BRPI0513733B1

BRPI0513733B1 - Compostos de organosselênio, processo para a preparação dos mesmos, compostos industriais, processo para a preparação de l-(+)-selenometionina partindo do ácido 2-hidróxi-4- metilseleno-butírico ou de um de seus sais alcalinos, uso de compostos e de seus sais com ácidos e bases farmaceuticamente aceitáveis, e, composições nutricionais, cosméticas, e farmacêuticas

Info

Publication number: BRPI0513733B1
Application number: BRPI0513733-0A
Authority: BR
Inventors: Irène Erdelmeier; Jean-Claude Michel; Marc Moutet; Jean-Claude Yadan
Original assignee: Tetrahedron
Priority date: 2004-07-23
Filing date: 2005-07-22
Publication date: 2021-04-13
Also published as: BRPI0513733A; AU2005263649A1; KR101198244B1; KR20070050446A; CA2574629C; US20060105960A1; PT1778706E; JP5398983B2; DE602005015330D1; CN101098879B; ATE435850T1; EP1778706B1; WO2006008190A2; PL1778706T3; AU2005263649B2; CA2574629A1; MX2007000877A; JP2008507490A; ES2328051T3; FR2873376A1

Abstract

compostos de organosselênio, processo para a preparação dos mesmos, compostos industriais, processo para a preparação de l-(+)-selenometionina partindo do ácido 2-hidróxi-4-metilseleno-butírico ou de um de seus sais alcalinos, uso de compostos e de seus sais com ácidos e bases farmaceuticamente aceitáveis, e, composições nutricionais, cosméticas, e farmacêuticas a finalidade desta invenção é: novos compostos de selenohidróxi ácido e seus derivados; - seu processo para a preparação; - uso dos ditos novos compostos como precursores de l(+).-selenometionina e/ou fonte de selênio em nutrição para ser humano ou animais, em cosmética e em farmácia; - e composições nutricionais, cosméticas e farmacêuticas que contenham os mesmos. os novos compostos que são o assunto desta invenção satisfazem a fórmula geral (i) em que n = 0, 1 ou 2, r1 =oh, ocor3, opo3h2, opo(or4)(or5) ou or6, r2 = oh, r3 ou nhr7, r3 = particularmente alcoxila (c1-c26), ceramida 1, ceranida 2, ceramida 3, ceramida 4, ceramida 5, ceramida 6a e 6b, s-cisteinila ou s-glutationila ou camitoíla, lipídeos, polióis, or4 = or5, = particularmente alcoxila (c1-c26), ceramida 1, ceramida 2, ceramida 3, ceramida 4, ceramida 5, ceramida 6a e 6b, s-cisteinila, s-glutationila, carnitoíla, lipídeos, polióis, or6 = piruvato, lactato, citrato, fumarato, maleato, miristato, palmitato, estearato, palmitoleato, oleato, linoleato, ácidos graxos naturais ou 13-cis retinoato r7 = h, alquila, aminoácidos naturais ou aminas naturais.

Description

[0001] A finalidade desta invenção é: - novos seleno-hidróxi ácidos e derivados dos mesmos; - processo para a sua preparação; - uso dos mesmos como precursores de L(+)-selenometionina e/ou fonte de selênio em nutrição humana ou animal, em cosmética e em farmácia; - e composições nutricionais, cosméticas e farmacêuticas que contêm os mesmos.

Estado da técnica

[0002] Esta invenção refere-se a novos seleno-hidróxi ácidos (SHA) e derivados dos mesmos, a suas preparações e aplicações em nutrição, cosmética e farmácia. Mais particularmente, esta invenção refere-se à síntese do ácido 2-hidróxi-4- metilselenobutírico, de seus sais e de e de amidas derivados do ácido 2-hidróxi-4- metilselenobutírico como precursores de selenometionina e particularmente como precursores de L(+)-selenometionina de acordo com uma abordagem biomimética que usa enzimas de origem animal ou humana.

[0003] O selênio é um micro-nutriente essencial particularmente para o Ser Humano e mamíferos (Wendel, A.; Phosphorus, Sulfur Silicon Relat Elem.; 1992; 67, 1-4, 405 - 415). Ele participa da biossíntese de selenoproteínas tais como Glutationa peroxidase, assim como Tioredoxina redutase e Selenoproteína, na forma de L(+)-selenocisteína ou de L(+)-selenometionina (Muller, S. e outros;Arch. Microbiol., 1997; 168; 421). De acordo com FDA-RDAs 10a. Edição 1989 (Selenium: its molecular biology and role in human health; Hatfield, D.L. Eds; 2003; Kluwer Acad. Publishers; segunda edição; 299 - 31), As necessidades diárias de selênio para o ser humano variam de 10 - 30 μg para uma criança até 40 - 70 μg para um adolescente-adulto, estas taxas sendo maiores particularmente para mulheres durante a gravidez (65 μg / dia) e durante a amamentação (75 μg / dia). A quantidade adicional de L(+)- selenometionina (2,7 μmoles de equivalente de selênio) para mulheres durante a amamentação aumenta significativamente a concentração de selênio no seu leite (McGuire, M.K. e outros; Am. J. Clin. Nutr.; 1993; 58; 5; 649).

[0004] O ser humano é auxotrófico para a L(+)-selenometionina, o que significa que ele é incapaz de sintetizá-la. Portanto, a única maneira de obtê-la é através do alimento. Teoricamente, o selênio devia ser absorvido em sua forma natural, em outras palavras na forma orgânica. Não obstante, diversas formas de selênio podem ser usadas como um complemento alimentício; selênio inorgânico, por exemplo, tal como selenito de sódio e selênio orgânico, por exemplo, tal como L(+)- selenometionina. Sabendo-se que mais do que 80 % de selênio orgânico total em plantas (particularmente trigo, milho e soja) consistem de L(+)-selenometionina, este aminoácido é a forma mais apropriada e menos tóxica de selênio e é melhor do que selenito de sódio como um complemento alimentício para animal ou ser humano (Schrauzer, G.N.; J.Am.Coll. Nutrit.; 2001; 20; 1; 1-4). L(+)-selenometionina tem melhor biodisponibilidade e é muito mais bem tolerada do que o selenito de sódio (Moray, MC e outros; J of Trace Elem. Exp. Med.; 2000; 13; 367-380).

[0005] A L(+)-selenometionina tem propriedades antioxidantes em virtude da presença de selênio em sua estrutura molecular (Tapiero H e outros; Biomed. Pharmacother.; 2003; 57; 3-4; 134-144). Foi demonstrado que a L(+)- selenometionina coleta muito eficazmente a peroxinitrita, um metabólito extremamente tóxico gerado em todas as situações inflamatórias e para a qual a ação prejudicial causa a morte da célula (Assman, A. e outros; Arch. Biochem. Biophys.; 1998; 349; 201-203).

[0006] Foi provado que um complemento alimentício de selênio é muito benéfico em muitas situações (deficiência em nutrição, doenças, exposição a radiação etc.). Isto é particularmente verdadeiro para crianças que sofrem de doenças genéticas tal como fenilcetonuria ou hiperfenilalaninemia, pois estas crianças têm dietas com baixo teor de proteína (Reilly, C. e outros.; Am. J Clin. Nutr.; 1990; 52; 150-165). O selênio na forma orgânica tal como a L(+)- selenometionina associada com vitaminas tem efeitos protetores em relação a radiação UV no ser humano (La Ruche e outros; Photodermtol. Photoimmunol. Photomed.; 1991; 8; 6; 232 - 235). A L(+)-selenometionina protege contra os efeitos biológicos prejudiciais de radiação ionizante de alta energia (Kennedy, AR e outros;Free Rad. Biol. Med.; 2004; 36; 2; 259-266).

[0007] Além disso, diversos derivados de organo-selênio têm sido eficazes na prevenção de alguns tipos de câncer no ser humano. Neste contexto, foi demonstrado que a L(+)-selenometionina causa ativação de um sistema de reparo de DNA, mediado pelo supressor do tumor p53, reduzindo desse modo o acúmulo de mutações em células somáticas (Seo, YR e outros; PNAS, 2002, 89; 22;14548). Foi demonstrado que um complemento de até 200 μg / Se / dia de L(+)-- selenometionina no ser humano reduz muito significativamente a incidência de cânceres tais como câncer do pulmão, câncer colo-retal e câncer da próstata. Sete de um total de oito testes clínicos para avaliar o efeito do selênio na incidência de câncer forneceram resultados positivos (Whanger, PD; Br. J. Nutr.; 2004; 91, 1, 1128). Isto confirma os muitos estudos realizados em animais. Alguns raros derivados de seleno-hidróxi ácido já foram descritos como intermediários sintéticos na preparação de derivados orgânicos. Estes são derivados essencialmente arilseleno- hidróxi-ácido. Por exemplo, este é o caso para o metil éster de ácido 2-hidróxi-4- fenilselenobutírico (J.-G. Boiteau, Organic Letters, 2001, 3 (17), 1737 - 2740). Além disso, um selenóxido de ácido 2-hidróxi-4-metilselenobutírico foi sugerido como um intermediário da degradação oxidativa da L(+)-selenometionina (Gammelgaard, B. e outros;Talenta; 2003; 59; 1165-1171).

[0008] Surpreendentemente, o próprio ácido 2-hidróxi-4-metilselenobutírico, seus sais e seus derivados éster e amida, não são conhecidos. Diferentemente do derivados de arilseleno-hidróxi ácido, estes últimos compostos podem representar precursores potenciais de selenometionina. Depois de uma transformação enzimática ou química, o ácido 2-hidróxi-4-metilselenobutírico, seus sais e seus derivados éster e amida, depois de hidrólise eventual, pode levar a selenometionina de acordo com a transformação a seguir

[0009] Além disso, o ácido 2-hidróxi-4-metilsulfobutírico é conhecido como um precursor de metionina para alimentos (WO 9636598; 21.11.1996).

[0010] Uma das finalidades desta invenção é criar novos compostos que contenham selênio que, depois de ser administrado ao homem ou ao animal, podem ser precursores of selenometionina e, portanto, fontes de selênio para o organismo. Os compostos de acordo com a invenção podem penetrar em tecidos ou células para serem biotransformados em selenometionina ou em derivados ou derivados de modo que o selênio possa ser incorporado às proteínas do organismo.

[0011] Estas finalidades são atingidas através desta invenção que é baseada no projeto de novos derivados de seleno-hidróxi ácido e seus ésteres e amidas, que são biotransformados por enzimas presentes em células de animal ou de ser humano para gerar a selenometionina. Isto foi exemplificado pelo Requerente.

Descrição da invenção

[0012] Portanto, a finalidade desta invenção é: 1) resolver o novo problema técnico que consiste em fornecer novos seleno-hidroxiácidos, derivados de éster e de amida, como precursores de selenometionina, formando assim os constituintes ativos de composições nutricionais, cosméticas e farmacêuticas; 2) resolver este novo problema técnico usando-se uma solução que inclui um processo para a preparação destes novos derivados.

[0013] Os problemas técnicos mencionados acima são resolvidos simultaneamente por esta invenção pela primeira vez, de uma maneira muito fácil e econômica, o processo para a preparação de ditos novos derivados sendo de alto rendimento e muito simples de se implementar.

[0014] De acordo com o primeiro aspecto desta invenção, a finalidade é de novos seleno-hidróxi-ácidos de fórmula geral (1):

em que n = 0, 1 ou 2 R1 = OH, OCOR3, OPO3H2, OPO(OR4)(OR5) ou OR6, R2 = OH, R3 ou NHR7, R3 = alcoxila (C1-C26), ceramida 1, ceramida 2, ceramida 3, ceramida 4, ceramida 5, ceramida 6a e 6b, S-cisteinila ou S-glutationila ou

OR4 = alcoxila (C1-C26), ceramida 1, ceramida 2, ceramida 3, ceramida 4, ceramida 5, ceramida 6a ou 6b,

OR5 = alcoxila (C1-C26), ceramida 1, ceramida 2, ceramida 3, ceramida 4, ceramida 5, ceramida 6a ou 6b,

OR6 = piruvato, lactato, citrato, fumarato, maleato, miristato, palmitato, estearato, palmitoleato, oleato, linoleato, ácidos graxos naturais ou 13-cis retinoato, R7 = H, alquila, aminoácidos naturais ou aminas naturais, estando entendido que quando n =1 e R2 = OH, R1 não pode ser OH.

[0015] A invenção abrange todos os isômeros de posição, isômeros geométricos, estereoisômeros, diaestereoisômeros e enantiômeros particularmente para o átomo de selênio e de carbono que contém o grupo R1 e para os radicais R1 a R7 e todos os oligômeros (dímeros, trímeros etc.) e polímeros lineares ou ramificados, polímeros acíclicos ou cíclicos, obtidos entre duas ou diversas moléculas de derivados de seleno-hidróxi ácido descritos de acordo com a invenção por uma reação de esterificação entre as funções álcool e ácido carboxílico que possam estar presentes, consideradas separadamente ou misturadas.

[0016] Ela também abrange todos os sais de adição de ácido e de base farmaceuticamente aceitáveis dos ditos compostos de fórmula geral (I), particularmente os sais de sódio e de cálcio e de magnésio. Entre os compostos de fórmula geral (I), a invenção tem especialmente como objetivo os compostos de fórmula geral (I) a seguir: - os compostos caracterizados pelo fato de que n é 0; - os compostos caracterizados pelo fato de que R1 representa OH, OCOR3, OR6; - os compostos caracterizados pelo fato de que R2 é escolhido do grupo composto de OH, NHR7, gliceroíla, monoacilgliceroíla, diacilgliceroíla, coenzima Q, retinoíla, colesteroíla, alfa-tocoferoíla, carnitinoíla, esfinganina, esfingosina, fitoesfingosina, ceramida 1, ceramida 2, ceramida 3, ceramida 4, ceramida 5, ceramida 6a e 6b, ascorbato, S-cisteinila, S-glutationila, R7 sendo como definido acima; - os compostos preparados na parte experimental, particularmente (D,L)-, L- e ácido D-2-hidróxi-4-metilselenobutírico.

[0017] Os ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos não limitativamente incluem ácidos minerais tais como ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, tartárico, fosfórico ou ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoro-acético, ácido propiônico, ácido benzóico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido glioxílico, ácido aspártico, ácidos alcanossulfônico, tais como ácido metano-sulfônico, ácido trifluorometano-sulfônico, ácido etano-sulfônico, ácidos aril sulfônicos, tais como ácidos benzeno e paratolueno-sulfônicos.

[0018] As bases farmaceuticamente aceitáveis não limitativamente incluem bases minerais tais como hidróxidos de sódio, de lítio, de cálcio, de potássio, de magnésio, de amônio ou de zinco, carbonatos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos tais como carbonatos e bicarbonatos de sódio, de lítio, de cálcio, de potássio, de magnésio, de amônio ou de zinco e bases orgânicas tais como metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, dietilamina, N,N- dimetiletanolamina, tris (hidróxi-metil) aminometano, etanolamina, piridina, picolina, diciclo-hexamina, morfolina, proceína, lisina, arginina, histidina, N-metilglucamina ou sais de fosfônio tais como sais de alquil-fosfônio, sais de aril-fosfônio, sais de alquil- aril-fosfônio, sais de alquenil-aril-fosfônio, ou sais de amônio quaternário tais como sais de tetra-n-butil-amônio.

[0019] Na fórmula (I) acima: - alquila refere-se a um grupo que compreende 1 a 26 átomos de carbono lineares ou cíclicos, possivelmente ramificados e possivelmente fluorados ou polifluorados, possivelmente compreendendo uma ou diversas ligações duplas de carbono-carbono, por exemplo, tais como metila, etila, isopropilamina, trifluorometila, linoleíla, linolenila, palmitoíla. - alcoxila, refere-se a um grupo derivado de um álcool, primário, secundário ou terciário que compreende 1 a 26 átomos de carbono lineares ou cíclicos, possivelmente ramificados e possivelmente fluorados ou polifluorados, possivelmente compreendendo uma ou diversas ligações duplas de carbono- carbono, por exemplo, tais como metila, etila, isopropilamina, trifluorometila, linoleíla, linolenila, palmitoíla. - estruturas de radical do tipo ceramida são descritas particularmente em “Cosmetic Lipids and the Skin Barrier”, Thomas Forster Ed. 2002, Marcel Dekker, Inc., p. 2, fig. 2. - natural refere-se a qualquer composto correspondente existente no metabolismo de organismos do reino vegetal e animal e no ser humano (Steglich W., Rompp Encyclopedia Natural Products, G. Thieme ed.) - oligômero refere-se a qualquer composto que consiste de uma seqüência de 2 a 15 monômeros ligados um ao outro por meio de uma ligação do tipo éster. - polímero refere-se a qualquer composto que consiste de uma seqüência de mais do que 15 monômero ligados um ao outro por meio de uma ligação do tipo éster.

[0020] Uma outra finalidade da invenção é um processo para a preparação de novos seleno-hidróxi ácidos e seus derivados de éster e de amida de fórmula geral (1), descritos na Figura 1 anexa, caracterizados pelo fato de que ele compreende pelo menos uma das etapas a seguir:

[0021] 1) a reação de (D,L)-2-R1-butirolactona ou de um de seus enantiômeros (D ou L), em que R1 é como definido acima, - seja com um sal metilselenolato alcalino de fórmula (IIa) CH3-Se-M+ (IIa) em que M representa um átomo de um metal alcalino, para obter um composto de fórmula (la) na forma de um sal alcalino:

em que M e R, são como definidos acima; - ou com um reagente de selênio alcalino de fórmula (Ilb) HSe-M+ (IIb) em que M representa um átomo de um metal alcalino, para se obter um composto de fórmula (III) na forma de um sal alcalino:

- m que M e R1 são como definidos l são como definidos acima; - ou com um reagente de selênio alcalino de fórmula (IIc) MseX (IIc) em que M é como definido acima e X representa um radical CN ou SO3M ou aril-SO2M, para se obter um composto de fórmula (IIIa) na forma de um sal alcalino:

em que M, R1 e X são como definidos acima; - ou com um reagente de selênio alcalino de fórmula (IId) MSeSeM (IId) em que M é como definido acima, para se obter um composto de fórmula (IIIb) na forma de um sal alcalino:

faz com que o composto intermediário de fórmula (IIIa) ou (IIIb) reaja com o agente redutor, para se obter um composto de fórmula (III)

e então trata o composto de fórmula (III) com um agente de metilação de fórmula (IV): CH3-Y (IV) em que Y representa um átomo de halogênio ou um grupo OSO2CH3, OSO2-p-tolila ou OCO2CH3, para se obter o composto de fórmula (la) mencionado acima,

[0022] 2) se desejado uma ou até mesmo diversas reações ou séries de reações descritas a seguir: • acidificação do meio da reação para se obter o ácido correspondente à fórmula (I); • esterificação do ácido de fórmula (I) ou de seu sal alcalino de fórmula (Ia) com um álcool ou com um halogeneto de alquila para se obter o composto de fórmula (I) em que R2 = R3 é como definido acima; • amidificação do ácido de fórmula (I) ou de seu sal alcalino de fórmula (la) com uma amina apropriada de fórmula R7NH2, em que R7 é como definido acima, para se obter o composto de fórmula geral (I) em que R1 = NHR7 é como definido acima; • esterificação, quando o R1 = OH, da função hidroxila por um ácido apropriado para se obter o composto de fórmula geral (I) em que R1 é diferente do grupo OH; • oxidação que leva ao selenóxido ou ao derivado de selenona para se obter o composto de fórmula geral (I) em que n é igual a 1 ou 2; • salificação por um ácido ou por uma base.

[0023] De acordo com uma modalidade vantajosa do processo de acordo com a invenção: o reagente de selênio nucleófilo é: • ou um sal selenolato de metila que é que é possivelmente gerado in situ: • ou produzido partindo de metal de selênio Se(0) e um sal de alquila em um solvente aprótico, por exemplo, tal como tetraidrofurano (THF); • ou partindo de um disseleneto de dimetila (CH3Se)2 na presença de um agente redutor, por exemplo, tal como boroidreto de sódio em um solvente aprótico por exemplo, tal como THF; • ou um sal selenocianato tal como selenocianato de potássio que pode ser gerado in situ: • ou partindo de metal de selênio Se(0) e de um sal cianeto por exemplo, tal como cianeto de potássio, • ou adicionado ao meio como tal, • ou um sal seleneto ou disseleneto, por exemplo, tal como seleneto ou disseleneto de sódio ou de lítio, • ou um sal selenossulfato, por exemplo, selenossulfato de sódio.

[0024] É usado um solvente polar aprótico, por exemplo, tal como THF.

[0025] O agente redutor que é feito reagir com o composto de fórmula (Illa) ou (IIIb) é de preferência um boroidreto alcalino.

[0026] As reações subseqüentes que levam a diferentes compostos de fórmula (1), sejam acidificação, esterificação, amidificação, oxidação, salificação são realizadas sob condições conhecidas dos peritos na técnica.

[0027] Em particular, a finalidade da invenção é um processo como definido, caracterizado pelo fato de que o ponto de partida é a 2-hidroxibutirolactona.

[0028] A 2-R1-butirolactona é obtida por esterificação da 2- hidroxibutirolactona sob condições conhecidas dos peritos na técnica.

[0029] Os compostos intermediários de fórmulas (III), (IIIa) e (IIIb) como definido acima são novos e conseqüentemente estão incluídos na invenção.

[0030] Uma outra finalidade da invenção é um processo para a preparação de L- (+)-selenometionina partindo do ácido 2-hidróxi-4-metilseleno-butírico de fórmula (I) ou de um de seus sais alcalinos de fórmula formula (Ia) descrito acima processo acima. Por este aspecto, o Requerente demonstra a capacidade de os compostos de fórmula geral (I) agirem como precursores de L(+)-selenometionina, seja diretamente ou depois da hidrolise enzimática ou não enzimática.

[0031] A natureza inovadora deste novo processo consiste de uma combinação de uma abordagem química sintética na primeira parte do processo com uma abordagem biomimética que usa as enzimas quando aplicáveis, particularmente enzimas de mamíferos na segunda parte deste processo.

[0032] O processo inclui as seguintes etapas essenciais: 1) oxidação do ácido 2-hidróxi-4-metilselenobutírico de fórmula (I) ou de um de seus alcalinos de fórmula (Ia) descrito no processo acima, por uma enzima do tipo óxido-redutase, por exemplo, tal como uma álcool desidrogenase ou por um processo químico baseado na ação por um reagente de oxidação apropriado para se obter o ceto-ácido correspondente de fórmula (V);

2) transaminação do composto de fórmula (V) por um processo enzimático que usa uma transaminase tal como uma aminoácido transaminase ou quimicamente sob condições de aminação com redução para se obter a L-(+)- selenometionina.

[0033] Estas duas reações enzimáticas podem ser realizadas separadamente com a possibilidade de isolar o composto intermediário de fórmula (V) ou “de reator único” para se obter a L-(+)-selenometionina diretamente.

[0034] A enzima do tipo óxido-redutase pode particularmente ser uma álcool desidrogenase. Em particular, a transaminase é uma aminoácido transaminase. Particularmente interessante para esta finalidade, a transaminação do ácido 2-ceto- 4-metilselenobutírico obtido por degradação da L(+)-selenometionina, foi descrito por C. Blarzino e outros usando uma glutamina transaminase purificada partindo de fígado bovino (Biochem. Mol. Biol. Int.; 1994; 32, 1, 79-86).

[0035] A oxidação química do ácido 2-hidróxi-4-metilselenobutírico é feita particularmente usando-se um reagente do tipo cloreto de dimetil sulfônio [(Me)2CIS+, CI-] e a transaminação do composto de fórmula (V) é feita quimicamente sob condições de aminação com redução bem conhecidas dos peritos na técnica.

[0036] Uma outra finalidade da invenção é o uso de compostos de fórmula geral I e de seus sais como uma fonte de selenometionina, particularmente de L(+)- selenometionina e/ou de selênio em um ser humano ou em um animal.

[0037] Em particular, isto significa usar os ditos compostos de fórmula geral (I) como: - precursores de L-(+)-selenometionina diretamente ou depois da hidrólise enzimática in vivo; - fontes de selênio, para compensar a falta parcial ou total de selênio; - aditivos ou complementos alimentícios para a obtenção de composições nutricionais para alimento para humano ou animal (mais particularmente de gado bovino, ovelhas, porcos, cavalos, cães e gatos e aves); - componentes para a obtenção de composições cosméticas; - constituintes ativos para a obtenção de composições farmacêuticas adaptadas particularmente à prevenção e ao tratamento de todas as condições fisiopatológicas, em que um complemento de L-(+)-selenometionina, sozinho ou em co-administração com um agente anticâncer, mostrou-se ser benéfico e incluindo particularmente: • a prevenção e o tratamento de cânceres tais como da próstata, do pulmão, do cólon e cânceres de pele; • a prevenção e o tratamento de efeitos de radiação UV ou ionizante; • a prevenção e o tratamento de patologias relacionadas à superprodução de peroxinitrito, um metabólito muito tóxico de óxido nítrico NO, como é o caso particularmente das patologias inflamatórias; e também como: • aditivos para um constituinte farmacêutico ativo para modular a sua toxicidade e/ou a sua eficiência terapêutica, por exemplo, no uso de agentes antitumorais particularmente tóxicos. Uma finalidade em particular da invenção é o uso como descrito acima, caracterizado pelo fato de que os compostos de fórmula geral (I) ou de seus sais são apresentados na forma de complementos alimentícios para alimento para o ser humano ou um animal.

[0038] Uma outra finalidade da invenção é o uso de compostos de fórmula geral (I) e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis como constituintes ativos para a fabricação de composições farmacêuticas ou para o uso de compostos de fórmula geral (I) e de seus sais como componentes para a fabricação de composições cosméticas, caracterizado pelo fato de que os compostos usados pertencem à fórmula geral (I') correspondentes à fórmula geral (I) em que n = 0, 1 ou 2, R1 = OCOR3, OPO3H2, OPO(OR4)(OR5) ou OR6, R2 = R3 ou NHR7, R3 = ceramida 1, ceramida 2, ceramida 3, ceramida 4, ceramida 5, ceramida 6a e 6b, S-cisteinila ou S-glutationila ou

OR6 = piruvato, lactato, citrato, fumarato, maleato, miristato, palmitato, estearato, palmitoleato, oleato, linoleato, ácidos graxos naturais ou 13-cis retinoato R7 = H, alquila, aminoácidos naturais ou aminas naturais.

[0039] Os ditos compostos de fórmula geral (I') são também um dos objetivos da invenção. Uma outra finalidade em particular da invenção é o uso de compostos de fórmula geral (I) e de seus sais como componentes para a fabricação de composições nutricionais, caracterizado pelo fato de que os compostos usados pertencem à fórmula geral (I") correspondente à fórmula geral (I) em que: n = 0,1 ou 2, R2 = OH ou R3, R3 é alcoxila, (C1-C26), estando entendido que quanto n for 1 e R1 for OH, então R2 não pode ser OH.

[0040] Os ditos compostos de fórmula geral (I") são também um dos objetivos da invenção. Uma outra finalidade da invenção é o de composições nutricionais e/ou cosméticas e/ou farmacêuticas que contenham compostos de fórmula geral (I) como aditivo ou constituinte ativo ou complemento.

[0041] De acordo com este aspecto da invenção, os compostos de fórmula geral (I) são usados de preferência em quantidades que variam entre 0,0001 e 0,1 % em peso.

[0042] Mais vantajosamente, de acordo com este aspecto desta invenção, em composições nutricionais, os compostos de fórmula geral (I) são usados de preferência em quantidades que variam entre 0,0001 e 0,01% em peso da preparação.

[0043] Mais vantajosamente, de acordo com este aspecto desta invenção, em composições cosméticas, os compostos de fórmula geral (I) são usados de preferência em quantidades que variam entre 0,001 e 0,1 % em peso da preparação.

[0044] Mais vantajosamente, de acordo com este aspecto desta invenção, em composições cosméticas, os compostos de fórmula geral (I) são usados de preferência em quantidades que variam entre 0,001 e 0,1 % em peso da preparação.

[0045] De acordo com este aspecto desta invenção, as composições nutricionais, cosméticas e farmacêuticas compreendem pelo menos um dos compostos de fórmula geral (I) e um meio nutricionalmente, cosmeticamente e farmaceuticamente aceitável respectivamente. Em particular estes meios podem consistir de: • uma solução aquosa ou alcoólica ou um óleo, • uma emulsão, uma microemulsão de água / óleo ou de óleo / água, • um gel aquoso, • uma dispersão de vesículas, microcápsulas, micro- ou nano-partículas, • um meio sólido composto de um ou de diversos excipientes que podem ser selecionados entre vitaminas, antioxidantes naturais, sais minerais, mono-, di- ou polissacarídeos e particularmente ácido fólico, vitaminas B6, E ou C, lactose, amido. Este meio sólido composto de um ou de diversos excipientes como definido acima e que compreende pelo menos um dos compostos de fórmula geral (I), pode ser formulado na forma de uma cápsula, de um tablete ou de um pó.

[0046] Estes meios são fornecidos como exemplos não limitativos simplesmente para fins de ilustração e, portanto, de modo algum limitam o âmbito da invenção e podem ser líquidos nutricionais, por exemplo, tais como alimentos do leite, sucos de frutas, xaropes e também leite infantil ou uma solução parenteral, sal de mesa ou em geral qualquer alimento com um complemento de selênio controlado.

[0047] De acordo com este aspecto desta invenção, as composições nutricionais, cosméticas e farmacêuticas que contêm pelo menos um dos compostos de fórmula geral (I) como o constituinte ativo, complemento ou aditivo pode ser administrado oralmente, parenteralmente, topicamente (inclusive transdermalmente, nasalmente, ocularmente) ou por inalação, dependendo do caso. As quantidades dos diferentes constituintes destas composições além dos compostos de fórmula geral (I), são aqueles habitualmente usados para as aplicações mencionadas.

[0048] Em particular, uma finalidade da invenção é a de composições cosméticas e farmacêuticas que contenham pelo menos um dos compostos de fórmula geral (I') como definido acima como um constituinte ativo ou um complemento.

[0049] Finalmente, uma outra finalidade da invenção é a de composições nutricionais que contenham pelo menos um dos compostos de fórmula geral (I”) como definido acima como o constituinte ativo.

[0050] Os exemplos mencionados a seguir e o esquema anexo para o processo de acordo com a invenção são fornecidos simplesmente para fins de ilustração e de modo algum limitam o âmbito da invenção.

[0051] Todas as reações ocorrem sob uma atmosfera inerte de argônio exceto quando mencionado de outra maneira.

[0052] Exemplo 1: Preparação de ácido L-2-hidróxi-4-metilselenobutírico

[0053] 5,6 ml (9 mmoles) de uma solução de metil lítio em éter (1,6 M) são adicionados gota a gota a uma suspensão de 645 mg (8,2 mmoles) de selênio em 30 ml de THF anidro a 0 °C. A suspensão primeiro se torna castanho escuro então avermelhada e no final da adição é obtida uma solução transparente, homogênea e incolor. Depois de uma agitação durante 15 minutos a 0 °C, é adicionado 0,77 ml (1,0 g, 9,8 mmoles) de S-(-)-alfa-hidroxibutirolactona. Um precipitado branco é rapidamente formado. A agitação continua a 0 °C durante 15 minutos e uma mistura da reação é então deixada em aquecimento até a temperatura ambiente. Depois de 24 horas à temperatura ambiente e 24 horas a 40 °C, a mistura heterogênea é resfriada até 5 °C. O precipitado é filtrado e então lavado com 4 x 25 ml de éter dietílico. É obtido 1,05 g de um pó branco. Este composto é dissolvido em 20 ml de NaOH e a solução obtida é lavada com 4 x 25 ml de éter dietílico. A fase aquosa é então acidificada com HCl concentrado a um pH = 1 e é então extraída com 10 x 25 ml de diclorometano. Depois da secagem (Na2SO4), filtração e evaporação, o resultado é 890 mg (55 %) do composto desejado com uma pureza de aproximadamente 90 - 95 % (1H-RMN, CDCI3) na forma de um óleo incolor que cristaliza quando frio. O produto bruto é recristalizado em 5 ml de tolueno para obter 636 mg (40 %) de ácido L-2-hidróxi-4-metilselenobutírico com uma pureza de aproximadamente 93 - 95 % (1H-RMN, CDCl3) na forma de um pó incolor. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 8 (ppm) = 2,02 (s, 3H); 2,08 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 2,70 (m (sim.), 2H); 4,41 (dd, J = 8 Hz, J = 4 Hz, 1 H, a-H).

[0054] Sinais de baixa intensidade são detectados a 8 (ppm) = 2,60 (m); 4,25 (m); 4,50 (m). Rf (SiO2, ciclo-hexano / acetato de etila, 50/50 + 1 % CF3COOH): 0,26.

[0055] Exemplo 2:

[0056] Preparação de L-2-hidróxi-4-metilseleno-butirato de diciclo-hexil amônio

[0057] 600 mg (3 mmoles) do composto anterior descrito no exemplo 1, são dissolvidos em 4 ml de éter dietílico e 1,2 ml (6 mmoles) de diciclo-hexilamina é adicionado gota a gota. É formado imediatamente um precipitado incolor que é filtrado e lavado com 2 x 20 ml de éter dietílico. Depois da recristalização em 5 ml de uma mistura de acetato de etila / ciclo-hexano (50/50), são obtidos 750 mg (66 %) do composto desejado com pureza > 98 % (IH-RMN, CDCl3) na forma de cristais incolores. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 1,18 - 2,20 (m, 22H); 2,00 (s, 3H, SeCH3); 2,38 (m, 2H); 2,97 (m, 2H); 3,94 (dd, J = 8 Hz, J = 4 Hz, 1 H, a-H). 13C-RMN (CDCl3, 75,5 MHz): δ (ppm) = 3,9; 21,5; 24,7; 25,1; 29,2; 30,9; 36,2; 52,7; 71,6; 178,6. MS (eletropulverização): m/z (%) = 182 (NH2(ciclo-hexila)2)+). m/z (%) =197 (CH3SeCH2CH2CHOHCO2-).

[0058] Exemplo 3: Preparação de ácido L-2-hidróxi-4-metilselenobutírico

[0059] O ácido L-2-hidróxi-4-metilselenobutírico é obtido na forma de cristais incolores por solubilização de 750 mg (2 mmoles) do composto anterior descrito no exemplo 2, em 10 ml de água, acidificação com HCl concentrado até pH = 1 e extração com 8 x 20 ml de éter dietílico. Depois da secagem (Na2SO4), filtração e evaporação, o resultado é 365 mg do composto desejado na forma de cristais incolores com pureza > 98 % (1H-RMN, CDCl3). p.f. (°C): 47,4 - 38,0, 1H RMN δ (ppm) = 2,02 (s, 3H, SeCH3); 2,08 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 2,70 (m (sim,), 2H); 4,43 (dd, J = 8 Hz, J = 4 Hz, 1 H, a-H). 13C-RMN (CDCl3, 75,5 MHz): δ (ppm) = 4,1; 20,3; 33,9; 69,9; 177,3. MS (eletropulverização): m/z (%) =197 (CH3SeCH2CH2CHOHCO2). Rf (SiO2, ciclo-hexano / acetato de etila, 50/50 + 1% CF3COOH): 0,26. [α]D = - 20,5 + 1 (c = 1, EtOH).

[0060] Exemplo 4: Preparação de ácido D-2-hidróxi-4-metilselenobutírico

[0061] O ácido D-2-hidróxi-4-metilselenobutírico é obtido usando-se o processo descrito no Exemplo 1 para o enantiômero « L » com um rendimento de 57 % na forma de cristais incolores, porém por adição de 0,76 ml (1,0 g, 9,8 mmoles) de R- (+)-alfa-hidroxibutirolactona à solução de metil selenolato de lítio. pF (°C): 46,0 - 47,0°C. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 2,02 (s, 3H, SeCH3); 2,08 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 2,70 (m (sim.), 2H); 4,41 (dd, J = 8 Hz, J = 4 Hz, 1 H, α-H). 13C-RMN (CDCl3, 75,5 MHz): δ (ppm) = 4,1; 20,3; 34,0; 69,9; 178,6. MS (eletropulverização): m/z (%) =197 (CH3SeCH2CH2CHOHCO2-). [α]D = 18,9 ± 1 (c =1, EtOH).

[0062] Exemplo 5: Preparação do ácido D,L-2-hidróxi-4-metilselenobutírico

[0063] O ácido D,L-2-hidróxi-4-metilselenobutírico é obtido usando-se o processo descrito no Exemplo 1, porém por adição de 0,76 ml (1,0 g, 9,8 mmoles) de alfa- hidroxibutirolactonato racêmico à solução de metil selenolato de lítio. A recristalização do produto bruto em tolueno resulta em ácido D,L-2-hidróxi-4- metilselenobutírico com pureza > 98 % (1H -RMN, CDCl3) na forma de um pó ligeiramente bege. p.f. (°C): 49,3 - 49,9. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 2,02 (s, 3H, SeCH3); 2,08 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 2,70 (m (sim.), 2H); 4,41 (dd, J = 8 Hz, J = 4 Hz, 1 H, a-H). 13C-RMN (CDCl3, 75,5 MHz): δ (ppm) = 4,1; 20,3; 34,0; 69,9; 178,6. MS (El, 70 eV): m/z (%) = 198 (M**, 80); 123 (40); 103 (60); 103 (60). Rf (SiO2, ciclo-hexano / acetato de etila, 50/50 + 1 % CF3COOH): 0,26.

[0064] Exemplo 6: Síntese do ácido D,L-2-hidróxi-4-metilselenobutírico (10 g escala).

[0065] A uma suspensão negra de selênio (6,45 g, 81,7 mmoles) em tetraidrofurano anidro (300 ml), resfriada até -6 °C (temperatura interna) em um banho de gelo-sal e sob uma atmosfera de argônio, foi adicionada uma solução etérea de metil lítio (1,6 M; 60 ml) gota a gota dir 40 minutos, a temperatura interna foi mantida abaixo de 0 °C durante a adição. Uma pequena quantidade de depósito branco estava presente no lado do frasco que foi lavado usando-se THF anidro adicional (30 ml). Depois de 20 minutos, foi adicionada a 2-hidroxibutirolactona (7,64 ml, 98,0 mmoles), ocorreu precipitação durante a adição formando uma mistura amarela leitosa. Depois de mais uns 10 minutos o banho de gelo foi removido e o reator foi selado. Depois de 22 horas de agitação à temperatura ambiente a mistura da reação foi aquecida até 35 °C (temperatura interna) e agitada durante mais 23 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e então resfriada mais ainda com um banho de gelo. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com TBME (3 x 100 ml). O sólido amarelo foi dissolvido em água (500 ml), o pH da solução foi ajustado até pH = 10 usando-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2 N; cerca de 1 ml), a fase aquosa foi lavada com TBME (200 ml) e então acidificada (pH = 1) usando-se ácido clorídrico concentrado. O material orgânico foi extraído com TBME (4 x 200 ml), os extratos orgânicos foram combinados, secos (Na2SO4), filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida para deixar o ácido D,L-2-hidróxi-4-metilselenobutírico (12,14 g, 75 %) como um óleo amarelo, que se solidificou por resfriamento um sólido amarelo claro. A 1H-RMN (CDCl3) é idêntica a uma obtida no Exemplo 5 anterior.

[0066] Exemplo 7: Síntese do D,L-2-hidróxi-4-metilseleno-butirato de sódio

[0067] A uma mistura de hidreto de sódio (84,6 mg; 60 % em óleo mineral) e THF anidro (2,0 ml), agitada sob uma atmosfera de argônio, foi adicionada uma solução do ácido D,L-2-hidróxi-4metilselenobutírico (0,4244 g, 2,15 mmoles) em THF anidro (2,0 ml) gota a gota durante 5 minutos. A solução borbulhou vigorosamente durante a adição. Uma solução amarela juntamente com uma pequena quantidade de precipitado branco estava presente no final da adição. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e foi adicionado ciclo-hexano (3 ml) isto resultou na formação de um precipitado amarelo. O sólido amarelo foi coletado, lavado com ciclo-hexano (3 ml) e TBME (3 x 3 ml) e seco sob pressão reduzida para deixar o sal de sódio do ácido (0,3780 g, 1,73 mmol, 82 %). 1H-RMN (D2O, 300MHz): δ (ppm) =1,80-2,07 (m, 5H); 2,45-2,60 (m, 2H); 4,00 (dd, J = 4Hz e 8Hz, 1H; α-H). Sinais adicionais: 1,12(s); 3,12(s). 13C RMN (D2O, 75,5 MHz): δ (ppm) = 3,3; 20,3 (CH2); 34,7 (CH2); 72,0; 180,9 (C=O).

[0068] Exemplo 8: Síntese do D,L-2-hidróxi-4-metilseleno-butirato de cálcio

[0069] A uma solução de cor amarelo claro do ácido D,L-2-hidróxi-4- metilselenobutírico (0,4540 g, 2,30 mmoles) em água (0,9 ml) foi adicionado hidróxido de cálcio (81 mg, 1,09 mmol). Uma grande quantidade de material que não se dissolveu estava presente depois da adição. A mistura foi diluída com água (1,1 ml), o sólido foi coletado por filtração e lavado seqüencialmente com água (3 x 2 ml) e dietil éter (3 x 2 ml). O sólido foi seco sob pressão reduzida para deixar o sal de cálcio desejado (87,7 mg, 0,20 mmol, 19 %) como um sólido branco. 1H-RMN (D2O,300 MHz): δ (ppm) = 1,88-2,13 (m, 5H); 2,50-2,68 (m, 2H); 4,11 (dd, J = 4Hz e 7Hz, 1H; α-H). Sinais adicionais: 1,12 (s); 3,12(s).

[0070] Exemplo 9: Síntese do D,L-2-hidróxi-4-metilseleno-butirato de etila

[0071] A uma solução incolor do ácido D,L-2-hidróxi-4-metilselenobutírico (0,3225 g, 1,64 mmol) em etanol absoluto (6,5 ml), agitado sob uma atmosfera de argônio, foi adicionado ácido bórico (21,1 mg, 0,34 mmol). Depois de 25 horas de agitação à temperatura ambiente, a mistura da reação foi aquecida em refluxo e agitada durante mais 20 horas. TLC indicou que a reação não estava completa, foi adicionado ácido bórico adicional (20,9 mg, 0,34 mmol) e a mistura da reação foi agitada, em refluxo, durante mais 4 dias. A mistura da reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida para deixar um líquido amarelo claro. Foram adicionadas solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e água (20 ml) e o material orgânico foi extraído com dietil éter (3 x 40 ml). Os extratos foram combinados, secos (Na2SO4), filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida para deixar o etil éster desejado (0,3340 g, 1,48 mmol, 91 %) como um líquido amarelo claro. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) =1,30 (t, J = 7Hz, 3H, CH2CH3); sobreposição 2,02 (s, 3H, SeCH3) e 1,92 - 2,08 (m, 1H); 2,08-2,22 (m, 1H); 2,59-2,76 (m, 2H); 2,86 (d, J = 5Hz, 1H, OH); sobreposição 4,25 (q, J = 7Hz, 2H, CH2CH3) e 4,22 - 4,32 (m, 1H, α-H). 13C-RMN (CDCl3, 75,5 MHz): δ (ppm) = 4,1; 14,2; 20,3; 34,7; 61,9; 69,9; 174,8. MS (El, 70 eV): m/z (%) = 226 (M**, 23); 181 (8); 153 (7); 131 (40); 123 (9); 109 (23); 103 (27); 85 (21); 76(17); 57 (100); 41 (13). Rf (SiO2, acetato de etila / ciclo-hexano, 50/50 + 1 % CF3CO2H): 0,61 (corado com ácido fosfomolíbdico).

[0072] Exemplo 10: Síntese de D,L-2-hidróxi-4-metilselenobutirato de isopropila

[0073] A uma solução incolor do ácido D,L-2-hidróxi-4-metilselenobutírico (0,3284 g, 1,67 mmol) em etanol absoluto (7 ml), agitada sob uma atmosfera de argônio, foi adicionado ácido bórico (42,9 mg, 0,69 mmol). A mistura da reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 3 dias. TLC indicou que a reação não estava completa, foi adicionado ácido bórico adicional (23,4 mg, 0,38 mmol) e a reação foi agitada em refluxo, durante mais 16 horas. A mistura da reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida para deixar um líquido amarelo transparente (0,38 g). Foram adicionadas solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e água (20 ml) e o material orgânico foi extraído com dietil éter (3 x 30 ml). Os extratos foram combinados, secos (Na2SO4), filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida para deixar o isopropil éster desejado (0,3384 g, 1,41 mmol, 85 %) como um líquido amarelo claro. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = sobreposição 1,28 [d, J = 6Hz, 3H, CH(CH3)2] e,28 [d, J = 6Hz, 3H, CH(CH3)2]; sobreposição 2,01 (s, 3H, SeCH3) e 1,90-2,07 (m, 1H); 2,07-2,21 (m, 1H); 2,572,74 (m, 2H); 2,87 (d, J = 5Hz, 1H, OH); 4,21-4,27 (m, 1H, α-H); 5,10 [septeto, J = 6Hz, 1H, CH(CH3)2]. 13C-RMN (CDCl3, 75,5MHz): δ (ppm) = 4,2; 20,3; 21,7; 21,8; 34,8; 69,8; 70,0; 174,3. MS (EI, 70eV): m/z (%) = 240 (M+*, 10); 103 (28); 87 (22); 71(62); 57 (73); 43 (100). Rf (SiO2, acetato de etila / ciclo-hexano, 50/50 + 1% CF3CO2H): 0,63 (corado com ácido fosfomolíbdico).

[0074] Exemplo 11: Síntese do ácido D,L-2-acetóxi-4-metilselenobutírico

[0075] A uma solução incolor do ácido D,L-2-hidróxi-4-metilselenobutírico (0,3222 g, 1,63 mmol) em diclorometano anidro (27 ml), agitada sob uma atmosfera de argônio, foi adicionado anidrido acético (0,62 ml, 6,57 mmoles) seguido pela adição de uma quantidade catalítica de DMAP. Depois de 6 horas, foi adicionado anidrido acético adicional (0,62 ml, 6,57 mmoles) e a reação foi agitada durante toda à noite. TLC indicou que a reação tinha sido completada, foi adicionada água (10 ml) e o diclorometano foi removido sob pressão reduzida. Foi adicionado cloreto de amônio aquoso saturado (40 ml) e o material orgânico foi extraído com dietil éter (3 x 40 ml). Os extratos foram combinados, secos (Na2SO4), filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida para deixar um óleo bruto amarelo claro (0,2954 g). O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel usando-se uma mistura de acetato de etila: ciclo-hexano (3:7) e 1 % de TFA como eluente para fornecer o acetato desejado (0,1436 g, 0,64 mmol, 40 %) como um líquido incolor e uma fração impura do acetato [0,1068g, duas manchas por TLC: Rf (SiO2, acetato de etila / ciclo-hexano, 50/50 + 1% CF3CO2H): 0,52 e 0,65 e picos adicionados em 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 2,17 (pseudo d); 5,14-5,22 (m)]. 1H-RMN (CDCl3, 300MHz): δ (ppm) = 2,01 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,19-2,27 (m, 2H); 2,54-2,69 (m, 2H); 5,16 (t, 3 = 6Hz, 1H; (x-H). 13C-RMN (CDCl3, 75,5 MHz): δ (ppm) =4,1; 19,9; 20,5; 31,4; 71,3; 170,4 e 175,1. MS (El, 70eV): m/z (%) = 240 (M+*, 7); 145 (8); 103 (7); 85 (10); 57 (10); 43 (100). Rf (SiO2, acetato de etila / ciclo-hexano, 50/50 + 1% CF3CO2H): 0,52 (corado com ácido fosfomolíbdico).

[0076] Exemplo 12: Síntese do ácido D,L-2-linoleilóxi-4-metilselenobutírico

[0077] A uma solução incolor de ácido linoléico (0,40 ml, 1,28 mmol) em DMF anidra (27 ml), agitada sob uma atmosfera de argônio, foi adicionado 1- hidroxibenzotriazol (0,1745 g, 1,29 mmol) seguido pela adição de HCTU (0,5322 g, 1,29 mmol). Depois de 1 hora, foi adicionada uma solução do ácido D,L-2-hidróxi-4- metilselenobutírico (0,2545 g, 1,29 mmol) em DMF anidra (2,4 ml), seguida pela adição de DIEA (0,44 ml, 2,54 mmoles). Depois de 16 horas, considerou-se que a reação tinha sido completada. O solvente foi removido sob pressão reduzida para deixar um óleo alaranjado (1,827 g). O óleo bruto foi dividido entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25 ml) e dietil éter (40 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi lavada com mais dietil éter (2 x 40 ml). Os extratos etéreos foram combinados, secos (Na2SO4), filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida para deixar um sólido bruto ceroso branco (0,719 g). O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel usando-se uma mistura de acetato de etila / ciclo-hexano (3/7) e TFA A 0,1 % COMO eluente para fornecer o linoleato (0,0813 g, 0,18 mmol, 14%) como um óleo vermelho alaranjado. 1H-RMN (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) = 0,83 (t, J = 7Hz, 3H); 1,16-1,36 (m, 15H); 1,42-1,59 (m; 2H); sobreposição 1,93 (s, 3H, SeCH3) E 1,91-2,10 (m, 6H); 2,28-2,36 (m, 2H); 2,47-2,59 (m, 2H); 2,69-2,78 (m, 2H); 4,91 (dd, J = 6 Hz e 7 Hz, 1H, a-H); 5,21-5,39 (m, 4H). 13C-RMN (DMSO, 75,5 MHz): δ (ppm) = 3,4; 13,9; 19,8; 21,9; 24,3; 25,2; 26,6; 28,3; 28,4; 28,7; 28,9; 30,8; 31,1; 33,2; 71,1; 127,7; 129,7; 170,9; 172,4. MS (IC, NH3): m/z = 478 (M+NH4)+. Rf (SiO2, acetato de etila / ciclo-hexano, 30/70 + 1 % de CF3CO2H): 0,53 (corado com KMnO4).

[0078] Exemplo 13: Síntese de disseleneto do ácido Di-D,L-2-hidróxi-4-butírico

[0079] Um frasco de fundo redondo seco, de três gargalos, sob uma atmosfera de argônio, foi adaptado com um termômetro e um condensador e foi carregado com selênio (1,3984 g; 17,7 mmoles) e boroidreto de sódio (0,4606 g; 12,2 mmoles). O frasco foi resfriado em um banho de gelo e foi adicionado etanol absoluto (30 ml), durante a adição de ocorreu uma reação exotérmica com vigoroso borbulhamento. Depois de 15 minutos, o banho de gelo foi removido e a mistura castanho- avermelhada foi desgaseificada com argônio por meio de uma agulha. Depois de 20 minutos, a desgaseificação foi interrompida e a mistura foi aquecida em com refluxo. Depois de 2 horas sob refluxo, foi adicionada a 2-hidroxibutirolactona (1,66 ml; 21,3 mmoles) e a mistura foi mantida em refluxo durante mais 39 horas. A solução alaranjada foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e então esfriada em um banho de gelo, formou-se um precipitado amarelo. Foi adicionado dietil éter (20 ml) resultando em mais precipitação. O sólido amarelo foi filtrado e lavado com dietil éter (2 x 50 ml). O sólido foi dissolvido em água (50 ml), o pH da solução foi ajustado até pH = 10 usando-se hidróxido de sódio aquoso (4 N). Uma pequena quantidade de sólido negro permaneceu sem se dissolver. A mistura foi filtrada, a fase aquosa foi lavada com dietil éter (2 x 20 ml) e acidificada (pH = 10) usando-se ácido clorídrico concentrado. O material orgânico foi extraído com dietil éter (6 x 30 ml), as frações combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e o solvente removido sob pressão reduzida para deixar o disseleneto [1,40 g, 65 %, pureza cerca de 95 %], como um óleo amarelo. 1H-RMN (D2O, 300 MHz): δ (ppm) =1,95-2,22 (m, 2H); 2,82-2,98 (m, 2H); 4,28 (dd, J = 4Hz e 8 Hz, 1H; a-H). Sinais adicionais: 1,04 (Et2O); 1,15(t); 3,43 (Et2O); 4,10 (q). Rf (SiO2, acetato de etila + 1 % de CF3CO2H): 0,57 (corado com ácido fosfomolíbdico).

[0080] Exemplo 14: Preparação de composições de acordo com a invenção. Foram preparadas cápsulas com a seguinte composição: Ácido L-2-hidróxi-4-metilselenobutírico 0,2 mg Excipientes * e envoltório ** para se obter uma cápsulas de 500 mg (* amido de milho, lactose, estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, ** gelatina, dióxido de titânio, agentes colorantes).

[0081] Foram preparadas cápsulas com a seguinte composição: Ácido L-2-hidróxi-4-metilselenobutírico 0,05 mg Excipientes * e envoltório ** para se obter uma cápsula de 500 mg (* amido de milho, lactose, estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio ** gelatina, dióxido de titânio, agentes colorantes). Foram preparadas cápsulas com a seguinte composição: Ácido L-2-hidróxi-4-metilselenobutírico 0,1 mg Excipientes * e envoltório ** para se obter uma cápsula de 500 mg (* amido de milho, lactose, estearato de magnésio, sabor, ** gelatina, dióxido de titânio, agentes colorantes).

[0082] Foram preparadas cápsulas com a seguinte composição: L-2-hidróxi-4-metilselenobutirato de diciclo-hexil amônio 0,15 mg Excipientes * para se obter uma cápsula de 1 g (* amido de milho, talco, estearato de magnésio).

Claims

1. Compostos de organosselênio, caracterizados pelo fato de serem de fórmula geral:

em que: n = 0, 1 ou 2 R1 = OH, OCOR3, OPO3H2, OPO (OR4) (OR5) ou OR6, R2 = OH, R3 ou NHR7, R3 = alcoxila (C1-C26), ceramida 1, ceramida 2, ceramida 3, ceramida 4, ceramida 5, ceramida 6a e 6b, S-cisteinila ou S-glutationila ou

OR6 = piruvato, lactato, citrato, fumarato, maleato, miristato, palmitato, estearato, palmitoleato, oleato, linoleato, ácidos graxos naturais ou 13-cis retinoato, R7 = H, alquila, aminoácidos naturais ou aminas naturais, estando entendido que quando n =1 e R2 = OH, então R1 não pode ser OH, em suas diferentes formas que incluem isômeros de posição, isômeros geométricos, estereoisômeros, diaestereoisômeros e enantiômeros, considerados separadamente ou misturados e todos os oligômeros e polímeros lineares ou ramificados, acíclicos ou cíclicos e seus sais de ácido ou de base farmaceuticamente aceitáveis.

2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que n é 0.

3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que R1 representa OH, OCOR3, OR6, R3 e R6 sendo como definidos na reivindicação 1.

4. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que R1 é OH.

5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que R2 é escolhido do grupo composto de OH, NHR7, gliceroíla, monoacilgliceroíla, diacilgliceroíla, coenzima Q, retinoíla, colesteroíla, alfa- tocoferoíla, carnitinoíla, esfinganina, esfingosina, fito-esfingosina, ceramida 1, ceramida 2, ceramida 3, ceramida 4, ceramida 5, ceramida 6a e 6b, ascorbato, S- cisteinila e S-glutationila, R7 sendo como definido na reivindicação 1.

6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de que R2 representa OH.

7. Compostos de acordo com a reivindicação 1 de fórmula (I'), caracterizados pelo fato de que correspondem à fórmula geral (I) em que: n = 0, 1 ou 2, R1 = OH, OCOR3, OPO3H2, OPO (OR4) (OR5) ou OR6, R2 = R3 ou NHR7, R3 = ceramida 1, ceramida 2, ceramida 3, ceramida 4, ceramida 5, ceramida 6a e 6b, S-cisteinila ou S-glutationila ou

OR6 = piruvato, lactato, citrato, fumarato, maleato, miristato, palmitato, estearato, palmitoleato, oleato, linoleato, ácidos graxos naturais ou 13-cis retinoato, R7 = H, alquila, aminoácidos naturais ou aminas naturais.

8. Compostos de acordo com a reivindicação 1 de fórmula (I”), caracterizados pelo fato de que correspondem à fórmula geral (I) em que: n = 0, 1 ou 2 R1 = OH, R2 = OH ou R3, R3 = alcoxila (C1-C26), estando entendido que quando n =1 e R2 = OH, então R1 não pode ser OH.

9. Compostos de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que têm os seguintes nomes: - ácido L-2-hidróxi-4-metilselenobutírico, - ácido D-2-hidróxi-4-metilselenobutírico, - ácido DL-2-hidróxi-4-metilselenobutírico, - L-2-hidróxi-4-metilseleno-butirato de diciclo-hexil amônio.

10. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que estão na forma de sais de sódio ou de cálcio ou de magnésio.

11. Processo para a preparação de compostos de organosselênio de fórmula geral (I) como definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos uma das etapas a seguir: - ) a reação de (D,L)-2-R1-butirolactona ou de um de seus enantiômeros (D ou L), em que R1 é como definido na reivindicação 1, - seja com um sal metilselenolateo alcalino de fórmula (IIa) CH3-Se-M+ (IIa) em que M representa um átomo de um metal alcalino, para obter um composto de fórmula (Ia) na forma de um sal alcalino:

em que M e R, são como definidos acima; - ou com um reagente de selênio alcalino de fórmula (IIb) HSe-M+ (IIb) em que M representa um átomo de um metal alcalino, para se obter um composto de fórmula (III) na forma de um sal alcalino:

em que M e R1 são como definidos l são como definidos acima; - ou com um reagente de selênio alcalino de fórmula (IIc) MseX (IIc) em que M é como definido acima e X representa um radical CN ou SO3M ou aril-SO2M, para se obter um composto de fórmula (IIIa) na forma de um sal alcalino:

e então trata o composto de fórmula (III) com um agente de metilação de fórmula (IV): CH3-Y átomo de halogênio ou um grupo OSO2CH3, obter o composto de fórmula (la) mencionado acima.

- ) se desejado uma ou até mesmo diversas reações ou séries de reações descritas a seguir: - acidificação do meio da reação para se obter o ácido correspondente à fórmula (I); - esterificação do ácido de fórmula (I) ou de seu sal alcalino de fórmula (Ia) com um álcool ou com um halogeneto de alquila para se obter o composto de fórmula (I) em que R2 = R3 é como definido acima; - amidificação do ácido de fórmula (I) ou de seu sal alcalino de fórmula (Ia) com uma amina apropriada de fórmula R7NH2, em que R7 é como definido acima, para se obter o composto de fórmula geral (I) em que R1 = NHR7 é como definido acima; - esterificação, quando o R1 = OH, da função hidroxila por um ácido apropriado para se obter o composto de fórmula geral (I) em que R1 é diferente do grupo OH; - oxidação que leva ao selenóxido ou ao derivado de selenona para se obter o composto de fórmula geral (I) em que n é igual a 1 ou 2; - salificação por um ácido ou por uma base.

12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o reagente de selênio nucleófilo é: * ou um sal selenolato de metila que é que é possivelmente gerado in situ: * ou produzido partindo de metal de selênio Se(0) e um sal de alquila em um solvente aprótico, por exemplo, tal como tetraidrofurano (THF); * ou partindo de um disseleneto de dimetila (CH3Se)2 na presença de um agente redutor, por exemplo, tal como boroidreto de sódio em um solvente aprótico por exemplo, tal como THF; * ou um sal selenocianato tal como selenocianato de potássio que pode ser gerado in situ: * ou partindo de metal de selênio Se(0) e de um sal cianeto por exemplo, tal como cianeto de potássio, * ou adicionado ao meio como tal, * ou um sal seleneto ou disseleneto, por exemplo, tal como seleneto ou disseleneto de sódio ou de lítio, * ou um sal selenossulfato, por exemplo, selenossulfato de sódio.

13. Processo de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o reagente de selênio nucleófilo é o metil selenolato de lítio ou o selenocianato de potássio.

14. Compostos industriais, caracterizados pelo fato de serem fórmula:

em que M e R1 são como definidos nas reivindicações 11 e 1; compostos de fórmula:

em que M, R1 e X são como definidos nas reivindicações 11 e 1; compostos de fórmula:

em que M e R1 são como definidos nas reivindicações 11 e 1.

15. Processo para a preparação de L-(+)-selenometionina partindo do ácido 2-hidróxi-4-metilseleno-butírico de fórmula (I) como definido na reivindicação 1 ou de um de seus sais alcalinos de fórmula (Ia), caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas essenciais: 1) oxidação do ácido 2-hidróxi-4-metilseleno-butírico de fórmula (I) ou de um de seus alcalinos de fórmula (Ia), por uma enzima do tipo óxido-redutase em uma solução tamponadora com pH neutro ou por um processo químico baseado na ação por um reagente de oxidação apropriado para se obter o ceto-ácido correspondente de fórmula (V);

2) transaminação do composto de fórmula (V) por um processo enzimático que usa uma transaminase ou quimicamente sob condições de aminação com redução para se obter a L-(+)-selenometionina.

16. Uso de compostos de fórmula geral (I) como definidos na reivindicação 1, e de seus sais com ácidos e bases farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de ser como uma fonte de selenometionina, particularmente de L(+) selenometionina e/ou de selênio em um ser humano ou em um animal.

17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que os compostos de fórmula geral (I) são como definidos em qualquer uma das reivindicações 2 a 10.

18. Uso de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que os compostos de fórmula geral (I) ou seus sais são apresentados na forma de complementos ou de aditivos alimentícios para alimento de um ser humano ou de um animal.

19. Uso de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que os compostos de fórmula geral (I) ou seus sais são apresentados na forma de complementos ou de aditivos para produtos cosméticos.

20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que os compostos usados correspondem à fórmula geral (I’) como definidos na reivindicação 7.

21. Uso de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que os compostos de fórmula geral (I) ou seus sais são apresentados como drogas.

22. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que os compostos usados correspondem à fórmula geral (I’) como definidos na reivindicação 7.

23. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que os compostos usados pertencem à fórmula geral (I") como definidos na reivindicação 8.

24. Composições nutricionais, caracterizadas pelo fato de que contêm pelo menos um dos compostos de fórmula (I) como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, como aditivo ou constituinte ativo.

25. Composições nutricionais, caracterizadas pelo fato de que contêm pelo menos um dos compostos de fórmula (I”) como definido na reivindicação 8 ou pelo menos um de seus sais de cálcio ou de magnésio, como aditivo ou constituinte ativo.

26. Composições cosméticas, caracterizadas pelo fato de que contêm pelo menos um dos compostos de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, como aditivo ou constituinte ativo.

27. Composições nutricionais, caracterizadas pelo fato de que contêm pelo menos um dos compostos de fórmula (I’) como definido na reivindicação 7, como aditivo ou constituinte ativo.

28. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que contêm pelo menos um dos compostos de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, como aditivo ou constituinte ativo.

29. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que contêm pelo menos um dos compostos de fórmula (I’) como definido na reivindicação 7, como aditivo ou constituinte ativo.