BR112021016694A2

BR112021016694A2 - Processo para secagem por pulverização de uma solução de alimentação, produto obtenível pelo processo, e, composição farmacêutica

Info

Publication number: BR112021016694A2
Application number: BR112021016694-7A
Authority: BR
Inventors: Ole Vangsgaard; Marlene Hørslev Hansen
Original assignee: Novo Nordisk A/S
Priority date: 2019-03-15
Filing date: 2020-03-13
Publication date: 2021-10-13
Also published as: CN113631251A; US20220370362A1; EP3938094A1; SG11202108530VA; WO2020187712A1; MA55278A; IL285391B1; IL285391B2; JP2022525019A; IL285391A

Abstract

processo para secagem por pulverização de uma solução de alimentação, produto ou composição farmacêutica, e, uso do produto. a presente invenção refere-se a um processo para secagem por pulverização de uma solução de alimentação compreendendo semaglutida, o referido processo compreendendo introduzir a solução de alimentação compreendendo semaglutida em um solvente em um secador pulverizador e introduzir um gás de atomização e um gás de secagem, em que o secador pulverizador compreende um aquecedor a gás para o gás de secagem com uma superfície interna compreendendo ferro e menos de 18,5% de cromo.

Description

1 / 22

PROCESSO PARA SECAGEM POR PULVERIZAÇÃO DE UMA SOLUÇÃO DE ALIMENTAÇÃO, PRODUTO OU COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DO PRODUTO

[001] A presente invenção refere-se ao campo de secagem por pulverização de uma solução de alimentação compreendendo um peptídeo GLP-1, tal como semaglutida. Mais especificamente, a invenção refere-se a processos para secagem por pulverização de uma solução de alimentação compreendendo semaglutida em que uma pureza melhorada é obtida, semaglutida sendo obtenível pelo referido processo e seu uso na medicina.

FUNDAMENTOS

[002] A estabilidade de proteínas e peptídeos durante o processamento e após o armazenamento é de extrema importância na fabricação de substâncias farmacêuticas e produtos farmacêuticos. Durante a secagem por pulverização de substâncias farmacêuticas, podem surgir impurezas devido às reações entre solventes e a substância farmacêutica. É altamente desejável obter processos para secagem por pulverização de substâncias farmacêuticas, em que o mínimo de impurezas possível são geradas durante o processo de secagem e em que a maior estabilidade possível da droga e pureza da droga são obtidas.

[003] É conhecido a partir da técnica anterior que os grupos amino e certos aminoácidos podem ser usados para ligação de acetaldeídos e que o acetaldeído é capaz de reagir com uma variedade de proteínas para formar produtos estáveis e instáveis. Produtos instáveis são prontamente reversíveis, enquanto que produtos estáveis são essencialmente produtos irreversíveis que são caracterizados por sua resistência a vários tratamentos. É também conhecido a partir da técnica anterior que existem casos de desidrogenação não oxidativa do etanol para o acetaldeído catalisado por espécies metálicas.

SUMÁRIO

[004] Em alguns aspectos, a presente invenção refere-se a um

2 / 22 processo para secagem por pulverização de uma solução de alimentação compreendendo semaglutida, o referido processo compreendendo introduzir a solução de alimentação compreendendo semaglutida em um solvente em um secador pulverizador e introduzir um gás de atomização e um gás de secagem, em que o secador pulverizador compreende um aquecedor a gás para o gás de secagem com uma superfície interna compreendendo ferro e menos de 18,5% de cromo.

[005] Em alguns aspectos, a presente invenção refere-se a um produto obtenível por um processo da invenção, bem como aos usos do referido produto.

[006] Os presentes inventores observaram uma quantidade aumentada de geração de impurezas ao mover um processo para secagem por pulverização de uma solução de alimentação compreendendo semaglutida de uma primeira unidade para uma segunda unidade. A mudança na unidade foi facilitada por uma necessidade de aumentar a produção e ambas as unidades são unidades padrão para secagem por pulverização. A impureza foi caracterizada como tendo um peso molar aumentado, correspondendo a um produto que reagiu com acetaldeído. Não ficou aparente qual foi a causa das impurezas, mas após extensas investigações e considerações, ficou evidente que houve uma correlação significativa entre a temperatura de entrada de gás e o nível de acetaldeído livre no produto seco por pulverização, que poderia reagir com o produto. Além disso, pareceu que o aumento da quantidade de geração de impureza foi causado pelo material do aquecedor a gás, uma vez que a passagem de nitrogênio adicionado de etanol sobre o material idêntico ao material do aquecedor a gás mostrou desidrogenação de etanol, dependendo da temperatura do gás. Os presentes inventores observaram que uma quantidade menor de impurezas é gerada ao aplicar um aquecedor a gás feito de aço inoxidável 316 no processo de secagem por pulverização em comparação com ao aplicar um aquecedor a gás feito de Incoloy 800 em tais

3 / 22 processos. A presente invenção parece ser independente da escala de produção.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[007] A Figura 1 mostra o teor de acetaldeído (ppm) ao usar um aquecedor a gás feito de Incoloy 800 ou aço inoxidável 316 no processo de secagem por pulverização.

[008] A Figura 2 mostra a quantidade de impurezas (%) gerada durante a secagem por pulverização em função do teor de acetaldeído (ppm) ao usar um aquecedor a gás feito de Incoloy 800 ou aço inoxidável 316 no processo de secagem por pulverização.

DESCRIÇÃO

[009] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um processo para secagem por pulverização de uma solução de alimentação compreendendo semaglutida, o referido processo compreendendo introduzir a solução de alimentação compreendendo semaglutida em um solvente em um secador pulverizador e introduzir um gás de atomização e um gás de secagem, em que o secador pulverizador compreende um aquecedor a gás para secagem do gás com uma superfície interna compreendendo ferro e menos de 18,5% de cromo.

[0010] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um produto obtenível por um processo da invenção, bem como aos usos do referido produto.

[0011] A secagem por pulverização é frequentemente usada como uma etapa na fabricação de substâncias farmacêuticas e produtos farmacêuticos. A pureza dos produtos obtidos é importante para os custos gerais do produto, bem como para a segurança dos participantes que subsequentemente recebem o produto farmacêutico final. Material do aquecedor a gás

[0012] Materiais diferentes podem ser usados para aquecedores a gás.

4 / 22 Diferentes materiais têm propriedades diferentes e são úteis para diferentes fins.

[0013] O Incoloy 800 é uma liga de ferro-níquel-cromo com resistência moderada e boa resistência à oxidação, carburação e sulfidação em temperaturas elevadas, como acima de 800 °C. É particularmente útil e amplamente usado para equipamentos de alta temperatura, como equipamentos de tratamento térmico e trocadores de calor em processos químicos. O Incoloy 800 compreende ferro, 30-35% de níquel e 19-23% de cromo, juntamente com outros componentes (Special Metals Corporation, 2004 (04 de setembro), publicação número SMC-046).

[0014] Aço inoxidável é um termo usado para descrever uma família extremamente versátil de materiais com boa resistência à corrosão e ao calor. O aço inoxidável é geralmente considerado como compreendendo ferro e pelo menos 10,5% de cromo. O aço inoxidável 316 compreende ferro, 16-18% de cromo e 10-14% de níquel, juntamente com outros componentes (Folha de Especificação: Liga 316/316L (UNS S31600, S31603) W. Nr. 1,4401, 1,4404, Sandmeyer Steel Company 06/2014). Processo para secagem por pulverização

[0015] A presente invenção refere-se a um processo para secagem por pulverização de uma solução de alimentação compreendendo um peptídeo GLP-1. Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um processo para secagem por pulverização de uma solução de alimentação compreendendo a semaglutida de peptídeo GLP-1, o referido processo compreendendo um aquecedor a gás para o gás de secagem com uma superfície interna compreendendo ferro e menos de 18,5% de cromo. Conforme usado neste documento, a definição "superfície interna" refere-se à superfície interna do aquecedor a gás que está em contato com o gás de secagem. Em algumas modalidades, a superfície interna pode ter uma profundidade de 0,001-50 cm, alternativamente 0,01-30 cm, alternativamente

5 / 22 0,1-10 cm. Em algumas modalidades, a superfície interna pode ter uma profundidade de 0,001-0,1 cm, alternativamente 0,001-0,5 cm, alternativamente 0,001-1 cm, alternativamente 0,001-2 cm, alternativamente 0,001-3 cm, alternativamente 0,001-4 cm, alternativamente 0,001-5 cm, alternativamente 0,001-6 cm, alternativamente 0,001-7 cm, alternativamente 0,001-8 cm, alternativamente 0,001-9 cm, alternativamente 0,001-10 cm. Em algumas modalidades, todo o aquecedor a gás para gás de secagem compreende ferro e menos de 18,5% de cromo.

[0016] Em algumas modalidades da presente invenção, a superfície interna compreende 1-18,5% de cromo, alternativamente 5-18,5% de cromo, alternativamente 10-18,5% de cromo, alternativamente 14-18,5% de cromo, alternativamente 16-18% de cromo. Em algumas modalidades da presente invenção, a superfície interna compreende menos de 29% de níquel. Em algumas modalidades, a superfície interna compreende 1-29% de níquel, alternativamente 5-20% de níquel, alternativamente 6-18% de níquel, alternativamente 8-16% de níquel, alternativamente 10-14% de níquel. Em algumas modalidades da presente invenção, a superfície interna compreende 16-18% de cromo e 10-14% de níquel. Em algumas modalidades da presente invenção, a superfície interna não compreende alumínio. Em algumas modalidades, a superfície interna não compreende titânio.

[0017] Em algumas modalidades da presente invenção, a solução de alimentação compreende uma solução de um peptídeo GLP-1 em um solvente. Em algumas modalidades da presente invenção, a solução de alimentação compreende uma solução de semaglutida de peptídeo GLP-1 em um solvente. Em algumas modalidades da presente invenção, o solvente é um solvente alcoólico aquoso, tal como etanol aquoso, isto é, compreendendo água e etanol. Em algumas modalidades da presente invenção, a solução de alimentação consiste substancialmente em semaglutida em etanol aquoso. Em algumas modalidades, o etanol aquoso está em uma concentração de 40-75%

6 / 22 (p/p), alternativamente 45-70% (p/p), alternativamente 49-60% (p/p). A concentração de etanol aquoso é definida a partir do teor de etanol, isto é, 70% (p/p) de etanol aquoso consiste substancialmente em 70% de etanol e 30% de água em peso. Em algumas modalidades da presente invenção, a concentração de semaglutida na solução de alimentação é de 0,1-10% (p/p), alternativamente 0,2-5% (p/p), alternativamente 0,3-3% (p/p), alternativamente 0,5-2,5% (p/p). Em algumas modalidades da presente invenção, a solução de alimentação compreende 0,1-10% (p/p) de semaglutida em 40-75% (p/p) de etanol aquoso. Em algumas modalidades da presente invenção, a solução de alimentação compreende 0,5-2,5% (p/p) de semaglutida em 49-60% (p/p) de etanol aquoso. Em algumas modalidades da presente invenção, a solução de alimentação consiste substancialmente em 0,5-2,5% (p/p) de semaglutida em 49-60% (p/p) de etanol aquoso. Conforme usado neste documento, "a solução de alimentação consiste substancialmente em semaglutida", refere-se a que outros agentes do processo de fabricação podem estar presentes, tais como sais ou impurezas peptídicas; por exemplo, o componente principal é a semaglutida e nenhum excipiente foi adicionado. Em algumas modalidades da presente invenção, a solução de alimentação introduzida no secador pulverizador vem de uma etapa de fabricação cromatográfica final e, como um componente sólido principal, compreende semaglutida (80-100%), mas também sais e impurezas transportados da fabricação.

[0018] Em algumas modalidades da presente invenção, o gás de secagem é nitrogênio. Em algumas modalidades da presente invenção, o gás de secagem é recirculado. Em algumas modalidades da presente invenção, o gás de atomização é nitrogênio. Em algumas modalidades da presente invenção, a taxa de fluxo de gás de atomização é de 18-77 kg/h. Em algumas modalidades da presente invenção, a temperatura de saída é de 57-79°C. Em algumas modalidades da presente invenção, a temperatura de entrada é de

7 / 22 100-162°C. Em algumas modalidades da presente invenção, a taxa de fluxo de alimentação é de 24-56 kg/h. Em algumas modalidades da presente invenção, a temperatura do condensador está entre -5 a 5 ̊C. Em algumas modalidades da presente invenção, a taxa de fluxo de gás de secagem é de 1250-1550 kg/h. Em algumas modalidades da presente invenção, o bocal tem um diâmetro interno de 1,0 mm e um diâmetro externo de 5-6,5 mm.

[0019] Em algumas modalidades da presente invenção, o processo compreende ainda uma etapa de formulação de semaglutida obtida pelo processo em uma composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica sólida ou líquida. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é um comprimido. Semaglutida

[0020] O composto de semaglutida pode ser preparado conforme descrito em WO2006/097537, Exemplo 4. A semaglutida também é conhecida como peptídeo N6,26-{18-[N-(17-carboxi-heptadecanoil)-L-γ- glutamil]-10-oxo-3,6,12,15-tetraoxa-9,18-diazaoctadecanoil}-[8-(ácido 2- amino-2-propanoico), 34-L-arginina] semelhante ao glucagon humano 1(7- 37), ver WHO Drug Information Vol. 24, nº 1, 2010.

[0021] Em algumas modalidades, a semaglutida pode estar presente na composição em sua forma total ou parcialmente ionizada; por exemplo, um ou mais grupos de ácido carboxílico (-COOH) podem ser desprotonados no grupo carboxilato (-COO-) e/ou um ou mais grupos amino (-NH2) podem ser protonados no grupo –NH3+. Em algumas modalidades, a semaglutida está na forma de um sal. Composição farmacêutica

[0022] O composto de semaglutida pode ser administrado na forma de uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica pode compreender a semaglutida em uma concentração de 0,01 mg/ml a 100 mg/ml. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende

8 / 22 0,01-50 mg/ml, ou 0,01-20 mg/ml ou 0,01-10 mg/ml de semaglutida. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende 0,1-20 mg/ml de semaglutida.

[0023] As composições farmacêuticas descritas neste documento podem compreender ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, selecionados do grupo consistindo em sistema tampão, conservante, agente de tonicidade, agente quelante, estabilizante e surfactante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como um ou mais selecionados do grupo consistindo em um tampão, um agente isotônico e um conservante. A formulação de ingredientes farmaceuticamente ativos com vários excipientes é conhecida na técnica, ver, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (por exemplo, 19ª edição (1995), e quaisquer edições posteriores). O termo "excipiente" refere-se amplamente a qualquer componente diferente dos ingredientes terapêuticos ativos, por exemplo, compostos da invenção. O excipiente pode ser uma substância inerte, uma substância inativa e/ou uma substância não ativa medicinalmente.

[0024] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um tampão fosfato, tal como um tampão fosfato de sódio, por exemplo, fosfato dissódico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um agente isotônico, tal como propilenoglicol. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um conservante, tal como fenol.

[0025] A composição farmacêutica pode estar na forma de um comprimido. A composição farmacêutica pode compreender semaglutida em uma concentração de 0,01 mg/ml a 100 mg. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende 0,01-50 mg, alternativamente 0,01-20 mg, alternativamente 0,01-10 mg/ml de semaglutida. A composição

9 / 22 farmacêutica pode estar na forma de uma solução ou de uma suspensão. A composição farmacêutica pode ser adequada para administração sublingual e/ou oral. A composição farmacêutica pode ser adequada para administração subcutânea. Usos

[0026] O produto obtenível pelo processo da invenção destina-se ao uso em uma composição farmacêutica juntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, o produto obtenível pelo processo da invenção é caracterizado por compreender menos de 0,5%, alternativamente 0,4%, alternativamente 0,3%, alternativamente 0,2% de impurezas. Em algumas modalidades, o produto obtenível pelo processo da invenção é para administração subcutânea. Em algumas modalidades, o produto obtenível pelo processo é para administração sublingual e/ou oral. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido.

[0027] Em algumas modalidades, o produto obtenível pelo processo da invenção é para uso na medicina. Em algumas modalidades, o produto obtenível pelo processo da invenção é para uso na prevenção e/ou tratamento de obesidade e/ou diabetes. Em algumas modalidades, o produto obtenível pelo processo da invenção é para uso no tratamento da obesidade. Em algumas modalidades, o produto obtenível pelo processo da invenção é para uso no tratamento de diabetes. Em algumas modalidades, o produto obtenível pelo processo da invenção é para uso na prevenção e/ou tratamento de sobrepeso, obesidade, hiperglicemia, diabetes tipo 2, tolerância à glicose comprometida e/ou diabetes tipo 1. Em algumas modalidades, o produto obtenível pelo processo da invenção é para uso na prevenção e/ou tratamento de NASH.

[0028] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é para uso na prevenção e/ou tratamento de obesidade e/ou diabetes. Em algumas

10 / 22 modalidades, a composição farmacêutica é para uso no tratamento de obesidade e/ou diabetes. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é para uso no tratamento de obesidade. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é para uso no tratamento de diabetes. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é para uso na prevenção e/ou tratamento de sobrepeso, obesidade, hiperglicemia, diabetes tipo 2, tolerância à glicose comprometida e/ou diabetes tipo 1. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é para uso na prevenção e/ou tratamento de NASH.

[0029] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de prevenção e/ou tratamento da obesidade e/ou diabetes pela administração, a um sujeito em necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do produto obtenível pelo processo da invenção. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento da obesidade e/ou diabetes pela administração, a um sujeito em necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do produto obtenível pelo processo da invenção. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento da obesidade pela administração, a um sujeito em necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do produto obtenível pelo processo da invenção. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de diabetes pela administração, a um sujeito em necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do produto obtenível pelo processo da invenção. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de prevenção e/ou tratamento de sobrepeso, obesidade, hiperglicemia, diabetes tipo 2, tolerância à glicose comprometida e/ou diabetes tipo 1 pela administração, a um sujeito em necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do produto obtenível pelo processo da invenção. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de

11 / 22 prevenção e/ou tratamento de NASH pela administração, a um sujeito em necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do produto obtenível pelo processo da invenção.

[0030] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de prevenção e/ou tratamento da obesidade e/ou diabetes pela administração, a um sujeito em necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento da obesidade e/ou diabetes pela administração, a um sujeito em necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento da obesidade pela administração, a um sujeito em necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de diabetes pela administração, a um sujeito em necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de prevenção e/ou tratamento de sobrepeso, obesidade, hiperglicemia, diabetes tipo 2, tolerância à glicose comprometida e/ou diabetes tipo 1 pela administração, a um sujeito em necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de prevenção e/ou tratamento de NASH pela administração, a um sujeito em necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica.

[0031] Salvo indicação em contrário, os intervalos neste documento incluem seus pontos finais. Em algumas modalidades, o termo "um/uma" significa "um/uma ou mais". Em algumas modalidades, e salvo indicação em contrário no relatório descrito, os termos apresentados na forma singular também incluem a situação no plural. Neste documento, o termo "cerca de"

12 / 22 significa ±10% do valor referido e inclui o valor. Modalidades não limitantes da invenção

[0032] As modalidades seguintes são não limitantes da invenção:

1. Um processo para secagem por pulverização de uma solução de alimentação compreendendo semaglutida, em que o referido processo compreende a introdução da solução de alimentação compreendendo semaglutida em um solvente em um secador pulverizador e a introdução de um gás de atomização e um gás de secagem, em que o secador pulverizador compreende um aquecedor a gás para o gás de secagem com uma superfície interna compreendendo ferro e menos de 18,5% de cromo.

[0033] 2. O processo de acordo com a modalidade 1, caracterizado em que a superfície interna compreende 1-18,5% de cromo.

[0034] 3. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que a superfície interna compreende 5-18,5% de cromo.

[0035] 4. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que a superfície interna compreende 10-18,5% de cromo.

[0036] 5. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que a superfície interna compreende 14-18,5% de cromo.

[0037] 6. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que a superfície interna compreende 16-18% de cromo.

[0038] 7. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que a superfície interna compreende menos de 29% de níquel.

[0039] 8. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que a superfície interna compreende 1-29% de

13 / 22 níquel.

[0040] 9. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que a superfície interna compreende 5-20% de níquel.

[0041] 10. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que a superfície interna compreende 6-18% de níquel.

[0042] 11. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que a superfície interna compreende 8-16% de níquel.

[0043] 12. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que a superfície interna compreende 10-14% de níquel.

[0044] 13. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que a superfície interna compreende 16-18% de cromo e 10-14% de níquel.

[0045] 14. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que a superfície interna não compreende alumínio.

[0046] 15. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que a superfície interna não compreende titânio.

[0047] 16. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que a superfície interna tem uma profundidade de 0,001-10 cm.

[0048] 17. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que todo o aquecedor a gás para o gás de secagem compreende ferro e menos de 18,5% de cromo.

[0049] 18. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que a solução de alimentação consiste

14 / 22 substancialmente em semaglutida em um solvente.

[0050] 19. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores caracterizado em que o solvente da solução de alimentação compreende um solvente alcoólico orgânico.

[0051] 20. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que o solvente da solução de alimentação compreende etanol.

[0052] 21. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que a solução de alimentação compreende etanol aquoso.

[0053] 22. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que o solvente da solução de alimentação é 40- 75% (p/p) de etanol aquoso.

[0054] 23. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que o solvente da solução de alimentação é 45- 70% (p/p) de etanol aquoso.

[0055] 24. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que o solvente da solução de alimentação é 49- 60% (p/p) de etanol aquoso.

[0056] 25. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que a solução de alimentação compreende 0,1- 10% (p/p) de semaglutida.

[0057] 26. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que a solução de alimentação compreende 0,2- 5% (p/p) de semaglutida.

[0058] 27. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que a solução de alimentação compreende 0,3- 3% (p/p) de semaglutida.

[0059] 28. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades

15 / 22 anteriores, caracterizado em que a solução de alimentação compreende 0,5- 2,5% (p/p) de semaglutida.

[0060] 29. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que a solução de alimentação compreende 0,1- 10% (p/p) de semaglutida em 40-75% (p/p) de etanol aquoso.

[0061] 30. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que a solução de alimentação compreende 0,5- 2,5% (p/p) de semaglutida em 49-60% (p/p) de etanol aquoso.

[0062] 31. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que a solução de alimentação consiste substancialmente em 0,5-2,5% (p/p) de semaglutida em 49-60% (p/p) de etanol aquoso.

[0063] 32. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que o gás de secagem é nitrogênio.

[0064] 33. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que o gás de secagem é recirculado.

[0065] 34. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado em que o gás atomizador é nitrogênio.

[0066] 35. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado por ter uma taxa de fluxo de gás atomizador de 18- 77 kg/h.

[0067] 36. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado por ter uma temperatura de saída de 57-79°C.

[0068] 37. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado por ter uma temperatura de entrada de 100-162°C.

[0069] 38. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado por ter uma taxa de fluxo de alimentação de 24-56 kg/h.

[0070] 39. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades

16 / 22 anteriores, caracterizado por ter uma temperatura do condensador entre -5 a 5°C.

[0071] 40. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado por ter uma taxa de fluxo de gás de secagem de 1250-1550 kg/h.

[0072] 41. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado por ter um bocal com um diâmetro interno de 1,0 mm e um diâmetro externo de 5-6,5 mm.

[0073] 42. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, caracterizado por compreender ainda uma etapa de formulação de semaglutida obtida pelo referido processo em uma composição farmacêutica.

[0074] 43. O processo de acordo com a modalidade 42, em que a referida composição farmacêutica é uma composição farmacêutica sólida ou líquida.

[0075] 44. O processo de acordo com a modalidade 42, em que a referida composição farmacêutica é um comprimido.

[0076] 45. O produto obtenível pelo processo de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores.

[0077] 46. O produto de acordo com a modalidade 45 caracterizado por compreender menos de 0,5%, alternativamente 0,4%, alternativamente 0,3%, alternativamente 0,2% de impurezas.

[0078] 47. A composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do produto, de acordo com qualquer uma das modalidades 45-46.

[0079] 48. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 47, compreendendo ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0080] 49. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 47-48, adequada para administração sublingual e/ou oral.

17 / 22

[0081] 50. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 47-49, adequada para administração subcutânea.

[0082] 51. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 47-50, na forma de um comprimido.

[0083] 52. O produto de acordo com qualquer uma das modalidades 45-46 ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 47-51, para uso medicinal.

[0084] 53. O produto de acordo com qualquer uma das modalidades 45-46 ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 47-51, para uso na prevenção e/ou tratamento de obesidade e/ou diabetes.

[0085] 54. O produto de acordo com qualquer uma das modalidades 45-46 ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 47-51, para uso no tratamento de obesidade e/ou diabetes.

[0086] 55. O produto de acordo com qualquer uma das modalidades 45-46 ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 47-51, para uso no tratamento da obesidade.

[0087] 56. O produto de acordo com qualquer uma das modalidades 45-46 ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 47-51, para uso no tratamento de diabetes.

[0088] 57. O produto de acordo com qualquer uma das modalidades 45-46 ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 47-51, para uso na prevenção e/ou tratamento de sobrepeso, obesidade, hiperglicemia, diabetes tipo 2, tolerância à glicose comprometida e/ou diabetes tipo 1.

[0089] 58. O produto de acordo com qualquer uma das modalidades 45-46 ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 47-51, para uso na prevenção e/ou tratamento de NASH.

[0090] 59. Um método de prevenção e/ou tratamento de obesidade

18 / 22 e/ou diabetes pela administração, a um sujeito em necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do produto obtenível pelo processo de qualquer uma das modalidades 1-44, o produto de acordo com qualquer uma das modalidades 45-46 ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 47-51.

[0091] 60. Um método de tratamento da obesidade e/ou diabetes pela administração, a um sujeito em necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do produto obtenível pelo processo de qualquer uma das modalidades 1-44, o produto de acordo com qualquer uma das modalidades 45-46 ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 47-51.

[0092] 61. Um método de tratamento da obesidade pela administração, a um sujeito em necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do produto obtenível pelo processo de qualquer uma das modalidades 1-44, o produto de acordo com qualquer uma das modalidades 45-46 ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 47-51.

[0093] 62. Um método de tratamento de diabetes pela administração, a um sujeito em necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do produto obtenível pelo processo de qualquer uma das modalidades 1-44, o produto de acordo com qualquer uma das modalidades 45-46 ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 47-

51.

[0094] 63. Um método de prevenção e/ou tratamento de sobrepeso, obesidade, hiperglicemia, diabetes tipo 2, tolerância à glicose comprometida e/ou diabetes tipo 1, pela administração, a um sujeito em necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do produto obtenível pelo processo de qualquer uma das modalidades 1-44, o produto de acordo com qualquer uma das modalidades 45-46 ou a composição farmacêutica de acordo com

19 / 22 qualquer uma das modalidades 47-51.

[0095] 64. Um método de prevenção e/ou tratamento de NASH pela administração, a um sujeito em necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do produto obtenível pelo processo de qualquer uma das modalidades 1-44, o produto de acordo com qualquer uma das modalidades 45-46 ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 47-51.

EXEMPLOS Métodos Gerais

[0096] Experimentos de secagem por pulverização foram realizados em secadores pulverizadores em escala de fabricação PSD4 usando um bocal de dois fluidos com um diâmetro interno de 1 mm e um diâmetro externo de 5-6,5 mm. O gás de atomização era nitrogênio e o gás de secagem era nitrogênio. O gás de secagem foi recirculado através de uma unidade de condensação a -5 a 5 °C e então aquecido usando aquecedores a gás com uma superfície interna feita de Incoloy 800 ou aço inoxidável 316. Preparação da solução de alimentação:

[0097] A solução de alimentação foi 1) recebida como semaglutida em uma solução de água/etanol da etapa de fabricação anterior ou; 2) pó seco por pulverização compreendendo semaglutida, redissolvido na composição de água/etanol apropriada antes do processamento. A concentração de semaglutida testada estava na faixa de 7,8 a 24 g/l e a porcentagem em peso de etanol do sistema solvente estava na faixa de 49-60% quando testada. Processo de secagem por pulverização:

[0098] O solvente usado para estabilização correspondeu à composição de água/etanol da solução contendo semaglutida (49-60% (p/p) de etanol).

[0099] Antes do início do lote, o secador pulverizador foi estabilizado com solvente nos valores ideais necessários (predefinidos na Tabela 1 abaixo)

20 / 22 para o fluxo de gás de secagem, temperatura de saída, fluxo de alimentação, fluxo de gás de atomização e temperatura do condensador e a temperatura de entrada ajustada para obter a temperatura de saída necessária. Parâmetros Limite inferior testado Limite superior testado Temperatura de saída [°C] 57 79 Taxa de fluxo de gás de atomização [kg/h] 18 77 Taxa de fluxo de alimentação [kg/h] 24 56 Temperatura de entrada [°C] 100 162 Temperatura do condensador -5 5 Fluxo de gás de secagem [kg/h] 1250 1550 Concentração de semaglutida [mg/ml] 7,8 24,0 Concentração de etanol no solvente [%] 49 60 Tabela 1: Limites inferior e superior dos parâmetros testados no processo de secagem por pulverização.

[00100] Uma vez que os parâmetros estáveis foram alcançados, foi feita uma troca do solvente de estabilização para a solução de alimentação de semaglutida para iniciar o processo de secagem por pulverização. O produto foi coletado usando mangas de saco coletor filtrante com refluxo de saco coletor filtrante em intervalos predefinidos ou usando ciclone como a principal técnica de separação de pó. Ao final da execução de secagem por pulverização, foi feita uma troca da solução de alimentação de semaglutida para o solvente de estabilização, antes que a unidade fosse desligada ou estabilizada para o lote seguinte. Exemplo 1: Secagem por pulverização de semaglutida usando um material aquecedor diferente

[00101] Finalidade: O objetivo deste experimento foi identificar a causa da geração de impurezas e os meios para prevenir a geração de impurezas. Análise de dados:

[00102] Os dados apresentados na Tabela 2, Fig. 1 e Fig. 2 foram analisados usando análise de mínimos quadrados padrão usando o software SAS JMP® versão 12.2. A modelagem dos níveis de acetaldeído no pó seco por pulverização como uma resposta foi influenciada positivamente pelo

21 / 22 material do aquecedor a gás e pela temperatura de entrada e negativamente influenciada pelo fluxo de alimentação.

A modelagem do aumento de impureza como uma resposta foi positivamente influenciada pelo nível de acetaldeído no pó seco por pulverização, bem como pela temperatura de entrada, embora a intercorrelação entre os dois parâmetros não seja deconvoluída.

Identificador do experimento Tipo de aquecedor a gás acetaldeído (μg/g) delta HC1 [%] 1 Aço inoxidável 316 4,1 2 Aço inoxidável 316 3,7 3 Aço inoxidável 316 3 4 Aço inoxidável 316 10 5 Incoloy 800 430 0,0804 6 Incoloy 800 384 0,0653 7 Incoloy 800 507 1,2887 8 Incoloy 800 387 0,4874 9 Incoloy 800 315 0,6456 10 Incoloy 800 178 0,3543 11 Incoloy 800 81,1 0,2904 12 Incoloy 800 57,2 0,0366 13 Incoloy 800 103 0,0608 14 Incoloy 800 215 0,7465 15 Incoloy 800 325 0,3894 16 Incoloy 800 373 0,7717 17 Incoloy 800 199 0,1424 18 Incoloy 800 964 1,1378 19 Incoloy 800 451 0,4908 20 Incoloy 800 112 0,2246 21 Incoloy 800 279 1,9411 22 Incoloy 800 217 0,4173 23 Incoloy 800 506 1,8929 24 Incoloy 800 883 1,7807 25 Incoloy 800 223 0,483 26 Incoloy 800 156 2,3196 27 Incoloy 800 468 0,5491 28 Incoloy 800 359 0,7769 29 Incoloy 800 628 1,144 30 Incoloy 800 191 0,2369 31 Incoloy 800 549 0,9006 32 Aço inoxidável 316 14 0,1366 33 Aço inoxidável 316 11 0,1595 34 Aço inoxidável 316 12 0,1952 35 Aço inoxidável 316 23 0,2915 36 Aço inoxidável 316 11 0,2171 37 Aço inoxidável 316 22 0,1438 38 Aço inoxidável 316 13 0,261 39 Aço inoxidável 316 12 0,2277 40 Aço inoxidável 316 20 0,2238 41 Aço inoxidável 316 14 0,3171

Tabela 2: Níveis de acetaldeído e impureza em resposta a diferentes materiais do aquecedor a gás.

22 / 22

[00103] Os resultados na Tabela 2 e Figura 1 mostram que a condução do processo de secagem por pulverização em uma primeira unidade compreendendo um aquecedor a gás feito de aço inoxidável 316 gera baixas quantidades de acetaldeído. Ao conduzir o processo de secagem por pulverização em uma segunda unidade que compreende um aquecedor a gás feito de Incoloy 800, quantidades aumentadas de acetaldeído são geradas. Ao substituir o material do aquecedor a gás Incoloy 800 na segunda unidade com aço inoxidável, são geradas quantidades baixas de acetaldeído de aço inoxidável 316. Isso mostra que a aplicação de um aquecedor a gás feito de aço inoxidável 316 no processo de secagem por pulverização gera quantidades reduzidas de acetaldeído em comparação com a aplicação de um aquecedor a gás feito de Incoloy 800.

[00104] Os resultados na Tabela 2 e Figura 2 mostram que nenhum nível de impureza foi medido para a primeira unidade, pois nenhum problema foi identificado ainda. Ao conduzir o processo de secagem por pulverização em uma segunda unidade que compreende um aquecedor a gás feito de Incoloy 800, altas quantidades de impurezas foram geradas. Ao substituir o material do aquecedor a gás de Incoloy 800 na segunda unidade com aço inoxidável 316, baixas quantidades de impurezas foram geradas. Isso mostra que a aplicação de um aquecedor a gás feito de aço inoxidável 316 no processo de secagem por pulverização gera quantidades reduzidas de impurezas em comparação com a aplicação de um aquecedor a gás feito de Incoloy 800. A Figura 2 mostra ainda a correlação entre o acetaldeído gerado e as impurezas geradas.

[00105] Embora certas características da invenção tenham sido ilustradas e descritas neste documento, muitas modificações, substituições, alterações e equivalentes ocorrerão agora aos versados na técnica. Deve-se entender, portanto, que as reivindicações anexas se destinam a cobrir todas essas modificações e alterações que estejam dentro do verdadeiro espírito da invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para secagem por pulverização de uma solução de alimentação compreendendo semaglutida, sendo o referido processo caracterizado pelo fato de que compreende a introdução da solução de alimentação compreendendo semaglutida em um solvente em um secador pulverizador e a introdução de um gás de atomização e um gás de secagem, caracterizado pelo fato de que o secador pulverizador compreende um aquecedor a gás para o gás de secagem com uma superfície interna compreendendo ferro e menos de 18,5% de cromo.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a superfície interna compreende 16-18% de cromo.

3. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a superfície interna compreende 10- 14% de níquel.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a superfície interna compreende 16- 18% de cromo e 10-14% de níquel.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a superfície interna tem uma profundidade de 0,001 cm a 10 cm.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o solvente da solução de alimentação compreende etanol.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a solução de alimentação compreende 0,5-2,5% (p/p) de semaglutida em 49-60% (p/p) de etanol aquoso.

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o gás de secagem é nitrogênio.

9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o gás de secagem é recirculado.

10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de formulação de semaglutida obtida pelo referido processo em uma composição farmacêutica.

11. Produto ou composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que é obtenível pelo processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10.

12. Produto ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que compreende menos de 0,3% de impurezas.

13. Uso do produto obtenível pelo processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que é em uma composição farmacêutica juntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que é para uso medicinal.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 ou reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que é para uso na prevenção e/ou tratamento de obesidade e/ou diabetes.

16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 ou reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que é para uso na prevenção e/ou tratamento de sobrepeso, obesidade, hiperglicemia, diabetes tipo 2, tolerância à glicose comprometida, diabetes tipo 1 e/ou NASH.