BRPI0411437B1 - stent para uso no campo não-vascular ou vascular, método para sua fabricação e kit compreendendo esse stent - Google Patents

Abstract

Forma permanente do estentor STENTS. A presente invenção refere-se a stents para uso no campo não-vascular e vascular, que compreende um material SMP.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a um stent temporário feito de polímeros com memória de forma (SMP) para uso no campo não- vascular ou vascular. O stent pode ser minimizado pelo efeito da memória de forma e ele pode ser removido pela cirurgia minimamente invasiva. Um tema adicional da invenção é um método para implantar e remover o stent e para fabricar e programar o stent.

Técnica Anterior

[0002] Para tratar vasos entupidos ou órgãos tubulares constritos ou depois de procedimentos cirúrgicos, suportes de tecido tubular (stents) são inseridos no órgão tubular. Eles servem para manter aberta a porção de constrição ou para assumir a função do órgão tubular prejudicado para possibilitar novamente a passagem normal ou a descarga dos líquidos corpóreos. Os stents são também inseridos no vaso sangüíneo para tratar vasos sangüíneos entupidos ou constritos, os ditos stents mantendo aberta a porção constrita e possibilitando novamente o fluxo normal do sangue.

[0003] Stents são geralmente estruturas cilíndricas feitas de um tipo de tela de arame (projeto de espiral de arame) ou tubos, que podem ser perfurados ou que podem não ser perfurados (projeto de tubo fendido). Stents convencionais têm um comprimento de 1 e 12 cm e podem ter um diâmetro de 1 a 12 mm.

[0004] As exigências mecânicas em um stent são contraditórias. Por um lado, um stent deve exercer forças radiais elevadas sobre o órgão tubular a ser suportado. Por outro lado, é necessário que o stent possa ser radialmente comprimido para ser capaz de facilmente inseri-lo em um órgão tubular sem machucar a parede do vaso ou o tecido circundante.

[0005] Esse problema foi resolvido já que os stents são inseridos na forma comprimida e são montados somente depois de terem alcançado a posição correta. No estado comprimido, o diâmetro é menor do que no estado expandido. Esse processo pode também ser usado basicamente para a remoção invasiva mínima do stent. Um problema possível, entretanto, é que os materiais metálicos geralmente usados nem sempre expandem comple-tamente de maneira regular e não podem ser dobrados novamente, o que é um risco potencial de ferimento para o tecido marginal.

[0006] Para a inserção invasiva mínima de um stent, duas tecnologias diferentes foram estabelecidas (relatório de mercado "US peripheral and vascular stent and AAA stent graft market" (Frost & Sullivan), 2001): - Stents expansíveis de balão (sistema consiste de balão, cateter, stent) - Stent auto-expansível (o sistema consiste de uma luva para inserção (revestimento protetor), cateter, stent).

[0007] Os stents auto-expansíveis consistem de urn material com memória de forma (material SM), no qual materiais SM metálicos, tai como nitinol ficaram conhecidos. O efeito da memória de forma é um efeito que foi examinado durante os anos passados com grande interesse, o que possibilita uma mudança alvejada da forma pela aplicação de um estímulo externo (com relação aos detalhes sobre esse aspecto, é feito referência à literatura já publicada, por exemplo, "Shape Memory Alloys", América Científica, Vol. 281 (1979), páginas 74 a 82). Os materiais são capazes de mudar especificamente a sua forma no caso de um aumento na temperatura. O efeito da memória de forma é ativado para aumentar o diâmetro dos stents "automaticamente" e para fixá-los na localização onde eles são usados.

[0008] A remoção dos stents expandidos é problemática, como já foi indicado acima. Se o stent deve ser puxado para fora de uma cavidade tubular, existe o risco de machucar o tecido circundante pela abrasão, porque o stent é muito grande e tem bordas afiadas. O efeito da memória de forma, portanto, é também aplicado para reduzir o diâmetro do stent se um stent deve ser removido novamente. Exemplos para implantes (stents) removíveis feitos de metais com memória de forma são conhecidos da técnica anterior: US 6413273 "Method and system for temporarily supporting a tubular organ"; US 6348067 "Method and system with shape memory heating apparatus for temporarily supporting a tubular organ"; US 5037427 "Method of implanting a stent within a tubular organ of a living body and of removing same"; US 5197978 "Removable heat-recoverable tissue supporting device".

[0009] O nitinol não pode ser usado no caso de uma alergia ao níquel. O material é também muito caro e pode somente ser programado por métodos laboriosos. Esses métodos de programação precisam de temperaturas comparativamente altas, de modo que uma programação dentro do corpo não é possível. O material com SM é programado, portanto, fora do corpo, isto é, ele é trazido para sua forma temporária. Depois da implantação, o efeito da memória de forma é ativado e o stent expande, isto é, ele recupera sua forma permanente. A remoção de um stent utilizando novamente o efeito da memória de forma não é, então, possível. Um problema freqüente nos stents metálicos não somente na área vascular é esse da ocorrência de uma restenose.

[00010] Outros stents metálicos de materiais com SM, tal como de US 5197978, por outro lado, possibilitam a utilização do efeito da memória de forma para remover o stent. Entretanto, esses materiais metálicos são muito laboriosos para fabricar, e a compatibilidade do tecido não é sempre garantida. Devido às propriedades mecânicas inadequadamente adaptadas dos stents, inflamações e dor freqüentemente ocorrem.

[00011] O stent temporário descrito em US 5716410 "Temporary stent and method of use"é uma espiral feita de um material plástico com memória de forma. O material SMP tem um arame de aquecimento embutido. O arame de aquecimento é conectado através de um eixo do cateter em um controlador elétrico, onde a extremidade do eixo sendo um tubo oco é colocada sobre a extremidade da espiral. Se o stent implantado é aquecido, que está na sua forma temporária expandida, acima da temperatura de mudança Ttrans, o diâmetro da espiral reduz. Isso possibilitará uma remoção simples do stent. Uma desvantagem da estrutura de espiral é que as forças radiais são muito pequenas para expandir as cavidades tubulares. As forças radiais da espiral se espalham somente sobre uma pequena superfície de contato para o tecido. Existe até mesmo o risco de uma sobrecarga mecânica local pela pressão, possivelmente pela incisão no tecido. Além do mais, a fixação do eixo do cateter (elemento de aquecimento) no arame de aquecimento da espiral implantada prova ser difícil, desde que o eixo do cateter deve somente ser colocado sobre uma extremidade da espiral.

[00012] Exemplos adicionais da técnica anterior se referem a stents de polímeros com memória de forma, que podem ser implantados na forma temporária comprimida, onde o tamanho permanente desejado é gerado pelo efeito da memória de forma no local de uso (S 4950258, US 6245103, US 6569191, EP 1033145). A remoção do stent é implementada por uma operação cirúrgica adicional ou pela reabsorção do material no corpo. Uma desvantagem dos materiais usados é a sua fragilidade quando eles reabsorvem e a geração de partículas que podem levar aos entupimentos quando liberados do dispositivo. Além do mais, uma reabsorção pode também mudar a estrutura/natureza de um implante tal que uma incompatibilidade com o sangue e/ou tecido ocorre.

[00013] Problemas adicionais que freqüentemente ocorrem são a dor causada pela adaptação mecânica insuficiente do stent no tecido circundante e o deslocamento do stent.

Objetivo da invenção

[00014] Desde que stents têm cada vez mais capturado um campo estendido de uso na medicina, esforços devem ser feitos para superar as desvantagens acima mencionadas. Assim, stents para o uso não- vascular ou vascular são necessários que possibilitem uma implantação invasiva mínima e ao mesmo tempo possibilitem a sua remoção suave. Os materiais para o stent devem acima disso ser adaptáveis ao local de uso respectivo, por exemplo, em vista das variadas cargas mecânicas. Os materiais preferivelmente possibilitarão uma funcionalização adicional do stent, por exemplo, pela incorporação de substâncias adicionais úteis do ponto de vista medicinal.

[00015] Para superar as desvantagens da técnica anterior, o seguinte é necessário: - um procedimento simples que possibilite a implantação e a remoção minimamente invasivas de um stent, - um stent, que pode ser removido de maneira minimamente invasiva e não traumática, preferencialmente pelo uso do efeito da memória de forma, - um stent, que quando usado de maneira vascular ou não- vascular não cresce dentro da parede do vaso, - um stent que tem uma superfície que é hemacompatível, - um stent, que durante o uso tem uma resistência mecânica/integridade suficiente, de modo que a função não é afetada a despeito de uma biodegradação possivelmente ocorrendo, - um stent que não cresce junto com o tecido a ser suportado de modo que ele pode ser facilmente removido, e que também impede a formação de uma biopelícula ou a encapsulação de germes, - um método de fabricação e programação de um tal stent.

Breve descrição da invenção

[00016] Esse objetivo é resolvido pelo tema da presente invenção, como ele é definido nas reivindicações. Esses stents compreendem um material com memória de forma (material SMP), preferencialmente um material SMP, que revela um efeito de memória de forma termicamente induzida ou induzida pela luz. Os materiais SMP que são usados de acordo com a invenção podem se lembrar de uma ou duas formas.

[00017] Stents desse tipo resolvem os problemas acima mencionados, totalmente ou pelo menos parcialmente. Assim, a presente invenção provê stents, compreendendo um material SMP, que pode ser usado de maneira minimamente invasiva e não traumática pelo uso do efeito da memória de forma, que são compatíveis com o tecido e que têm uma resistência/estabilidade suficiente, de modo que eles podem ser removidos depois do tempo desejado de uso durante o qual eles exercem sua função sem a perda da estabilidade mecânica.

[00018] Particularmente para impedir a geração de uma biopelícula e para impedir o crescimento, o stent pode ser modificado para o uso não-vascular, por uma seleção adequada de segmentos do material SMP, por uma modificação de superfície, particularmente uma microestruturação, ou pelo revestimento adequado, ou pelo uso de substâncias desinfetantes que são liberadas pelo stent depois da implantação.

[00019] Além do mais, o stent, dependendo da localização de uso, pode ser adaptado às exigências respectivas por modificações adequadas, desde que, por exemplo, condições de pH diferentes, a existência de enzimas específicas ou geralmente o ambiente microbiológico podem acarretar exigências especiais. Pela seleção respectiva dos segmentos para os materiais SMP, essas demandas podem ser consideradas.

Breve descrição das figuras

[00020] A Figura 1 mostra esquematicamente a diferença no tamanho entre a forma permanente e a temporária do stent da invenção.

[00021] A Figura 2 mostra uma vista esquemática das etapas de trabalho para introdução e para remoção do stent. A parte cinza-claro mostra o stent, a parte cinza-escuro mostra o balão do cateter e a parte preta mostra o cateter.

[00022] A Figura 3 mostra esquematicamente o princípio funcional de um stent com duas formas na memória.

Descrição detalhada da invenção

[00023] Nas modalidades preferidas, o objetivo é resolvido por um stent de SMP, caracterizado em que - o stent na sua forma permanente é pré-montado sobre um cateter de balão de temperatura controlada ou sobre um cateter de balão equipado com uma fonte de luz adequada (particularmente UV), - o diâmetro da forma temporária é maior do que na forma permanente (conforme Figura 1), - a forma temporária age como um suporte de tecido, - o SMP tem uma temperatura de mudança de 40°C e maior ou um comprimento de onda de mudança de 260 nm ou maior, - o stent implantado adota a forma comprimida permanente causada pelo efeito da SM, de modo que ele pode ser facilmente removido por cirurgia invasiva mínima.

[00024] Um procedimento possível para a inserção e a remoção invasivas mínimas de um stent compreende as etapas seguintes (Figura 2): Inserção: 1. O stent pré-montado sobre um cateter de balão de temperatura controlada ou um cateter de balão equipado com uma fonte de luz adequada é inserido no órgão tubular não-vascular em uma maneira invasiva mínima, 2. o stent colocado é aquecido possivelmente por meio de um cateter acima de sua Trans (pelo menos 40°C) (o balão enche com água ou gás quente), 3. o stent é trazido para a forma temporária (expandida) em que o cateter de balão é adicionalmente bombeado com água ou gás quente até que ele tenha alcançado a forma/expansão desejada, isto é, o stent é somente programado diretamente na localização da implantação. 4. O stent expandido é resfriado por meio do cateter abaixo da Ttrans (o balão se enche com água ou gás frio) ou é irradiado pela luz com um comprimento de onda maior do que 260 nm para fixar a forma temporária, 5. O balão é contraído e/ou a irradiação é parada e o cateter de balão é removido. Remoção: 1. Para remoção, o cateter de balão é inserido na porção do stent, 2. o balão é expandido pelo líquido (água) ou gás para produzir um contato direto com o stent e para garantir o transporte de calor ou a irradiação com luz, 3. o stent é aquecido acima da Ttrans por meio do cateter ou ele é irradiado com luz de um comprimento de onda menor do que 260 nm para ativar o efeito da memória de forma, para trazer o stent de volta para sua forma permanente (menor), 4. o balão é vagarosamente aliviado (descarga do líquido (água) ou gás), onde o stent contrai (efeito da SM) e automaticamente se fixa no balão, 5. o stent comprimido é possivelmente resfriado e é removido junto com o cateter de balão.

[00025] Como uma alternativa, esse procedimento pode também ser descrito como segue: Inserção: 1. O stent pré-montado em um cateter de balão com temperatura controlada é inserido no órgão tubular por meio de cirurgia invasiva mínima, 6. o stent colocado é aquecido por meio do cateter acima da sua Ttrans (pelo menos 40°C) (o balão se enche com água ou gás quente), 7. o stent é trazido para a forma temporária (expandida) em que o cateter de balão é adicionalmente bombeado com água ou gás quente, até que ele tenha alcançado a forma/expansão desejada; isto é, o stent é diretamente programado na localização da implantação, 8. o stent expandido é resfriado por meio do cateter abaixo da Ttrans (o balão se enche com água ou gás frio) para fixar a forma temporária, 9. o balão é contraído e o cateter de balão é removido. Remoção: 10. Para remoção, o cateter de balão é inserido na porção do stent, 11. 0 balão é expandido pelo líquido (água) ou gás para gerar um contato direto com o stent e para garantir o transporte do calor, 12. o stent é aquecido por meio do cateter acima da Ttrans (o balão se enche com água ou gás quente) para ativar o efeito da memória de forma, para trazer o stent de volta para sua forma permanente (menor), 13. O balão é vagarosamente aliviado (descarga do líquido (água) ou gás), onde o stent contrai (efeito da SM) e automaticamente se fixa no balão, 14. O stent comprimido é possivelmente resfriado e é removido junto com o cateter de balão.

[00026] Um método possível para a inserção invasiva mínima e a remoção de um stent com memória de forma induzida pela luz compreende as etapas seguintes (Figura 2): Inserção: 1. O stent pré-montado em um cateter de balão equipado com uma fonte de luz adequada é inserido no órgão tubular por meio de cirurgia invasiva mínima, 2. o stent é trazido para a forma temporária (expandida) em que o cateter de balão é adicionalmente bombeado com água ou gás (quente) até que ele tenha alcançado a forma/expansão desejada; isto é, o stent é diretamente programado na localização da implantação, 3. o stent expandido é irradiado pela luz tendo um comprimento de onda maior do que 260 nm para fixar a forma temporária, 4. o balão é contraído e/ou a irradiação é parada e o cateter de balão é removido. Remoção: 5. Para remoção, o cateter de balão é inserido na porção do stent, 6. o balão é expandido pelo líquido (água) ou gás para produzir um contato direto com o stent e para garantir a irradiação com luz, 7. o stent é irradiado pela luz tendo um comprimento de onda menor do que 260 nm para ativar o efeito de memória de forma, para trazer o stent de volta para sua forma permanente (menor), 8. o balão é vagarosamente aliviado (descarga do líquido (água) ou gás), onde o stent contrai (efeito da SM) e automaticamente se fixa no balão, 9. o stent comprimido é removido junto com o cateter de balão.

[00027] É especialmente preferido sob esse aspecto, se os stents, que são somente programados na localização de uso, desde que eles são colocados na forma temporária somente lá, são aquecidos fora do corpo acima da sua temperatura de transição antes da inserção no corpo. Desde que as forças não ajam no stent nesse ponto, uma mudança da expansão do stent não acontece. Entretanto, esse aquecimento possibilita que o material SMP do stent se torne elástico e flexível. Dessa maneira, os stents preaquecidos podem ser inseridos melhor e mais facilmente comparados com os stents um pouco rígidos antes do aquecimento. Particularmente, se grandes stents são usados e/ou stents que devem ser empurrados através de vasos severamente feridos ou semelhantes, esse preaquecimento oferece uma melhora significativa com relação à inserção do stent.

[00028] Em muitas aplicações nas quais os stents são colocados, é muito importante que a posição real do stent corresponda exatamente com a localização de uso desejada. Isso é particularmente importante se dois stents são inseridos em série, desde que uma colocação precisa é então particularmente importante para garantir o sucesso desejado. No caso de stents convencionais, entretanto, uma correção da colocação dos stents é difícil de atingir, desde que uma dobradura adicional do stent na localização do uso é problemática. Os stents de acordo com a invenção, que são somente programados diretamente na localização de uso oferecem uma vantagem significativa. Desde que os stents de acordo com a invenção nessa modalidade na sua forma expandida existem na condição temporária, uma redução simples do stent pode ser realizada ativando o efeito da SM, de modo que o stent reduzido novamente pode ser colocado outra vez, o que possibilita uma correção simples da colocação. Depois da correção, o stent de acordo com a invenção é então novamente programado outra vez pelas etapas do método descritas acima e é deixado no estado temporário como suporte do tecido.

[00029] A inserção com a correção pode ser esboçada pelas etapas seguintes do método: 1. O stent pré-montado em um cateter de balão de temperatura controlada é inserido no órgão tubular. 2. O stent colocado é aquecido acima da temperatura de transição por meio do cateter. 3. O stent é trazido para a forma temporária (expandida) até que ele tenha alcançado a forma desejada (expansão). 4. O stent expandido é resfriado abaixo da temperatura de transição por meio do cateter e assim fixado no estado temporário.

[00030] Se for detectado depois disso que o stent não está ainda corretamente colocado, as seguintes etapas de correção são adicionalmente executadas: 5. O stent é aquecido acima da temperatura de transição por meio do cateter para ativar o efeito da memória de forma e para trazer o stent de volta para sua forma menor. 6. O balão é vagarosamente aliviado, onde o stent contrai. 7. O stent acomodado no balão não pode ser colocado corretamente.

[00031] Subseqüentemente, as etapas 3 e 4 são repetidas para colocar novamente o stent. Subseqüentemente, o cateter é removido.

[00032] O procedimento de correção descrito aqui pode ser, naturalmente, executado analogamente também com os materiais de memória de forma que mostram um efeito de memória de forma induzida pela luz.

Stents com duas formas na memória

[00033] Um stent programado duas vezes tem a vantagem que ele pode antes de tudo ser implantado na forma comprimida pela cirurgia invasiva mínima e sua fixação na localização de uso é executada pelo aquecimento. A primeira mudança na forma (por exemplo, ampliação do diâmetro) é executada. Depois do tempo de dilatação desejado na localização de uso, o stent pode ser removido por meio de cirurgia invasiva mínima já que ele é aquecido novamente para causar a segunda mudança de forma (por exemplo, redução do diâmetro).

[00034] Stents com duas formas na memória podem ser feitos de SMP que são caracterizados por pontos de rede covalentes e dois segmentos de mudança ou duas temperaturas de transição Ttrans, onde Ttrans 1 <Ttrans 2 se aplicam e ambas as temperaturas de mudança se situam acima da temperatura do corpo. Os pontos de rede covalentes determinam a forma permanente do stent, cada um dos segmentos de mudança determina uma forma temporária.

[00035] Em uma modalidade, um stent na forma de um tubo é caracterizado em que o diâmetro da forma permanente Dperm é pequeno, o diâmetro da primeira forma temporária Dtemp 1 é maior do que Dperm e o diâmetro da segunda forma temporária Dtemp 2 é menor do que Dtemp 1: Dperm < Dtemp 1 > Dtemp2.

[00036] A segunda forma temporária pode ter um diâmetro idêntico ou ela pode se desviar da forma permanente: Dperm = DtemP2 ou Dperm * Dtemp2.

[00037] A programação dupla do stent é constituída das seguintes etapas de método: 1. Aquecimento dos stents acima de Ttrans2, 2. expansão do stent abaixo de Ttrans2 e acima de Ttransl 3. resfriamento abaixo de Ttrans2 e acima de Ttransl, 4. compressão do stent para DtemP1, 5. esfriamento para abaixo de Ttransl ■

[00038] Quando aquecendo o stent programado duas vezes para acima de Ttransl, a forma de DtemP1 muda para DtemP2, isto é, o diâmetro aumenta. Quando aquecendo mais para acima de Ttrans2, Dperm θ alcançada, isto é, o diâmetro reduz novamente (Figura 3).

[00039] A invenção será agora descrita mais.

[00040] O stent da presente invenção compreende um material SMP. Materiais termoplásticos, misturas e redes são adequados. Materiais compósitos de SMP com nano partículas inorgânicas são também adequados. De preferência, um elemento de aquecimento não é embutido no material SMP. O efeito da memória de forma pode ser ativado termicamente por meio de um meio que pode ser aquecido, pela aplicação de radiação de IR ou NIR, pela aplicação de um campo elétrico oscilante ou pela irradiação com UV.

[00041] A definição que o stent de acordo com a invenção compreende um material SMP definirá que o stent, por um lado, consiste substancialmente de um material SMP, mas que por outro lado, o stent pode também ser um stent convencional, embutido ou revestido com um material SMP. Essas duas construções essenciais oferecem as vantagens seguintes.

[00042] Stents, que essencialmente consistem em materiais SMP, usam o material SMP para determinar as propriedades mecânicas dos stents. Pelo fato que os materiais, que serão agora descritos, são usados para essa finalidade, uma compatibilidade de tecido favorável é garantida. Além do mais, tais stents, como descrito acima, podem ser implantados e removidos por cirurgia invasiva mínima. Os materiais SMP podem também ser relativamente processados de maneira fácil, o que facilita a fabricação. Finalmente, os materiais SMP podem ser compostos ou em camadas com substâncias adicionais, de modo que uma funcionalização adicional é possível. Sob esse aspecto, é feita referência às seguintes afirmações.

[00043] A segunda modalidade que é possível em princípio é um stent, que compreende uma armação básica convencional, tal como uma "estrutura de tela de arame" ou um tubo deformável. Essas armações básicas são revestidas por um material SMP ou são embutidas nelas. Particularmente construções de tela de arame provaram que os materiais SMP podem exercer uma força suficientemente grande para deformar a armação básica se o efeito da memória de forma é ativado. Essa modalidade, portanto, permite combinar as propriedades positivas dos stents convencionais com os efeitos positivos acima mencionados dos materiais SMP. Particularmente, stents com uma resistência mecânica muito alta podem ser obtidos dessa maneira, desde que a armação básica convencional contribui para isso. Assim, essa modalidade é particularmente adequada para stents que são empregados em grandes cargas mecânicas.

[00044] A superfície do stent é compatível em vista do ambiente fisiológico no lugar de uso, pelo revestimento adequado (por exemplo, revestimento com hidrogel) ou microestruturação da superfície. No projeto do stent as condições básicas, tais como o valor do pH ou o número de germes, devem ser consideradas dependendo da localização de uso.

[00045] Materiais adequados para os stents da presente invenção serão agora descritos.

[00046] Materiais SMP no sentido da presente invenção são materiais que são capazes, devido à sua estrutura químico-física, de realizar mudanças planejadas na forma. Além da sua forma permanente real, os materiais têm uma forma adicional que pode ser impressa no material temporariamente. Tais materiais são caracterizados por dois aspectos estruturais: pontos de rede (físicos ou covalente) e segmentos de mudança.

[00047] SMP com um efeito de memória de forma termicamente induzido tem pelo menos um segmento de mudança com uma temperatura de transição como a temperatura de mudança. Os segmentos de mudança formam porções de reticulação temporárias, que se decompõem quando aquecidas acima da temperatura de transição e que se formam novamente quando sendo resfriadas. A temperatura de transição pode ser uma temperatura vítrea Tg de faixas amorfas ou uma temperatura de fusão Tm das faixas cristalinas. Ela será agora designada em geral como Ttrans. Nessa temperatura o SMP mostra uma mudança na forma.

[00048] Acima da Ttrans, o material fica no estado amorfo e é elástico. Se uma amostra é aquecida acima da temperatura de transição Ttrans, deformada no estado flexível e a seguir resfriada abaixo da temperatura de transição, os segmentos da cadeia são fixados pelo congelamento dos graus de liberdade no estado deformado (programação). As porções de reticulação temporárias (não-covalentes) são formadas de modo que a amostra não pode retornar para sua forma original também sem carga externa. Quando reaquecendo para uma temperatura acima da temperatura de transição, essas porções de reticulação temporárias são decompostas e a amostra retorna para sua forma original. Pela nova programação, a forma temporária pode ser produzida novamente. A precisão na qual a forma original é obtida novamente é indicada como a razão de recomposição.

[00049] No SMP fotocomutável, grupos fotorreativos, que podem ser inversamente ligados um no outro pela irradiação com luz, assumem a função do segmento de mudança. A programação de uma forma temporária e a regeneração da forma permanente acontece nesse caso pela irradiação sem uma mudança na temperatura ser necessária.

[00050] Basicamente, todos os materiais SMP para produção de stents podem ser usados. Como um exemplo, pode ser feita referência aos materiais e aos métodos de fabricação, que são descritos nos pedidos seguintes, que por referência pertencem diretamente ao conteúdo do pedido no depósito:

[00051] Pedidos de patente alemães: 10208211.1, 10215858.4, 10217351.4, 102173050.8, 10228120.3, 10253391.1, 10300271.5, 10316573.8. Pedidos de patente europeus: 99934294.2, 99908402.3

[00052] Materiais SMP com duas formas na memória são descritos na patente US 6.388.043 que é compreendida aqui por referência.

[00053] Materiais convencionais para stents, que podem ser usados dentro da estrutura da presente invenção particularmente na segunda modalidade acima mencionada, são como segue:

[00054] Materiais bioestáveis fundamentalmente adequados para o uso no setor médico são polietileno (PE), polipropileno (PP), tereftalato de polietileno (PET), policarbonato de PVC (PC), poliamida (PA), politetrafluoroetileno (PTFE), polimetacrilato, polimetilmetacrilato (PMMA), polihidroxietilmetacrilato (PHEMA), poliacrilato, poliuretano (PUR), polissiloxano, polieteretercetona (PEEK), polissulfona (PSU), poliéter, poliolefinas, poliestireno.

[00055] Materiais que já estão estabelecidos para uso nas áreas não- vasculares são, por exemplo, polissiloxano (cateter e sondas de tubo, prótese de bexiga), PHEMA (próteses de bexiga urinária) e PA (tubos de cateter).

[00056] Materiais que já estão estabelecidos para uso na área vascular são, por exemplo, PUR (vasos sanguíneos artificiais, válvulas cardíacas), PET (vasos sangüíneos artificiais, revestimentos de vaso sangüíneo), PA (válvulas mitrais), polissiloxanos (válvulas cardíacas), PTFE (implantes de vaso).

[00057] Para fabricar os stents de acordo com a invenção, elastômeros termoplásticos podem ser usados. Elastômeros termoplásticos adequados são caracterizados por pelo menos duas temperaturas de transição. A temperatura de transição mais alta pode ser designada para os pontos de rede físicos que determinam a forma permanente do stent. A temperatura de transição mais baixa na qual o efeito da memória de forma pode ser ativado pode estar associada com os segmentos de mudança (temperatura de mudança, Ttrans). No caso de elastômeros termoplásticos adequados, as temperaturas de mudança são tipicamente de aproximadamente 3 a 20°C acima da temperatura do corpo.

[00058] Exemplos para elastômeros termoplásticos são copolímeros de múltiplos blocos. Copolímeros de múltiplos blocos preferidos são compostos dos blocos (macrodióis) consistindo em α, ω polímeros de diol de poli(e-caprolacton) (PCL), poli(etileno glicol) (PEG), poli(pentadecalacton), poli(etilenoóxido) poli(propilenoóxido), poli(propileno glicol), poli(tetrahidrofurano), poli(dioxanon), poli(lactídeo), poli(glicólido), poli(lactídeo-ranglicólido), policarbonatos e poliéter ou de α, ω, copolímeros de diol dos monômeros nos quais os compostos acima mencionados são baseados, em uma faixa de peso molecular Mn de 250 a 500.000 g/mol. Dois diferentes macrodióis são ligados pela ajuda de um reagente de união bifuncional (especialmente um diisocianato alifático ou aromático ou cloreto diácido ou fosgênio) para formar um elastômero termoplástico com pesos moleculares Mn na faixa de 500 a 50.000.000 g/mol. Em um polímero com fase segregada, uma fase com pelo menos uma transição térmica (transição vítrea ou de fusão) pode estar associada em cada um dos blocos do polímero acima mencionado a despeito do outro bloco.

[00059] Copolímeros de múltiplos blocos de macrodióis na base de pentadeclaracton (PDL) e - caprolacton (PCL) e um diisocianato são especialmente preferidos. A temperatura de mudança - nesse caso uma temperatura de fusão - pode ser ajustada sobre o comprimento do bloco do PCL na faixa entre aproximadamente 30 e 55°C. Os pontos de rede físicos para fixar a forma permanente do stent são formados por uma segunda fase cristalina com um ponto de fusão na faixa de 87 a 95°C. Misturas de copolímeros de múltiplos blocos são também adequadas. A temperatura de transição pode ser ajustada em uma maneira almejada pela razão de mistura.

[00060] Para fabricar os stents de acordo com a invenção, redes de polímero podem também ser usadas. Redes de polímero adequadas são caracterizadas por pontos de rede covalentes e pelo menos um elemento de mudança com pelo menos uma temperatura de transição. Os pontos de rede covalentes determinam a forma permanente dos stents. No caso de redes de polímero adequadas, a temperatura de mudança, na qual o efeito da memória de forma pode ser ativado, são tipicamente de aproximadamente 3 a 20°C acima da temperatura do corpo.

[00061] Para produzir uma rede de polímero covalente, um dos macrodióis descritos na seção acima é reticulado por meio de um reagente de união multifuncional. Esse reagente de união pode ser pelo menos um composto trifuncional, de baixo peso molecular ou um polímero multifuncional. No caso de um polímero, ele poderia ser um polímero de estrela com pelo menos três braços, um polímero de enxerto com pelo menos duas cadeias secundárias, um polímero hiper- ramificado ou uma estrutura dendrítica. No caso dos compostos de polímero e de baixo peso molecular, os grupos finais devem ser capazes de reagir com os dióis. Grupos de isocianato podem ser especialmente usados para essa finalidade (redes de poliuretano).

[00062] Redes de poliuretano amorfas de trióis e/ou tetróis e diisocianato são especialmente preferidas. A representação dos pré- polímeros em formato de estrela, tal como oligo[(raclactato)-co- glicolat]triol ou - tetrol é realizada pela copolimerização da abertura de anel de rac-dilactide e diglicolide na fusão dos monômeros com iniciadores hidróxi-funcionais pela adição do catalisador dibutil tin(IV)óxido (DBTO). Como iniciadores da polimerização de abertura de anel, glicol de etileno, 1,1,1-tris(hidróxi-metil)etano ou pentaeritrit são usados. Analogamente, oligo(lactat-co-hidroxicaproat)tetróis e oligo(lactato-hidroxietoxiacetato), bem como [oligo(propileno glicol)- bloco-oligo(raclactato)-co-glicolat)triol são fabricados. As redes de acordo com a invenção podem ser simplesmente obtidas pela conversão dos pré-polímeros com diisocianato, por exemplo, uma mistura isomérica de 2,2,4- e 2,4,4-trimetilhexano-1,6-diisocianato (TMDI), em solução, por exemplo no diclorometano, e secagem subseqüente.

[00063] Além do mais, os macrodióis descritos na seção acima podem ser funcionalizados para compostos α,ω-divinila correspondentes, que podem ser térmica ou fotoquimicamente reticulados. A funcionalização preferencialmente permite uma ligação covalente dos macromonômeros pelas reações que não resultam em produtos secundários. Essa funcionalização é preferencialmente provida pelas unidades insaturadas etilênicas, particularmente grupos de acrilato preferidos e grupos de metacrilatos, onde os últimos são particularmente preferidos. Nesse caso a conversão para α,ω-macrodimetacrilatos ou macrodiacrilatos pela reação com os cloretos ácidos respectivos na presença de uma base adequada pode ser executada particularmente. As redes são obtidas pela reticulação dos macromonômeros de grupo funcionalizado final. Essa reticulação pode ser realizada pela irradiação da fusão, compreendendo o componente do macromonômero de grupo funcionalizado final e possivelmente um comonômero de baixo peso molecular, como será explicado mais abaixo. Condições adequadas do método para isso são a irradiação da mistura na fusão, preferencialmente em temperaturas na faixa de 40 a 100°C, com luz de um comprimento de onda de preferencialmente 308 nm. Como uma alternativa, uma reticulação térmica é possível se um sistema iniciador respectivo é usado.

[00064] Se os macromonômeros acima descritos são reticulados, redes são produzidas tendo uma estrutura uniforme, se somente um tipo de macromonômero é usado. Se dois tipos de monômeros são usados, redes do tipo AB são obtidas. Tais redes do tipo AB podem também ser obtidas se os macromonõmeros funcionalizados são copolimerizados com compostos de baixo peso molecular ou de oligômero adequados. Se os macromonõmeros são funcionalizados com grupos de acrilato ou grupos de metacrilato, compostos adequados, que podem ser copolimerizados, são acrilatos de baixo peso molecular, metacrilatos, diacrilatos ou dimetacrilatos. Compostos preferidos desse tipo são acrilatos, tais como butilacrilato ou hexilacrilato, e metacrilatos tais como metilmetacrilato e hidroxietilmetacrilato.

[00065] Esses compostos, que podem ser copolimerizados com os macromonõmeros, podem existir em uma quantidade de 5 a 70 porcento por peso relacionado com a rede de macromonômero e o composto de baixo peso molecular, preferencialmente em uma quantidade de 15 a 60 pesos percentuais. A instalação de quantidades variadas do composto de baixo peso molecular acontece pela adição de quantidades respectivas de composto na mistura a ser reticulada. A instalação do composto de baixo peso molecular na rede acontece em uma quantidade que corresponde a essa da mistura de reticulação.

[00066] Os macromonõmeros a serem usados de acordo com a invenção serão agora descritos em detalhes.

[00067] Pela variação do peso molar dos macrodióis, redes com densidades de reticulação diferentes (ou comprimentos de segmento) e propriedades mecânicas podem ser obtidas. Os macromonõmeros a serem reticulados de maneira covalente preferencialmente têm uma média numérica do peso molar determinada pela análise GPC de 2000 a 30000 g/mol, preferencialmente 500 a 20000 g/mol e particularmente preferido de 7500 a 15000 g/mol. Os macromonõmeros a serem reticulados de maneira covalente preferencialmente têm em ambas as extremidades da cadeia do macromonômero um grupo de metacrilato. Uma tal funcionalização permite a reticulação dos macromonômeros pela fotoiniciação simples (irradiação).

[00068] Os macromonômeros são preferencialmente bioestáveis ou macromonômeros de poliéster muito vagarosamente degradáveis, particularmente de preferência macromonômeros de poliéster na base de - carprolacton ou pentadeclaracton. Outros macromonômeros de poliéster possíveis são baseados em unidades de lactídeo, unidades de glicolídeo, unidades de p-dioxano e as misturas desses e misturas com unidades - caprolacton, onde macromonômeros de poliéster com unidades de caprolacton ou unidades de pentadecalacton são particularmente preferidos. Macromonômeros de poliéster preferidos são, além disso, poli(caprocacton-co-glicolídeo) e poli(caprolacton-co-lactídeo). A temperatura de transição pode ser ajustada através da razão de quantidade dos co-monômeros. Especialmente preferidos são também macromonômeros bioestáveis na base de poliéteres, policarbonatos, poliamidas, poliestireno, polibutilenotereftalato e tereftalato de polietileno.

[00069] Particularmente preferidos são os macromonômeros de poliéster, poliéter ou policarbonatos a serem usados de acordo com a invenção, compreendendo os grupos finais que podem ser ligados. Um poliéster especialmente preferido a ser usado de acordo com a invenção é um poliéster na base de - caprolacton ou pentadecalacton, para o qual as afirmações acima mencionadas sobre o peso molar se aplicam. A fabricação de um tal macromonômero de poliéster, funcionalizado nas extremidades, preferencialmente com um grupo de metacrilato, pode ser fabricada pelas sínteses simples, que são conhecidas para a pessoa versada na técnica. Essas redes, sem consideração dos componentes de polímero essenciais adicionais da presente invenção, mostram propriedades semicristalinas e têm um ponto de fusão do componente de poliéster (determinável pelas medições DSC) que depende do tipo de componente de poliéster usado e que é também controlável por meio disso. Como é conhecido, essa temperatura (Tm1) para os segmentos com base nas unidades de caprolacton fica entre 30 e 60°C dependendo do peso molar do macromonômero.

[00070] Uma rede preferida tendo uma temperatura de fusão como a temperatura de mudança é baseada no macromonômero poli(caprolacton-co-glicolídeo)-dimetacrilato. O macromonômero pode ser convertido como tal ou pode ser copolimerizado com n-butilacrilato para formar uma rede AB. A forma permanente do stent é determinada pelos pontos de rede covalentes. A rede é caracterizada por uma fase cristalina, cuja temperatura de fusão pode ser ajustada, por exemplo, pela razão do comonômero de caprolacton para glicolídeo em uma maneira almejada na faixa de 20 a 57°C. n-butilacrilato como comonômero pode ser usado, por exemplo, para otimização das propriedades mecânicas do stent.

[00071] Uma rede preferida adicional tendo uma temperatura vítrea como a temperatura de mudança é obtida de um ABA triblocodimetilacrilato como macromonômero, caracterizado por um bloco central B de polipropilenoóxido e blocos finais A de poli(rac-lactídeo). As redes amorfas têm uma faixa de temperatura de mudança muito ampla.

[00072] Para fabricar stents com duas formas na memória, redes tendo duas temperaturas de transição são adequadas, tal como redes de interpenetração (IPNs). A rede covalente é baseada no poli(caprolacton)-dimetacrilato como macromonômero; o componente de interpenetração é um copolímero de múltiplos blocos de macrodióis com base no pentadecalacton (PDL) e -caprolacton (PCL) e um diisocianato. A forma permanente do material é determinada pelos pontos de rede covalentes. As duas temperaturas de transição - temperaturas de fusão das fases cristalinas - podem ser utilizadas como temperaturas de mudança para uma forma temporária. A temperatura de mudança menor Ttrans pode ser ajustada através do comprimento do bloco do PCL na faixa entre aproximadamente 30 e 5°C. A temperatura de mudança superior Ttrans2 se situa na faixa de 87 a 95°C.

[00073] Os materiais SMP acima descritos são substancialmente baseados em segmentos de poli ou oligoéster. Esses materiais SMP, portanto, revelam parcialmente uma estabilidade insuficiente no ambiente fisiológico, desde que as ligações de éster podem ser de maneira relativamente simples decompostas no modo hidrolítico, embora a estabilidade seja suficiente para a maior parte das aplicações, particularmente em stents que não permanecem no local de uso por um período de tempo muito longo. Problemas desse tipo podem ser, entretanto, superados já que os materiais SMP, ao invés disso, compreendem segmentos com base nas unidades de poli ou oligoéter ou unidades de poli ou oligocarbonato.

[00074] Segmentos desse tipo podem ser, por exemplo, baseados em poli(etilenoóxido), poli(propilenoóxido) ou poli(tetrametilenoóxido).

[00075] Para fabricar os stents de acordo com a invenção, redes fotossensíveis podem também ser usadas. Redes fotossensíveis adequadas são amorfas e são caracterizadas por pontos de rede covalentes, que determinam a forma permanente do stent. Um aspecto adicional é um componente fotorreativo ou uma unidade que pode ser comutada de modo reversível pela luz, que determina a forma temporária do stent.

[00076] No caso dos polímeros fotossensíveis uma rede adequada é usada, que inclui substituintes fotossensíveis ao longo dos segmentos de cadeia amorfos. Quando sendo irradiados com a luz UV, esses grupos são capazes de formar ligações covalentes um com o outro. Se o material é deformado e irradiado pela luz de um comprimento de onda adequado À1, a rede original é adicionalmente reticulada. Devido a reticulação, uma fixação temporária do material no estado deformado é atingida (programação). Desde que a foto-ligação é reversível, a reticulação pode ser liberada novamente pela irradiação adicional com luz de um comprimento de onda diferente À.2 e assim a forma original do material pode ser reproduzida novamente (reprodução). Um tal ciclo fotomecânico pode ser repetido arbitrariamente de modo freqüente. A base dos materiais fotossensíveis é uma rede de polímero enredada ampla, que, como mencionado acima, é transparente em vista da irradiação planejada para atingir a mudança na forma, isto é, preferencialmente forma uma matriz transparente ao UV. Redes da presente invenção na base de acrilatos e metacrilatos de baixo peso molecular, que podem ser radicalmente polimerizados são preferidas de acordo com a invenção, particularmente C1-C6-met(acrilatos) e hidroxiderivados, onde hidroxietilacrilato, hidroxipropilmetacrilato, poli(etilenoglicole) metacrilato e n-butilacrilato são preferidos; preferencialmente n-butilacrilatos e hidroxietilmetacrilato são usados.

[00077] Como um co-monômero para a produção da rede de polímero da presente invenção um componente é usado, que é responsável pela reticulação dos segmentos. A natureza química desse componente, naturalmente, depende da natureza dos monômeros.

[00078] Para as redes preferidas com base nos acrilatomonômeros descritos acima como sendo preferidos, agentes de reticulação adequados são compostos de acrilato bifuncionais, que são adequadamente reativos com os materiais de partida para os segmentos de cadeia de modo que eles podem ser convertidos juntos. Agentes de reticulação desse tipo compreendem agentes de reticulação bifuncionais curtos, tais como etilenodiacrilato, agentes de reticulação bi ou polifuncionais de baixo peso molecular, oligômero, agentes de reticulação de diacrilato linear, tais como poli(oxietileno) diacrilatos ou poli(oxipropileno)diacrilatos e oligômeros ramificados ou polímeros com grupos finais de acrilato.

[00079] Como um componente adicional, a rede de acordo com a invenção compreende um componente fotorreativo (grupo), que é também responsável pela ativação da mudança na forma que pode ser controlada em uma maneira almejada. Esse grupo fotorreativo é uma unidade que é capaz de executar uma reação reversível causada pela estimulação de uma irradiação de luz adequada, preferencialmente radiação UV (com um segundo grupo fotorreativo), que leva a geração ou resolução das ligações covalentes. Grupos fotorreativos preferidos são tais grupos que são capazes de executar uma fotodimerização reversível. Como um componente fotorreativo nas redes fotossensíveis de acordo com a invenção, diferentes ésteres de ácido cinâmico (cinamatos, CA) e éster de ácido cinamilacílico (cinamilacilatos, CAA) podem ser preferencialmente usados.

[00080] É sabido que o ácido cinâmico e seus derivados dimerizam sob a luz UV de aproximadamente 300 nm pela formação de ciclobutano. Os dímeros podem ser separados novamente se a irradiação é executada com um comprimento de onda menor de aproximadamente 240 nm. A absorção máxima pode ser deslocada por substituintes no anel de fenila, entretanto, eles sempre permanecem na faixa de UV. Derivados adicionais que podem ser fotodimerizados são 1.3-difenil-2-propeno-1-on (chalcon), ácido cinamilacílico, 4- metilcoumarina, vários ácidos cinâmicos substituídos com ortos, cinamolixisilano (sililéter do álcool de cinamon).

[00081 ] A fotodimerização do ácido cinâmico e derivados similares é uma [2+2] cicloadição das ligações duplas em um derivado de ciclobutano. Os E-isômeros, bem como os Z-isômeros são capazes de executar essa reação. Sob a irradiação a E/Z isomerização prossegue competindo com a cicloadição. No estado cristalino a E/Z-isomerização é, entretanto, impedida. Devido as diferentes possibilidades de disposição dos isômeros com relação um ao outro, 11 produtos diferentes estéreo-isoméricos (ácidos truxil, ácidos de truxina) são teoricamente possíveis. A distância das ligações duplas dos dois grupos de ácido cinâmico um do outro exigida para a reação é aproximadamente 4 A.

[00082] As redes são caracterizadas pelas propriedades seguintes:

[00083] Em conjunto, as redes são materiais SMP favoráveis, com altos valores de recomposição, isto é, a forma original é também obtida no caso da passagem através de um ciclo de mudanças na forma várias vezes em uma alta porcentagem, geralmente acima de 90%. Uma perda desvantajosa dos valores de propriedades mecânica não ocorre.

[00084] Para aumentar a hemacompatibilidade, a estrutura química dos materiais SMP usados de acordo com a invenção pode ser modificada, por exemplo, pela instalação das unidades de poli ou oligoéter acima mencionadas.

Processamento dos polímeros para se tornarem stents

[00085] Para processar os elastômeros termoplásticos para formar stents, por exemplo, na forma de um tubo oco ou semelhante (Figura 1) todos os métodos técnicos de polímero convencionais, tais como moldagem a injeção, extrusão, protótipo rápido, etc. podem ser usados que são conhecidos para a pessoa versada na técnica.

[00086] Adicionalmente, métodos de fabricação tal como corte a laser podem ser usados. No caso de elastômeros termoplásticos, projetos diferentes podem ser realizados pela rotação em fios de mono e de múltiplos filamentos com entrelaçamento subseqüente em uma rede cilíndrica com uma estrutura de malha.

[00087] Na fabricação de stents de redes de polímero, deve-se tomar cuidado que a forma na qual a reação de reticulação dos macromonômeros acontece corresponda com a forma permanente do stent (método de fundição com cura subseqüente). Especialmente, os materiais de rede de acordo com a invenção exigem, para processamento adicional, métodos especiais de laminação e corte. A perfuração ou o corte de um tubo pelo auxílio da luz de LASER de um comprimento de onda adequado é sugerido. Pelo auxílio dessa tecnologia - especialmente no caso de uma combinação de CAD e lasers YAG ou de CO2 pulsado - formas até um tamanho de 20 pm podem ser trabalhadas sem 0 material ser exposto a uma alta carga térmica (e assim reações secundárias indesejadas na superfície). Como uma alternativa, um processamento de remoção de lascas para obter um stent preparado é sugerido.

[00088] A segunda modalidade é obtida revestindo ou embutindo um material convencional (ver acima) no material SMP por um método adequado.

[00089] As propriedades mecânicas exigidas do stent dependem do local de uso e exigem um projeto adaptado. Se 0 stent implantado é exposto a fortes deformações mecânicas, uma flexibilidade muito alta é necessária sem 0 stent fechar durante os movimentos. Basicamente, 0 "projeto da espiral de arame" é mais adequado. Em outras áreas de órgãos que estão localizados mais profundos, 0 stent é menos carregado mecanicamente por deformações, porém ao invés disso por uma pressão externa relativa alta. Um stent adequado para essa finalidade deve ser caracterizado por altas forças radiais sobre 0 tecido ambiente. Nesse caso 0 "projeto de tubo fendido" aparenta ser mais adequado. Tubos com perfurações possibilitam 0 influxo do líquido do tecido ambiente para 0 stent (escoamento).

[00090] Particularmente a técnica anterior freqüentemente revelou problemas nos vasos sangüíneos com pequenos diâmetros, desde que os stents conhecidos não são flexíveis e adaptáveis 0 suficiente para tais vasos. Entretanto, os stents da presente invenção também possibilitam uma aplicação segura em tais vasos, desde que propriedades elásticas superiores dos materiais SMP, isto é, a alta elasticidade em pequenas deflexões e alta resistência em uma grande expansão, protegem 0 vaso, por exemplo, no caso dos movimentos pulsáteis das artérias.

[00091] Desde que os efeitos do escoamento eram, no antecedente, no caso de stents que devem ser usados na área não-vascular, particularmente um projeto com a armação básica convencional embutida é favorável para tais stents, ou um projeto basicamente consistindo em material SMP (tubo perfurado ou corpo de rede), desde que nesses projetos a permeabilidade para os líquidos necessária para o escoamento é muito simples enquanto ao mesmo tempo revelando uma resistência mecânica suficiente.

Funcionalização dos stents

[00092] Para uma inserção mais conveniente do stent, esse stent pode ser possivelmente provido com um revestimento que aumenta o deslizamento (por exemplo, silicones ou hidrogéis).

[00093] Possibilidades adicionais de melhora da hemacompatibilidade compreendem a possibilidade que um revestimento seja provido (os materiais necessários para essa finalidade são conhecidos para a pessoa versada na técnica), ou uma microestruturação da superfície possa ser feita. Métodos adequados de modificação de superfície são, por exemplo, a polimerização de plasma e a polimerização do enxerto.

[00094] Para localizar o stent mais facilmente pelos procedimentos diagnósticos visuais, o material plástico com memória de forma pode ser envolvido por um agente de contraste de raios X adequado (por exemplo, BaSO4). Uma possibilidade adicional pode ser observada na instalação de fios de metal (por exemplo, aço inoxidável) no stent. Esses fios de metal não servem às finalidades de estabilização (mas finalidades de localização); é o seu único objetivo aumentar o contraste de raios X. Uma terceira possibilidade é observada no envolvimento com metais, que além do seu alto contraste de raios X também têm propriedades virostáticas, fungicidas ou bactericidas (por exemplo, nano prata). Uma alternativa adicional sob esse aspecto é a instalação de cromóforos opacos aos raios X tal como derivados de triiodo benzeno nos próprios materiais SMP.

[00095] Em uma modalidade adicional, o SMP pode ser composto com nano-partículas inorgânicas. Exemplos são partículas feitas de magnésio ou ligas de magnésio ou magnetita. Partículas feitas de carbono são também adequadas. SMP funcionalizado dessa maneira pode ser aquecido em um campo elétrico oscilante para ativar o efeito da memória de forma.

[00096] O stent de acordo com a invenção pode também ser carregado com um número de substâncias terapeuticamente eficazes, que suportam o processo de cura, que suprimem a restenose do stent ou que também evitam doenças subseqüentes. Os seguintes podem ser especialmente usados: - substâncias ativas antiinflamatórias (por exemplo, lactato de etacridina), - substâncias analgésicas (por exemplo, ácido acetilsalicílico) - substâncias ativas antibióticas (por exemplo, enoxacina, nitrofurantoína) - substâncias ativas contra viroses, fungos (por exemplo, prata elementar) - substâncias ativas antitrômbicas (por exemplo, AAS, clopidogel, hirudina, lepirudina, desirudina) - substâncias ativas citostáticas (por exemplo, sirolimus, rapamicina ou rapamune) - substâncias ativas imunossupressivas (por exemplo, ABT- 578) - substâncias ativas para diminuir a restenose (por exemplo, taxol, paclitaxel, sirolimus, actinomicina D).

[00097] O stent de acordo com a invenção pode ser carregado com substâncias ativas em maneiras diferentes.

[00098] As substâncias ativas podem ser diretamente envolvidas com o plástico ou elas podem ser presas sobre o stent como um revestimento.

[00099] Stents desse tipo podem também ser usados no campo da terapia genética.

[000100] Se o material do stent é diretamente envolvido com as substâncias ativas, a substância ativa pode ser liberada em uma maneira com degradação controlada ou em uma maneira com difusão controlada. No caso da liberação com degradação controlada, a velocidade de difusão da substância ativa da matriz é mais lenta do que a velocidade de degradação do polímero. Se esse é o caso, a substância ativa é vantajosamente embutida em um revestimento degradável, que circunda o stent ou diretamente no material do polímero. No caso da liberação com difusão controlada, a velocidade de difusão da substância ativa da matriz é mais rápida do que a velocidade de degradação do polímero. Nesse a substância ativa é permanentemente descarregada pela matriz.

[000101] Como uma terceira possibilidade a substância ativa pode ser introduzida nos poros de um material plástico com memória de forma poroso. Depois do carregamento com a substância ativa os poros do material são fechados e o stent é trazido para a localização eficaz como descrito acima. Por um estímulo externo adequado (calor ou irradiação de luz) os poros são abertos e a substância ativa é abruptamente liberada. Para esses, a aplicação de um material plástico com memória de forma é particularmente adequada, que tem formas na memória; nesse caso uma das formas é responsável pela mudança na forma do stent, a segunda forma é responsável pela abertura dos poros.

[000102] Se as substâncias ativas são introduzidas no material do stent de acordo com a invenção, a liberação das substâncias ativas acontece depois que o stent foi implantado. A liberação da substância ativa envolve a degradação do stent; assim, deve-se ter cuidado que a velocidade de difusão da substância ativa do stent deve ser menor do que a velocidade de degradação do material do stent, e que a estabilidade mecânica do stent não seja afetada por essa degradação.

[000103] Em tais modalidades, o stent pode compreender, por exemplo, vários materiais SMP, por exemplo, um para proteger a estabilidade/integridade do stent e um revestido na superfície do stent e contendo as substâncias ativas.

[000104] As aplicações seguintes são especialmente possíveis:

Stents ilíacos

[000105] Esses stents têm um comprimento de 10 a 120 mm, geralmente 40 a 60 mm. Eles são usados na área abdominal. Geralmente, dois stents são usados, desde que o uso de stents longos é difícil. Os stents da presente invenção, entretanto, são caracterizados por uma flexibilidade favorável e possibilitam uma aplicação e remoção invasiva mínima muito suave, de modo que os stents da presente invenção podem também ser usados em comprimentos que são considerados como não possíveis na técnica anterior.

Stents renais

[000106] Nesse caso, uma alta resistência radial é requerida, devido à alta carga elástica na artéria do rim, que possivelmente exige um reforço mecânico maior do stent. Nesse caso, o "projeto do tubo fendido" é adequado ou o uso de stents convencionais revestidos por ou embutidos no material SMP. Ambas as modalidades permitem o uso de marcadores radiopacos. Nesse caso, é importante, além disso, garantir uma instalação segura do stent no balão do cateter e uma precisão durante a inserção. Devido à anatomia diferente de todas as criaturas, comprimentos e diâmetros adaptados, variáveis são necessários. Além do mais, a combinação com um dispositivo protetor distai e um filtro de placa é recomendável. Stents da artéria carótida - Um stent longo pode ser usado nesse caso para evitar a técnica anterior de combinação de dois stents. - Ele também pode ser usado em bifurcações de vaso - Ótima adaptação em diâmetros diferentes é possível - Redes com malhas apertadas são desejáveis e realizáveis (ver acima), por causa da função do filtro que é possivelmente exigida para evitar a introdução de coágulos de sangue no cérebro (função do filtro de placa) - O stent deve ser estável com pressão, pressão poderia ser possivelmente formada externamente, o stent não deve fechar.

Stents femorais-poplíteos (quadril-joelho)

[000107] Alta resistência radial devido à alta carga elástica no vaso sangüíneo, que possivelmente exige um reforço mecânico maior. Nesse caso, o "projeto do tubo fendido" é muito adequado (possivelmente pelo uso de uma estrutura convencional), particularmente o uso de dois stents longos é concebível. Stents coronários - projeto de espiral de arame - introdução não traumática sem efeitos abrasivos é uma condição indispensável e possível com os stents da presente invenção.

Projeto de stents não-vasculares

[000108] Os campos essenciais de aplicação são todo o trato gasto- intestinal, traquéia e esôfago, duto da bile, ureter, uretra e oviduto. Dessa maneira, stents de vários tamanhos são usados. Os diferentes valores de pH dos líquidos do corpo e a ocorrência de germes devem ser individualmente considerados no projeto do stent.

[000109] Independente da localização de uso, stents não-vasculares são substancialmente usados para o escoamento dos líquidos do corpo tais como suco biliar, o suco pancreático ou urina. Assim, o projeto de uma mangueira perfurada é recomendável, que por um lado, pode descarregar com segurança o líquido a ser descarregado da cavidade, mas que por outro lado absorve o líquido através de todo o caminho. Além do mais, o material do polímero usado deve ter uma alta flexibilidade para garantir conforto de uso. Para uma melhor identificação nos exames de raios X, o material de partida pode ser envolvido pelas substâncias de contraste nos raios X tal como sulfato de bário, ou cromóforos opacos aos raios X são integrados nos materiais SMP, por exemplo, pela polimerização de monômeros adequados. Se stents devem ser usados nos campos nos quais os germes ocorrem, a integração das substâncias ativas antibióticas no material seria sensata.

[000110] A incrustação dos stents freqüentemente ocorrendo particularmente na área uretral pode ser reduzida por revestimento adequado ou modificação de superfície.

[000111] A fixação do stent substancialmente depende da localização de uso. No caso de um stent uretral, a extremidade proximal fica localizada na pélvis renal, a extremidade distai fica localizada na bexiga urinária ou também fora do corpo. A extremidade proximal forma um laço depois do término da expansão na pélvis renal e, portanto, garante uma retenção segura.

[000112] Uma outra possibilidade de fixação do stent é que o stent fique firmemente pressionado no tecido circundante através de forças radiais para o exterior, ou que ele contenha elementos de apoio servindo para fixação.

[000113] No caso de stents de bile ou rim, uma colocação e remoção não traumáticas são condições indispensáveis. Deve ser particularmente garantido durante a colocação que o tecido não seja machucado pelos efeitos abrasivos, assim causando inflamações. O stent usado nessa área não tem quaisquer elementos de retenção que possam machucar o tecido.

[000114] Materiais adequados que são adequados, por exemplo, para serem usados na presente invenção serão agora apresentados como um exemplo:

Exemplos para copolímeros de múltiplos blocos

[000115] O copolímero de múltiplos blocos foi fabricado de macrodióis com base em pentadecalacton (PDL) e -caprolacton (PCL) e um diisocianato. PDL define a porção do pentadecalacton no copolímero de múltiplos blocos (sem consideração das pontes de diisocianato), bem como o peso molecular dos segmentos de polipentadecalactona. PCL define os dados respectivos para unidades de caprolactona.

[000116] As propriedades mecânicas dependendo da temperatura para o exemplo 8 são como segue:

Exemplos para redes de polímero

[000117] Redes de polímero adequadas são obtidas pela copolimerização de um macrodimetacrilato, com base nas unidades de glicolídeo e unidades β-caprolactona com n-butilacrilato. A proporção em peso de glicolídeo no macrodimetilacrilato é 9 porcento em peso (ou 11 porcento em peso no exemplo 13). Os pesos moleculares dos macrodimetacrilatos são aproximadamente 10000 a 11000 g/mol.

Exemplos para redes de polímero amorfas

[000118] As redes amorfas foram fabricadas de ABA triblocodimetacrilatos, onde A significa segmentos de poli(rac-lactídeo) e B significa segmentos de poli(óxido de propileno) atáctico (Mn = 4000 g/mol).

PD = Polidispersidade 1 Amostra polimerizada na medição DSC 2 * valores acima de 100 devem ser atribuídos a impurezas

[000119] As redes amorfas de polímero foram examinadas em vista das suas propriedades térmicas e mecânicas adicionais. Os resultados desses exames são combinados nas tabelas seguintes.

determinado por DMTA; n.d. - não detectável

transição térmica em Tg2

Exemplos para redes fotossensíveis

[000120] 10 mmoles de n-butilacrilato (BA), um éster de ácido cinâmico (0,1 - 3 mmoles) e possivelmente 2 mmoles de hidroxietilmetacrilato (HEMA) são misturados em um frasco. 1% em mol de AiBN e 0,3% em mol de poli(propilenoglicol)dimetacrilato (Mn = 560) são adicionados na mistura. A mistura é cheia por meio de uma seringa em um molde de dois transportadores de objeto sililado, entre os quais um anel de vedação de Teflon de uma espessura de 0,5 mm está localizado. A polimerização da mistura acontece por 18 horas em 80°C.

[000121] O molde no qual a reticulação acontece corresponde ao molde permanente. A mistura pode também ser reticulada em quaisquer outras formas.

[000122] Depois da polimerização a rede é removida do molde e é coberta por 150 ml_ de fração de hexano. Subseqüentemente, clorofórmio é gradualmente adicionado. Essa mistura de solvente é trocada várias vezes no período de 24 horas para dissolver totalmente os componentes de baixo peso molecular e não reticulados. Subseqüentemente, a rede é limpa por meio da fração de hexano e é seca durante a noite em um vácuo em 30°C. O peso da amostra extraída em relação ao peso precedente corresponde ao teor do gel. As duas tabelas seguintes mostram as quantidades dos monômeros usados, bem como a expansão de umidade no clorofórmio e o seu teor de gel G.

BA = butilacrilato; éster de ácido cinâmico: CA = ácido cinâmico; HEMA = hidroxietilmetacrilato; HEA = hidroxietilacrilato; HPMA = hidroxipropilmetacrilato; HPA = hidroxipropilacrilato; PEGMA = poli(etilenoglicol) metacrilato

[000123] Em uma série adicional, uma porção de 2 mmoles de hidroxietilmetacrilato (HEMA) é adicionalmente adicionada nos sistemas do polímero binário, desde que por esse comonômero uma possibilidade adicional de controle das propriedades mecânicas das redes de polímero pode ser esperada.

Fabricação das redes interpenetradas PN

[000124] n-butilacrilato é reticulado com 3 porcento em peso (0,6% em mol) de poli(propilenoglicol)dimetacrilato (peso molecular 560 g/mol) na presença de 0,1 porcento em peso de AiBN, como descrito acima. Subseqüentemente, a película é vertida em THF para dissolver completamente o monômero não usado, e é a seguir seca novamente. A seguir a película é vertida em uma solução de macromonômero fotorreativo em formato de estrela em THF (10 porcento em peso) e é subseqüentemente seca novamente. O carregamento da rede com o componente fotorreativo é então de aproximadamente 30 porcento em peso.

Fabricação dos macromonômeros fotossensíveis em formato de estrela

[000125] Poli(etilenoglicol) em formato de estrela com 4 braços (peso molecular 2000 g/mol) é dissolvido em THF seco e trietilamina. Para essa finalidade, acetilcloreto de cinamilideno vagarosamente dissolvido em THF seco é gotejado. A mistura de reação é agitada por 12 horas em temperatura ambiente, a seguir ela é agitada por três dias em 50°C. Os sais resultantes são filtrados, o filtrado é concentrado e o produto obtido é lavado com dietiléter. As medições de H-RMN resultaram em uma conversão de 85%. Do ponto de vista espectroscópico em UV, o macromonômero tem um máximo de absorção em 310 nm antes da fotorreação, depois da fotorreação ele tem um máximo de absorção em 254 nm.

[000126] As redes amorfas de polímero foram examinadas em vista das suas propriedades térmica e mecânica adicionais. Os resultados desses exames são combinados na tabela seguinte.

* rede de n-butilacrilato; 0,3% em mol de agente de reticulação; sem componente fotorreativo 4 * IPN; 0,6% em mol de agente de reticulação, fisicamente carregado com componente fotorreativo

[000127] As propriedades de memória de forma foram determinadas em experimentos foto-mecânicos cíclicos. Para essa finalidade, pedaços de folha perfuradas, em formato de halters tendo uma espessura de 0,5 mm e um comprimento de 10 mm e uma largura de 3 mm foram usadas.

Claims (14)

1. Stent para uso no campo não-vascular ou vascular, compreendendo - uma estrutura básica de um material, e - um revestimento na estrutura básica, caracterizado pelo fato de que o revestimento compreende um material de polímero com memória de forma (SMP) compreendendo pelo menos uma rede covalente.

2. Stent, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o material SMP compreende uma ou duas formas na memória.

3. Stent, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por ainda compreender aditivos adicionais selecionados dentre substâncias de contraste nos raios X e compostos medicamente eficazes.

4. Stent, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o material SMP é selecionado dentre materiais SMP nos quais o efeito SMP é induzido termicamente ou fotoinduzido.

5. Stent, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o material SMP é biocompatível e/ou hemcompatível.

6. Stent, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o material SMP tem valores para módulo-e de 0,5 a 50 MPa e/ou um alongamento de ruptura de 100 a 1200% e/ou uma fixação de recomposição maior do que 90%, e/ou uma razão de recomposição depois de cinco ciclos no experimento termomecânico maior do que 90%.

7. Stent, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a rede inclui unidades de caprolactona, unidades de pentadecalactona, unidades de etilenoglicol, unidades de propilenoglicol, unidades de ácido láctico e/ou unidades de ácido de glicol.

8. Stent, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a rede consiste em macromonômeros de caprolactona reticulados.

9. Stent, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o material SMP compreende redes de interpenetração.

10. Stent, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o stent tem um projeto de uma espiral de arame ou de um tubo fendido ou perfurado de outra forma,

11. Método de fabricação de um stent como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por compreender as seguintes etapas: - fornecer um stent possuindo uma estrutura básica de um material, e - revestir a estrutura básica do stent com um material de polímero com memória de forma (SMP) compreendendo pelo menos uma rede covalente.

12. Kit, compreendendo um stent como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado porter adicionalmente um cateter de balão.

13. Kit, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o cateter é um dentre um cateter de balão com temperatura controlada e um cateter de balão com uma fibra ótica.

14. Kit, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o cateter é um cateter de balão com temperatura controlada e o kit compreende ainda um cateter de balão com uma fibra ótica.

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