentes antibacterianos contêm ácido carnósico e opcionalmente outros ingredientes. Em várias modalidades, o componente antibacteriano é uma mistura de compostos obtida da extração em álcool das folhas da planta alecrim. Em modalidades comerciais, extratos das folhas de plantas alecrim são vendidos como extrato de alecrim, por exemplo por Sabinsa Corporation of Piscataway, New Jersey. [021] Extrato de alecrim contém ácido carnósico, ácido rosmarínico, ácido ursólico, ácido oleanólico, e outros materiais orgânicos e inorgânicos. O material de planta extraído das folhas de Rosmarinus officinalis contém vários constituintes. Exemplos não limitantes de constituintes incluem flavonóides tais como diosmetina, diosmina, genkwanina, genkwanÍna-4'-mefi l-éter; ó-metóxi-genkwanina, luteolina, ó-metóxi-luteolina, 6-metóxi-luteolina, ó-metó x i -1 uteo 1 i n a-7-gl i c o sideo, 6- metóxi-luteolina-7-metil-éter, hispidulin, apigenina etc.; ácidos fenólicos, tais como ácidos rosmarínico, labiático, clorogênico, neoclorogênico, e cafeíco; ácido carnósico; rosmaricina e isamaricina (produtos de reação de ácido carnósico); ácidos tríterpênicos (principalmente ácidos ursólico e oleanólico, com traços de ácidos 19a-hidróxi-ursólico, 2[}-hidróxi-oleanólico e 3p-hidróxi-uréia- 12,20(3 ü)-díen-17-óico); rosmanol; 7-etóxi-rosmanol; ácido betulênico; e camosol. Em várias modalidades comerciais, extrato de alecrim, está padronizado para conter um mínimo de 15% em peso de ácido camósíco e 20% em peso de ácido ursólico, [022] O nível de componentes orgânicos no extrato de alecrim varia de acordo com o procedimento de extração, o solvente de extração, e outras variáveis químicas, bem como a variabilidade natural na própria planta. Tipicamente, o extrato contém cerca de 10% a cerca de 40% em peso de ácido ursólico e cerca de 10% a cerca de 25% em peso de ácido camósíco. Em modalidades preferidas, o extrato contém 15% a 25% em peso de ácido camósíco e 20% a 40% em peso de ácido ursólico, preferivelmente cerca de 15% a 16% em peso de ácido camósíco e cerca de 20% a 25% em peso de ácido ursólico. Assim, ácido de alecrim contém ácido ursólico e ácido carnósico como componentes maiores. Em várias modalidades, o extrato também contém quantidades relativamente menores de ácido oleanólico, tal como cerca de 5% a 15% em peso. [023] Extrato de alecrim, é preparado de acordo com métodos conhecidos por extração componentes solúveis em álcool das folhas moídas de Rosmarinus officinalis. [024] Níveis de tratamento dos componentes antibacterianos em várias composições orais são escolhidos para liberarem uma quantidade eficaz nas superfícies orais do indivíduo animal no qual as composições orais são aplicadas. Por exemplo, em pasta de dente e em geles de dente, concentrações adequadas do componente antibacteriano incluem cerca de 0,01% em peso a cerca de 5% em peso, por exemplo 0,05-5% em peso, e particulamiente cerca de 0,1-0.3% em peso. Em níveis de tratamento menores, os efeitos antibacterianos e outros efeitos da composição tendem a ser menos significativos. Por outro lado, na extremidade mais alta do nível de tratamento, aumento do nível tende a não aumentar a eficácia por uma quantidade concomitante, [025] Para pós dentais, os níveis de tratamento são aproximadamente iguais aos de pastas de dente e de geles de dente, enquanto que para enxaguatórios e soluções para lavagem, os níveis de tratamento tendem a ser menores. Por exemplo, enxaguatórios bucais e soluções para lavagem bucal contêm cerca de 0,01% a cerca de 2% em peso de componente antibacteriano, por exemplo de 0,01% a cerca de 0,%, cerca de 0,01% a cerca de 0,2%, e cerca de 0,01 a cerca de 0,05%. Em adição, goma de mascar, composições de pintar, tiras edíveis, e semelhantes tendem a ser formuladas com uma ampla variedade de concentrações de extrato de alecrim ou ácido carnósico. Em várias modalidades, o nível de extrato de alecrim, ou de ácido carnósico é similar àqueles em enxaguatórios bucais. [026] Em um aspecto, adição de extrato de alecrim nos níveis de tratamento discutidos acima com respeito a várias composições orais possui o efeíto de adição do(s) componente(s) maior(es) de extrato de alecrim, tais como ácido carnósico e ácido ursólico, e, níveis de tratamento que são reduzidos daqueles dados acima em por cento em peso da composição composta de componentes individuais. Assim, em uma modalidade, a invenção proporciona dentifrícios compreendendo ácido carnósico em composições orais em níveis de tratamento de cerca de 0,01% em peso a 5% em peso. Em outras modalidades, a invenção proporciona composições orais possuindo como um componente antibacteriano, uma combinação de ácido carnósico e ácido ursólico, de tal modo que o nível de tratamento orai de componentes ácido ursólico e ácido carnósico esteja como dado acima. Em uma modalidade preferida, as composições orais da invenção contêm extrato de alecrim nas quantidades indicadas. [027] Em várias modalidades, pasta de dente e geles de dente são formulados contendo pelo menos um umectante, pelo menos um. material, abrasivo, e uma quantidade eficaz antibacteriana de um componente antibacteriano compreendendo ácido ursólico e ácido carnósico. Em uma modalidade, as composições contêm cerca de 0,01% a cerca de 5% em peso de extrato de alecrim, preferivelmente cerca de 0,1% a cerca de 2% em peso extrato de alecrim. Em várias modalidades preteridas, as composições de pasta de dente ou de gel de dente contêm cerca de 1% a cerca de 70% em peso de pelo menos um umectante, e cerca de 1% a cerca de 70% em peso de pelo menos um material abrasivo, em adição 0,1 % a cerca de 2% em peso do extrato de alecrim. [028] Em várias modalidades, composições de pasta de dente ou de gel de dente compreendem adicionalmente um agente antibacteriano selecionado do grupo de compostos de difenil-éter halogenados. Em exemplo não limitante de composto de difenil-éter halogenado é triclosan. [029] Composições de pasta de dente e de gel de dente são formuladas com outros ingredientes opcionais, incluindo sem limitação agente anticárie, agentes antibacterianos adicionais, agentes anticálculo ou agentes de controle de tártaro, polímeros de carboxilato ao Sônicos, modificadores de viscosidade, tensoatívos, aromatizantes, pigmentos, e semelhantes. [030] Em várias modalidades, as composições compreendem uma fonte oralmente aceitável de íons fluoreto, que serve como um agente anticárie. Uma ou maís taís fontes podem, estar presentes. Fontes adequadas de íons fluoreto incluem saís de fluoreto, de monofluoro fosfato e de monofluorossilicato bem como fluoretos de amina, incluindo olafiur (W'-octadecil-trímetíleno-diamína-Ν,Ν,Ν'- tris(2 -etanol)-dí-hidro-fluoreto). [031] Como agentes anticárie, um ou mais saís liberadores de fluoreto estão opcionalmente presentes em uma quantidade proporcionadora de um total de cerca de 100 a cerca de 20.00 ppm, cerca de 200 a cerca de 5.000 ppm, ou cerca de 500 a cerca de 2.500 ppm, de íons fluoreto. Onde fluoreto de sódio for o único sal liberador de fluoreto presente, ilustrativamente uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 5%, cerca de 0,05% a cerca de 1% ou cerca de 0,1% a cerca de 0,5%, de fluoreto de sódio em peso pode estar presente na composição, [032] Em outra modalidade a composição compreende um agente antimicrobiano (e.g., antibacteriano) oralmente aceitável diferente dos componentes de alecrim descritos acima. Um ou mais de tais agentes podem estar presentes. [033] Compostos fenólícos úteis aqui ilustrativamente incluem, sujeitos à determinação da aceitabilidade oral, aqueles identificados como possuindo atividade antiinflamatória por Devvhirst (1980), Prostaglandins 20(2), 209-222, mas não são limitados aos mesmos. Exemplos de compostos fenólicos antibacterianos incluem 4-alil-catecol, ésteres de ácido p-hidróxi-benzóíco incluindo benzil-parabeno, butil-parabeno, etil-parabeno, metil-parabeno e propil-parabeno, 2-benzí 1-feno 1, hídróxi-anisol butilado, hidróxi-tolueno butilado, capsaicina, carvacrol, creosol, eugenol, guaiacol, bisfenólicos halogenados incluindo hexaclorofeno e bromoclorofeno, 4-hexil-resorcinol, 8-hidróxi-quinolina e seus sais, ésteres de ácido sal icílico incluindo salicílato de mentila, salicílato de metila e salicílato de fenda, fenol, pirocatecol, salícilaniüda, timol, triclosan e mono fosfato de triclosan, [034] O pelo menos um composto fenólíco está opcionalmente presente em uma quantidade total de cerca de 0,01% a cerca de 10% em peso. Ilustrativamente a concentração total de pelo menos um composto fenólíco em uma pasta de dente ou dentifrício de gel ou enxaguatório bucal da presente invenção pode ser de cerca de 0,01% a cerca de 5%, por exemplo cerca de 0,1% a cerca de 2%, cerca de 0,2% a cerca de 1% ou cerca de 0,25% a cerca de 0,5%. [035] Outros agentes antibacterianos adequados incluem, sem limitação, compostos de cobre (II) tais como cloreto, fluoreto, sulfato e hidróxido de cobre (II), fontes de íon de zinco tais como acetato de zinco, citrato de zinco, glíconato de zinco, glícinato de zinco, oxido de zinco, sulfato de zinco e citrato de zinco, ácido itálico e seus sais tais como ftalato de magnésio e monopotássio, hexetidína, octenidina, sanguinarina, cloreto de benzalcônio, brometo de domi feno, cloretos de alquil-piridínio tais como cloreto de cetíl-píridínio (CPC) (incluindo combinações de CPC com zinco e/ou enzimas), cloreto de tetradecil-piridínio e cloreto de N-tetradecil-4-etü-piridínio, iodo, sulfonamidas, bisbiguanidas tais como alexídína, clorexidina e digliconato de clorexidina, derivados de píperidino tais como delmopinol e octapinol, extrato de magnólia, extrato de semente de parreira, mentol, geraniol, citral, eucaliptol, antibióticos tais como augmentina, amoxicilina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina, metronidazol, neomicina, canamicina e clindamicina, e semelhantes. Uma outra lista ilustrativa de agentes antibacterianos úteis é proporcionada na Patente U.S. de No. 5.776.435 de Gaffar et aL, aqui incorporada como referência. Se presentes, estes agentes antimierobianos adicionais estão presentes em uma quantidade total eficaz antimicrobiana, tipicamente de cerca de 0,05% a cerca de 10%, por exemplo cerca de 0,1% a cerca de 3% em peso, da composição. [036] Em outra modalidade a composição compreende um agente anticálculo oralmente aceitável. Um ou mais tais agentes podem estar presentes. Agentes anticálculo apropriados incluem sem limitação fosfatos e polifos fatos (por exemplo piro fosfatos), ácido poliaminopropanossulfônico (AMPS), citrato de zinco tri-hidratado, polipeptídeos tais como ácidos poliaspártico e políglutâmico, poliolefina-sul fonatos, poliolefinaOfosfatos, difosfonatos tais como aza-ciclo-alcano-2,2-difosfonatos (e.g., ácido aza-ciclo-heptano-2,2-difosfbnico), ácido N- m eti 1 -aza-c i c 1 o- pent an o-2,3 - difosfônico, ácido etano-1 -hidróxi-1,1 -difosfônico (EHDP) e etano-l-amino-1,1-difosfonato, ácidos fosfono-alcano-carboxílicos e seus de qualquer um destes agentes, por exemplo seus sais de metal alcalino e de amônlo. Sais de fosfato e de poli fosfato inorgânicos úteis ilustrativamente incluem fosfates de sódio monobásico, díbásico e tribásíco, tripolifosfato de sódio, tetrapoli fosfato de sódio, pirofosfatos mono-, dí-, trí- e tetrassódico, di-hidrogeno-pirofosfato de dissódio, metafosfato de sódio, hexametafosfato de sódio e semelhantes, nos quais sódio pode estar opcionalmente substituído por potássio ou amônio. Outros agentes anticáleulo úteis incluem polímeros aniônicos de policarboxilato. Os polímeros aniônicos de policarboxilato contêm grupos carboxila em um esqueleto de earbonos e incluem polímeros ou copolímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico, e anidrído maleico. Exemplos não limitantes incluem copolímeros de po 1 i(vini 1 -metí 1 -éter / anidrido maleico) (PVME/MA), tais como aqueles disponíveis sob a marca Gantrez™ da ISP, Wayne, NI. Ainda outros agentes anticáleulo úteís incluem agentes seqüestrantes incluindo ácidos hidróxi-carboxílicos tais como ácidos cítrico, fumárico, málico, glutárico e oxálico e seus sais, e ácidos amino-policarboxílicos tal como ácido etileno-diamino-tetraacético (EDTA). Um ou mais agentes anticáleulo estão opcionalmente presentes na composição em, uma quantidade eficaz total anticáleulo, tipicamente de cerca de 0,01% a cerca de 50%, por exemplo cerca de 0,05% a cerca de 25% ou cerca de 0,1% a cerca de 15% em peso. [037] Em várias modalidades, o sistema anticáleulo compreende uma mistura de tripolifosfato de sódio (STPP) e um pirofosfato de tetrassódio (TSPP). Em várias modalidades a razão de TSPP para STPP varia de cerca de 1:2 a cerca de 1:4. Em uma modalidade preferida, o primeiro ingrediente ativo anticáleulo, TSPP está presente a cerca de 1% a cerca de 2,5% e o segundo ingrediente ativo anticáleulo, STPP está presente a cerca de 1 a cerca de 10%. [038] Em uma modalidade, o polímero aniônico de policarboxilato está presente em cerca de 0,1% a cerca de 5%, Em outra modalidade, o polímero aniônico de policarboxilato está presente a cerca de 0,5% a cerca de 1,5%, mais preferivelmente a cerca de 1% da composição para o cuidado oral. Em uma modalidade, de acordo com a presente invenção, o sistema anticálculo compreende um copolímero de anidrído maleico e metil-vinil-éter, tal como por exemplo, o produto Gantrez S-97 discutido acima, [039] Em várias modalidades, a razão de TSPP para STPP para o policarboxilaío aniônico varia de cerca de 5:10:1 a cerca de 5:20:10 (ou 1:4:2). Em uma modalidade, o sistema anticálculo da composição para o cuidado oral compreende TSPP, STPP, e um policarboxilato tal como um copolímero de anidrido maleíco e metil-vinil-éter em uma razão de cerca de 1:7:1. Em uma modalidade não limitante, o sistema anticálculo consiste esseneialmente de TSPP presente a cerca de 0,5% a cerca de 2,5%, STPP presente a cerca de 1% a cerca de 10%, e um copolímero de anidrido maleíco e metil-vinil-éter presente a cerca de 0,5% a cerca de 1,5% [040] Em outra modalidade, a composição compreende uma fonte de íon de estanho oralmente aceitável útil, por exemplo, em ajudar a reduzir gengivite, placa bacteriana, cálculo, cáries ou sensibilidade. Uma ou mais de tais fontes podem estar presentes. Fontes de íon de estanho adequadas incluem sem limitação fluoreto de estanho, ou outros haletos de estanho tais como cloreto de estanho di-hidratado, pirofosfato de estanho, sais orgânicos de carboxilato de estanho tais como formiato, acetato, gliconato, lactato, tartarato, oxalato, malonato e citrato de estanho, glioxido etilênico de estanho e semelhantes. Uma ou mais fontes de íon de estanho estão opcionalmente e ilustrativamente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,01% a cerca de 10%, por exemplo cerca de 0,1% a cerca de 7% ou cerca de 1% a cerca de 5% em peso da composição. [041] Em outra modalidade a composição compreende uma fonte de zinco oralmente aceitável, por exemplo, como um agente antimicrobiano, anticálculo ou refrescante de respiração. Uma ou mais tais fontes podem estar presentes. Fontes de zinco adequadas incluem sem limitação acetato de zinco, citrato de zinco, gliconato de zinco, glicinato de zinco, óxido de zinco, sulfato de zinco, citrato de sódio e de zinco e semelhantes, Uma ou mais fontes de zinco estão opcionalmente e ilustrativamente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,05% a cerca de 3%, por exemplo cerca de 0,1% a cerca de 1 %, em peso da composição. [042] Em outra modalidade a composição compreende um agente refrescante de respiração oralmente aceitável Um ou mais tais agentes podem estar presentes em uma quantidade total refrescante de respiração oralmente aceitável Agentes refrescantes de respiração adequados incluem sem limitação sais de zinco tais como glieonato de zinco, citrato de zinco e cloreto de zinco, α-ionona e semelhantes. [043] Em outra modalidade a composição compreende uma agente anti-placa bacteriana oralmente aceitável, incluindo agente de disrupção de placa bacteriana. Um ou mais tais agentes podem estar presentes em uma quantidade total eficaz anti-placa bacteriana. Agentes anti-placa bacteriana adequados incluem sem limitação saís de estanho, de cobre, de magnésio e de estrôncio, copolióis de dimeticona tal como cetil-dimeticona-copoliol, papaína, glicoamilase, glicose oxidase, uréia, lactato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, poliacrilatos de estrôncio e agentes quelantes tais como ácidos cítrico e tartárico e seus sais de metal alcalino. [044] Em outra modalidade a composição compreende um agente antiinflamatórío oralmente aceitável diferente dos componentes de alecrim descritos acima. Um ou mais tais agentes podem estar presentes em uma quantidade total eficaz antiinfiamatória. Agentes antiinflamatórios apropriados incluem sem limitação agentes esteroídaís tais como flucinolona e hidrocortisona, e agentes nâo-estereoidais (NSAIDs) tais como cetorolac, flurbiprofeno, ibuprofeno, naproxeno, indometacína, díclofenac, etodolac, índometacina, sulindac, tolmetina, cetoprofeno, fenoprofeno, piroxícam, nabumetona, aspirina, difiunisal, meclofenamato, ácido mefenâmico, óxí-fenbutazonae fenil-butazona. Um ou mais agentes antiinflamatórios estão opcional mente presentes na composição em uma quantidade antiinflamatória eficaz, [045] Composições da invenção opcionalmente contêm outros ingredientes tais como enzimas, vitaminas a agentes anti-adesão. Enzimas tais como proteases podem ser adicionadas para efeitos de anti-mancha e outros efeitos. Exemplos não limitantes de vitaminas incluem vitamina C, vitamina E» vitamina B5, e ácido fólico. Em várias modalidades, as vitaminas possuem propriedades antioxidantes. Agentes anti-adesão incluem solbrol, fícína, e agentes sensibilízadores de quorum. [046] Dentre veículos úteis para inclusão opcional em uma composição da invenção estão diluentes, abrasivos, sais de bicarbonato, agentes modifícadores de pH, tensoativos, agentes espessantes, modificadores de viscosidade, umectantes, edulcorantes, aromatizantes e color antes, Um material veículo, ou mais do que um material veículo de mesma classe ou de classes diferentes, pode estar opcional mente presente. Veículos devem ser selecionados para compatibilidade entre si e com os outros ingredientes da composição. [047] Água é um diluente preferido e em algumas composições tais como enxaguatórios bucais e líquidos branqueadores está a c o mumente acompanhada por um álcool, e.g., etanol. A razão em peso de água para álcool em uma composição de enxaguatório bucal é geralmente de cerca de 1:1 a cerca de 20:1, por exemplo cerca de 3:1 a cerca de 20:1 ou cerca de 4:1 a cerca de 10:1. Em um líquido branqueador, a razão em peso de égua para álcool pode estar dentro ou abaixo das faixas acima, por exemplo cerca de 1:10 a cerca de 2:1, [048] Em uma modalidade uma composição da invenção compreende pelo menos um abrasivo, útil por exemplo como um agente polidor. Qualquer abrasivo oralmente aceitável pode ser usado, mas tipo, flnura (tamanho de partícula) e quantidade de abrasivo devem ser selecionados de modo que o esmalte dental não seja excessivamente desgastado em uso normal da composição. Abrasivos adequados incluem sem limitação sílica, por exemplo na forma de gel de sílica, sílica hidratada ou sílica precipitada, alumina, fosfatos insolúveis, carbonato de cálcio, abrasivos resinosos tais como produtos de condensação de uréia-forma Ide ido e semelhantes. Dentre fosfatos insolúveis úteis como abrasivos estão ortofosfatos, polifosfatos e pirofosfatos. Exemplos ilustrativos são orto fosfato de dícálcio di-bídratado, pirofosfato de cálcio, pirofosfato de β-cálcio, fosfato de tricálcio, polimetafosfato de cálcio e polimetafosfato de sódio insolúvel. Um ou mais abrasivos estão opcionalmente presentes em uma quantidade total eficaz abrasiva, tipicamente de cerca de 5% a cerca de 70%, por exemplo cerca de 10% a cerca de 50% ou cerca de 15% a cerca de 30% em peso da composição. Tamanho de partícula médio de um abrasivo, se presente, é em geral de 0,1 a cerca de 30 pm, por exemplo cerca de 1 a cerca de 20 pm ou cerca de 5 a cerca de 15 pm. [049] Em uma outra modalidade uma composição da invenção compreende pelo menos um sal de bícarbonato, útil por exemplo para conferir uma “sensação de limpeza” aos dentes devido à efervescência e liberação de dióxido de carbono. Qualquer bí carbonato oral mente aceitável pode ser usado, incluindo sem limitação bicarbonatos de metal alcalino tais como bicarbonatos de sódio e de potássio, bicarbonato de amônio e semelhantes. Um ou mais sais de bicarbonato estão opcionalmente presentes em uma quantidade toral de 0,1% a cerca de 50%, por exemplo de cerca de 1% a cerca de 20% em peso da composição. [050] Em ainda uma outra modalidade uma composição da invenção compreende pelo menos um agente modíficador de pH. Tais agentes incluem agentes acidulantes para abaixar o pH, agentes basifícantes para elevar o pH e agentes tamponantes para controlar o pH dentro de uma faixa desejada. Por exemplo, um ou mais compostos selecionados de agentes acidulantes, basificantes e tamponantes podem ser incluídos para proporcionar um pH of cerca de 2 a cerca de 10, ou em várias modalidades ilustrativas cerca de 2 a cerca de 8, cerca de 3 a cerca de 9, cerca de 4 a cerca de 8, cerca de 5 a cerca de 7, cerca de 6 a cerca de 10, cerca de 7 a cerca de 9, etc, Qualquer agente modificador de pH oralmente aceitável pode ser usado, incluindo sem limitação ácidos carboxílicos fos fônicos e sul fônicos, sais de ácido (e.g., citrato monossódico, cítrato dissódico, malato monossódico, etc,), hidróxidos de metal alcalino tal como hidróxido de sódio, carbonato tal como carbonato de sódio, bicarbonatos, sesquicarbonatos, boratos, silicatos, fosfatos (e.g., fosfato monossódico, fosfato trissódico, sais de piro fosfato, etc.), imidazol e semelhantes. Um ou mais agentes modific adores de pH estão opcional mente presentes em uma quantidade total eficaz para manter a composição em uma faixa de pH oralmente aceitável. [051] Em ainda uma outra modalidade uma composição da invenção compreende pelo menos um tensoativo, útil por exemplo para compatibilizar outros componentes da composição e deste modo proporcionar estabilidade intensificada, para ajudar na limpeza da superfície dental por meio de detergência, e para proporcionar espuma sob agitação, e.g., durante escovação com uma composição dentifrícia da invenção. Pode ser usado qualquer tensoativo oral mente aceitável, cuja maioria é aniônica, não-iônica ou anfotérica. Tensoativos aniônicos adequados incluem sem limitação sais solúveis em água de Cg-io alquil-sulfatos, monoglicerídeos sulfonados de ácidos Cg.2Q-graxos, sarcosi natos, tauratos e semelhantes. Exemplos ilustrativos destas e de outras classes Incluem lauril-sulfato de sódio, monog l i cer í deo-de-co co- sul fon ato de sódio, lauril-sarcosinato de sódio, lauril-isetionato de sódio, laureth-carboxüato de sódio e benzeno-sul fonato de sódio. Tensoativos não-iônicos incluem sem limitação poloxâmeros, ésteres de polioxietileno-sorbitana, etoxilatos de álcool graxo, etoxilatos de alquil-fenol, óxídos de amina terciária, óxidos de fosfina terciária, dialquil-sulfóxidos e semelhantes, Tensoativos anfotéricos adequados incluem sem limitação derivados de aminas Cg-zo alifáticas secundárias e terciárias possuindo um grupo aniônico tal como carboxilato, sulfonato, fosfato ou fosfonato. Um exemplo adequado é cocoamido-propil-betaína. Um ou mais tenso ativos estão opcionalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,01% a cerca de 10%, por exemplo cerca de 0,05% a cerca de 5% ou cerca de 0,1% a cerca de 2% em peso da composição, [052] Em ainda uma outra modalidade a composição da invenção compreende pelo menos um modulador de espuma, útil por exemplo para aumentar a quantidade, espessura ou estabilidade de espuma gerada pela composição sob agitação. Qualquer modulador de espuma oralmente aceitável pode ser usado, incluindo sem limitação poli(etileno-glicóís) (PEGs), também conhecidos como polioxietilenos. PEGs de peso molecular alto são adequados, incluindo aqueles possuindo um peso molecular médio de cerca de 200,000 a cerca de 7,000.000, por exemplo cerca de 500,000 a cerca de 5.000.000 ou cerca de 1.000.000 a cerca de 2.500.000. Um ou mais PEGs estão opcional mente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,1% a cerca de 10%, por exemplo cerca de 0,2% a cerca de 5% ou cerca de 0,25% a cerca de 2% em peso da composição. [053] Em ainda uma outra modalidade a composição da invenção compreende pelo menos um agente espessante útil, por exemplo para conferir à composição uma consistência desejada e/ou sensação bucal. Qualquer agente espessante oralmente aceitável pode ser usado, incluindo sem limitação carbômeros, também conhecidos como polímeros de carbóxi-vinila, carragenas, também conhecidos como musgo irlandês e mais particularmente ι-carragena (iota-carragena), polímeros celulósicos tais como hidróxi-etil-celulose, carbóx Í - met i 1-celu 1 ose (CMC) e seus sais, e.g., CMC sódica, gomas naturais tais como caraia, xantana, goma arábica e tragacanto, silicato de magnésio e de alumínio coloidal, sílica coloidal e semelhantes. Um ou mais agentes espessantes estão opcional mente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,01% a cerca de 15%, por exemplo cerca de 0,1% a cerca de 10% ou cerca de 0,2% a cerca de 5% em peso da composição. [054] Em ainda uma outra modalidade a composição da invenção compreende pelo menos um modificador de viscosidade, útil por exemplo para inibir sedimentação ou separação de ingredientes ou para promover redispersabilidade sob agitação de uma composição lícita. Qualquer modificador de viscosidade adequado oralmente aceitável pode ser usado, incluindo sem limitação óleo mineral, petrolato, argilas e argílas organomodificadas, sílica e semelhantes. Um ou mais modtficadores de viscosidade estão opcíonalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,01% a cerca de 10%, por exemplo cerca de 0,1% a cerca de 5% em peso da composição. [055] Em ainda uma outra modalidade a composição da invenção compreende pelo menos um umectante, útil por exemplo para prevenir endurecimento de uma pasta de dente sob exposição ao ar. Qualquer umectante oralmente aceitável pode ser usado, incluindo sem limitação álcoois poli-hídricos tais como glicerina, sorbitol, xilitol ou PEGs de peso molecular baixo. Umectantes em sua maioria funcionam como edulcoraníes, Um ou mais umectantes estão opcionalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 1% a cerca de 70%, por exemplo cerca de 1% a cerca de 50%, cerca de 2% a cerca de 25%, ou cerca de 5% a cerca de 15% em peso da composição. [056] Em ainda uma outra modalidade a composição da invenção compreende pelo menos um edulcorante, útil por exemplo para intensificar o gosto da composição. Qualquer edulcorante natural ou artificial oralmente aceitável pode ser usado, incluindo sem limitação dextrose, sacarose, maltose, dextrina, açúcar invertido seco, rnanose, xilose, fruto se, levulose, galactose, xarope de milho (incluindo xarope de milho alto em frutose e sólidos de xarope de milho), amido parcialmente hidrolisado, hidrolisado de amido hidrogenado, sorbitol, manitol, xilitol, maltitol, isomalte, aspartame, neotame, sacarina e seus sais, edul corantes intensos baseados em dípeptídeo, ciclamatos e semelhantes, Um ou mais edulcorantes estão opcionalmente presentes em uma quantidade total dependendo fortemente do(s) edulcorante(s) específico(s) selecionado(s), mas tipicamente de cerca de 0,005% a cerca de 5% em peso da composição. [057] Em ainda uma outra modalidade a composição da invenção compreende pelo menos um aromatizante, útil por exemplo para intensificar o gosto da composição. Qualquer aromatizante sintético ou natural oral mente aceitável pode ser usado, incluindo sem limitação baunilha, salva, manjerona, óleo de salsa, óleo de hortelã, óleo de canela, ou óleo de gaultéria (salicilato de metlla), óleo de hortelã-pimenta, óleo de cravo-da-índia, óleo de loureiro, óleo de anis, óleo de eucalipto, essências e óleos de frutas incluindo aqueles derivados de limão, laranja, lima, toranja, damasco, banana, uva, maçã, morango, cereja, ananás, etc,, aromatizantes derivados de feijão e de noz tais como café, cacau, cola, amendoim, amêndoa, etc., aromatizantes encapsulados e semelhantes. Também estão incluídos aqui dentro de aromatizantes ingredientes que proporcionam fragrância e/ou outro efeito sensorial na boca, incluindo efeitos de aquecimento ou de esfriamento. Tais ingredientes ilustrativamente incluem mentol, acetato de mentila, lactato de mentila, cânfora, óleo de eucalipto, eucaliptol, anetol, cássia, oxanona, a-irisona, propeni 1-guaietol, timol, linalool, benzaldeído, cinamaldeídoe, N-etil-p-mentan-3-carboxamina, N ,2,3 -trimet il-2-i sopropi l -butanamida, 3-{ l - mentóxi)-propano-1,2-diol, cinamaldeído glicerol acetal (CGA), mentona glicerol acetal (MGÂ) e semelhantes. Um ou mais aromatizantes estão opcional mente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,01% a cerca de 5%, por exemplo cerca de 0,1% a cerca de 2,5% em peso da composição. [058] Em ainda uma outra modalidade a composição da invenção compreende pelo menos um colorante. Colorantes aqui incluem pigmentos, corantes e agentes que conferem uma refletividade e um brilho tal como agentes perolescentes. Um colorante pode servir com numerosas funções, incluindo por exemplo provisão de um. revestimento branco ou claro sobre uma superfície dental, atuação como um indicador de localizações sobre uma superfície dental que tem sido eficazmente contactada pela composição, e/ou modificação da aparência, em particular da cor e/ou opacidade, da composição para intensificar a atratividade para consumidor. Qualquer colorante oralmente aceitável pode ser usado, incluindo sem limitação talco, míca, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, silicato de magnésio, süicato de alumínio e de magnésio, sílica, dióxido de titânio, óxido de zinco, óxídos de ferro vermelho, amarelo, marrom, e preto, ferrocíaneto férrico de amorno, violeta de manganês, ultramarinho, míca títanada, oxicloreto de bismuto e semelhantes. Um ou mais colorant.es estão opcionalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,001% a cerca de 20%, por exemplo cerca de 0,01% a cerca de 10% ou cerca de 0,1% a cerca de 5% em peso da composição. [059] Em outra modalidade, enxaguatório bucal ou solução para lavagem bucal são proporcionados os quais contêm água, um ou mais aromatízantes tais como os discutidos acima, um ou mais compostos hídricos orgânicos, e uma quantidade eficaz antibacteriana de uma composição antibacteriana como discutida acima. Em várias modalidades, as composições de enxaguatório bucal ou para lavagem bucal contêm de 0,001% a cerca de 5% em peso de um extrato alcoólico de folhas de uma planta contendo ácido ursólico e ácido camósico, tal como Rosmarinus officmalis. Em modalidades preferidas, as composições contêm cerca de 0,01 % a cerca de 1% em peso de extrato de alecrim, por exemplo 0,02% a cerca de 0,5% em peso. Os um ou mais compostos hídricos orgânicos são solventes orgânicos oralmente aceitáveis tais como, sem limitação, etanol e glicerol. Opcionalmente as composições de enxaguatório bucal e para lavagem bucal contêm um tensoativo para auxiliar a dispersar os aromatizantes e composições antibacterianas. [060] Em várias modalidades, a invenção proporciona composições de goam de mascar compreendendo uma base de goma e uma quantidade eficaz antibacteriana de uma composição antibacteriana eficaz tal como discutida acima. Formulações de goma de mascar tipicamente contêm, em adição, um ou mais agentes plastificantes, pelo menos um. agente edulcorante e pelo menos um agente aromatizante. [061] Materiais de base de goma são bem conhecidos na técnica e incluem bases de goma naturais ou sintéticas e suas misturas. Elastômeros ou gomas naturais representativos incluem chicle, borracha natural, jelutong, balata, guttapercha, lechi carpi, sorva, guttakay, goma crown, e perílla. Gomas ou elastômeros sintéticos incluem copolímeros de butadieno-estireno, poliisobutileno e copolímeros de isobutileno-isopreno. A base de goma é incorporada no produto de goma de mascar em uma concentração de cerca de 10% a cerca de 40% e preferivelmente cerca de 20% a cerca de 35%. [062] Em outras modalidades, as composições orais compreendem uma tira oral edível compreendendo um ou mais agentes formadores de filme polimérico e uma quantidade eficaz antibacteriana de uma composição antibacteriana como discutida acima. O um ou mais agentes formadores de filme polimérico são selecionados do grupo consistindo de polímeros oralmente aceitáveis tais como pululana, derivados de celulose, e outros polímeros solúveis incluindo aqueles conhecidos na técnica. [063] Em várias modalidades, composições de gel ou de pasta de dente da invenção contêm, extrato de alecrim, pelo menos um umectante, um composto abrasivo baseado em sílica e opcionalmente agentes antícálculo. Os agentes anticálculo opcionalmente compreendem polímeros polianiônicos de carboxilato como descritos acima. Opcionalmente as composições contêm agentes anticárie tais como fluo reto de sódio, fiuoreto de estanho, monofluorofosfatos, e semelhantes. Em adição ao umectante, as composições contêm, cerca de 1% a cerca de 40% em peso de água. [064] Em várias modalidades» as composições são eficazes contra uma combinação de bactérias orais» como mostrado por exemplo, em estudo de anti-placa bucal artificial. Em várias modalidades, reduções significativas em desenvolvimento de placa bacteríana são vistas em. comparação com um controle negativo não contendo a composição antibacteriana. [065] Em várias modalidades, as composições também mostram propriedades antioxidantes, por exemplo como demonstrado em um ensaio LPO-CC realizado com. dentifrícios formulados» e/ou também mostram eficácia clínica irt vivo. Por exemplo» em modalidades preferidas» as composições da invenção mostram eficácia anti-gengival em uma determinação de índice de placa bacteríana marginal gengivai modificada. O protocolo» conhecido como MGMPI, tem sido publicado. Composições incluindo extrato de alecrim em uma quantidade eficaz mostram melhorias significativas sobre um controle negativo. Em outras modalidades, composições da invenção também são eficazes contra placa bacteríana como mostrado em estudos clínicos de curta duração. [066] Em várias modalidades, a invenção é baseada em parte na verificação de que quanto os componentes tais como encontrados em extratos de Rosmarinus officinalis são adicionados em composições dentifrícias contendo quantidades eficazes antibacterianas de difenil-éteres halogenados, o efeito antiinílamatório da composição dentifrícia é intensificado. Conseqiientemente, a invenção proporciona em várias modalidades composições dentifrícias que contêm ambos extrato de alecrim e difenil-éteres halogenados tais como, sem limitação, triclosan» mono fosfato de triclosan e 2,2'-d i -hi dróx i - 5,5' -dibromo -d i feni l~éter. [067] Assim» em várias modalidades, composições da invenção contêm, em adição aos componentes antibacterianos tal como extrato de alecrim, um agente antímícrobiano selecionado do grupo de difeníl-éteres. Em uma modalidade preferida, o composto de dífenil-éter é triclosan. Tem sido verificado que o extrato de alecrim não interfere com a atividade antimicrobiana dos compostos de difenil-éter halogenados, Especificamente, em uma modalidade preferida, o extrato de alecrim não interfere com a disponibilidade de triclosan em uma pasta de dente formulada. [068] Eficácia das composições contendo ambos extrato de alecrim e compostos de difenil-éter é também mostrada em um estudo de boca artificial que mostra o efeito de anti-placa bacteriana melhorado em comparação com uma composição contendo o composto de difenil-éter sozinho. [069] Composições contendo extrato de alecrim e compostos de difenil-éter tal como triclosan mostram, em modalidades preferidas, um efeito antiinflamatório aumentado em comparação com composições não contendo extrato de alecrim. Em uma modalidade preferida, há um efeito sinérgico entre o extrato de alecrim e o composto de dífenil-éter tal como triclosan, como demonstrado por exemplo em um imunoensaio de enzima prostaglandina E2 (PGE2).
[070] Em várias modalidades, também tem sido mostrado que a adição de extrato de alecrim, em composições orais contendo compostos de difenil-éter intensifica as propriedades antioxidantes das composições orais, como demonstrado por exemplo no ensaio antioxídante LPO-CC. Final mente, tem sido mostrado que a incorporação de extrato de alecrim em composições orais que contêm compostos de difenil-éter, tal como triclosan, melhora o desempenho em estudos clínicos de placa bacteriana e de gengivite. EXEMPLOS
Exemplo 1. - Formulação dentifrícia sem polímeros polianiônicos de carboxilato Tabela 1 [071] A composição mostra eficácia antibacteriana, anti-placa bacteriana, anti-gengivite em testes in viíro e in vivo.
Exemplo 2 - Dentifrício contendo um polímero polianiônico de carboxilato.c Tabela 2 [072] A composição mostra atividade de anti-placa bacteriana e anti-gengivite.
Exemplo 3 - Composição de enxaguatório bucal Tabela 3 Exemplo 4 - Composição de enxaguatório bucal Tabela 4 Exemplo 5 - Eficácia de anti-placa bacteriana [073] As composições dos Exemplos 1 e 2 mostram eficácia de anti-placa bacteriana em um ensaio de boca artificial. Por exemplo, a 0,2% de extrato de alecrim, as composições mostram redução de 53-54% de placa bacteriana em relação a um controle negativo.
Exemplo 6 — Eficácia antioxidante [074] As composições de Exemplos 1 e 2 mostram eficácia antioxidante em um ensaio LPO-CC (lipídeo peróxido). Um controle negativo dá uma densidade óptica de cerca de 0,81, enquanto que o Exemplo 1 dá cerca de 0,72 e Exemplo 2 dá cerca de 0,74, quando formulado com 0,3% em peso extrato de alecrim.
Exemplo 7a - Composição denfifrícia com, Tríclosan Tabela 7_________________________________________________________ [075] Os componentes acima sao formulados em um dentifrício. [076] Exemplo 7b - Esta composição é similar ao Exemplo 7a, mas não contém tríclosan. [077] Exemplo 7c - Esta composição é similar ao Exemplo 7a, mas não contém extrato de alecrim. [078] Exemplo 8 - Composições de Exemplo 7a possuindo 0,2% de extrato de alecrim mostram desempenho melhorado em estudos clínicos de placa bacteriana e de gengivite, comparadas com composições similares àquelas do Exemplo 9. [079] Exemplo 9 - Composições de Exemplo 7a mostram eficácia antiinflamatória melhorada.» em comparação com as composições semelhante àquelas do Exemplo 7b ou 7c. [080] A invenção tem sido descrita acíma com referência aos Exemplos ilustrativos» mas é para ser entendido que a invenção não é limitada às modalidades descritas. Alterações e modificações que ocorreríam para uma pessoa experiente na técnica durante a leitura do relatório descritivo também estão dentro do escopo da invenção» que é definido nas reivindicações anexas.