BR112020023609A2 - processo para preparar uma composição compreendendo pelo menos um composto de metal de aminoácido e composição que pode ser obtida por um processo deste tipo - Google Patents

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Abstract

A presente invenção refere-se a um processo para preparar uma composição, compreendendo pelo menos um composto de metal de aminoácido, em que - um composto básico de um metal divalente é inicialmente reagido junto com um aminoácido alfa, em uma proporção molar de 1 a pelo menos 2 em água, enquanto aquecendo para 60°C a 100°C, - existe uma espera até a reação ter alcançado equilíbrio, - a solução da reação é depois tratada com um sal solúvel na água do mesmo metal divalente, em uma quantidade de tal maneira que a quantidade molar total do metal divalente, do composto básico do metal e do sal de metal, não excede a quantidade molar do aminoácido alfa, - existe uma espera até o sal de metal estar completamente dissolvido, - a solução da reação é depois seca para obter uma composição sólida.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “PRO- CESSO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO COMPREENDEN-
DO PELO MENOS UM COMPOSTO DE METAL DE AMINOÁCIDO E COMPOSIÇÃO QUE PODE SER OBTIDA POR UM PROCESSO DESTE TIPO”.
[0001] A invenção refere-se a um processo para preparar uma composição compreendendo, pelo menos, um composto de metal de aminoácido, para uma composição que pode ser obtida por um pro- cesso deste tipo, e para o uso de uma composição deste tipo.
[0002] Cátions de metal específicos são essenciais para a vida dos organismos, pois eles desempenham funções importantes em pro- teínas e outras moléculas. Uma ingestão adequada de cátions de me- tal, para esse fim, é essencial. Quando tomada oralmente, a forma de dosagem de cátions de metal é crítica para a eficácia da absorção. No setor de alimentos e rações para animais, cátions de metal são tipica- mente administrados na forma de composto de metal de aminoácidos, uma vez que os cátions de metal são melhor absorvidos pelo corpo nesta forma.
[0003] US 2 877 253 descreve um complexo de ferro terapêutico, preparado com sulfato de ferro (II) e glicina. Neste complexo, a glicina de aminoácido permanece na sua forma neutra, e o complexo contém ambos, o cátion de ferro(II) e o sulfato de ânion. O complexo é prepa- rado reagindo sulfato de ferro(II) e glicina, em uma proporção molar 1:1, sob condições aquosas a 70°C, e secando o produto de reação sob pressão reduzida. EP 1 453 845 B1 descreve complexos de metal de aminoácido similarmente preparados, em que um sulfato de metal é reagido com glicina sob condições aquosas, e o produto de reação é depois seco por meio de vácuo, e ajustado para um grau de hidratação específico. Uma vantagem de tais compostos é que eles podem ser preparados em quase qualquer uma proporção de metal para aminoá-
cido, uma vez que o aminoácido, como um ligante neutro, não necessi- ta fornecer qualquer equalização de carga necessária. Isto possibilita o custo-benefício dos complexos de aminoácido ser prontamente ajusta- dos. Além do mais, todos os complexos de metal de aminoácido têm boa solubilidade na água, desse modo possibilitando o uso flexível. Entretanto, eles não são quelatos reais. Os quelatos verdadeiros de metais com aminoácidos (caracterizados por seus anéis de cinco membros) requerem que o aminoácido esteja presente na forma de- protonada. O aminoácido então serve como ligante a ânion, e é ligado ao cátion de metal, através de um átomo de oxigênio e um átomo de nitrogênio.
[0004] Quelatos de metais com aminoácidos, entretanto, atribuem maior eficácia quando tomados oralmente. Quelatos de metal de ami- noácido deste tipo, e a preparação dos mesmos, são divulgados por exemplo em US 6 458 981 B1. Eles são preparados reagindo o ami- noácido e um sal de metal com hidróxido de cálcio, ou óxido de cálcio, em um meio aquoso. Os produtos de reação formados são verdadei- ros quelatos de metal de aminoácido, que têm um anel de cinco mem- bros, mais sulfato de cálcio. Uma desvantagem deste processo é que o sulfato de cálcio, formado como um subproduto (efeito secundário), necessita ser removido como despesa extra, ou então permanece no produto como uma redução em qualidade.
[0005] US 20140037960 A1 descreve a preparação de quelatos de metal de aminoácido, em que um composto básico de um metal diva- lente é reagido com glicina, em uma razão estequiométrica 1:2 sem adição de água. Isto resulta na formação de um quelato de metal de aminoácido, que deverá se livre de subprodutos. O problema da baixa reatividade dos compostos básicos de metais divalentes, é neutraliza- do por uma ativação mecânica anterior, em que os compostos de me- tal são laminados em partículas muito pequenas. Uma desvantagem de quelatos de metal de aminoácido preparados dessa maneira, é que os produtos têm solubilidade em água mais reduzida, do que os com- plexos de aminoácido simples, em adição aos quais o metal para a proporção de aminoácido de 1:2 não é de custo benefício, em compa- ração com a proporção de metal-aminoácido de 1:1 nos simples com- plexos de aminoácido. Os compostos básicos de metais divalentes desta maneira, deverão necessitar ser mecanicamente ativados por laminação, antes do início da reação, que é associada com custos maiores.
[0006] O objetivo da invenção é fornecer um processo para prepa- rar uma composição, compreendendo pelo menos um composto de metal de aminoácido, uma composição que pode ser obtida através de um processo deste tipo, em que as desvantagens mencionadas acima são reduzidas, e as vantagens em cada caso são mantidas, e para o uso de uma composição deste tipo.
[0007] A invenção realiza o objetivo através de um processo para preparar uma composição, compreendendo pelo menos um composto de metal de aminoácido, no qual um composto básico de um metal di- valente é inicialmente reagido junto com um aminoácido alfa, em uma proporção molar de 1 para pelo menos 2 em água, enquanto aque- cendo para 60° C a 100° C, existe uma espera até a reação ter alcan- çado o equilíbrio, a solução da reação é então tratada com um sal so- lúvel na água, do mesmo metal divalente, em uma quantidade de tal maneira que a quantidade molar total do metal divalente, do composto básico do metal do sal de metal, não excede a quantidade molar do aminoácido alfa, existe uma espera até o sal de metal ter dissolvido completamente, a solução da reação é então seca para obter uma composição sólida.
[0008] A reação total prossegue essencialmente em duas etapas. Na primeira etapa, um composto básico de um divalente, isto é, de um metal no estado de oxidação +II, é reagido junto com, pelo menos, du- as vezes a quantidade molar de um aminoácido alfa na água, enquan- to aquecendo para 60° C a 100° C. Isto resulta na formação de um bi- quelato de metal de aminoácido. O composto básico do metal divalen- te inicialmente dissolve, com desprotonação do aminoácido na água; o cátion de metal divalente, desse modo liberado, então reage com dois aminoácidos desprotonados para formar um biquelato de metal de aminoácido. O biquelato pode parcialmente precipitar durante a rea- ção. Dependendo da natureza do composto básico de metal divalente, a reação pode prosseguir para a conclusão, se o composto básico do metal se dissolver completamente na água, na presença do aminoáci- do, ou então a dissolução do metal composto básico fica parada, ou então o composto de metal básico se dissolve, somente para o mesmo grau em que o composto de metal de base fresco é formado na reação reversa. Entretanto, em todos esses três casos é necessário esperar até a reação ter atingido o equilíbrio, uma vez que atingir o equilíbrio pode significar que a reação prosseguiu para a conclusão. Na segunda parte da reação, um sal solúvel na água do mesmo metal divalente, é adicionado à solução da reação, em uma quantidade de maneira que a quantidade molar total do metal divalente, do composto básico do me- tal e do sal de metal, não excede a quantidade molar do aminoácido alfa. Os cátions de metal adicionais reagem aqui com o biquelato de metal de aminoácido, que está presente para formar um ou mais com- plexos. Secar a solução rende uma composição sólida, que tem uma fração cristalina alta, em que o biquelato de metal de aminoácido é combinado com íons de metal adicionais, para formar um produto so- lúvel na água, que tem um teor de aminoácido baixo, e é livre de sub- produtos de contaminação.
[0009] O processo de acordo com a invenção possibilita a propor- ção molar de metal para aminoácido, ser estabelecida em 1:1. Esta razão é particularmente de custo benefício, uma vez que os aminoáci- dos são relativamente dispendiosos, em comparação com os sais de metal, consequentemente o teor de aminoácido da composição neces- sita ser mantido baixo, a fim do produto ser de custo benefício. De modo inverso, para cada cátion de metal deve ter pelo menos uma molécula de aminoácido presente no produto, uma vez que é isto que garante o efeito benéfico do aminoácido, na absorção do metal pelo corpo. O produto, além do mais, tem boa solubilidade na água e o pro- cesso não dá origem a quaisquer subprodutos indesejáveis, que ne- cessitariam ser removidos da composição, em uma despesa extra, ou então permaneceriam na composição como uma impureza interferin- do.
[0010] Em uma modalidade preferida da invenção, o composto bá- sico do metal divalente é um hidróxido, carbonato, hidróxido carbonato ou um óxido. Na dissolução dos compostos de metal básico, o óxido reage para formar água, o hidróxido para formar água, e o carbonato para formar ácido carbônico, que é envolvido na reação na forma de dióxido de carbono. O uso de compostos básicos garante que os ami- noácidos estão presentes na forma desprotonada, desse modo resul- tando na formação dos quelatos desejados.
[0011] É vantajoso quando o metal divalente é cobre, manganês, zinco ou ferro. Em uma modalidade preferida da invenção, o ânion do sal de metal é sulfato.
[0012] O aminoácido alfa é preferivelmente de uma ocorrência na- tural, aminoácido proteinogênico, particularmente preferivelmente gli- cina ou alanina. Em uma modalidade preferida da invenção, a seca- gem da solução de reação é realizada em um granulador de spray (granulação de spray) através da secagem de leito fluido, isto sendo particularmente preferivelmente realizado em uma temperatura do produto de 70 a 130° C e/ou em um forno, em um secador a vácuo e/ou secagem por spray.
[0013] O processo de acordo com a invenção, resulta na formação de uma composição sólida, que tem uma fração cristalina alta, na qual cátions de metal são presumivelmente ligados ao biquelato de metal de aminoácido inicialmente formado, para formar um novo quelato. O processo é assumido envolver as etapas de reação mos- tradas abaixo. Um ponto para observar aqui é que, em cada caso, não é justo as transvariantes representadas dos produtos que são forma- das, mas possivelmente também as cis-variantes ou ambas juntas. H2N R R H2 R em in H2O, 60-100 °C N O
MX + 2 M 2 - 2 HX
HO O O N O H2 O M = metal divalente, X = por exemplo OH-, R = por exemplo H → glici- na ou CH3 → alanina Alternativamente H2N R em in H2O, 60-100 °C MY + 2 ver acima - H2Y
HO O Y = por exemplo CO32- Reações adicionais presumidas: R H2 R MZ
N O em in H2O, 60-100 °C M +
O N O H2 O
2+ R H2 R
N O a M Z2-
O N O H2 O m(OH2)M ou 2+ R H2 H2 R
N N b M + n Z2-
O O
M O O M m(OH2) n ou 2+ R H2 R
N O c M + n Z2-
O N M O H2 O M m(OH2) n ou
H2O 2+
O M O H2N
O
M O + n Z2- d NH2 O
M O n Z= ânion de metal solúvel, por exemplo SO42-
[0015] As modalidades do processo de acordo com a invenção e da composição da invenção, preparadas usando um processo deste tipo, são elucidadas em mais detalhes abaixo. Exemplo 1
[0016] 418 g de carbonato de cobre básico (Cu2CO3(OH)2H2O) é adicionado, com agitação, para 4,5 kg de água. 600 g de glicina (NH2CH2COOH) são depois adicionadas, com agitação, e a suspensão é fervida por 40 minutos. Isto resulta na dissolução do cabonato de cobre básico verde turquesa, com evolução de gás e a formação de uma solução azul escuro, com um precipitado da mesma cor. 624 g de pentahidrato de sultafo de cobre (CuSO4·5H2O) é depois adicionado, com agitação, para a reação quente e a mistura é fervida para um adi- cional de 10 minutos. Uma solução clara de azul escuro se forma, que foi seca dentro de um granulado, através de granulação por spray, em um leito fluido, usando um secador Glatt GPCG 3.1, operado com os parâmetros a seguir: Entrada de ar 140-150°C Taxa de entrada de ar: 50-90 entra de ar Saída 75-85°C Temperatura do produto: m³/h 90-110°C entrada de ar:
[0017] A composição cristalina azul escuro e granular (Figura 1) tinha um teor de cobre de aproximadamente 308 g/kg, um teor de ni-
trogênio de aproximadamente 83 g/kg e um teor de água de superfície de aproximadamente 54 g/kg. Ela é caracterizada por um difractogra- ma de pó de raio X (Figura 2), que para a irradiação de Cu-Kα1 a tem- peratura ambiente, tem reflexos particularmente característicos a 11,99, 13,37, 19,39, 20,03, 21,60, 22,55, 23,09, 28,37, 29,81, 30,63 e 31,23 ° a 2θ. Exemplo 2
[0018] 17 kg de carbonato de cobre básico (Cu2CO3(OH)2H2O) são adicionados, com agitação, para 150 kg de água. 24,3 kg de glicina (NH2CH2COOH) são depois adicionados, com agitação, e a suspensão é fervida por 30 minutos. Isto resulta na dissolução do carbonato de cobre básico verde turquesa, com evolução de gás, e a formação de uma solução azul escura com um precipitado da mesma cor. 25,25 kg de pentahidrato de sulfato de cobre (CuSO4·5H2O) são depois adicio- nados, com agitação, para a reação quente, e a mistura é fervida por um adicional de 15 minutos. Uma solução clara azul escura se forma, que foi seca em um granulado através de granulação de spray, em um leito de fluido usando um secador Glatt AGT 400, operado com os pa- râmetros a seguir: Temperatura de 180-220°C Proporção da 1000-1200 m³/h entrada de ar: entrada de ar: Temperatura de 90-105°C Temperatura do 95-110°C saída de ar: produto:
[0019] A composição cristalina azul escura e granular, tinha um teor de cobre de aproximadamente 312 g/kg, um teor de nitrogênio de aproximadamente 84 g/kg, e um teor de água de superfície de aproxi- madamente 12.2 g/kg. É caracterizada por um difratograma de pó de raio X, que para a irradiação de Cu-Kα1 a temperatura ambiente, existe reflexões particularmente características a 10.29, 11.67, 13.27, 14.84,
16.32, 19.15, 20.23, 22.29, 23.76, 27.47, 28.01, 29.12, 31.47 e 33.42 a
2θ. Exemplo 3
[0020] 680 kg de carbonato de cobre básico (Cu2CO3(OH)2H2O) são adicionados, com agitação, para 4000 kg de água. 972 kg de glici- na (NH2CH2COOH) são depois adicionados, com agitação, e a sus- pensão é fervida por 30 minutos. Isto resulta na dissolução do carbo- nato de cobre básico verde turquesa, com evolução de gás, e a forma- ção de uma solução azul escura com um precipitado da mesma cor. 1010 kg de penta-hidrato de sulfato de cobre (CuSO4·5H2O) são de- pois adicionados, com agitação, para a reação quente, e a mistura é fervida por um adicional de 15 minutos. Uma solução clara azul escura se forma, que foi seca em um granulado através de granulação por spray, em um leito de fluido usando um secador Glatt AGT 2200, ope- rado com os parâmetros a seguir: Temperatura de 170-190°C Proporção da en- 40000- entrada de ar: trada de ar: 45000 Temperatura de 65-90°C Temperatura do m³/h 70-95°C saída de ar: produto:
[0021] A composição cristalina azul escuro e granular tinha um te- or de cobre de aproximadamente 306 g/kg, um teor de nitrogênio de aproximadamente 84,6 g/kg e um teor de água de superfície de apro- ximadamente 32 g/kg. É caracterizada por um difractograma de pó de raio X em que para a irradiação de Cu-Kα1 na temperatura ambiente, existem reflexões particularmente características e 10,54, 11,83, 13,27, 15,95, 16,42, 19,10, 20,27, 22,34, 23,83, 27,52, 28,12, 29,23, 31,59, 33,39 a 2θ.
[0022] As medições foram, em cada caso, realizadas usando uma geometria de difractômetro de pó STADI P de Stoe &Cie, Darmstadt, em Guinier, entre películas de preparação plana. A fonte de irradiação usada foi um anódio Cu (40 kV, 20 mA), com irradiação de Cu-Kα1
(1.54059 angstroms) gerada usando um monocromator alemão do tipo Johann. O detector usado foi uma Placa de Imagem (Imageplate) IP- PSD de Stoe & Cie.
[0023] Nenhuma das composições mencionadas acima, ou com- postos obtidos de tais composições, estão presentes nos bancos de dados de estrutura de cristal relevante, tal como o Banco de Dados Estrutural de Cambridge (Cambridge Structural Database (CSD)).
[0024] A cascata de reações a seguir com as etapas A) e B) é em cada caso assumida, não sendo sabido exatamente quais produtos finais ou composição de produto final são formados:
[0025] A) Reação de glicina com carbonato de cobre básico [Cu- CO3∙Cu(OH)2]: 1) H2N H2 em in H2O, 90 °C N O CuCO3 + 2 Cu H2CO3 O N HO O O H2 O em que H2CO3 ⇌ H2O + CO2↑ 2) H2N H2
N O em in H2O, 90 °C CuOH + 2 Cu 2 - H2O
HO O O N O H2 O B) Reações adicionais presumidas: H2 CuSO4
N O em in H2O, 60-100 °C Cu +
O N O H2 O
2+ H2
N O a Cu SO42-
O N O H2 O m(OH2)Cu ou 2+ H2 H2
N N + n SO42- Cu b
O O Cu O O Cu m(OH2) n ou 2+ H2
N O c Cu + n SO42-
O N Cu O H2 O Cu m(OH2) n ou
H2O 2+ O Cu O H2N
O Cu d O + n SO42- NH2 O Cu O n Exemplo 4
[0026] 268 g de carbonato de zinco básico (Zn2CO3(OH)2H2O) são adicionadas, com agitação, para 2 kg de água. 336 g de glicina (NH2CH2COOH) são depois adicionadas, com agitação, e a suspensão é fervida por 40 minutos. Isto resulta na dissolução do carbonato de zinco básico branco, com evolução de gás, e outra vez a formação de uma suspensão branca. 401 g de mono-hidrato de sulfato (ZnSO4·1H2O) são depois adicionadas, com agitação, para a reação quente, e a mistura é fervida por um adicional de 10 minutos. Uma so- lução clara cinza se forma, que foi seca em um granulado branco, por granulação de spray em um leito de fluido usando um secador Glatt AGT 400, operado com os parâmetros a seguir: Temperatura de 190-220°C Proporção da en- 1000-1300 entrada de ar: trada de ar: m³/h Temperatura de 110-125°C Temperatura do 110-130°C saída de ar: produto:
[0027] A composição cristalina branca tem um teor de zinco de aproximadamente 308 g/kg, um teor de nitrogênio de aproximadamen- te 69 g/kg e um teor de água de superfície de menos do que 5 g/kg. É caracterizado por um difratograma de pó de raio X, que para a irradia- ção de Cu-Kα1 a temperatura ambiente, tem reflexões particularmente características a 7,58, 10,21, 11,67, 15,14, 16,08, 17,53, 18,39, 18,81,
20,54, 20,81, 21,27 e 21,72° a 2θ (Figura 3).
[0028] Da mesma maneira não existe composição ou composto deste tipo, presente nos bancos de dados de estruturas de cristal rele- vantes, tais como Cambridge Structural Database (CSD) (Banco de Dados Estrutural de Cambridge). A reação aqui é presumida prosse- guir através de uma cascata análoga à cascata de reação, descrita acima com carbonato de cobre básico.

Claims (14)

REIVINDICAÇÕES
1. Processo para preparar uma composição, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um composto de metal de aminoácido, em que - um composto básico de um metal divalente é inicialmente reagido junto com um aminoácido alfa, em uma razão molar de 1 a pe- lo menos 2 em água, enquanto aquecendo para 60°C ao 100°C, - existe uma espera até a reação ter alcançado equilíbrio, - a solução da reação é depois tratada com sal solúvel na água, do mesmo metal divalente, em uma quantidade de tal maneira que a quantidade molar total do metal divalente, do composto básico de metal e do sal de metal, não excede a quantidade molar do amino- ácido alfa, - existe uma espera até o sal de metal estar completamente dissolvido, - a solução da reação é depois seca para obter uma compo- sição sólida.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o composto básico do metal divalente é um hidró- xido, carbonato, hidróxido carbonato ou um óxido.
3. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o metal divalente é co- bre, manganês, zinco ou ferro.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o ânion do sal de metal é sulfato.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o aminoácido alfa é um aminoácido proteinogênico de ocorrência natural.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o aminoácido alfa é glicina.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que a secagem da solução de reação é realizada em um granulador de spray, através da seca- gem do leito de fluido, em um forno, em um secador a vácuo e/ou pela secagem por spray.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que a secagem em um granulador por spray, por meio de um secador de leito de fluido, é rea- lizada a uma temperatura do produto de 70 a 130°C.
9. Composição compreendendo pelo menos um composto de metal de aminoácido, caracterizada pelo fato de que que pode ser obtida pelo processo, como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracte- rizada pelo fato de que o composto de metal divalente usado é um composto de cobre, o aminoácido alfa usado é glicina, e o sal de metal solúvel na água usado é um sulfato de cobre, e em que a composição é distinguida através de um difractograma de raio X, que para a irradi- ação de Cu-Kα1 a temperatura ambiente tem reflexos característicos a 11,99, 13,37, 19,39, 20,03, 21,60, 22,55, 23,09, 28,37, 29,81, 30,63 e 31,23 ° a 2θ.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracte- rizada pelo fato de que o composto de metal divalente usado é um composto de cobre, o aminoácido alfa usado é glicina, e o sal de metal solúvel na água usado é um sulfato de cobre, e em que a composição é distinguida através de um difractograma de raio X, que para a irradi- ação de Cu-Kα1 a temperatura ambiente, tem reflexos característicos a 10,54, 11,83, 13,27, 15,95, 16,42, 19,10, 20,27, 22,34, 23,83, 27,52,
28,12, 29,23, 31,59 e 33,39 ° a 2θ.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracte- rizada pelo fato de que o composto de metal divalente usado é um composto de cobre, o aminoácido alfa usado é glicina, e o sal de metal solúvel na água é um sulfato de cobre, e em que a composição é dis- tinguida através de um difractograma de raio X, que para a irradiação de Cu-Kα1 a temperatura ambiente, tem reflexos característicos a 10,29, 11,67, 13,27, 14,84, 16,32, 19,15, 20,23, 22,29, 23,76, 27,47, 28,01, 29,12, 31,47 e 33,42 ° a 2θ.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracte- rizada pelo fato de que o composto de metal divalente usado é um composto de zinco, o aminoácido alfa usado é glicina e o sal de metal solúvel na água é um sulfato de zinco, e em que a composição é dis- tinguida através de um difractograma de raio X, que para a irradiação de Cu-Kα1 a temperatura ambiente, tem reflexos característicos a 7,58, 10,21, 11,67, 15,14, 16,08, 17,53, 18,39, 18,81, 20,54, 20,81, 21,27 e 21,72 ° a 2θ.
14. Uso de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 9 a 13, caracterizado pelo fato de que é para enriquecer alimentos de animais com metais divalentes de biodisponi- bilidade alta.
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