BR112021003870A2 - modulador botânico de transtornos metabólicos - Google Patents
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Abstract
MODULADOR BOTÂNICO DE TRANSTORNOS METABÓLICOS. A presente invenção refere-se a inibidores à base de plantas de MMP-9 que também funcionam como agonistas de PPAR-?, e ao uso de tais inibidores à base de plantas / agonistas na modulação de distúrbios metabólicos. O inibidor à base de plantas / agonista é pelo menos um extrato obtido a partir do gênero Anacardium.
Description
[001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente US No. 62/725.448, depositado em 31 de agosto de 2018, cuja divulgação é incorporada neste documento em sua totalidade por referência.
[002] Campo da invenção. A presente invenção geralmente refere-se a inibidores de MMP-9 e agonistas de PPAR-y, e mais particularmente a inibidores de MMP-9 baseados em plantas que também funcionam como agonistas de PPAR-y, e o uso de tais inibidores/agonistas baseados em plantas na modulação de um ou mais distúrbios metabólicos.
[003] Em circunstâncias normais, a síntese e a degradação da matriz extracelular (ECM') são rigidamente reguladas. Embora a degradação planejada da ECM seja uma característica importante do reparo e remodelação tecidual, as alterações não controladas da ECM estão associadas a muitas doenças, como inflamação, câncer e disfunção cardiovascular. Entre as doenças cardiovasculares, o infarto do miocárdio ('MI') é uma das doenças cardíacas mais prevalentes nos Estados Unidos. Está ligada a complicações de longo prazo e alta taxa de mortalidade como resultado da progressão da remodelação pós-infarto do miocárdio para insuficiência cardíaca congestiva. As metaloproteinases de matriz (MMPs') estão entre as principais enzimas que desempenham um papel crucial na remodelação da ECM cardíaca. MMPs são uma família de endopeptidases dependentes de zinco estruturalmente relacionadas que degradam vários componentes da ECM, com sua expressão e/ou atividade aumentada associada a vários processos fisiopatológicos. Em particular, a MMP-9 (também conhecida como Gelatinase B) desempenha um papel importante na remodelação miocárdica da ECM. Foi considerado que a MMP-9 aumenta consistentemente nos primeiros momentos pós-Ml e seus níveis se correlacionam positivamente com a gravidade da insuficiência cardíaca. Portanto, reduzir o nível de expressão e/ou atividade de MMP-9 pode ter efeitos benéficos na saúde cardiovascular. e seus níveis se correlacionaram positivamente com a gravidade da insuficiência cardíaca. Portanto, reduzir o nível de expressão e/ou atividade da MMP-9 pode ter efeitos benéficos na saúde cardiovascular.
[004] MMP-9 também é uma das enzimas envolvidas na degradação da matriz de cartilagem articular. A cartilagem é o principal componente da estrutura articular e consiste em condrócitos embutidos em uma ECM densa e altamente organizada. ECM é sintetizada pelos condrócitos e é composta por uma rede de colágeno que contém principalmente colágeno tipo Il, junto com glicosaminoglicanos ('GAGs') e proteoglicanos associados. O colágeno forma uma rede fibrilar e provê a matriz da cartilagem com resistência à tração, enquanto o agrecano é o principal proteoglicano da cartilagem, puxando água para a matriz e permitindo que ela resista à compressão. Junto com a degradação do agrecano, a degradação do colágeno é uma característica central da artrite. Citocinas pró-inflamatórias, como fator de necrose tumoral alfa (TNF-o'), interleucina 1 (I1L-1') e IL-6 são conhecidas por desempenhar papéis importantes na degradação da matriz de cartilagem na cartilagem articular por meio de uma cascata de eventos que levam à estimulação da agrecanase e da produção de metaloproteinase matriz (como MMP-9). Uma redução na MMP-9 por um extrato botânico indicaria a capacidade do extrato de contribuir para uma estrutura articular mais saudável por meio da manutenção da cartilagem intacta.
[005] MMP-9 parece estar envolvida no processo enzimático de muitas condições patológicas. Câncer (mama, pâncreas, pulmão, bexiga, colorretal, ovário, próstata e cérebro); doença periodontal (periodontite e gengivite); complicações secundárias da diabetes (formação de placas na aterosclerose); cicatrização retardada de feridas (úlceras venosas da perna); complicações de doenças inflamatórias intestinais (doença de Crohn); neuroinflamação (esclerose múltipla); e úlcera gástrica são algumas das inúmeras doenças humanas afetadas pela presença dessa enzima. Portanto, a modulação da expressão e/ou atividade da MMP-9 é vital para corrigir muitas doenças crônicas e agudas.
[006] A resistência à insulina e a tolerância à glicose diminuída são dois desequilíbrios principais na síndrome metabólica com forte associação à obesidade abdominal, hipertensão e dislipidemia. Pessoas afetadas por esses distúrbios têm um risco maior de desenvolver doenças cardiovasculares, diabetes tipo |l, inflamação crônica dos tecidos locais de baixo grau e maior suscetibilidade a outras doenças, como fígado gorduroso, distúrbios do sono e câncer. Ao longo dos anos, vários produtos anti-hiperglicêmicos foram desenvolvidos para combater esses desafios, visando a formas de aumentar a secreção de insulina, sensibilizar tecidos e órgãos para a insulina, aumentar a captação e transporte de glicose e diminuir a absorção de carboidratos do intestino. Entre esses alvos, por exemplo, receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma ('PPAR-y') influencia a sensibilidade à insulina dos tecidos periféricos, controlando a expressão de muitos fatores secretados do tecido adiposo, como adiponectina, leptina, resistina e fator de necrose tumoral alfa (TNF-a). O PPAR-y também pode regular positivamente o transportador de glicose tipo 4 (Glut4) e, portanto, modular a homeostase da glicose.
[007] PPARs são fatores de transcrição ativados por ligando que regulam a expressão do gene alvo. Após a ligação do agonista endógeno ou exógeno, os receptores de PPAR se heterodimerizam com o receptor retinóide X (RXR) e se ligam aos elementos de resposta PPAR (PPREs) localizados na região promotora de genes alvo, resultando na regulação da expressão gênica. Além dos efeitos na manutenção da homeostase metabólica, os PPARs regulam a expressão de genes envolvidos no metabolismo lipídico, adipogênese e inflamação.
[008] Existem pelo menos três subtipos de PPAR (a, B e y) com expressão tecidual diversa, sugerindo que cada um desses subtipos pode ter funções específicas. Entre eles, o PPAR-y é conhecido por ter duas isoformas - PPAR-y1 e PPAR-y2. PPAR-y1 é abundantemente expresso no tecido adiposo, intestino grosso e células hematopoiéticas e, em menor extensão, nos rins, fígado, músculos, pâncreas e intestino delgado. Em contraste, PPAR-y2 é limitado a tecidos adiposos brancos e marrons.
[009] Ativação de PPAR-y é uma das etapas principais no processo de diferenciação de células precursoras de pré-adipócitos em adipócitos com um efeito final na modulação do metabolismo da glicose. Por exemplo, os potentes agonistas exógenos de PPAR-y - as tiazolidinedionas (a/k/a “"TZDs' ou glitazonas, por exemplo, troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona) - são conhecidos por melhorar a responsividade à insulina, aumentar a captação de glicose e armazenamento de lipídios de adipócitos por esta via, tornando-os uma boa escolha de intervenção para diabetes mellitus.
[010] A fitomedicina desempenha um papel importante no manejo da maioria dessas doenças, sendo as plantas uma fonte potencial de moduladores naturais de distúrbios metabólicos. Consequentemente, há um interesse crescente de pesquisa em plantas que contêm moduladores e fitoconstituintes promotores da saúde como potenciais agentes terapêuticos. As plantas medicinais fornecem uma alternativa segura, econômica, ecológica a moduladores químicos, que podem ser tóxicos por exposição prolongada.
[011] O cajueiro (Anacardium occidentale Linn) é originário da Amazônia e foi posteriormente transplantado para a Índia, África Oriental e outros países para cultivo. A árvore produz uma maçã ou fruto muito peculiar na forma de um pedúnculo inchado. Externamente, no final deste pedúnculo, a castanha de caju cresce em sua própria casca dura em forma de rim, de cor cinza. Esta casca tem uma pele externa macia e grossa e uma pele interna dura e fina, conhecida como casca ou tegumento, que envolve o grão. Entre essas duas cascas está uma estrutura de favo de mel contendo o líquido da casca da castanha de caju. Esse líquido é composto por ácido anacárdico, cardanol e cardol, entre outros ingredientes. O ácido anacárdico é um ácido salicílico, enquanto o cardanol e o cardol são fenóis substituídos.
[012] As várias partes do fruto têm sido estudadas para seus usos. Além de ser um alimento comestível, o suco da maçã de caju é utilizado em bebidas, enquanto o extrato da fruta tem mostrado benefício no controle de peso. O líquido da casca da castanha de caju foi extraído para várias aplicações industriais e agrícolas, incluindo revestimentos de fricção, tintas, resinas de laminação, resinas compostas de borracha, cimentos de caju, polímeros à base de poliuretano, surfactantes, resinas epóxi, produtos químicos de fundição, intermediários químicos, inseticidas e fungicidas. O tegumento do caju tem sido usado em materiais de curtimento.
[013] Como parte de um estilo de vida saudável e de uma dieta saudável e equilibrada, a suplementação é reconhecida como um meio importante de modular vários distúrbios metabólicos. Como observado acima, existe uma necessidade de compostos naturais eficazes, não tóxicos, com tal atividade moduladora. A presente invenção fornece uma dessas soluções.
[014] A presente invenção fornece um extrato botânico compreendendo catequinas, em que o extrato foi padronizado para um teor de catequina de cerca de 15,0% p/p ou mais, com base no peso total do extrato, em que o extrato botânico exibe propriedades modulatórias para um ou mais distúrbios metabólicos, e em que o extrato botânico compreende pelo menos um extrato obtido a partir do gênero Anacardium. Preferivelmente, o extrato botânico é pelo menos um extrato obtido a partir de Anacardium occidentale L. Em particular, o extrato botânico é obtido a partir de pelo menos o tegumento do fruto de Anacardium occidentale L.
[015] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a uma composição que compreende o extrato botânico do tegumento da semente de Anacardium occidentale L., em que o extrato botânico exibe modulação de um ou mais distúrbios metabólicos. Preferivelmente, o extrato botânico está presente na composição em uma quantidade de cerca de 1,0 pg/ml ou mais; mais preferivelmente, em uma quantidade de cerca de 1,0 ug/mL a cerca de 2000,0 vg/mL; ainda mais preferivelmente, em uma quantidade de cerca de 50,0 ug/mL a cerca de 500,0 ug/mL. Em um aspecto, a composição exibe inibição de MMP-9. Em tais casos, o extrato botânico está presente em uma quantidade de cerca de 1,0 Vg/mL a cerca de 2000,0 ug/mL. Em outro aspecto, a composição exibe atividade agonista de PPAR-y. Em tais casos, o extrato botânico está presente em uma quantidade de cerca de 50,0 ug/mL a cerca de 2000,0 ug/mL.
[016] EM uma outra modalidade, a presente invenção fornece um suplemento dietético com propriedades moduladoras para um ou mais distúrbios metabólicos compreendendo um extrato de tegumento de caju em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Preferivelmente, o extrato de tegumento de caju está presente no suplemento em uma quantidade de cerca de 1,0 ug/mL ou superior.
[017] A presente invenção fornece ainda uma modulação de um ou mais distúrbios — metabólicos em um objeto administtando uma composição compreendendo o extrato botânico do tegumento da semente de Anacardium occidentale L. a uma concentração de cerca de 1,0 ug/mL a cerca de 2000,0 pug/mL.
[018] A Figura 1 é um cromatograma de HPLC do extrato do tegumento do caju no comprimento de onda de 275 nm ao longo de um tempo de retenção de O minutos (início) a 20 minutos.
[019] A Figura 2 são cromatogramas de LC/MS e LC/PDA (comprimentos de onda de 280 e 350 nm) do extrato de tegumento de caju
[020] A Figura 3 é um gráfico que ilustra a porcentagem de inibição da metaloproteinase 9 da matriz (MMP-9) usando extrato de tegumento de caju em várias concentrações.
[021] A Figura 4 é um gráfico que ilustra a percentagem de ligação do ligando do receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR-y) usando extrato de tegumento de caju em várias concentrações.
[022] A presente invenção é baseada na surpreendente descoberta de que o tegumento do caju (Anacardium) é substancialmente rico em certos flavonoides. Em particular, foi descoberto que o extrato do tegumento do caju contém catequina e epicatequina como componentes principais, bem como procianidinas. Os dados observados neste documento demonstram que o extrato do tegumento do caju pode ter aplicações na modulação de um ou mais distúrbios metabólicos.
[023] Para o presente pedido, o termo "composição" refere-se a um produto que trata, melhora, promove, aumenta, gerencia, controla, mantém, otimiza, modifica, reduz, inibe ou previne uma condição particular associada a um estado natural, processo biológico ou doença ou distúrbio. Por exemplo, uma composição melhora a inibição de metástases e/ou reduz a inflamação e semelhantes em um objeto. O termo composição inclui, mas não está limitado a, composições farmacêuticas (ou seja, drogas), de venda livre (OTC), cosméticas, alimentos, ingredientes alimentares ou suplementos dietéticos que incluem uma quantidade eficaz de um extrato, pelo menos um componente do mesmo, ou uma mistura dos mesmos. Composições exemplares incluem creme, loção cosmética, embalagem ou pó, ou como uma emulsão, loção, espuma de linimento, comprimidos, emplastros, grânulos, ou pomada. As composições também podem incluir bebidas, por exemplo, bebidas infundidas com uma quantidade eficaz de um extrato ou uma sacola de chá contendo uma quantidade eficaz de um extrato. Exemplos não limitativos de composições alimentares contendo uma quantidade eficaz de um extrato incluem produtos de panificação, proteínas em pó, produtos de carne, laticínios e confeitaria.
[024] Tal como aqui utilizado, o termo "extrato" ou "extrato botânico" refere- se a uma substância ou preparação sólida, viscosa ou líquida que inclui um ou mais ingredientes ativos de uma substância pelo menos da planta Anacardium (por exemplo, Anacardium humile, Anacardium othonianum , Anacardium giganteum, Anacardium "nanum, Anacardium negrense elou Anacardium occidentale) preferivelmente Anacardium occidentale L. Preferivelmente, o ingrediente ativo é derivado do extrato do tegumento do caju. O extrato pode ser preparado usando um solvente, como água, álcoois inferiores de 1 a 4 átomos de carbono (por exemplo, metanol, etanol, butanol, etc.), etileno, acetona, hexano, éter, clorofórmio, etiacetato, butilacetato, diclorometano, N,N-dimetilformamida ('DMF'), dimetilsulfóxido (DMSO'), 1,3-butilenoglicol, propilenoglicol e combinações dos mesmos, mas também uma fração do extrato bruto em tal solvente. Desde que assegure a extração e preservação do ingrediente (s) ativo, qualquer método de extração pode ser empregado.
[025] Tal como aqui utilizado, o termo "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto puro, composição, extrato, mistura de extrato, componente do extrato e/ou agente ativo ou ingrediente, ou uma combinação dos mesmos, refere-se a uma quantidade eficaz em dosagens e por períodos de tempo suficientes para atingir o resultado desejado. Por exemplo, a "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de um composto puro, composição, extrato, extrato botânico, mistura de extrato, mistura de extrato botânico, componente do extrato e/ou agente ou ingrediente ativo, ou uma combinação dos mesmos desta invenção que, quando administrada a um objeto (por exemplo, mamífero, como um humano), é suficiente para efetuar o tratamento, tal como melhorar a inibição da oxidação e/ou reduzir a inflamação e semelhantes em um objeto. A quantidade de uma composição, extrato, extrato botânico, mistura de extrato, mistura de extrato botânico, componente do extrato e/ou agente ativo ou ingrediente desta divulgação que constitui uma "quantidade eficaz" ou "tratamento terapeuticamente eficaz" irá variar dependendo do agente ativo ou o composto, a condição a ser tratada e sua gravidade, o modo de administração, a duração do tratamento ou a idade do objeto a ser tratado, mas pode ser determinado rotineiramente por um versado na técnica considerando seu próprio conhecimento e para esta divulgação.
[026] O termo "farmaceuticamente aceitável" significa aquelas drogas, medicamentos, extratos ou ingredientes inertes, que são adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, incompatibilidade, instabilidade, irritação e semelhantes, proporcionais a uma relação benefício/risco razoável.
[027] Os termos "administrador", "administrado", "administradores" e "administrar" são definidos como o fornecimento de uma composição a um objeto por meio de uma via conhecida na técnica, incluindo, mas não se limitando a administração intravenosa, intra-arterial, oral, parenteral, bucal, tópica, transdérmica, retal, intramuscular, subcutânea, intraóssea, transmucosa ou intraperitoneal. Em modalidades preferidas, as vias orais de administração de uma composição são adequadas.
[028] Conforme usado aqui, o termo "objeto" ou "indivíduo" inclui mamíferos aos quais uma composição pode ser administrada. Exemplos não limitativos de mamíferos incluem humanos, primatas não humanos, caninos, felinos, equinos, bovinos, roedores (incluindo camundongos transgênicos e não transgênicos) ou semelhantes. Em algumas modalidades, o objeto é um mamífero não humano e, em algumas modalidades, o objeto é humano.
[029] Tal como aqui utilizado, o termo "veículo" refere-se a uma composição que auxilia na manutenção de um ou mais extratos vegetais em um estado solúvel e homogêneo em uma forma adequada para administração, que não seja tóxica e que não interaja com outros componentes em uma maneira prejudicial.
[030] O termo "modulação" ou "modulador", conforme usado neste documento, geralmente refere-se a uma substância que indiretamente influencia (ou modula) um ou mais distúrbios metabólicos.
[031] O termo "distúrbio metabólico", tal como aqui utilizado, refere-se a reações químicas anormais que alteram o processo (s) metabólico normal. Exemplos não limitativos de distúrbios metabólicos incluem distúrbios do metabolismo da glicose, distúrbios de deficiência de reparo de DNA, distúrbios do metabolismo de lipídios, distúrbios de má absorção, e distúrbios do metabolismo do cálcio. Os sintomas de tais distúrbios são frequentemente encontrados em um conjunto de condições conhecidas como síndrome metabólica, incluindo hipertensão (aumento da pressão arterial), obesidade abdominal (excesso de gordura corporal ao redor da cintura) e dislipidemia (níveis anormais de colesterol ou triglicerídeos), que ocorrem juntos, aumentando o risco de doença cardíaca, derrame e diabetes.
[032] A menos que indicado de outra forma, todas as proporções e percentagens recitadas ao longo desta divulgação são em peso.
[033] A presente invenção fornece um extrato à base de planta capaz de modular um ou mais distúrbios metabólicos. Mais particularmente, a presente invenção é direcionada a um extrato botânico do tegumento do caju do gênero Anacarium. Foi considerado que tais extratos botânicos são capazes de inibir MMP- 9 e atuar como um agonista para PPAR-y, limitando assim a atividade enzimática adversa no caso de inibição de MMP-9 e/ou promover a ligação do ligando quando atua como um agonista para PPAR-y. PPAR-y influencia a sensibilidade à insulina dos tecidos periféricos, controlando a expressão de muitos fatores secretados do tecido adiposo, como adiponectina, leptina, resistina e fator de necrose tumoral alfa (TNF-a). PPAR-y também pode regular positivamente o transportador de glicose tipo 4 (Glut4) e, portanto, modular a homeostase da glicose. Ao limitar MMP-9 e/ou promover a atividade de PPAR-y, um ou mais distúrbios metabólicos podem ser mitigados, por exemplo, inflamação, metástase e/ou sensibilidade à insulina. Além disso, ao limitar MMP-9 e/ou promover a atividade de PPAR-y, um ou mais sintomas da síndrome metabólica podem ser mitigados, incluindo hipertensão, obesidade e/ou dislipidemia.
[034] Extratos botânicos úteis capazes de inibir MMP-9 e/ou atuar como um agonista para PPAR-y de acordo com a presente invenção incluem extratos botânicos do gênero Anacardium. Mais particularmente, o inibidor à base de plantas é um extrato botânico escolhido de uma ou mais das espécies Anacardium kumile, Anacardium othonianum, Anacardium giganteum, Anacardium nanum, Anacardium negrense e/ou Anacardium occidentale. Preferivelmente, o extrato botânico é da espécie Anacardium occidentale Linn, em uma modalidade, o extrato botânico é do tegumento da espécie Anacardium occidentale.
[035] As composições capazes de inibir MMP-9 e/ou atuar como agonista para PPAR-y de acordo com a presente invenção podem incluir um ou mais compostos que podem funcionar como ingredientes ativos. O composto pode ser um componente do extrato botânico. Por exemplo, o composto pode ser um fitoquímico presente na planta a partir da qual o extrato vegetal é obtido. O composto pode ser pelo menos parcialmente responsável por inibir MMP-9 e/ou atuar como um agonista para PPAR-y. O composto pode ser qualquer composto capaz de inibir MMP-9 e/ou atuar como um agonista para PPAR-y. Em uma modalidade, o composto é escolhido a partir dos fitoquímicos catequinas, epicatequinas e/ou procianidinas (por exemplo, A, B, trímero, tetrâmero).
[036] Geralmente, uma ou mais partes de uma planta podem ser usadas para produzir um extrato vegetal incluindo, mas não se limitando a, a raiz, o caule, a folha, a flor, o fruto, a semente e o tegumento da semente. Na presente invenção, pelo menos o tegumento da semente é usado - sozinho ou com outras partes da planta - para produzir o extrato da planta. O tegumento da planta Anacardium pode ser obtido comercialmente de várias fontes. O extrato do tegumento do caju pode ser obtido por meio de qualquer técnica de extração adequada.
[037] A este respeito, uma ou mais partes da planta, particularmente o tegumento da planta, podem ser coletadas e moídas. Depois disso, o material moído pode ser extraído usando um solvente adequado. O solvente pode ser removido em uma etapa de concentração. Por exemplo, o material extraído pode ser peneirado ou filtrado para criar um sobrenadante e um bolo. O bolo pode ser prensado para remover uma porção substancial do líquido, que pode ser adicionado ao sobrenadante. O bolo pode então ser desidratado e usado como fonte de fibra. O sobrenadante pode ser destilado para remover o solvente ou uma porção dele, para formar um concentrado líquido de extrato vegetal. O solvente removido pode ser reciclado. O concentrado pode ser seco (por exemplo, por secagem por pulverização) para fornecer um extrato de planta seco. Este extrato de planta seco pode ser testado e/ou padronizado conforme descrito neste documento. Preferivelmente, o extrato de planta seca é derivado de Anacardium occidentale, particularmente o tegumento da planta Anacardium occidentale.
[038] Solventes adequados para o processo de extração incluem água, álcool ou suas misturas. Solventes alcoólicos exemplares incluem, mas não estão limitados a, álcoois C1-C7 (por exemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol e butanol), hidro-álcoois ou misturas de álcool e água (por exemplo, hidroetano!l), álcoois polihídricos (por exemplo, propilenoglicol e butilenoglicol) e álcoois graxos. Qualquer um desses solventes alcoólicos pode ser usado na forma de uma mistura. Em uma modalidade, o extrato vegetal é extraído usando etanol, água ou uma combinação dos mesmos (por exemplo, uma mistura de cerca de 70% de etanol e cerca de 30% de água). Em outra modalidade, o extrato da planta é extraído usando apenas água.
[039] Em uma modalidade, o extrato vegetal pode ser obtido usando uma técnica de extração de solvente orgânico. Em outra modalidade, o fracionamento sequencial de solvente pode ser usado para obter o extrato da planta. Técnicas de extração hidroetanólica total também podem ser usadas para obter o extrato da planta. Geralmente, isso é conhecido como extração por soma total.
[040] A extração total de etanol também pode ser usada. Esta técnica usa etanol como solvente. Esta técnica de extração pode gerar um extrato vegetal com compostos solúveis em gordura e/ou lipofílicos, além de compostos solúveis em água.
[041] Outro exemplo de uma técnica de extração que pode ser usada para obter o extrato vegetal é a extração com fluido supercrítico ('SFE'). Neste procedimento de extração, o material a ser extraído não pode ser exposto a quaisquer solventes orgânicos. Em vez disso, o dióxido de carbono pode ser usado como solvente de extração - com ou sem um modificador - em condições supercríticas (> 31,3 ºC e > 73,8 bar). Os versados na técnica apreciarão que as condições de temperatura e pressão podem ser variadas para obter o melhor rendimento de extrato. Esta técnica pode gerar um extrato de compostos solúveis em gordura e/ou lipofílicos, semelhante a uma técnica de extração com hexano total e acetato de etila.
[042] O extrato vegetal gerado no processo pode incluir uma ampla variedade de fitoquímicos presentes no material extraído. Os fitoquímicos podem ser solúveis em gordura ou solúveis em água. Após a coleta da solução de extrato, o solvente pode ser evaporado, resultando no extrato.
[043] O extrato vegetal pode ser padronizado para uma quantidade especificada de um composto particular. Por exemplo, o extrato vegetal pode ser padronizado para uma quantidade especificada de um ingrediente ativo ou fitoquímico presente no extrato. Em uma modalidade, o extrato da planta é padronizado para um teor de catequina de cerca de 15,0% em peso ou mais, com base no peso total do extrato.
[044] A quantidade de extrato vegetal presente no inibidor de MMP-9 e/ou composição de agonista de PPAR-y pode depender de vários fatores, incluindo o nível desejado de inibição de MMP-9 e/ou aumento de atividade de PPAR-y, inibição de MMP-9 e/ou aumento de PPAR-y no nível de atividade de um extrato de planta particular ou componente do mesmo, e outros fatores. Preferivelmente, o extrato vegetal está presente em uma quantidade de cerca de 0,005% em peso ou mais, por exemplo, de cerca de 0,005% em peso a cerca de 99,00% em peso, com base no peso total da composição.
[045] O inibidor de MMP-9 e/ou composição de agonista de PPAR-y pode incluir um ou mais veículos aceitáveis. O veículo pode ajudar a permitir a incorporação do extrato da planta em um inibidor de MMP-9 e/ou composição de agonista de PPAR-y tendo uma forma adequada para administração a um objeto. Um grande número de veículos aceitáveis é conhecido na técnica, e o veículo pode ser qualquer veículo adequado. O veículo é preferivelmente adequado para administração a animais, incluindo humanos, e pode ser capaz de atuar como um veículo sem afetar substancialmente a atividade desejada do extrato vegetal e/ou qualquer ingrediente ativo. O veículo pode ser escolhido com base na via de administração desejada e na forma de dosagem da composição.
[046] As formas de dosagem adequadas incluem formas líquidas e sólidas. Em uma modalidade, a composição está na forma de um gel, um xarope, uma pasta fluida ou uma suspensão. Em outra modalidade, a composição está em uma forma de dosagem líquida, como um shot de bebida ou um concentrado líquido. Em uma outra modalidade, a composição está presente em uma forma de dosagem sólida, como um comprimido, uma pílula, uma cápsula, uma drágea ou um pó. Quando na forma de dosagem líquida ou sólida, a composição pode estar em uma forma de entrega de alimentos adequada para incorporação em alimentos para entrega. Exemplos de veículos adequados para uso em formas sólidas (particularmente formas de comprimidos e cápsulas) incluem, mas não estão limitados a, materiais veículos inorgânicos e orgânicos inertes, como gelatina, amido, estearato de magnésio, talco, gomas, dióxido de silício, ácido esteárico, celulose, e similar. O veículo pode ser substancialmente inerte.
[047] A título de exemplo, a celulose microcristalina silicificada pode ser usada como um veículo ou aglutinante. A celulose microcristalina silicificada é uma mistura física de celulose microcristalina e dióxido de silício coloidal. Uma dessas formas adequadas de celulose microcristalina silicificada é ProSolv SMCCGO 90, disponível na Penwest Pharmaceutical Co., Patterson, N.J. Dióxido de silício, além do fornecido pela celulose microcristalina silicificada, pode ser adicionado à composição como um auxiliar de processamento. Por exemplo, dióxido de silício pode ser incluído como um deslizante para melhorar o fluxo de pó durante a compressão na fabricação de unidades de dosagem sólidas, como comprimidos.
[048] Em outra modalidade, o veículo é pelo menos um veículo funcional, como trigo sarraceno ou espelta. Pela adição de veículos funcionais na composição, benefícios adicionais podem ser fornecidos, como índice glicêmico mais baixo em comparação com veículos padrão, como aqueles mencionados acima. Além disso, os veículos funcionais podem ser isentos de alergano (por exemplo, trigo sarraceno) e, ao adicioná-los ao processo de produção, os extratos botânicos da invenção podem se beneficiar dos flavonoides desses veículos funcionais, como a rutina e a quercetina. Além disso, o alto teor de fibra desses veículos funcionais também pode facilitar e regular o trânsito intestinal. Finalmente, o benefício mineral adicionado do selênio encontrado na espelta pode auxiliar no metabolismo.
[049] O inibidor de MMP-9 e/ou composição de agonista de PPAR-y pode incluir outros ingredientes inertes, tais como lubrificantes e/ou deslizantes. Lubrificantes auxiliam no manuseio de comprimidos durante a fabricação, como durante a ejeção de matrizes. Os deslizantes melhoram o fluxo do pó durante a compressão do comprimido. O ácido esteárico é um exemplo de lubrificante/glidante aceitável.
[050] O inibidor de MMP-9 e/ou composição agonista de PPAR-y pode ser feito na forma de dosagem sólida, como comprimidos e cápsulas. Esta forma fornece um produto que pode ser facilmente transportado por um indivíduo para um local de alimentação, como um restaurante, e tomado antes, durante ou após o consumo de um alimento. A composição pode ser formulada em unidades de dosagem contendo quantidades adequadas do extrato vegetal e/ou ingrediente ativo que permitem a um indivíduo determinar um número apropriado de unidades a serem tomadas com base em parâmetros apropriados, tais como peso corporal, tamanho do alimento ou carboidrato (por exemplo, açúcar).
[051] Em uma modalidade, o extrato botânico está presente na composição em uma quantidade terapeuticamente eficaz, tal como uma quantidade de cerca de 1,0 ug/mL ou mais, preferivelmente de cerca de 1,0 ug/mL a cerca de 2000,0 ug/mL, mais preferivelmente de cerca de 30,0 ug/mL a cerca de 1000,0 ug/mL, ainda mais preferivelmente de cerca de 50,0 ug/mL a cerca de 500,0 pug/mL, e ainda mais preferivelmente de cerca de 100,0 ug/mL a cerca de 250,0 ug/mL. A composição pode ser administrada como uma dose única ou em doses múltiplas. Em um exemplo, o composto é administrado em até três doses por dia. Por exemplo, o composto pode ser administrado antes de uma refeição, durante uma refeição ou após uma refeição. Em uma modalidade, a composição é um suplemento dietético com inibidor de MMP-9 e/ou propriedades agonistas de PPAR-y contendo extrato de tegumento de caju em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[052] A dosagem pode ser escolhida para fornecer um nível de efeito inibidor em uma única unidade que pode ser eficaz para alguns indivíduos e/ou alguns produtos — alimentícios, enquanto também permite aumentos de dosagem relativamente simples para fornecer outros níveis de efeitos inibidores que podem ser eficazes para outras pessoas e/ou outros produtos alimentícios.
[053] A composição de inibição pode estar em uma forma adaptada para ingestão oral. Esta forma pode ser configurada como uma forma de dosagem única destinada a fornecer uma dose específica do extrato da planta. Por exemplo, a forma de dosagem única pode ser um pó, uma pílula, um comprimido, uma cápsula ou uma dose de bebida. A forma de dosagem única pode incluir, por exemplo, de cerca de 1,0 ug/mL a cerca de 2000,0 ug/mL do extrato vegetal.
EXEMPLOS Exemplos - Materiais e Perfis Químicos Exemplo 1 - Preparação do extrato do tegumento do caju usando solvente etanol a 70%
[054] Pó de tegumento de caju seco (Anacardium occidentale) (60 g) foi carregado em três tubos de aço inoxidável de 100 ml e extraído duas vezes usando um solvente de etanol a 70% em água D1 com um extrator de solvente acelerado Thermo Scientific'" Dionex"" ASE 350 em uma temperatura de 80 ºC e pressão de 1500 psi. A solução do extrato foi filtrada e coletada. A solução combinada do extrato etanólico foi evaporada em um evaporador rotativo sob vácuo para dar um extrato bruto de tegumento de caju.
Os resultados da extração são fornecidos na seguinte Tabela 1 - Parte da | Pó da planta | Peso do | Rendimento em peso Exemplo 2 - Quantificação de catequina do extrato de tegumento de caju
[055] Catequinas livres presentes no extrato do tegumento do caju foram determinadas usando uma coluna de fase reversa C18 (Luna& Coluna 5 um C18(2) 100 À LC 250 x 4,6 mm, disponível na Phenomenex O, Torrance, Califórnia, EUA) juntamente com um cromatógrafo líquido de alto desempenho Hitachi com detector de matriz de fotodiodo (HPLC/PDA'). Para a fase móvel A, o solvente foi ácido fosfórico a 0,10% (H3PO4J') em água, e para a fase móvel B, o solvente B foi acetonitrila (ACN'), que foi usado para eluição a um fluxo avaliado de 1,0 ml/min com absorção de UV a 275 nm e uma temperatura de coluna de 35 ºC. Os padrões de referência de catequina usados foram da Sigma-Aldrich Co. Os padrões de referência foram dissolvidos em metanol (MeOH'): H3PO+4 a 0,1% (razão de 1:1) com catequina (C1251) a uma concentração de 0,5 mg/ml e epicatequina (E1753) a 0,1 mg/ml. As amostras de teste foram preparadas a 2 mg/ml em MeOH a 50% em H3POs a 0,1% em um frasco volumétrico e sonicadas até serem dissolvidas (aproximadamente 10 minutos) e, em seguida, resfriadas à temperatura ambiente, bem misturadas, e filtrada através de um filtro de seringa de náilon de 0,45 pm. À análise de HPLC foi realizada injetando uma amostra de 20 ul em HPLC. A Tabela 2 abaixo fornece a tabela de gradiente do método analítico de HPLC - 0,0 16,5 100 | eo |
[056] Os resultados da quantificação de catequina por HPLC no extrato do tegumento do caju forneceram um teor de catequina de 9,40% e um teor de epicatequina de 6,12%, para um teor de catequina total de 15,52% em peso, com base no peso total do extrato. Consequentemente, o extrato do tegumento do caju pode ser padronizado para um teor total de catequina de cerca de 15,00% ou mais em peso, com base no peso total do extrato. O cromatograma de HPLC para o extrato do tegumento do caju no comprimento de onda de 275 nm é fornecido na Figura 1.
Exemplo 3 - Perfil químico do extrato de tegumento de caju
[057] Os compostos flavonoides presentes no extrato do tegumento do caju foram determinados usando cromatografia líquida de ultra alta pressão CHPLC) e espectrometria de massa (ACQUITYO LJPLC Classe 1 e sistema XEVOO GS-XT- QTof, ambos disponíveis na Water Corporation, Milford, Massachusetts EUA). À coluna utilizada foi uma ACQUITYO UPLC HSS T3 2,1 x 100 mm, 1,8 um, com uma temperatura de coluna de 40 ºC e uma temperatura de amostra de 15 ºC. Para a fase móvel, o Solvente A era acetonitrila a 10% ('ACN') em água (ácido fórmico a 0,1%), e o Solvente B era ACN. O intervalo de aquisição foi de 100-1500 Dáltons (Da'), e o modo de aquisição foi ionização por electrospray ('ESI') (-). A Tabela 3 abaixo fornece as condições de HPLC -
[058] A identificação do pico foi baseada apenas na massa precisa. Digaloil catequina, catequina e epicatequina foram identificados como os principais componentes do extrato do tegumento do caju. Procianidinas também foram detectadas no extrato, incluindo procianidinas do tipo A e B, tetrâmero de procianidina e trímero de procianidina, sendo as procianidinas do tipo B o principal componente das procianidinas. Os compostos identificados, além dos mencionados acima, incluem digaloil catequina, vaciheína A, G6"-p-coumaroilprunina e dunalianosídeo B, entre outros. Cromatogramas de LC/MS e LC/PDA do extrato do tegumento do caju obtidos na análise são ilustrados na Figura 2.
Exemplos - Bioensaio
[059] Os extratos do tegumento do caju foram preparados com etanol de qualidade alimentar e, em seguida, filttados e secos como descrito acima. Reagentes de grau de pesquisa foram usados para o restante das preparações de ensaio. Os extratos foram dissolvidos em dimetilsulfóxido ('(DMSO') para uma concentração final de 50 mg/mL e, em seguida, diluídos em tampão apropriado para cada bioensaio para concentrações de trabalho.
Exemplo 4 - Inibição de MMP-9
[060] Kit de Ensaio de Triagem de Inibidor de MMP-9 (Colorimétrico) da abeam (Cambridge, Reino Unido; produto No. Ab 139448) foi utilizado para o ensaio. O extrato do tegumento do caju foi diluído em tampão de ensaio para testar a inibição de MMP-9 em uma curva de dose e adicionado aos poços de uma microplaca de meio volume de 96 poços. NNGH - um inibidor de MMP de amplo espectro - foi usado como um controle positivo a 1,3 pM. A enzima MMP-9 foi diluída 1:60 em tampão de ensaio e adicionada aos poços de teste e controles positivo e negativo em uma concentração final de 0,9 unidade por poço. A placa foi incubada a 37 ºC durante 30 minutos para permitir que os inibidores se ligassem à enzima. O substrato MMP-9 foi diluído 1:25 em tampão de ensaio e adicionado aos poços a uma concentração final de 100 UM. A absorção da placa foi então lida continuamente a 405 nm com leituras a cada minuto durante 20 minutos. À inclinação ao longo do intervalo linear (primeiros 10 minutos) foi calculada para cada poço e a inibição percentual dos compostos de teste e controle positivo foram determinados usando os poços de controle negativo (não tratado) como a marca de 100%.
[061] Com referência à Figura 3, vários graus de inibição de MMP-9 foram observados, dependendo da concentração do extrato de tegumento de caju. À inibição do extrato de tegumento de caju foi observada como sendo de cerca de 1 Vg/mL ou mais, mais particularmente de cerca de 1 ug/mL a pelo menos cerca de 250 pg/mL, ainda mais particularmente de cerca de 15 ug/mL a cerca de 250 pug/mL, com um ICs5o de 123 ug/mL.
Exemplo 5 - Ativação PPAR-y
[062] O Kit de Ensaio de Triagem/Caracterização de Ligando PPAR-y da BioVision (produto No. K437-100) para testar o extrato de tegumento de caju quanto à sua capacidade de ligar e ativar PPAR-y. Este kit de ensaio se baseia no deslocamento de uma sonda fluorescente ligada à proteína PPAR-y por amostras de teste. Quando as amostras de teste deslocam a sonda fluorescente e se ligam a PPAR-y, há uma diminuição observável na intensidade fluorescente. A Sonda de Ensaio PPAR-y foi diluída 1:100 em DMSO. Uma mistura principal de proteína PPAR-y, sonda de ensaio PPAR-y, tampão de ensaio PPAR-y e DMSO (concentração final de 10%) foi preparada e adicionada às amostras de teste em uma placa preta de 384 poços para um total de 25 ul por poço. A placa foi incubada à temperatura ambiente durante 5 minutos antes de ser lida em um leitor de placas fluorescentes nos seguintes comprimentos de onda: excitação - 405 nm, emissão - 460 nm. A inibição percentual foi calculada como a diferença na intensidade de fluorescência entre o controle não tratado - que tinha 100% de ligação da sonda fluorescente à proteína PPAR-y - e as amostras de teste divididas pelo valor do controle não tratado e expressas como uma porcentagem.
[063] Com referência à Figura 4, vários graus de intensidade nas atividades de ligação do ligando PPAR-gama foram observados para o extrato. O extrato do tegumento do caju foi testado em 10 concentrações diferentes (3,9, 7,8, 15,6, 31,2, 62,5, 125, 250, 500, 1000 e 2000 pg/mL). A ativação do extrato de tegumento de caju foi observada como sendo de cerca de 50,0 ug/mL a pelo menos cerca de 2000 vg/mL, mais particularmente de cerca de 100 ug/mL a cerca de 1000 ug/mL, ainda mais particularmente de cerca de 125 ug/mL a cerca de 250 pug/mL. Um 1ICs5o de 179 vg/mL foi observado para o extrato de tegumento de caju.
[064] Os dados acima ilustram que o extrato botânico do tegumento de Anacardium occidentale L. tem um ou mais compostos que podem ter algumas contribuições no tratamento do desequilíbrio entre a condição fisiológica normal e a expressão/atividade enzimática não controlada no momento da remodelação do tecido ou reparo, isto é, o extrato exibe modulação de um ou mais distúrbios metabólicos.
[065] A descrição acima divulga vários métodos e materiais da presente invenção. Esta invenção é suscetível a modificações nos métodos e materiais, bem como alterações nos métodos de fabricação e equipamentos. Tais modificações tornar-se-ão evidentes para os especialistas na técnica a partir da consideração desta divulgação ou prática da invenção aqui divulgada. Além disso, a menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado como comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence. Consequentemente, não se pretende que esta invenção seja limitada às modalidades específicas divulgadas neste documento, mas que cubra todas as modificações e alternativas que vêm dentro do verdadeiro escopo e espírito da invenção, conforme concretizado nas reivindicações anexas.
1. Composição CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o extrato botânico do tegumento de Anacardium occidental L., em que o extrato botânico exibe modulação de um ou mais distúrbios metabólicos.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o extrato botânico está presente em uma quantidade de cerca de 1,0 Vg/mL ou mais.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o extrato botânico está presente em uma quantidade de cerca de 1,0 Vg/mL a cerca de 2000,0 pug/mL.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição exibe ainda inibição de MMP-9.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o extrato botânico está presente em uma quantidade de cerca de 1,0 Vg/mL a cerca de 2000,0 pug/mL.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição exibe ainda atividade agonista de PPAR-y.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que o extrato botânico está presente em uma quantidade de cerca de 50,0 Vg/mL a cerca de 2000,0 pug/mL.
8. Suplemento dietético tendo propriedades moduladoras para um ou mais distúrbios metabólicos, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um extrato de tegumento de caju em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
9. Suplemento dietético, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o extrato de tegumento de caju está presente em uma quantidade de cerca de 1,0 ug/mL ou mais.
10. Extrato botânico CARACTERIZADO pelo fato de que compreende catequinas, em que o extrato foi padronizado para um teor de catequina de cerca de 15,0% p/p ou mais, com base no peso total do extrato, em que o extrato botânico exibe propriedades modulatórias para um ou mais distúrbios metabólicos, e em que o extrato botânico compreende pelo menos um extrato obtido a partir do gênero Anacardium.
11. Extrato botânico, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o extrato obtido a partir do gênero Anacardium é pelo menos um extrato obtido a partir de Anacardium occidental L.
12. Extrato botânico, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o extrato obtido a partir de Anacardium occidentale L. é obtido a partir de pelo menos o tegumento da semente de Anacardium occidentale L.
13. Método para modular um ou mais distúrbios metabólicos em um objeto, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar uma composição compreendendo o extrato botânico do tegumento de Anacardium occidentale L. a uma concentração de cerca de 1,0 ug/mL a cerca de 2000,0 ug/mL.
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| Í ih a l—/ ol Cgi ola ed, =. orientar nctentearReaea testada ese ese) , ; ' ' « 7 ' ' * ” 7 Minutos Figura 1 - cromatograma de HPLC de E1 a 275 nm de comprimento de onda
Nome do canal: TOF MS (100-1500) 6eV ESI - CE baixo (TIC) 2 7157 vn q 2675) so s as ue É ja 2 . ou 8 ” 7 . E a 1 lose 221/1228) 532740 su un 5 7 ao uns s vs = Tempo de retenção (min) Nome do canal: PDA 2801.2 25 mm 3 << an o 05] ou É ses su os aan 626 226 700 12so7 as Êâ : í sa EX um í rum o 2 « 6 . o 2 u Fr s o” Tempo de retenção (min) Nome do canal: PDA 350(1.2 us 9% 2a aço am ass P 5 2057 UM sn FP.” z 6 & os 3 z ou o 25 s 7 o ns s vs ” Tempo de retenção (min) Figura 2 - Cromatogramas de LC/MS e LC/PDA (280/350 nm) de Extrato de Tegumento de Caju (E1)
o qa so
E ZÉ E) 8 5 | À 1 S so a E 40 8 2 ' 20 - T i Í - o 19 39 7% 156 312 os ns 250 conc (ug/ml) Figura 3 - Inibição de MMP-9 de Extrato de Tegumento de Caju em 8 Concentrações e 120 | s 100 Í E so ] & ss 4 ; "IN s ao I E 20 | | = o 8 1 em» - nao i í so 39 78 186 312 6258 15 250 500 1000 2000 Conc (ugmlL)
A presente invenção refere-se a inibidores à base de plantas de MMP-9 que também funcionam como agonistas de PPAR-y, e ao uso de tais inibidores à base de plantas / agonistas na modulação de distúrbios metabólicos.
O inibidor à base de plantas / agonista é pelo menos um extrato obtido a partir do gênero Anacardium.
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