BR112020022662A2 - compostos de azabenzimidazol e farmacêuticos - Google Patents

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trifluoromethyl
imidazo
amino
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Kouya Oikawa
Sho HIRAI
Kazuhiko Wakita
Akiko Fujibayashi
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Nippon Shinyaku Co., Ltd.
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Abstract

O objetivo da invenção é fornecer compostos tendo ação de PAM M3. Os exemplos da presente invenção incluem compostos de azabenzimidazol representados, por exemplo, pela fórmula [I], e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos. Estes compostos têm atividade de PAM M3. Além disso, como estes compostos têm atividade de PAM M3, estes compostos são úteis como agentes para a prevenção ou tratamento de distúrbios de esvaziamento e/ou de armazenamento em bexiga hipoativa, bexiga hipotônica, bexiga acontrátil, subatividade do detrusor e bexiga neurogênica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSTOS DE AZABENZIMIDAZOL E FARMACÊUTICOS". Campo Técnico
[0001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêu- tica contendo um novo composto de azabenzimidazol ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo como um ingrediente ativo. Antecedente da Técnica
[0002] Acetilcolina (ACh) é um neurotransmissor, que é liberado dos terminais de nervos parassimpáticos e nervos motores e transmite estimu- lação nervosa com ligação ao receptor de acetilcolina (ACNR). Os recep- tores de acetilcolina são classificados em receptores muscarínicos acopla- dos à proteína G e receptores de nicotina tipo canal de íon. Os receptores muscarínicos são classificados em cinco subtipos, M1 a M5. Foi reportado que os receptores muscarínicos subtipo M3 que podem ser, aqui a seguir, referidos como "receptores M3", são expressos principalmente na bexiga, trato gastrointestinal, pupilas, glândula salivar, glândula lacrimal, etc., e en- volvidos na contração da bexiga, trato gastrointestinal e pupila, e secre- ção de saliva e lágrima (veja, Documentos de Não Patente 1 e 2).
[0003] Espera-se que um composto que tem uma ação de realçar o sinal de receptor M3 seja útil como um agente protetor ou terapêutico para doenças de bexiga/uretrais, doenças gastrointestinais, doenças orais, doenças oculares, etc. (veja, Documentos de Não Patente 3 a 6). Documentos de Técnica Anterior Documentos de Não Patente Documento de Não Patente 1: Pharmacological Reviews,
1998, Vol.50, No. 2, p.279-290 Documento de Não Patente 2: British Journal of Pharma- cology, 2006, Vol.148, no. 5, p. 565-578 Documento de Não Patente 3: Arabian Journal of Urology, 2013, Vol.11, No. 4, p.319-330 Documento de Não Patente 4: *Clinics in Colon e Rectal Surgery., 2012, Vol.25, p.12-19 Documento de Não Patente 5: Expert Opinion on Phar- macotherapy, 2009, Vol.10, No. 16, p.2663-2777 Documento de Não Patente 6: Journal of Inflammation, 2017, Nov 21, 14:26 Documento de Não Patente 7: Trends in Pharmacologi- cal Sciences, 2017, Vol.38, No. 9, p.837-847 Documento de Não Patente 8: Nature, 2012, Vol.482, p.552-556 Sumário da Invenção Problema a ser resolvido pela Invenção
[0004] Em relação aos receptores acoplados à proteína G, muitas estruturas de sítios alostéricos, que são diferentes dos sítios ortostéri- cos aos quais os agonistas endógenos se ligam, têm sido reportadas, e estes sítios alostéricos vêm atraindo atenção nos últimos anos. (Docu- mento de Não Patente 7). Alguns ligantes para sítios alostéricos podem alterar a estrutura de um receptor, a fim de aumentar a afinidade entre um agonista endógeno e o receptor, pelo qual seu sinal na presença da estimulação do agonista endógeno ao receptor pode ser aumentado. Tais ligantes que se ligam a um sítio alostérico e aumentam o sinal de um receptor causado por um agonista endógeno são aqui referidos como modulador alostérico positivo (PAM). Isto é, um Modulador Alos- térico Positivo é um ligante que aumenta o sinal de um agonista ao se ligar a um sítio alostérico, que é diferente de um sítio ortostérico ao qual o agonista endógeno se liga.
[0005] Para o receptor M3, sítios alostéricos, que são diferentes dos sítios ortostéricos aos quais os agonistas endógenos (acetilcolina e muscarínico) se ligam, foram reportados nos últimos anos (veja, Docu- mento de Não Patente 8). O PAM de receptor M3 (aqui a seguir referido como "PAM M3") é considerado ser capaz de realçar o sinal dependente de estimulação de agonista endógeno ao receptor M3. Portanto, PAM M3 pode realçar o nível de sinal de receptor M3 sob condições mais fisiológicas, e é esperado ser promissor para o tratamento de doenças que envolvem o receptor M3.
[0006] O objetivo da presente invenção é fornecer um composto tendo a atividade de PAM M3. Meios para Resolver os Problemas
[0007] Como um resultado de estudos intensivos, os inventores descobriram que um composto de azabenzimidazol representado pela fórmula [1] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo, que pode ser referido aqui como "o presente com- posto", tem uma atividade de PAM M3.
[0008] Isto é, são descritos aqui os seguintes (Item 1) a (Item 4). (Item 1)
[0009] Um composto de azabenzimidazol da fórmula [1]:
on A
FRDO nº NON
[1] em que: R' é um átomo de hidrogênio ou alquila ou dois R' são con- siderados em conjunto com átomo de carbono adjacente para formar uma cicloalquila de 3 a 7 membros ou um heterociclo não aromático contendo oxigênio; R? é um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, alquila substituída com cicloalquila ou alcoxialquila; Rº é um átomo de hidrogênio, alquila ou alcoxialquila; Rº é piridila opcionalmente substituída com um ou dois gru- pos selecionados do grupo que consiste em alquila, tri-haloalquila, alcóxi, ciano e cicloalquila ou fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste em tri-haloalquila, halogê- nio, alcóxi e cicloalquila; A é um grupo da fórmula A-1, A-2, A-3, A-4 ou A-5: RM Ro RO 1 RM XD AO ROD! O EN A A-2 A-3 A-4 A-5 em que a ligação no lado esquerdo de cada grupo é ligada à posição 2 do azabenzimidazol na fórmula [1], e a ligação no lado direito é ligada ao W na fórmula [1], e Rº é um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi ou nitro;
W é uma ligação ou um grupo da fórmula W-1, W-2 ou W-3: R2
O À OS wW1 w-2 w-3 em que R?' é um átomo de hidrogênio ou alquila; B é um grupo da fórmula B-1, B-2, B-3 ou B-4: RA o o n R ” B-1 B-2 B-3 B-4 em que a ligação no lado esquerdo de cada grupo é ligada ao W na fórmula [1], a ligação no lado direito é ligada ao Y na fórmula [1], U' é um átomo de nitrogênio ou CR“, e U? é um átomo de nitrogênio ou CR*, e R** e Rº? são independentemente um átomo de hidrogênio, alquila, halogênio ou um grupo hidroxila, m e n são indepen- dentemente 1, 2 ou 3, e Rºº e Rºº são independentemente um átomo de hidrogênio, alquila, halogênio ou alcoxialquila ou Rº* e Rº? são conside- rados em conjunto com átomo de carbono adjacente para formar uma ligação em ponte de alquileno, contanto que R$ e Rº? substituam em qualquer posição substituível diferente de U* e U?; Y é um átomo de hidrogênio ou um grupo de qualquer um das fórmulas Y-1 a Y-4, Y-11 a Y-16:
“oe ooH NAgeeos 2 cao . E “Je ooH Yv-1 Yv-2 Y-3 Y-4 Y-11 0 ,o H i—T cooH AN e to ing oo IRL H No HFF Vono Y-12 Y-13 Y-14 Y-15 Y-16 em que
R*' é alqguila; p é 1, 20u 3; g é 0, 1 ou 2;ré 1,20u3;TéO, S, SO2 ou NRº* em que Rº* é um átomo de hidrogênio ou alquila; s é O, 1,20u3;etéOoul, com a condição que (a) quando W for uma ligação,
se B for B-1 ou B-2 e U? for um átomo de nitrogênio, então Y será Y-1, Y-2, Y-3 ou Y-A4,
se B for B-1 ou B-2 e U? for CR*?, em que R*? é como definido acima, então U' será um átomo de nitrogênio e Y será Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, 15 ou Y-16,e se B for B-3 ou B-4, então Y será um átomo de hidrogênio; (b) quando W for W-1,
se B for B-1, U* é um átomo de nitrogênio, e U? for um átomo de nitrogênio, então Y será Y-1, Y-2, Y-3 ou Y4, e se B for B-1, U' é um átomo de nitrogênio, e U? for CR? em que R*? é como definido acima, então Y será Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y- ou Y-16;
(c) quando W for W-2, se B for B-1 ou B-2, U* será um átomo de nitrogênio, e U? for um átomo de nitrogênio, então Y será Y-1, Y-2, Y-3 ou Y-A4, se B for B-1 ou B-2, U* será um átomo de nitrogênio, e U? for CR* em que R* é como definido acima, então Y será Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-150u Y-16, e se B for B-3 ou B-4, então Y será um átomo de hidrogênio; e (d) quando W for W-3, se B for B-1, U* será CR** em que R** é como definido acima, e U? for um átomo de nitrogênio, então Y será Y-1, Y-2, Y-3 ou Y-A4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo. (Item 2)
[0010] Uma composição farmacêutica que compreende o composto de azabenzimidazol de acordo com Item 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo, como um ingrediente ativo. (Item 3)
[0011] Um PAM M3 compreendendo o composto de azabenzimi- dazol de acordo com Item 1 ou Item 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo, como um ingrediente ativo. (Item 4)
[0012] Um agente profilático ou terapêutico para distúrbios de esva- ziamento ou armazenagem nas doenças da bexiga/uretra, glaucoma ou diabetes em que o receptor de M3 envolve, compreendendo o composto de azabenzimidazol de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo, como um ingrediente ativo. Efeito da Invenção
[0013] Um composto tendo uma atividade de PAM M3 é fornecido pela invenção. Descrição das Modalidades
[0014] As definições dos termos como usados aqui são como segue.
[0015] "Halogênio" refere-se a um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.
[0016] "Alquila" inclui, por exemplo, uma alquila linear ou ramificada tendo de 1 a 10 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 8 átomos de carbono, mais preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono, especifica- mente, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-petila, sec-petila, 1-etilpropila, 1,2-dimetilpropila, terc-petila, 2-metilbutila, isopetila, neopetila, n-hexila, sec-hexila, 1-etilbutila, iso- hexila, neo-hexila, 1,1-dimetilbutila, texila, 2-etilbutila, 1,2,2-trimetilpro- pila, 2,2-dimetilbutila, n-heptila, iso-heptila, n-octila, iso-octila, e simila- res.
[0017] Exemplo da porção alquila de "alcoxialquila" e "alquila subs- tituída com cicloalquila" inclui a "alquila" acima mencionada.
[0018] "Tri-haloalquila" refere-se à "alquila" acima substituída com três dos "halogênio" acima. Exemplos específicos incluem trifluorometila, triclorometila, trifluoroetila, e similares.
[0019] "Alcóxi" refere-se a um grupo em que a "alquila" acima é li- gada a um átomo de oxigênio e inclui um alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 8 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono, especificamente, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n-petilóxi, n-hexilóxi, n-heptilóxi, e n- octilóxi, e similares.
[0020] Exemplos da porção alcóxi moieti de "alcoxialquila" incluem o "alcóxi" anteriormente mencionado.
[0021] "Alquileno" incluem alquileno tendo de um grupo hidrocarbo- neto divalente ramíificado ou linear tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos específicos incluem metileno, etileno, e propileno.
[0022] "Cicloalquila" inclui um grupo hidrocarboneto saturado mono-, di- ou tri-cíclico tendo de 3 a 10 átomos de carbono. Uma cicloalquila monocíclica tendo de 3 a 6 átomos de carbono é preferida. Exemplos específicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopetila, ciclo-hexila, ci- clo-heptila, biciclo[2.1.0]petila, biciclo[2.2.1]heptila, e biciclo[2.2.2]octila.
[0023] Exemplos da porção cicloalquila de "alquila substituída com cicloalquila" incluem a "cicloalquila" anteriormente mencionada.
[0024] Exemplos de "heterociclo não aromático contendo oxigênio" incluem um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 8 membros, mais preferivelmente grupo heterocíclico não aromático de 5 a 7 membros, contendo um átomo de oxigênio e átomos de carbono como átomos que constituem o anel. Exemplos específicos incluem oxolanila (1-oxolanila, 2-oxolanila), oxanila (1-oxanila, 2-oxanila, 3-oxanila), oxepanila (1-oxe- panila, 2-oxepanila, 3-oxepanila), e similares.
[0025] Cada símbolo na fórmula [1] é descrito.
[0026] Na fórmula [1], R' é um átomo de hidrogênio ou alquila ou dois R' são considerados em conjunto com átomo de carbono adjacente para formar uma cicloalquila de 3 a 7 membros ou um heterociclo não aromático contendo oxigênio.
[0027] A "alquila" para R' é preferivelmente metila, etila, n-propila e n-butila, mais preferivelmente metila e etila.
[0028] A "cicloalquila" para R' é preferivelmente ciclopropila, ciclo- butila, ciclopetila, ciclo-hexila e ciclo-heptila, mais preferivelmente ciclo- butila, ciclopetila e ciclo-hexila.
[0029] O "heterociclo não aromático contendo oxigênio" para R' é preferivelmente 1-oxanila, 2-oxanila e 3-oxanila, mais preferivelmente 3- oxanila.
[0030] Na fórmula [1], R? é preferivelmente um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, alquila substituída com cicloalquila ou alcoxialquila.
[0031] A "alquila" para R? é preferivelmente metila, etila, n-propila, n-butila e n-petila, mais preferivelmente metila, etila, n-propila e n-butila.
[0032] A "cicloalquila" para R? é preferivelmente ciclopropila ou ci- clobutila.
[0033] A cicloalquila de "alquila substituída com cicloalquila" para R? é preferivelmente ciclobutila ou ciclopetila, mais preferivelmente ciclo- butila.
[0034] A alquila de "alquila substituída com cicloalquila" para R? é preferivelmente metila ou etila, mais preferivelmente metila.
[0035] O alcóxi de "alcoxialquila" para R? é preferivelmente metóxi,
etóxi, n-propóxi e isopropóxi, mais preferivelmente metóxi e etóxi.
[0036] A alquila de "alcoxialquila" para R? é preferivelmente metila, etila e propila, mais preferivelmente metila e etila.
[0037] Na fórmula [1], Rº é um átomo de hidrogênio, alquila, cicloal- quila, alquila substituída com cicloalquila ou alcoxialquila.
[0038] A "alquila" para Rº é preferivelmente metila, etila e n-propila, mais preferivelmente metila e etila.
[0039] A alquila de "alcoxialquila" para R? é preferivelmente metila, etila e propila, mais preferivelmente metila e etila.
[0040] O alcóxi de "alcoxialquila" para Rº é preferivelmente metóxi e etóxi, mais preferivelmente metóxi.
[0041] Na fórmula [1], Rº é piridila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, tri- haloalquila, alcóxi, ciano e cicloalquila ou fenila opcionalmente substitu- ída com 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste em tri-haloal- quila, halogênio, alcóxi e cicloalquila.
[0042] A "alquila" em piridila opcionalmente substituída com uma ou duas alquilas de acordo com Rº é preferivelmente metila, etila ou n-propil.
[0043] A "tri-chaloalquila" em piridila opcionalmente substituída com uma ou duas alquilas de acordo com Rº é preferivelmente trifluorometila.
[0044] O "alcóxi" em piridila opcionalmente substituída com um ou dois alcóxis de acordo com Rº é preferivelmente metóxi, etóxi, n-propóxi, n-butóxi são preferíveis, mais preferivelmente etóxi.
[0045] A "cicloalquila" em piridila opcionalmente substituída com uma ou duas cicloalquilas de acordo com Rº é preferivelmente ciclopro- pila ou ciclobutila, mais preferivelmente ciclopropila.
[0046] A "tri-chaloalquila" em fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 tri-haloalquila de acordo com Rº é preferivelmente trifluorometila.
[0047] O "halogênio" em fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios de acordo com Rº é preferivelmente um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de flúor, mais preferivelmente um átomo de flúor.
[0048] O "alcóxi" em fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 alcóxi de acordo com Rº é preferivelmente metóxi, etóxi, n-propóxi, iso- propóxi, n-butóxi, mais preferivelmente metóxi e etóxi.
[0049] A "cicloalquila" opcionalmente substituída com fenila de acordo com Rº é preferivelmente ciclopropila ou ciclobutila, mais prefe- rivelmente ciclopropila.
[0050] Rº é preferivelmente piridila substituída com um grupo sele- cionado do grupo que consiste em alquila, tri-haloalquila, alcóxi, ciano e cicloalquila, e tri-haloalquila.
[0051] Na fórmula [1], A é um grupo da fórmula A-1, A-2, A-3, A-4 ou A-5:
RV RU RM RM RV = = E NEN NEN IADE RODE AÇO AE A o! A-1 A-2 A-3 A-4 A-5
[0052] Na fórmula [1], RU é um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi e nitro.
[0053] O "halogênio" para R*' é preferivelmente um átomo de cloro,
um átomo de bromo e um átomo de flúor, mais preferivelmente um átomo de cloro e um átomo de flúor.
[0054] A "alquila" para R'' é preferivelmente metila, etila e n-propila, mais preferivelmente metila e etila.
[0055] O "alcóxi" para R" é preferivelmente metóxi e etóxi, mais preferivelmente metóxi.
[0056] Na fórmula [1], A é preferivelmente A-4.
[0057] Na fórmula [1], W é selecionado de uma ligação ou W-1, W- 2 ou W-3: Rº x e OE WA w-2 w-3
[0058] R2?! em W-1 é um grupo selecionado de um átomo de hidro- gênio ou alquila.
[0059] A "alquila" para R?º é preferivelmente metila ou etila, mais preferivelmente metila.
[0060] W na fórmula [1] é preferivelmente uma ligação.
[0061] B é selecionado de B-1, B-2, B-3 ou B-4: RA o o Se sÓ mOCÊ, MOX nº RI * B-1 B-2 B-3 B-4 em que a ligação no lado esquerdo de cada um de B-1 ao B-4 é ligada ao W na fórmula [1], e a ligação no lado direito é ligada ao Y na fórmula
[1].
[0062] U' representa um átomo de nitrogênio ou CR, e U? repre- senta um átomo de nitrogênio ou CR? .
[0063] R* e R* cada qual, independentemente, representa um átomo de hidrogênio, alquila, halogênio ou um grupo hidroxila.
[0064] A "alquila" de acordo com de acordo com R** e R* é prefe- rivelmente metila e etila, mais preferivelmente metila.
[0065] men são cada 1,2 0u3.
[0066] Rº' e Rº? são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, alquila, halogênio ou alcoxialquila ou Rº* e Rºº podem ser considerados em conjunto com os átomos de carbono adjacentes para formar uma ligação em ponte de alquileno.
[0067] Rº* e Rº substituem em qualquer posição substituível dife- rente de U' e U?.
[0068] A "alquila" para Rºº e Rº é preferivelmente metila e etila, mais preferivelmente metila.
[0069] The "halogênio" for Rº* e Rºº é preferivelmente um átomo de flúor.
[0070] "Alquila" de "alcoxialquila" para Rºº e R*ºº é preferivelmente metila, etila ou n-propila, mais preferivelmente metila ou etila.
[0071] O alcóxi de "alcoxialquila" para Rº* e Rºº é preferivelmente metóxi e etóxi, mais preferivelmente metóxi.
[0072] A ligação em ponte de alquileno formada por Rº* e Rºº é pre- ferivelmente uma ligação em ponte dealquileno linear tendo de 1 a 3 átomos de carbono, mais preferivelmente uma ligação em ponte de me- tileno ou uma ligação em ponte de etileno.
[0073] Na fórmula [1], B é preferivelmente B-1, B-2, B-4, mais pre- ferivelmente B-1, B-4, e ainda mais preferivelmente B-1.
[0074] Y é selecionado de um átomo de hidrogênio ou Y-1 a Y-4 ou Y-11 a Y-16: 51 -N pyçoon A gsoor Coon ADE “oe ooH Y-1 Yv-2 Y-3 Y-4 Y-11
H IT cooH NÉ FAN ing EOoH IE H No HFF * H º Yv-12 Y-13 Y-14 Y-15 Y-16 R*' é alquila; p é 1, 20u 3; gq é 0, 1 ou 2; ré 1,20u3; Té O, S, SO> ou NRº* em que R$? é um átomo de hidrogênio ou alquila; s é 0, 1, 20u3; etéboul.
[0075] A "alquila" para Rº* e Rº* é preferivelmente metila, etila e n- propila, mais preferivelmente metila e etila.
[0076] Na fórmula [1], Y é preferivelmente Y-1, Y-2, Y-3, Y-11, Y-12 ou Y-15.
[0077] A combinação de W, B e Y na fórmula [1] é preferivelmente (a) Quando W for uma ligação, se B for B-1 ou B-2 e U? for um átomo de nitrogênio, então Y será Y-1, Y-2, Y-3 ou Y-4, preferivelmente Y-1, Y-2 ou Y-3, se B for B-1 ou B-2 e U? for CR”? em que R*? é como definido acima, então U' será um átomo de nitrogênio e Y será Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 ou Y-16, preferivelmente Y-11, Y-12 ou Y-15, e se B for B-3 ou B-4, então Y será um átomo de hidrogênio; (b) quando W for W-1, se B for B-1, U? for um átomo de nitrogênio, e U? for um átomo de nitrogênio, então Y será Y-1, Y-2, Y-3 ou Y-4, preferably Y-1, Y-20u Y-3,e se B for B-1, U* for um átomo de nitrogênio, e U? for CR? em que R*? é como definido acima, então Y será Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y- ou Y-16, preferivelmente Y-11, Y-12 ou Y-15; (c) quando W for W-2, se B for B-1 ou B-2, U' for um átomo de nitrogênio, e U? for um átomo de nitrogênio, então Y será Y-1, Y-2, Y-3 ou Y-4, preferivel- mente Y-1, Y-2 ou Y-3, se B for B-1 ou B-2, U' for um átomo de nitrogênio, e U? for CR* em que R* é como definido acima, então Y será Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 ou Y-16, preferivelmente Y-11, Y-12 ou Y-15, e se B for B-3 ou B-4, então Y será um átomo de hidrogênio; e (d) quando W for W-3, se B for B-1, U* for CR** em que R** é como definido acima, e U? for um átomo de nitrogênio, então Y será Y-1, Y-2, Y-3 ou Y-4, pre- ferivelmente Y-1, Y-2 ou Y-3.
[0078] O composto da invenção pode ser, por exemplo, preparado a partir de um composto conhecido ou um intermediário facilmente sin- tetizável de acordo com o seguinte método. Na produção do composto da invenção, no caso onde um material de partida tem um substituinte que influencia a reação, ele é geral para realizar a reação após proteção do material de partida com um grupo de proteção adequado antecipa- damente por um método conhecido. O grupo de proteção pode ser re- movido após a reação por um método conhecido.
[0079] O composto de azabenzimidazol da invenção pode ser usado no estado em que se encontra para produtos farmacêuticos e pode também ser usado na forma de um sal farmaceuticamente aceitá- vel, solvato ou sal do mesmo, de acordo com um método conhecido. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais com áci- dos inorgânicos, tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido málico, ácido lático, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido ben- zenossulfônico, ácido metanosulfônico, sais com metais alcalinos, tais como lítio, potássio e sódio, sais com metais alcalino-terrosos, tais como magnésio e cálcio, e sais com bases orgânicas, tal como sais de amônio. Estes sais podem ser formados por métodos bem conhecidos na técnica.
[0080] Os solvatos incluem hidratos, bem como solvatos com sol- ventes orgânicos. Exemplos de solvatos farmaceuticamente aceitáveis incluem alcoolatos, tais como etanolato, e hidratos. O hidrato pode in- cluir, por exemplo, mono-hidrato e di-hidrato. O solvato é formado pela coordenação com qualquer tipo e número de solventes. O sal farmaceu- ticamente aceitável pode formar um solvato.
[0081] Por exemplo, um sal de cloridrato do composto de azabenzi- midazol da invenção pode ser preparado dissolvendo o composto de azabenzimidazol em uma solução de cloreto de hidrogênio em álcool,
uma solução de cloreto de hidrogênio em acetato de etila, uma solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano, uma solução de cloreto de hi- drogênio em metil éter de ciclopetila ou uma solução de cloreto de hi- drogênio em dietil éter.
[0082] Alguns dos compostos da invenção podem ter um carbono assimétrico, e os respectivos estereoisômeros e misturas dos mesmos são todos incluídos na presente invenção. Os estereoisômeros podem ser preparados, por exemplo, por meio de resolução óptica do racemato dos mesmos de acordo com um método conhecido usando um ácido opticamente ativo (por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico e ácido 10-canforsulfônico, etc.), utilizando sua basici- dade ou usando um composto opticamente ativo preparado antecipada- mente como um material de partida. Além disso, os estereoisômeros podem ser preparados por resolução óptica usando uma coluna quiral ou por síntese assimétrica.
[0083] A fórmula [1] da invenção não está limitada a um isômero específico, porém inclui todos os isômeros e racematos possíveis. Por exemplo, como mostrado abaixo, tautômeros [1Eq] e estereoisômeros são também incluídos.
R2 Rê
RN N
[1] |
RR 2Rº ea Rê É AA)WÃAB)r
H [1Eg] em que os símbolos são como definidos acima.
[0084] O composto [1] da invenção e um sal do mesmo pode ser preparado a partir de um composto conhecido per se ou um intermedi- ário facilmente preparável do composto conhecido, de acordo com o se- guinte método, Exemplos descritos abaixo ou um método conhecido.
[0085] Se os solventes, reagentes e materiais de partida usados em cada etapa dos processos a seguir forem comercialmente disponíveis, tais produtos comercialmente disponíveis podem ser usados no estado em que se encontram. Além disso, os compostos obtidos e o material de partida usado em cada etapa do seguinte processo podem formar um sal e podem ser convertidos por um método bem conhecido em ou- tro tipo de sal ou uma forma livre. Alternativamente, quando o composto obtido ou o material de partida usado em cada etapa no seguinte pro- cesso é uma forma livre, ele pode ser convertido em um sal desejado um método conhecido. Exemplos de tais sais incluem aqueles similares aos sais como descrito para o composto da presente invenção.
[0086] Na produção do composto da invenção, quando o material de partida tem um substituinte capaz de afetar a reação, um grupo de proteção pode ser introduzido nestes substituintes por um método co- nhecido antecipadamente, e o composto alvo pode ser obtido remo- vendo o grupo de proteção após a reação, se necessário. Tais grupos de proteção podem ser encontrados, por exemplo, em Wuts and Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4º edição, John Wi- ley & Sons Inc., 2006 ou P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3º edição, Thimeme, 2005, e podem ser selecionados como apropriado de acordo com as condições de reação.
[0087] O composto obtido em cada etapa dos processos a seguir pode ser isolado ou purificado de acordo com um método convencional, tal como extração por solvente, concentração, destilação, sublimação, recristalização, reprecipitação, cromatografia e similares. Alternativa- mente, o composto pode ser usado na etapa seguinte como uma mis- tura de reação ou um produto cru.
[0088] A menos que especificado de outro modo, a reação em cada etapa dos seguintes processos é conduzida de acordo com os métodos como descrito em, por exemplo, "Comprehensive Organic Transforma- tions: A Guide to Functional Group Preparations", 2º edição por R. C. Larock, John Wiley & Sons, Inc., 1999; The Chemical Society of Japan, "Experimental Chemistry", 4º edição, Maruzen, 1992; L. Kuerti and B. Czako, "Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthe- sis", traduzido por Kiyoshi Tomioka, Kagaku-Dojin Publishing Company, Inc., 2006; G.S. Zweifel and M.H. Nantz, "Modern Organic Synthesis: An Introduction", traduzido por Tamejiro Hiyama, Kagaku-Dojin Publishing Company, Inc., 2009 ou métodos da maneira similar como descrito nos Exemplos, modificados ou combinados, como apropriado.
[0089] O composto [1] da invenção compreende os seguintes com-
postos [1], [11], [11]] ou [IV] dependendo do tipo de W, e pode ser prepa- rado pelos métodos descritos abaixo, porém o método para a produção destes compostos e dos materiais de partidas não está limitado aos se- guintes exemplos, em que R', R?, Rô, R4, R2!, A, B-1, B-2, B-3, B-4, U, U?, CRY, CR, Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15e Y-16 são como definidos acima.
[0090] Na fórmula [1], se 1B for um B-1 ou B-2, e U? for um átomo de nitrogênio, então 1Y será Y-1, Y-2, Y-3 ou Y-4, se 1B for B-1 ou B-2, e U? for CR”, então U' será um átomo de nitrogênio e 1Y será Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, -15 ou Y-16, e se 1B for B-3 ou B-4, então 1Y será um átomo de hidrogênio.
[0091] — Na fórmula [II], if 28 é B-1 ou B-2, U* é um átomo de nitrogênio, e U? for um átomo de nitrogênio, então 2Y é Y-1, Y-2, Y-3 ou Y-4, se 2B for B-1 ou B-2, U' for um átomo de nitrogênio, e U? for CR”, então 2Y será Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 ou Y-16, e se 2B for B-3 ou B-4, então 2Y é um átomo de hidrogênio.
[0092] — Na fórmula [Ill], se 3B for B-1, U' for um átomo de nitrogênio, e U? for um átomo de nitrogênio, então 3Y será Y-1, Y-2, Y-3 ou Y-A4, se 3B for um B-1, U1 for um átomo de nitrogênio, e U? for CR”, então 3Y será Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 ou Y-16.
[0093] — Na fórmula [IV], 4B é B-1, U? é CR“), U? é um átomo de nitrogênio, e 4Y é Y-
1, Y-2, Y-3 ou Y-4. Processo 1: Produção de Composto [la] em que W é uma ligação (Parte 1)
[0094] O Composto [|] em que 1B é B-1 ou B-2, e 1Y é Y-1, Y-2, Y- 3, Y-4, Y-11, Y-12, Y-14 ou Y-15; ou em que 1B é B-4, e 1Y é um átomo de hidrogênio, pode ser preparado de acordo com o seguinte esquema. Ro Rº Ro NH — ella, + (A) (189) 1" — 12) [3a] Fome, RR - E) [Etapa 2] ou [4a] [Etapa 2] Soto
RR A tha) em que R', R?, Rºà, Rº e A são como definidos acima. 1Y' é (i) alquila; (ii) um grupo da fórmula Y'-1, Y'-2, Y'-3, Y'-11, Y'-12 ou Y'-15, que é um éster de Y-1, Y-2, Y-3, Y-11, Y-12 ou Y-15, respectivamente; ou (iii) um grupo da fórmula Y'-4 ou Y'-14, que é um precursor de Y-4 ou Y-14, res- pectivamente; contanto que se 1Ba for B-1 ou B— 2, então 1Y' será Y"- 1, Y'-2, Y'-3, Y'-11, Y-12 ou Y'-15, e se 1Ba for B-4, então 1Y' será al- quila. t0cooR nº 2% en Pp t A ggooR ! ATeooR pf YA v-2 Yv3 Ya “ucooR Í-T coOoR in COOR i—CN *s ” NE Y-1 v-12 Y-15 Y-14 em que p, q, r, s, T, Rºº e 1Ba são como definidos acima. R representa alquila, por exemplo, metila ou etila. Etapa 1
[0095] Esta etapa fornece o Composto [4a] por ciclocondensação do Composto [2] com o Composto [3a], que é comercialmente disponí- vel ou pode ser preparado de acordo com um método conhecido. A etapa pode ser realizada de acordo com um método conhecido per se.
[0096] A quantidade de Composto [3a] usada nesta etapa está pre- ferivelmente dentro da faixa de 0,5 a 2 equivalentes molares ao Com- posto [2].
[0097] Esta etapa é realizada na presença de um agente de oxida- ção. Exemplos do agente de oxidação incluem ditionito de sódio e piros- sulfeto de sódio.
[0098] O agente de oxidação está preferivelmente dentro da faixa de 1 a 5 equivalentes molares ao Composto [2].
[0099] O solvente usado nesta etapa não está limitado, contanto que ele não participe na reação, e exemplos de tal solvente incluem hidrocarbonetos tais como tolueno e xileno; éteres tais como 1,4- dioxano, tetra-hidrofurano (aqui a seguir referido como "THF"), dimetil éter de etileno glicol (aqui a seguir referido como "DME"); amidas tais como dimetilformamida (aqui a seguir referida como "DMF"), dimetilace- tamida (aqui a seguir referida como "DMA"), N-metilpirrolidona (aqui a seguir referida como "NMP"); álcoois tais como etanol e propanol; dime- til sulfóxido (aqui a seguir referido como "DMSO"); acetonitrila; água; e um solvente misto dos mesmos.
[00100] A temperatura de reação pode variar dependendo do mate- rial de partida e reagentes a serem usados, e usualmente pode ser de 20ºC a 200ºC, preferivelmente 50ºC a 180ºC. Além disso, um aparato de reação de micro-ondas pode ser usado, como necessário.
[00101] O tempo de reação pode variar dependendo do material de partida e a temperatura de reação e está usual e preferivelmente dentro da faixa de 0,5 a 24 horas.
Etapa 2
[00102] Esta etapa é selecionada quando 1Y' é um éster no Com- posto [4a] obtido na Etapa 1. A referida porção éster é hidrolisada um solvente adequado na presença de uma base ou ácido adequado para obter o Composto [la].
[00103] Exemplos do ácido usado nesta etapa incluem ácidos inor- gânicos tais como ácido hidroclórico e ácido sulfúrico; ácidos orgânicos tais como ácido trifluoroacético (aqui a seguir referido como "TFA'"), ácido metanossulfônico, e ácido toluenossulfônico. Exemplos da base incluem bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio.
[00104] A quantidade do ácido ou base usada nesta etapa está pre- ferivelmente dentro da faixa de 1 a 10 equivalentes molares ao Com- posto [4a]. Se necessário, uma quantidade em excesso do ácido ou da base pode ser usada com respeito ao Composto [4a].
[00105] O solvente não está limitado, contanto que ele não participe na reação, e exemplos de tal solvente incluem álcoois tais como metanol, etanol e 2-propanol; éteres tais como THF, dietil éter, 1,4-dioxano e
DME; nitrilas tais como acetonitrila, propionitrila; cetonas tais como ace- tona; água; e um solvente misto dos mesmos.
[00106] A temperatura de reação pode variar dependendo do mate- rial de partida e reagentes a serem usados, e usualmente pode ser de 20ºC a 200ºC, preferivelmente 20ºC a 100ºC. Além disso, um aparato de reação de micro-ondas pode ser usado, como necessário.
[00107] O tempo de reação pode variar dependendo do material de partida e a temperatura de reação e está usual e preferivelmente dentro da faixa de 0,5 horas a 4 dias. Etapa 2'
[00108] Esta etapa é selecionada quando 1Y' de uma nitrila no Com- posto [4a] é obtido na Etapa 1. A referida porção nitrila é reagida com um composto de azida e um sal de amina apropriado para obter o Com- posto [la] tendo um grupo tetrazol.
[00109] A quantidade do composto de azida e o sal de amina usados nesta etapa está preferivelmente dentro da faixa de 1 a 10 equivalentes molares ao Composto [4a].
[00110] Exemplos do composto de azida que podem ser usados in- cluem azida de sódio.
[00111] Exemplos dos sais de amina que podem ser usados incluem cloreto de amônio e cloridrato de trietilamina.
[00112] O solvente não está limitado, contanto que ele não participe na reação, e exemplos de tal solvente incluem hidrocarbonetos tais como tolueno e xileno; amidas tais como DMF, DMA, e NMP; DMSO; água, e um solvente misto dos mesmos.
[00113] A temperatura de reação pode variar dependendo do mate- rial de partida e reagentes a serem usados, e está usual e preferivel- mente dentro da faixa de 80ºC a 200ºC. Além disso, um aparato de re- ação de micro-ondas pode ser usado, como necessário.
[00114] O tempo de reação pode variar dependendo do material de partida e a temperatura de reação e está usual e preferivelmente dentro da faixa de 1 hora a 48 horas.
[00115] Esta etapa 2' pode ser aplicada à síntese de compostos de tetrazol correspondentes aos compostos [11], [111] e [IV] descritos abaixo. Produção de Composto [2]
[00116] Um material cru, composto de diamina [2], pode ser prepa- rado de acordo com o seguinte processo. Ra R2 Rº S E, S A. on Tea [6] e (8) R eos Ú Nye NH>z [Etapa 1) nº yo NH? [Etapa 4] Rº ” NH>
[5] [7] (19) [Etapa 3] | [Etapa 5] R&º 2 3 à Ce à PR | | > | > 1! NUNH? Epa A Rº NNH? R4” NNH?
[10] [11] [2] em que R', R?, Rº e Rº são como definidos acima. Rºº e Rº? cada qual representa um grupo hidróxi ou Rºº e Rºº são combinados entre si —
O—C(CH3)>—C(CHs3)2-O-, -O-(CH2)3-0- ou -O—CH2—C(CH3)>— CH2- O-, L' e L? são grupos de saída, e exemplos de L' e L? incluem um átomo de cloro e um átomo de bromo. Etapa 1
[00117] Esta etapa é reação de acoplamento cruzado de Composto
[5] com um composto de boro [6], que é comercialmente disponível ou pode ser preparado por um método conhecido, na presença de um ca- talisador de paládio e uma base para obter o Composto [7].
[00118] A quantidade de Composto [6] está preferivelmente dentro da faixa de 1 a 3 equivalentes molares ao Composto [5].
[00119] Exemplos do catalisador de paládio incluem aduzido de clo- rofórmio de tris(dibenzilidenoacetona)bispaládio (aqui a seguir referido como "Pd2(dba)3:CHCI3"), tris (dibenzilidenoacetona)bispaládio (aqui a seguir referido como "Pd2(dba)3"), paládio de tetracistrifenilfosfina (aqui a seguir referido como "Pd(PPh3)1"), aduzido de [1,1'-bis (difenilfos- fino)ferroceno]-dicloropaládio(II)«diclorometano (aqui a seguir referido como "Pd(dppf)Cl2º CH2CI2"), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(!Il) (aqui a seguir referido como "PdCIC(PPh3)2"), [1,1'-bis(di-terc- butilfos- fino)ferroceno] dicloropaládio(ll) (aqui a seguir referido como "Pd(dtbpf) Cl2), dicloreto de bis(triciclo-hexilfosfina)paládio(lIl) (aqui a seguir refe- rido como "PdCIC(PCys3)2"), acetato de paládio(ll) (aqui a seguir referido como "Pd(OAc)2").
[00120] A quantidade do catalisador de paládio usado está preferi- velmente dentro da faixa de, por exemplo, 0,01 a 0,3 equivalentes mo- lares ao Composto [5].
[00121] Exemplos da base a ser usada incluem bases inorgânicas tais como carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de só- dio, bicarbonato de sódio, acetato de sódio, acetato de potássio, fosfato de trissódio, e fosfato de tripotássio.
[00122] A quantidade da base a ser usada está preferivelmente den- tro da faixa de, por exemplo, 1 a 4 equivalentes molares ao Composto
[5].
[00123] Nesta etapa, um ligante apropriado pode ser usado, como necessário. Exemplos de tal ligante incluem 1,1'-bis(difenilfosfino) ferro- ceno (aqui a seguir referido como "dppf"), 4,5-bis(difenilfosfino) -9,9-di- metilxanteno (aqui a seguir referido como "Xantphos"), 2-diciclo -hexil- fosfino-2',4' 6"'-tri-isopropilbifenila (aqui a seguir referida como "XPhos"), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1"-binaftila (aqui a seguir referida como "Bl- NAP"), 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-di-isopropilbifenila (aqui a seguir refe- rida como "RuPhos"), trifenilfosfina (aqui a seguir referida como "PPh;3"), e triciclo-hexilfosfina (aqui a seguir referida como "PCy3").
[00124] A quantidade do ligante a ser usado está preferivelmente dentro da faixa de, por exemplo, 1 a 5 equivalentes molares ao the ca- talisador de paládio.
[00125] Nesta etapa, o solvente não está limitado, contanto que ele não participe na reação, e exemplos de tal solvente incluem hidrocarbo- netos tais como tolueno e xileno; éteres tais como 1,4-dioxano, THF e DME; amidas tais como DMF, DMA, NMP; álcoois tais como etanol, 2- propanol e terc-butanol; água ou um solvente misto dos mesmos.
[00126] A temperatura de reação pode variar dependendo do mate- rial de partida e reagentes a serem usados, e está usual e preferivel- mente dentro da faixa de 20ºC a 200ºC. Além disso, um aparato de re- ação de micro-ondas pode ser usado, como necessário.
[00127] O tempo de reação pode variar dependendo do material de partida e a temperatura de reação e está usual e preferivelmente dentro da faixa de 0,1 a 24 horas.
[00128] O Composto [7] pode também ser preparado por meio da Etapa 2 e Etapa 3 descritas abaixo. Etapa 2
[00129] Esta etapa é reação de acoplamento cruzado de Composto
[10] com o Composto [6] usando um catalisador de paládio e pode ser realizada nas mesmas condições de reação como descrito na Etapa 1 acima. Etapa 3
[00130] Esta etapa é nitração do Composto [11] na presença de um agente de nitração apropriado para obter o Composto [7]. Esta atapa pode ser realizada de acordo com um método conhecido como reação de nitração.
[00131] “Exemplos do agente de nitração a ser usado incluem ácido nítrico, ácido nítrico fumegante, nitrato de cobre, nitrato de sódio, e ni- trato de potássio.
[00132] A quantidade do agente de nitração a ser usado está prefe- rivelmente dentro da faixa de 1 a 1.1 equivalentes molares ao Composto
[11].
[00133] Nesta etapa, o solvente é selecionado dependendo do tipo de reagentes a ser usado, e exemplos incluem ácido sulfúrico concen- trado e ácido hidroclórico concentrado.
[00134] A temperatura de reação pode variar dependendo do mate- rial de partida e reagentes a serem usados, e está usual e preferivel- mente dentro da faixa de 0ºC a 40ºC, mais preferivelmente na faixa de 5ºCa15ºC
[00135] O tempo de reação pode variar dependendo do material de partida e reagentes a serem usados, e está usual e preferivelmente den- tro da faixa de 0,5 a 12 horas, mais preferivelmente na faixa de 1a 3 horas. Etapa 4
[00136] Esta etapa fornece o composto de amino aromático [9] pela reação do Composto [7] com o Composto [8], que é comercialmente disponível ou pode ser preparado de acordo com um método conhecido.
[00137] “Composto [7] pode ser usado na forma de um sal com um ácido adequado, tais como cloridrato, trifluoroacetato, e similares.
[00138] A quantidade de Composto [8] a ser usada está preferivel- mente dentro da faixa de 0,5 a 1,5 equivalentes molares ao Composto
[7].
[00139] Nesta etapa, a base pode ser usado, como necessário. Exemplos de tal base que podem ser usados incluem trietilamina (aqui a seguir referida como "TEA"), N,N-di-isopropiletilamina (aqui a seguir referida como "DIPEA"), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (aqui a se- guir referido como "DBU"), e bases inorgânicas tais como carbonato de potássio, carbonato de césio, e carbonato de sódio.
[00140] A quantidade da base está preferivelmente dentro da faixa de 1 a 10 equivalentes molares ao Composto [7].
[00141] O solvente a ser usado não está limitado, contanto que ele não participe na reação, e exemplos de tal solvente incluem hidrocarbo- netos tais como tolueno e xileno; éteres tais como 1,4-dioxano, THF e DME; amidas tais como DMF e DMA; nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila; álcoois tais como 2-propanol e terc-butanol; DMSO, água; e um solvente misto dos mesmos.
[00142] A temperatura de reação pode variar dependendo do mate- rial de partida e reagentes a serem usados, e está usual e preferivel- mente dentro da faixa de 20ºC a 200ºC. Além disso, um aparato de re- ação de micro-ondas pode ser usado, como necessário.
[00143] O tempo de reação pode variar dependendo do material de partida e a temperatura de reação a ser usada está usual e preferivel- mente dentro da faixa de 0,5 a 24 horas.
[00144] Seo Composto [9] é preparado usando Composto [5] como um material de partida, a ordem de etapa 1 e etapa 4 pode ser permu- tada para obter o Composto [9]. As condições de reação neste caso são são as mesmas como aquelas descritas acima nas Etapa 1 e Etapa 4, respectivamente.
Etapa 5
[00145] Esta etapa é a redução do grupo nitro no Composto [9] para obter o Composto de diamina aromática [2]. Esta etapa pode ser reali-
zada de acordo com um método conhecido per se. Esta reação de re- dução pode ser obtida, por exemplo, realizando redução de ferro usando ferro reduzido e cloreto de amônio um solvente adequado ou por redu- ção de zinco usando pó de zinco e cloreto de amônio ou acético ácido.
[00146] Exemplos do agente de redução que podem ser usados na reação de redução incluem ferro reduzido, pó de zinco, e cloreto de es- tanho (Il).
[00147] A quantidade de agente de redução usada nesta etapa está preferivelmente dentro da faixa de 1 a 10 equivalentes molares ao Com- posto [9].
[00148] “Quando usando o reagente de metal acima na reação de re- dução, um ácido é geralmente usado. Exemplos do ácido a ser usado incluem ácido hidroclórico, acético ácido, cloreto de amônio, e similares.
[00149] A quantidade de ácido usada nesta etapa está preferivel- mente dentro da faixa de 1 a 10 equivalentes molares ao Composto [9].
[00150] O solvente usado nesta etapa não está limitado, contanto que ele não participe na reação, e exemplos de tal solvente incluem hidrocarbonetos tais como tolueno e 1,4-dioxano; éteres tais como THF e DME; esters tais como acetato de etila; e cetonas tais como acetona; nitrilas tais como acetonitrila; amidas tais como DMF; álcoois tais como metanol, etanol, 2-propanol, e terc-butanol; água; ou um solvente misto dos mesmos.
[00151] A temperatura de reação pode variar dependendo do mate- rial de partida e reagentes a serem usados, e está usual e preferivel- mente dentro da faixa de 0ºC a 200ºC
[00152] O tempo de reação pode variar dependendo do material de partida, reagentes a serem usados e da temperatura de reação, e está usual e preferivelmente dentro da faixa de 1 a 24 horas. Produção de Composto [8]
[00153] O Composto [8], que é um material cru para obter o com- posto acima [2], pode ser preparado, por exemplo, de acordo com o seguinte processo. A 13 3 QU 3 RAL apa LU L 113) [14] RR NCUCOOR > Pd — [Etapa 1] NC” “CoOoR [Etapa 2]
[12] [15]
RR Rº RI [17) RR RR NACH —— ne ãa —— HINX O, > [Etapa 3) [Etapa 4]
[16] [118] [119]
RÉ uRiR 121) Pg Rº = IANÇO 2 NX O, , [Etapa 5] [Etapa 6] R R
[120] [2] uR'R [Etapa 7] pi NO pa (8) em que R', R?, e Rº são como definidos acima. Rº é alguila como defi- nido para R'. R é alguila e exemplos de R incluem metila, etila, e simi- lares. u é 0, 1, 2, 3 ou 4. Lô, LA, e Ló representam um grupo de saída, e exemplos de L3, Lº, e Ló incluem átomo de bromo, átomo de cloro, átomo de iodo, e similares. P* representa um grupo de proteção, tais como terc-butoxicarbonila (aqui a seguir referida como "Boc"), benziloxicarbo- nila (aqui a seguir referida como "Cbz"), benzila (aqui a seguir referida como "Bn"), p-metoxibenzila (aqui a seguir referida como "PMB'"), 2-ni- trobenzenossulfonila (aqui a seguir referida como "Ns"), e 4-toluenos- sulfonila (aqui a seguir referida como "Ts"), e similares.
Etapa 1
[00154] Esta etapa fornece o Composto [15] de éster de ácido ciano- acético [12] usando agente de alquilação [13] ou [14] na presença de uma base. Esta etapa pode ser realizada de acordo com um método conhecido per se.
[00155] “Exemplos do agente de alquilação a ser usado incluem io- deto de metila, iodeto de etila, 1,3-dibromopropano, 1,4-dibromobutano e 1,5-dibromopentano.
[00156] A quantidade do agente de alquilação a ser usado está pre- ferivelmente dentro da faixa de 2 equivalentes molares ao 2.5 equiva- lentes molares ao Composto [12] quando usando o agente de alquilação a ser usado [13], e dentro da faixa de 1 a 1.3 equivalentes molares ao Composto [12] quando usando quando usando o agente de alquilação a ser usado [14].
[00157] Exemplos da base a ser usada incluem hidreto de sódio, hi- dreto de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, DBU, e similares.
[00158] A quantidade de base a ser usada está preferivelmente den- tro da faixa de 2 a 5 equivalentes molares ao Composto [12].
[00159] O solvente de reação não está limitado, contanto que ele não participe na reação, e exemplos de tal solvente incluem amidas tais como DMF e DMA, éteres tais como THF; nitrilas tais como acetonitrila, DMSO ou um solvente misto dos mesmos.
[00160] A temperatura de reação pode variar dependendo do mate- rial de partida e reagentes a serem usados, e está usual e preferivel- mente dentro da faixa de 20ºC a 150ºC
[00161] O tempo de reação pode variar dependendo do material de partida e da temperatura de reação a serem usados, e está usual e pre- ferivelmente dentro da faixa de 0,5 a 24 horas. Etapa 2
[00162] Esta etapa fornece o Composto [16] por redução da porção éster de Composto [15] com um agente de redução.
[00163] “Exemplos do agente de redução a ser usado incluem boro- hidreto de lítio. Boro-hidreto de lítio pode ser preparado misturando clo- reto de lítio e boro-hidreto de sódio no sistema de reação.
[00164] A quantidade do agente de redução a ser usado está preferi- velmente dentro da faixa de 1 a 5 equivalentes molares ao Composto [15].
[00165] — Quando boro-hidreto de lítio é preparado no sistema de rea- ção como descrito, a quantidade de cloreto de lítio e boro-hidreto de sódio está preferivelmente dentro da faixa de 1 a 5 equivalentes molares ao Composto [15].
[00166] O solvente usado nesta etapa não está limitado, contanto que ele não participe na reação, e exemplos de tal solvente incluem álcoois tais como metanol e etanol; éteres tais como THF, 1,4-dioxano e DME; e hidrocarbonetos halogênioados tais como diclorometano; água ou um solvente misto dos mesmos.
[00167] A temperatura de reação pode variar dependendo do mate- rial de partida e reagentes a serem usados, e está usual e preferivel- mente dentro da faixa de -10ºC a 80ºC
[00168] O tempo de reação pode variar dependendo do material de partida e da temperatura de reação a serem usados, e está usual e pre- ferivelmente dentro da faixa de 0,1 a 24 horas.
Etapa 3
[00169] Esta etapa fornece o Composto [18] por alquilação do grupo hidroxila de Composto [16] com agente de alquilação [17] na presença de uma base. Esta etapa pode ser realizada de acordo com um método conhecido como uma reação de alquilação.
[00170] Exemplos do agente de alquilação a ser usado incluem io- deto de metila, iodeto de etila, 1-bromobutano, 1-iodobutano, 1-bromo- 2-metoxietano, e similares.
[00171] A quantidade do agente de alquilação a ser usada está pre- ferivelmente dentro da faixa de 1 a 1,5 equivalentes molares ao Com- posto [12].
[00172] Exemplos da base a ser usada incluem hidreto de sódio, hi- dreto de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, DBU, e similares.
[00173] A quantidade de base a ser usada está preferivelmente den- tro da faixa de 1 a 2 equivalentes molares ao Composto [12].
[00174] O solvente usado nesta etapa não está limitado, contanto que ele não participe na reação, e exemplos de tal solvente incluem amidas tais como DMF e DMA; éteres tais como THF; nitrilas tais como acetonitrila; DMSO; ou um solvente misto dos mesmos.
[00175] A temperatura de reação pode variar dependendo do mate- rial de partida e reagentes a serem usados, e está usual e preferivel- mente dentro da faixa de 0ºC a 150ºC
[00176] O tempo de reação pode variar dependendo do material de partida e da temperatura de reação a serem usados, e está usual e pre- ferivelmente dentro da faixa de 1 hora a 48 horas.
Etapa 4
[00177] Esta etapa fornece a amina de Composto [19] por redução da nitrila de Composto [18]. Esta etapa pode ser realizada de acordo com um método conhecido per se como uma reação de redução de ni- trila (por exemplo, The Chemical Society of Japan, "Experimental Che- mistry", 4º edição, Maruzen, 1992, Vol.20, seção de Organic Synthesis Il Alcohol Amina, p.280-282, e Vol.26, seção de Organic Synthesis VIII, p.190-260; The Journal of Organic Chemistry, 1986, Vol.51, Edição 21, p.4000-4005; Tetrahedron, 2003, Vol.59, Edição 29, p.5417-5423, etc.).
[00178] A redução da nitrila pode ser conduzida por hidrogenação usando um catalisador, tal como óxido de platina (IV), platina, níquel de Raney, platina-carbono (aqui a seguir referido como "Pt—C"), e paládio- carbono (aqui a seguir referido como "Pd—C") ou por redução usando hidreto de alumínio de lítio, hidreto de alumínio, boro-hidreto de lítio, boro-hidreto de níquel ou similares.
Etapa 5
[00179] Esta etapa é uma reação para introdução de um grupo de proteção no grupo amino de Composto [19]. Esta etapa pode ser reali- zada com referência a Wuts and Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4º edição, John Wiley & Sons Inc., 2006 ou P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3º, Thimeme, 2005. Etapa 6
[00180] Esta etapa fornece o Composto [22] por alquilação do grupo amino de Composto [20]. Esta etapa pode ser realizada como descrito na Etapa. Etapa 7
[00181] Estaetapa fornece o Composto [8] por desproteção do grupo de proteção de Composto [22]. Esta etapa pode ser realizada com refe- rência a Wuts e Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4º edição, John Wiley & Sons Inc., 2006 ou P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3º edição, Thimeme, 2005. Produção de Composto [3a]
[00182] “Composto [3a], que é um composto de material cru, pode ser preparado, por exemplo, de acordo com o seguinte processo. 2 ap aa Ro 24) ou 3 1Yb MOGK É (au ou na Viva [240] one( Aa" mar . oxe-(A) (188) 123) [39]
2 L7,,cOoR [Etapa 1-2] | [Etapa 3) | Pam SR = 125) PÁ VER 129) Se Sa DAS ma OR 128) 1277) em que A, Rºº, Rº2?, Rº1, m, n, p, q, 1Ba, U?, e P? são como definidos acima. 1Y'a é Y'-1, Y'-2, Y'-3, Y'-4, Y'-11, Y'-12, Y'-14 ou Y'-15, e 1Y'b é alquila. R é alquila tais como metila e etila. Lô e L' são um grupo de saída. Exemplos de Lº incluem átomo de flúor e átomo de cloro, e exem- plos de L' incluem átomo de cloro, átomo de bromo, e átomo de iodo. Etapa 1-1
[00183] Esta etapa fornece o composto de amino aromático [3a] re- agindo o Composto [23] com o Composto [24a], [24b] ou [24c], que é comercialmente disponível ou pode ser preparado de acordo com um método conhecido.
[00184] O Composto [24a], [24b] ou [24c] pode ser usado na forma de um sal com um ácido apropriado tal como cloridrato, trifluoroacetato e similares.
[00185] A quantidade de Composto [24a], [24b] ou [24c] a ser usada está preferivelmente dentro da faixa de 1 a 2 equivalentes molares ao Composto [23].
[00186] Nesta etapa, a base pode ser usado, como necessário. Exemplos da base que podem ser usados incluem bases orgânicas, tais como TEA, DIPEA, e DBU, e bases inorgânicas, tais como bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, e terc-butóxido de potássio.
[00187] A quantidade da base a ser usada está preferivelmente den- tro da faixa de 1 a 10 equivalentes molares ao Composto [23].
[00188] O solvente usado nesta etapa não está limitado, contanto que ele não participe na reação, e exemplos de tal solvente incluem hidrocarbonetos tais como tolueno e xileno; éteres tais como 1,4- dioxano, THF e DME; amidas tais como DMF, DMA; nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila; álcoois tais como 2-propanol e terc-butanol; DMSO; água; e um solvente misto dos mesmos.
[00189] A temperatura de reação pode variar dependendo do mate- rial de partida e reagentes a serem usados, e geralmente pode estar dentro de uma faixa de 20ºC a 200ºC. Além disso, pode-se usar um aparato de reação de micro-ondas, como necessário.
[00190] O tempo de reação pode variar dependendo do material de partida e da temperatura de reação a serem usados, e está usual e pre- ferivelmente dentro da faixa de 0,5 a 24 horas.
Etapa 1-2
[00191] Esta etapa fornece o Composto [26] de Composto [23] e Composto [25], que é comercialmente disponível ou conhecido. Esta etapa pode ser realizada da maneira similar como descrito na Etapa 1- 1 na produção de Composto [3a].
Etapa 2
[00192] Esta etapa fornece o Composto [27] por remoção do grupo de proteção P'? de Composto [26], e a etapa pode ser realizada da ma- neira similar como descrito na Etapa 7 na produção de Composto [8].
Etapa 3
[00193] Esta etapa é alquilação da porção amina de Composto [27] pela reação com o Composto [28] ou Composto [29], que é comercial- mente disponível ou pode ser preparado de acordo com um método co- nhecido per se, para obter o Composto [3a].
[00194] A quantidade de Composto [28] ou Composto [29] a ser usada está preferivelmente dentro da faixa de 1 a 2 equivalentes mola- res ao Composto [27].
[00195] Nesta etapa, a base pode ser usado quando necessário.
Exemplos da base a ser usada incluem bases orgânicas, tais como TEA e DIPEA, e bases inorgânicas tais como carbonato de potássio, carbo- nato de césio, e bicarbonato de sódio.
[00196] A quantidade da base está preferivelmente dentro da faixa de 1 a 5 equivalentes molares ao Composto [27].
[00197] O solvente a ser usado não está limitado, contanto que ele não participe na reação, e exemplo do tal solvente incluem hidrocarbo- netos tais como tolueno e xileno; éteres tais como 1,4-dioxano, THF e DME; amidas tais como DMF, DMA e NMP; hidrocarbonetos halogênio- ados tais como diclorometano e clorofórmio; álcoois tais como metanol e etanol; nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila; e um solvente misto dos mesmos.
[00198] A temperatura de reação pode variar dependendo do mate-
rial de partida e reagentes a serem usados, e está usual e preferivel- mente dentro da faixa de 0ºC a 150ºC
[00199] O tempo de reação pode variar dependendo do material de partida e da temperatura de reação a serem usados, e está usual e pre- ferivelmente dentro da faixa de 1 a 24 horas. Produção de Composto [lb
[00200] O Composto [I], em que 1B é B-1 ou B-2 e 1Y é Y-13 ou Y-16 ou em que 1B é B-3 e 1Y é hidrogênio, pode ser preparado como segue.
R AR DO + oncfa) (188) — RA NÔ NH [Etapa 1) 2) [36] Ro an Uo) em que A, R', R?à, R$ e Rº são como definidos acima. 1Y" é Y-13 ou Y- 16, e 1Bb é B-1 ou B-2. Etapa 1
[00201] Esta etapa fornece o Composto [lb] reagindo o Composto [38b] com o Composto [2]. Esta etapa pode ser realizada da maneira si- milar como descrito na etapa 1 de Processo 1. Produção de Composto [3b
[00202] O Composto [3b] pode ser preparado como segue. nfs
[30] one-f A)" — one (A) (188)
[233] [3b]
em que A, 1Bb, Y" e Lº são como definidos acima. Etapa 1
[00203] Esta etapa é uma reação de aminação aromática de Com- posto [23] com o Composto [30], e a etapa pode ser realizada da ma- neira similar como descrito na Etapa 1-1 na produção de Composto [3a]. Produção de Compostos [35] e [38
[00204] Entreos compostos de fórmula [3a], o Composto [35] tendo o grupo hidroxila como Rº** parar CR** como definido acima e o Com- posto [38] tendo flúor como Rº** para CR* como definido acima, pode ser preparado de acordo com o seguinte processo. nº G (a) 8 OHC Re no né RI! (31) [135] Rº m Cc [Etapa 1) Ro So no | retapa 3-3) ne RI! Composto 29) 132) NNW m CSN CAR" ———— oHc RA no nr [Etapa 2) no PANE 133) 13) [Etapa 2-5) | Rº m Rº m OAORVE sy “AORDV o Fon PRI [Etapa 2) Fn ga
[36] 137)
Compro PP | [Etapa 4-b) Composto [29] Rm ol) Re 138) em que A, R%', Rº2, m e n são como definidos acima. 1Y'c é Y'-1 ou Y"-
2. L8 é um grupo de saída, e exemplos de Lº incluem átomo de bromo e átomo de iodo. P? representa um grupo de proteção, e exemplos de P? incluem grupo Boc e grupo Cbz. Etapa 1
[00205] Esta etapa fornece o Composto [33] reagindo o Composto
[31] com o Composto [32] na presença de uma base.
[00206] A reação é geralmente realizada reagindo o Composto [31] com uma base adequada, um solvente adequado e em seguida rea- gindo com o Composto [32].
[00207] A quantidade de Composto [32] a ser usada está preferivel- mente dentro da faixa de 0,5 a 2 equivalentes molares ao Composto
[31].
[00208] Exemplos da base a ser usada incluem reagentes organo- metálicos tais como cloreto de isopropilmagnésio, complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio, n-butil-lítio, di-isopropilamida de lí- tio, e similares.
[00209] A quantidade do reagente organometálico a ser usada está preferivelmente dentro da faixa de 1 a 2 equivalentes molares ao Com- posto [31].
[00210] O solvente a ser usado não está limitado, contanto que ele não participe na reação, e exemplos de tal solvente incluem hidrocarbo- netos tais como n-hexano, tolueno e xileno; éteres tais como dietil éter, 1,4-dioxano, THF e DME; e um solvente misto dos mesmos.
[00211] Nesta etapa, a temperatura de reação pode variar depen- dendo do material de partida e reagentes a serem usados, e está usual e preferivelmente dentro da faixa de -80ºC a 100ºC
[00212] O tempo de reação pode variar dependendo do material de partida e da temperatura de reação a serem usados, e está usual e pre- ferivelmente dentro da faixa de 1 a 24 horas.
Etapa 2-a
[00213] Esta etapa fornece o Composto [34] por desproteção do grupo acetal e P? de Composto [33], a etapa pode ser realizada com referência a Wuts and Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4º edição, John Wiley & Sons Inc., 2006 ou P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3º edição, Thimeme, 2005, como acima descrito.
Etapa 3-a
[00214] Estaetapa fornece o Composto [35] por reação de alquilação de amina, e a etapa pode ser realizada da maneira similar como descrito na Etapa 3 na Produção de Composto [3a].
Etapa 2-b
[00215] Estaetapafornece um Composto [36] por fluoração do grupo hidroxila de Composto [33] na presença de um agente de fluoração.
[00216] Exemplos do agente de fluoração a ser usado incluem rea- gentes de fluoração eletrofílicos tais como trifluoreto de (dietila- mino)súlfur (aqui a seguir referido como "DAST"), trifluoreto de bis (2- metoxietil)aminossúlfur, e trifluoreto de 4-terc-butil-2,6-dimetilaminos- súlfur.
[00217] A quantidade do agente de fluoração a ser usada está prefe- rivelmente dentro da faixa de 1 a 1,5 equivalentes molares ao Composto
[33].
[00218] O solvente a ser usado não está limitado, contanto que ele não participe na reação, e exemplos de tal solvente incluem hidrocarbo- netos halogênioados tais como diclorometano.
[00219] Nesta etapa, a temperatura de reação pode variar depen- dendo do material de partida e reagentes a serem usados, e está usual e preferivelmente dentro da faixa de 0ºC a 100ºC
[00220] O tempo de reação pode variar dependendo do material de partida e da temperatura de reação a serem usados, e está usual e pre- ferivelmente dentro da faixa de 1 a 24 horas. Etapa 3-b
[00221] Esta etapa fornece o Composto [37] desprotegendo o grupo acetal e P? de Composto [36], e a etapa pode ser realizada da maneira similar como descrito acima na Etapa 2-a. Etapa 4-b
[00222] Estaetapa fornece o Composto [38] por reação de alquilação de amina. Esta etapa pode ser realizada da maneira similar como des- crito na Etapa 3 na produção de Composto [3a].
[00223] Os compostos [35] e [38] podem ser reagidos com o Com- posto [2] de acordo com Etapa 1 no Processo 1 para fornecer o Com- posto [lc], que é um composto que corresponde ao Composto [la]. R? Rº 2 SR Nr a + one RIR te —.. RO NÔNHA x n PR [Etapa 1)
[2] [35] OU [38] R Rº ELA o Sar Pao ANunro RN 231 [Etapa 2] x n R'
[4] R2 Rº o nO Rº2 RA ave R$ NEN 4 PR [le] em que A, R', R?, Rô, Rº, Rº1, Rºº, m, n, 1Y'c, e 1Yc são como definidos acima. X representa um grupo hidroxila ou um átomo de flúor. Etapa 1
[00224] Esta etapa fornece o Composto [4c] por ciclocondensação do Composto [2] com o Composto [35] ou Composto [38], e a etapa pode ser realizada da maneira similar como descrito na Etapa 1 de Pro- cesso 1. Etapa 2
[00225] Esta etapa fornece o Composto [lc] hidrolisando o Composto [4c]. Esta etapa pode ser realizada da maneira similar como descrito na Etapa 2 de Processo 1.
Processo 2: Produção de Composto [1d] RR Rº 2 RR Rº o Room ue. A ne R NHa + oxc-(A Ls - R AX NA O SR [etapa 1) Rº Í FO 12) 13) 140) RR Rº RR Rº ON o RR ON po RR RR m RR m N NAT : Nº fetapa 7 EF “[etapa 3) AEE 141) 142) Composto [28] Soo Rº R. x RR ou Nº 2 NO s2 Composto! [29] RR] A Rom RR 7 Ram O LEO Ns cm a Ro do 148) 14)
RR R O ne o RR ÇA Ne ON. 14) em que R', R?, Rô, R4, Rº1, Rº22, U1, m, n, A são como definidos acima. 1Yd é Y-1, Y-2, Y-3 ou Y-4, e 1Y'-d é Y'-1, Y'-2, Y-3 ou Y'-4. P? e Pº são um grupo de proteção. P? é um grupo de proteção a ser desprotegido sob condições básicas, tal como grupo trifluoroacetila, e P* é um grupo de proteção a não ser desprotegido sob condições básicas, tal como grupo 2-(trimetilsilil)etoximetila (SEM).
[00226] Este processo é uma alternativa para o Processo 1. Isto é, como descrito abaixo, a ciclocondensação do Composto [2] e Composto
[39] é realizada para formar o Composto [40] tendo a estrutura básica de Composto [1], seguida por introdução de substituinte Y. Etapa 1
[00227] Esta etapa fornece o Composto [40] por ciclocondensação do Composto [2] com o Composto [39], e a etapa pode ser realizada de acordo com Etapa 1 de Processo 1. Etapa 2
[00228] Esta etapa é a introdução de um grupo de proteção na por- ção imidazol do azabenzimidazol no Composto [40], e a etapa pode ser realizada com referência a Wuts and Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4º edição, John Wiley & Sons Inc., 2006 ou P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3º edição, Thimeme, 2005.
[00229] “Dependendo das condições, tais como reagente de despro- teção e solvente a serem usados nesta etapa, um composto em que o grupo de proteção é introduzido na posição 1 de azabenzoimidazol, um composto em que o grupo de proteção é introduzido na posição 3 de azabenzoimidazol ou uma mistura dos mesmos pode ser obtida, que pode ser usada no estado em que se encontra nae tapa seguinte.
[00230] O grupo de proteção Pº a ser introduzido e/ou as condições de reação nesta etapa devem ser selecionados, a fim de que o grupo de proteção não seja desprotegido sob as condições para a desprote- ção de Pº na etapa seguinte (terceira etapa). Exemplos da combinação de tal P? e Pº incluem Pº é 2-(trimetilsili)etoximetila (SEM), e P? pode ser um grupo trifluoroacetila ou Bn. Etapa 3
[00231] Esta etapa fornece o Composto [42] por desproteção de P? de Composto [41], e pode ser realizada com referência a Wuts and Gre- ene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4º edição, John Wiley & Sons Inc., 2006 ou P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3º edi- ção, Thimeme, 2005.
Etapa 4
[00232] Esta etapa fornece o Composto [43] por alquilação da amina de Composto [42], e pode ser realizada da maneira similar como des- crito na Etapa 3 da produção de Composto [3a]. Etapa 5
[00233] Esta etapa fornece o Composto [4d] por desproteção de Pº de Composto [43], e pode ser realizada com referência a Wuts and Gre- ene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4º edição, John Wiley & Sons Inc., 2006 ou P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3º edi- ção, Thimeme, 2005. Etapa 6
[00234] Esta etapa fornece o Composto [ld] hidrolisando o Composto [4d], e pode ser preparado da maneira similar como descrito na Etapa 2 de Processo 1.
[00235] O Processo 2 é também aplicável aos Compostos [11], [Ill] e [IV] descritos abaixo. Processo 3: Produção de Composto [lla] (em que W é W-2)
RR RP “e NH; x + one A )—coor — RR NÔNHAZ [Etapa 1) é (2) ; [14)
R RR FR “RR “RR AE comment DEAD con RºONÕN [Etapa 2) ge NON
[45] [46)
Room EN e Ao ” mo, CAS DAS [Etapa 3) RONCO NA [47a) “om 2 [Etapa 4) nd ARO a UMa ) em que R', R?, Rà, R(, R, A, Rºº, Rº, m, n, e U? são como definidos acima. 2Ya é Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-11, Y-12, Y-14 ou Y-15, e 2Ya é Y'-1, Y'-2, Y-3, YV'-4, Y'-11, Y'-12, Y'-14 ou Y'-15.
[00236] Este processo é direcionado à produção de um composto de fórmula [lla] entre aqueles de fórmula [1]. Etapa 1
[00237] Esta etapa fornece o Composto [45] por ciclocondensação do Composto [2] com o Composto [44], que é comercialmente disponí- vel ou pode ser preparado de acordo com um método conhecido, e a etapa pode ser realizada da maneira similar como descrito na Etapa 1 de Processo 1. Etapa 2
[00238] Esta etapa fornece o Composto [46] hidrolisando o Com- posto [45]. Esta etapa pode ser realizada da maneira similar como des- crito na Etapa 2 de Processo 1. Etapa 3
[00239] Esta etapa fornece o Composto [47] por condensação de Composto [46] ou um derivado reativo do mesmo e Composto de amina
[24] na presença de um agente de condensação.
[00240] “Exemplos do derivado reativo de Composto [46] incluem aqueles comumente usado em reações de condensação de amida, tais como haletos de ácido (por exemplo, cloreto de ácido, brometo de ácido), anidridos ácidos misturados, imidazolidas, e amidas ativas.
[00241] A quantidade do agente de condensação e Composto de amina [24a] a serem usados nesta etapa está preferivelmente dentro da faixa de 1 a 3 equivalentes molares ao Composto [46].
[00242] “Exemplos do agente de condensação a ser usado nesta etapa incluem 1,1"-carbonildi-imidazol (aqui a seguir referido como "CDI"), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (aqui a seguir refe- rida como "EDCI"), di-isopropilcarbodi-imida (aqui a seguir referida como "DIC"), cianofosfonato de dietila, hexafluorofosfato de O-(benzo- triazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (aqui a seguir referido como "HBTU"), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-te- trametilurônio (aqui a seguir referido como "HATU"), e similares.
[00243] Nesta etapa, a base pode ser usada como necessário. Exemplos da base que pode ser usada incluem bases orgânicas tais como TEA, DIPEA, N N-dimetilanilina, e DBU.
[00244] A quantidade de tal base a ser usada está preferivelmente dentro da faixa de 1 a 10 equivalentes molares ao Composto [46].
[00245] Nesta etapa, um aditivo, tal como 1-hidroxibenzotriazol (aqui a seguir referido como "HOBt"), N-hidroxissuccinimida, 1-hidróxi-7-aza- benzotriazol (aqui a seguir referido como "HOAt"), pode ser adicionado, como necessário.
[00246] Quando o aditivo é usado nesta etapa, a quantidade de tal aditivo está preferivelmente dentro da faixa de 0.1 a 3 equivalentes mo- lares ao Composto [46].
[00247] O solvente a ser usado não está limitado, contanto que ele não participe na reação, e exemplos de tal solvente incluem hidrocarbo- netos tais como tolueno e xileno; éteres tais como 1,4-dioxano, THF e DME; amidas tais como DMF e DMA; hidrocarbonetos halogênicoados tais como diclorometano e cloroform; nitrilas tais como acetonitrila e pro- pionitrila; e um solvente misto dos mesmos.
[00248] A temperatura de reação pode variar dependendo do mate- rial de partida e reagentes a serem usados, e está usual e preferivel- mente dentro da faixa de -20ºC a 150ºC. Além disso, um aparato de reação de micro-ondas pode ser usado, como necessário.
[00249] O tempo de reação pode variar dependendo do material de partida e da temperatura de reação a serem usados, e está usual e pre- ferivelmente dentro da faixa de 0,1 a 72 horas. Etapa 4
[00250] Esta etapa fornece o Composto [lla] hidrolisando o Com- posto [47a]. Esta etapa pode ser realizada da maneira similar como des- crito na Etapa 2 de Processo 1.
[00251] “Quando 2Y'a é Y'-4 ou Y'-14 (forma de nitrila) no Composto [47a], Composto [lla], em que 2Ya é Y-4 ou Y-14, respectivamente, (forma de tetrazol) pode ser obtido da maneira similar como descrito na Etapa 2 de Processo 1.
[00252] — Além disso, o Composto [24d] pode ser reagido com o Com- posto [46] como segue, da maneira similar como descrito na Etapa 3 de Processo 3, para fornecer o Composto [IIlb], que é um composto que corresponde ao Composto [lb]. R2 Rº DOOAINO nº " R RI H SE m R H—N 2Y" >» LEO om Sã [Etapa 1)
[46] [21d R2 RR nº “el o m gn N A . nº FDP = UM) em que R', R?, Rà, Rº, R, Rº, Rº, Rº2, A, m, e n são como definidos acima. 2Y" é Y-13 ou Y-16. Processo 4: Produção de Composto [Illa] (em que W é W-1 e Rºº é AIkyl) R2 -Rº ox cor?! RR Rº “Rel o Rà e" mM EAR) cor o > R4 NÔ NH? [Etapa 1) RAN 12) [149] Roo
ENSAIO WE Ro, x AR nº
[26] RR É EO ( ABRI Ww2—3Y'a [Etapa 2) RO NÕN DSR! [50a) R? AR 2 RN 2. [Etapa 3) ah DON UMa ]) em que R', R?, Rô, R4, R$1, Rº?2, R21, A, U?, m, e n são como definidos acima. 3Ya é Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-11, Y-12, Y-14 ou Y-15, e 3NV'a é YA, Y'-2, Y-3, YV'-4, Y'-11, Y'-12, Y'-14 ou Y'-15.
[00253] Este processo está direcionado a uma produção de um com- posto de fórmula [llla], que é um composto de fórmula [1] em que Rºº é alquila.
Etapa 1
[00254] Esta etapa fornece o Composto [49] por ciclocondensação do Composto [2] com o Composto [48], que é comercialmente disponí- vel ou pode ser preparado de acordo com um método conhecido. Esta etapa pode ser realizada da maneira similar como descrito na Etapa 1 de Processo 1.
Etapa 2
[00255] Estaetapa fornece o Composto [50] por reação de aminação redutiva de Composto [49] com o Composto [24e] e pode ser realizada de acordo com um método conhecido como reação de aminação redu- tiva. Nesta etapa, a formação de imina (primeira etapa) e redução da porção imina (segunda etapa) podem ser realizadas sequencialmente.
Além disso, a primeira etapa e a segunda etapa podem ser realizadas em um pote.
[00256] A primeira etapa fornece uma forma de imina reagindo Com- posto [49] com o Composto [24e].
[00257] A quantidade de Composto [24e] a ser usado na primeira etapa está preferivelmente dentro da faixa de 1 a 2,5 equivalentes mo- lares ao Composto [49].
[00258] Na primeira etapa, um ácido ou um Lewis apropriado pode ser usado, como necessário. Exemplos do ácido que podem ser usados na reação incluem acético ácido, e exemplos do ácido de Lewis que podem ser usados incluem ortotitanato de tetraisopropila.
[00259] A quantidade do ácido, quando usando na primeira etapa, está preferivelmente dentro da faixa de 2 a 3 equivalentes molares ao Composto [49].
[00260] A quantidade do Lewis, quando usando na primeira etapa, está preferivelmente dentro da faixa de 1,5 a 2 equivalentes molares ao Composto [49].
[00261] O solvente a ser usado na primeira etapa não está limitado, contanto que ele não participe na reação, e exemplos de tal solvente incluem hidrocarbonetos tais como tolueno e xileno; éteres tais como 1,4-dioxano, THF e DME; hidrocarbonetos halogênioados tais como di- clorometano; e um solvente misto dos mesmos.
[00262] A temperatura de reação na primeira etapa pode variar de- pendendo do material de partida e reagentes a serem usados, e está usual e preferivelmente dentro da faixa de 0ºC a 100ºC
[00263] O tempo de reação na primeira etapa pode variar depen- dendo do material de partida e da temperatura de reação a serem usa- dos, e está usual e preferivelmente dentro da faixa de 0,1 a 48 horas.
[00264] A segunda etpa é uma reação com um agente de redução para obter o Composto [5024].
[00265] “Exemplos do agente de redução usado na segunda etapa incluem triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto, e similares.
[00266] A quantidade do agente de redução a ser usado na segunda etapa está preferivelmente dentro da faixa de 1 a 2 equivalentes molares ao Composto [49].
[00267] O solvente a ser usado na segunda etapa não está limitado, contanto que ele não participe na reação, e exemplos de tal solvente incluem hidrocarbonetos tais como tolueno e xileno; éteres tais como 1,4-dioxano, THF e DME; e hidrocarbonetos halogênioados tais como diclorometano; e um solvente misto dos mesmos.
[00268] A temperatura de reação na segunda etapa pode variar de- pendendo do material de partida e reagentes a serem usados, e está usual e preferivelmente dentro da faixa de 0ºC a 100ºC
[00269] O tempo de reação na segunda etapa pode variar depen- dendo do material de partida usado e da temperatura ambiente, e está usual e preferivelmente dentro da faixa de 1 a 24 horas. Etapa 3
[00270] Esta etapa fornece o Composto [llla] hidrolisando o Com- posto [50a]. Esta etapa pode ser realizada da maneira similar como des- crito na Etapa 2 de Processo 1.
[00271] “Quando 3Y'a é Y'-4 ou Y'-14 (forma de nitrila) no Composto [50a], o Composto [llla] em que 3Ya é Y-4 ou Y-14, respectivamente, (forma de tetrazol) pode ser obtido da maneira similar como descrito na Etapa 2 de Processo 1.
[00272] Além disso, o Composto [46] pode ser reagido com o Com- posto [24f] como segue, da maneira similar como descrito na Etapa 2 de Processo 4, para fornecer o Composto [Illb], que é um composto que corresponde ao Composto [lb].
RR RP 2 O " EA Pa (A) cho + PAX —— RANÔN ni Re [Etapa 1)
[46] [241] R2 RP nº O 4 ge Nan a A” NX 2 ave mm NO URV RA NÕIIN MRE! UMb ] em que R', R?, Rà, R$, R$!, Rºº, Rº, A, m, e n são como definidos acima. 3Y" é Y-13 ou Y— 16. Processo 5:
[00273] Produção de Composto [lllc] (em que W é W-1 e R2º é um átomo de hidrogênio. Rº m te 2 ava
DSR RE He A )-cno 124 oe A) Nuz-sra [Etapa 11 DS! [486 ) [51c] R? Rº “RR À NH?
AA R4 NO NHA NO R Br ooo | ABI W2—3Y'a [Etapa 2) gone a [ 506 ] R? nº
ETTONS | D AD vês [Etapa 3) RAN N SR [mc ]) em que R', R?, Rô, R%º, R$1, R32, R21, A, U?, 3Y', 3, m, e n são como definidos acima.
[00274] Este processo é direcionado à produção de um composto de fórmula [Illc], que é um composto de fórmula [1] em que R2º é um átomo de hidrogênio. Etapa 1
[00275] Esta etapa fornece o Composto [51c] por reação de aminação redutiva de Composto [48b] com o Composto [24e]. Esta etapa pode ser realizada da maneira similar como descrito na Etapa 2 de Processo 4. Etapa 2
[00276] Esta etapa fornece o Composto [50b] reagindo Composto
[510] com o Composto [2]. Esta etapa pode ser realizada da maneira similar como descrito na etapa 1 de Processo 4. Etapa 3
[00277] Esta etapa fornece o Composto [lllc] hidrolisando o Com- posto [50b]. Esta etapa pode ser realizada da maneira similar como des- crito na Etapa 2 de Processo 1.
[00278] Além disso, o Composto [48b] pode ser reagido com o Com- posto [24f] como segue, da maneira similar como descrito na Etapa 1 de Processo 1, para fornecer o Composto [Illd], que é um composto que corresponde ao Composto [lb]. . m ge one Acho [24] = OHC ORE [Etapa 1) DSR!
[48] (51)
R2 Rº O Nº ah oa RNÔNHOO R2 Rº 2 (2) “A DESA ? Pa A >] a" [Etapa 2) RN E! [mad ) em que R', R?, Rô, R$, Rº1, Rºº, Rº, A, 3Y", m, e n são como definidos acima. Processo 6: Produção de Composto [IV] (em que W é W-3) nº m Ho. QDuava Na: s2 onc(A)-on Im SS one(A)-0aB)-svra [Etapa 1 153) ! e ; (154)
R o nO
RR Re » NH? RR AR (2) NS o ——— [Etapa 2) e LA)” NB) sra (SS) R2 Rs o RR Etapa 3) Ox o [Etapa ” í AA) NaB)—sva [N) em que R', R?º, Rô, R$, Rº1, Rº, A, 4B, m, e n são como definidos acima. 4Ya é Y-1, Y-2 ou Y— 3,e 4Y'a é Y-1, Y'-2 ou Y'-3.
Etapa 1
[00279] Esta etapa fornece o Composto de éster [54] por reação Mit- sunobu entre o Composto [52] e Composto [53] e pode ser realizada de acordo com um método conhecido.
[00280] Esta etapa é geralmente realizada em um solvente apropri- ado na presença de um reagente de éster de ácido azodicarboxílico e um reagente de fosfina.
[00281] A quantidade de Composto [53] a ser usada está preferivel- mente dentro da faixa de 0,5 a 1,5 equivalentes molares ao Composto
[52].
[00282] “Exemplos do reagente de azodicarboxilato a ser usado in- cluem azodicarboxilato de dietila (aqui a seguir referido como "DEAD"), azodicarboxilato de di-isopropila (aqui a seguir referido como "DIAD"), bis(2-metoxietil)azodicarboxilato (aqui a seguir referido como "DMEAD").
[00283] “Exemplos do reagente de fosfina a ser usado incluem trife- nilfosfina e tributilfosfina.
[00284] A quantidade do reagente de éster de ácido azodicarboxílico a ser usado está preferivelmente dentro da faixa de 1 a 2 equivalentes molares ao Composto [52].
[00285] A quantidade do reagente de fosfina a ser usada está prefe- rivelmente dentro da faixa de 1 a 2 equivalentes molares ao Composto
[52].
[00286] O solvente a ser usado não está limitado, contanto que ele não participe na reação, e exemplos de tal solvente incluem hidrocarbo- netos tais como tolueno e xileno; éteres tais como 1,4-dioxano, THF, e
DME; ou um solvente misto dos mesmos.
[00287] A temperatura de reação nesta etapa pode variar depen- dendo do material de partida e reagentes a serem usados, e está usual e preferivelmente dentro da faixa de 0ºC a 100ºC.
[00288] O tempo de reação pode variar dependendo do material de partida e da temperatura de reação a serem usados, e está usual e pre- ferivelmente dentro da faixa de 0,5 a 24 horas.
[00289] Nesta etapa, ao invés de Composto [52], o Composto [52] em que 4Y'a de Composto [52] é um grupo de proteção P'* definido acima, pode ser usado como um material de partida. Em tal caso, esta etapa fornece o Composto [54'] em que 4Y'a de Composto [54] é subs- tituído com um grupo de proteção P!. O Composto [54] pode ser pro- cessado da maneira similar como descrito na Etapa 2 e Etapa 3 para a produção de Composto [3a] para obter o Composto [54].
Etapa 2
[00290] Esta etapa fornece o Composto [55] por ciclocondensação do Composto [54] e Composto [2]. Esta etapa pode ser realizada da maneira similar como descrito na Etapa 1 de Processo 1.
Etapa 3
[00291] Estaetapa fornece o Composto [IV] hidrolisando o Composto
[55], e a etapa pode ser realizada da maneira similar como descrito na Etapa 2 de Processo 1.
[00292] O armazenamento e esvaziamento urinário são regulados pela ação da bexiga e da uretra. No armazenamento urinário, a conten-
ção urinária é mantida pelo relaxamento do músculo liso da bexiga (de- trusor) e contração do esfíncter uretral. Por outro lado, o esvaziamento é causado pela contração do músculo liso da bexiga e relaxamento do músculo liso uretral. Durante o esvaziamento, a acetilcolina é liberada a partir das terminações nervosas do nervo pélvico, que é o nervo paras- simpático que governa a bexiga. A acetilcolina liberada liga-se ao recep- tor de M3 do músculo liso da bexiga, por meio do qual o músculo liso da bexiga se contrai.
[00293] Por exemplo, se ocorrer distúrbio de armazenamento de urina devido à bexiga hiperativa ou similares, a urina não pode ser retida para armazenamento de urina. Além disso, se ocorrer disfunção de es- vaziamento, por exemplo, à bexiga hipoativa, a urina não pode ser ex- cretada suficientemente durante a micção. Além disso, a urina residual após a micção pode ser encontrada na disfunção de esvaziamento. O aumento da urina residual pode causar sintomas, tal como micção fre- quente. Assim, distúrbios de esvaziamento e armazenamento urinário podem se desenvolver juntos (veja, Current Urology Report, 2016, 17:17).
[00294] O composto da invenção pode ser usado para a prevenção ou tratamento de doenças envolvendo o receptor M3, em particular, do- enças da bexiga/uretral envolvendo contração da bexiga, doenças do sistema digestivo envolvendo contração gastrointestinal, doenças orais envolvendo salivação, doenças oculares envolvendo secreção de lágri- mas e contração da pupila. O composto da invenção é particularmente útil para uma prevenção ou tratamento de distúrbios de esvaziamento e/ou armazenamento em doenças da bexiga/uretra, glaucoma em do- enças oculares e diabetes. Como usado aqui, diabetes refere-se a dia- betes, em que a capacidade de secreção de insulina envolvendo o re- ceptor M3 é reduzida (veja, Cell Metabolism, 2006, Vol.3, p.449-461).
[00295] Exemplos de distúrbios de esvaziamento e/ou armazena- mento para os quais a prevenção ou tratamento com os compostos da invenção são particularmente úteis incluem distúrbios de esvaziamento e/ou armazenamento em bexiga hipoativa, bexiga hipotônica, bexiga acontrátil, subatividade do detrusor, bexiga neurogênica, falha de rela- xamento uretral, detrusor-externo dissinergia do esfíncter uretral, bexiga hiperativa, micção frequente, noctúria, incontinência urinária, hiperpla- sia benigna da próstata, cistite intersticial, prostatite crônica e urolitíase.
[00296] O composto da invenção é particularmente útil para a pre- venção ou tratamento de distúrbios de esvaziamento e/ou armazena- mento em bexiga hipoativa, bexiga hipotônica, bexiga acontrátil, subati- vidade do detrusor, hipertrofia prostática benigna e bexiga neurogênica. Por exemplo, na bexiga hipoativa, o esvaziamento da bexiga ocorre de- vido à diminuição da força contrátil do detrusor da bexiga durante a mic- ção, e o composto da invenção pode melhorar a força contrátil do detru- sor da bexiga durante a micção para promover o esvaziamento da be- xiga.
[00297] O composto da presente invenção é particularmente útil para a prevenção ou tratamento de bexiga hipoativa, bexiga hipotônica, be- xiga acontráctil e subatividade do detrusor devido a uma causa especií- fica. As causas específicas incluem doenças neurológicas (atrofia de múltiplos sistemas, doença de Parkinson, esclerose múltipla, lesão da medula espinhal, hérnia de disco lombar, etc.), diabetes, cirurgia pélvica, hipertrofia da próstata e envelhecimento.
[00298] A acetilcolina contrai o músculo ciliar através do receptor M3 do músculo ciliar do olho. Pela contração do músculo ciliar, o canal de Schlemm se abre, e o humor aquoso flui pelo canal de Schlemm, assim, a pressão intraocular cai. Exemplos de glaucoma para os quais a pre- venção ou tratamento com o composto da presente invenção são parti- cularmente úteis incluem glaucoma primário de ângulo aberto, glau- coma de tensão normal e glaucoma primário de ângulo fechado.
[00299] “Quando o composto da presente invenção é administrado como um produto farmacêutico, o composto da presente invenção é ad- ministrado para ser administrado a um mamífero, incluindo humano, no estado em que se encontra ou como uma composição farmacêutica con- tendo o composto em uma quantidade, tal como 0,001% a 99,5% , pre- ferivelmente 0,1% a 90%, em um veículo farmaceuticamente aceitável não tóxico e inerte.
[00300] O veículo pode ser um ou mais diluentes sólidos, semissóli- dos ou líquidos, cargas e outros excipientes. Uma composição farma- cêutica de acordo com a invenção é preferivelmente administrada na forma de dosagem unitária. Uma composição farmacêutica pode ser ad- ministrada por via intratecidual, oral, intravenosa, tópica (transdérmica, colírio, intraperitoneal, intratorácica, etc.) ou por via retal. Certamente, a composição é administrada em uma forma de dosagem adequada para o modo de administração.
[00301] A dose como um produto farmacêutico é preferivelmente ajustada levando-se em consideração as condições, tais como a idade, peso, tipo e gravidade da doença do paciente, rotina de administração, tipo de composto da invenção, seja ou não um sal, e o tipo do sal. Em geral, a quantidade efetiva do composto da invenção ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo para adulto, no caso de administra- ção oral, está preferivelmente na faixa de 0,01 mg a 5g/dia, preferivel- mente 1 mg a 500 mg/dia. Em alguns casos, uma quantidade menor pode ser suficiente ou uma quantidade maior pode ser necessária. Nor- malmente, a dosagem pode ser administrada uma vez ao dia ou pode ser dividida e administrada diversas vezes ao dia ou no caso de admi- nistração intravenosa, a dosagem pode ser administrada rapidamente ou de forma prolongada dentro de um período de 24 horas.
[00302] “Um ou mais átomos de hidrogênio, carbono e/ou os outros átomos no composto da invenção podem ser substituídos por um isó- topo do mesmo. Exemplos de tais isótopos incluem 2H, 3H, *1C,13C, *C, SN, 18O, 17O, 31P, 32P, %SS, 18F, 123] e 36Cl, isto é, hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, iodo e cloro. O composto substituído com tal isótopo pode ser útil como um produto farmacêutico e inclui todos os compostos radiorrotulados do composto da invenção. A presente invenção é descrita em maiores detalhes com referência a, porém não limitada aos seguintes Exemplos Comparativos, Exemplos e Exemplos Teste.
[00303] As seguintes abreviações são usadas nos seguintes Exem- plos, Exemplos de Referência e Tabelas.
REx: Exemplo de referência PREx: Exemplo de Referência referenciado Ex: Exemplo No.
PEx: Exemplo Referenciado TFA: Ácido trifluoroacético Pt-c: Platina-carbono Pd-c: Paládio-carbono Pd2(dba)3:CHCI3: aduzido de Tris(dibenzilidenoacetona)bispaládio-clo- rofórmio Pd2(dba)z: Tris(dibenzilidenoacetona)bispaládio Pd(dppf)Cl2ºCH2Cl2: aduzido de [1,1-Bis(difenilfosfino)ferroceno]-diclo- ropaládio(lI) «diclorometano Pd(OAc):: acetato de paládio(Il) dppf: 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno XPhos: 2-Diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila RuPhos: 2-Diciclo-hexilfosfino-2',6'-di-isopropilbifenila PPhs: Trifenilfosfina Boc: Terc-butoxicarbonila Bn: Benzila Ts: 4-Toluenossulfonila SEM: 2-(Trimetilsilil)etoximetila DAST: (Dietilamino)súlfur-trifluoreto HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetra- metilurônio DEAD: Azodicarboxilato de dietila
DMF: Dimetilformamida DMSO: Dimetilsulfóxido DIPEA: N, N-di-isopropiletilamina TEA: Trietilamina DBU: 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno CDCl3: Deuteroclorofórmio DMSO-d6: Deuterodimetilsulfóxido TLC: Cromatografia de camada fina EM: Espectrometria de massa LCMS: Cromarografia líquida de alto desempenho-Espectrometria de massa ESI: lonização por Eletrovaporização M: Concentração molar (mol/L)
[00304] A EM foirealizada usando LCMS. ESI foi usada como um método para ionização. Valores observados da espectrometria de Massa são expressos como m/z.
[00305] As condições para LCMS foram como segue: Instrumento: Sistema ACQUITY UPLC MS/PDA (Waters) Espectrometria de massa: Detector Waters 3100 MS Detector de arranjo de fotodiodo: detector ACQUITY PDA (comprimento de onda detectada por UV: 210-400nm) Coluna: Acquity BEH C18, 1,7um, 2,1x50mm Taxa de fluxo: 0,5mL/min Temperatura de coluna: 40ºC Solvente;
A: 0,1% de ácido fórmico/H2O(v/v; o mesmo aqui a seguir) B: 0,1% de ácido fórmico/acetonitrila
[00306] O espectro de H RMN foi obtido usando o espectrômetro de ressonância magnética nuclear JNM-eCS400 (JEOL RESONANCE Ltd.). Os picos observados foram mostrados como valores de desvio químico à (ppm) (s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, brs = singleto largo, m = multipleto, dd = dupleto duplo, dt = tripleto duplo).
[00307] No experimento usando micro-ondas, o Iniciator 60 (Biotage) foi usado, que pode obter uma temperatura de 40 a 250ºC e uma pres- são de até 20 bar.
[00308] Os compostos descritos aqui foram nomeados usando o sof- tware de nomenclatura, ACD/NAMEGO (Advanced Chemistry Deve- lopment Inc.) de acordo com as regras de nomenclatura IUPAC ou ChemBioDraw (versão 14.0, Cambridge Soft) ou nomeados de acordo com a nomenclatura IUPAC.
[00309] “Em um nome de composto, os descritores "r" e "s" (minúscu- los) referem-se à estereoquímica do átomo de carbono pseudo-assimé- trico de acordo com as regras IUPAC.
Exemplo de Referência 1: cloridrato de N-([1-(metoximetil)ciclopetil]me- tiljetanamina Etapa 1] Preparação de ([1-(metoximetil)ciclopetil]metil)carbamato de terc-butila
[00310] 1-(metoximetil)ciclopentano-1-carbonitrila (33 g) foi dissol- vido em etanol (250 mL). Após desgaseificar, à solução agitada foram adicionados cloreto de hidrogênio (4M em acetato de etila, 65 mL) e óxido de platina(IV) (0,27 g) em temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante 2 dias sob atmosfera de hidrogênio (0,45MPa). Após filtrar os in- solúveis, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol. À solução agitada foram adicionados hexa-hi- dreto de cloreto de níquel(ll) (5,65 g) e dicarbonato de di-terc-butila (68 g) em temperatura ambiente. Boro-hidreto de sódio (63 g) foi adicionado em porções durante 30 minutos à solução agitada sob resfriamento em gelo, e em seguida a mistura de reação foi agitada em temperatura am- biente durante 4 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e os insolúveis foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão redu- zida. O resíduo foi diluído com água e bicarbonato de sódio saturado, aquoso, e em seguida extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio ani- droso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (409).
[Etapa 2] Preparação de etilí[1-(metoximetil)ciclopetil]|metil;)carbamato de terc-butila
[00311] ([1-(metoximetil)ciclopetil]metil)carbamato de terc-butila (2,0 g) obtido na Etapa 1 foi dissolvido em DMF (20 mL). À solução agitada foi adicionado hidróxido de sódio a 60% (0,99 g), e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 10 minutos. lodeto de etila (2,0 mL) foi adicionado a esta, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (2,1 g). Etapa 3] Preparação de cloridrato de N-([1-(metoximetil)ciclopetil]me- tiljetanamina
[00312] Uma solução de etilf[1-(metoximetil)ciclopetil]|metil)carba- mato de terc-butila (2,09 g) obtida na Etapa 2 em acetato de etila (8 mL) foi agitada em temperatura ambiente, e cloreto de hidrogênio (AM em acetato de etila, 5,8 mL) foi adicionada à solução, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em he- xano (30 mL), e o precipitado resultante foi coletado por filtragem. O sólido coletado foi lavado com hexano e secado para fornecer o com- posto do título (1,45 9). Exemplo de Referência 2: cloridrato de 1-(1-[(2-metoxietóxi)metil]ciclo- petil)-N-metilmetanamina Etapa 1] Preparação de 1-[(2-metoxietóxi)metil]ciclopentano-1-carboni- trila
[00313] Auma solução agitada de 1-(hidroximetil)ciclopentano-1-car- bonitrila (1,0 g) em DMF (40 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% (697 mg) em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos. 1-Bromo-2-metoxietano (2,2 g) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após monitorar o consumo do material de partida em TLC,
cloreto de amônio saturado aquoso e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, e em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salina saturada, e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso.
[00314] O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (1,3 9). Etapa 2] Preparação de cloridrato de 1-(1-[(2-metoxietóxi)metil]ciclope- tilvmetanamina
[00315] Uma solução de 1-[(2-metoxietóxi)metil]ciclopentano-1-car- bonitrila obtido na Etapa 1 (1,3 g) em etanol (24 mL) foi desgaseificada. À solução agitada foram adicionados cloreto de hidrogênio (4M em ace- tato de etila, 3,5 mL) e óxido de platina(IV) (32 mg) em temperatura am- biente sob atmosfera de argônio, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias sob atmosfera de hidrogênio (0,45MPa). Após filtrar os insolúveis, o solvente foi removido sob pres- são reduzida. O resíduo foi secado para fornecer o composto do título (149). Etapa 3] Preparação de ((1-[(2-metoxietóxi)metil]ciclopetil)metil)]metil- carbamato de terc-butila
[00316] Auma solução agitada de 1-(1-[(2-metoxietóxi)Mmetil]ciclope- tilvmetanamina cloridrato de obtido na Etapa 2 (1,4 g) em diclorometano (13 mL) foram adicionados trietilamina (1,9 mL) e dicarbonato de di-terc- butila (1,6 g) em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas. A mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e acetato de etila, e em seguida extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salina saturada, e em seguida secada sobre sul- fato de sódio anidroso. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (13 mL). À solução agitada foi adicio- nado hidreto de sódio a 60% (0,41 g) em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. À mistura de reação foi resfriada em gelo, e iodeto de metila (0,58 mL) foi adicionado gota a gota. Após a adição, a mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante a noite. Cloreto de amônio saturado aquoso foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (1,87 9). Etapa 4] Preparação de cloridrato de 1-[1-[(2-metoxietóxi)metil]ciclope- til)-N-metilmetanamina
[00317] Uma solução de ((1-[(2-metoxietóxi)metil]ciclopetil»metil)me- tilcarbamato de terc-butila obtido na Etapa 3 (1,87 g) em acetato de etila (6,2 mL) foi agitada em temperatura ambiente. Cloreto de hidrogênio (solução a 4M em acetato de etila, 7,8 mL) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,45 9).
Exemplo de Referência 3: cloridrato de 1-[1-(Butoximetil)ciclopetil]-N- metilmetanamina Etapa 1] Preparação de 1-(butoximetil)ciclopentano-1-carbonitrila
[00318] O composto do título foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 2, Etapa 1, usando 1-iodobutano ao invés de 1-bromo-2-me- toxietano. Etapa 2] Preparação de f[1-(butoximetil)ciclopetil]|metil)carbamato de terc-butila
[00319] Auma solução agitada de 1-(butoximetil)ciclopentano-1-car- bonitrila obtido na Etapa 1 (0,19 g) em metanol (2,6 mL) foram adicio- nados dicarbonato de di-terc-butila (0,46 g) e hexa-hidreto de cloreto de níquel(ll) (0,25 g) em temperatura ambiente. Boro-hidreto de sódio (0,28 g) foi adicionado em porções a esta sob resfriamento em gelo, e a mis- tura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas. A mistura de reação foi diluída com bicarbonato de sódio saturado, aquoso e acetato de etila, e em seguida a mistura foi extraída com ace- tato de etila. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, aquoso e salina saturada, secada sobre sulfato de sódio ani- droso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (0,24 9). Etapa 3] Preparação de ([1-(butoximetil)ciclopetil]metil)metilcarbamato de terc-butila
[00320] (f[1-(butoximetil)ciclopetil|metilkcarbamato de terc-butila ob- tido na Etapa 2 (0,24 g) foi dissolvido em DMF (1,7 mL). Hidreto de sódio a 60% (48 mg) foi adicionado à solução agitada sob resfriamento em gelo, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada em banho de gelo, e io- deto de metila (0,078 mL) foi adicionado gota a gota. Após a adição, a mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante a noite. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila-hexano (1:1). A camada orgânica foi la- vada com salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (59 mg). Etapa 4] Preparação de cloridrato de 1-[1-(Butoximetil)ciclopetil]-N-me- tilmetanamina
[00321] O composto do título (47 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 1, Etapa 3, usando ([1-(butoximetil)ciclope- till|metilkmetilcarbamato de terc-butila obtido na Etapa 3 ao invés de etilf[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)carbamato de terc-butila. Exemplo de Referência 4: cloridrato de 1-[1-(Etoximetil)ciclopetil]-N-me- tilmetanamina Etapa 1] Preparação de 1-(etoximetil)ciclopentano-1-carbonitrila
[00322] O composto do título foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 2, Etapa 1, usando iodeto de etila ao invés de 1-bromo-2- metoxietano. Etapa 2] Preparação de (f[1-(etoximetil)ciclopetil]metil)metilcarbamato de terc-butila
[00323] Hidreto de alumínio de lítio (11,4 g) foi suspenso em THF (800 mL), e uma solução de 1-(etoximetil)ciclopentano-1-carbonitrila (46,0 g) obtida na Etapa 1 em THF (200 mL) foi adicionada gota a gota à suspensão sob resfriamento em gelo.
Após a adição, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas.
A mistura de reação foi resfriada em banho de gelo, e água (11,4 mL), hidróxido de sódio aquoso a 15% (11,4 mL) e água (34,2 mL) foram adicionados gota a gota sequencialmente.
Após a adição, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas.
Os insolúveis foram filtrados através de celite e lavados com THF (220 mL) três vezes.
O filtrado foi agitado em temperatura ambiente, e trietilamina (46,0 mL) e dicarbonato de di-terc-butila (72,1 g) foram adicionado.
A mistura de re- ação foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas, e em seguida concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida con- centrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em DMF (600 mL). À solução agitada foi adicionado hidreto de sódio a 60% (14.4 g) sob resfriamento em gelo, e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi resfriada em banho de gelo, e iodeto de metila (22,5 mL) foi adicionado gota a gota.
Após a adição, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas.
A mistura de reação foi resfriada em banho de gelo, diluída com água, e em seguida extraída com acetato de etila-hexano (1:2). A camada orgânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (71,2 g). Etapa 3] Preparação de cloridrato de 1-[1-(etoximetil)ciclopetil]-N-metil- metanamina
[00324] O composto do título (50,3 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 1, Etapa 3, usando ([1-(etoximetil)ciclopetil]me- tillmetilcarbamato de obtido na Etapa 2 ao invés de terc-butila etilf[1- (metoximetil)ciclopetil]metil)carbamato de terc-butila. Exemplo de Referência 5: cloridrato de 1-[1-(metoximetil)ciclopetil]-N- metilmetanamina Etapa 1] Preparação de ([1-(hidroximetil)ciclopetil]metil)carbamato de terc-butila
[00325] A uma solução agitada de [1-(aminometil)ciclopetil]|metanol (50,7 g) em THF (304 mL) foi adicionado trietilamina (60,2 mL) sob res- friamento em gelo. Dicarbonato de di-terc-butila (94,2 g) em THF (101 mL) foi adicionado gota a gota a esta solução. Após a adição, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mis- tura de reação foi diluída com água e acetato de etila, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o sol- vente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila-hexano (1:9)(700 mL), e o extrato foi agitado em tempe- ratura ambiente durante 3 horas. Os insolúveis coletados por filtragem, lavados com hexano, e secados para fornecer o composto do título (49,2 g). Para o filtrado, o solvente foi removido sob a pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para for- necer o composto do título (15,9 g). Etapa 2] Preparação de ([1-(metoximetil)ciclopetil]metil)metilcarbamato de terc-butila
[00326] Uma solução agitada de ([1-(hidroximetil)ciclopetil]metil)car- bamato de terc-butila (58 g) obtida na Etapa 1 em DMF (505 mL) foi adicionado iodeto de metila (47 mL) em temperatura ambiente. Hidreto de sódio a 60% (30 g) foi em seguida adicionado em porções sob res- friamento em gelo. Após a mistura de reação foi agitada durante 30 mi- nutos sob resfriamento em gelo, a mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante a noite. água (800 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação sob resfriamento em gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o sol- vente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (68 9). Etapa 3] Preparação de cloridrato de 1-[1-(metoximetil)ciclopetil]-N-me- tilmetanamina
[00327] O composto do título (52 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 1, Etapa 3, usando ([1-(metoximetil)ciclope- till|metilkmetilcarbamato de terc-butila obtido na Etapa 2 ao invés de etilf[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)carbamato de terc-butila.
Exemplo de Referência 6: 4-cloro-6-[3-fluoro-S5-(trifluorometil)fenil]piri- din-2-amina
[00328] A uma mistura de ácido [3-fluoro-5S-(trifluorometil )fenil]borô- nico (0,6 g), 4,6-dicloropiridin-2-amina (0,45 g), carbonato de potássio (1,2 g) foram adicionados 1,4-dioxano (9,6 mL) e água (2,4 mL). Após desgaseificar, à solução agitada foi adicionado Pd(dppf)Cl2: CH2CI2 (118 mg) em temperatura ambiente sob atmosfera de argônio, e a mistura de reação foi agitada a 80ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi res- friada para temperatura ambiente, diluída com água e acetato de etila, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (0,59). Exemplo de Referência 7: 4-cloro-6-[3-fluoro-5S-(trifluorometil)fenil]-3-ni- tropiridin-2-amina
[00329] Sob resfriamento em gelo, ácido sulfúrico concentrado (2,5 mL) foi adicionado a 4-cloro-6-[3-fluoro-S5-(trifluorometil )fenil]piridin-2- amina (0,5 g), e em seguida nitrato de potássio (165 mg) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi agitada durante 15 minutos sob resfriamento em gelo e também agitada em temperatura ambiente du- rante 4 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada. Após a adição de hidróxido de sódio aquoso a 4M (25 mL), a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna em sílica-gel para fornecer o composto do título (0,35 g). Exemplo de Referência 8: 6-cloro-Nº-(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)-Nº- metil-3-nitropiridin-2,4-diamina
[00330] Uma mistura de cloridrato de 4,6-dicloro-3-nitropiridin-2- amina (6,3 g), 3-metóxi-N,2,2-trimetilpropan-1-amina (6,6 g), DIPEA (16 mL), e 2-propanol (100 mL) foi agitada a 60ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente. Água (50 mL) foi adicionada à mistura, e o precipitado resultante são coletados por filtra- gem. O precipitado coletado foi lavado com 2-propanol e água sequen- cialmente e secado para fornecer o composto do título (8,0 9). Exemplo de Referência 9: 6"-ciclopropil-Ni-([1-(metoximetil)ciclo-he- xil]metil)-Nº-metil-5-nitro-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridina]-4,6-diamina
[00331] “Uma mistura de 6-cloro-Nº-([1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)- Nº-metil-3-nitropiridina-2,4-diamina (2,5 g), 2-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2,-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)piridina (2,7 g), carbonato de potássio (3,0 g), 1,4-dioxano (29 mL) e água (11 mL) foi desgaseifi- cada, e Pd(dppf)Cl2* CH2Cl2 (0,24 g) foi adicionado à mistura com agita- ção em temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada a 95ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi res- friada para temperatura ambiente e diluída com água e acetato de etila, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi la- vada com água e salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (3,5 g). Exemplo de Referência 10: 2"-etóxi-Ni-([1-(etoximetil)ciclopetil]Jmetil)- Nº-metil-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridina]-4,5,6-triamina
[00332] Uma mistura de 6-cloro-N*([1-(etoximetil)ciclopetil]Jmetil)-Nº- metil-3-nitropiridina-2,4-diamina (0,70 g), 2-etóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2,-dioxaborolan-2-il)-6-(trifluorometil)piridina (0,78 g), carbonato de potássio (0,85 g), Pd(dppf)Cl2º CH2CI2 (67 mg), 1,4-dioxano (8,2 mL) e água (3,1 mL) foi desgaseificada e agitada a 90ºC durante 2 horas. À mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com água e acetato de etila, e a mistura foi extraída com acetato de etila. À camada orgânica foi lavada com água e salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer 2'-etóxi-Nº-f[1-(etoximetil)ciclopetil]Jmetil)-Nº-metil-5-nitro- 6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridina]-4,6-diamina. Este composto foi mistu- rado com 2-propanol (6,8 mL), água (3.4 mL), cloreto de amônio (0,33 g) e pó de zinco (0,67 mg), e a mistura foi agitada em temperatura am- biente durante 1 hora. Os insolúveis foram filtrados usando celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (0,83 9). Exemplo de Referência 11: 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-Nº-(f1-[(2- metoxietóxi)metil]ciclopetil)metil)- Nº-metilpiridina-2,3,4-triamina
[00333] A uma mistura agitada de 4-cloro-6-[3-fluoro-5-(trifluorome-
til)fenil]-3-nitropiridin-2-amina (100 mg), cloridrato de 1-(1-[(2-metoxie- tóxi)metil]ciclopetil)-N-metilmetanamina (78 mg) e 2-propanol (1 mL) foi adicionado DIPEA (0,16 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 90ºC durante 2 horas. Ferro reduzido (pó, 50 mg), cloreto de amônio (48 mg) e água (0,5 mL) foram adicionados à mistura, e a mis- tura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 16 horas. À mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. Os insolúveis foram filtrados usando celite, e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o com- posto do título (126 mg).
Exemplo de Referência 12: 2'-etóxi-Nº-([1-(metoximetil)ciclobutil]Jmetil)- Nº-metil-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridina]-4,5,6-triamina
[00334] A uma mistura de 2'-etóxi-Nºi-([1-(metoximetil)ciclobutil]me- til)-Nº-metil-5-nitro-6"-(trifluorometil)[2,4'-bipiridina]-4,6-diamina (684 mg), 2-propanol (7,5 mL) e água (2,5 mL) foram adicionados cloreto de amônio (234 mg) e ferro reduzido (pó, 244 mg), e a mistura de reação foi agitada a 90ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila e água. Os insolú- veis foram filtrados usando celite, e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salina saturada, secada sul- fato de sódio anidroso. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (570 mg). Exemplo de Referência 13: 6'-ciclopropil-Nº-([1-(etoximetil)ciclopetil]me- til)-Nº-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridina]-4,5,6-triamina
[00335] A uma mistura agitada de 6'-ciclopropil-Nº([1-(etoximetil)ci- clopetil]metil)-Nº-metil-5-nitro-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridina]-4,6-dia- mina (5,8 g), cloreto de amônio (1,9 g), 2-propanol (39 mL) e água (20 mL) foi adicionado pó de zinco (3,9 g) em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada a 50ºC durante 4 horas. A mistura de rea- ção foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida diluída com acetato de etila. Os insolúveis foram filtrados usando celite. Após con- centrar o filtrado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (5,39). Exemplo de Referência 14: [4-(4-formilfenil )piperazin-1-il]] acetato de etila
[00336] A uma solução agitada de (4-fenilpiperazin-1-il) acetato de etila (1,1 gd) em DMF (10 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (1,3 mL) em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada em banho de óleo a 100ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com água e acetato de etila. Bicar- bonato de sódio saturado, aquoso foi adicionado a esta, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o sol- vente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título
1,19).
Exemplo de Referência 15: 3-[(3R)-4-(4-formilfenil)-3-metilpiperazin-1-il] propanoato de etila Etapa 1] Preparação de etila 3-[(3R)-3-metil-4-fenilpiperazin-1-il] propa- noato de
[00337] A uma mistura agitada de (2R)-2-metil-1-fenilpiperazina di- cloridrato de (1,5 g), bicarbonato de sódio (1,8 g) e etanol (30 mL) foi adicionado 3-bromopropanoato de etila (0,92 mL) em temperatura am- biente, e a mistura de reação foi agitada a 80ºC durante 4 horas. A mis- tura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. Os insolúveis foram filtrados usando celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (1,529).
Etapa 2] Preparação de 3-[(3R)-4-(4-formilfenil)-3-metilpiperazin-1-il] propanoato de etila
[00338] O composto do título (1,35 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 14, usando 3-[(3R)-3-metil-4-fenilpiperazin-1- illpropanoato de etila obtido na Etapa 1 ao invés de (4-fenilpiperazin-1- il) acetato de etila.
Exemplo de Referência 16: (4-[(4-formilfenil)Mmetil]piperazin-1-il) acetato de etila
[00339] A uma mistura agitada de tereftalaldeído (467 mg), (pipera- zin-1-il) acetato de etila (800 mg) e diclorometano (10 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (517 mg) sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e acetato de etila. Bicarbonato de sódio saturado, aquoso foi em seguida adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (236 mg). Exemplo de Referência 17: (1-[(4-formilfenil)|metil]piperidin-4-il) acetato de metila
[00340] Uma mistura de tereftalaldeído (416 mg), cloridrato de (pipe- ridin-4-il) acetato de metila (300 mg), diclorometano (10 mL) e DIPEA (0.268 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À so- lução agitada foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (460 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e acetato de etila. Bicarbonato de sódio saturado, aquoso foi em seguida adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A ca- mada orgânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi removido sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (196 mg). Exemplo de Referência 18: 3-[4-(5-formilpiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin- 1-il] propanoato de etila
Etapa 1] Preparação de 4-[5-(1,3-dioxoran-2-il)piridin-2-il]-4-hidroxipi- peridina-1-carboxilato de terc-butila
[00341] A uma solução agitada de 2-bromo-5-(1,3-dioxoran-2-il)piri- dina (1,0 g) em THF (15 mL) foi adicionado gota a gota n-butil-lítio (1,6 M em hexano, 3,0 mL) a -78ºC sob atmosfera de argônio, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos. Uma solução de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,1 gd) em THF (5 mL) foi adicionado gota a gota, e a mistura de reação foi agitada com aquecimento para temperatura ambiente durante 1 hora.
[00342] —Amistura de reação foi diluída com água e cloreto de amônio saturado aquoso, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A ca- mada orgânica foi lavada com salina saturada e secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel para fornecer o composto do título (0,77 g). Etapa 2] Preparação de 3-[4-(5-formilpiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-1- illpropanoato de etila
[00343] 4-[5-(1,3-dioxoran-2-il)piridin-2-il]-4-hidroxipiperidina-1-car- boxilato de terc-butila (200 mg) obtido na Etapa 1 foi misturado com THF (2 mL) e ácido hidroclórico a 4M (2 mL), e a mistura foi agitada em tem- peratura ambiente durante a noite e também agitada a 60ºC durante 8 horas. Após remover o solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi mis- turado com acetonitrila (4 mL) em temperatura ambiente. À mistura agi- tada foram adicionados DIPEA (0,494 mL) e 3-bromopropanoato de etila (0,146 mL), e a mistura de reação foi agitada a 60ºC durante 3 horas. À mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (107 mg) Exemplo de Referência 19: 4-[6-(1,3-dioxoran-2-il)piridin-3-il]-4-hidroxi- piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00344] A uma solução agitada de 5-bromo-2-(1,3-dioxoran-2-il)piri- dina (1.0 gd) em THF (15 mL) foi adicionado gota a gota complexo de cloreto de isopropilmagnésio-cloreto de lítio (1M em THF, 4,8 mL) a - 45ºC sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi aquecida para 0ºC e agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada para -45ºC, e 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,1 g) em THF (5 mL) foi adicionado a esta. A mistura de reação foi agitada com aqueci- mento para temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água e acetato de etila, e a mistura foi extraída com ace- tato de etila. A camada orgânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna em sílica-gel para fornecer o composto do título (1,3 g). Exemplo de Referência 20: [4-(6-formilpiridin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-il] acetato de etila
[00345] — 4-[6-(1,3-dioxoran-2-il)piridin-3-il]-4-hidroxipiperidina-1-car- boxilato de terc-butila (100 mg) foi misturado com THF (1,5 mL) e ácido hidroclórico a 4M (1,5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura am- biente durante 3 horas. Após remover o solvente sob pressão reduzida,
o resíduo foi misturado com diclorometano (2 mL) em temperatura am- biente. À mistura agitada foram adicionados DIPEA (0,30 mL) e acetato de bromoetila (0,038 mL), e a mistura de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 6 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (45 mg). Exemplo de Referência 21: 4-[6-(1,3-dioxoran-2-il)piridin-3-il]-4-fluoropi- peridin-1-carboxilato de terc-butila
[00346] Auma solução agitada de 4-[6-(1,3-dioxoran-2-il)piridin-3-il]- 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butila (200 mg) em diclorome- tano (3 mL) foi adicionado DAST (0,0834 mL) gota a gota em banho com água gelada, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. Bicarbonato de sódio saturado, aquoso foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi diluída com água e acetato de etila e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em se- guida o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o com- posto do título (120 mg). Exemplo de Referência 22: 3-[4-fluoro-4-(6-formilpiridin-3-il )piperidin-1- illpropanoato de etila
[00347] O composto do título (42 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 18, Etapa 2, usando 4-[6-(1,3-dioxoran-2-il)piri- din-3-il]-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butila ao invés de 4-[5-
(1,3-dioxoran-2-il)piridin-2-il]-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-bu- tila.
Exemplo de Referência 23: 3-[(3R)-4-(5-formilpirazin-2-il)-3-metilpipera- zin-1-il]propanoato de etila Etapa 1] Preparação de (3R)-4-(5-formilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1- carboxilato de terc-butila
[00348] Uma mistura de 5-cloropirazina-2-carbaldeído (350 mg), (SR)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (541 mg), DIPEA (1,28 mL) e THF (4,9 mL) foi agitada a 70ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água e acetato de etila, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de mag- nésio anidroso, e em seguida o solvente foi removido sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (755 mg). Etapa 2] Preparação de 3-[(3R)-4-(5-formilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin- 1-il] propanoato de etila
[00349] (3R)-4-(5-formilpirazin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (816 mg) foi dissolvido em acetato de etila (5,38 mL). À solução agitada foi adicionado cloreto de hidrogênio (4M em acetato de etila, 5,3 mL) em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agi- tada na mesma temperatura durante 1 hora. Após remover o solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi misturado com acetonitrila (5 mL). À mistura agitada foram adicionados DIPEA (2,31 mL) e 3-bromopropa-
noato de etila (0,442 mL) em temperatura ambiente, e a mistura de rea- ção foi agitada a 70ºC durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (676 mg). Exemplo de Referência 24: [4-(4-formilfenil)-4-hidroxipiperidin-1-il] ace- tato de etila Etapa 1] Preparação de 4-[4-(1,3-dioxoran-2-il)fenil]-4-hidroxipiperi- dina-1-carboxilato de terc-butila
[00350] A uma solução agitada de 2-(4-bromofenil)-1,3-dioxorano (1,0 g) em THF (15 mL) foi adicionado gota a gota n-butil-lítio (1,6M em hexano, 3,0 mL) a -78ºC, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos. 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc- butila (1,1 gd) em THF (5 mL) foi adicionado gota a gota a esta, e a mis- tura de reação foi agitada com aquecimento para temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salina saturada, se- cada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi remo- vido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (1,5 g). Etapa 2] Preparação de [4-(4-formilfenil)-4-hidroxipiperidin-1-il] acetato de etila
[00351] — 4-[4-(1,3-dioxoran-2-il)fenil]-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg) obtido na Etapa 1 foram misturados com 1,4- dioxano (2 mL) e cloreto de hidrogênio (solução a 4M em acetato de etila, 2 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após remover o solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi mis- turado com diclorometano (2 mL). À mistura agitada foram adicionados DIPEA (0,297 mL) e acetato de bromoetila (0,038 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 6 ho- ras. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (72 mg). Exemplo de Referência 25: [4-(4-formilfenóxi)piperidin-1-ilJacetato de etila
[00352] —Auma mistura de (4-hidroxipiperidin-1-il) acetato de etila (100 mg), 4-hidroxibenzaldeído (130 mg) e THF (2,67 mL) foram adicionados PPh3 (210 mg) e DEAD (0,36 mL), e a mistura de reação foi agitada a 50ºC durante 4 horas durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e lavada com bicarbonato de sódio saturado, aquoso e salina saturada sequencialmente, e em seguida a camada or- gânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (246 mg). Exemplo de Referência 26: 3-[4-(4-formilfenóxi)piperidin-1-il]propanoato de etila
[00353] A uma mistura agitada de cloridrato de 4-[(piperidin-4- iN)óxilbenzaldeído (200 mg) e acetonitrila (2,1 mL) foram adicionados DI- PEA (0,716 mL) e 3-bromopropanoato de etila (0,137 mL) em tempera- tura ambiente, e a mistura de reação foi agitada a 70ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (158 mg). Exemplo de Referência 27: [4-(3-cloro-4-formilfenóxi)piperidin-1-ilJace- tato de etila Etapa 1] Preparação de 4-(3-cloro-4-formilfenóxi)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila
[00354] A uma mistura agitada de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg), 2-cloro-4-hidroxibenzaldeído (171 mg) e THF (5 mL) foi adicionado PPh3 (391 mg) em temperatura ambiente. DEAD (0,68 mL) foi adicionado sob resfriamento em gelo, e a mistura de rea- ção foi agitada com aquecimento para temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e lavada com bicarbonato de sódio saturado, aquoso e salina saturada sequencial- mente, e em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para for- necer o composto do título (105 mg). Etapa 2] 2-cloro-4-[(piperidin-4-il )óxilbenzaldeído cloridrato de
[00355] A uma solução agitada de 4-(3-cloro-4-formilfenóxi)piperi- dina-1-carboxilato de terc-butila (105 mg) obtida na Etapa 1 em acetato de etila (1,5 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (4M em acetato de etila, 0,231 mL) em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas. Metanol (0,77 mL) foi adicionado a este, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 2 horas e também a 40ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente. Cloreto de hidrogênio (4M em acetato de etila, 0,231 mL) foi em seguida adicionado, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e secada para fornecer o composto do título (85 mg). Etapa 3] Preparação de [4-(3-cloro-4-formilfenóxi)piperidin-1-ilJacetato de etila
[00356] A uma mistura agitada de cloridrato de 2-cloro-4-[(piperidin- 4-i)óxilbenzaldeído (85 mg) obtida na Etapa 2 e acetonitrila (2 mL) fo- ram adicionados DIPEA (0,27 mL) e acetato de bromoetila (0,045 mL), e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 6 ho- ras. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (77 mg). Exemplo de Referência 28: 3-[(1R,3s,5S)-3-(4-formilfenóxi)-8-azabici- clo[3.2.1]octan-8-il]propanoato de etila Etapa 1] Preparação de (1R,3r,58)-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-carboxilato de terc-butila
[00357] A uma mistura agitada de (1R,3r,58)-8-azabiciclo[3.2.1]oc- tan-3-ol (1,0 g), diclorometano (30 mL) e trietilamina (2.2 mL) foi adicio- nado dicarbonato de di-terc-butila (2,1 g) sob resfriamento em gelo, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 ho- ras. A mistura de reação foi diluída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com ácido cítrico aquoso saturado e secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi removido sob pressão reduzida. He- xano foi adicionado ao resíduo, e o precipitado resultante foi coletado por filtragem, lavado com hexano e secado para fornecer o composto do título (1,6 g). Etapa 2] Preparação de (1R,3s,58)-3-(4-formilfenóxi)-8-azabiciclo [3.2. 1]octano-8-carboxilato de terc-butila
[00358] O composto do título foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 27, Etapa 1, usando (1R,3r,58)-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1] octano-8-carboxilato de terc-butila obtido na Etapa 1 ao invés de 4-hi- droxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila. Etapa 3] Preparação de 3-[(1R,3s,58)-3-(4-formilfenóxi)-8-azabici- clo[3.2.1]octan-8-il]propanoato de etila
[00359] A uma mistura agitada de (1R,3s,58)-3-(4-formilfenóxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butila (0,774 g) obtido na Etapa 2 e metanol (5 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (4M em acetato de etila, 2,92 mL) em temperatura ambiente, e a mistura de re- ação foi agitada na mesma temperatura. Após monitorar a conclusão da reação por TLC, a mistura de reação foi concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo foi diluído com acetonitrila (3 mL). À solução agitada foram adicionados DIPEA (1,05 mL) e 3-bromopropanoato de etila (0,186 mL) em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada a 70ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para tempera- tura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cro- matografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (0,353 g)
Exemplo de Referência 29: ([(1R,3r,58)-8-(5-formilpirazin-2-il)-8-azabi- ciclo[3.2.1]octan-3-ilJóxilacetato de etila Etapa 1] Preparação de (1R,3r,58)-3-(2-etóxi-2-0x0etóxi)-8-azabici- clo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butila
[00360] Auma solução de (1R,3r,58)-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]oc- tano-8-carboxilato de terc-butila (790 mg) em diclorometano (8,7 mL) foram adicionados dímero de acetate de ródio(ll) (23 mg) e acetato de diazoetila (1,46 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Acetato de diazoetila (0,731 mL) foi adicio- nado a esta, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e salina saturada sequencialmente, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (1,08 g). Etapa 2] Preparação de ([(1R,3r,58)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- illóxiv)acetato de cloridrato de etila
[00361] (1R,3r,58)-3-(2-etóxi-2-0x0etóxi)-S-azabiciclo[3.2.1]octano- 8-carboxilato de terc-butila (1,08 g) obtido na Etapa 1 foi misturado com etanol (5 mL). Cloreto de hidrogênio (4M em acetato de etila, 2,6 mL) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada a 80ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e hexano foi adicionado a esta. O sólido resultante foi coletado por filtra-
gem, lavado com hexano e em seguida secado para fornecer o com- posto do título (0,567 9). Etapa 3] Preparação de etila ([(1R,3r,58)-8-(5-formilpirazin-2-il)-8-aza- biciclo[3.2.1]octan-3-ilJóxilacetato de etila
[00362] Uma mistura de cloridrato de ([(1R,3r,58)-8-azabiciclo[3.2.1] octan-3-ilJóxilacetato de etila (0,281 g) obtido na Etapa 2, 5-cloropira- zina-2-carbaldeído (0,150 g), DIPEA (0,728 mL) e THF (2,1 mL) foi agi- tada a 70ºC durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada para tem- peratura ambiente. Cloreto de amônio saturado aquoso foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi la- vada com água e salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio ani- droso, e em seguida o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para for- necer o composto do título (0,258 9). Exemplo de Referência 30: ([(1R,3s,5S)-8-(5-formilpirazin-2-il)-8-azabi- ciclo[3.2.1]octan-3-ilJóxilacetato de etila Etapa 1] Preparação de (1R,3s,58S)-3-[(4-nitrobenzoil)óxi]-8-azabiciclo [3.2. 1]octano-8-carboxilato de terc-butila
[00363] Auma solução de (1R,3r,58)-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]oc- tano-8-carboxilato de terc-butila (0,790 g) em THF (10 mL) foram adici- onados ácido 4-nitrobenzoico (0,871 g) e PPh3 (1,37 g), e também adi- cionado gota a gota DEAD (40% em tolueno, 2.05 mL) sob resfriamento em gelo A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante a noite. Em seguida a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio saturado, aquoso e salina sa- turada sequencialmente, e em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi removido sob pres- são reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (1,05 g).
Etapa 2] Preparação de (1R,3s,58S)-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano- 8-carboxilato de terc-butila
[00364] A uma mistura de (1R,3s,58)-3-[(4-nitrobenzoil)óxi]l-8-azabi- ciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butila (1,05 g) obtido na Etapa 1, THF (6 mL) e água (2 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,176 g), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio saturado, aquoso, e em seguida secada sobre sul- fato de magnésio anidroso. O solvente foi removido sob pressão redu- zida para fornecer o composto do título (0,660 g).
Etapa 3] Preparação de (1R,3s,58)-3-(2-etóxi-2-0x0etóxi)-8-azabiciclo [3.2. 1]octan-8-carboxilato de terc-butila
[00365] O composto do título foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 29, Etapa 1, usando (1R,3s,5S)-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1] octano-8-carboxilato de terc-butila obtido na Etapa 2 ao invés de (1R,3r,58)-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-bu- tila.
Etapa 4] Preparação de cloridrato de ([(1R,3s,5S)-8-azabiciclo[3.2.1] octan-3-ilJóxilacetato de etila
[00366] O composto do título foi obtido como descrito no Exemplo de
Referência 29, Etapa 2, usando (1R,3s,58)-3-(2-etóxi-2-0x0etóxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butila obtido na Etapa 3 ao invés de (1R,3r,58)-3-(2-etóxi-2-0x0etóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato de terc-butila.
Etapa 5] Preparação de ([(1R,3s,5S)-8-(5-formilpirazin-2-il)-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ilJóxilacetato de etila
[00367] O composto do título foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 29, Etapa 3, usando cloridrato de ([(1R,3s,5S)-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ilJóxilacetato de etila obtido na Etapa 4 ao invés de cloridrato de ([(1R,3r,58)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilJóxi) acetato de etila.
Exemplo de Referência 31: 3-[4-(5-formilpirazin-2-il)-2,2-dimetilpipera- zin-1-il]propanoato de etila Etapa 1] Preparação de 4-(3-etóxi-3-oxopropil)-3,3-dimetilpiperazin-1- carboxilato de terc-butila
[00368] Uma mistura de 3,3-dimetilpiperazin-1-carboxilato de terc- butila (500 mg), etanol (1,17 mL) e acrilato de etila (0,684 mL) foi agitada a 90ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para tempera- tura ambiente e em seguida concentrada sob pressão reduzida O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para forne- cer o composto do título (650 mg).
Etapa 2] Preparação de dicloridrato de 3-(2,2-dimetilpiperazin-1-il)pro- panoato de etila
[00369] O composto do título foi obtido como descrito no Exemplo de
Referência 29, Etapa 2, usando 4-(3-etóxi-3-oxopropil)-3,3-dimetilpipe- razina-1-carboxilato de terc-butila obtido na Etapa 1 ao invés de (1R,3r,58)-3-(2-etóxi-2-0x0etóxi)-8S-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de terc-butila Etapa 3] Preparação de 3-[4-(5-formilpirazin-2-il)-2,2-dimetilpiperazin- 1-illpropanoato de etila
[00370] O composto do título (564 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 29, Etapa 3, usando dicloridrato de 3-(2,2-dime- tilpiperazin-1-il)propanoato de etila obtido na Etapa 2 ao invés de clori- drato de ([(1R,3r,58)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilJóxi)acetato de etila. Exemplo de Referência 32: 3-[4-(6-formilpiridin-3-il )|piperazin-1-il]propa- noato de etila Etapa 1] Preparação de 3-(4-[6-(1,3-dioxoran-2-il)piridin-3-il]piperazin- 1-il)propanoato de etila
[00371] Uma mistura de 5-bromo-2-(1,3-dioxoran-2-il)piridina (1 9), 3-(piperazin-1-il)propanoato de etila (1,62 g), Pda(dba);s (0,199 9), XPhos (0,414 g), carbonato de césio (4,25 g) e 1,4-dioxano (20 mL) foi desgaseificada e agitada a 100ºC durante a noite sob atmosfera de ar- gônio. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. Os insolúveis foram filtrados usando celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o com- posto do título (1,53 9). Etapa 2] Preparação de 3-[4-(6-formilpiridin-3-il )piperazin-1-il]propano- ato de etila
[00372] Uma mistura de 3-(4-[6-(1,3-dioxoran-2-il)piridin-3-il]pipera- zin-1-il)propanoato de etila (1,20 g) obtido na Etapa 1, ácido p-toluenos- sulfônico (1,36 g), acetona (15 mL) e água (5 mL) foi agitada a 60ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura am- biente e diluída com água e acetato de etila. Bicarbonato de sódio satu- rado, aquoso foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salina saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel para fornecer o composto do título (0.734 9). Exemplo de Referência 33: 3-[(3R)-4-(5-formilpiridin-2-il)-3-metilpipera- zin-1-il]propanoato de etila Etapa 1] Preparação de (3R)-4-[5-(1,3-dioxoran-2-il)piridin-2-i1]-3-metil- piperazin-1-carboxilato de terc-butila
[00373] “Uma mistura de 2-bromo-5-(1,3-dioxoran-2-il)piridina (100 mg), (3R)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (95,8 mg), RuPhos (40,6 mg), Pd(OAc)2 (9,76 mg), terc-butóxido de sódio (62,7 mg) e 1,4- dioxano (2,2 mL) foi desgaseificada e agitada a 120ºC durante 2 horas sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi resfriada para tem- peratura ambiente, diluída com acetato de etila, lavada com água e sa- lina saturada, e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (72,6 mg). Etapa 2] Preparação de 3-[(3R)-4-(5-formilpiridin-2-il)-3-metilpiperazin-
1-illpropanoato de etila
[00374] (3R)A4-[5-(1,3-dioxoran-2-il)piridin-2-i1]-3-metilpiperazin-1- carboxilato de terc-butila (72 mg) obtido na Etapa 1 foi misturado com acetona (1 mL) e ácido hidroclórico a 4M (1 mL), e a mistura foi agitada a 60ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para tempe- ratura ambiente, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O re- síduo foi diluído com acetonitrila (1 mL). À solução agitada foram adici- onados DIPEA (0,18 mL) e 3-bromopropanoato de etila (0,053 mL) em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada a 60ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (42 mg). Exemplo de Referência 34: 1-(5-formilpirazin-2-il )piperidin-4-carboxilato de etila
[00375] Uma mistura de 5-cloropirazina-2-carbaldeído (0,49 g), pipe- ridina-4-carboxilato de etila (0,54 g), DMSO (10 mL) e bicarbonato de sódio (1,4 g) foi agitada a 70ºC durante 17 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida resfriada com gelo. A mistura foi diluída com água, ácido hidroclórico a 2M (6 mL) e acetato de etila, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salina saturada e secada sobre sulfato de mag- nésio anidroso, e em seguida o solvente foi removido sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (0,79 9).
Exemplo de Referência 35: 2,2-difluoro-3-f[1-(5-formilpirazin-2-il )piperi- din-4-ilJamino)propanoato de etila Etapa 1] Preparação de 4-[(3-etóxi-2,2-difluoro-3-oxopropil)amino]pipe- ridina-1-carboxilato de terc-butila
[00376] Uma mistura de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (210 mg), cloridrato de 3-amino-2,2-difluoropropanoato de etila (100 mg), diclorometano (3 mL), e acético ácido (0,091 mL) foi agitada em tempe- ratura ambiente. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (224 mg) foi adicionado a esta, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante três dias. A mistura de reação foi diluída com água, e bicarbonato de sódio satu- rado, aquoso foi adicionado à mistura. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgâ- nicas foram combinadas, lavadas com salina saturada e secadas sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi removido sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel para fornecer o composto do título (176 mg). Etapa 2] Preparação de dicloridrato de 2,2-difluoro-3-[(piperidin-4- il)>amino]propanoato de etila
[00377] O composto do título foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 29, Etapa 2, usando 4-[(3-etóxi-2,2-difluoro-3-oxopropil)ami- no]lpiperidin-1-carboxilato de terc-butila obtido na Etapa 1 ao invés de (1R,3r,58)-3-(2-etóxi-2-0x0etóxi)-8S-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de terc-butila. Etapa 3] Preparação de 2,2-difluoro-3-f[1-(5-formilpirazin-2-il )piperidin- 4-ilJaminolpropanoato de etila
[00378] O composto do título (91 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 29, Etapa 3, usando dicloridrato de 2,2-difluoro- 3-[(piperidin-4-il)amino]propanoato de etila obtido na Etapa 2 ao invés de cloridrato de ([(1R,3r,58)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilJóxi) acetato de etila Exemplo de Referência 36: N-[(3S,4R)-3-fluoro-1-(5-formilpirazin-2-il)pi- peridin-4-il]glicinato de etila Etapa 1] Preparação de (3S,4R)-4-[(2-etóxi-2-0x0etil)amino]-3-fluoropi- peridina-1-carboxilato de terc-butila
[00379] Auma solução de (3S,4R)-4-amino-3-fluoropiperidina-1-car- boxilato de terc-butila (500 mg) em acetonitrila (2,86 mL) foram adicio- nados bromoacetato de etila (0,253 mL) e DIPEA(0,792 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após concentrar a mistura de reação sob pressão reduzida, o resíduo foi pu- rificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o com- posto do título (588 mg).
Etapa 2] Preparação de N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]glicinato de di- cloridrato de etila
[00380] O composto do título foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 29, Etapa 2, usando (3S,4R)-4-[(2-etóxi-2-0x0etil)amino]-3- fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila obtido na Etapa 1 ao invés de (1R,3r,58)-3-(2-etóxi-2-0x0etóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxi- lato de terc-butila.
Etapa 3] Preparação de N-[(3S,4R)-3-fluoro-1-(5-formilpirazin-2-il)pipe- ridin-4-il]glicinato de etila
[00381] O composto do título (113 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 29, Etapa 3, usando dicloridrato de N-[(3S,4R)- 3-fluoropiperidin-4-il]glicinato de etila obtido na Etapa 2 ao invés de clo- ridrato de ([(1R,3r,58)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilJóxi) acetato de etila. Exemplo de Referência 37: N-[(3S,4R)-3-fluoro-1-(5-formilpirazin-2-il)pi- peridin-4-il]-N-metilglicinato de etila
[00382] “Uma mistura de N-[(3S,4R)-3-fluoro-1-(5-formilpirazin-2-il)pi- peridin-4-illglicinato de etila (84 mg), DMF (1,4 mL), carbonato de potás- sio (112 mg) e iodeto de metila (0,025 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Mais iodeto de metila (0,025 mL) foi adicio- nado a esta, e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A ca- mada orgânica foi lavada com água e salmoura, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi removido sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (27 mg) Exemplo de Referência 38: 3-[4-(3-fluoro-5-formilpiridin-2-il )piperazina- 1-illpropanoato de etila Etapa 1] Preparação de 4-(3-fluoro-5-formilpiridin-2-il )piperazina-1-car- boxilato de terc-butila
[00383] “Uma solução de 4-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il )piperazina-1- carboxilato de terc-butila (500 mg) em THF (10 mL) foi desgaseificada. sob atmosfera de argônio, à solução agitada foram adicionados com- plexo de cloreto de isopropilmagnésio-cloreto de lítio (1M em THF, 1,67 mL) a 0ºC, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Mais complexo de cloreto de isopropilmagnésio-cloreto de lítio (1M em THF, 0,42 mL) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À solução agitada foi adicionado DMF (0,216 mL) gota a gota sob resfriamento em gelo, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água e acetato de etila. A mistura foi neutralizada adicionando ácido hidroclórico diluído e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel para fornecer o composto do título (269 mg). Etapa 2] Preparação de 3-[4-(3-fluoro-5-formilpiridin-2-il )piperazin-1- illpropanoato de etila
[00384] Uma mistura de 4-(3-fluoro-5-formilpiridin-2-il )piperazina-1- carboxilato de terc-butila (180 mg) obtido na Etapa 1, acetato de etila (2 mL) e cloreto de hidrogênio (4M em acetato de etila, 2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após concentrar a mistura de reação sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com acetonitrila (3 mL). À solução agitada foram adicionados DIPEA (0,50 mL) e 3-bromo- propanoato de etila (0,11 mL) em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada a 70ºC durante 4 horas. A mistura de reação foi res- friada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (131 mg). Exemplo de Referência 39: [4-(3-fluoro-5-formilpiridin-2-il )piperazin-1-il]
acetato de etila
[00385] O composto do título (65 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 38, Etapa 2, usando bromoacetato de etila ao invés de 3-bromopropanoato de etila. Exemplo de Referência 40: 3-[4-(5-formilpirazin-2-il )piperazin-1-il]pro- panoato de etila
[00386] Uma mistura de 3-(piperazin-1-il)propanoato de etila (0,142 mL), 5-cloropirazina-2-carbaldeído (100 mg), carbonato de potássio (485 mg) e DMSO (3,5 mL) foi agitada a 90ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com cloreto de amônio saturado aquoso, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e em seguida se- cada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (138 mg). Exemplo de Referência 41: ([1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-ilJóxi) acetato de etila
[00387] Uma mistura de 5-cloropirazina-2-carbaldeído (0,55 g), clori- drato de [(piperidin-4-il)Óxi] acetato de etila (0,92 g), THF (7,7 mL) e DI- PEA (2,7 mL) foi agitada a 70ºC durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com cloreto de amônio saturado aquoso, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (1,0 g).
Exemplo de Referência 42: [4-(5-Formilpirazin-2-il )piperazin-1-ilJaceto- nitrila
[00388] Uma mistura de 5-cloropirazina-2-carbaldeído (0,10 g), diclo- ridrato de (piperazin-1-il)acetonitrila (0,14 g), acetonitrila (1,6 mL) e DI- PEA (0,39 mL) foi agitada a 150ºC durante 1 hora em um reator de mi- cro-ondas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água e acetato de etila, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (91 mg).
Exemplo de Referência 43: 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-il]- 7-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil )(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il)pirazin-2-il)piperidina-4-carboxilato de etila
[00389] “Uma mistura de 2'-etóxi-Nºi-(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)-Nº- metil-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridina]-4,5,6-triamina (50 mg), 1-(5-formil- pirazin-2-il)piperidina-4-carboxilato de etila (32 mg), ditionito de sódio (51 mg) e DMF (1 mL) foi agitada a 100ºC durante 8 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (75 mg).
Exemplo de Referência 44: 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-il]- 7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piri- din-2-il)pirazin-2-il )piperidina-4-carboxilato de etila
[00390] “Uma mistura de 2'-etóxi-Ni([1-(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)-
Nº-metil-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridina]-4,5,6-triamina (50 mg), 1-(5- formilpirazin-2-il)piperidina-4-carboxilato de etila (31 mg), ditionito de só- dio (48 mg) e DMF (1 mL) foi agitada a 100ºC durante 8 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (75 mg).
Exemplo de Referência 45: 1-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin- 3-i1]-7-K[[1-(etoximetil )ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]pi- ridin-2-il)pirazin-2-il )piperidina-4-carboxilato de etila
[00391] “Uma mistura de 6'-ciclopropil-Nº-([1-(etoximetil)ciclopetil]me- til)-Nº-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridina]-4,5,6-triamina (50 mg), 1-(5- formilpirazin-2-il)piperidina-4-carboxilato de etila (30 mg), ditionito de só- dio (23 mg) e DMF (0,72 mL) foi agitada a 100ºC durante 8 horas. À mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (76 mg). Exemplo de Referência 46: ([1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piri- din-4-i1])-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidin-4-ilJóxi) acetato de etila
[00392] Uma mistura de 2'-ciclopropil-Ni-([1-(metoximetil)ciclope- tillmetil)-Nº-metil-6"-(trifluorometil)[2,4'-bipiridina]-4,5,6-triamina (115 mg), ([1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-ilJóxi) acetato de etila (79 mg), ditionito de sódio (112 mg) e DMF (2.6 mL) foi agitada a 100ºC durante horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água e cloreto de amônio saturado aquoso, e em seguida extraída com acetato de etila-hexano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para forne- cer o composto do título (142 mg). Exemplo de Referência 47: 3-[4-(5-(5-[2-fluoro-5S-(trifluorometil )piridin-3- il]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]pi- ridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1-il]propanoato de etila
[00393] “Uma mistura de 2-fluoro-Nº([1-(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)- Nº-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridina]-4,5,6-triamina (30 mg), 3-[4-(5- formilpirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoato de etila (21 mg), ditionito de sódio (30 mg) e DMF (1 mL) foi agitada a 100ºC durante 3 horas. À mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água e acetato de etila, e em seguida extraída com acetato de etila. Bicarbonato de sódio saturado, aquoso foi adicionado à camada aquosa, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgâ- nicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o com- posto do título (17 mg). Exemplo de Referência 48: 3-[4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piri- din-3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1-il]propanoato de etila
[00394] Uma mistura de 6"-ciclopropil-Ni-([1-(metoximetil)ciclo-he- xillmetil)-Nº-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridina]-4,5,6-triamina (1,129),
3-[4-(5-formilpirazin-2-il )piperazin-1-il]propanoato de etila (0,742 g), diti- onito de sódio (1,05 g) e DMF (24 mL) foi agitada a 110ºC durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente. Di- tionito de sódio (1,05 g) foi adicionado a esta, e a mistura de reação foi agitada a 100ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água e bicarbonato de sódio satu- rado, aquoso, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi removido sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel para fornecer o composto do título (1,24 g). Exemplo de Referência 49: 3-[(3R)-4-(5-[5-[6-ciclopropil-5-(trifluorome- til)piridin-3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-ilpropanoato — de etila
[00395] Uma mistura de 6"-ciclopropil-Ni-([1-(metoximetil)ciclo-he- xil]metil)-Nº-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridina]-4,5,6-triamina (1,8 9), 3-[(3R)-4-(5-formilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etila (1,3 g), ditionito de sódio (1,4 g) e DMF (3,9 mL) foi agitada a 100ºC durante 6 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura am- biente, diluída com água, e em seguida extraída com acetato de etila. À camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e o sol- vente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (1,69).
Exemplo de Referência 50: 3-[(2S)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorome- til)piridin-3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-2-(metoximetil)piperazin-1-il]propano- ato de etila
[00396] Uma mistura de 6'-ciclopropil-Nºf[1-(metoximetil)ciclo-he- xil]metil)-Nº-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridina]-4,5,6-triamina (38 mg), 3-[(28)-4-(5-formilpirazin-2-il)-2-(metoximetil)piperazin-1-il]propanoato de etila (29 mg), ditionito de sódio (36 mg) e DMA (0,82 mL) foi agitada a 110ºC durante 11 horas. A mistura de reação foi resfriada para tem- peratura ambiente, diluída com água, e em seguida extraída com diclo- rometano. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (48 mg). Exemplo de Referência 51: 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-il]- 7-(([1-(metoximetil)ciclopetil]|metil«<amino)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il)pirazin-2-il)piperidina-4-carboxilato de etila
[00397] Uma mistura de 2'-etóxi-Ni([1-(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)- 6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridina]-4,5,6-triamina (35 mg), 1-(5-formilpira- zin-2-il )piperidina-4-carboxilato de etila (23 mg), ditionito de sódio (28 mg) e DMF (1 mL) foi agitada a 100ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e purificada por croma- tografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (46 mg). Exemplo de Referência 52: [4-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piri-
din-3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)-3-fluorofenóxi)piperidin-1-il] acetato de etila
[00398] Uma mistura de 6"-ciclopropil-Ni-([1-(metoximetil)ciclope- tilJmetil)-Nº-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridina]-4,5,6-triamina — (35,6 mg), [4-(3-fluoro-4-formilfenóxi)piperidin-1-il] acetato de etila (25,7 mg), ditionito de sódio (34,5 mg) e DMF (0,79 mL) foi agitada a 110ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (40,7 mg).
Exemplo de Referência 53: 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-il]- 7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piri- din-2-il)pirazin-2-il )piperidina-4-carboxilato de etila
[00399] “Uma mistura de 2'-etóxi-Ni([1-(metoximetil)ciclobutil]Jmetil)- Nº-metil-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridina]-4,5,6-triamina (2,30 g), 1-(5- formilpirazin-2-il)piperidina-4-carboxilato de etila (1,45 g), ditionito de só- dio (2,30 g) e DMF (26 mL) foi agitada a 110ºC durante 4,5 horas. À mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (3,06 g). Exemplo de Referência 54: 3-[4-fluoro-4-(6-([5-[3-fluoro-S5-(trifluorome- ti)fenil]-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-3-il)piperidin-1-il]propanoato de etila
[00400] — Uma mistura de 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-Nº-([1-(me- toximetil)ciclobutil]metil)-Nº-metilpiridina-2,3,4-triamina (50 mg), 3-[4-flu-
oro-4-(6-formilpiridin-3-il )piperidin-1-il]propanoato de etila (41 mg), ditio- nito de sódio (42 mg) e DMF (1 mL) foi agitada a 100ºC durante 7 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (38 mg). Exemplo de Referência 55: 3-[4-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil)piridin-3- il]-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]pi- ridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1-il]propanoato de etila
[00401] G6"retóxi-Ni([1-(metoximetil)ciclobutil]metil)-Nº-metil-5'-(triflu- orometil)[2,3'-bipiridina]-4,5,6-triamina(61 mg), 3-[4-(5-formilpirazin-2- il)piperazin-1-il]propanoato de etila (45 mg), ditionito de sódio (34 mg) e DMF (1,4 mL) foi agitada a 110ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (41 mg). Exemplo de Referência 56: 3-[(3R)-4-(5-[5-[6-ciclopropil-5-(trifluorome- til)piridin-3-i1]-7-[K[1-(etoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-ilpropanoato — de etila
[00402] Uma mistura de 6'-ciclopropil-Nº*-([1-(etoximetil)ciclopetil]]me- til)-Nº-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridina]-4,5,6-triamina (1,5 g), 3- [(3R)-4-(5-formilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etila (1,1 g), ditionito de sódio (1,1 gd) e DMF (15 mL) foi agitada a 100ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura am- biente, diluída com água e acetato de etila, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel para fornecer o composto do título (1,9 g). Exemplo de Referência 57: ([(1R,3r,58)-8-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorome- til)piridin-4-11]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilJóxi) ace- tato de etila
[00403] “Uma mistura de 2'-etóxi-Nº([1-(metoximetil)ciclopetil]metil)- Nº-metil-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridina]-4,5,6-triamina (50 mg), 1I(1R,3r,58)-8-(5-formilpirazin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilJóxi) ace- tato de etila (37 mg), ditionito de sódio (48 mg) e DMF (0,5 mL) foi agi- tada a 100ºC durante 10 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (85 mg). Exemplo de Referência 58: 3-[(3R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorome- til)piridin-4-11]-7-K[1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-ilpropanoato — de etila
[00404] Uma mistura de 2'-ciclopropil-Ni-([1-(metoximetil)ciclo-he- xilJmetil)-Nº-metil-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridina]-4,5,6-triamina (50 mg), 3-[(3R)-4-(5-formilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etila (36 mg), ditionito de sódio (47 mg) e DMF (0,5 mL) foi agitada a 100ºC durante 8 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura am- biente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (76 mg). Exemplo de Referência 59: [4-(4-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )fenil]-7- KI 1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ilfenóxi)piperidin-1-il] acetato de etila
[00405] Uma mistura de 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-Nº-([1-(me- toximetil)ciclobutil]metil)-Nº-metilpiridina-2,3,4-triamina (30 mg), [4-(4- formilfenóxi)piperidin-1-il] acetato de etila (89 mg), ditionito de sódio (32 mg) e DMF (2 mL) foi agitada a 100ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (38 mg). Exemplo de Referência 60: 1-(4-(5-[3-fluoro-5S-(trifluorometil)feni!]-7-[(3- metóxi-2,2-dimetilpropil )|(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fe- nil)piperidina-4-carboxilato de etila
[00406] Uma mistura de 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-Nº-(3-me- tóxi-2,2-dimetilpropil)- Nº-metilpiridina-2,3,4-triamina (95 mg), 1-(4-for- milfenil)piperidina-4-carboxilato de etila (68 mg), metabissulfeto de só- dio (59 mg) e acetonitrila (2,4 mL) foi agitada a 180ºC durante 1,5 horas, usando reator de micro-ondas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sí- lica-gel para fornecer o composto do título (150 mg). Exemplo de Referência 61: 1-(5-(5-[3-fluoro-S5-(trifluorometi| )fenil]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il)pirazin-2-il)piperidina-4-carbonitrila
[00407] “Uma mistura de 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-Nº-([1-(me- toximetil)ciclobutil]metil)-Nº-metilpiridina-2,3,4-triamina (182 mg), 1-(5- formilpirazin-2-il)piperidina-4-carbonitrila (95 mg), ditionito de sódio (192 mg) e DMF (4,4 mL) foi agitada a 90ºC durante 23 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e em seguida o solvente foi remo- vido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (247 mg). Exemplo de Referência 181: 8-(4-(7-[[1-(metoximetil)ciclobutil]me- tilmetil)amino]-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fe- nil)-1-0xa-2,8-diazaspiro[4.5]deca-2-eno-3-carboxilato de etila
[00408] “Uma mistura de Ni([1-(metoximetil)ciclobutil]metil)-Nº-metil- 6-[3-(trifluorometil )fenil]piridina-2,3,4-triamina (70 mg), 8-(4-formilfenil)- 1-0xa-2,8-diazaspiro[4.5]deca-2-eno-3-carboxilato de etila (59 mg), diti- onito de sódio (77 mg) e DMF (2,1 mL) foi agitada a 90ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água, e agitada durante 15 minutos. O precipitado resultante foi coletado por filtragem e lavado com água para fornecer o produto cru. O produto cru foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (123 mg).
Exemplo 1: ácido 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7-[(3-me- tóxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-
2-il)piperidina-4-carboxílico
[00409] A uma solução de 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4- il]-7-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-il)pirazin-2-il )piperidina-4-carboxilato de etila (75 mg) em etanol (1 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 1M (0,56 mL), e a mistura de reação foi agitada a 50ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi res- friada para temperatura ambiente, diluída com água, e neutralizada com ácido hidroclórico a 1M. O precipitado resultante foi coletado por filtra- gem e secado para fornecer o composto do título (62 mg). Exemplo 2: ácido 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-il]-7-[f[1-(me- toximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira- zin-2-il )piperidina-4-carboxílico
[00410] A uma solução de 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4- il]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]pi- ridin-2-il)pirazin-2-il )piperidina-4-carboxilato de etila (75 mg) em etanol (1 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a IM (0,54 mL), e a mistura de reação foi agitada a 50ºC durante 2 horas. A mistura de rea- ção foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água, e neu- tralizada com ácido hidroclórico a 1M. O precipitado resultante foi cole- tado por filtragem e secado para fornecer o composto do título (63 mg). Exemplo 3: ácido 1-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7- KI 1-(etoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il)pirazin-2-il )piperidina-4-carboxílico
[00411] A uma mistura de 1-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piri- din-3-il1]-7-K[1-(etoximeti|)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-
b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidina-4-carboxilato de etila (76 mg), etanol (0,54 mL), THF (0,54 mL) e água (0,18 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (23 mg), e a mistura de reação foi agitada em tem- peratura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, diluída com água, e em seguida neutralizada adicionando ácido hidroclórico a 6M. O precipitado resultante foi corrigido por filtra- gem para fornecer o composto do título (40 mg). Exemplo 4: ácido ([1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-il]-7- KI 1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-il)pirazin-2-il)piperidin-4-ilJóxi)acético
[00412] Auma mistura de ([1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piri- din-4-i1])-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidin-4-ilJóxi) acetato de etila (141 mg), THF (0.78 mL), metanol (0,78 mL), e água (0,78 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (32,8 mg), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e também agitada a 50ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para tempera- tura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e neutralizado adicionando ácido hidroclórico a 2M com agi- tação em temperatura ambiente. O precipitado resultante foi coletado por filtragem, lavado com água, e secado para fornecer o composto do título (133 mg). Exemplo 5: ácido 3-[4-(5-(5-[2-etóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[f[1- (metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il)pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico
[00413] A uma mistura agitada de 3-[4-(5-(5-[2-fluoro-5S-(trifluorome- til)piridin-3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1-il]propanoato de etila (17,6 mg), etanol (0,5 mL), água (0,25 mL), e THF (0,25 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (5,1 mg) em temperatura ambiente. À mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e também agitada a 70ºC durante 5 horas. A mistura de reação foi res- friada para temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com água e neutralizado adicionando ácido hidroclórico a 2M com agitação em temperatura ambiente. O pre- cipitado resultante foi coletado por filtragem, lavado com água, e em seguida secado para fornecer o composto do título (13.9 mg). Exemplo 6: ácido 3-[4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7- KI1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piri- din-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1-il]propanoico
[00414] A uma mistura agitada de 3-[4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[([1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1-il]propanoato de etila (1,24 g), THF (8,4 mL), metanol (8,4 mL), e água (8,4 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (0.285 g), e a mistura de reação foi agitada a 50ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água, e neutralizada adicionando ácido hidroclórico a 2M (3,4 mL) com agitação em temperatura ambiente. O precipitado resul- tante foi coletado por filtragem, lavado com água, e em seguida secado para fornecer o composto do título (1,14 9). Exemplo 7: ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3- il]-7-[K[1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico
[00415] Uma mistura de 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorome- til)piridin-3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-ilpropanoato — de etila (1,6 g), etanol (11 mL), e hidróxido de sódio aquoso a 4M (2,7 mL) foi agitada a 50ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e neutralizado adicionando ácido hidroclórico a 6M. O precipitado resultante foi coletado por filtragem, lavado com água, e em seguida secado para fornecer o composto do título (1,44 9) Exemplo 8: ácido 3-[(2S)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3- il]-7-[K[1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-2-(metoximetil)piperazin-1-il]propanoico
[00416] Auma mistura agitada de 3-[(2S)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(tri- fluorometil)piridin-3-i1]-7-[([1 -(metoximetil)ciclo-hexil]Jmetil)(metil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-2-(metoximetil)piperazin-1- illpropanoato de etila (96,7 mg), THF (0,74 mL), metanol (0,74 mL) e água (0,74 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (21,8 mg) em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas. A mistura de reação foi concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e neutrali- zado com ácido hidroclórico a 2M. O precipitado resultante foi coletado por filtragem, lavado com água, e em seguida secado para fornecer o composto do título (76,3 mg). Exemplo 9: ácido 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7-(f[1-(me- toximetil)ciclopetil]metil«<amino)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidina-4-carboxílico
[00417] Auma mistura agitada de 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)pi- ridin-4-i1]-7-(f[1-(metoximetil)ciclopetil]|metil<amino)-1H-imidazo[4,5-b]pi- ridin-2-il)pirazin-2-il )piperidina-4-carboxilato de etila (45 mg), etanol (0,5 mL) e água (0,5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 4M (0,082 mL) com agitação em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 50ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água, e em seguida neutralizada com ácido hidroclórico a 6M. O precipitado resultante foi coletado por filtragem, lavado com água, e em seguida secado para fornecer o com- posto do título (38 mg). Exemplo 10: ácido [4-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-il]-7- KI 1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-i1)-3-fluorofenóxi)piperidin-1-ilJacético
[00418] A uma mistura agitada de [4-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluoro- metil)piridin-3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-3-fluorofenóxi)piperidin-1-il] acetato de etila (39,5 mg) em etanol (1,1 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 2M (0,134 mL) com agitação em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 4 horas. A mistura de reação foi diluída com água e neutralizada com ácido hidroclórico a 2M.
O precipitado resultante foi coletado por filtragem, lavado com água, e em seguida secado para fornecer o composto do título (35.6 mg).
Exemplo 11: Dicloridrato de ácido 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piri- din-4-i1])-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidina-4-carboxílico Etapa 1] Preparação de ácido 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4- il]-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]pi- ridin-2-il)pirazin-2-il )piperidina-4-carboxílico
[00419] A uma mistura de 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4- il]-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]pi- ridin-2-il)pirazin-2-il )piperidina-4-carboxilato de etila (285 mg) etanol (8 mL) e hidróxido de sódio aquoso a 1M (2,1 mL) foi agitada a 50ºC du- rante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambi- ente, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e neutralizado com ácido hidroclórico a 1M. O precipi- tado resultante foi coletado por filtragem e secado para fornecer o com- posto do título (245 mg).
Etapa 2] Preparação de dicloridrato de ácido 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluo- rometil)piridin-4-i1]-7-[([1-(metoximetil)ciclobutil]metil(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidina-4-carboxílico
[00420] Ácido 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[[1-(me- toximetil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira- zin-2-il )piperidina-4-carboxílico (245 mg) obtido na Etapa 1 foi diluída com acetato de etila (8 mL). À solução agitada foi adicionado cloreto de hidrogênio (4M em acetato de etila, 0,47 mL) em temperatura ambiente,
e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com dietil éter. Os insolúveis foram coletados por filtragem, lavados com dietil éter, e em seguida secados para fornecer o composto do título (244 mg).
Exemplo 12: Tricloridrato de ácido 3-[4-fluoro-4-(6-[5-[3-fluoro-5S-(trifluo- rometil)fenil]-7-[1[1-(metoximetil)ciclobutilJmetil(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-3-il)piperidin-1-il]propanoico
[00421] Uma mistura de 3-[4-fluoro-4-(6-[5-[3-fluoro-5S-(trifluorome- ti)fenil]-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-3-il)piperidin-1-il]propanoato de etila (37 mg) e ácido hidroclórico a 2M (1 mL) foi agitada a 60ºC durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e agitado em temperatura ambiente. Os insolúveis foram coletados por filtragem e secados para fornecer o composto do título (32 mg).
Exemplo 13: dicloridrato de ácido 3-[4-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil)pi- ridin-3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1-il]propanoico Etapa 1] Preparação de ácido 3-[4-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil )piridin- 3-i1]-7-K[[1-(metoximetil)ciclobutilJmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1-il]propanoico
[00422] A uma mistura agitada de 3-[4-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluorome- til)piridin-3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1-il]propanoato de etila (41 mg), THF (0,38 mL), água (0,38 mL) e etanol (0,38 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (9,7 mg) com agitação em tempera- tura ambiente, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas. A mistura de reação foi neutralizada adicionando ácido hidroclórico a 6M. O precipitado resultante foi coletado por filtragem e lavado com água para fornecer o composto do título (38 mg).
Etapa 2] Preparação de dicloridrato de ácido 3-[4-(5-(5-[6-etóxi-S5-(triflu- orometil)piridin-3-il]-7-[([1-(metoximetil)ciclobutil]metil(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1-il]propanoico
[00423] A uma mistura agitada de ácido 3-[4-(5-(5-[6-etóxi-S5-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[([1-(metoximetil)ciclobutil]metil(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1-il]propanoico (36 mg) obtido na Etapa 1 e acetato de etila (0,52 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (4M em acetato de etila, 0,066 mL) com agitação em tempe- ratura ambiente, e a mistura de reação foi agitada na mesma tempera- tura durante 2 horas. O precipitado resultante foi coletado por filtragem e lavado com acetato de etila para fornecer o composto do título (38 mg). Exemplo 14: 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-il]-7- KI 1-(etoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de sódio Etapa 1] Preparação de ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluoro- metil)piridin-3-il]-7-K[1-(etoximeti|)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico
[00424] Auma mistura agitada de 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(tri- fluorometil)piridin-3-i1]-7-[f[[1-(etoximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-
1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-3-metilpiperazin-1-il]propano- ato de etila (1,82 g), etanol (9 mL) e água (9 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 4M (3 mL) com agitação em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada a 50ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água e neutralizada com ácido hidroclórico a 6M. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O precipitado resultante foi coletado por filtragem, lavado com água, e em seguida secado para fornecer o composto do título (1,73 g).
Etapa 2] Preparação de 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorome- til)piridin-3-i1]-7-[K[1-(etoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-ilpropanoato — de sódio
[00425] Auma mistura agitada de ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil- B-(trifluorometil )piridin-3-il]-7-[[[1-(etoximetil)ciclopetil]Jmetil)(me- til)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-3-metilpiperazin-1- illpropanoico (1,20 g) obtido na Etapa 1 e metanol (30 mL) foi adicionado metóxido de sódio (0,5M em metanol, 3,32 mL) com agitação em tem- peratura ambiente, e a mistura de reação foi agitada na mesma tempe- ratura durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com dietil éter (20 mL) e agitado em temperatura am- biente durante 3 horas. Hexano (20 mL) foi adicionado a este, e a mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Os insolúveis foram coletados por filtragem, lavados com dietil éter-hexano (1:1), e em seguida secados para fornecer o composto do título (1,16 g). Exemplo 15: ([(1R,3r,58)-8-(5-(5-[2-etóxi-B-(trifluorometil )piridin-4-il]-7-
KI 1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-il)pirazin-2-i1)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilJóxilacetato de sódio Etapa 1] Preparação de ácido ([(1R,3r,58)-8-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluoro- metil)piridin-4-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- illóxivacético
[00426] Auma solução agitada de ([(1R,3r,58)-8-(5-(5-[2-etóxi-6-(tri- fluorometil)piridin-4-i1]-7-[[[1 -(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- ilJóxi) acetato de etila (85 mg) em etanol (1 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 1M (0,53 mL) com agitação em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. A mistura de reação foi neutralizada adicionando ácido hidroclórico a 2M. Após o solvente ser removido sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água. O precipitado resultante foi coletado por filtragem, la- vado com água e hexano-acetato de etila (7:3) sequencialmente, e se- cado para fornecer o composto do título (59 mg).
Etapa 2] Preparação de ([(1R,3r,58)-8-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)pi- ridin-4-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilJóxi)ace- tato de sódio
[00427] Auma mistura agitada de ácido ([(1R,3r,58)-8-(5-(5-[2-etóxi- 6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7-[[[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(me- til)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ilJóxilacético (58 mg) obtido na Etapa 1 e metanol (1 mL) foi adicionado metóxido de sódio (0,5M em metanol, 0,16 mL) com agitação em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. O solvente foi removido sob pres- são reduzida. O resíduo foi diluído com dietil éter-hexano (1:1) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Os insolúveis foram coletados por filtragem, lavados com dietil éter-hexano (1:1), e em seguida seca- dos para fornecer o composto do título (56 mg). Exemplo 16: 3-[(3R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-il]-7- KI1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piri- din-2-il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de sódio Etapa 1] Preparação de ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluoro- metil)piridin-4-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico
[00428] Auma solução agitada de 3-[(3R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(tri- fluorometil)piridin-4-i1]-7-[([1 -(metoximetil)ciclo-hexil]Jmetil)(metil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-3-metilpiperazin-1-il]propano- ato de etila (76 mg) em etanol (1 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a IM (0,50 mL) com agitação em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. À mistura de reação foi neutralizada adicionando ácido hidroclórico a 2M e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água. O precipitado resultante foi coletado por filtragem, lavado com água, e em seguida secado para fornecer o composto do título (68 mg). Etapa 2] Preparação de 3-[(3R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorome-
til)piridin-4-11]-7-K[1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-ilpropanoato — de sódio
[00429] Auma mistura agitada de ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil- 6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7-[[[1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(me- til)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-3-metilpiperazin-1- illpropanoico (68 mg) obtido na Etapa 1 e metanol (1 mL) foi adicionado metóxido de sódio (0,5M em metanol, 0,19 mL) com agitação em tem- peratura ambiente, e a mistura de reação foi agitada na mesma tempe- ratura durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com dietil éter-hexano (1:1) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Os insolúveis foram coletados por filtragem, lavados com dietil éter-hexano (1:1), e em seguida secados para forne- cer o composto do título (63 mg).
Exemplo 17: [4-(4-[5-[3-fluoro-S5-(trifluorometil)fenil]-7-[f[1-(metoxime- til)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenóxi)pipe- ridin-1-ilJacetato de sódio Etapa 1] Preparação de ácido [4-(4-15-[3-fluoro-5S-(trifluorometil )feni!]-7- KI 1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ilfenóxi)piperidin-1-ilJacético
[00430] A uma mistura agitada de [4-(4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorome- ti)fenil]-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenóxi)piperidin-1-il] acetato de etila (38 mg) em etanol (1 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 1M (0,28 mL)
com agitação em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agi- tada na mesma temperatura durante 1 hora. A mistura de reação foi neutralizada adicionando ácido hidroclórico a 2M e diluída com água. O precipitado resultante foi coletado por filtragem, lavado com água, e em seguida secado para fornecer o composto do título (32 mg).
Etapa 2] Preparação de ácido [4-(4-15-[3-fluoro-5S-(trifluorometil )feni!]-7- KI 1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ilfenóxi)piperidin-1-ilJacético de sódio
[00431] A uma mistura agitada de ácido 4-(4-(5-[3-fluoro-S5-(trifluoro- metil)fenil]-7-[([1-(metoximetil)ciclobutil]metil(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenóxi)piperidin-1-ilJacético (32 mg) obtido na Etapa 1 e metanol (2 mL) foi adicionado metóxido de sódio (0,9M em metanol, 0,098 mL) com agitação em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. A solução foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com dietil éter- hexano (1:1) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Os insolúveis foram coletados por filtragem e lavados com dietil éter-he- xano (1:1), e em seguida secados para fornecer o composto do título (23 mg).
Exemplo 18: 1-(4-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometi| )piridin-3-il]-7-[([1-(metoxi- metil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)pi- peridina-4-carboxílico ácido Etapa 1] Preparação de 1-(4-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7- KI 1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ilfenil)piperidina-4-carboxilato de etila
[00432] “Uma mistura de 6'-etóxi-Ni([1-(metoximetil)ciclobutil]Jmetil)- Nº-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridina]-4,5,6-triamina (50 mg), 1-(4- formilfenil)piperidina-4-carboxilato de etila (33 mg), ditionito de sódio (40 mg) e DMF (1 mL) foi agitada a 100ºC durante 7 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e em seguida purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (57 mg).
Etapa 2] Preparação de ácido 1-(4-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil)piridin-3- il]-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]pi- ridin-2-ilYfenil )piperidina-4-carboxílico
[00433] Auma mistura agitada de 1-(4-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil)pi- ridin-3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)piperidina-4-carboxilato de etila (58 mg) ob- tido na Etapa 1, THF (0,5 mL) e água (0,5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 4M (0.11 mL) com agitação em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada a 50ºC durante 2 hora. Etanol (0,5 mL) foi adicionado a esta, e a mistura de reação foi agitada a 50ºC durante 2 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água e em seguida neutralizada adicionando ácido hidro- clórico a IM. O precipitado resultante foi coletado por filtragem, lavado com água, e em seguida secado para fornecer o composto do título (52 mg).
Exemplo 19: tricloridrato de ácido [4-(6-[5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fe- nil]-7-[([1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il)piridin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-ilJacético
Etapa 1] Preparação de [4-(6-(5-[3-fluoro-S5-(trifluorometi| )fenil]-7-[f[1- (metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il)piridin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-il] acetato de etila
[00434] “Uma mistura de 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-Nº-([1-(me- toximetil)ciclobutil]Jmetil)-Nº-metilpiridina-2,3,4-triamina (50 mg), [4-(6- formilpiridin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-il] acetato de etila (39 mg), ditionito de sódio (42 mg) e DMF (1 mL) foi agitada a 100ºC durante 7 hora. À mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e em se- guida purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (52 mg).
Etapa 2] Preparação de ácido [4-(6-15-[3-fluoro-5S-(trifluorometil )feni!]-7- KI 1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-il)piridin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-ilJacético
[00435] A uma mistura agitada de [4-(6-(5-[3-fluoro-5-(trifluorome- ti)fenil]-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-il] acetato de etila (52 mg) obtido na Etapa 1, THF (0,5 mL) e água (0,5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 4M (0,095 mL) com agitação em tempera- tura ambiente, e a mistura de reação foi agitada a 50ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água, e em seguida neutralizada adicionando ácido hidroclórico a 1M. O precipitado resultante foi coletado por filtragem, lavado com água, e em seguida secado para fornecer o composto do título (39 mg) Etapa 3] Preparação de tricloridrato de ácido [4-(6-15-[3-fluoro-5S-(triflu-
orometil)fenil]-7-[1[1-(metoximetil)ciclobutilJmetil(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-ilJacético
[00436] Auma mistura agitada de ácido [4-(6-[5-[3-fluoro-S5-(trifluoro- metil)fenil]-7-[([1-(metoximetil)ciclobutil]metil(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-ilJacético (38 mg) obtido na Etapa 2 e acetato de etila (1 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (4M em acetato de etila, 0,072 mL) com agitação em tempe- ratura ambiente, e a mistura de reação foi agitada na mesma tempera- tura durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila. Os insolúveis foram coletados por filtragem, lavados com acetato de etila, e em seguida secados para fornecer o composto do título (41 mg). Exemplo 20: 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-il]-7- KI 1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-il)pirazin-2-i1)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de sódio Etapa 1] Preparação de 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorome- til)piridin-3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-ilpropanoato — de etila
[00437] Uma mistura de 6"-ciclopropil-Ni-([1-(metoximetil)ciclope- tilJmetil)-Nº-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridina]-4,5,6-triamina (50 mg), 3-[(3R)-4-(5-formilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etila (38 mg), ditionito de sódio (39 mg) e DMF (0,5 mL) foi agitada a 110ºC durante 3 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura am- biente, e em seguida purificada por cromatografia de coluna em sílica- gel para fornecer o composto do título (75 mg).
Etapa 2] Preparação de ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluoro- metil)piridin-3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico
[00438] Auma mistura agitada de 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(tri- fluorometil)piridin-3-i1]-7-[([1 -(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-3-metilpiperazin-1-il]propano- ato de etila (75 mg) obtido na Etapa 1, THF (0,5 mL) e água (0,5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 4M (0,127 mL) com agitação em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada a 50ºC du- rante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambi- ente, diluída com água, e neutralizada adicionando ácido hidroclórico a 1M. O precipitado resultante foi coletado por filtragem, lavado com água, e em seguida secado para fornecer o composto do título (66 mg). Etapa 3] Preparação de 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorome- til)piridin-3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-ilpropanoato — de sódio
[00439] Auma mistura agitada de ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil- B-(trifluorometil )piridin-3-il]-7-[[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(me- til)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-3-metilpiperazin-1- illpropanoico (65 mg) obtido na Etapa 2 e metanol (2 mL) foi adicionado metóxido de sódio (0,5M em metanol, 0,184 mL) com agitação em tem- peratura ambiente, e a mistura de reação foi agitada na mesma tempe- ratura durante 30 minutos. O solvente foi removido sob pressão redu-
zida. O resíduo foi diluído com dietil éter-hexano (1:1) e agitado em tem- peratura ambiente durante 1 hora. Os insolúveis foram coletados por filtragem, lavados com dietil éter-hexano (1:1), e em seguida secados para fornecer o composto do título (65 mg). Exemplo 21: ácido 1-(4-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )fenil]-7-[(3-metóxi- 2,2-dimetilpropil )|(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)Yfenil)piperi- dina-4-carboxílico
[00440] A uma mistura agitada de 1-(4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorome- til)fenil]-7-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2-ilYenil)piperidina-4-carboxilato de etila (131 mg), THF (2,4 mL) e água (0,82 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 4M (0,255 mL) com agitação em temperatura ambiente, e a mistura de rea- ção foi agitada a 70ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água, e em seguida neutrali- zada adicionando ácido hidroclórico a 6M. O precipitado resultante foi coletado por filtragem para fornecer o composto do título (122 mg). Exemplo 22: [4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[f[1- (metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)- 3-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-ilJacetato de sódio Etapa 1] Preparação de [4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3- il]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]pi- ridin-2-il)-3-fluoropiridin-2-il )piperazin-1-il] acetato de etila
[00441] A uma mistura agitada de 6'-ciclopropil-Nºi-([1-(metoxime- til)ciclopetil]metil)-Nº-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridina]-4,5,6-tria- mina (50 mg), [4-(3-fluoro-5-formilpiridin-2-il )piperazin-1-il] acetato de etila (83 mg), ditionito de sódio (39 mg) e DMF (0,5 mL) foi agitada 110ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura am- biente, e em seguida purificada por cromatografia de coluna em sílica- gel para fornecer o composto do título (68 mg).
Etapa 2] Preparação de ácido [4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)pi- ridin-3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)-3-fluoropiridin-2-il )piperazin-1-ilJacético
[00442] A uma mistura agitada de [4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluoro- metil)piridin-3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-3-fluoropiridin-2-il )piperazin-1-il] acetato de etila (67 mg) obtido na Etapa 1, THF (0,5 mL) e água (0,5 mL) foi adici- onado hidróxido de sódio aquoso a 4M (0,116 mL) com agitação em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada a 50ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água, e em seguida neutralizada adicionando ácido hidro- clórico a IM. O precipitado resultante foi coletado por filtragem, lavado com água, e em seguida secado para fornecer o composto do título (59 mg).
Etapa 3] Preparação de [4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3- il]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]pi- ridin-2-il)-3-fluoropiridin-2-il )piperazin-1-ilJacetato de sódio
[00443] A uma mistura agitada de ácido [4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(tri- fluorometil)piridin-3-i1]-7-[([1 -(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-3-fluoropiridin-2-il )piperazin-1-ilJacético (59 mg) obtido na Etapa 2 e metanol (2 mL) foi adicionado metóxido de sódio (0,5M em metanol, 0,169 mL) com agitação em temperatura am- biente, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com dietil éter-hexano (1:1) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Os insolúveis foram coletados por filtragem, diluídos com dietil éter-hexano (1:1), e em seguida secados para fornecer o com- posto do título (56 mg). Exemplo 23: 5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )fenil]|-N-[[1-(metoximetil)ciclo- butil]Jmetil)-N-metil-2-(5-[4-(1H-tetrazol-5-il )piperidin-1-il]pirazin-2-i1)-1H- imidazo[4,5-b]piridina-7-amina
[00444] A uma solução agitada de 1-(5-(5-[3-fluoro-5-(trifluorome- ti)fenil]-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidina-4-carbonitrila (50 mg) em DMF (1 mL) foram adicionados cloreto de amônio (13,2 mg) e azida de sódio (16 mg) sequencialmente com agitação sob resfriamento em gelo, e a mistura de reação foi agitada a 100ºC durante 3 dias. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água e ace- tato de etila, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada or- gânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (7,4 mg). Exemplo 24: 8-(4-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil)fenil]-7-[f[1-(metoxime- til)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)-2,8- diazaspiro[4.5]decan-3-ona
[00445] Uma mistura de 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-Nº-([1-(me- toximetil)ciclobutil]Jmetil)-Nº-metilpiridina-2,3,4-triamina (25 mg), 4-(3- 0x0-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)benzaldeído (17 mg), metabissulfeto de sódio (16 mg) e acetonitrila (0,6 mL) foi agitada a 180ºC durante 1 hora, usando um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi resfri- ada para temperatura ambiente, diluída com água e acetato de etila, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (16 mg). Exemplo 25: 1-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[[1- (etoximetil)ciclopetil]metil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pi- razin-2-il)- N-(metansulfonil)piperidina-4-carboxamida
[00446] “Uma mistura de 6'-ciclopropil-Nº-([1-(etoximetil)ciclopetil]me- til)-Ni-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridina]-4,5,6-triamina (42 mg), 1-(5- formilpirazin-2-il)- N-(metansulfonil)piperidina-4-carboxamida (30 mg), ditionito de sódio (39 mg) e DMF (0,9 mL) foi agitada a 110ºC durante 5 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e di- luída com água. Os sólidos resultantes foram coletados por filtragem e lavados com água. Os sólidos foram diluídos com dietil éter-hexano (1:1, 2 mL) e agitados em temperatura ambiente durante a noite. Os insolú- veis foram coletados por filtragem, lavados com dietil éter-hexano (1:1), e em seguida secados para fornecer o composto do título (57 mg). Exemplo 26: ácido [4-(4-(5-[3-fluoro-S5-(trifluorometil)'fenil]-7-[1[1-(meto- ximetil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fe- nil)piperidin-1-ilJacético
Etapa 1] Preparação de 2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-[5-[3-fluoro-S-(trifluoro- metil)fenil]-7-[([1-(metoximetil)ciclobutil]metil(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)piperidin-1-ilJetan-1-ona
[00447] “Uma mistura de 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-Nº-([1-(me- toximetil)ciclobutil]Jmetil)-Nº-metilpiridina-2,3,4-triamina (300 mg), 4-[1- (trifluoroacetil)piperidin-4-il]benzaldeído (228 mg), ditionito de sódio (253 mg) e DMF (3,5 mL) foi agitada a 100ºC durante 7 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água e acetato de etila, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de mag- nésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O re- síduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para for- necer o composto do título (442 mg).
Etapa 2] Preparação de 2,2,2-trifluoro-1-f4-[4-(5-[3-fluoro-S-(trifluoro- metil)fenil]-7-[([1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-3-f[[2-(trime- tilsilil)etóxilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il'fenil]Jpiperidin-1-il>)etan-1- ona e seu isômero 2,2,2-trifluoro-1-(4-[4-(5-[3-fluoro-5S-(trifluorometil)fe- nil]-7-[([1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1-f[2-(trimetilsi- li)etóxilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)'fenil]piperidin-1-il)etan-1-ona
[00448] A uma solução agitada de 2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-[5-[3-fluoro- B-(trifluorometil )fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)piperidin-1-ilJetan-1-0na (430 mg) ob- tido na Etapa 1 em diclorometano (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,16 mL) e 2-(clorometóxi)etiltrimetilsilane (0,13 mL) com agitação sob resfriamento em gelo, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (484 mg).
Etapa 3] Preparação de 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil )fenil]-N-([1-(metoxi- metil)ciclobutil]Jmetil)-N-metil-2-[4-(piperidin-4-il)fenil]-3-([2-(trimetilsi- li)etóxilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-amina e seu isômero 5-[3-flu- oro-5-(trifluorometil)fenil]-N-f([1-(metoximetil)ciclobutil]Jmetil)-N-metil-2- [4-(piperidin-4-il )fenil]-1-f[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-1 H-imidazo[4,5-b]pi- ridina-7-amina
[00449] Auma mistura de 2,2,2-trifluoro-1-f(4-[4-(5-[3-fluoro-5S-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ciclobutilJmetil)(metil)amino]-3-1[2-(tri- metilsilil)etóxilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il'fenil]piperidin-1- iljetan-1-ona e seu isômero 2,2,2-trifluoro-1-f4-[4-(5-[3-fluoro-S-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ciclobutilJmetil)(metil)amino]-1-f[2-(tri- metilsilil)etóxilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il'fenil]piperidin-1- iljetan-1-ona (480 mg) obtido na Etapa 2, carbonato de potássio (410 mg) foram adicionados metanol (4,5 mL) e água (0,5 mL), e a mistura de reação foi agitada a 70ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água e acetato de etila, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi la- vada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (391 mg).
Etapa 4] Preparação de [4-(4-(5-[3-fluoro-S5-(trifluorometi| )fenil]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- ilfenil)piperidin-1-il] acetato de etila
[00450] A uma mistura agitada de 5-[3-fluoro-S5-(trifluorometil)fenil]- NK[1-(metoximetil)ciclobutil]Jmetil)-N-metil-2-[4-(piperidin-4-il )fenil]-3- f[2-(trimetilsilil )etóxilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-amina e seu isô- mero 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-f[1-(metoximetil)ciclobutil]|me- til)-N-metil-2-[4-(piperidin-4-il)fenil]-1-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-1H-imi- dazo[4,5-b]piridina-7-amina (70 mg) obtido na Etapa 3 e etanol (1 mL) foram adicionados bicarbonato de sódio (11 mg) e bromoacetato de etila (0,012 mL) com agitação em temperatura ambiente, e a mistura de rea- ção foi agitada a 80ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente. Ácido sulfúrico concentrado (0,026 mL) foi adicionado a esta, e a mistura de reação agitada a 80ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e em se- guida purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (58 mg).
Etapa 5] Preparação de ácido [4-(4-15-[3-fluoro-5S-(trifluorometil )feni!]-7- KI 1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ilYfenil)piperidin-1-ilJacético
[00451] A uma mistura de [4-(4-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )fenil]-7- KI 1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ilYfenil)piperidin-1-il] acetato de etila (55 mg) obtido na Etapa 4, etanol (0,5 mL) e água (0,5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 4M (0,1 mL), e a mistura de reação foi agitada a 50ºC em 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com água,
e ácido hidroclórico a 1M foi adicionado. O precipitado resultante foi co- letado por filtragem, lavado com água, e em seguida secado para forne- cer o composto do título (45 mg).
Exemplo 27: Dicloridrato de ácido 2-[4-(4-[5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fe- nil]-7-[([1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2-ilYenil)piperazin-1-il]propanoico Etapa 1] Preparação de 2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-[5-[3-fluoro-S-(trifluoro- metil)fenil]-7-[([1-(metoximetil)ciclobutil]metil(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)piperazin-1-ilJetan-1-ona
[00452] O composto do título foi obtido como descrito no Exemplo 26, Etapa 1, usando 4-[4-(trifluoroacetil)piperazin-1-il]benzaldeído ao invés de 4-[1-(trifluoroacetil)piperidin-4-il]benzaldeído.
Etapa 2] Preparação de 2,2,2-trifluoro-1-f4-[4-(5-[3-fluoro-S-(trifluoro- metil)fenil]-7-[([1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-3-f[[2-(trime- tilsilil)etóxilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il 'fenil]Jpiperazin-1-il)etan-1- ona e seu isômero 2,2,2-trifluoro-1-(4-[4-(5-[3-fluoro-5S-(trifluorometil)fe- nil]-7-[([1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1-f[2-(trimetilsilil) etóxilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperazin-1-il)etan-1-ona
[00453] O composto do título foi obtido como descrito no Exemplo 26, Etapa 2, usando 2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-(5-[3-fluoro-S5-(trifluorometil )fenil]- 7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piri- din-2-il)fenil )piperazin-1-ilJetan-1-o0na obtido na Etapa 1 ao invés de 2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-[5-[3-fluoro-S-(trifluorometil)fenil]-7-[[1-(metoxi- metil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)pi- peridin-1-ilJetan-1-ona.
Etapa 3] Preparação de 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil )fenil]-N-([1-(metoxi- metil)ciclobutil]Jmetil)-N-metil-2-[4-(piperazin-1-il)fenil]-3-([2-(trimetilsi- li)etóxilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-amina e seu isômero 5-[3-flu- oro-5-(trifluorometil)fenil]-N-f([1-(metoximetil)ciclobutil]Jmetil)-N-metil-2- [4-(piperazin-1-il)fenil]-1-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pi- ridina-7-amina
[00454] O composto do título foi obtido na Exemplo 26, Etapa 3, usando — 2,2,2-trifluoro-1-f4-[4-(5-[3-fluoro-5S-(trifluorometil)feni!]-7-[K[1- (metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-3-([2-(trimetilsilil )etóxilmetil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ifenil]piperazin-1-ilj)etan-1-ona e seu isô- mero, 2,2,2-trifluoro-1-[4-[4-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil)fenil]-7-[f[1- (metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1-([2-(trimetilsilil )etóxilmetil)- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilfenil]piperazin-1-il)etan-1-ona — obtido na Etapa 2 ao invés de 2,2,2-trifluoro-1-f4-[4-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil) fenil]-7-[([1-(metoximetil)ciclobutil]|metil)(metil)amino]-3-([2-(trimetilsilil) etóxilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperidin-1-il>)etan-1-ona e seu isômero 2,2,2-trifluoro-1-f4-[4-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil)feni!]-7- KI 1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1-([2-(trimetilsilil)etóxi] metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il'fenil]piperidin-1-il)etan-1-ona. Etapa 4] Preparação de 2-f4-[4-(5-[3-fluoro-S5-(trifluorometi| )fenil]-7-[f[1- (metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-3-([2-(trimetilsilil )etóxilmetil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilfenil]piperazin-1-il)propanoato de etila e seu isômero 2-(4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[[[1-(metoxime- til)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1-([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il )fenil]piperazin-1-il)propanoato de etila
[00455] A uma mistura agitada de 5-[3-fluoro-S5-(trifluorometil)fenil]- NK[1-(metoximetil)ciclobutil]Jmetil)-N-metil-2-[4-(piperazin-1-il)fenil]-3- f[2-(trimetilsilil )etóxilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-amina e seu isô- mero 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-f[1-(metoximetil)ciclobutil]|me- til)-N-metil-2-[4-(piperazin-1-il)fenil]-1-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-1H-imi- dazo[4,5-b]piridina-7-amina (95 mg) obtido na Etapa 3 e NMP (1 mL) foram adicionados carbonato de potássio (48 mg) e 2-bromopropionato de etila (0,035 mL) com agitação em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada a 100ºC durante 4 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e em seguida purificada por cro- matografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (67 mg).
Etapa 5] Preparação de 2-[4-(4-(5-[3-fluoro-S5-(trifluorometi| )fenil]-7-[f[1- (metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- ilfenil)piperazin-1-il]propanoato de etila
[00456] Auma solução agitada de 2-f4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorome- ti)fenil]-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-3-([2-(trimetilsi- li)etóxilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperazin-1-ilpropano- ato de etila e seu isômero 2-f4-[4-(5-[3-fluoro-S5-(trifluorometil)feni!]-7- KI 1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1-([2-(trimetilsi- li)etóxilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperazin-1-ilpropano- ato de etila (65 mg) obtido na Etapa 4 em diclorometano (0,5 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL) com agitação em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (47 mg).
Etapa 6] Preparação de Dicloridrato de ácido 2-[4-(4-(5-[3-fluoro-S-(tri- fluorometil)fenil]-7-[1[1 -(metoximetil)ciclobutilJmetil)(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil )piperazin-1-il]propanoico
[00457] Auma mistura de 2-[4-(4-(5-[3-fluoro-5S-(trifluorometil )feni!]-7- KI 1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ilfenil)piperazin-1-il]propanoato de etila (40 mg) obtido na Etapa 5, etanol (0,5 mL) e água (0,5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 4M (0,15 mL), e a mistura de reação foi agitada com aqueci- mento a 70ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com água, e ácido hidroclórico a 1M foi adicionado. O precipitado resultante foi coletado por filtragem para for- necer os sólidos. À mistura agitada dos sólidos e acetato de etila (1 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (4M em acetato de etila, 0,052 mL) com agitação em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agi- tada durante 1 hora. Os precipitados resultantes foram coletados por filtragem, lavados com acetato de etila, e em seguida secados para for- necer o composto do título (25 mg).
Exemplo 28: ácido 1-(4-(5-[3-fluoro-S5-(trifluorometil )fenil]-7-[[[1-(metoxi- metil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)ben- zoil)piperidina-4-carboxílico Etapa 1] Preparação de 4-(5-[3-fluoro-S5-(trifluorometil )fenil]-7-[f[1-(me- toximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)ben- zoato de metila
[00458] “Uma mistura de 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-Nº-([1-(me- toximetil)ciclobutil]Jmetil)-Nº-metilpiridina-2,3,4-triamina (200 mg), 4-for- milbenzoato (84 mg), ditionito de sódio (211 mg) e DMF (2 mL) foi agi- tada a 100ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (193 mg). Etapa 2] Preparação de ácido 4-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )feni!]-7- KI 1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ilbenzoico
[00459] A uma mistura de 4-(5-[3-fluoro-S5-(trifluorometil )fenil]-7-[([1- (metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il)benzoato de metila (193 mg) obtido na Etapa 1 e etanol (2,5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a IM (1,7 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água, e ácido hidroclórico a 1M (1,7 mL) foi adicionado. O precipitado resultante foi coletado por filtragem, lavado com água, e em seguida secado para fornecer o composto do título (182 mg). Etapa 3] Preparação de 1-(4-(5-[3-fluoro-S5-(trifluorometi| )fenil]-7-[f[1- (metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- ilbenzoil)piperidina-4-carboxilato de etila
[00460] A uma mistura de ácido 4-(5-[3-fluoro-S5-(trifluorometil )fenil]- 7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piri-
din-2-il)benzoico (40 mg) obtido na Etapa 2 e DMF (1 mL) foram adicio- nados DIPEA (0,038 mL), HATU (34 mg) e piperidina-4-carboxilato de etila (0,014 mL), e a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi purificada por cromato- grafia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (25 mg). Etapa 4] Preparação de ácido 1-(4-(5-[3-fluoro-5S-(trifluorometil )feni!]-7- KI 1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-il)benzoil)piperidina-4-carboxílico
[00461] O composto do título (19 mg) foi obtido como descrito no Exemplo 26, Etapa 5, usando 1-(4-(5-[3-fluoro-5S-(trifluorometil )feni!]-7- KI 1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-il)benzoil)piperidina-4-carboxilato de etila obtido na Etapa 3 ao invés de —[4-(4-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil)fenil]-7-[[1-(metoximetil)ciclobu- tillmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)piperidin-1-il] acetato de etila. Exemplo 29: tricloridrato de ácido (4-[1-(4-[5-[3-fluoro-S5-(trifluorome- ti)fenil]-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)etil]Jpiperazin-1-il)acético Etapa 1] Preparação de 1-(4-(5-[3-fluoro-S5-(trifluorometi| )fenil]-7-[f[1- (metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- ilfenil)etan-1-ona
[00462] O composto do título foi obtido como descrito no Exemplo 26, Etapa 1, usando 1-formil-4-acetilbenzeno ao invés de 4-[1-(trifluoroace- til)piperidin-4-il]benzaldeído. Etapa 2] Preparação de f4-[1-(4-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )feni!]-7-
KI 1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ilfenil)etil]piperazin-1-il) acetato de etila
[00463] 1-(4-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil)fenil]-7-[[1-(metoximetil)ci- clobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)etan-1-ona (50 mg) obtido na Etapa 1, acetato de etila de 1-piperazina (32 mg), ortotitanato de tetraisopropila (0,055 mL), acético ácido (0,016 mL) e diclorometano (1 mL) foram misturados, e a mistura foi agitada em tem- peratura ambiente durante a noite. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (39 mg) foi adicionado a esta, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante a noite. A mistura de reação foi purificada por cro- matografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título (38 mg).
Etapa 3] Preparação de tricloridrato de ácido (4-[1-(4-[5-[3-fluoro-S-(tri- fluorometil)fenil]-7-[1[1 -(metoximetil)ciclobutilJmetil)(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil )etil|piperazin-1-il)acético
[00464] A uma mistura de (4-[1-(4-(5-[3-fluoro-S5-(trifluorometil )fenil]- 7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piri- din-2-il)fenil )etil]piperazin-1-il) acetato de etila (36 mg) obtido na Etapa 2, THF (0,5 mL) e água (0,5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 4M (0,065 mL), e a mistura de reação foi agitada a 50ºC du- rante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambi- ente e diluída com água, e em seguida ácido hidroclórico a 1M foi adici- onado. O precipitado resultante foi coletado por filtragem para fornecer os sólidos. A uma mistura agitada dos sólidos e acetato de etila (1 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (4M em acetato de etila, 0,056 mL)
com agitação em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agi- tada durante 1 hora. O precipitado resultante foi coletado por filtragem, lavado com acetato de etila, e em seguida secado para fornecer o com- posto do título (28 mg).
Exemplo 89: dicloridrato de ácido 3-[4-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil)pi- ridin-3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1-il]propanoico Etapa 1] Preparação de ácido 3-[4-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil )piridin- 3-i1]-7-K[[1-(metoximetil)ciclopetilJmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1-il]propanoico
[00465] A uma mistura agitada de 3-[4-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluorome- til)piridin-3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1-il]propanoato de etila (49 mg), THF (0,45 mL), água (0,45 mL) e etanol (0,45 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (11 mg) com agitação em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi neutralizada adicionando ácido hidroclórico a 6M e diluída com água. Os sólidos resultantes foram co- letados por filtragem, lavados com hexano-acetato de etila (1:1) para fornecer o composto do título (21 mg).
Etapa 2] Preparação de dicloridrato de ácido 3-[4-(5-(5-[6-etóxi-S5-(triflu- orometil)piridin-3-il]-7-[([1-(metoximetil)ciclopetil]metil(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1-il]propanoico
[00466] A uma mistura agitada de ácido 3-[4-(5-(5-[6-etóxi-S5-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[([1-(metoximetil)ciclopetil]metil(metil)amino]-1H-
imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1-il]propanoico (21 mg) obtido na Etapa 1 e acetato de etila (0,3 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (4M em acetato de etila, 0,038 mL) com agitação em tempe- ratura ambiente, a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão redu- zida para fornecer o composto do título (23 mg).
Exemplo 109: 3-[(28S)-4-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluorometil )fenil]-7-[f[1-(me- toximetil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira- zin-2-i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoato de sódio Etapa 1 Preparação de ácido 3-[(28)-4-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7- 1[1-(metoximetil)ciclobutil]lmetil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-iltpirazin-2-11)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico
[00467] A uma mistura agitada de 3-[(28)-4-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[(1-(metoximetil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-ilpropanoato — de etila (59 mg), THF (0,85 mL), metanol (0,85 mL) e água (0,85 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (14 mg) com agitação em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada na mesma tem- peratura durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pres- são reduzida. O resíduo foi diluído com água e neutralizado com ácido hidroclórico a 2M. O precipitado resultante foi coletado por filtragem, di- luído com água, e em seguida secado para fornecer o composto do título (54 mg). Etapa 2
Preparação de 3-[(2S)-4-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[[[1-(me- toximetil)ciclobutil]metil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira- zin-2-11)-2-metilpiperazin-1-il]propanoato de sódio
[00468] A uma mistura agitada de ácido 3-[(28S)-4-(5-(5-[4-fluoro-3- (triluorometil)fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ciclobutil]|metil)(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico (51 mg) obtido na Etapa 1 e metanol (1,5 mL) foi adicionado metóxido de sódio (0,5M em metanol, 0,15 mL) com agitação em temperatura am- biente, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado dietil éter-hexano (1:1), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido. Os insolúveis foram lavados com dietil éter-hexano (1:1), e em seguida se- cados para fornecer o composto do título (52 mg).
[00469] Os compostos de Exemplos de Referência e Exemplos são também fornecidos abaixo nas Tabelas 1 a 109. Nas tabelas, PREx sig- nifica o Exemplo de Referência nº, onde o composto foi preparado de acordo com o método, como descrito no referido Exemplo de Referência usando um material de partida correspondente. Por exemplo, o com- posto do seguinte Exemplo de Referência com a indicação de PREx nº como 1 foi preparado usando o método como descrito no Exemplo de Referência 1. Além disso, nas tabelas, PEx significa o Exemplo nº, onde o composto foi preparado de acordo com o método como descrito no referido Exemplo usando um material de partida correspondente. Por exemplo, o composto do seguinte Exemplo com a indicação de PEx nº como 1 foi preparado usando o método como descrito no Exemplo 1. Além disso, nas tabelas, Nome Químico refere-se ao nome do Exemplo de Referência (REx) ou do Exemplo (Ex). Além disso, dados significam os dados analíticos instrumentais, tais como dados espectrométricos de massa (valores m/z), dados de *H RMN (3 (ppm) de picos), dados ana- líticos elementares (composição (%) de C, He N).
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Tabela 28 3-[(2R)-4-(5-formilpirazin-2-il)-2- EM (ESI+) m/z: 171 41 metilpiperazin-1-il]propanoato de 307,8 (M+H)+ etila [4-(5-formilpirazin-2-il )piperazina- | EM (ESI+) m/z: 172 41 1-sufonilJacetato de metil 329,1 (M+H)+ f[1-(5-formilpirazin-2-il)-3,3- EM (ESI+) m/z: 173 41 dimetilpiperidin-4-ilJóxilacetato de 322,1 (M+H)+ etila f[1-(5-formilpirazin-2-il)-4-metilpi- | EM (ESI+) m/z: 174 41 peridin-4-ilJóxilacetato de etila 308,6 (M+H)+ f[1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin- | EM (ESI+) m/z: 175 41 4-illsulfanil)acetato de etila 310,2 (M+H)+ 1-(5-Formilpirazin-2-il)- N-(metan- | EM (ESI+) m/z: 176 34 sulfonil)piperidina-4-carboxamida | 313,1 (M+H)+ [4-(6-formilpiridin-3-il)-1,4-diaze- | EM (ESI+) m/z: 177 32 pan-1-ilJacetato de etila 292,6 (M+H)+ 3-[(3R)-4-(3-fluoro-5-formilpiridin- EM (ESI+) m/z: 178 38 2-i1)-3-metilpiperazin-1-il]pro- 324,6 (M+H)+ panoato de etila 1-(5-formilpirazin-2-il)-4-hidroxipi- | EM (ESI+) m/z: 179 41 peridina-4-carboxilato de metila 266,4 (M+H)+
Tabela 29 4-hidróxi-1-(5-f7-[([1-(metoxime- til)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-5- EM (ESI+) m/z: 180 49 [3-(trifluorometil )fenil]-1H-imid-
640,9 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidina-4-carboxilato de metil 8-(4-(7-[[1-(metoximetil)ciclobu- tillmetil)(metil)amino]-5-[3-(trifluo- rometil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]pi- | EM (ESI+) m/z:
181 181 ridin-2-il)Yfenil)-1-0xa-2,8-dia- 691,4 (M+H)+ zaspiro[4,5]dec-2-eno-3-carboxi- lato de etila 1-(5-(7-K[1-(metoximetil)ciclobu- tillmetil)(metil)amino]-5-[4-metóxi-
EM (ESI+) m/z:
182 45 3-(trifluorometil)fenil]-1H-imid-
668,7 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidina-4-carboxilato de etila 8-(4-(7-[[1-(metoximetil)ciclobu- tillmetil)(metil)amino]-5-[5-(trifluo- rometil)piridin-3-i1]-1H-imid- EM (ESI+) m/z:
183 46 azo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)-1-0xa- | 692,4 (M+H)+ 2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-eno-3- carboxilato de etila
Tabela 30 1-(4-(7-K[1-(metoximetil)ciclobu- tillmetil)(metil)amino]-5-[3-(trifluo- EM (ESI+) m/z: 184 181 rometil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]pi-
608,3 (M+H)+ ridin-2-il)fenil)pirrolidina-3-carboxi- lato de metil 14-[(4-(5-[3-fluoro-5S-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[[1-(metoxime- til)ciclobutil]|metil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z:
185 45 imidazo([4,5-b]piridin-2- 683,8 (M+H)+ iNfenil)]metil]piperazin-1-il)acetato de etila 3-[4-(5-(5-[3-fluoro-S-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[[1-(metoxime-
EM (ESI+) m/z:
186 181 til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-
685,3 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperazin-1-il]propanoato de etila [4-(5-15-[3-fluoro-5S-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[[1-(metoxime-
EM (ESI+) m/z:
187 181 til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-
671,3 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperazin-1-ilJacetato de etila
Tabela 31 4-fluoro-1-(5-(5-[3-fluoro-S-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[[1-(metoxime- EM (ESI+) m/z: 188 181 til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-
674,8 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidina-4-carboxilato de etila [4-(6-15-[3-fluoro-5S-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[[1-(metoxime-
EM (ESI+) m/z:
189 45 til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-
670,3 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-3- il)piperazin-1-ilJacetato de etila N-[1-(4-(5-[3-fluoro-S-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[[1-(metoxime- til)ciclobutil]|metil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z:
190 181 imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)pi- 683,9 (M+H)+ peridin-4-il]-N-metilglicinato de metila [4-(4-(7-K[1-(metoximetil)ciclobu- tillmetil)(metil)amino]-5-[5-(trifluo-
EM (ESI+) m/z:
191 181 rometil)piridin-3-il]-1H-imidazo[4,5-
652,8 (M+H)+ b]lpiridin-2-il)Yfenil)piperazin-1-ilJac- etato de etila
Tabela 32 1-(5-15-[6-etóxi-S-(trifluorometil)pi- ridin-3-i1]-7-[K[1-(metoximetil)ciclo- EM (ESI+) m/z: 192 46 butil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imid-
883,9 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi- peridina-4-carboxilato de etila [4-(4-(5-[3-fluoro-5S-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[[1-(metoxime- til)ciclobutil]|metil)(metil)amino]- EM (ESI+) m/z:
193 45 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)- | 684,3 (M+H)+ 4-hidroxipiperidin-1-ilJacetato — de etila 3-[4-(5-(5-[3-fluoro-S-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[[1-(metoxime- til)ciclobutil]|metil)(metil)amino]- EM (ESI+) m/z: 194 181 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pi- 685,8 (M+H)+ razin-2-i1)-2-oxopiperazin-1-il]pro- panoato de metila Etil — 3-[4-(5-(5-[2-fluoro-5S-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[([1-(metoxi- metil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]- | EM (ESI+) m/z: 195 181 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pi- 686,3 (M+H)+ razin-2-il)piperazin-1-il]propanoato de
Tabela 33 [4-(5-(5-[3-fluoro-S5-(trifluorometil )fenil]- 7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]Jmetil) EM (ESI+) m/z: 196 181 (metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-
685,9 (M+H)+ 2-ilpirazin-2-i1)-1,4-diazepan-1-ilJace- tato de etila 3-[(28)-4-(5-(5-[3-fluoro-S-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ciclo-
EM (ESI+) m/z:
197 181 butil]metil)(metil)amino]-1H-imid-
700,0 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-2- metilpiperazin-1-ilJpropanoato de etila 4-[4-(5-(5-[3-fluoro-5-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ciclo-
EM (ESI+) m/z:
198 181 butil]metil)(metil)amino]-1H-imid-
685,6 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piper- azin-1-il]butanoato de metila N-[1-(5-(5-[3-fluoro-S5-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ciclo-
EM (ESI+) m/z:
199 181 butil]metil)(metil)amino]-1H-imid-
685,9 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)piperi- din-4-il]glicinato de etila ([1-(4-[5-[3-fluoro-S-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ciclo-
EM (ESI+) m/z:
200 181 butil]metil)(metil)amino]-1H-imid-
670,9 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)fenil )piperidin-4- ilJóxilacetato de metila
Tabela 34 ([1-(5-(5-[6-etóxi-S-(trifluorometil)pi- ridin-3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclobu- EM (ESI+) m/z: 201 181 til|metil)(metil)amino]-1H-imid-
699,9 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi- peridin-4-ilJóxi)acetato de metila N-[1-(4-(5-[3-fluoro-S-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[1-(metoxime-
EM (ESI+) m/z:
202 181 til)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-
683,9 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)piperi- din-4-iljglicinato de etila [4-(6-15-[3-fluoro-S-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[1-(metoxime-
EM (ESI+) m/z:
203 181 til)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-
684,5 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-3-il)- 1,4-diazepan-1-ilJacetato de etila [4-(5-15-[3-fluoro-S-(trifluo- rometil)fenil]-7-[(3-metóxi-2,2-
EM (ESI+) m/z:
204 181 dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imid-
673,9 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)- 1,4-diazepan-1-ilJacetato de etila [4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluo- rometil)piridin-3-i1]-7-[[[1-(metoxime-
EM (ESI+) m/z:
205 181 til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-
723,0 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- i1)-1,4-diazepan-1-ilJacetato de etila
Tabela 35 3-[(28)-4-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[K[1-(metoxime-
206 181 til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z: imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 727,0 (M+H)+ i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoato de etila 3-[4-(5-(7-K[1-(etoximetil)ciclo-
etillmetil)(metil)amino]-5-[3-fluoro- petil à ) TS EM (ESI+) m/z:
207 45 B-(trifluorometil)fenil]-1H-imid-
713,5 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi- perazin-1-il]propanoato de etila 3-[4-(5-[5-[3-fluoro-5-(trifluo- rometil)fenil]-7-[(11-[(2-metox- ietóxi)Metil]ciclo- EM (ESI+) m/z:
208 45 petilmetil )(metil)amino]-1H-imid- 743,5 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi- perazin-1-il]propanoato de etila ([1-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[[[1-(metoxime-
XP FAIA EM (ESI+) m/z:
209 181 til)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-
709,4 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidin-4-ilJóxilacetato de metila
Tabela 36 3-[(28)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-S5-(tri- fluorometil)piridin-3-il]-7-[([1-(metox-
210 181 imetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]- | EM (ESI+) m/z: 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin- | 736,9 (M+H)+ 2-i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoato de etila 1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluo- rometil)piridin-4-il]-7-[([1-(metoxime-
á FAIA EM (ESI+) m/z:
21 49 til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-
693,9 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidina-4-carboxilato de etila 1-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[(3-metóxi-2,2-
EM (ESI+) m/z:
212 181 dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imid-
665,9 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil )piperidina- 4-carboxilato de etila 1-(4-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluo- rometil)piridin-4-il]-7-[([1-(metoxime-
á FAIA EM (ESI+) m/z:
213 181 til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-
692,0 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)piperi- dina-4-carboxilato de etila
Tabela 37 1-(4-(5-[5,6-bis(trifluorometil)piridin- 3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclo-
EM (ESI+) m/z:
214 181 petil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imid-
719,9 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-ilenil )piperidina- 4-carboxilato de etila 1-(4-(5-[6-etóxi-S-(trifluorometil)pi- ridin-3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclo-
EM (ESI+) m/z:
215 43 petil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imid-
696,0 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil )piperidina- 4-carboxilato de etila 1-(4-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluo- rometil)piridin-4-il]-7-[([1-(metoxime-
FAIA EM (ESI+) m/z:
216 43 til)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-
667,9 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)piperi- dina-4-carboxilato de etila 1-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[([1-(metoxime-
á FAIA EM (ESI+) m/z:
217 43 til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-
692,0 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)piperi- dina-4-carboxilato de etila 1-(4-(5-[6-etóxi-S-(trifluorometil)pi- ridin-3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclo-
218 6 petil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imid- EM (ESI+) m/z: azo[4,5-b]piridin-2-i1)-3- 714,0 (M+H)+ fluorofenil)piperidina-4-carboxilato de etila
Tabela 38 1-(5-f15-[2-ciclopropil-6-(trifluo- rometil)piridin-4-i1]-7-[[[1-(metoxime- EM (ESI+) m/z: 219 43 til)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-
679,9 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidina-4-carboxilato de etila 1-(5-15-[6-etóxi-S-(trifluorometil)pi- ridin-3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclo-
EM (ESI+) m/z:
220 43 petil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imid-
698,0 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi- peridina-4-carboxilato de etila 1-(5-15-[6-etóxi-S-(trifluorometil)pi- ridin-3-il]-7-[(3-metóxi-2,2-
EM (ESI+) m/z:
221 43 dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imid-
671,9 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi- peridina-4-carboxilato de etila 1-(5-f15-[2-ciclopropil-6-(trifluo- rometil)piridin-4-i1]-7-[(3-metóxi-2,2-
EM (ESI+) m/z:
222 43 dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imid-
667,9 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi- peridina-4-carboxilato de etila 1-(5-15-[3-etóxi-5-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[1-(metoxime-
EM (ESI+) m/z:
223 43 til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-
696,9 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidina-4-carboxilato de etila
Tabela 39 1-(4-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)pi- ridin-4-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclo- etil]metil(metil)amino]-1H-imid- EM (ESI+) m/z: 224 16 petilJmetilX(metil): 1 (ESI+)
azo[4,5-b]piridin-2-i1)-3- 713,9 (M+H)+ fluorofenil)piperidina-4-carboxilato de etila
1-(5-15-[2-etóxi-6-(trifluorometil)pi- ridin-4-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclo-
EM (ESI+) m/z:
225 43 hexil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imid-
711,9 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi- peridina-4-carboxilato de etila 1-(4-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)pi- ridin-4-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclo-
EM (ESI+) m/z:
226 43 hexil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imid-
709,8 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil )piperidina- 4-carboxilato de etila 1-(5f5-[5-ciclopropil-6-(trifluo- rometil)piridin-3-i1]-7-[[[1-(metoxime-
EM (ESI+) m/z:
227 43 til)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-
679,8 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidina-4-carboxilato de etila
Tabela 40 1-(5f15-[6-ciclopropil-5-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[([1-(metoxime- á FAIA EM (ESI+) m/z: 228 43 til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-
693,8 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidina-4-carboxilato de etila 1-(5f5-[5-ciclopropil-6-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[([1-(metoxime-
LA EM (ESI+) m/z: 229 43 til)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-
707,9 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidina-4-carboxilato de etila 1-(5-15-[6-etóxi-S-(trifluorometil)pi- ridin-3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclo-
EM (ESI+) m/z:
230 43 hexil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imid-
711,9 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi- peridina-4-carboxilato de etila 1-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[([[1-(etoxime-
á FAIA EM (ESI+) m/z: 231 43 til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-
705,9 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)piperi- dina-4-carboxilato de etila
Tabela 41 1-(4-(7-K[1-(etoximetil)ciclo- etillmetil)(metil)amino]-5-[2-etóxi-6- petil à ) TS EM (ESI+) m/z:
232 45 (triluorometil)piridin-4-i1]-1H-imid-
709,6 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-ilenil)piperidina- 4-carboxilato de etila 1-(5-f5-[6-ciclopropil-5-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[f[1-(etoxime-
XP FAIA EM (ESI+) m/z:
233 45 til)ciclopetil]metil)(etil)amino]-1H-im-
721,8 (M+H)+ idazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi- peridina-4-carboxilato de etila 1-(4-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil)pi- ridin-3-il]-7-K[1-(metoximetil)ciclobu-
234 til|metil)(metil)amino]-1H-imid- EM (ESI+) m/z: azo[4,5-b]piridin-2-i1)-3- 699,8 (M+H)+ fluorofenil)piperidina-4-carboxilato de etila 1-(4-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil)pi- ridin-3-il]-7-K[1-(metoximetil)ciclobu-
EM (ESI+) m/z:
235 til|metil)(metil)amino]-1H-imid-
695,8 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)-3-metilfenil)pi- peridina-4-carboxilato de etila
Tabela 42 3-[(28S)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(tri- fluorometil)piridin-3-il]-7-[f[1-(etoxi-
236 50 metil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]- EM (ESI+) m/z: 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin- | 780,8 (M+H)+ 2-i1)-2-(metoximetil)piperazin-1- illpropanoato de etila 1-(5-(7-K[1-(metoximetil)ciclobu- til|metil)(metil)amino]-5-[6-propil-5-
EM (ESI+) m/z:
237 (triluorometil)piridin-3-il]-1H-imid-
681,9 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi- peridina-4-carboxilato de etila 3-[4-(5-[5-[3-fluoro-5-(trifluo- rometil)fenil]-7-[f[1-(metoxime-
EM (ESI+) m/z:
238 45 til)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-
699,9 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperazin-1-il]propanoato de etila 3-[4-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[[[1-(metoxime-
XP FAIA EM (ESI+) m/z:
239 45 til)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-
727,0 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperazin-1-il]propanoato de etila
Tabela 43 3-[4-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluo- rometil)fenil]-7-[f[1-(metoximetil)ciclo- EM (ESI+) m/z: 240 49 petil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imid-
699,4 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi- perazin-1-ilJpropanoato de etila 3-[4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[(3-metóxi-2,2-
EM (ESI+) m/z:
241 181 dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imid-
696,9 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi- perazin-1-ilJpropanoato de etila 3-[4-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[(3-metóxi-2,2-
EM (ESI+) m/z:
242 181 dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imid-
695,0 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil )piperazin-1- illpropanoato de etila 3-[(28)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-S5-(tri- fluorometil)piridin-3-il]-7-[(3-metóxi-
EM (ESI+) m/z:
243 181 2,2-dimetilpropil )|(metil)amino]-1H-im-
711,0 (M+H)+ idazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-2- metilpiperazin-1-il]propanoato de etila
Tabela 44 ([1-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[(3-metóxi-2,2- EM (ESI+) m/z: 244 181 dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imid-
683,9 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi- peridin-4-ilJóxi)acetato de metila ([1-(5-(5-[6-etóxi-S-(trifluorometil)pi- ridin-3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclo-
EM (ESI+) m/z:
245 45 petil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imid-
713,4 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi- peridin-4-ilJóxi)acetato de metila 3-[4-(5-(5-[5,6-bis(trifluorometil)pi- ridin-3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclo-
EM (ESI+) m/z;
246 49 petil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imid-
750,9 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi- perazin-1-ilpropanoato de etil 3-[4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluo- rometil)piridin-4-il]-7-[([1-(metoxime-
á FAIA EM (ESI+) m/z; 247 49 til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-
723,0 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperazin-1-ilpropanoato de etila
Tabela 45 3-[4-(4-(5-[4-fluoro-3-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[1-(metoxime-
EM (ESI+) m/z:
248 46 til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-
697,4 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)Yfenil)piper- azin-1-il]propanoato de etila 3-[4-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[(3-metóxi-2,2-
EM (ESI+) m/z:
249 49 dimetilpropil)(metil) 7 2 y J-1H-imid-
700,9 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi- perazin-1-ilJpropanoato de etila 3-[(28)-4-(5-(5-[6-etóxi-S-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[(3-metóxi-2,2-
250 16 dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imid- | EM (ESI+) m/z: azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-11)-2- | 715,0 (M+H)+ metilpiperazin-1-il]propanoato de etila 3-[4-(5-(5-[3-fluoro-S5-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[1-(metoxime-
EM (ESI+) m/z:
251 181 til)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-
699,9 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperazin-1-il]butanoato de etila
Tabela 46 3-[4-(4-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluo- rometil)piridin-4-il]-7-[([1-(metoxime- á FAIA EM (ESI+) m/z:
252 181 til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-
721,0 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)Yfenil)piper- azin-1-il]propanoato de etila 3-[4-(4-(5-[5,6-bis(trifluorometil)pi- ridin-3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclo-
EM (ESI+) m/z:
253 181 petil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imid-
749,0 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil )piperazin- 1-ilpropanoato de etila 3-[(28)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(tri- fluorometil)piridin-4-i1]-7-[([1-(metox-
254 181 imetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]- | EM (ESI+) m/z: 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin- | 737,0 (M+H)+ 2-i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoato de etila 3-[(28)-4-(5-(5-[5,6-bis(trifluo- rometil)piridin-3-i1]-7-[[[1-(metoxime-
255 181 til)ciclopetil]|metil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z: imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 764,9 (M+H)+ i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoato de etila
Tabela 47 [1-(5-15-[5,6-bis(trifluorometil)piridin- 3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclo-
EM (ESI+) m/z:
256 181 petil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imid-
737,9 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi- peridin-4-ilJóxi)acetato de metila 3-[4-(4-(5-[6-etóxi-5-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[(3-metóxi-2,2-
EM (ESI+) m/z:
257 46 dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imid-
699,0 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil )piperazin- 1-ilpropanoato de etila 3-[(28)-4-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluo- rometil)fenil]-7-[(3-metóxi-2,2-
258 16 dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imid- | EM (ESI+) m/z: azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-11)-2- | 688,0 (M+H)+ metilpiperazin-1-il]propanoato de etila 3-[(28)-4-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluo- rometil)fenil]-7-[1(1-(metoxime-
259 6 til)ciclobutil]|metil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z: imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 699,9 (M+H)+ i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoato de etila
Tabela 48 ([1-(5-[5-[4-fluoro-3-(trifluo- rometil)fenil]-7-[f[1-(metoxime-
260 til)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H- EM (ESP) mz:
686,9 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidin-4-ilJóxilacetato de metila 3-[(38R)-4-(5-(5-[5,6-bis(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[K[1-(metoxime- til)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z:
261 191 imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 764,9 (M+H)+ il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etila 2,2-difuloro-3-f[1-(5-(5-[3-fluoro-5- (triluorometil)fenil]-7-[([1-(metoxi-
262 metil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]- EM (ESI+) m/z: 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin- | 735,9 (M+H)+ 2-il)piperidin-4-ilJamino)propanoato de etila N-[(3S,4R)-1-(5-(5-[2-ciclopropil-6- (triluorometil)piridin-4-i1]-7-[1[1-(me- toximetil)ciclo- EM (ESI+) m/z:
263 181 petil]metil)(metil)amino]-1H-imid- 741,0 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-3- fluoropiperidin-4-il]glicinato de etila
Tabela 49 3-[4-(5-[5-[2-ciclopropil-6-(trifluo- rometil)piridin-4-i1]-7-[[[1-(metoxime- XP FAIA EM (ESI+) m/z:
264 43 til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-
723,0 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperazin-1-il]butanoato de etila 3-[(38R)-4-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[K[1-(metoxime-
265 til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z: imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 726,4 (M+H)+ il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etila ([1-(5-[5-[6-etóxi-S-(trifluorometil)pi- ridin-3-il]-7-[(3-metóxi-2,2-
EM (ESI+) m/z:
266 dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imid-
687,9 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi- peridin-4-ilJóxilacetato de metila 3-[(38R)-4-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluo- rometil)fenil]-7-[f[1-(metoxime-
267 til)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z: imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 713,9 (M+H)+ il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etila
Tabela 50 N-[(3S,4R)-1-(5-(5-[2-ciclopropil-6- (trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[f[1-(me- toximetil)ciclo-
268 43 petil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imid- EM (ESH) mz: azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-3- 755,0 (M+H)+ fluoropiperidin-4-il]-N-metilglicinato de etila 3-[4-(5-(7-K[1-(butoximetil)ciclo- petil]Jmetil(metil)amino]-5-[3-fluoro- EM (ES) mz
269 45 B5-(trifluorometil )fenil]-1H-imid-
742,0 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi- perazin-1-ilJpropanoato de etila 3-[(2R,68S)-4-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluo- rometil)piridin-4-i1]-7-[(3-metóxi-2,2-
270 43 dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imid- | [EM (ESI+) m/z: azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)- 729,0 (M+H)+ 2,6-dimetilpiperazin-1-il]propanoato de etila 3-[(2R,68S)-4-(5-(5-[3,5-bis(trifluo- rometil)fenil]-7-[[1-(metoxime- til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z:
271 ás imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 778,0 (M+H)+ i1)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]propano- ato de etila
Tabela 51 ([1-(5-[5-[2-etóxi-B-(trifluorometil)pi- ridin-4-i1]-7-[[1-(metoximetil)ciclo-
EM (ESI+) m/z:
272 43 petil]metil)(metil)amino]-1H-imid-
714,0 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi- peridin-4-ilJóxilacetato de metila 3-[(2R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-S5-(tri- fluorometil)piridin-3-il]-7-[[1-(metox-
273 43 imetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]- | EM (ESI+) m/z: 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin- | 737,0 (M+H)+ 2-i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoato de etila 3-[(38R)-4-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluo- rometil)fenil]-7-[(3-metóxi-2,2-
274 dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imid- | EM (ESI+) m/z: azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-11)-3- - | 687,9 (M+H)+ metilpiperazin-1-il]propanoato de etila ([1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluo- rometil)piridin-4-i1]-7-[[[1-(metoxime-
XP FAIA EM (ESI+) m/z:
275 43 til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-
710,0 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidin-4-ilJóxilacetato de etila
Tabela 52 3-[(8R)-4-(5-[5-[2-etóxi-6-(trifluo- rometil)piridin-4-i1]-7-[[[1-(metoxime-
276 45 til)ciclobutil]|metil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z: imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 727,0 (M+H)+ il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etila 3-[(8R)-4-(5-[5-[2-etóxi-6-(trifluo- rometil)piridin-4-i1]-7-[(3-metóxi-2,2-
277 45 dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imid- | EM (ESI+) m/z: azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-3- - | 715,0 (M+H)+ metilpiperazin-1-il]propanoato de etila 3-[(S8R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(tri- fluorometil)piridin-4-i1]-7-[([1-(metox-
278 45 imetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]- | EM (ESI+) m/z: 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin- | 723,0 (M+H)+ 2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etila 3-[(S8R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(tri- fluorometil)piridin-4-i1]-7-[(3-metóxi- 2,2-dimetilpropil )(metil)amino]-1H- EM (ESI+) m/z:
279 45 propil)(metil) 1 (ESI+) imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 711,0 (M+H)+ il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etila
Tabela 53 3-[(2R)-4-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluo- rometil)piridin-4-i1]-7-[[1-(metoxime-
280 45 til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z: imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 727,0 (M+H)+ i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoato de etila 3-[(2R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(tri- fluorometil)piridin-4-i1]-7-[[1-(metox- imetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]- | EM (ESI+) m/z:
291 4 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin- | 723,0 (M+H)+ 2-i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoato de etila 3-[(2R)-4-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluo- rometil)piridin-4-i1]-7-[(3-metóxi-2,2- dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imid- | EM (ESI+) m/z:
282 4 azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-11)-2- | 715,0 (M+H)+ metilpiperazin-1-il]propanoato de etila 3-[(2R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(tri- fluorometil)piridin-4-i1]-7-[(3-metóxi-
283 45 2,2-dimetilpropil )(metil)amino]-1H- EM (ESI+) m/z: imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 711,0 (M+H)+ i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoato de etila
Tabela 54 [(8R)-4-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[(3-metóxi-2,2-
EM (ESI+) m/z:
284 46 dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imid-
700,0 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-3- metilpiperazin-1-ilJacetato de etila 3-[(2R,68S)-4-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluo- rometil)piridin-3-i1]-7-[[[1-(metoxime-
285 43 til)ciclobutil]|metil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z: imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 741,0 (M+H)+ i1)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]propano- ato de etila 1I(1R,3r,58)-8-(5-(5-[6-etóxi-S-(tri- fluorometil)piridin-3-il]-7-[([1-(metox-
286 43 imetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]- | EM (ESI+) m/z: 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin- | 739,7 (M+H)+ 2-i1)-8-azabiciclo[3,2,1]Joctan-3- illóxilacetato de etila 1I(1R,3r,58)-8-(5-(5-[2-ciclopropil-6- (trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[f[1-(me- toximetil)ciclo-
EM (ESI+) m/z:
287 43 petil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imid-
749,4 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-8- azabiciclo[3,2,1]Joctan-3-ilJóxilace- tato de etila
Tabela 55 [4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluo- rometil)piridin-4-i1]-7-[[[1-(metoxime-
288 15 til)ciclopetil]|metil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z: imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 758,4 (M+H)+ il)piperazina-1-sulfonilJacetato — de metila [(8R)-4-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluo- rometil)piridin-4-i1]-7-[(3-metóxi-2,2-
EM (ESI+) m/z:
289 46 dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imid-
701,0 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-3- metilpiperazin-1-ilJacetato de etila [(38R)-4-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluo- rometil)fenil]-7-[(3-metóxi-2,2-
EM (ESI+) m/z:
290 46 dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imid-
674,0 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-3- metilpiperazin-1-ilJacetato de etila [(38R)-4-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[1-(metoxime-
291 6 til)ciclobutil]|metil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z: imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 685,9 (M+H)+ il)-3-metilpiperazin-1-iJacetato — de etila
Tabela 56 etil[(3R)-4-(5-15-[4-fluoro-3-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[1-(metoxime-
292 46 til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H- EM (ESP) m/z:
700,0 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)-3-metilpiperazin-1-ilJacetato 3-[(2R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(tri- fluorometil)piridin-4-i1]-7-[([1-(metox-
293 45 imetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]- | EM (ESI+) m/z: 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin- | 737,0 (M+H)+ 2-i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoato de etila 3-[(2R,68S)-4-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluo- rometil)piridin-4-i1]-7-[[[1-(metoxime- til)ciclopetil]|metil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z:
2 ás imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 755,1 (M+H)+ i1)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]propano- ato de etila etií[1-(5-[(5-[2-ciclopropil-6-(trifluo- rometil)piridin-4-i1]-7-[[[1-(metoxime-
295 43 til)ciclopetil]|metil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z: imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 752,0 (M+H)+ i1)-3,3-dimetilpiperidin-4-ilJóxilace- tato
Tabela 57 1-(4-(5-[6-ciano-S-(trifluorometil)pi- ridin-3-il]-7-K[1-(metoximetil)ciclo-
EM (ESI+) m/z:
296 45 petil]metil)(metil)amino]-1H-imid-
676,4 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)fenil )piperidina- 4-carboxilato de etila 3-[(2R)-4-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[K[1-(metoxime- til)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z:
297 imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 741,0 (M+H)+ i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoato de etila
[(8R)-4-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[K[1-(metoxime-
298 til)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z: imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 727,0 (M+H)+ il)-3-metilpiperazin-1-ilJacetato — de etila ([1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluo- rometil)piridin-4-i1]-7-[[1-(metoxime- EM (ESI) mz:
299 43 til)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-
738,0 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidin-4-ilJóxilacetato de etila
Tabela 58 ([1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluo- rometil)piridin-4-i1]-7-[[[1-(metoxime-
300 43 til)ciclopetil]|metil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z: imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 738,0 (M+H)+ il)-4-metilpiperidin-4-ilJóxi)acetato de etila 1I(1R,3r,58)-8-(5-(5-[2-ciclopropil-6- (trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[f[1-(me- toximetil)ciclo-
EM (ESI+) m/z:
301 43 hexil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imid-
764,0 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-8- azabiciclo[3,2,1]Joctan-3-ilJóxilace- tato de etila etif[1-(5-(5-[6-etóxi-S-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[([1-(metoxime-
FAIA EM (ESI+) m/z:
302 43 til)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-
728,0 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)-4-metilpiperidin-4-ilJóxi)acetato 1-(4-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluo- rometil)piridin-4-il]-7-[([1-(metoxime-
LA EM (ESI+) m/z:
303 43 til)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-
706,0 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)piperi- dina-4-carboxilato de etila
Tabela 59 3-[(8R)-4-(5-[5-[2-etóxi-6-(trifluo- rometil)piridin-4-i1]-7-[[[1-(metoxime-
304 45 til)ciclopetil]|metil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z: imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 741,0 (M+H)+ il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etila 3-[(2R)-4-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluo- rometil)piridin-4-i1]-7-[[[1-(metoxime-
305 15 til)ciclopetil]|metil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z: imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 741,0 (M+H)+ i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoato de etila 3-[4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluo- rometil)piridin-4-i1]-7-[[[1-(metoxime-
EM (ESI+) m/z:
306 43 til)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-
737,0 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperazin-1-ilpropanoato de etila 1-(5f5-[4-ciclopropil-3-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[1-(metoxime-
EM (ESI+) m/z:
307 46 til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-
692,9 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidina-4-carboxilato de etila
Tabela 60 1-(4-(5-[4-ciclopropil-3-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[1-(metoxime-
EM (ESI+) m/z:
308 46 til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-
690,9 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)piperi- dina-4-carboxilato de etila ([1-(5-(5-[5-ciclopropil-6-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[([1-(metoxime-
á FAIA EM (ESI+) m/z:
309 43 til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-
723,9 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidin-4-ilJóxi)acetato de etila 3-[(S8R)-4-(5-(5-[5-ciclopropil-6-(tri- fluorometil)piridin-3-il]-7-[([1-(metox-
310 a3 imetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]- | EM (ESI+) m/z: 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin- | 736,9 (M+H)+ 2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etila 1I(1R,3s,58)-8-(5-(5-[2-ciclopropil-6- (trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[f[1-(me- toximetil)ciclo-
EM (ESI+) m/z:
3 43 hexil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imid-
763,9 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-8- azabiciclo[3,2,1]Joctan-3-ilJóxilace- tato de etila
Tabela 61 3-[4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluo- rometil)piridin-4-i1]-7-[[[1-(metoxime-
312 43 til)ciclopetil]|metil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z: imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 750,9 (M+H)+ 11)-2,2-dimetilpiperazin-1-il]propano- ato de etila 3-[(S8R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(tri- fluorometil)piridin-4-i1]-7-[([1-(metox- imetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]- | EM (ESI+) m/z:
os ú 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin- | 735,9 (M+H)+ 2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etila [(38R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluo- rometil)piridin-4-i1]-7-[[[1-(metoxime-
314 6 til)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z: imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 736,3 (M+H)+ il)-3-metilpiperazin-1-iJacetato — de etila [(8R)-4-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluo- rometil)piridin-4-i1]-7-[[[1-(metoxime- til)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z:
o 48 imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 740,9 (M+H)+ il)-3-metilpiperazin-1-iJacetato — de etila
Tabela 62 3-[4-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluo- rometil)piridin-4-i1]-7-[[[1-(metoxime-
316 43 til)ciclopetil]|metil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z: imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 754,9 (M+H)+ 11)-2,2-dimetilpiperazin-1-il]propano- ato de etila 3-[(2R,68S)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6- (trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[f[1-(me- toximetil)ciclo-
EM (ESI+) m/z:
317 43 hexil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imid-
764,9 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)- 2,6-dimetilpiperazin-1-il]propanoato de etila ([1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluo- rometil)piridin-4-i1]-7-[[[1-(metoxime-
318 43 til)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z: imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 765,9 (M+H)+ i1)-3,3-dimetilpiperidin-4-ilJóxilace- tato de etila 3-[(S8R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(tri- fluorometil)piridin-3-il]-7-(etilf[1-(me-
319 43 toximetil)ciclopetil]Jmetiljamino)-1H- | EM (ESI+) m/z: imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 750,9 (M+H)+ il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etila
Tabela 63 1I(1R,3s,58)-8-(5-(5-[2-etóxi-6G-(tri- fluorometil)piridin-4-i1]-7-[([1-(metox-
320 43 imetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]- | EM (ESI+) m/z: 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin- | 753,5 (M+H)+ 2-i1)-8-azabiciclo[3,2,1]Joctan-3- illóxilacetato de etila 1-(5f15-[6-ciclopropil-5-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[([1-(metoxime-
LA EM (ESI+) m/z:
321 43 til)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-
707,9 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidina-4-carboxilato de etila ([1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluo- rometil)piridin-4-i1]-7-[[[1-(metoxime-
329 43 til)ciclopetil]|metil)(metil)amino]-1H- | EM (ESI+) m/z: imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- 739,8 (M+H)+ il)piperidin-4-illsulfanil)acetato — de etila ([1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)pi- ridin-4-11]-7-K[1-(metoximetil)ciclobu-
EM (ESI+) m/z:
323 43 tilJmetil(metil)amino]-1H-imid-
729,8 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi- peridin-4-il]sulfanil)acetato de etila
Tabela 64 [4-(4-[5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)pi- ridin-4-11]-7-K[1-(metoximetil)ciclobu-
EM (ESI+) m/z:
324 43 tilJmetil(metil)amino]-1H-imid-
711,8 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-ilHenóxi)piperi- din-1-ilJacetato de etila [4-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[([1-(metoxime-
á FAIA EM (ESI+) m/z:
325 43 til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-
721,8 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-ilfenóxi)pi- peridin-1-ilJacetato de etila 3-[4-(4-(5-[3-fluoro-S5-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[1-(metoxime-
EM (ESI+) m/z:
326 43 til)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-
698,6 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-ilfenóxi)pi- peridin-1-il]propanoato de etila [4-(3-cloro-4-(5-[6-ciclopropil-5-(tri- fluorometil)piridin-3-il]-7-[([1-(metox-
327 43 imetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]- | EM (ESI+) m/z: 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- 755,5 (M+H)+ ilfenóxi)piperidin-1-ilJacetato de etila
Tabela 65 3-[4-(4-[5-[6-ciclopropil-5-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[[[1-(metoxime- XP FAIA EM (ESI+) m/z: 328 43 til)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-
735.5 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenóxi)pi- peridin-1-il]propanoato de etila 3-[(1R,3s,58)-3-(4-(5-[6-ciclopropil- B-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[[1- (metoximetil)ciclo- EM (ESI+) m/z: 329 43 petil]metil)(metil)amino]-1H-imid-
761.5 (M+H)+ azo[4,5-b]piridin-2-ilenóxi)-8-azabi- ciclo[3.2.1]octan-8-il]propanoato de etila [4-(5-(5-[3-fluoro-S-(trifluo- rometil)fenil]-7-[f[1-(metoxime- EM (ESI+) m/z: 330 61 til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-
624.9 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperazin-1-ilJacetonitrila 3-[4-(5-[5-[3-fluoro-5-(trifluo- rometil)fenil]-7-[f[1-(metoxime- EM (ESI+) m/z: 331 61 til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-
638.9 (M+H)+ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- ilpiperazin-1-il]propanenitrila
Tabela 66 ácido 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-il]- 1 1 7-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)(metil )amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidina-4- carboxílico ácido 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-il]- 2 o 7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidina- 4-carboxílico ácido 1-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin- 3-i1]-7-K[1-(etoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]- 3 3 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidina- 4-carboxílico ácido 1[1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)pi- ridin-4-i1]-7-[K[1-(metoximetil)ciclo- $ $ petil]Jmetil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ilypirazin-2-il)piperidin-4-ilJóxilacético ácido 3-[4-(5-(5-[2-etóxi-S5-(trifluorometil)piridin-3- il]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]- 9 i 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin- 1-illpropanoico ácido — 3-[4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)pi- ridin-3-i1]-7-[K[1-(metoximetil)ciclo- hexilJmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ilpirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorome- 7 7 til)piridin-3-i1]-7-[f[1 -(metoximetil)ciclo-hexil]me- til(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira- zin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico
Tabela 67 ácido 3-[(28)-4-(5-[5-[6-ciclopropil-5-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[([1-(metoximetil)ciclo- hexil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-il)pirazin-2-i1)-2-(metoximetil)piperazin-1-il]pro- panoico ácido 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-il]- 7-(([1-(metoximetil)ciclopetil]|metil«<amino)-1H-imid- azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidina-4-car- boxílico ácido [4-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin- 3-i1]-7-K[[1-(metoximetil)ciclo-
1º petil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-i1)-3-fluorofenóxi)piperidin-1-ilJacético dicloridrato de ácido 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorome-
" " til)piridin-4-11]-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]|]me- tilmetil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira- zin-2-il )piperidina-4-carboxílico Tricloridrato de ácido 3-[4-fluoro-4-(6-[5-[3-fluoro-
1º 12 B-(trifluorometil )fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ciclobu- tillmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il)piridin-3-il)piperidin-1-il]propanoico 3-[4-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-
13 13 KI1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1- illpropanoico Dicloridrato de ácido
Tabela 68 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-S5-(trifluorometil )piri-
14 14 din-3-i1]-7-K[1-(etoximeti|)ciclopetil]metil)(me- til)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)- 3-metilpiperazin-1-il]propanoato de Sódio 1I(1R,3r,58)-8-(5-15-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piri-
15 din-4-i1])-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(me- til)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilJóxilacetato de Sódio 3-[(3R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piri- din-4-i1])-7-K[1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil(me-
16 18 til)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)- 3-metilpiperazin-1-il]propanoato de Sódio [4-(4-[5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-K[1-(me- toximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imi-
v v dazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenóxi)piperidin-1-ilJacetato de Sódio 1-(4-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[f[1- (metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imi-
18 18 dazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)piperidina-4-carboxílico ácido tricloridrato de ácido [4-(6-[5-[3-fluoro-5-(trifluoro- metil)fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ciclobutil]metil(me-
1º 1º til)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-3-il)- 4-hidroxipiperidin-1-ilJacético
Tabela 69 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-S5-(trifluorometil )piri- 2o 20 din-3-i1])-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(me- til)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)- 3-metilpiperazin-1-il]propanoato ácido 1-(4-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil)fenil]-7-[(3- 21 21 metóxi-2,2-dimetilpropil )|(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)piperidina-4-carboxílico [4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]- 22 22 7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-3-fluoropiridin-2-il)pi- perazin-1-ilJacetato de Sódio 5-[3-fluoro-S5-(trifluorometil )fenil]-N-([1-(metoxime- 23 23 til)ciclobutil]Jmetil)-N-metil-2-f5-[4-(1 H-tetrazol-5- il)piperidin-1-il]pirazin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]piri- din-7-amina 8-(4-[5-[3-fluoro-S5-(trifluorometil)fenil]-7-[1[1-(meto- 24 24 ximetil)ciclobutil]|metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)-2,8-diazaspiro[4.5]de- can-3-ona 1-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-il]-7- KI 1-(etoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H- ? ? imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)- N-(metansul- fonil)piperidina-4-carboxamida ácido [4-(4-(5-[3-fluoro-5S-(trifluorometil)fenil]-7-[([1- 26 26 (metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)piperidin-1-ilJacético
Tabela 70 Dicloridrato de ácido 2-[4-(4-(5-[3-fluoro-5S-(trifluo- o7 o7 rometil)fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ciclobutil]me- til)metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fe- nil)piperazin-1-il]propanoico ácido 1-(4-(5-[3-fluoro-5S-(trifluorometil)fenil]-7-[([1- 28 28 (metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoil)piperidina-4-carboxíi- lico tricloridrato de ácido (4-[1-(4-(5-[3-fluoro-5S-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ciclobutil]me- ? ? til)metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fe- nil)etil]piperazin-1-il)acético ácido — 4-Hidróxi-1-(5-17-K[1-(metoximetil)ciclobu- tillmetil)(metil)amino]-5-[3-(trifluorometil )fenil]-1H- o imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidina-4- carboxílico ácido 8-(4-f7-[([1-(metoximetil)ciclobutil]metil(me- til)amino]-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazo[4,5- 7 b]piridin-2-ilYenil)-1-0xa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2- eno-3-carboxílico ácido 1-(5-(7-[K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil(me- til)amino]-5-[4-metóxi-3-(trifluorometil)fenil]-1H- ” $ imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidina-4- carboxílico ácido 8-(4-f7-[([1-(metoximetil)ciclobutil]metil(me- 33 7 til)amino]-5-[5-(trifluorometil )piridin-3-i1]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)-1-0xa-2,8-diazas- piro[4.5]dec-2-eno-3-carboxílico
Tabela 71 ácido 1-(4-f7-[([1-(metoximetil)ciclobutil]metil(me- 34 1 til)amino]-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2-ilYenil)pirrolidina-3-carboxílico ácido — (4-[(4-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil)feni!]-7- KI1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil )|metil]piperazin-1- iljacético ácido —3-[4-(5-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil)feni!]-7- 36 10 KI1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1- illpropanoico ácido [4-(5-15-[3-fluoro-5S-(trifluorometil)fenil]-7-[([1- 37 10 (metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imid- azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1- ilJacético ácido 4-fluoro-1-(5-f(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )fe- 38 10 nil]-7-[([1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(me- til)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidina-4-carboxílico ácido [4-(6-15-[3-fluoro-5S-(trifluorometil)fenil]-7-[([1- (metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imid- azo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-3-il )piperazin-1- ilJacético N-[1-(4-(5-[3-fluoro-5S-(trifluorometil )fenil]-7-[[1- (metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imi- ao 1º dazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)piperidin-4-il]-N-metil- glicina
Tabela 72 ácido [4-(4-(7-[([1-(metoximetil)ciclobutil]|metil)(me- 41 til)>amino]-5-[5-(trifluorometil )piridin-3-i1]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil )piperazin-1-ilJacético ácido 1-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil )piridin-3-il]-7- 42 1 KI1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidina-4- carboxílico ácido [4-(4-[5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )fenil]-7-[f[1- a3 21 (metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)-4-hidroxipiperidin-1- ilJacético ácido — 3-[4-(5-(5-[3-fluoro-5S-(trifluorometil)feni|]-7- 4 7 KI1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-2-oxopiper- azin-1-il]propanoico ácido 3-[4-(5-[5-[2-etóxi-5-(trifluorometil )piridin-3-il]- 45 7 7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1- illpropanoico ácido [4-(5-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )fenil]-7-[f[1- (metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imi- 48 10 dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-1,4-diazepan-1- ilJacético ácido 3-[(2S)-4-(5-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )feni!]- 7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H- uv 10 imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-2-metilpipera- zin-1-il]propanoico
Tabela 73 ácido — 4-[4-(5-(5-[3-fluoro-5S-(trifluorometil)feni|]-7- 18 10 KI1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1- il]lbutanoico N-[1-(5-(5-[3-fluoro-S5-(trifluorometil)fenil]-7-[[[1-(me- 19 10 toximetil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidin-4-il]gli- cina ácido ([1-(4-[5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )fenil]-7-[f[1- 50 10 (metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imid- azo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)piperidin-4-ilJóxilacético ácido ([1-(5-(5-[6-etóxi-S-(trifluorometil )piridin-3-il]- 51 10 7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidin-4- illóxivacético N-[1-(4-(5-[3-fluoro-S5-(trifluorometil)fenil]-7-[[[1-(me- 52 10 toximetil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil )piperidin-4-il]glicina ácido [4-(6-[5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )fenil]-7-[f[1- 53 10 (metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-3-i1)-1,4-diazepan-1- ilJacético ácido [4-(5-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[(3- 54 10 metóxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-1,4-diazepan-1- ilJacético
Tabela 74 ácido [4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin- 55 10 3-i1])-7-K[1-(metoximetil)ciclo- petil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- ilpirazin-2-i1)-1,4-diazepan-1-ilJacético ácido 3-[(28)-4-(5-[5-[6-etóxi-S-(trifluorometil)pi- 56 10 ridin-3-i1]-7-[K[1-(metoximetil)ciclobu- tillmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il)pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico ácido 3-[4-(5-(7-[([1-(Etoximetil)ciclopetil]|metil)(me- til)>amino]-5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1H-imi- 7 dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1-il]pro- panoico ácido — 3-[4-(5-(5-[3-fluoro-5S-(trifluorometil)feni|]-7- [(f1-[(2-metoxietóxi)Metil]ciclo- petil)metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- ilpirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico ácido ([1-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin- 59 10 3-i1])-7-K[1-(metoximetil)ciclo- petil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- ilpirazin-2-il)piperidin-4-ilJóxilacético ácido — 3-[(28)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorome- til)piridin-3-i1]-7-[f[1 -(metoximetil)ciclopetil]|me- til(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira- zin-2-i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico ácido 1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4- 61 1 il]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidina- 4-carboxílico
Tabela 75 ácido 1-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3- 62 10 il]-7-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil )(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)piperidina-4-carboxí- lico ácido 1-(4-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4- 63 10 il]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil )piperidina-4-car- boxílico ácido 1-(4-(5-[5,6-Bis(trifluorometil )piridin-3-i1]-7- KI1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H- . 10 imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)piperidina-4-carboxí- lico ácido 1-(4-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil )piridin-3-il]-7- KI1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H- ss 1 imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)piperidina-4-carboxí- lico ácido 1-(4-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4- il]-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]- 1 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil )piperidina-4-car- boxílico ácido 1-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3- il]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]- 7 1 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil )piperidina-4-car- boxílico ácido 1-(4-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil )piridin-3-il]-7- 4 KI1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-3-fluorofenil)piperidina-4- carboxílico
Tabela 76 ácido 1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin- 1 4-i1])-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(me- til)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidina-4-carboxílico ácido 1-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]- 7o 1 7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidina- 4-carboxílico ácido 1-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]- 7-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil )(metil)amino]-1H- á 1 imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidina-4- carboxílico ácido 1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin- 4-i1])-7-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)(metil )amino]- 7? 1 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidina- 4-carboxílico ácido 1-(5-(5-[3-etóxi-5-(trifluorometil)fenil]-7-[([1- (metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imi- 1 1 dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidina-4-car- boxílico ácido 1-(4-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-il]- 7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]- ás $ 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-i1)-3-fluorofenil)piperi- dina-4-carboxílico ácido 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-il]- 75 1 7-K[1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidina- 4-carboxílico
Tabela 77 ácido 1-(4-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-il]- 76 1 7-K[1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)piperidina-4-car- boxílico ácido 1-(5-(5-[5-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin- 77 1 3-i1]-7-[[1-(metoximetil)ciclobutil]Jmetil)(me- til)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidina-4-carboxílico ácido 1-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin- 3-i1]-7-K[[1-(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)(me- ás 1 til)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidina-4-carboxílico ácido 1-(5-(5-[5-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin- 3-i1]-7-K[[1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(me- P 1 til)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidina-4-carboxílico ácido 1-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]- 7-K[1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]- 1 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidina- 4-carboxílico ácido 1-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin- 3-i1]-7-K[[1-(etoximetil )ciclopetil]metil)(metil )amino]- 1 1º 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)piperidina-4-car- boxílico ácido — 1-(4-(7-[[1-(etoximetil)ciclopetil]metil)(me- 82 7 til)amino]-5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-il]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)piperidina-4-car- boxílico
Tabela 78 ácido 1-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin- 83 7 3-i1]-7-K[[1-(etoximetil )ciclopetil]Jmetil)(etil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidina- 4-carboxílico ácido 1-(4-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]- 84 4 7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-i1)-3-fluorofenil)piperi- dina-4-carboxílico ácido 1-(4-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]- 85 10 7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-3-metilfenil )piperi- dina-4-carboxílico ácido 3-[(28)-4-(5-[5-[6-ciclopropil-5-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[f[1-(etoximetil)ciclo- petil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-il)pirazin-2-i1)-2-(metoximetil)piperazin-1-il]pro- panoico ácido 1-(5-(7-[K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil(me- 87 1 til)amino]-5-[6-propil-5-(trifluorometil )piridin-3-il]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidina- 4-carboxílico Tricloridrato de ácido 3-[4-(5-(5-[3-fluoro-5S-(trifluo- 88 ” rometil)fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ciclopetil]me- tilmetil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira- zin-2-il )piperazin-1-il]propanoico Dicloridrato de ácido 3-[4-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluo- rometil)piridin-3-il]-7-[([1-(metoximetil)ciclo- petil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-il)pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico
Tabela 79 Tricloridrato de ácido 3-[4-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluo- rometil)fenil]-7-[f[[1-(metoximetil)ciclopetil]me- til(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira- zin-2-il)piperazin-1-il]propanoico 3-[4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-
o1 15 il]-7-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil )(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1- illpropanoato de sódio 3-[4-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3- il]-7-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil )(metil)amino]-1H-
? v imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)piperazin-1-il]propa- noato de sódio 3-[(28)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piri- din-3-il]-7-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)(me-
is v til)>amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)- 2-metilpiperazin-1-il]propanoato de sódio 1[1-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-il]- 7-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)(metil )amino]-1H-
n v imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidin-4- illóxiacetato de sódio 1[1-(5-(5-[6-etóxi-S-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[[1- (metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imid-
” 1 azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidin-4- illóxiacetato de sódio 3-[4-(5-(5-[5,6-bis(trifluorometil )piridin-3-il]-7-K[1-
14 (metoximetil)ciclopetil]|metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1- illpropanoato de sódio
Tabela 80 3-[4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-
97 14 il]-7-[K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(me- til)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperazin-1-il]propanoato de sódio Dicloridrato de ácido 3-[4-(4-15-[4-fluoro-3-(trifluo- rometil)fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ciclopetil]me- til)metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fe- nil)piperazin-1-il]propanoico 3-[4-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7- [(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imi-
dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1- illpropanoato de sódio 3-[(28)-4-(5-[5-[6-etóxi-5-(trifluorometil)piridin-3- il]-7-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil )(metil)amino]-
100 15 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-2-metil- piperazin-1-ilpropanoato de sódio 3-[4-(5-(5-[3-fluoro-S5-(trifluorometil)fenil]-7-[([1- (metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imi-
101 v dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1- il]lbutanoato de sódio 3-[4-(4-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4- il]-7-[K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(me-
102 v til)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)Yfenil)pipe- razin-1-il]propanoato de sódio 3-[4-(4-(5-[5,6-bis(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[f[1-
103 17 (metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)piperazin-1-il]propa- noato de sódio
Tabela 81
3-[(28)-4-(5-[5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piri-
104 17 din-4-i1])-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(me- til)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)- 2-metilpiperazin-1-il]propanoato de sódio 3-[(28)-4-(5-(5-[5,6-bis(trifluorometil )piridin-3-i1]-7-
105 17 KI1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-2-metilpipera- zin-1-il]propanoato de sódio [1-(5-(5-[5,6-bis(trifluorometil )piridin-3-il]-7-K[1- (metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imi-
106 v dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidin-4- illóxivacetato de sódio 3-[4-(4-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7- [(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imi-
107 15 dazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)piperazin-1-il]propano- ato de sódio 3-[(28)-4-(5-[5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)feni|]-7- [(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imi-
108 15 dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-2-metilpiperazin- 1-illpropanoato de sódio 3-[(28)-4-(5-[5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)feni|]-7- KI1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-
109 109 imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-2-metilpipera- zin-1-il]propanoato de sódio
Tabela 82 1[1-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[f[1-(me-
110 15 toximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidin-4- illóxiacetato de sódio 3-[(3R)-4-(5-(5-[5,6-bis(trifluorometil )piridin-3-i1]-7-
” 15 KI1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-3-metilpipera- zin-1-il]propanoato de sódio 2,2-difuloro-3-([1-(5-15-[3-fluoro-S-(trifluo- rometil)fenil]-7-[f[[1-(metoximetil)ciclobu-
112 17 tillmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- ilpirazin-2-il)piperidin-4-ilJamino)propanoato de sódio 1[(388S,4R)-1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piri-
13 ” din-4-i1]-7-[([1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(me- til)>amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)- 3-fluoropiperidin-4-ilJaminolacetato de sódio 3-[4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-il]-
114 15 7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1- il]lbutanoato de sódio 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-etóxi-S-(trifluorometil)piridin-3-il]-
115 15 7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-3-metilpipera- zin-1-il]propanoato de sódio
Tabela 83 1[1-(5-(5-[6-etóxi-S-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[(3-
116 15 metóxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidin-4- illóxiacetato de sódio 3-[(3R)-4-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)feni!]-7-[K[1-
17 15 (metoximetil)ciclopetil]|metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin- 1-illpropanoato de sódio 1[(388S,4R)-1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piri- din-4-i1]-7-[([1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(me-
18 v til)>amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)- 3-fluoropiperidin-4-il](metil)aminojacetato de sódio 3-[4-(5-(7-[[1-(butoximetil)ciclopetil]JmetilX(me- til)>amino]-5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1H-imi-
1º 109 dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1-il]pro- panoato de sódio 3-[(2R,6S)-4-(5-(5-[2-etóxi-B-(trifluorometil )piridin-4- il]-7-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil )(metil)amino]-1H-
120 15 imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-2,6-dimetilpi- perazin-1-il]propanoato de sódio 3-[(2R,6S)-4-(5-(5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-7-[f[1- (metoximetil)ciclopetil]|metil)(metil)amino]-1H-imi-
12 v dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-2,6-dimetilpipera- zin-1-il]propanoato de sódio
Tabela 84 1[1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[f[1-
129 17 (metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imid- azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidin-4-ilJóxiLac- etato de sódio 3-[(2R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-
123 15 3-i1])-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-2-metilpipe- razin-1-il]propanoato de sódio 3-[(3R)-4-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)feni|]-7-[(3- metóxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imi-
124 15 dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin- 1-illpropanoato de sódio 1[1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7- KI1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-
125 v imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidin-4- illóxiacetato de sódio 3-[(3R)-4-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]- 7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-
126 1 imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-3-metilpipera- zin-1-il]propanoato de sódio 3-[(3R)-4-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]- 7-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imi-
127 1 dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin- 1-illpropanoato de sódio
Tabela 85 3-[(3R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-
128 14 4-i1])-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]]metil)(me- til)>amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)- 3-metilpiperazin-1-ilpropanoato de sódio 3-[(3R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-
129 14 4-i1])-7-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-3-metilpipera- zin-1-il]propanoato de sódio 3-[(2R)-4-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]- 7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-
130 1 imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-2-metilpipera- zin-1-il]propanoato de sódio 3-[(2R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin- 4-i1])-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]]metil)(me-
1 1 til)>amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)- 2-metilpiperazin-1-il]propanoato de sódio 3-[(2R)-4-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]- 7-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imi-
12 1 dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-2-metilpiperazin- 1-illpropanoato de sódio 3-[(2R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin- 4-i1])-7-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-
153 1 imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-2-metilpipera- zin-1-il]propanoato de sódio
Tabela 86 [[3R)-4-(5-[5-[6-etóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-
134 15 [(3-metóxi-2,2-dimetilpropil )(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin- 1-ilJacetato de sódio 3-[(2R,6S)-4-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil )piridin-3-
135 15 il]-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-2,6-dimetil- piperazin-1-il]propanoato de sódio 1I(1R,3r,58)-8-(5-[5-[6-etóxi-S-(trifluorometil )piridin- 3-i1])-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]]metil)(me-
136 15 til)>amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilJóxilacetato de sódio 1I(1R,3r,58)-8-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)pi- ridin-4-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(me-
17 15 til)>amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilJóxilacetato de sódio
[4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7-
138 109 KI1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazina-1- sulfonilJacetato de sódio [(8R)-4-(5-15-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7- [(3-metóxi-2,2-dimetilpropil )(metil)amino]-1H-imi-
139 15 dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin- 1-ilJacetato de sódio
Tabela 87 [(8R)-4-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluorometil )fenil]-7-[(3-
140 15 metóxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin- 1-ilJacetato de sódio [(8R)-4-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[f[1-
141 15 (metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin- 1-ilJacetato de sódio [(8R)-4-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[f[1- (metoximetil)ciclopetil]|metil)(metil)amino]-1H-imi-
142 15 dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin- 1-ilJacetato de sódio 3-[(2R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin- 4-i1])-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]]metil)(me-
143 1 til)>amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)- 2-metilpiperazin-1-il]propanoato de sódio 3-[(2R,6S)-4-(5-(5-[2-etóxi-B-(trifluorometil )piridin-4- il]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-
14 15 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-2,6-dimetil- piperazin-1-il]propanoato de sódio 1[1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7- KI1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-
145 15 imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-3,3-dimetilpi- peridin-4-ilJóxilacetato de sódio
Tabela 88 1-(4-(5-[6-ciano-S5-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7-[f[1- 146 109 (metoximetil)ciclopetil]|metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil )piperidina-4-carboxilato de sódio 3-[(2R)-4-(5-(5-[6-etóxi-S-(trifluorometil)piridin-3-il]- 147 15 7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-2-metilpipera- zin-1-il]propanoato de sódio [(8R)-4-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7- KI1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H- 148 15 imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-3-metilpipera- zin-1-ilJacetato de sódio 1[1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7- KI 1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H- 149 15 imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidin-4- illóxiacetato de sódio 1[1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7- KI1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H- 150 15 imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-4-metilpiperi- din-4-ilJóxi)acetato de sódio 1I(1R,3r,58)-8-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)pi- ridin-4-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(me- 191 15 til)>amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilJóxilacetato de sódio
Tabela 89
1[1-(5-(5-[6-etóxi-S-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[[1-
152 15 (metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imid- azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-4-metilpiperidin-4- illóxiacetato de sódio 1-(4-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-
153 15 KI 1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)piperidina-4-carboxi- lato de sódio 3-[(3R)-4-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]- 7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-
154 1 imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-3-metilpipera- zin-1-il]propanoato de sódio 3-[(2R)-4-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]- 7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-
155 1 imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-2-metilpipera- zin-1-il]propanoato de sódio 3-[4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-il]- 7-K[1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-
156 15 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1- illpropanoato de sódio 1-(5-f5-[4-ciclopropil-3-(trifluorometil)fenil]-7-[1[1- (metoximetil)ciclopetil]|metil)(metil)amino]-1H-imi-
157 15 dazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)piperidina-4-car- boxilato de sódio
Tabela 90
1-(4-(5-[4-ciclopropil-3-(trifluorometil)fenil]-7-[([1-
158 15 (metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)piperidina-4-carboxilato de sódio f[1-(5-(5-[5-ciclopropil-B-(trifluorometil)piridin-3-il]-
159 15 7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidin- 4-ilJóxilacetato de sódio 3-[(3R)-4-(5-(5-[5-ciclopropil-6-(trifluorometil )piri- din-3-i1])-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(me-
160 15 til)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)- 3-metilpiperazin-1-il]propanoato de sódio 1I(1R,3s,58)-8-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorome- til)piridin-4-11]-7-[K[1-(metoximetil)ciclo-hexil]me-
161 15 tilmetil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira- zin-2-i1)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilJóxi)acetato de sódio 3-[4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-
162 15 il]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]- 1H-imidazo([4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-2,2-dime- tilpiperazin-1-il]propanoato de sódio 3-[(3R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piri-
163 109 din-4-i1])-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(me- til)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-il)- 3-metilpiperazin-1-il]propanoato de sódio
Tabela 91 [(8R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piri-
164 15 din-4-i1])-7-K[1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil(me- til)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)-3-metilpiperazin-1-ilJacetato de sódio [[38R)-4-(5-[5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-
165 15 7-K[1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-3-metil- piperazin-1-ilJacetato de sódio 3-[4-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7- KI1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-
166 15 imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-2,2-dimetil- piperazin-1-ilpropanoato de sódio 3-[(2R,6S)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorome- til)piridin-4-11]-7-[K[1-(metoximetil)ciclo-hexil]me-
167 15 tilmetil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira- zin-2-i1)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]propanoato — de sódio f[1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4- il]-7-K[1-(metoximetil)ciclo-
168 15 hexil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-il)pirazin-2-i1)-3,3-dimetilpiperidin-4-ilJóxi)ace- tato de sódio 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-S5-(trifluorometil )piri-
169 17 din-3-i1]-7-(etif[1-(metoximetil)ciclopetil]]me- tilkamino)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de sódio
Tabela 92 1I(1R,3s,58)-8-(5-15-[2-etóxi-B-(trifluorometil )piri- 170 17 din-4-i1])-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(me- til)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilJóxilacetato de sódio ácido 1-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin- 171 10 3-i1]-7-K[[1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(me- til)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidina-4-carboxílico de sódio f[1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]- 7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]- 17? v 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidin- 4-illsulfanil«)acetato de sódio 1[1-(5-15-[2-etóxi-B-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7-[f[1- (metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imid- 17 v azo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperidin-4-il]sul- fanil)acetato de sódio [4-(4-[5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[([1- (metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imi- 174 v dazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenóxi)piperidin-1-ilJacetato de sódio [4-(4-[5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-il]- 7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]- 175 v 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilfenóxi)piperidin-1- ilJacetato de sódio 3-[4-(4-(5-[3-fluoro-S5-(trifluorometil)fenil]-7-[([1- 176 17 (metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenóxi)piperidin-1-il]propa- noato de sódio
Tabela 93 [4-(3-cloro-4-[5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piri-
17 17 din-3-i1])-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(me- til)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)Yfenóxi)pipe- ridin-1-ilJacetato de sódio 3-[4-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil| )piridin-3-
178 17 il]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilfenóxi)piperidin-1- illpropanoato de sódio 3-[(1R,3s,58)-3-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorome- til)piridin-3-i1]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]|me-
179 7 til)metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fe- nóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]propanoato — de sódio ácido [4-(4-(5-[3-fluoro-5S-(trifluorometil)fenil]-7-[([1-
180 18 (metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil )piperazin-1-ilJacético ácido 1-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-
181 18 3-i1]-7-[[1-(metoximetil)ciclobutil]Jmetil)(me- til)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)piperi- dina-4-carboxílico ácido 1-(4-(5-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-7-[([1-
182 18 (metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)piperidina-4-carboxílico ácido 1-(4-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-il]-
183 18 7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)piperidina-4-car- boxílico
Tabela 94 ácido 1-(4-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin- 184 18 4-11])-7-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil )piperidina-4-car- boxílico ácido 1-(4-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-il]- 185 18 7-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)(metil )amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)piperidina-4-carboxí- lico Dicloridrato de ácido (1-[(4-(5-[3-fluoro-5S-(trifluoro- metil)fenil]-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(me- 186 1º til)>amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)me- til|piperidin-4-il)acético Tricloridrato de ácido 3-[4-(5-(5-[3-fluoro-S5-(trifluo- rometil)fenil]-7-[f[[1-(metoximetil)ciclobutil]]me- 187 1º til(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piri- din-2-il)-4-hidroxipiperidin-1-il]propanoico Tricloridrato de ácido 3-[4-(5-(5-[3-fluoro-S5-(trifluo- rometil)fenil]-7-[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)(me- 188 1º til)>amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperazin-1-il]propanoico Tricloridrato de ácido 3-[4-(6-(5-[3-fluoro-S5-(trifluo- rometil)fenil]-7-[f[[1-(metoximetil)ciclo-hexil]me- 189 1º til(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piri- din-3-il)piperazin-1-il]propanoico Tricloridrato de ácido 3-[4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(tri- 190 19 fluorometil)piridin-3-i1]-7-[1[1 -(metoximetil)ciclope- tillmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- ilpirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico
Tabela 95 Dicloridrato de ácido 3-[4-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(tri-
191 19 fluorometil)piridin-3-i1]-7-[1[1 -(metoximetil)ciclope- tillmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- iNfenil)piperazin-1-il]propanoico Dicloridrato de ácido 3-[4-(4-(5-[6-etóxi-5-(trifluoro-
192 19 metil)piridin-3-il]-7-K[1-(metoximetil)ciclo-hexil]me- til(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fe- nil)piperazin-1-il]propanoico Dicloridrato de ácido 3-[4-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(tri- fluorometil)piridin-3-i1]-7-[[[1-(metoximetil)ciclo-he-
193 1º xillmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- iNfenil)piperazin-1-il]propanoico 3-[4-(5-(5-[3,5-bis(trifluorometil )fenil]-7-[([1-(metoxi- metil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-
194 o b]lpiridin-2-il)pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoato de sódio 3-[4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-il]- 7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-
195 o imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1- illpropanoato de sódio 3-[(28)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin- 3-i1])-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]]metil)(me-
196 o til)>amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)- 2-metilpiperazin-1-il]propanoato de sódio 3-[(3S)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-
197 2o 3-i1])-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]]metil)(me- til)>amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)- 3-metilpiperazin-1-ilpropanoato de sódio
Tabela 96
[(8R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-
198 2o il]-7-K[1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-3-metilpi- perazin-1-ilJacetato de sódio [(8R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-
199 2o il]-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-3-metilpi- perazin-1-ilJacetato de sódio [(8R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3- il]-7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-
200 o 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-3-metilpi- perazin-1-ilJacetato de sódio 3-[4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-il]- 7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-
201 o imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-3-fluoropiridin-2-il )pipera- zin-1-il]propanoato de sódio [(8R)-4-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7- KI1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-
20? o imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-3-metilpipera- zin-1-ilJacetato de sódio [(8R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3- il]-7-K[1-(etoximeti|)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-
203 o imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-3-metilpipera- zin-1-ilJacetato de sódio
Tabela 97
1-(4-(5-[4-etóxi-3-(trifluorometil)fenil]-7-[([1-(metoxi-
204 20 metil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5- b]lpiridin-2-il)Yfenil)piperidina-4-carboxilato de sódio 1-(4-(5-[5-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-7- KI 1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-
205 o imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)piperidina-4-carboxi- lato de sódio 3-[(3R)-4-(4-([5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-
206 20 3-i1])-7-K[1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(me- til)>amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilfenil)-3-metil- piperazin-1-il]propanoato de sódio 3-[(3R)-4-(4-[5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-
207 2o 7-K[1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)-3-metilpiperazin- 1-illpropanoato de sódio 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-
208 2o 3-i1])-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]]metil)(me- til)>amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-3-fluoropiri- din-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de sódio 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-f([1-(metoxime-
209 23 til)ciclobutil]Jmetil)-N-metil-2-(5-f4-[(1H-tetrazol-5- il)metil]piperazin-1-il)pirazin-2-i1)-1H-imidazo[4,5- b]lpiridin-7-amina
Tabela 98 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-f([1-(metoxime- 210 23 til)ciclobutil]Jmetil)-N-metil-2-(5-f4-[2-(1H-tetrazol-5- i)etil]piperazin-1-il)pirazin-2-i1)-1H-imidazo[4,5-b]pi- ridin-7-amina N-(2-[4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3- 211 24 il]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperazin-1- iJetilYmetansulfonamida ácido — 3-[4-(4-(5-[3-fluoro-5S-(trifluorometil)feni|]-7- 212 26 KI1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)piperidin-1-il]Jpropa- noico ácido [4-(4-[5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )fenil]-7-[f[1- 213 28 (metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoil )piperazin-1-ilJacético Tabela 99 E pre
E ESSE E Esp RESTAR —
EM (ESI+) m/z: 655,9 (M+H)+ Valor de análise elementar como C32H39sCi2F3N8Oa + 0,8H20 nv Calculada (%) C: 51,80 H: 5,52 N: 15,10 Encontrada (%) C: 51,83 H: 5,50 N:14,90 EM (ESI+) m/z: 684,4 (M+H)+ 13 Valor de análise elementar como Ca3Ha2ClaF3N9Oa + 2,1H20 Calculada (%) C: 49,90 H: 5,86 N: 15,87 Encontrada (%) C: 49,79 H: 6,06 N: 15,49 EM (ESI+) m/z: 722,9 (M+H)+ 14 Valor de análise elementar como C37HasF3NoNaO;3 + 3H20 Calculada (%) C: 55,70 H: 6,44 N: 15,80 Encontrada (%) C: 55,92 H: 6,82 N: 15,53 EM (ESI+) m/z: 726,0 (M+H)+ Valor de análise elementar como C3asHa2F3NgNaOs + 4H20 Calculada (%) C: 52,81 H: 6,16 N:13,69 Encontrada (%) C: 52,93 H: 5,76 N: 13,70 EM (ESI+) m/z: 723,0 (M+H)+ 16 Valor de análise elementar como C37HasF3NoNaO;3 + 3H20 Calculada (%) C: 55,70 H: 6,44 N: 15,80 Encontrada (%) C: 55,33 H: 6,29 N: 15,65 Tabela 100 EM (ESI+) m/z: 657,3 (M+H)+ 19 Valor de análise elementar como Ca3H3sFaN6O24º3HCI + 1,2H20 Calculada (%) C: 50,32 H: 5,380 N: 10,67 Encontrada (%) C: 50,37 H: 5,49 N: 10,56
EM (ESI+) m/z: 709,0 (M+H)+ Valor de análise elementar como CasHa3F3NoNaO;z + 3,9H20
Calculada (%) C: 54,05 H: 6,40 N: 15,76 Encontrada (%) C: 53,95 H: 6,15 N: 15,54 EM (ESI+) m/z: 698,0 (M+H)+
22 Valor de análise elementar como CasH39FaNaNaO;3 + 3,8H20 Calculada (%) C: 53,40 H: 5,97 N: 14,24 Encontrada (%) C: 53,14 H: 5,66 N: 14,09
Tabela 101
[0 [BESTA TSE [6 eres [6 [EEE
Tabela 102 o fame mM 0 JEMESIAMEGRB MME 96 [EMESOmETZMEH EM (ESI+) m/z: 698,9 (M+H)+ Valor de análise elementar como C3aasHasCl2F3N9O4 + 3,5H20 Calculada (%) C: 48,98 H: 6,17 N: 15,12 Encontrada (%) C: 48,74 H: 5,86 N: 14,94 MS(ESI+)m/z 671,3 (M+H)+ Valor de análise elementar como C3a3H41CIaF4aN8O;3 + 0,5H20 Calculada (%) C: 50,23 H: 5,37 N: 14,20 Encontrada (%) C: 49,98 H: 5,72 N: 13,94
Tabela 103 EM (ESI+) m/z: 668,9 (M+H)+ Valor de análise elementar como C3a3H39F3N9NaO;s + 3,5H20 1 Calculada (%) C: 52,65 H: 6,16 N:16,75 Encontrada (%) C: 52,60 H: 6,18 N:16,54 E ESTES — [5 SEAT TE EM (ESI+) m/z: 669,9 (M+H)+ Valor de análise elementar como CasHa2zCl2FaN6O3 + 0,5H20 Calculada (%) C: 56,00 H: 5,77 N:11,20 Encontrada (%) C: 55,92 H: 5,57 N:11,15 E ESTE —
Tabela 104
EM (ESI+) m/z: 698,9 (M+H)+
Valor de análise elementar como C3aH41F3NoNaO,a + 2,5H20 Calculada (%) C: 53,40 H: 6,06 N:16,48 Encontrada (%) C: 53,34 H: 6,30 N:16,33 EM (ESI+) m/z: 673,9 (M+H)+
116 Valor de análise elementar como C32H38F3NgNaOs + 3,5H20 Calculada (%) C: 50,72 H: 5,99 N: 14,79 Encontrada (%) C: 50,72 H: 5,85 N: 14,65 EM (ESI+) m/z: 714,0 (M+H)+
119 Valor de análise elementar como CasHa3FaNgNaOs;s + 4,5H20 Calculada (%) C: 53,00 H: 6,42 N: 13,74 Encontrada (%) C: 52,66 H: 6,27 N: 13,64 EM (ESI+) m/z: 708,9 (M+H)+
123 Valor de análise elementar como CasHa3F3NoNaOs;s + 2,8H20 Calculada (%) C: 55,42 H: 6,28 N:16,16 Encontrada (%) C: 55,41 H: 6,59 N:16,17 EM (ESI+) m/z: 659,9 (M+H)+
124 Valor de análise elementar como C32H37FaNgNaO3+5H20 Calculada (%) C: 49,87 H: 6,15 N: 14,54 Encontrada (%) C: 49,52 H: 5,76 N: 14,43
Tabela 105
EM (ESI+) m/z: 672,4 (M+H)+ Valor de análise elementar como C32H39F3NoNaOa + 4,5H20
1 Calculada (%) C: 49,61 H: 6,25 N:16,27 Encontrada (%) C: 49,52 H: 5,89 N:16,28 EM (ESI+) m/z: 744,5 (M+H)+
138 Valor de análise elementar como C3aH39F3N9NaOsS + 3H20 Calculada (%) C: 49,81 H: 5,53 N: 15,38 Encontrada (%) C: 49,66 H: 5,39 N: 15,30
Tabela 106 EM (ESI+) m/z: 707,9 (M+H)+ 163 Valor de análise elementar como C3a7H4a4sF3NgNaO;s + 3,4H20 Calculada (%) C: 56,25 H: 6,48 N: 14,18 Encontrada (%) C: 56,10 H: 6,10 N: 13,96
Tabela 107 EM (ESI+) m/z: 693,0 (M+H)+ Valor de análise elementar como C3a7H4a4F3N7O3*2HCI + 2,6H20 1 Calculada (%) C: 54,67 H: 6,36 N:12,08 Encontrada (%) C: 54,77 H: 6,47 N:11,96 EM (ESI+) m/z: 711,0 (M+H)+ Valor de análise elementar como C3a7HasF3aN7O4º2HCI + 2,7H20 192 Calculada (%) C: 53,45 H: 6,47 N:11,79 Encontrada (%) C: 53,48 H: 6,40 N:11,74 EM (ESI+) m/z: 707,0 (M+H)+ 193 Valor de análise elementar como CasHasF3aN7O3*2HCI + 2,5H20 Calculada (%) C: 55,40 H: 6,49 N:11,90 Encontrada (%) C: 55,34 H: 6,34 N:11,79 EM (ESI+) m/z: 680,9 (M+H)+ 195 Valor de análise elementar como C3aH39F3N9NaOs;s + 2,3H20 Calculada (%) C: 54,95 H: 5,91 N:16,96 Encontrada (%) C: 55,29 H: 6,27 N:16,82 EM (ESI+) m/z: 695,0 (M+H)+ Valor de análise elementar como CasH41F3N9oNaOs;s + 2,6H20 196 Calculada (%) C: 55,13 H: 6,11 N:16,53 Encontrada (%) C: 55,42 H: 6,41 N:16,32
Tabela 108 EM (ESI+) m/z: 694,9 (M+H)+ EM (ESI+) m/z: 709,0 (M+H)+ 198 Valor de análise elementar como CasHa3F3NoNaOs;s + 4,1H20 Calculada (%) C: 53,80 H: 6,42 N: 15,69 Encontrada (%) C: 53,50 H: 6,03 N: 15,47 EM (ESI+) m/z: 680,9 (M+H)+ 199 Valor de análise elementar como C3aH39F3N9NaO;s + 3,6H20 Calculada (%) C: 53,27 H: 6,08 N:16,45 Encontrada (%) C: 53,08 H: 5,82 N:16,20 EM (ESI+) m/z: 680,9 (M+H)+ 200 Valor de análise elementar como C3aH39F3N9NaOs;s + 4,1H20 Calculada (%) C: 52,65 H: 6,13 N:16,25 Encontrada (%) C: 52,31 H: 5,80 N:16,09 EM (ESI+) m/z: 712,0 (M+H)+ 201 Valor de análise elementar como CasH4a1FaNgNaOs;s + 4,2H20 Calculada (%) C: 53,49 H: 6,16 N: 13,86 Encontrada (%) C: 53,25 H: 5,89 N: 13,70 EM (ESI+) m/z: 684,4 (M+H)+ 202 Valor de análise elementar como C33H39F3N9NaO4+5H20 Calculada (%) C: 49,81 H: 6,21 N: 15,84 Encontrada (%) C: 49,96 H: 5,82 N: 15,92 EM (ESI+) m/z: 709,0 (M+H)+ 203 Valor de análise elementar como CasHa3F3NoNaOs;s + 3,6H20 Calculada (%) C: 54,29 H: 6,12 N: 15,80 Encontrada (%) C: 54,41 H: 6,37 N: 15,86 EM (ESI+) m/z: 666,8 (M+H)+ EM (ESI+) m/z: 677,9 (M+H)+ EM (ESI+) m/z: 720,9 (M+H)+ 206 Valor de análise elementar como C39Ha7F3N7;NaO;s + 3,7H20 Calculada (%) C:57,94 H: 6,78 N:12,13 Encontrada (%) C:57,95 H: 6,74 N:12,00
Tabela 109 EM (ESI+) m/z: 724,9 (M+H)+ 207 Valor de análise elementar como C37HasF3N7;NaO;3 + 4H20 Calculada (%) C: 56,70 H: 6,54 N:12,07 Encontrada (%) C: 56,41 H: 6,78 N:12,45 EM (ESI+) m/z: 725,8 (M+H)+ 208 Valor de análise elementar como C3a7Ha3FaNgNaOs;s + 3,5H20 Calculada (%) C: 54,88 H: 6,22 N: 13,84 Encontrada (%) C: 54,80 H: 6,06 N: 13,68 EM (ESI+) m/z: 667,9 (M+H)+ EM (ESI+) m/z: 681,9 (M+H)+ EM (ESI+) m/z: 743,9 (M+H)+ EM (ESI+) m/z: 654,4 (M+H)+ EM (ESI+) m/z: 669,3 (M+H)+
[00470] Os exemplos de teste biológico dos compostos da invenção são descritos abaixo.
[00471] A atividade farmacológica de cada composto foi avaliada nos seguintes testes. Cada composto pode ser referido como um "composto teste" nas seguintes descrições. Exemplo Teste 1: Avaliação da atividade de PAM M3
[00472] Células CHO-K1, nas quais o gene de receptorde M3 mus- carímnico humano (número GenBank registrado: NM 000740.2) foi transduzido para expressar estavelmente o receptor de M3 (aqui a se- guir também referido como células expressando M3R), foram subculti- vadas em um meio de crescimento a 37ºC, CO> a 5%. Para o meio de crescimento, o Meio Essencial de Eagle Modificado alfa (a-MEM, D8042, Sigma) contendo a concentração final de 10% de soro bovino fetal ina- tivo (Cat. No.172012, Sigma), concentração final de 2 mM de Gluta-
MAXº (Cat. No.35050, GIBCO), concentração final de 20 U/mL de peni- cilina e concentração final de 20 ug/mL de estreptomicina (solução mista de penicilina-estreptomicina, Cat. No.26253-84, NACALAI TESQUE, INC.), e concentração final de 0,2 mg/mL de G418 (Cat. No.16513-26, NACALAI TESQUE, INC.) foi usado.
[00473] Um dia antes da medição de concentração intracelular de Ca?*, as células expressando M3R foram suspensas no meio de cresci- mento e semeadas em 40.000 células/cavidades em uma placa preta de 96 cavidade com fundo claro (Cat. No.215006, Porvair Sciences). As células expressando M3R semeadas na placa preta de 96 cavidades foram cultivadas a 37ºC, CO2a 5%.
[00474] A concentração intracelular de Ca?* em células expressando M3R foi medida usando um Kit de ensaio de cálcio (Screen Questº Fluo- 8 Medium Removal Calcium Assay Kit, Cat. No.36309, AAT Bioquest) de acordo com as instruções anexas. No dia da medição, o meio de crescimento foi removido, e 100 uL/cavidade de tampão de carga foram adicionados à placa de 96 cavidades. Após cultivar a 37ºC, CO> a 5% durante 30 minutos, a placa foi deixada em temperatura ambiente du- rante 30 minutos, na qual as células que expressam M3R foram carre- gadas com indicador de cálcio excitado pela luz visível (Fluo-80, AAT Bioquest). Um tampão contendo o indicador de cálcio foi usado como tampão de carga. O tampão usado foi a Solução Salina Equilibrada de Hanks (tampão HBSS) (pH 7,4) contendo a concentração final de 20 mM de HEPES (Cat. No.340-01371, Dojindo Molecular Technologies, Inc.) e concentração final de 2,5 mM de probenecida (165-15472, Wako
Pure Chemical Corporation). Solução Salina Equilibrada de Hanks foi preparada por diluição de 10 vezes de 10xHBSS (Cat. No.14065-056, GIBCO) com água ultrapura.
[00475] Em seguida, a placa de 96 cavidades foi colocada no sistema de análise de fluorescência (FLIPR TETRAº?, Molecular Devices) e a in- tensidade de fluorescência, que depende da concentração intracelular de Ca?* induzida por um composto teste foi medida. Na medição da in- tensidade de fluorescência, o comprimento de onda de excitação estava na faixa de 470 a 495 nm e o comprimento de onda de fluorescência estava na faixa de 515 a 575 nm.
[00476] O composto teste em um veículo ou um veículo sozinho foi adicionado à placa de 96 cavidades e a intensidade de fluorescência foi medida durante 2 minutos. O tampão HBSS foi usado como um veículo.
[00477] O composto teste foi dissolvido em dimetil sulfóxido e adici- onado ao tampão. A concentração final de dimetil sulfóxido foi de 2,5%. A concentração final do composto teste foi variada dentro da faixa de O a 30 uM. Em seguida, EC2o (Concentração Eficaz de 20%) de acetilco- lina que resulta cerca de 20% de atividade máxima foi adicionada, e a intensidade de fluorescência foi medida durante 1 minuto. À EC2o foi de cerca de 10 a 30 nM.
[00478] Aintensidade de fluorescência Lb, onde o tampão de HBSS sozinho, ao invés do mesmo contendo um composto teste e concentra- ção final de 100 uM de acetilcolina foram adicionado, foi definida como 100%. A intensidade de fluorescência La, onde o tampão de HBSS so- zinho, ao invés do mesmo contendo um composto teste foi adicionado na presença de EC de acetilcolina, foi definida como 0%. Além disso, uma intensidade de fluorescência foi definida como Lc, onde um com- posto teste foi adicionado. A relação de aumento Gr (unidade: %) de intensidade de fluorescência induzida por um composto teste foi calcu- lada de acordo com a seguinte equação (1). Com base na relação de aumento Gr, as atividades de PAM M3 de compostos teste foram avali- adas. Gr = 100 x (Lc-La)/(Lb-La) (1)
[00479] “Com base na relação de aumento Gr para cada concentra- ção do composto teste, a EC5so (Concentração Eficaz de 50%) da relação de aumento Gr foi estimada a partir da equação logística, usando pro- gramas estatísticos (SASsystem, SAS Institute Japan). Os resultados dos testes foram mostrados nas Tabelas 110 a 115. A ECs5o inferior da relação de aumento Gr foi considerada como a maior atividade de PAM M3. Tabela 110 Composto Teste Composto Teste Ee Eee Ee E e
Composto Teste Composto Teste Poe E e Tabela 111
Composto Teste Composto Teste eae a E EF Te EE Ee
Composto Teste Composto Teste E E e e Tabela 112 Composto Teste Composto Teste E EE se E ee e e
EE FE
Composto Teste Composto Teste E e E e E Te E er es e ae Tabela 113
Composto Teste Composto Teste
Composto Teste Composto Teste Tabela 114 Composto Teste Composto Teste
Composto Teste Composto Teste Tabela 115 Composto Teste Composto Teste ro |
[00480] “Como mostrado nas Tabelas 110 a 115, todos os compostos testes foram constatados ter uma atividade de PAM M3 elevada.
[00481] “Naausência de acetilcolina, a adição de Composto Teste por si só não aumentou a intensidade de fluorescência. Isto mostrou que os compostos teste não possuem atividade agonista do receptor M3.
Exemplo Teste 2: Efeito sobre o aumento na pressão intravesical indu- zido por estímulo elétrico do nervo pélvico em ratos anestesiados
[00482] Para efeito in vivo sobre a concentração neurogênica da be- xiga, o efeito dos compostos teste sobre o aumento na pressão intrave- sical induzido por estímulo elétrico do nervo pélvico em ratos foi deter- minado de acordo com o seguinte método.
[00483] “Ratos SD fêmeas (Japan SLC, Inc.) foram anestesiados por administração subcutânea de 1200 mg/kg de uretano (Wako Pure Che- mical Corporation), e o abdômen inferior dos ratos foi incisado na linha média. Após os ureteres serem ligados e cortados proximalmente à be- xiga, uma cânula (PE-60, BECTON DICKINSON) para cistometria foi inserida na bexiga através do orifício uretral externo e fixado com sutu- ras. Depois de injetar solução salina (cerca de 200 uL) por meio da câ- nula inserida na bexiga, a outra extremidade da cânula foi conectada a um transdutor de pressão para medir a pressão intravesical.
[00484] O nervo pélvico próximo à bexiga urinária do rato foi gentil- mente separado e dissecado sob observação estereomicroscópica e li- gado ao eletrodo para estimulação do nervo (K2-14015M-PT, BrainSci- ence idea. Co., Ltd.). A cavidade peritoneal do rato foi preenchida com parafina líquida (26114-75, NACALAI TESQUE, INC.). Após o período de repouso pós-operatório, um estimulador elétrico (SEN-7203, NIHON KOHDEN CORPORATION) foi usado para estimular o nervo pélvico para induzir o aumento na pressão intravesical. A frequência de estimu- lação foi de 8 Hz, a largura de pulso foi de 0,3 ms e o tempo de estimu- lação de 10 segundos. A voltagem do estimulador elétrico foi ajustada de modo que o aumento da pressão intravesical fosse de cerca de 50 a 70% daquela na estimulação com 10 V.
[00485] A estimulação eletrônica foi repetida com um intervalo de 10 minutos. Após o aumento da pressão intravesical induzido por estimu- lação elétrica foi estabilizada três vezes ou mais, um composto teste (dosagem de 0,3 mg / k g), brometo de distigmina (dosagem 0,03, de 0,1 mg/k g) ou um veículo foi intravenosamente administrado a 1,0 mL/Kkg por meio do cateter colocado na veia femoral. O efeito do com- posto teste sobre o aumento de pressão intravesical foi medido durante 1 hora. Salina foi usada como um veículo, e o composto teste foi dissol- vido em dimetil sulfóxido antes de adicionar ao veículo. A concentração final de dimetil sulfóxido foi de 10%.
[00486] Os dados de resposta (pressão intravesical) foram registra- dos por um computador pessoal por meio de coleta de dados e sistema de análise (PowerLabº, ADInstruments) e analisados usando software de análise (LabChartº, ADInstruments). Para cada estimulação elétrica, a AUC do aumento de pressão intravesical (área sob a curva de transi- ção de pressão intravesical) foi calculada, e a porcentagem de mudança Rc (unidade: %) comparada ao valor (AUC) antes da administração do composto teste foi calculada de acordo com a seguinte equação (2). Na equação (2), Ab é AUC antes da administração de um composto teste, e Aa é AUC após administração de um composto teste.
[00487] Além disso, o efeito máximo observado durante 1 hora após administração do composto teste (porcentagem máxima de mudança
Rc) foi definido como o efeito do composto teste.
Quanto maior porcen- tagem de mudança Rc, maior o efeito sobre o aumento da força de con- tração da bexiga e aumento de pressão intravesical.
O resultado do teste é mostrado na Tabela 116. Rc = 100 x (Aa-Ab)/Ab (2) Tabela 116
Composto Teste (Ex- | Porcentagem de mu-
emplo Nº) dança (%) E sn E o 6 e
[00488] “Todos os compostos teste mostraram o efeito sobre o au- mento de contratilidade da bexiga. Enquanto o brometo de distigmina mostrou aumento da contratilidade da bexiga, um efeito colateral nicotí- nico (fasciculação) foi observado a 0,1 mg/kg.
[00489] Além disso, os compostos avaliados neste teste não induzi- ram aumento da pressão intravesical na condição sem estimulação elé- trica ao rato. Isto confirmou que um composto teste usado sozinho não induziu ao aumento na pressão intravesical.
[00490] A partir do descrito acima, constataram que os compostos teste na Tabela 116, quando usados sozinhos, eles não induzem à con- tração da bexiga, porém têm um efeito de aumento da contração da bexiga induzido por estimulação elétrica do nervo pélvico.
[00491] “Como descrito acima, constataram que os compostos teste têm atividades de PAM M3 in vitro. Além disso, constataram que os re- alçam o aumento da pressão intravesical dependendo dos estímulos Nervosos.
[00492] Além disso, enquanto o composto teste por si só não teve atividades agonistras contra o receptor M3, eles tiveram efeito de au- mento de contração da bexiga dependendo do estímulo nervoso. Isto permite que os compostos teste com atividade de PAM M3 aumentem o nível de sinal do receptor M3 em condições mais fisiológicas, e es- pera-se que sejam terapeuticamente prometidos para doenças envolvi- das no receptor M3. Além disso, os compostos teste podem evitar um efeito colinérgico (crise colinérgica) que tem sido relatado em medica- mentos bem conhecidos (por exemplo, brometo de distigmina), e desse modo, os compostos podem ser agentes terapêuticos com excelente segurança. Exemplo Teste 3: Efeito em modelo de estenose de canal espinal lom- bar de rato
[00493] Ratos fêmeas SD com 8 semanas de idade (CLEA Japan, Inc.) são anestesiados com uma injeção intraperitoneal de uma aneste- sia mista de de 40 mg/kg de cetamina (ketalar&, DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED) e 5 mg/kg de xilazina (selactarO, Bayer Yakuhin, Ltd). Sob anestesia, as costas do rato são incisadas para expor o quinto e o sexto arcos lombares.
[00494] —O5ºarcolombar é perfurado para fazer um orifício (cerca de 1,5 mm de diâmetro) e um pedaço de borracha de silicone (KOKUGO Co., Ltd.) é inserido no espaço peridural entre a 5º e 6º vértebras lom- bares para comprimir o nervo da cauda equina do rato. O rato submetido à compressão do nervo da cauda equina pode ser referido, aqui a seguir, como rato operado. A peça é moldada em uma forma com 3,5 mm de comprimento, 5,0 mm de largura e 0,5 mm de altura. Após a inserção da peça, a incisão é fechada com a sutura da incisão. Posteriormente, antibióticos (vicilina injetável, 100 mg por um rato, Meiji Seika Co., Ltd.) são administrados sistemicamente ao rato operado.
[00495] Após duas semanas da cirurgia, uma certa quantidade de água injetável (aqui a seguir referido como "água") foi administrada por via oral ao rato operado. Posteriormente, o rato operado é levado para uma gaiola de metabolismo (Natsume Seisakusho Co., Ltd), sendo de- terminada sua micção em até 6 horas após o início do carregamento de água. Uma hora antes do carregamento de água, composto Teste ou brometo de distigmina em metilcelulose aquosa 0,5% (veículo) ou um veículo sozinho é administrado oralmente ao rato operado. A quantidade de micção é determinada usando a balança eletrônica (GX-200, A&D Company, Limited), e os dados são registrados por um computador pes- soal por meio de sistema de coleta e análise de dados (PowerLabGO, ADlnstruments) e analisados usando o software de análise (LabChart &, ADlnstruments). A gaiola de metabolismo tem 230 mm de largura, 220 mm de comprimento e 150 mm de altura.
[00496] A quantidade total de urina em 6 horas após o carregamento de água é avaliada. Além disso, os ratos operados são retirados da gai- ola de metabolismo 6 horas após o início do carregamento de água. O abdômen inferior dos ratos operados é empurrado com o dedo para fa- zer a micção e medir a urina residual.
[00497] — Como descrito no Exemplo Teste 1 e Exemplo Teste 2, visto que um composto da invenção tem atividade de PAM M3 e é eficaz para modelos in vivo, ele pode ser útil como agente preventivo ou terapêutico para bexiga hipoativa, bexiga hipotônica, bexiga acontráctil, subativi- dade do destrusor, e disfunções de esvaziamento ou armazenagem na bexiga neurogênica. Exemplo de Formulação 1 Comprimido (Oral)
[00498] Em comprimido de 80 mg de Formulação 1: Composto de Exemplo 1 5,0mg Amido de milho 46,6mg
Celulose cristalina 24,0mg Metilcelulose 4,0mg Estearato de Magnésio 0,4mg
[00499] “De acordo com um método convencional, um pó misto dos componentes é prensado para formar um comprimido oral. Aplicabilidade Industrial
[00500] Visto que um composto da invenção ou sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo tem atividade de PAM M3, ele pode ser útil como um agente preventivo ou terapêutico para distúrbios de esvazia- mento e/ou armazenamento em doenças da bexiga/uretrais, glaucoma ou diabetes, nas quais o receptor M3 está envolvido.

Claims (11)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de azabenzimidazol, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula [1]: o
ROO R4 NON
[1] em que: R' é um átomo de hidrogênio ou alquila ou dois R' são con- siderados em conjunto com átomo de carbono adjacente para formar uma cicloalquila de 3 a 7 membros ou um heterociclo não aromático contendo oxigênio; R? é um átomo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, alquila substituída com cicloalquila ou alcoxialquila; R? é um átomo de hidrogênio, alquila ou alcoxialquila; Rº é piridila opcionalmente substituída com um ou dois gru- pos selecionados do grupo que consiste em alquila, tri-haloalquila, alcóxi, ciano e cicloalquila ou fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste em tri-haloalquila, halogê- nio, alcóxi e cicloalquila; A é um grupo da fórmula A-1, A-2, A-3, A-4 ou A-5: RM 1 RM RM RO O Da XD AO O Al A-2 A-3 A-4 A-5 em que a ligação no lado esquerdo de cada grupo é ligada à posição 2 do azabenzimidazol na fórmula [1], e a ligação no lado direito é ligada ao W na fórmula [1], e Rº é um grupo selecionado de um átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi ou nitro; W é uma ligação ou um grupo da fórmula W-1, W-2 ou W-3:
E A O.
E SE E SE SE W-1 w-2 W-3 em que R?' é um átomo de hidrogênio ou alquila; B é um grupo da fórmula B-1, B-2, B-3 ou B-4: R$ o m o SA Á o o —yo 2 — 2. — a SOR mOCÊ, FOGS nº RS! * B-1 B-2 B-3 B-4 em que a ligação no lado esquerdo de cada grupo é ligada ao W na fórmula [1], a ligação no lado direito é ligada ao Y na fórmula [1], U' é um átomo de nitrogênio ou CR”, e U? é um átomo de nitrogênio ou CR”, e R*º e Rº são independentemente um átomo de hidrogênio, alquila, halogênio ou um grupo hidroxila, m e n são indepen- dentemente 1, 2 ou 3, e Rºº e Rº?º são independentemente um átomo de hidrogênio, alquila, halogênio ou alcoxialquila ou Rº* e Rºº são conside- rados em conjunto com átomo de carbono adjacente para formar uma ligação em ponte de alquileno, contanto que R** e Rºº substituam em qualquer posição substituível diferente de U' e U?;
Y é um átomo de hidrogênio ou um grupo de qualquer um das fórmulas Y-1 a Y-4, Y-11 a Y-16:
yçoor Ageoos ZCeoon AE “Te ooH v-1 Y-2 v3 Ya v-11 t-T cooH E ee ». Enayçãeo! * Ir v-12 Y-13 v-14 Y-15 v-16 em que
R' é alguila; p é 1, 20u 3; g é 0, 1 ou 2;ré 1,20u3;TéO, S, SO2 ou NRº* em que Rº* é um átomo de hidrogênio ou alquila; s é O, 1,20u3;eté0Ooul, com a condição que (a) quando W for uma ligação,
se B for B-1 ou B-2 e U? for um átomo de nitrogênio, então Y será Y-1, Y-2, Y-3 ou Y-4,
se B for B-1 ou B-2 e U? for CR“? em que R* é como definido acima, então U' será um átomo de nitrogênio e Y será Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 ou Y-16, e se B for B-3 ou B-4, então Y será um átomo de hidrogênio; (b) quando W for W-1,
se B for B-1, U? for um átomo de nitrogênio, e U? for um átomo de nitrogênio, então Y será Y-1, Y-2, Y-3 ou Y4, e se B for B-1, U* for um átomo de nitrogênio, e U? for CR“? em que R*? é como definido acima, então Y será Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-
ou Y-16; (c) quando W for W-2, se B for B-1 ou B-2, U' for um átomo de nitrogênio, e U? for um átomo de nitrogênio, então Y será Y-1, Y-2, Y-3 ou Y-A4, se B for B-1 ou B-2, U' for um átomo de nitrogênio, e U? for CR”? em que R* é como definido acima, então Y será Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 ou Y-16, e se B for B-3 ou B-4, então Y será um átomo de hidrogênio; e (d) quando W for W-3, se B for B-1, U* for CR** em que R** é como definido acima, e U? for um átomo de nitrogênio, então Y será Y-1, Y-2, Y-3 ou Y-4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo.
2. Composto de azabenzimidazol de acordo com a reivindi- cação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um sol- vato do mesmo, caracterizado pelo fato de que W é uma ligação.
3. Composto de azabenzimidazol de acordo com a reivindi- cação 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que (1) B é B-1 ou B-2, U? é um átomo de nitrogênio, e Y é Y-1, Y-2 ou Y-3; (2) B é B-1 ou B-2, U? é CR*?, e Y é Y-11, Y-12 ou Y-15; ou (3) B é B-4 e Y é um átomo de hidrogênio.
4. Composto de azabenzimidazol de acordo com a reivindi- cação 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um sol-
vato do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é um grupo selecio- nado do grupo que consiste em alquila, tri-haloalquila, alcóxi, ciano e cicloalquila ou piridila substituída com tri-haloalquila.
5. Composto de azabenzimidazol de acordo com a reivindi- cação 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um sol- vato do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é A-4.
6. Composto de azabenzimidazol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto é qualquer um dos seguintes (1) a (213) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo: (1) ácido 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7-[(3-metóxi-2,2-di- metilpropil )(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)piperi- dina-4-carboxílico, (2) ácido 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-K[1-(metoxime- til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidina-4-carboxílico, (3) ácido 1-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-il]-7-[f[1-(etoxi- metil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin- 2-il)piperidina-4-carboxílico, (4) ácido ([1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[X[1-(meto- ximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira- zin-2-il)piperidina-4-ilJóxilacético, (5) ácido 3-[4-(5-(5-[2-etóxi-S-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[f[1-(metoxi- metil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin- 2-il)piperazin-1-il]propanoico,
(6) ácido 3-[4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[[[1-(me-
toximetil)ciclo-hexil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pi-
razin-2-il)piperazin-1-il]propanoico,
(7) ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-
ilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(8) ácido 3-[(2S)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-
ilpirazin-2-i1)-2-(metoximetil)piperazin-1-ilpropanoico,
(9) ácido 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-(f[1-(metoxime-
til)ciclopetil]|metil«<amino)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)piperi-
dina-4-carboxílico,
(10) ácido [4-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[[[1-(me-
toximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-i1)-3-
fluorofenóxi)piperidina-1-ilJacético,
(11) ácido 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-K[1-(metoxime-
til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-
il)piperidina-4-carboxílico,
(12) ácido 3-[4-fluoro-4-(6-[5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )'fenil]-7-[[[1-(me-
toximetil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piri-
din-3-il)piperidina-1-il]propanoico,
(13) ácido 3-[4-(5-[5-[6-etóxi-S-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[f[1-(metoxi-
metil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-
2-il)piperazin-1-il]propanoico,
(14) ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7-
KI 1-(etoximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-
ilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(15) ácido ([(1R,3r,58)-8-(5-[5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7-
KI1-(metoximetil)ciclopetil]metil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-
2-ilypirazin-2-i1)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilJóxilacético,
(16) ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7-
KI1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piri-
din-2-il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(17) ácido [4-(4-[5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ci-
clobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenóxi)piperi-
dina-1-ilJacético,
(18) 1-(4-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil )piridin-3-il]-7-[[1-(metoximetil)ciclo-
butil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)Yfenil )piperidina-4-
carboxílico,
(19) ácido [4-(6-[5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ci-
clobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-3-i1)-4-hi-
droxipiperidina-1-ilJacético,
(20) ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7-
KI1-(metoximetil)ciclopetil]metil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-
2-ilypirazin-2-i1)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(21) ácido 1-(4-(5-[3-fluoro-S5-(trifluorometil )'fenil]-7-[(3-metóxi-2,2-dime-
tilpropil)(metil )amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)Yfenil )piperidina-4-
carboxílico,
(22) ácido [4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[[[1-(me-
toximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-i1)-3-
fluoropiridin-2-il )piperazin-1-ilJacético, (23) 5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )'fenil]-N-[[1-(metoximetil)ciclobutil]Jmetil)- N-metil-2-(5-[4-(1H-tetrazol-5-il )piperidina-1-il]pirazin-2-i1)-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-7-amina, (24) 8-(4-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil)fenil]-7-[([1-(metoximetil)ciclobu- tillmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)-2,8-diazas- piro[4.5]decan-3-ona, (25) —1-(5(5-[6-ciclopropil-S-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[1[1-(etoxime- til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)- N-(metanosulfonil)piperidina-4-carboxamida, (26) ácido [4-(4-[5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ci- clobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)piperidina- 1-ilJacético, (27) ácido 2-[4-(4-(5-[3-fluoro-5S-(trifluorometil)fenil]-7-K[1-(metoxime- til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)pipera- zin-1-il]propanoico, (28) ácido 1-(4-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ci- clobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoil)piperi- dina-4-carboxílico, (29) ácido (f4-[1-(4-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil)fenil]-7-K[1-(metoxime- til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)etil]pi- perazin-1-il)acético, (30) ácido 4-hidróxi-1-(5-(7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(me- til)>amino]-5-[3-(trifluorometil )fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin- 2-il)piperidina-4-carboxílico,
(31) ácido 8-(4-(7-[[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-5-[3- (trifluorometil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)Yfenil)-1-0xa-2,8-diazas- piro[4.5]dec-2-eno-3-carboxílico, (32) ácido 1-(5-(7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-5-[4- metóxi-3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi- peridina-4-carboxílico, (33) ácido 8-(4-(7-[[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-5-[5- (trifluorometil)piridin-3-i1]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)-1-0xa-2,8- diazaspiro[4.5]dec-2-eno-3-carboxílico, (34) ácido 1-(4-(7-[K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-5-[3- (trifluorometil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)Yfenil )pirrolidina-3-car- boxílico, (35) ácido (4-[(4-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ci- clobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil )|]metil]pipe- razin-1-iljacético, (36) ácido 3-[4-(5-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil)fenil]-7-K[1-(metoxime- til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperazin-1-il]propanoico, (37) ácido [4-(5-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ci- clobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi- perazin-1-ilJacético, (38) ácido 4-fluoro-1-(5-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil)fenil]-7-[1[1-(metoxi- metil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin- 2-il)piperidina-4-carboxílico,
(39) ácido [4-(6-[5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ci- clobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-3-il)pipe- razin-1-ilJacético, (40) N-[1-(4-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil)fenil]-7-[[1-(metoximetil)ciclo- butil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)Yfenil )piperidina-4- il]-N-metilglicina, (41) ácido [4-(4-(7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-5-[5- (trifluorometil)piridin-3-i1]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil )piperazin-1- ilJacético, (42) ácido 1-(5-(5-[6-etóxi-S-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-K[1-(metoxime- til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidina-4-carboxílico, (43) ácido [4-(4-[5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ci- clobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)Yfenil)-4-hidroxi- piperidina-1-ilJacético, (44) ácido 3-[4-(5-(5-[3-fluoro-5S-(trifluorometil)fenil]-7-K[1-(metoxime- til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)- 2-oxopiperazin-1-il]propanoico, (45) ácido 3-[4-(5-(5-[2-etóxi-S5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[f[1-(metoxi- metil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin- 2-il)piperazin-1-il]propanoico, (46) ácido [4-(5-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ci- clobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-1,4- diazepan-1-ilJacético,
(47) ácido 3-[(28S)-4-(5-(5-[3-fluoro-S5-(trifluorometil)fenil]-7-[1[1-(metoxi- metil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin- 2-i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico, (48) ácido 4-[4-(5-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil)fenil]-7-K[1-(metoxime- til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperazin-1-il]butanoico, (49) ácido N-[1-(5-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil)fenil]-7-K[1-(metoxime- til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidina-4-il]glicina, (50) ácido ([1-(4-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ci- clobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)piperidina- 4-ilJóxilacético, (51) ácido ([1-(5-(5-[6-etóxi-S-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[f[1-(metoxi- metil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin- 2-il)piperidina-4-ilJóxilacético, (52) ácido N-[1-(4-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil)fenil]-7-K[1-(metoxime- til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)piperi- dina-4-iljglicina, (53) ácido [4-(6-[5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ci- clobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-3-i1)-1,4- diazepan-1-ilJacético, (54) ácido [4-(5-(5-[3-fluoro-S5-(trifluorometil )'fenil]-7-[(3-metóxi-2,2-dime- tilpropil)(metil )amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-i1)-1,4-dia- zepan-1-iljacético,
(55) ácido [4-(5-(5-[6-ciclopropil-S5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[[[1-(me- toximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira- zin-2-i1)-1,4-diazepan-1-ilJacético, (56) ácido 3-[(2S)-4-(5-(5-[6-etóxi-S5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[([1-(me- toximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira- zin-2-i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico, (57) ácido 3-[4-(5-(7-[([1-(etoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-5-[3- fluoro-S-(trifluorometil )fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi- perazin-1-il]propanoico, (58) ácido 3-[4-(5-(5-[3-fluoro-5S-(trifluorometil)fenil]-7-[([1-[(2-metoxie- tóxi)metil|ciclopetil)Ymetil )|(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira- zin-2-il)piperazin-1-il]propanoico, (59) ácido ([1-(5-(5-[6-ciclopropil-S5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[[[1-(me- toximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira- zin-2-il)piperidina-4-ilJóxilacético, (60) ácido 3-[(2S)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7- KI1-(metoximetil)ciclopetil]metil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ilypirazin-2-i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico, (61) ácido 1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[X[1-(meto- ximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira- zin-2-il)piperidina-4-carboxílico, (62) ácido 1-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-il]-7-[(3-metóxi- 2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)piperi- dina-4-carboxílico,
(63) ácido 1-(4-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[X[1-(meto-
ximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fe-
nil)piperidina-4-carboxílico,
(64) ácido 1-(4-(5-[5,6-bis(trifluorometil)piridin-3-il]-7-K[1-(metoxime-
til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)piperi-
dina-4-carboxílico,
(65) ácido 1-(4-(5-[6-etóxi-S-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-K[1-(metoxime-
til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)piperi-
dina-4-carboxílico,
(66) ácido 1-(4-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[X[1-(meto-
ximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fe-
nil)piperidina-4-carboxílico,
(67) ácido 1-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[[1-(meto-
ximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fe-
nil)piperidina-4-carboxílico,
(68) ácido 1-(4-(5-[6-etóxi-S-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-K[1-(metoxime-
til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-3-fluorofe-
nil)piperidina-4-carboxílico,
(69) ácido 1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[X[1-(meto-
ximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira-
zin-2-il)piperidina-4-carboxílico,
(70) ácido 1-(5-(5-[6-etóxi-S-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-K[1-(metoxime-
til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-
il)piperidina-4-carboxílico,
(71) ácido 1-(5-(5-[6-etóxi-S-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7-[(3-metóxi-2,2-
dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pipe- ridina-4-carboxílico,
(72) ácido 1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7-[(3-metóxi-
2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-
il)piperidina-4-carboxílico,
(73) ácido 1-(5-(5-[3-etóxi-5-(trifluorometil )fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ci-
clopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi-
peridina-4-carboxílico,
(74) ácido 1-(4-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-K[1-(metoxime-
til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-3-fluorofe-
nil)piperidina-4-carboxílico,
(75) ácido 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-K[1-(metoxime-
til)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-
il)piperidina-4-carboxílico,
(76) ácido 1-(4-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-K[1-(metoxime-
til)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)pipe-
ridina-4-carboxílico,
(77) ácido 1-(5-(5-[5-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[[1-(meto-
ximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira-
zin-2-il)piperidina-4-carboxílico,
(78) ácido 1-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[[1-(meto-
ximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira-
zin-2-il)piperidina-4-carboxílico,
(79) ácido 1-(5-(5-[5-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[[1-(meto-
ximetil)ciclo-hexil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira- zin-2-il)piperidina-4-carboxílico,
(80) 1-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil )piridin-3-il]-7-[[1-(metoximetil)ciclo-
hexilJmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)piperi-
dina-4-carboxílico,
(81) ácido 1-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-il]-7-[f[1-(etoxi-
metil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)pi-
peridina-4-carboxílico,
(82) ácido 1-(4-(7-[[1-(etoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-5-[2-
etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)pipe-
ridina-4-carboxílico,
(83) ácido 1-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-il]-7-[f[1-(etoxi-
metil)ciclopetil]Jmetil)(etil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-
il)piperidina-4-carboxílico,
(84) ácido 1-(4-(5-[6-etóxi-S5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-K[1-(metoxime-
til)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-3-fluorofe-
nil)piperidina-4-carboxílico,
(85) ácido 1-(4-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-K[1-(metoxime-
til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-3-metilfe-
nil)piperidina-4-carboxílico,
(86) ácido 3-[(28S)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7-
KI 1-(etoximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-
ilpirazin-2-i1)-2-(metoximetil)piperazin-1-ilpropanoico,
(87) 1-(5-(7-K[1-(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-5-[6-propil-5-
(trifluorometil)piridin-3-i1]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il )piperi- dina-4-carboxílico,
(88) ácido 3-[4-(5-(5-[3-fluoro-5S-(trifluorometil)fenil]-7-K[1-(metoxime-
til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-
il)piperazin-1-il]propanoico,
(89) ácido 3-[4-(5-[5-[6-etóxi-S-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[1[1-(metoxi-
metil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-
2-il)piperazin-1-il]propanoico,
(90) ácido 3-[4-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-K[1-(metoxime-
til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-
il)piperazin-1-il]propanoico,
(91) ácido 3-[4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7-[(3-me-
tóxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-
2-il)piperazin-1-il]propanoico,
(92) ácido 3-[4-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7-[(3-me-
tóxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)pi-
perazin-1-il]propanoico,
(93) ácido 3-[(2S)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7-[(3-
metóxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira-
zin-2-i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(94) ([1-(5-(5-[6-ciclopropil-S5-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7-[(3-metóxi-2,2-
dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pipe-
ridina-4-ilJóxilacético,
(95) ácido ([1-(5-(5-[6-etóxi-S-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[f[1-(metoxi-
metil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-
2-il)piperidina-4-ilJóxilacético, (96) ácido 3-[4-(5-(5-[5,6-bis(trifluorometil)piridin-3-il]-7-K[1-(metoxime- til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperazin-1-il]propanoico, (97) ácido 3-[4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[f[1- (metoximetil)ciclopetil]|metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- ilpirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico, (98) ácido 3-[4-(4-(5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-K[1-(metoxime- til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)pipera- zin-1-il]propanoico, (99) ácido 3-[4-(5-[5-[6-etóxi-S-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7-[(3-metóxi- 2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperazin-1-il]propanoico, (100) ácido 3-[(2S)-4-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7-[(3-me- tóxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin- 2-i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico, (101) ácido 3-[4-(5-(5-[3-fluoro-5S-(trifluorometil)fenil]-7-K[1-(metoxime- til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperazin-1-il]butanoico, (102) ácido 3-[4-(4-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[f[1- (metoximetil)ciclopetil]|metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- iNfenil)piperazin-1-il]propanoico, (103) ácido 3-[4-(4-(5-[5,6-bis(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[1[1-(metoxi- metil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)pi- perazin-1-il]propanoico,
(104) ácido 3-[(28S)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7-
KI1-(metoximetil)ciclopetil]metil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-
2-ilypirazin-2-i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(105) ácido 3-[(28S)-4-(5-(5-[5,6-bis(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[[[1-(me-
toximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira-
zin-2-i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(106) ácido [1-(5-(5-[5,6-bis(trifluorometil)piridin-3-il]-7-K[1-(metoxime-
til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-
il)piperidina-4-ilJóxilacético,
(107) ácido 3-[4-(4-[5-[6-etóxi-5-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7-[(3-metóxi-
2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)pipera-
zin-1-il]propanoico,
(108) ácido 3-[(28S)-4-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluorometil )fenil]-7-[(3-metóxi-
2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-
2-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(109) ácido 3-[(2S)-4-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[1[1-(metoxi-
metil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-
2-i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(110) ácido ([1-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-K[1-(metoxime-
til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-
il)piperidina-4-ilJóxilacético,
(111) ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[5,6-bis(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[[[1-(me-
toximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira-
zin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(112) ácido 2,2-difluoro-3-([1-(5-(5-[3-fluoro-S5-(trifluorometil )fenil]-7-[([1-
(metoximetil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il) pirazin-2-il)piperidina-4-ilJaminolpropanoico,
(113) ácido ([(3S,4R)-1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7-
KI1-(metoximetil)ciclopetil]metil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-
2-ilypirazin-2-i1)-3-fluoropiperidina-4-ilJaminojacético,
(114) ácido 3-[4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)
pirazin-2-il)piperazin-1-il]butanoico,
(115) ácido 3-[(38R)-4-(5-(5-[6-etóxi-S5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)
pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(116) ácido ([1-(5-(5-[6-etóxi-S-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7-[(3-metóxi-
2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)
piperidina-4-ilJóxilacético,
(117) ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[1[1-(metoxi-
metil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-
2-i1)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(118) ácido ([(3S,4R)-1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7-
KI1-(metoximetil)ciclopetil]metil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-
2-ilypirazin-2-i1)-3-fluoropiperidina-4-il]|(metil)aminojacético,
(119) ácido 3-[4-(5-(7-[([1-(butoximetil )ciclopetil]metil)(metil)amino]-5-[3-
fluoro-S-(trifluorometil )fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi-
perazin-1-il]propanoico,
(120) ácido 3-[(2R,6S)-4-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7-[(3-
metóxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira- zin-2-i1)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]propanoico,
(121) ácido 3-[(2R,6S)-4-(5-(5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-7-[1[1-(metoxi-
metil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-
2-i1)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]propanoico,
(122) ácido ([1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[1[1-(metoxi-
metil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-
2-il)piperidina-4-ilJóxilacético,
(123) ácido 3-[(2R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7-
KI1-(metoximetil)ciclopetil]metil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-
2-ilypirazin-2-i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(124) ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluorometil )fenil]-7-[(3-metóxi-
2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-
3-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(125) ácido ([1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)
pirazin-2-il)piperidina-4-ilJóxilacético,
(126) ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)
pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(127) ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7-[(3-me-
tóxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-
2-i1)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(128) ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7-
KI1-(metoximetil)ciclobutil]metil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-
2-ilypirazin-2-i1)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, (129) ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7- [(3-metóxi-2,2-dimetilpropil )(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il) pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, (130) ácido 3-[(2R)-4-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[f[1- (metoximetil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il) pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico, (131) ácido 3-[(2R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7- KI1-(metoximetil)ciclobutil]metil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ilypirazin-2-i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico, (132) ácido 3-[(2R)-4-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7-[(3-me- tóxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin- 2-i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico, (133) ácido 3-[(2R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7- [(3-metóxi-2,2-dimetilpropil )(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il) pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico, (134) ácido [(3R)-4-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7-[(3-me- tóxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin- 2-i1)-3-metilpiperazin-1-ilJacético, (135) ácido 3-[(2R,6S)-4-(5-(5-[6-etóxi-5-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7- KI1-(metoximetil)ciclobutil]metil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ilypirazin-2-i1)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]propanoico, (136) ácido ([(1R,3r,58)-8-(5-[5-[6-etóxi-S-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7- KI1-(metoximetil)ciclobutil]metil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ilypirazin-2-i1)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilJóxilacético,
(137) ácido ([(1R,3r,58)-8-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-
il]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]pi-
ridin-2-il)pirazin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilJóxilacético,
(138) ácido [4-(5-[5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[[[1-(me-
toximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira-
zin-2-il)piperazin-1-sulfonilJacético,
(139) ácido [(3R)-4-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7-[(3-me-
tóxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-
2-i1)-3-metilpiperazin-1-ilJacético,
(140) ácido [(3R)-4-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluorometil )fenil]-7-[(3-metóxi-
2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)-
3-metilpiperazin-1-ilJacético,
(141) ácido [(3R)-4-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[1[1-(metoxi-
metil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-
2-i1)-3-metilpiperazin-1-ilJacético,
(142) ácido [(3R)-4-(5-(5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[1[1-(metoxi-
metil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-
2-i1)-3-metilpiperazin-1-ilJacético,
(143) ácido 3-[(2R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7-
KI1-(metoximetil)ciclopetil]metil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-
2-ilypirazin-2-i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(144) ácido 3-[(2R,6S)-4-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7-
KI1-(metoximetil)ciclopetil]metil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-
2-ilypirazin-2-i1)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]propanoico,
(145) ácido ([1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il) pirazin-2-il)-3,3-dimetilpiperidina-4-ilJóxilacético,
(146) ácido 1-(4-(5-[6-ciano-S-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[1[1-(metoxi-
metil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)pi-
peridina-4-carboxílico,
(147) ácido 3-[(2R)-4-(5-(5-[6-etóxi-S5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)
pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(148) ácido [(3R)-4-(5-(5-[6-etóxi-S5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[([1-(me-
toximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira-
zin-2-il)-3-metilpiperazin-1-ilJacético,
(149) ácido ([1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)
pirazin-2-il)piperidina-4-ilJóxilacético,
(150) ácido ([1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclopetil]|metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-
ilpirazin-2-il)-4-metilpiperidina-4-ilJóxilacético,
(151) ácido ([(1R,3r,58)-8-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-
il]-7-K[1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]
piridin-2-il)pirazin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilJóxil)acético,
(152) ácido ([1-(5-(5-[6-etóxi-S-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[f[1-(metoxi-
metil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-
2-i1)-4-metilpiperidina-4-ilJóxilacético,
(153) ácido 1-(4-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[[[1-(me-
toximetil)ciclo-hexil]Jmetil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fe- nil)piperidina-4-carboxílico,
(154) ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclopetil]|metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-
ilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(155) ácido 3-[(2R)-4-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)
pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(156) ácido 3-[4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)
pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico,
(157) ácido 1-(5-(5-[4-ciclopropil-3-(trifluorometil)fenil]-7-K[1-(metoxime-
til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)
piperidina-4-carboxílico,
(158) ácido 1-(4-(5-[4-ciclopropil-3-(trifluorometil)fenil]-7-K[1-(metoxime-
til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)piperi-
dina-4-carboxílico,
(159) ácido ([1-(5-5-[5-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)
pirazin-2-il)piperidina-4-ilJóxilacético,
(160) ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[5-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-3-il]-7-
KI1-(metoximetil)ciclopetil]metil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-
2-ilypirazin-2-i1)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(161) ácido ([(1R,3s,58)-8-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-
il]-7-K[1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]
piridin-2-il)pirazin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilJóxil)acético, (162) ácido 3-[4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[f[1- (metoximetil)ciclopetil]|metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- ilpirazin-2-i1)-2,2-dimetilpiperazin-1-il]propanoico, (163) ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7- KI1-(metoximetil)ciclopetil]metil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ilypiridin-2-i1)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, (164) ácido [(3R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[f[1- (metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-ilJacético, (165) ácido [(3R)-4-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[[[1-(me- toximetil)ciclo-hexil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pi- razin-2-il)-3-metilpiperazin-1-ilJacético, (166) ácido 3-[4-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[1[1-(metoxi- metil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin- 2-i1)-2,2-dimetilpiperazin-1-il]propanoico, (167) ácido 3-[(2R,6S)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-il]- 7-K[1-(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piri- din-2-il)pirazin-2-i1)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]propanoico, (168) ácido ([1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[f[1- (metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il)pirazin-2-i1)-3,3-dimetilpiperidina-4-ilJóxilacético, (169) ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7- (etilf[1-(metoximetil)ciclopetil]metil«amino)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- ilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(170) ácido ([(1R,3s,58)-8-(5-[5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7-
KI1-(metoximetil)ciclopetil]metil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-
2-ilypirazin-2-i1)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilJóxilacético,
(171) ácido 1-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[[[1-(me-
toximetil)ciclo-hexil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pi-
razin-2-il)piperidina-4-carboxílico,
(172) ácido ([1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclopetil]|metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-
ilpirazin-2-il)piperidina-4-il]sulfanil)acético,
(173) ácido ([1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[1[1-(metoxi-
metil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-
2-il)piperidina-4-il]sulfanil)acético,
(174) ácido [4-(4-[5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[1[1-(metoxi-
metil)ciclobutil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fe-
nóxi)piperidina-1-ilJacético,
(175) ácido [4-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[[[1-(me-
toximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fe-
nóxi)piperidina-1-ilJacético,
(176) ácido 3-[4-(4-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil)fenil]-7-K[1-(metoxime-
til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenóxi)pipe-
ridina-1-il]propanoico,
(177) ácido [4-(3-cloro-4-([5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-il]-7-
KI1-(metoximetil)ciclopetil]metil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-
2-ilfenóxi)piperidina-1-ilJacético,
(178) ácido 3-[4-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclopetil]|metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- ilfenóxi)piperidina-1-il]propanoico,
(179) ácido 3-[(1R,3s,5S)-3-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-
il]-7-K[1-(metoximetil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]pi-
ridin-2-ilYfenóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]propanoico,
(180) ácido [4-(4-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil)fenil]-7-K[1-(metoxime-
til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)pipera-
zin-1-ilJacético,
(181) ácido 1-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[[[1-(me-
toximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fe-
nil)piperidina-4-carboxílico,
(182) ácido 1-(4-(5-[3,5-bis(trifluorometil)feni!]-7-[[1-(metoximetil)ciclo-
petil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)Yfenil )piperidina-4-
carboxílico,
(183) ácido 1-(4-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[1[1-(metoxi-
metil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)pi-
peridina-4-carboxílico,
(184) ácido 1-(4-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7-[(3-me-
tóxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)pi-
peridina-4-carboxílico,
(185) ácido 1-(4-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7-[(3-metóxi-2,2-
dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)piperidina-
4-carboxílico,
(186) ácido (1-[(4-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil)fenil]-7-K[1-(metoxime-
til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)me- til|piperidina-4-il)acético,
(187) ácido 3-[4-(5-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil)fenil]-7-K[1-(metoxime-
til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-il)-
4-hidroxipiperidina-1-il]propanoico,
(188) ácido 3-[4-(5-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil )fenil]-7-[(3-metóxi-2,2-di-
metilpropil )(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pipe-
razin-1-ilpropanoico,
(189) ácido 3-[4-(6-(5-[3-fluoro-5S-(trifluorometil)fenil]-7-K[1-(metoxime-
til)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-3-
il)piperazin-1-il]propanoico,
(190) ácido 3-[4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclopetil]|metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-
ilpirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico,
(191) ácido 3-[4-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclopetil]|metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-
iNfenil)piperazin-1-il]propanoico,
(192) ácido 3-[4-(4-([5-[6-etóxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[1[1-(metoxi-
metil)ciclo-hexil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)Yfenil)pi-
perazin-1-il]propanoico,
(193) ácido 3-[4-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-
iNfenil)piperazin-1-il]propanoico,
(194) ácido 3-[4-(5-(5-[3,5-bis(trifluorometil )fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ci-
clopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)pi- perazin-1-il]propanoico,
(195) ácido 3-[4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-
ilpirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico,
(196) ácido 3-[(28S)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7-
KI1-(metoximetil)ciclobutil]metil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-
2-ilypirazin-2-i1)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(197) ácido 3-[(3S)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7-
KI1-(metoximetil)ciclobutil]metil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-
2-ilypirazin-2-i1)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(198) ácido [(3R)-4-(5-f5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-
il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-ilJacético,
(199) ácido [(3R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-
il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-ilJacético,
(200) ácido [(3R)-4-(5-f5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-
il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-ilJacético,
(201) ácido 3-[4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclopetil]|metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-
3-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il]propanoico,
(202) ácido [(3R)-4-(5-(5-[6-etóxi-S5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[([1-(me-
toximetil)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira- zin-2-il)-3-metilpiperazin-1-ilJacético,
(203) ácido [(3R)-4-(5-f5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[f[1-
(etoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pi-
razin-2-il)-3-metilpiperazin-1-ilJacético,
(204) ácido 1-(4-(5-[4-etóxi-3-(trifluorometil )fenil]-7-[[[1-(metoximetil)ci-
clopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYfenil)piperidina-
4-carboxílico,
(205) ácido 1-(4-(5-[5-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[[[1-(me-
toximetil)ciclo-hexil]Jmetil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fe-
nil)piperidina-4-carboxílico,
(206) ácido 3-[(3R)-4-(4-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7-
KI1-(metoximetil)ciclo-hexil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piri-
din-2-il)fenil)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(207) ácido 3-[(3R)-4-(4-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclo-hexil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-
ifenil)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(208) ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7-
KI1-(metoximetil)ciclopetil]metil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-
2-i1)-3-fluoropiridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(209) 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-f[1-(metoximetil)ciclobutil]me-
til)-N-metil-2-(5-(4-[(1H-tetrazol-5-il)metil]piperazin-1-il)pirazin-2-11)-1H-
imidazo[4,5-b]piridin-7-amina,
(210) 5-[3-fluoro-5S-(trifluorometil)fenil]-N-f[1-(metoximetil)ciclobutil]me-
til)-N-metil-2-(5-(4-[2-(1H-tetrazol-5-il )etil]piperazin-1-il)pirazin-2-i1)-1H-
imidazo[4,5-b]piridin-7-amina, (211) N-(2-[4-(5-(5-[6-ciclopropil-S5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[[[1-(me- toximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira- zin-2-il)piperazin-1-ilJetil)sulfonato de amida, (212) ácido 3-[4-(4-(5-[3-fluoro-5S-(trifluorometil)fenil]-7-K[1-(metoxime- til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilYenil)piperi- dina-1-il]propanoico, e (213) ácido [4-(4-(5-[3-fluoro-S-(trifluorometil)fenil]-7-K[1-(metoxime- til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoil)pi- perazin-1-ilJacético.
7. Composto de azabenzimidazol como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o composto é qualquer um dos seguintes (1) a (12) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo: (1) ácido 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7-[(3-metóxi-2,2-di- metilpropil )(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-il)piperi- dina-4-carboxílico, (2) ácido 1-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-K[1-(metoxime- til)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2- il)piperidina-4-carboxílico, (3) ácido 1-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-il]-7-[f[1-(etoxi- metil)ciclopetil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin- 2-il)piperidina-4-carboxílico, (4) ácido ([1-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-[X[1-(meto-
ximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pira- zin-2-il)piperidina-4-ilJóxilacético,
(5) ácido 3-[4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[[[1-(me-
toximetil)ciclo-hexil]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pi-
razin-2-il)piperazin-1-il]propanoico,
(6) ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclo-hexil]]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-
ilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(7) ácido 3-[(28S)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[f[1-
(metoximetil)ciclo-hexil]]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-
ilpirazin-2-i1)-2-(metoximetil)piperazin-1-ilpropanoico,
(8) ácido 1-(5-(5-[2-etóxi-B-(trifluorometil)piridin-4-i1]-7-K[1-(metoxime-
til)ciclobutil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirazin-2-
il)piperidina-4-carboxílico,
(9) ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-7-[f[1-
(etoximetil)ciclopetil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pi-
razin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico,
(10) ácido ([(1R,3R,58)-8-(5-(5-[2-etóxi-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7-
KI1-(metoximetil)ciclopetil]metil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-
2-ilypirazin-2-i1)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilJóxilacético,
(11) ácido 3-[(38R)-4-(5-(5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil )piridin-4-i1]-7-
KI1-(metoximetil)ciclo-hexil]]Jmetil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piri-
din-2-il)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, e
(12) ácido 3-[(3R)-4-(5-(5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil )piridin-3-i1]-7-
KI1-(metoximetil)ciclopetil]metil(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-
2-ilypirazin-2-i1)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto de azabenzimidazol como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 7 ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo ou um solvato do mesmo, como um ingrediente ativo.
9. PAM M3, caracterizado pelo fato de que compreende o composto de azabenzimidazol como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo, como um ingrediente ativo.
10. Agente profilático ou terapêutico para distúrbios de esva- ziamento e/ou armazenamento em doença da bexiga/uretral, glaucoma ou diabetes, nos quais o receptor de M3 está envolvido, caracterizado pelo fato de que compreende o composto de azabenzimidazol como de- finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo, como um ingre- diente ativo.
11. Agente profilático ou terapêutico de acordo com a reivin- dicação 10, caracterizado pelo fato de que os distúrbios de esvazia- mento e/ou armazenamento em doença da bexiga/uretral, na qual o re- ceptor de M3 está envolvido, são devido à bexiga hipoativa, bexiga hi- potônica, bexiga acontráctil, subatividade do destrusor, bexiga neurogê- nica, falha de relaxamento uretral ou dissinergia do esfíncter uretral ex- terno do detrusor.
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