CN112368282B - 氮杂苯并咪唑化合物和医药 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于，提供具有M3 PAM作用的化合物。作为本发明，可列举出例如下式[1]所示的氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐。本发明化合物具有M3 PAM活性。此外，本发明化合物由于具有M3 PAM活性，因此作为膀胱活动低下症、低张力性膀胱、无收缩膀胱、排尿肌活动低下症和神经源性膀胱中的排尿障碍、蓄尿障碍的预防剂或治疗剂是有用的。

Description

氮杂苯并咪唑化合物和医药
技术领域
本发明涉及含有新型氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐、或者其溶剂合物作为有效成分的药物组合物。
背景技术
乙酰胆碱(ACh)是从副交感神经、运动神经的末端释放，并通过与乙酰胆碱受体(AChR)结合而传递神经刺激的神经传导物质。乙酰胆碱受体被大致分为G蛋白共轭型的蕈毒碱受体和离子通道型的烟碱受体。蕈毒碱受体被分类为M1～M5这5个亚型。M3亚型的蕈毒碱受体(以下有时称为“M3受体”)主要在膀胱、消化道、瞳孔、唾液腺、泪腺等中表达，有报告称其干预膀胱、消化道、瞳孔的收缩、唾液和泪液的分泌等(参照非专利文献1、2)。
并且，期待具有增强M3受体信号这一作用的化合物作为膀胱·尿路系疾病、消化道疾病、口腔疾病和眼病等的预防剂或治疗剂而有用(参照非专利文献3～6)。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Pharmacolical Reviews,1998,Vol.50,No.2,p.279-290
非专利文献2：British Journal of Pharmacology,2006,Vol.148,No.5,p.565-578
非专利文献3：Arabian Journal of Urology,2013,Vol.11,No.4,p.319-330
非专利文献4：Clinics in Colon and Rectal Surgery.,2012,Vol.25,p.12-19
非专利文献5：Expert Opinion on Pharmacotherapy,2009,Vol.10,No.16,p.2663-2677
非专利文献6：Journal of Inflammation,2017,Nov21,14:26
非专利文献7：Trends in Pharmacological Sciences,2017,Vol.38,No.9,p.837-847
非专利文献8：Nature,2012,Vol.482,p.552-556。
发明内容
发明所要解决的课题
在G蛋白共轭型的受体中，报告有多个与内源性激动剂发生结合的正构部位不同的变构部位的结构，近年来，该变构部位备受关注(参照非专利文献7)。根据与变构部位结合的配体，使受体的结构发生变化，使内源性激动剂与受体的结合力增加。由此，对于受体能够增强内源性激动剂刺激依赖性的信号的水平。本说明书中，将通过这样地与变构部位结合而增强由内源性激动剂引起的受体信号水平的配体称为正变构调节剂(PositiveAllosteric Modulator：PAM)。即，正变构调节剂是指在与内源性激动剂发生结合的正构部位不同的变构部位进行结合而增强激动剂的信号的配体。
此外，近年来，针对M3受体还报告有与内源性激动剂(乙酰胆碱、蕈毒碱)发生结合的正构部位不同的变构部位(参照非专利文献8)。可以认为：M3受体的PAM(以下记作“M3PAM”)对于M3受体能够增强内源性激动剂刺激依赖性的信号水平。因此，期待M3 PAM在生理条件下进一步增强M3受体的信号水平，在对于M3受体相关的疾病的治疗方面是有希望的。
本发明的目的在于，提供具有M3 PAM活性的化合物。
用于解决课题的方法
本发明人等经深入研究，结果发现：下述式[1]所示的氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐、或者其溶剂合物(在说明书中有时称为“本发明化合物”)具有M3 PAM活性，从而完成了本发明。
即，本发明可列举出以下的(项1)～(项4)的发明。
(项1)
下式[1]所示的氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐、或者其溶剂合物，
[化1]
[式中，R1为氢原子或烷基，或者两个R1可以与邻接的碳原子一同形成3～7元的环烷基或含有氧的非芳香族杂环；
R2为氢原子、烷基、环烷基、环烷基所取代的烷基、或者烷氧基烷基；
R3为氢原子、烷基或烷氧基烷基，
R4为可以被选自烷基、三卤代烷基、烷氧基、氰基和环烷基中的1个或2个基团取代的吡啶基，或者可以被选自三卤代烷基、卤素、烷氧基和环烷基中的1个～3个基团取代的苯基；
A为以下的A-1、A-2、A-3、A-4或A-5所示的基团，
[化2]
(各基团的左侧的连接键键合于式[1]的氮杂苯并咪唑的2位，右侧的连接键键合于式[1]的W，R11为选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基和硝基中的基团)。；
W为连接键、或者以下的W-1、W-2或W-3所示的基团，
[化3]
(R21为氢原子或烷基)。；
B为以下的B-1、B-2、B-3或B-4所示的基团，
[化4]
(各基团的左侧的连接键键合于式[1]的W，右侧的连接键键合于式[1]的Y，U1为氮原子或CR41，U2为氮原子或CR42，R41和R42各自独立地为氢原子、烷基、卤素或羟基，m和n分别为1、2或3，R31和R32各自独立地为氢原子、烷基、卤素或烷氧基烷基，或者R31与R32可以与邻接的碳原子一同形成亚烷基桥连(R31和R32在除U1和U2之外的可取代的任意位置进行取代)。；
Y为氢原子、或者以下的Y-1～Y-4或Y-11～Y-16所示的基团，
[化5]
(R51为烷基，p为1、2或3，q为0、1或2，r为1、2或3，T为O、S、SO2或NR61，此处，R61为氢原子、烷基，s为0、1、2或3，t为0或1)。；
选自以下的(a)～(d)中的任意情况：
(a)在W为连接键的情况下，
·B为B-1或B-2且U2为氮原子时，
Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4；
·B为B-1、B-2且U2为CR42时(R42的含义与前述相同)，
U1为氮原子，
Y为Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16，
·B为B-3或B-4时，
Y为氢原子；
(b)在W为W-1的情况下，
·B为B-1，
U1为氮原子，
U2为氮原子时，Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4，
·B为B-1，
U1为氮原子，
·U2为CR42时(R42的含义与前述相同)，
Y为Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16；
(c)在W为W-2的情况下，
·B为B-1或B-2，
U1为氮原子，
U2为氮原子时，Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4，
·B为B-1或B-2，
U1为氮原子，
U2为CR42时(R42的含义与前述相同)，
Y为Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16，
·B为B-3或B-4时，Y为氢原子；
(d)在W为W-3的情况下，
·B为B-1，
U1为CR41(R41的含义与前述相同)，
U2为氮原子时，
Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4)。]
(项2)
药物组合物，其含有(项1)所述的氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐、或者其溶剂合物作为有效成分。
(项3)
M3 PAM，其含有(项1)或(项2)中任一项所述的氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐、或者其溶剂合物作为有效成分。
(项4)
M3受体相关的膀胱·尿路系疾病中的排尿障碍或蓄尿障碍、青光眼或糖尿病的预防剂或治疗剂，其含有(项1)～(项3)中任一项所述的氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐、或者其溶剂合物作为有效成分。
发明效果
根据本发明，能够提供具有M3 PAM活性的氮杂苯并咪唑化合物。
具体实施方式
以下，针对本说明书中使用的各术语的定义进行详述。
“卤素”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
作为“烷基”，可列举出例如直链或支链的具有1个～10个碳原子、优选具有1个～8个碳原子、更优选具有1个～6个碳原子的烷基。具体而言，可列举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、叔戊基、2-甲基丁基、异戊基、新戊基、正己基、仲己基、1-乙基丁基、异己基、新己基、1,1-二甲基丁基、丁基、2-乙基丁基、1,2,2-三甲基丙基、2,2-二甲基丁基、正庚基、异庚基、正辛基和异辛基等。
作为“烷氧基烷基”和“环烷基所取代的烷基”的烷基部分，可列举出与上述相同的“烷基”。
“三卤代烷基”表示在上述“烷基”上取代有3个上述“卤素”的基团。具体而言，可列举出例如三氟甲基、三氯甲基和三氟乙基等。
“烷氧基”表示上述“烷基”键合于氧原子而得的基团。可列举出例如直链或支链的具有1个～8个碳原子、优选具有1个～6个碳原子的烷氧基。具体而言，可列举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基和正辛氧基等。
作为“烷氧基烷基”的烷氧基部分，可列举出与上述相同的“烷氧基”。
“亚烷基”可列举出具有碳原子数1～6的直链或支链状的2价烃基的亚烷基。具体而言，可列举出亚甲基、亚乙基和亚丙基等。
作为“环烷基”，可列举出例如碳原子数为3个～10个的1～3环性的饱和烃基。优选碳原子数为3个～6个的单环的环烷基。具体而言，可列举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.1.0]戊基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基等。
作为“环烷基所取代的烷基”的环烷基部分，可列举出与上述相同的“环烷基”。
作为“含有氧的非芳香族杂环基”，可列举出例如作为成环原子除了碳原子之外还含有氧原子的3～8元的非芳香族杂环基、更优选为5～7元的非芳香族杂环基。具体而言，可列举出氧杂环戊基(1-氧杂环戊基、2-氧杂环戊基)、氧杂环己基(1-氧杂环己基、2-氧杂环己基、3-氧杂环己基)和氧杂环庚基(1-氧杂环庚基、2-氧杂环庚基、3-氧杂环庚基)等。
以下，针对式[1]的各符号进行说明。
式[1]中的R1为氢原子或烷基，或者两个R1可以与邻接的碳原子一同形成3～7元的环烷基或含有氧的非芳香族杂环。
作为R1所述的“烷基”，优选为甲基、乙基、正丙基、正丁基，更优选为甲基、乙基。
作为R1所述的“环烷基”，优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，更优选为环丁基、环戊基、环己基。
作为R1所述的“含有氧的非芳香族杂环基”，优选为1-氧杂环己基、2-氧杂环己基、3-氧杂环己基，更优选为3-氧杂环己基。
式[1]所述的R2为氢原子、烷基、环烷基、环烷基所取代的烷基或烷氧基烷基。
作为R2所述的“烷基”，优选为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基，更优选为甲基、乙基、正丙基、正丁基。
作为R2所述的“环烷基”，优选为环丙基、环丁基。
作为R2所述的“环烷基所取代的烷基”的环烷基，优选为环丁基、环戊基，更优选为环丁基。
作为R2所述的“环烷基所取代的烷基”的烷基，优选为甲基、乙基，更优选为甲基。
作为R2所述的“烷氧基烷基”的烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基，更优选为甲氧基、乙氧基。
作为R2所述的“烷氧基烷基”的烷基，优选为甲基、乙基、丙基，更优选为甲基、乙基。
式[1]中的R3为氢原子、烷基、环烷基、环烷基所取代的烷基或烷氧基烷基。
作为R3所述的“烷基”，优选为甲基、乙基、正丙基，更优选为甲基、乙基。
作为R3所述的“烷氧基烷基”的烷基，优选为甲基、乙基、丙基，更优选为甲基、乙基。
作为R3所述的“烷氧基烷基”的烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基，更优选为甲氧基。
式[1]中的R4为可以被选自烷基、三卤代烷基、烷氧基、氰基和环烷基中的1个或2个基团取代的吡啶基，或者可以被选自三卤代烷基、卤素、烷氧基和环烷基中的1个～3个基团取代的苯基。
作为R4所述的可以被1个或2个烷基取代的吡啶基中的“烷基”，优选为甲基、乙基、正丙基。
作为R4所述的可以被1个或2个烷基取代的吡啶基中的“三卤代烷基”，优选为三氟甲基。
作为R4所述的可以被1个或2个烷氧基取代的吡啶基中的“烷氧基”，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基，更优选为乙氧基。
作为R4所述的可以被1个或2个环烷基取代的吡啶基中的“环烷基”，优选为环丙基、环丁基，更优选为环丙基。
作为R4所述的可以被1个～3个三卤代烷基取代的苯基中的“三卤代烷基”，优选为三氟甲基。
作为R4所述的可以被1个～3个卤素取代的苯基中的“卤素”，优选为氯原子、溴原子、氟原子，更优选为氟原子。
作为R4所述的可以被1个～3个烷氧基取代的苯基中的“烷氧基”，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基，更优选为甲氧基、乙氧基。
作为R4所述的可以被苯基取代的“环烷基”，优选为环丙基、环丁基，更优选为环丙基。
作为R4，优选为被选自上述烷基、三卤代烷基、烷氧基、氰基和环烷基中的1个基团、以及三卤代烷基取代的吡啶基。
式[1]中的A为下述A-1、A-2、A-3、A-4或A-5所示的基团。
[化6]
式[1]中的R11为选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基和硝基中的基团。
作为R11所述的“卤素”，优选为氯原子、溴原子、氟原子，更优选为氯原子、氟原子。
作为R11所述的“烷基”，优选为甲基、乙基、正丙基，更优选为甲基、乙基。
作为R11所述的“烷氧基”，优选为甲氧基、乙氧基，更优选为甲氧基。
作为式[1]中的A，优选为A-4。
式[1]中的W选自连接键(abond)或以下的W-1、W-2或W-3。
[化7]
W-1中的R21为选自氢原子、烷基中的基团。
作为R21所述的“烷基”，优选为甲基、乙基，更优选为甲基。
作为式[1]中的W，优选为连接键(abond)。
B选自以下的B-1、B-2、B-3或B-4。
[化8]
(B-1～B-4各基团的左侧的连接键键合于式[1]的W，右侧的连接键键合于式[1]的Y)。
U1表示氮原子或CR41，U2表示氮原子或CR42。
R41和R42各自独立地表示氢原子、烷基、卤素或羟基。
作为R41和R42所述的“烷基”，优选为甲基、乙基，更优选为甲基。
m和n分别为1、2或3。
R31和R32各自独立地为氢原子、烷基、卤素或烷氧基烷基，或者R31与R32可以与邻接的碳原子一同形成亚烷基桥连。
R31和R32在除U1和U2之外的可取代的任意位置进行取代。
作为R31和R32所述的“烷基”，优选为甲基、乙基，更优选为甲基。
作为R31和R32所述的“卤素”，优选为氟原子。
作为R31和R32所述的“烷氧基烷基”的“烷基”，优选为甲基、乙基、正丙基，更优选为甲基、乙基。
作为R31和R32所述的“烷氧基烷基”的烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基，更优选为甲氧基。
作为R31与R32一同形成的亚烷基桥连，优选为碳原子数1～3的直链的亚烷基桥连，更优选为亚甲基交联或亚乙基交联。
作为式[1]中的B，优选为B-1、B-2、B-4，更优选为B-1、B-4，进一步优选为B-1。
Y为氢原子或者选自以下的Y-1～Y-4或Y-11～Y-16。
[化9]
R51为烷基，p为1、2或3，q为0、1或2，r为1、2或3，T为O、S、SO2或NR61，此处，R61为氢原子、烷基，s为0、1、2或3，t为0或1。
作为R51和R61所述的“烷基”，优选为甲基、乙基、正丙基，更优选为甲基、乙基。
作为式[1]中的Y，优选为Y-1、Y-2、Y-3、Y-11、Y-12、Y-15。
作为式[1]中的W、B和Y的组合，
(a)在W为连接键的情况下，
·B为B-1或B-2且U2为氮原子时，
Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4，优选为Y-1、Y-2、Y-3。
·B为B-1、B-2且U2为CR42时(R42的含义与前述相同)，
U1为氮原子，
Y为Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16，优选为Y-11、Y-12、Y-15。
·B为B-3或B-4时，
Y为氢原子；
(b)在W为W-1的情况下，
·B为B-1，
U1为氮原子，
U2为氮原子时，Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4，优选为Y-1、Y-2、Y-3。
·B为B-1，
U1为氮原子，
U2为CR42时(R42的含义与前述相同)，
Y为Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16，优选为Y-11、Y-12、Y-15。
(c)W为W-2的情况下，
·B为B-1或B-2，
U1为氮原子，
U2为氮原子时，Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4，优选为Y-1、Y-2、Y-3。
·B为B-1或B-2，
U1为氮原子，
U2为CR42时(R42的含义与前述相同)，
Y为Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16，优选为Y-11、Y-12、Y-15。
·B为B-3或B-4，
Y为氢原子；
(d)W为W-3的情况下，
·B为B-1，
U1为CR41(R41的含义与前述相同)，
U2为氮原子，
Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4，优选为Y-1、Y-2、Y-3。
本发明化合物可以按照例如以下说明的方法、后述实施例或公知方法，由公知化合物或可容易合成的中间体来制造。在本发明化合物的制造中，在原料具有对反应造成影响的取代基的情况下，通常预先通过公知方法用适当的保护基保护原料后再进行反应。保护基可以在反应后通过公知的方法来去除。
本发明所述的氮杂苯并咪唑化合物可以直接用作药物，也可以通过公知的方法制成医药上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物的形式来使用。作为医药上可接受的盐，可列举出例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐；乙酸、苹果酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等有机酸的盐；或者锂、钾、钠等碱金属的盐；镁、钙等碱土金属的盐；铵盐等有机碱的盐。这些盐可通过通常进行的方法来形成。
溶剂合物含有与有机溶剂形成的溶剂合物、水合物。作为医药上可接受的溶剂合物，可列举出例如醇合物(可列举出例如乙醇合物等)、水合物。作为水合物，可列举出例如一水合物、二水合物等。形成溶剂合物时，可以与任意种类和数量的溶剂进行配位，医药上可接受的盐也可以形成溶剂合物。
例如，在本发明化合物为盐酸盐的情况下，可通过将本发明所述的氮杂苯并咪唑化合物溶解于氯化氢的醇溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的1,4-二噁烷溶液、氯化氢的环戊基甲基醚溶液或氯化氢的二乙基醚溶液来获得。
本发明化合物之中，具有手性碳的物质之中的各立体异构体和它们的混合物均包括在本发明中。立体异构体可以通过例如从外消旋体中利用其碱性并使用光学活性的酸(酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、苯乙醇酸、10-樟脑磺酸等)，通过公知方法进行旋光拆分来制造，也可以将预先制备的光学活性的化合物用于原料来制造。另外，还可以通过使用了手性柱的旋光拆分、不对称合成来制造。
本发明中的式[1]不限定于特定的异构体，包括全部可能的异构体、外消旋体。例如，如下所述那样，还含有互变异构体[1Eq]、立体异构体。
[化10]
(式中，各符号的含义与前述相同)。
本发明化合物[1]及其盐可以按照例如下述方法、后述实施例或公知方法，由其自身公知的化合物或者能够由公知化合物容易制备的中间体来制造。
下述制造方法中的各工序所使用的溶剂、试剂和原料已有市售时，可以直接使用市售品。此外，通过后述制造方法中的各工序而得到的化合物、所使用的原料可以形成盐，也可以通过公知方法而转换成其它种类的盐或游离体。反之，通过下述制造方法中的各工序而得到的化合物、所使用的原料为游离体时，可以通过公知的方法而转换成目标的盐。作为所述盐的例子，可列举出与前述本发明化合物中使用的盐相同的盐。
在本发明化合物的制造中，在原料具有可能对反应造成影响的取代基的情况下，可以预先通过公知的方法对这些取代基导入有保护基，也可以在反应后根据需要通过去除保护基来获得目标化合物。作为这种保护基，可列举出例如伍兹(Wuts)和格林(Greene)著的“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”、第4版、John Wiley&SonsInc.、2006年或者寇新斯基(P.J.Kocienski)著的“Protecting Groups”、第3版、Thieme、2005年中示出的保护基等，根据这些反应条件来适当选择并使用即可。
通过下述制造方法的各工序而得到的化合物可以按照常规方法，使用溶剂萃取、浓缩、蒸馏、升华、重结晶、再沉淀、色谱法等方法进行单离或提纯，或者，也可以在反应混合物或粗产物的状态下用于后续工序。
下述制造方法中的各工序的反应只要没有特别记载，则可以通过将公知方法、例如拉洛克(R.C.Larock)著的“Comprehensive Organic Transformations：A Guide toFunctional Group Preparations 2nd Edition”、John Wiley&Sons Inc.、1999年、日本化学会编撰的“实验化学讲座”、第4版、丸善公司、1992年、柯迪(L.Kuerti)和扎科(B.Czako)著、富冈清监译“从人名反应中学习到的有机合成战略”、化学同人、2006年、兹韦费尔(G.S.Zweifel)和南滋(M.H.Nantz)著、桧山为次郎译“最新有机合成法·设计和战略”、化学同人、2009年等中记载的方法或者实施例中记载的方法等进行适当改良或组合使用来进行。
本发明化合物[1]根据W的种类而由下述化合物[I]、[II]、[III]或[IV]构成，可通过以下示出的方法来制造，本发明化合物及其原料的制造方法不限定于以下例子。
[化11]
(式中的R1、R2、R3、R4、R21、A和后述的B-1、B-2、B-3、B-4、U1、U2、CR41、CR42、Y-1、Y-2、Y-3、Y-4、Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15、Y-16的含义与前述相同。
·[I]中，1B为B-1或B-2且U2为氮原子时，1Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4；1B为B-1、B-2且U2为CR42时，U1为氮原子，1Y为Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16；1B为B-3或B-4时，1Y为氢原子。
·[II]中，2B为B-1或B-2且U1为氮原子，U2为氮原子时，2Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4；2B为B-1或B-2且U1为氮原子，U2为CR42时，2Y为Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16；2B为B-3或B-4时，2Y为氢原子，
·[III]中，3B为B-1且U1为氮原子，U2为氮原子时，3Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4；3B为B-1且U1为氮原子，U2为CR42时，3Y为Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16。
·[IV]中，4B为B-1，U1为CR41，U2为氮原子，4Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4)。
制法1：化合物[Ia](在W为连接键的情况下)的制法(其一)
化合物[I]中，在1B为B-1或B-2且1Y为选自Y-1、Y-2、Y-3、Y-4、Y-11、Y-12、Y-14和Y-15中的基团的情况下，或者，在1B为B-4且1Y为氢原子的情况下，可通过以下的方法来制造。
[化12]
/>
(式中，R1、R2、R3、R4和A的含义与前述相同。1Y’为(i)烷基；(ii)Y-1、Y-2、Y-3、Y-11、Y-12、Y-15分别对应的酯体、即以下的Y'-1、Y'-2、Y'-3、Y'-11、Y'-12、Y'-15所示的基团；或者(iii)Y-4、Y-14各自的前体、即Y'-4、Y'-14所示的基团。其中，在1Ba为B-1或B-2的情况下，1Y’为Y'-1、Y'-2、Y'-3、Y'-11、Y'-12或Y'-15，在1Ba为B-4的情况下，1Y’为烷基)。
[化13]
(式中，p、q、r、s、T、R51和1Ba的含义与前述相同。R表示烷基，可列举出例如甲基或乙基)。
工序1
本工序是通过化合物[2]与市售或可按照公知方法而制造的化合物[3a]的缩合环化来制造化合物[4a]的工序，可按照其自身公知的方法来进行。
本工序中使用的化合物[3a]的量相对于化合物[2]适合在0.5摩尔当量～2摩尔当量的范围内。
本工序在氧化剂的存在下进行。作为所使用的氧化剂，可列举出例如连二亚硫酸钠、焦亚硫酸钠等。
氧化剂相对于化合物[2]适合在1摩尔当量～5摩尔当量的范围内。
作为本工序中使用的溶剂，只要不干预反应就没有特别限定，可列举出甲苯、二甲苯等烃类；1,4-二噁烷、四氢呋喃(以下称为“THF”)、乙二醇二甲基醚(以下称为“DME”)等醚类；二甲基甲酰胺(以下称为“DMF”)、二甲基乙酰胺(以下称为“DMA”)、N-甲基吡咯烷酮(以下称为“NMP”)等酰胺类；乙醇、丙醇等醇类；二甲基亚砜(以下称为“DMSO”)、乙腈、水或它们的混合溶剂。
反应温度根据所使用的原料和试剂的种类而异，通常可以在20℃～200℃、优选在50℃～180℃的范围内进行。此外，根据需要，也可以使用微波反应装置。
反应时间根据所使用的原料的种类、反应温度而异，通常适合在0.5小时～24小时的范围内。
工序2
本工序是在通过工序1而得到的化合物[4a]的1Y’为酯体时选择的，通过将所述酯部分在适当的酸或碱的存在下且在适当的溶剂中发生水解而得到化合物[Ia]的工序。
本工序中，作为所使用的酸，可列举出盐酸、硫酸那样的无机酸；三氟乙酸(以下称为“TFA”)、甲磺酸、甲苯磺酸那样的有机酸。作为碱，可列举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等无机碱。
本工序中，酸或碱的用量相对于化合物[4a]适合在1摩尔当量～10摩尔当量的范围内。根据需要，也可以相对于化合物[4a]而使用过量的酸或碱。
作为所使用的溶剂，只要不干预反应就没有特别限定，可列举出例如甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类；THF、二乙基醚、1,4-二噁烷、DME等醚类；乙腈、丙腈等腈类；丙酮等酮类、水或它们的混合溶剂。
反应温度根据所使用的原料和试剂的种类而异，通常可以在20℃～200℃、优选可以在20℃～100℃的范围内进行。此外，根据需要，也可以使用微波反应装置。
反应时间根据所使用的原料的种类、反应温度而异，通常适合在0.5小时～4天的范围内。
工序2’
本工序是通过工序1而得到的化合物[4a]的1Y’为腈体时选择的，通过使所述腈体与叠氮化合物和适当的胺盐发生反应而得到具有四唑基的化合物[Ia]的工序。
本工序中，所使用的叠氮化合物和胺盐的量相对于化合物[4a]适合在1摩尔当量～10摩尔当量的范围内。
作为可使用的叠氮化合物，可列举出例如叠氮化钠等。
作为可使用的胺盐，可列举出氯化铵、三乙基胺盐酸盐等。
作为所使用的溶剂，只要不干预反应就没有特别限定，可列举出甲苯、二甲苯等烃类；DMF、DMA、NMP等酰胺类；DMSO、水或它们的混合溶剂。
反应温度根据所使用的原料和试剂的种类而异，通常可以在80℃～200℃的范围内进行。此外，根据需要，也可以使用微波反应装置。
反应时间根据所使用的原料的种类、反应温度而异，通常适合在1小时～48小时的范围内。
需要说明的是，本工序2’也可以应用于与后述化合物[II]、[III]和[IV]对应的四唑化合物的合成。
化合物[2]的制法
作为原料化合物的二胺化合物[2]可按照例如以下列举的制法来制造。
[化14]
/>
(式中，R1、R2、R3和R4的含义与前述相同。R5a和R5b均表示羟基，或者，R5a与R5b一同为-O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-、-O-(CH2)3-O-或O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-，L1、L2为离去基团，作为L1、L2的例子，可列举出例如氯原子、溴原子等)。
工序1
本工序是通过在钯催化剂和碱的存在下的化合物[5]与市售或可通过公知方法而制造的硼化合物[6]的反应、所谓交叉偶联反应而得到化合物[7]的工序。
所使用的化合物[6]的量相对于化合物[5]适合在1摩尔当量～3摩尔当量的范围内。
作为所使用的钯催化剂，可列举出例如三(二亚苄基丙酮)二钯·氯仿加成物(以下称为“Pd2(dba)3·CHCl3”)、三(二亚苄基丙酮)二钯(以下称为“Pd2(dba)3”)、四(三苯基膦)钯(以下称为“Pd(PPh3)4”)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)·二氯甲烷加成物(以下称为“Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2”)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(以下称为“PdCl2(PPh3)2”)、[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(以下称为“Pd(dtbpf)Cl2”)、双(三环己基膦)钯(II)二氯化物(以下称为“PdCl2(PCy3)2”)、乙酸钯(II)(以下称为“Pd(OAc)2”)等。
所使用的钯催化剂的量相对于例如化合物[5]适合在0.01摩尔当量～0.3摩尔当量的范围内。
作为所使用的碱，可列举出例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、乙酸钾、磷酸三钠、磷酸三钾等无机碱。
所使用的碱量相对于化合物[5]适合在例如1摩尔当量～4摩尔当量的范围内。
本工序中，可根据需要而使用适当的配体。作为可使用的配体的例子，可列举出例如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(以下称为“dppf”)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(以下称为“Xantphos”)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(以下称为“XPhos”)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(以下称为“BINAP”)、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙基联苯(以下称为“RuPhos”)、三苯基膦(以下称为“PPh3”)、三环己基膦(以下称为“PCy3”)等。
所使用的配体量相对于例如钯催化剂适合在1摩尔当量～5摩尔当量的范围内。
本工序中，作为所使用的溶剂，只要不干预反应就没有特别限定，可列举出例如甲苯、二甲苯等烃类；1,4-二噁烷、THF、DME等醚类；DMF、DMA、NMP等酰胺类；乙醇、2-丙醇、叔丁醇等醇类；水或它们的混合溶剂。
反应温度根据所使用的原料和试剂的种类而异，通常适合在20℃～200℃的范围内。此外，根据需要，也可以使用微波反应装置。
反应时间根据所使用的原料的种类、反应温度而异，通常适合在0.1小时～24小时的范围内。
此外，化合物[7]也可以历经以下的工序2和工序3来制造。
工序2
本工序是化合物[10]与化合物[6]的使用了钯催化剂的交叉偶联反应，可以利用与前述工序1相同的反应条件来实施。
工序3
本工序是在适当的硝基化剂的存在下将化合物[11]进行硝基化而得到化合物[7]的工序，作为硝基化反应，可以按照公知的方法来实施。
作为所使用的硝基化剂，可列举出例如硝酸、发烟硝酸、硝酸铜、硝酸钠、硝酸钾等。
所使用的硝基化剂的量相对于化合物[11]适合在1摩尔当量～1.1摩尔当量的范围内。
本工序中，作为所使用的溶剂，可按照所使用的试剂种类来选择，可列举出例如浓硫酸、浓盐酸等。
反应温度根据所使用的原料和试剂的种类而异，通常适合在0℃～40℃的范围内、更优选在5℃～15℃的范围内。
反应时间根据所使用的原料和试剂的种类、反应温度而异，通常适合在0.5小时～12小时的范围内、更优选在1小时～3小时的范围内。
工序4
本工序是通过化合物[7]与市售或可按照公知方法而制造的化合物[8]的反应而得到芳香族氨基化合物[9]的工序。
化合物[7]可以以其与适当酸形成的盐、例如盐酸盐、三氟乙酸盐等的形态来使用。
作为化合物[8]的用量，相对于化合物[7]适合在0.5摩尔当量～1.5摩尔当量的范围内。
本工序中，可根据需要而使用碱。作为可使用的碱，可列举出例如三乙胺(以下称为“TEA”)、N,N-二异丙基乙胺(以下称为“DIPEA”)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(以下称为“DBU”)等有机碱；碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等无机碱。
作为碱的用量，相对于例如化合物[7]适合在1摩尔当量～10摩尔当量的范围内。
作为所使用的溶剂，只要不干预反应就没有特别限定，可列举出例如甲苯、二甲苯等烃类；1,4-二噁烷、THF、DME等醚类；DMF、DMA等酰胺类；乙腈、丙腈等腈类；2-丙醇、叔丁醇等醇类；DMSO、水或它们的混合溶剂。
反应温度根据所使用的原料和试剂的种类而异，通常适合在20℃～200℃的范围内。此外，根据需要，也可以使用微波反应装置。
反应时间根据所使用的原料的种类、反应温度而异，通常适合在0.5小时～24小时的范围内。
此外，以化合物[5]作为原料来制造化合物[9]时，更换工序1和工序4的顺序也可以获得化合物[9]。此时的反应条件与前述工序1和工序4的反应条件相同。
工序5
本工序是通过将化合物[9]的硝基还原而得到芳香族二胺化合物[2]的工序，可以按照其自身公知的方法来进行。本还原反应通过例如在适当的溶剂中使用还原铁和氯化铵等进行铁还原、使用锌粉末和氯化铵或乙酸等进行锌还原等来实现。
作为本还原反应中可使用的还原剂，可列举出还原铁、锌粉末、氯化锡(II)等。
本工序中，所使用的还原剂的量相对于化合物[9]适合在1摩尔当量～10摩尔当量的范围内。
本还原反应中使用上述金属试剂时，通常使用酸。作为所使用的酸，可列举出盐酸、乙酸、氯化铵等。
本工序中，所使用的酸量相对于化合物[9]适合在1摩尔当量～10摩尔当量的范围内。
本工序中，作为所使用的溶剂，只要不干预反应就没有特别限定，可列举出例如甲苯、1,4-二噁烷等烃类；THF、DME等醚类；乙酸乙酯等酯类；丙酮等酮类；乙腈等腈类；DMF等酰胺类；或者甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇等醇类；水或它们的混合溶剂。
反应温度根据所使用的原料和试剂的种类而异，通常适合在0℃～200℃的范围内。
反应时间根据所使用的原料和试剂的种类、反应温度而异，通常适合在1小时～24小时的范围内。
化合物[8]的制法
上述化合物[2]的原料、即化合物[8]可按照例如以下列举的制法来制造。
[化15]
(式中，R1、R2和R3的含义与前述相同。RA为烷基，是与R1相同的烷基。R为烷基，作为R的例子，可列举出例如甲基、乙基等。u为0、1、2、3或4，L3、L4和L5表示离去基团，作为L3、L4和L5的例子，可列举出例如溴原子、氯原子、碘原子等。P1表示保护基，可列举出例如叔丁氧基羰基(以下称为“Boc”)、苄氧基羰基(以下称为“Cbz”)、苄基(以下称为“Bn”)、对甲氧基苄基(以下称为“PMB”)、2-硝基苯磺酰基(以下称为“Ns”)和4-甲苯磺酰基(以下称为“Ts”)等)。
工序1
本工序是在碱的存在下使用作为烷基化剂的[13]或[14]由氰基乙酸酯[12]得到化合物[15]的工序，可按照其自身公知的方法来进行。
作为所使用的烷基化剂，可列举出例如甲基碘、乙基碘、1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷、1,5-二溴戊烷等。
关于所使用的烷基化剂的量，在使用烷基化剂[13]的情况下，相对于化合物[12]适合在2摩尔当量～2.5摩尔当量的范围内，在使用烷基化剂[14]的情况下，相对于化合物[12]适合在1摩尔当量～1.3摩尔当量的范围内。
作为所使用的碱，可列举出例如氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、DBU等。
所使用的碱量相对于化合物[12]适合在2摩尔当量～5摩尔当量的范围内。
作为反应溶剂，只要不干预反应就没有特别限定，可列举出例如DMF、DMA等酰胺类；THF等醚类；乙腈等腈类；DMSO或它们的混合溶剂。
反应温度根据所使用的原料和试剂的种类而异，通常适合在20℃～150℃的范围内。
反应时间根据所使用的原料的种类、反应温度而异，通常适合在0.5小时～24小时的范围内。
工序2
本工序是利用还原剂将化合物[15]的酯部分进行还原而得到化合物[16]的工序。
作为所使用的还原剂，可列举出例如硼氢化锂等。硼氢化锂也可以通过将氯化锂和硼氢化钠在反应体系中混合来制备。
所使用的还原剂的用量相对于化合物[15]适合在1摩尔当量～5摩尔当量的范围内。
通过上述方法在反应体系中制备硼氢化锂时的氯化锂和硼氢化钠的用量相对于化合物[15]适合在1摩尔当量～5摩尔当量的范围内。
作为本工序中使用的溶剂，只要不干预反应就没有特别限定，可列举出例如甲醇、乙醇等醇类；THF、1,4-二噁烷、DME等醚类；二氯甲烷等卤代烃类；水或它们的混合溶剂。
反应温度根据所使用的原料和试剂的种类而异，通常适合在-10℃～80℃的范围内。
反应时间根据所使用的原料的种类、反应温度而异，通常适合在0.1小时～24小时的范围内。
工序3
本工序是在碱的存在下使用烷基化剂[17]将化合物[16]的羟基进行烷基化而得到化合物[18]的工序，作为烷基化反应，可以按照公知的方法来进行。
作为所使用的烷基化剂，可列举出例如甲基碘、乙基碘、1-溴丁烷、1-碘丁烷、1-溴-2-甲氧基乙烷等。
所使用的烷基化剂的量相对于化合物[12]适合在1摩尔当量～1.5摩尔当量的范围内。
作为所使用的碱，可列举出例如氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、DBU等。
所使用的碱的量相对于化合物[12]适合在1摩尔当量～2摩尔当量的范围内。
作为本工序中使用的溶剂，只要不干预反应就没有特别限定，可列举出例如DMF、DMA等酰胺类；THF等醚类；乙腈等腈类；DMSO或它们的混合溶剂。
反应温度根据所使用的原料和试剂的种类而异，通常适合在0℃～150℃的范围内。
反应时间根据所使用的原料的种类、反应温度而异，通常适合在1小时～48小时的范围内。
工序4
本工序是将化合物[18]的腈还原而得到胺化合物[19]的工序，作为腈的还原反应，可以按照其自身公知的方法(参照例如日本化学会编的“实验化学讲座”、第4版、丸善公司、1992年、第20卷(有机合成II醇·胺)、p.280-282和第26卷(有机合成VIII)、p.190-260、The Journal of Organic Chemistry,1986,Vol.51,Issue 21,p.4000-4005、Tetrahedron,2003,Vol.59,Issue29,p.5417-5423等)来进行。
作为将腈还原的方法，可列举出例如将氧化铂(IV)、铂、雷尼镍、铂-碳(以下称为“Pt-C”)、钯-碳(以下称为“Pd-C”)等作为催化剂来进行氢化的方法；或者使用氢化锂铝、氢化铝、硼氢化锂或硼氢化镍等进行还原的方法。
工序5
本工序是对化合物[19]的氨基导入保护基的反应，可以参照前述伍兹(Wuts)和格林(Greene)著的“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”、第4版、JohnWiley&Sons Inc.、2006年或者寇新斯基(P.J.Kocienski)著的“Protecting Groups”、第3版、Thieme、2005年来实施。
工序6
本工序是将化合物[20]的氨基进行烷基化而得到化合物[22]的工序，可通过与上述工序3相同的方法来制造。
工序7
本工序是对化合物[22]的保护基进行脱保护而得到化合物[8]的工序，可以参照前述伍兹(Wuts)和格林(Greene)著的“Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis”、第4版、John Wiley&Sons Inc.、2006年或者寇新斯基(P.J.Kocienski)著的“Protecting Groups”、第3版、Thieme、2005年来制造。
化合物[3a]的制法
作为原料化合物的化合物[3a]可按照例如以下示出的方法来制造。
[化16]
(式中，A、R31、R32、R51、m、n、p、q、1Ba、U2和P1的含义与前述相同。1Y’a为Y'-1、Y'-2、Y'-3、Y'-4、Y'-11、Y'-12、Y'-14或Y'-15，1Y’b为烷基。R为烷基，作为R，可列举出甲基、乙基等。L6和L7为离去基团，作为L6的例子，可列举出氟原子、氯原子等，作为L7的例子，可列举出氯原子、溴原子、碘原子等)。
工序1-1
本工序是使化合物[23]与市售或可按照公知方法来制造的化合物[24a]、[24b]或[24c]发生反应而得到芳香族氨基化合物[3a]的工序。
化合物[24a]、[24b]或[24c]可以以其与适当酸形成的盐、例如盐酸盐、三氟乙酸盐等的形态来使用。
作为化合物[24a]、[24b]或[24c]的用量，相对于化合物[23]，适合在1摩尔当量～2摩尔当量的范围内。
本工序中，可根据需要而使用碱。作为可使用的碱，可列举出例如TEA、DIPEA、DBU等有机碱；碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钾、钾叔丁醇等无机碱。
作为所述碱的用量，相对于例如化合物[23]，适合在1摩尔当量～10摩尔当量的范围内。
作为本工序中使用的溶剂，只要不干预反应就没有特别限定，可列举出例如甲苯、二甲苯等烃类；1,4-二噁烷、THF、DME等醚类；DMF、DMA等酰胺类；乙腈、丙腈等腈类；2-丙醇、叔丁醇等醇类；DMSO、水或它们的混合溶剂。
反应温度根据所使用的原料和试剂的种类而异，通常可以在20℃～200℃的范围内进行。需要说明的是，根据需要，也可以使用微波反应装置。
反应时间根据所使用的原料的种类、反应温度而异，通常适合在0.5小时～24小时的范围内。
工序1-2
本工序是由化合物[23]和市售或公知的化合物[25]获得化合物[26]的工序，可以利用上述化合物[3a]的制法、与工序1-1相同的方法来制造。
工序2
本工序是对化合物[26]的保护基P1进行脱保护而得到化合物[27]的工序，可以利用前述化合物[8]的制法、与工序7相同的方法来制造。
工序3
本工序是胺部分的烷基化反应，是使化合物[27]与市售品或可按照其自身公知的方法而制造的化合物[28]或化合物[29]发生反应而得到化合物[3a]的工序。
所使用的化合物[28]或化合物[29]的量相对于化合物[27]的量适合在1摩尔当量～2摩尔当量的范围内。
本工序中，可根据需要而使用碱。作为所使用的碱，可列举出例如TEA、DIPEA等有机碱；碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等无机碱。
所述碱的量相对于化合物[27]的量适合在1摩尔当量～5摩尔当量的范围内。
作为所使用的溶剂，只要不干预反应就没有特别限定，可列举出甲苯、二甲苯等烃类；1,4-二噁烷、THF、DME等醚类；DMF、DMA、NMP等酰胺类；二氯甲烷、氯仿等卤代烃类；甲醇、乙醇等醇类；乙腈、丙腈等腈类；或者它们的混合溶剂。
反应温度根据所使用的原料和试剂的种类而异，通常适合在0℃～150℃的范围内。
反应时间根据所使用的原料的种类、反应温度而异，通常适合在1小时～24小时的范围内。
化合物[Ib]的制法
化合物[I]中，在1B为B-1或B-2且1Y为Y-13、Y-16的情况下，或者，在1B为B-3且1Y为氢原子的情况下，可如下操作来制造。
[化17]
(式中，A、R1、R2、R3和R4的含义与前述相同。1Y”为Y-13或Y-16，1Bb为B-1或B-2)。
工序1
本工序是通过使上述化合物[3b]与化合物[2]发生反应而得到化合物[Ib]的工序，可以利用与制法1的工序1相同的方法来制造。
化合物[3b]的制法
化合物[3b]可如下那样地制造。
[化18]
(式中，A、1Bb、Y”、L6的含义与前述相同)。
工序1
本工序是化合物[23]与化合物[30]的芳香族氨基化反应，可以利用与化合物[3a]的制法工序1-1相同的方法来制造。
化合物[35]和[38]的制法
化合物[3a]之中，式[35](前述CR41的R41为羟基的情况)和式[38](前述CR41的R41为氟(卤素)的情况)所示的化合物也可以利用以下示出的方法来制造。
[化19]
(式中，A、R31、R32、m和n的含义与前述相同。1Y’c为Y'-1、Y'-2。L8为离去基团，作为L8的例子，可列举出溴原子或碘原子。P2表示保护基，作为P2，可列举出Boc基、Cbz基等)。
工序1
本工序是通过在碱的存在下使化合物[31]与化合物[32]发生反应而得到化合物[33]的工序。
反应通常通过在适当的溶剂中使化合物[31]与适当的碱发生反应后，再与化合物[32]发生反应来进行。
所使用的化合物[32]的量相对于化合物[31]适合在0.5摩尔当量～2摩尔当量的范围内。
作为所使用的碱，可列举出例如异丙基氯化镁、异丙基氯化镁·氯化锂络合物、正丁基锂、二异丙基氨基锂等那样的有机金属试剂。
所述有机金属试剂的用量相对于化合物[31]适合在1摩尔当量～2摩尔当量的范围内。
作为所使用的溶剂，只要不干预反应就没有特别限定，可列举出例如正己烷、甲苯、二甲苯等烃类；二乙基醚、1,4-二噁烷、THF、DME等醚类；或者它们的混合溶剂。
本工序中，反应温度根据所使用的原料和试剂的种类而异，通常适合在-80℃～100℃的范围内。
反应时间根据所使用的原料的种类、反应温度而异，通常适合在1小时～24小时的范围内。
工序2-a
本工序是将化合物[33]的缩醛基和P2进行脱保护而得到化合物[34]的工序，可以参照前述伍兹(Wuts)和格林(Greene)著的“Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis”、第4版、John Wiley&Sons Inc.、2006年或者寇新斯基(P.J.Kocienski)著的“Protecting Groups”、第3版、Thieme、2005年来制造。
工序3-a
本工序是通过胺的烷基化反应而得到化合物[35]的工序，可以利用与化合物[3a]的制法中的工序3相同的方法来制造。
工序2-b
本工序是在氟化试剂的存在下将化合物[33]的羟基进行氟化而得到化合物[36]的工序。
作为所使用的氟化试剂的例子，通常为例如(二乙基氨基)三氟化硫(以下称为“DAST”)、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫、4-叔丁基-2,6-二甲基氨基三氟化硫等那样的亲电子氟化试剂。
所使用的氟化试剂的量相对于化合物[33]适合在1摩尔当量～1.5摩尔当量的范围内。
所使用的溶剂只要不干预反应就没有特别限定，可列举出例如二氯甲烷等卤代烃类等。
本工序中，反应温度根据所使用的原料和试剂的种类而异，通常适合在0℃～100℃的范围内。
反应时间根据所使用的原料的种类、反应温度而异，通常适合在1小时～24小时的范围内。
工序3-b
本工序是对化合物[36]的缩醛基和P2进行脱保护而得到化合物[37]的工序，可以利用与上述工序2-a相同的方法来制造。
工序4-b
本工序是通过胺的烷基化反应而得到化合物[38]的工序，可以利用与化合物[3a]的制法的工序3相同的方法来制造。
上述化合物[35]和[38]可以按照制法1的工序1，通过与化合物[2]发生反应而形成与化合物[Ia]对应的化合物[Ic]。
[化20]
(式中，A、R1、R2、R3、R4、R31、R32、m、n、1Y’c、1Yc的含义与前述相同。X表示羟基或氟原子)。
工序1
本工序是通过化合物[2]与化合物[35]或化合物[38]的缩合环化而得到化合物[4c]的工序，可以利用与制法1的工序1相同的方法来制造。
工序2
本工序是通过将化合物[4c]进行水解而得到化合物[Ic]的工序，可以利用与制法1的工序2相同的方法来制造。
制法2：化合物[Id]的制法
[化21]
(式中，R1、R2、R3、R4、R31,R32、U1、m、n、A的含义与前述相同。1Yd为Y-1、Y-2、Y-3、Y-4，1Y'-d为Y'-1、Y'-2、Y'-3、Y'-4。P3、P4为保护基，P3为在碱性条件下脱保护的保护基，优选为例如三氟乙酰基等，P4为在碱性条件下不会脱保护的保护基，优选为例如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)基等)。
本制法是制法1的另一方法。即，如下所示，是将化合物[2]与化合物[39]进行缩合环化而制成具有化合物[1]的基本结构的化合物[40]后再导入Y的方法。
工序1
本工序是通过化合物[2]与化合物[39]的缩合环化而得到化合物[40]的工序，可按照制法1的工序1来制造。
工序2
本工序是向化合物[40]的氮杂苯并咪唑的咪唑部分导入保护基的反应，可以参照前述伍兹(Wuts)和格林(Greene)著的“Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis”、第4版、John Wiley&Sons Inc.、2006年或者寇新斯基(P.J.Kocienski)著的“Protecting Groups”、第3版、Thieme、2005年来制造。
需要说明的是，本工序中，根据所使用的保护化试剂、溶剂等条件，有时得到保护基被导入至氮杂苯并咪唑的1位而得的化合物或者保护基被导入至氮杂苯并咪唑的3位而得的化合物或者它们的混合物，可以以混合物的形式直接用于后述反应。
此外，关于在本工序中导入的保护基P4，在后续工序(第三工序)的对P3进行脱保护的条件下不会脱保护的保护基P4的选择或/和反应条件是必要的，作为这种P3与P4的组合，例如，P4为2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)时，P3可列举出三氟乙酰基或Bn。
工序3
本工序是对化合物[41]的P3进行脱保护而得到化合物[42]的工序，可以参照前述伍兹(Wuts)和格林(Greene)著的“Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis”、第4版、John Wiley&Sons Inc.、2006年或者寇新斯基(P.J.Kocienski)著的“Protecting Groups”、第3版、Thieme、2005年来制造。
工序4
本工序是将化合物[42]的胺进行烷基化而得到化合物[43]的工序，可以利用与化合物[3a]的制法的工序3相同的方法来制造。
工序5
本工序是对化合物[43]的P4进行脱保护而得到化合物[4d]的工序，可以参照前述伍兹(Wuts)和格林(Greene)著的“Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis”、第4版、John Wiley&Sons Inc.、2006年或者寇新斯基(P.J.Kocienski)著的“Protecting Groups”、第3版、Thieme、2005年来制造。
工序6
本工序是通过将化合物[4d]水解而得到化合物[Id]的工序，可以与制法1的工序2同样操作来制造。
需要说明的是，本制法2也可以应用于后述化合物[II]、[III]和[IV]。
制法3：化合物[IIa](W为W-2的情况)的制法
[化22]
(式中，R1、R2、R3、R4、R、A、R31、R32、m、n和U2的含义与前述相同。2Ya为Y-1、Y-2、Y-3、Y-4、Y-11、Y-12、Y-14和Y-15，2Y’a为Y'-1、Y'-2、Y'-3、Y'-4、Y'-11、Y'-12、Y'-14和Y'-15)。
本制法是制造式[1]所示的本发明化合物之中用式[IIa]表示的化合物的方法。
工序1
本工序是通过化合物[2]与市售或可按照公知方法来制造的化合物[44]的缩合环化而得到化合物[45]的工序，可以利用与制法1的工序1相同的方法来制造。
工序2
本工序是通过将化合物[45]水解而得到化合物[46]的工序。本工序可以利用与制法1的工序2相同的方法来制造。
工序3
本工序是通过在缩合剂的存在下将化合物[46]或其反应性衍生物与胺化合物[24]进行缩合而得到化合物[47]的工序。
作为化合物[46]的反应性衍生物，可列举出例如酰卤(例如酰氯、酰溴)、混合酸酐、咪唑鎓(imidazolide)、活性酰胺等在酰胺缩合反应中通常使用的物质。
作为本工序中使用的缩合剂、胺化合物[24a]的用量，相对于化合物[46]，分别适合在1摩尔当量～3摩尔当量的范围内。
作为本工序中使用的缩合剂，可列举出例如1,1'-羰基二咪唑(以下称为“CDI”)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(以下称为“EDCI”)、二异丙基碳二亚胺(以下称为“DIC”)、氰基膦酸二乙酯、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟盐酸盐(以下称为“HBTU”)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟盐酸盐(以下称为“HATU”)等。
本工序中，可根据需要而使用碱。作为可使用的碱，可列举出例如TEA、DIPEA、N,N-二甲基苯胺、DBU等有机碱。
所述碱的用量相对于化合物[46]适合在1摩尔当量～10摩尔当量的范围内。
本工序中，也可根据需要而添加1-羟基苯并三唑(以下称为“HOBt”)、N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(以下称为“HOAt”)等添加剂。
在本工序中使用前述添加剂时，作为所述添加剂的用量，相对于化合物[46]适合在0.1摩尔当量～3摩尔当量的范围内。
作为所使用的溶剂，只要不干预反应就没有特别限定，可列举出例如甲苯、二甲苯等烃类；1,4-二噁烷、THF、DME等醚类；DMF、DMA等酰胺类；二氯甲烷、氯仿等卤代烃类；乙腈、丙腈等腈类；或者它们的混合溶剂。
反应温度根据所使用的原料和试剂的种类而异，通常适合在-20℃～150℃的范围内。此外，根据需要，也可以使用微波反应装置。
反应时间根据所使用的原料的种类、反应温度而异，通常适合在0.1小时～72小时的范围内。
工序4
本工序是通过将化合物[47a]水解而得到化合物[IIa]的工序，可利用与制法1的工序2相同的方法来制造。
化合物[47a]中，2Y’a为Y'-4和Y'-14(腈体)时，通过与制法1的工序2’相同的方法，能够形成2Ya分别为Y-4和Y-14的化合物[IIa](四唑体)。
此外，按照制法3的工序3，通过使下述化合物[24d]与化合物[46]发生反应，能够制造与化合物[Ib]对应的化合物[IIb]。
[化23]
(式中，R1、R2、R3、R4、R、R31、R32、R42、A、m和n的含义与前述相同。2Y”为Y-13或Y-16)。
制法4：化合物[IIIa](W为W-1、R21为烷基的情况)的制法
[化24]
(式中，R1、R2、R3、R4、R31、R32、R21、A、U2、m和n的含义与前述相同。3Ya为Y-1、Y-2、Y-3、Y-4、Y-11、Y-12、Y-14和Y-15，3Y’a为Y'-1、Y'-2、Y'-3、Y'-4、Y'-11、Y'-12、Y'-14和Y'-15)。
本制法是制造式[1]所示的本发明化合物之中用式[IIIa](R21为烷基时)表示的化合物的方法。
工序1
本工序是通过化合物[2]与市售或可按照公知方法来制造的化合物[48]的缩合环化而得到化合物[49]的工序，可以利用与制法1的工序1相同的方法来制造。
工序2
本工序是通过化合物[49]与化合物[24e]的还原的氨基化反应而得到化合物[50]的工序，作为还原的氨基化反应，可以按照公知的方法来进行。本工序中，阶段性地进行亚胺形成(第一工序)和亚胺部分的还原(第二工序)。第一工序和第二工序也可以通过一锅(one pot)的形式来进行。
第一工序是使化合物[24e]与化合物[49]发生反应而得到亚胺体的工序。
第一工序中使用的化合物[24e]的量相对于化合物[49]适合在1摩尔当量～2.5摩尔当量的范围内。
第一工序中，也可以根据需要而使用酸或适当的路易斯酸。作为反应中可使用的酸，可列举出例如乙酸等，作为可使用的路易斯酸，可列举出例如原钛酸四异丙酯等。
第一工序中使用酸时，所使用的酸量相对于化合物[49]的量适合在2摩尔当量～3摩尔当量的范围内。
第一工序中使用路易斯酸时，所使用的路易斯酸的量相对于化合物[49]的量适合在1.5摩尔当量～2摩尔当量的范围内。
第一工序中，作为所使用的溶剂，只要不干预反应就没有特别限定，可列举出例如甲苯、二甲苯等烃类；1,4-二噁烷、THF、DME等醚类；二氯甲烷等卤代烃类；或者它们的混合溶剂。
第一工序中，反应温度根据所使用的原料和试剂的种类而异，通常适合在0℃～100℃的范围内。
第一工序中，反应时间根据所使用的原料的种类、反应温度而异，通常适合在0.1小时～48小时的范围内。
第二工序是通过使还原剂发生反应而得到化合物[50a]的工序。
作为第二工序中使用的还原剂，可列举出例如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等。
第二工序中使用的还原剂的量相对于化合物[49]适合在1摩尔当量～2摩尔当量的范围内。
作为第二工序中使用的溶剂，只要不干预反应就没有特别限定，可列举出例如甲苯、二甲苯等烃类；1,4-二噁烷、THF、DME等醚类；二氯甲烷等卤代烃类；或者它们的混合溶剂。
第二工序中，反应温度根据所使用的原料和试剂的种类而异，通常适合在0℃～100℃的范围内。
第二工序中，反应时间根据所使用的原料的种类、反应温度而异，通常适合在1小时～24小时的范围内。
工序3
本工序是通过将化合物[50a]水解而得到化合物[IIIa]的工序，可以利用与制法1的工序2相同的方法来制造。
化合物[50a]中，在3Y’a为Y'-4和Y'-14(腈体)的情况下，通过与制法1的工序2’相同的方法，能够形成3Ya分别为Y-4和Y-14的化合物[IIIa](四唑体)。
此外，通过按照制法4的工序2，使下述化合物[24f]与化合物[46]发生反应，能够形成与化合物[Ib]对应的化合物[IIIb]。
[化25]
(式中，R1、R2、R3、R4、R31、R32、R42、A、m和n的含义与前述相同。3Y”为Y-13或Y-16)。
制法5：化合物[IIIc](W为W-1、R21为氢原子的情况)的制法
[化26]
/>
(式中，R1、R2、R3、R4、R31、R32、R21、A、U2、3Y’3Y、m和n的含义与前述相同)。
本制法是制造式[1]所示的本发明化合物之中用式[IIIc](R21为氢原子时)表示的化合物的方法。
工序1
本工序是通过化合物[48b]与化合物[24e]的还原的氨基化反应而得到化合物[51c]的工序，可以利用与制法4的工序2相同的方法来制造。
工序2
本工序是通过化合物[2]与化合物[51c]的反应而得到化合物[50b]的工序，可以利用与制法4的工序1相同的方法来制造。
工序3
本工序是通过将化合物[50b]水解而得到化合物[IIIc]的工序，可通过与制法1的工序2相同的方法来制造。
此外，通过按照制法1的工序1，使下述化合物[24f]与化合物[2]发生反应，能够形成与化合物[Ib]对应的化合物[IIId]。
[化27]
(式中，R1、R2、R3、R4、R31、R32、R42、A、3Y”、m和n的含义与前述相同)。
制法6：化合物[IV](W为W-3的情况)的制法
[化28]
(式中，R1、R2、R3、R4、R31、R32、A、4B、m和n的含义与前述相同。4Ya为Y-1、Y-2或Y-3，4Y’a为Y'-1、Y'-2或Y'-3)。
工序1
本工序是通过化合物[52]与化合物[53]的光延反应而得到醚化合物[54]的工序，可以按照公知的方法来进行。
本工序通常在适当的溶剂中且在偶氮二羧酸酯试剂和膦试剂的存在下进行。
所使用的化合物[53]的量相对于化合物[52]适合在0.5摩尔当量～1.5摩尔当量的范围内。
作为所使用的偶氮二羧酸酯试剂的例子，可列举出例如偶氮二羧酸二乙酯(以下称为“DEAD”)、偶氮二羧酸二异丙酯(以下称为“DIAD”)、双(2-甲氧基乙基)偶氮二羧酸酯(以下称为“DMEAD”)等。
作为所使用的膦试剂的例子，可列举出例如三苯基膦、三丁基膦等。
所使用的偶氮二羧酸酯试剂的量相对于化合物[52]适合在1摩尔当量～2摩尔当量的范围内。
所使用的膦试剂的量相对于化合物[52]适合在1摩尔当量～2摩尔当量的范围内。
作为所使用的溶剂，只要不干预反应就没有特别限定，可列举出例如甲苯、二甲苯等烃类；1,4-二噁烷、THF、DME等醚类；或者它们的混合溶剂。
本工序中，反应温度根据所使用的原料和试剂的种类而异，通常适合在0℃～100℃的范围内。
反应时间根据所使用的原料的种类、反应温度而异，通常适合在0.5小时～24小时的范围内。
需要说明的是，本工序中，也可以使用将化合物[52]的4Y’a作为前述保护基P1的原料[52’]来代替化合物[52]。此时，在工序1中得到化合物[54]的4Y’a被保护基P1取代的化合物[54’]。对于所述化合物[54’]，通过使用前述化合物[3a]的制法中的与工序2和工序3相同的方法，能够形成化合物[54]。
工序2
本工序是通过化合物[54]与化合物[2]的缩合环化而得到化合物[55]的工序，可以利用与制法1的工序1相同的方法来制造。
工序3
本工序是通过将化合物[55]水解而得到化合物[IV]的工序，可以通过与制法1的工序2相同的方法来制造。
蓄尿和排尿通过膀胱和尿道的活动来调节。通过膀胱平滑肌(排尿肌)的松弛和尿道括约肌的收缩来维持憋尿，进行蓄尿。另一方面，通过膀胱平滑肌的收缩和尿道平滑肌的松弛来进行排尿。在排尿时，从支配膀胱的副交感神经、即骨盆神经的神经末梢释放出乙酰胆碱。由于所释放的乙酰胆碱与膀胱平滑肌的M3受体结合，膀胱平滑肌发生收缩。
例如，若因膀胱过度活动症等而发生蓄尿障碍，则在蓄尿时无法保持尿。此外，若因例如膀胱活动低下症等而发生排尿障碍，则在排尿时无法充分配出尿。进而，在排尿障碍中有时确认到排尿后的残余尿。若残余尿量增加，则有时发生尿频等症状。即，蓄尿障碍和排尿障碍有时会一并发病(参照Current Urology Report,2016,17：17)。
本发明化合物可用于M3受体相关的疾病、尤其是膀胱收缩相关的膀胱·尿路系疾病、消化道收缩相关的消化器官疾病、唾液分泌相关的口腔疾病、泪液分泌或瞳孔收缩相关的眼病等的预防或治疗。本发明化合物对于膀胱·尿路系疾病中的排尿障碍、蓄尿障碍、眼病中的青光眼、糖尿病的预防或治疗而言特别有用。此处，糖尿病是指M3受体相关的胰岛素分泌能力(参照Cell Metabolism,2006,Vol.3,p.449-461)降低的糖尿病。
作为基于本发明化合物的预防或治疗特别有用的排尿障碍、蓄尿障碍，可列举出例如膀胱活动低下症、低张力性膀胱、无收缩膀胱、排尿肌活动低下症、神经源性膀胱、尿道松弛障碍、排尿肌-外尿道括约肌协调障碍、膀胱过度活动症、尿频、夜间尿频、尿失禁、前列腺肥大症、间质性膀胱炎、慢性前列腺炎和尿路结石等中的排尿障碍、蓄尿障碍。
本发明化合物对于膀胱活动低下症、低张力性膀胱、无收缩膀胱、排尿肌活动低下症、前列腺肥大症和神经源性膀胱中的排尿障碍、蓄尿障碍的预防或治疗而言特别有用。例如，在膀胱活动低下症中，因排尿时的膀胱排尿肌的收缩力降低而产生排尿障碍，但根据本发明化合物，能够提高排尿时的膀胱排尿肌的收缩力，促进排尿。
本发明化合物对于由特定原因导致的膀胱活动低下症、低张力性膀胱、无收缩膀胱和排尿肌活动低下症的预防或治疗而言特别有用。作为特定原因，可列举出神经疾病(多系统萎缩症、帕金森氏病、多发性硬化、脊髄损伤、腰椎间盘突出等)、糖尿病、骨盆内手术、前列腺肥大症和老龄等。
乙酰胆碱介由眼睛的睫状肌的M3受体而使睫状肌收缩。通过睫状肌的收缩，巩膜静脉窦打开，介由巩膜静脉窦而排出房水。由此，眼压降低。作为基于本发明化合物的预防或治疗特别有用的青光眼，可列举出例如原发性开角型青光眼、正常眼压青光眼、原发性闭角型青光眼等。
将本发明化合物作为医药来给药时，将本发明化合物直接或者作为在医药方面可接受的无毒性且惰性的载体中含有例如0.001％～99.5％、优选含有0.1％～90％的药物组合物而对包括人在内的哺乳动物进行给药。
作为载体，可以使用固态、半固态或液状的稀释剂、填充剂和其它处方用助剂中的一种以上。本发明所述的药物组合物优选以给药单元形态进行给药。药物组合物可以进行组织内给药、口服给药、静脉内给药、局部给药(经皮给药、滴眼、腹腔内、胸腔内等)或直肠给药。自不必说用与这些给药方法相符的剂型来给药。
作为医药的用量优选考虑年龄、体重、疾病种类、程度等患者状态、给药途径、本发明化合物的种类、是否为盐、盐的种类等来调整，通常，对于成人而言，以本发明化合物或其医药上可接受的盐的有效成分量计，在口服给药的情况下，每1天适合在0.01mg～5g/成人的范围内，优选在1mg～500mg/成人的范围内。根据情况，也存在该量以下就足够或者反之需要该量以上的用量的情况。通常，在1天1次或分多次给药或者静脉给药的情况下，可以快速给药或者在24小时以内持续给药。
本发明化合物的一个以上的氢、碳和/或其它原子可以分别被氢、碳和/或其它原子的同位素取代。作为这种同位素的例子，分别包括2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123I和36Cl、即氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯。被所述同位素取代的化合物作为医药品也有用，包括本发明化合物的所有放射性标记体。
以下，列举出比较例、实施例和试验例，更详细地说明本发明，但本发明不限定于此。
在实施例、参考例和后述表中，使用以下的简写。
REx：参考例
PREx：参照参考例
Ex：实施例编号
PEx：参照实施例
TFA：三氟乙酸
Pt-C：铂-碳
Pd-C：钯-碳
Pd2(dba)3·CHCl3：三(二亚苄基丙酮)二钯·氯仿加成物
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)·二氯甲烷加成物
Pd(OAc)2：乙酸钯(II)
dppf：1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
XPhos：2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
RuPhos：2-二环己基膦基-2',6'-二异丙基联苯
PPh3：三苯基膦
Boc：叔丁氧基羰基
Bn：苄基
Ts：4-甲苯磺酰基
SEM：2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
DAST：(二乙基氨基)三氟化硫
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
DEAD：偶氮二羧酸二乙酯
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
TEA：三乙基胺
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
TLC：薄层色谱法
MS：质谱分析法
LCMS：高效液相色谱质谱分析
ESI：电喷雾电离法(Electron Spray Ionization)
M：摩尔浓度(mol/L)
MS通过LCMS来测定。作为电离法，使用ESI法。所观测的质谱分析的值用m/z表示。
LCMS的测定条件如下所示。
分析设备：ACQUITY UPLC MS/PDA系统(ウォーターズ公司制)质谱分析仪：Waters3100MS检测器
光电二极管阵列检测器：ACQUITYPDA检测器(UV检测波长：210～400nm)
柱：Acquity BEH C18,1.7μm、2.1×50mm
流速：0.5mL/min
柱温：40℃
溶剂；
A液：0.1％甲酸/H2O(v/v；以下相同)
B液：0.1％甲酸/乙腈
1H NMR谱通过JNM-ECS400型核磁共振装置(JEOL RESONANCE公司制)来测定。所观测的峰用化学位移值δ(ppm)来表示(s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、brs＝宽单峰、m＝多重峰、dd＝双二重峰、dt＝双三重峰)。
微波实验使用Initiator 60(Biotage公司制)。能够达到40-250℃的温度，能够达到20巴为止的压力。
本说明书中的化合物名称使用基于IUPAC规则的命名软件、ACD/NAME(注册商标、Advanced Chemistry Development Inc.)，或者使用ChemBioDraw(14.0型号、CambridgeSoft公司制)，或者基于IUPAC命名法来命名。
化合物名称的r和s(小写字母)按照IUPAC规则，表示假不对称碳原子的立构化学。
参考例1 N-{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}乙胺盐酸盐
[工序1][1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的制造
将1-(甲氧基甲基)环戊烷-1-甲腈(33g)溶解于乙醇(250mL)并脱气后，在氩气气氛下，一边在室温下搅拌一边添加氯化氢(4M乙酸乙酯溶液、65mL)、氧化铂(IV)(0.27g)，在氢气气氛下(0.45MPa)且在室温下搅拌2天。滤去不溶物后，减压馏去溶剂。将残留物溶解于甲醇(300mL)，一边在室温下搅拌，一边添加氯化镍(II)6水合物(5.65g)、二碳酸二叔丁酯(68g)后，一边在冰冷下搅拌，一边耗用30分钟分批添加硼氢化钠(63g)，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中添加水，过滤不溶物，在减压下浓缩滤液。将残渣用水、饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(40g)。
[工序2]乙基{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的制造
将工序1中得到的{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(2.0g)溶解于DMF(20mL)，一边在室温下搅拌一边添加60％氢化钠(0.99g)，在该温度下搅拌10分钟。向其中添加乙基碘(2.0mL)，在室温下整夜搅拌。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯进行萃取，将有机层用饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，由此得到标题化合物(2.1g)。
[工序3]N-{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}乙胺盐酸盐的制造
将工序2中得到的乙基{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(2.09g)的乙酸乙酯(8mL)溶液在室温下进行搅拌，添加氯化氢(4M乙酸乙酯溶液、5.8mL)，在该温度下搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩，使残渣悬浮于己烷(30mL)并滤取沉淀，用己烷清洗后进行干燥，得到标题化合物(1.45g)。
参考例2 1-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]环戊基}-N-甲基甲胺盐酸盐
[工序1]1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]环戊烷-1-甲腈的制造
在室温搅拌下，向1-(羟基甲基)环戊烷-1-甲腈(1.0g)的DMF(40mL)溶液中添加60％氢化钠(697mg)，在该温度下搅拌30分钟。向其中添加1-溴-2-甲氧基乙烷(2.2g)，在室温下进行搅拌。利用TLC确认原料消失后，向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，并用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(1.3g)。
[工序2]1-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]环戊基}甲胺盐酸盐的制造
将工序1中得到的1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]环戊烷-1-甲腈(1.3g)的乙醇(24mL)溶液脱气后，在氩气气氛下，一边在室温下搅拌一边添加氯化氢(4M乙酸乙酯溶液、3.5mL)、氧化铂(IV)(32mg)，在氢气气氛下(0.45MPa)且在室温下搅拌2天。滤去不溶物后，在减压下馏去溶剂。将残留物干燥，得到标题化合物(1.4g)。
[工序3]({1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]环戊基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯的制造
在工序2中得到的1-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]环戊基}甲胺盐酸盐(1.4g)的二氯甲烷(13mL)溶液中，一边在室温下搅拌一边添加三乙基胺(1.9mL)、二碳酸二叔丁酯(1.6g)，在该温度下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残留物用水、乙酸乙酯稀释后，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，并用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。将残留物溶解于DMF(13mL)，一边在室温下搅拌一边添加60％氢化钠(0.41g)，在该温度下搅拌1小时。将反应混合物进行冰冷，滴加甲基碘(0.58mL)。在滴加结束后，升温至室温，整夜搅拌。向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，并用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(1.87g)。
[工序4]1-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]环戊基}-N-甲基甲胺盐酸盐的制造
将工序3中得到的({1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]环戊基}甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.87g)的乙酸乙酯(6.2mL)溶液在室温下搅拌，添加氯化氢(4M乙酸乙酯溶液、7.8mL)，在该温度下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(1.45g)。
参考例3 1-[1-(丁氧基甲基)环戊基]-N-甲基甲胺盐酸盐
[工序1]1-(丁氧基甲基)环戊烷-1-甲腈的制造
通过基于参考例2的工序1的方法，使用1-碘丁烷来代替1-溴-2-甲氧基乙烷，得到标题化合物。
[工序2]{[1-(丁氧基甲基)环戊基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的制造
在工序1中得到的1-(丁氧基甲基)环戊烷-1-甲腈(0.19g)的甲醇(2.6mL)溶液中，一边在室温下搅拌一边添加二碳酸二叔丁酯(0.46g)、氯化镍(II)6水合物(0.25g)后，一边在冰冷下搅拌，一边分次添加硼氢化钠(0.28g)，在室温下搅拌10小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯进行稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水进行清洗，并用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(0.24g)。
[工序3]{[1-(丁氧基甲基)环戊基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯的制造
将工序2中得到的{[1-(丁氧基甲基)环戊基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(0.24g)溶解于DMF(1.7mL)，在冰冷搅拌下添加60％氢化钠(48mg)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物进行冰冷，滴加甲基碘(0.078mL)。在滴加结束后，升温至室温，整夜搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯-己烷(1:1)进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，并用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(59mg)。
[工序4]1-[1-(丁氧基甲基)环戊基]-N-甲基甲胺盐酸盐的制造
通过基于参考例1的工序3的方法，使用工序3中得到的{[1-(丁氧基甲基)环戊基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯来代替乙基{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物(47mg)。
参考例4 1-[1-(乙氧基甲基)环戊基]-N-甲基甲胺盐酸盐
[工序1]1-(乙氧基甲基)环戊烷-1-甲腈的制造
通过基于参考例2的工序1的方法，使用乙基碘来代替1-溴-2-甲氧基乙烷，得到标题化合物。
[工序2]{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯的制造
将氢化铝锂(11.4g)悬浮于THF(800mL)，在冰冷搅拌下滴加工序1中得到的1-(乙氧基甲基)环戊烷-1-甲腈(46.0g)的THF(200mL)溶液。在滴加结束后，在室温下搅拌2小时。将反应混合物进行冰冷，依次滴加水(11.4mL)、15％氢氧化钠水溶液(11.4mL)、水(34.2mL)。在滴加结束后，在室温下搅拌2小时，用CELITE滤去不溶物，用THF(220mL)清洗3次。在所述滤液中，一边在室温下搅拌一边添加三乙基胺(46.0mL)、二碳酸二叔丁酯(72.1g)，在该温度下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残留物用水稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，并用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残留物溶解于DMF(600mL)，在冰冷搅拌下添加60％氢化钠(14.4g)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物进行冰冷，滴加甲基碘(22.5mL)。在滴加结束后，在室温下搅拌15小时。将反应混合物进行冰冷，用水稀释后，用乙酸乙酯-己烷(1:2)进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，并用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(71.2g)。
[工序3]1-[1-(乙氧基甲基)环戊基]-N-甲基甲胺盐酸盐的制造
通过基于参考例1的工序3的方法，使用工序2中得到的{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯来代替乙基{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物(50.3g)。
参考例5 1-[1-(甲氧基甲基)环戊基]-N-甲基甲胺盐酸盐
[工序1]{[1-(羟基甲基)环戊基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的制造
在[1-(氨基甲基)环戊基]甲醇(50.7g)的THF(304mL)溶液中，在冰冷搅拌下添加三乙基胺(60.2mL)。向其中滴加二碳酸二叔丁酯(94.2g)的THF(101mL)溶液。在滴加结束后，在室温下整夜搅拌。将反应混合物用水、乙酸乙酯进行稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，并用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。将残留物用乙酸乙酯-己烷(1:9)(700mL)进行稀释，在室温下搅拌3小时。滤取不溶物并用己烷清洗后，进行干燥，得到标题化合物(49.2g)。此外，针对滤液，在减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(15.9g)。
[工序2]{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯的制造
在工序1中得到的{[1-(羟基甲基)环戊基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(58g)的DMF(505mL)溶液中，一边在室温下搅拌一边添加甲基碘(47mL)。接着，在冰冷搅拌下分次添加60％氢化钠(30g)。在冰冷下搅拌30分钟后，升温至室温并整夜搅拌。在冰冷下向反应混合物中滴加水(800mL)，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，并用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(68g)。
[工序3]1-[1-(甲氧基甲基)环戊基]-N-甲基甲胺盐酸盐的制造
通过基于参考例1的工序3的方法，使用工序2中得到的{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯来代替乙基{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物(52g)。
参考例6 4-氯-6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-胺
向[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]硼酸(0.6g)、4,6-二氯吡啶-2-胺(0.45g)、碳酸钾(1.2g)中添加1,4-二噁烷(9.6mL)、水(2.4mL)并脱气后，在氩气气氛下，一边在室温下搅拌一边添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(118mg)，在80℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物用水、乙酸乙酯进行稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(0.5g)。
参考例7 4-氯-6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-硝基吡啶-2-胺
在冰冷下向4-氯-6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-胺(0.5g)中添加浓硫酸(2.5mL)，向其中分次添加硝酸钾(165mg)。在冰冷下搅拌15分钟后，在室温下搅拌4小时。将反应混合物注入至并冰水中，添加4M氢氧化钠水溶液(25mL)后，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(0.35g)。
参考例8 6-氯-N4-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-N4-甲基-3-硝基吡啶-2,4-二胺
将4,6-二氯-3-硝基吡啶-2-胺(6.3g)、3-甲氧基-N,2,2-三甲基丙-1-胺盐酸盐(6.6g)、DIPEA(16mL)和2-丙醇(100mL)的混合物在60℃下搅拌1小时。冷却至室温后，添加水(50mL)，滤取沉淀，用2-丙醇、水依次清洗后，进行干燥，得到标题化合物(8.0g)。
参考例9 6'-环丙基-N4-{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}-N4-甲基-5-硝基-5'- (三氟甲基)[2,3'-联吡啶]-4,6-二胺
将6-氯-N4-{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}-N4-甲基-3-硝基吡啶-2,4-二胺(2.5g)、2-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2,-二氧杂硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶(2.7g)、碳酸钾(3.0g)、1,4-二噁烷(29mL)和水(11mL)的混合物进行脱气，在氩气气氛下，一边在室温下搅拌一边添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.24g)。将其在95℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物用水、乙酸乙酯进行稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(3.5g)。
参考例10 2'-乙氧基-N4-{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}-N4-甲基-6'-(三氟甲 基)[2,4'-联吡啶]-4,5,6-三胺
将6-氯-N4-{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}-N4-甲基-3-硝基吡啶-2,4-二胺(0.70g)、2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2,-二氧杂硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶(0.78g)、碳酸钾(0.85g)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(67mg)、1,4-二噁烷(8.2mL)和水(3.1mL)的混合物进行脱气，在氩气气氛下，在90℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物用水、乙酸乙酯进行稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，并用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到2'-乙氧基-N4-{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}-N4-甲基-5-硝基-6'-(三氟甲基)[2,4'-联吡啶]-4,6-二胺。将其与2-丙醇(6.8mL)、水(3.4mL)、氯化铵(0.33g)、锌粉末(0.67mg)混合，在室温下搅拌1小时。用CELITE滤去不溶物，在减压下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(0.83g)。
参考例11 6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N4-({1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]环戊 基}甲基)-N4-甲基吡啶-2,3,4-三胺
在4-氯-6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-硝基吡啶-2-胺(100mg)、1-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]环戊基}-N-甲基甲胺盐酸盐(78mg)、2-丙醇(1mL)的混合物中，一边在室温下搅拌一边添加DIPEA(0.16mL)，在90℃下搅拌2小时。向其中添加还原铁(粉末状、50mg)、氯化铵(48mg)、水(0.5mL)，在该温度下搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯进行稀释。用CELITE滤去不溶物，将滤液用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，并用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(126mg)。
参考例12 2'-乙氧基-N4-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}-N4-甲基-6'-(三氟甲 基)[2,4'-联吡啶]-4,5,6-三胺
在室温下向2'-乙氧基-N4-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}-N4-甲基-5-硝基-6'-(三氟甲基)[2,4'-联吡啶]-4,6-二胺(684mg)、2-丙醇(7.5mL)和水(2.5mL)的混合物中添加氯化铵(234mg)、还原铁(粉末状、244mg)，在90℃下整夜搅拌。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯、水进行稀释，用CELITE滤去不溶物。将滤液用乙酸乙酯进行萃取，将有机层用饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(570mg)。
参考例13 6'-环丙基-N4-{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}-N4-甲基-5'-(三氟甲 基)[2,3'-联吡啶]-4,5,6-三胺
在6'-环丙基-N4-{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}-N4-甲基-5-硝基-5'-(三氟甲基)[2,3'-联吡啶]-4,6-二胺(5.8g)、氯化铵(1.9g)、2-丙醇(39mL)、水(20mL)的混合物中，一边在室温下搅拌一边添加锌粉末(3.9g)，在50℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯进行稀释，用CELITE滤去不溶物。将滤液在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(5.3g)。
参考例14[4-(4-甲酰基苯基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯
在(4-苯基哌嗪-1-基)乙酸乙酯(1.1g)的DMF(10mL)溶液中，一边在室温下搅拌一边添加三氯氧磷(1.3mL)，在100℃的油浴中搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物用水、乙酸乙酯进行稀释，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，并用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(1.1g)。
参考例15 3-[(3R)-4-(4-甲酰基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯
[工序1]3-[(3R)-3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基]丙酸乙酯的制造
在(2R)-2-甲基-1-苯基哌嗪二盐酸盐(1.5g)、碳酸氢钠(1.8g)、乙醇(30mL)的混合物中，一边在室温下搅拌一边添加3-溴丙酸乙酯(0.92mL)，在80℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯进行稀释，用CELITE滤去不溶物后，在减压下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(1.52g)。
[工序2]3-[(3R)-4-(4-甲酰基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯的制造
通过基于参考例14的方法，使用工序1中得到的3-[(3R)-3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基]丙酸乙酯来代替(4-苯基哌嗪-1-基)乙酸乙酯，得到标题化合物(1.35g)。
参考例16{4-[(4-甲酰基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙酸乙酯
在对苯二甲醛(467mg)、(哌嗪-1-基)乙酸乙酯(300mg)、二氯甲烷(10mL)的混合物中，一边在冰冷下搅拌一边添加三乙酰氧基硼氢化钠(517mg)，在室温下整夜搅拌。将反应混合物用水、乙酸乙酯进行稀释，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，并用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(236mg)。
参考例17{1-[(4-甲酰基苯基)甲基]哌啶-4-基}乙酸甲酯
将对苯二甲醛(416mg)、(哌啶-4-基)乙酸甲酯盐酸盐(300mg)、二氯甲烷(10mL)、DIPEA(0.268mL)的混合物在室温下搅拌1小时。一边在冰冷下搅拌，一边向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(460mg)，在室温下整夜搅拌。将反应混合物用水、乙酸乙酯进行稀释，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，并用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(196mg)。
参考例183-[4-(5-甲酰基吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-1-基]丙酸乙酯
[工序1]4-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-2-基]-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制造
在2-溴-5-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶(1.0g)的THF(15mL)溶液中，一边在氩气气氛下在-78℃下进行搅拌，一边滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液、3.0mL)，在该温度下搅拌30分钟。向其中滴加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g)的THF(5mL)溶液，一边从-78℃升温至室温一边搅拌1小时。将反应混合物用水、饱和氯化铵水溶液进行稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，并用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(0.77g)。
[工序2]3-[4-(5-甲酰基吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-1-基]丙酸乙酯的制造
将工序1中得到的4-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-2-基]-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg)、THF(2mL)与4M盐酸(2mL)混合后，在室温下整夜搅拌，接着在60℃下搅拌8小时。在减压下馏去溶剂后，将残留物与乙腈(4mL)混合，一边在室温下搅拌一边添加DIPEA(0.494mL)、3-溴丙酸乙酯(0.146mL)，在60℃下搅拌3小时。冷却至室温后，用硅胶柱色谱法对反应混合物进行提纯，得到标题化合物(107mg)。
参考例19 4-[6-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-3-基]-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
在5-溴-2-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶(1.0g)的THF(15mL)溶液中，一边在氩气气氛下且在-45℃下进行搅拌，一边滴加异丙基氯化镁-氯化锂络合物(1M、THF溶液、4.8mL)，升温至0℃，搅拌30分钟。将其冷却至-45℃，滴加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g)的THF(5mL)溶液，一边从-45℃升温至室温一边搅拌2小时。将反应混合物用水、乙酸乙酯进行稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，并用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(1.3g)。
参考例20[4-(6-甲酰基吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-基]乙酸乙酯
将4-[6-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-3-基]-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg)、THF(1.5mL)和4M盐酸(1.5mL)混合后，在室温下搅拌3小时。在减压下馏去溶剂后，将残留物与二氯甲烷(2mL)混合，一边在室温下搅拌一边添加DIPEA(0.30mL)、溴乙酸乙酯(0.038mL)，在室温下搅拌6小时。用硅胶柱色谱法对反应混合物进行提纯，得到标题化合物(45mg)。
参考例21 4-[6-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-3-基]-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
一边将4-[6-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-3-基]-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg)的二氯甲烷溶液(3mL)在冰浴下进行搅拌，一边滴加DAST(0.0834mL)，在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用水和乙酸乙酯进行稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，并用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(120mg)。
参考例22 3-[4-氟-4-(6-甲酰基吡啶-3-基)哌啶-1-基]丙酸乙酯
通过基于参考例18的工序2的方法，使用4-[6-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-3-基]-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯来代替4-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-2-基]-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(42mg)。
参考例23 3-[(3R)-4-(5-甲酰基吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯[工序1](3R)-4-(5-甲酰基吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制造
将5-氯吡嗪-2-甲醛(350mg)、(3R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(541mg)、DIPEA(1.28mL)和THF(4.9mL)的混合物在70℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物用水和乙酸乙酯进行稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(755mg)。
[工序2]3-[(3R)-4-(5-甲酰基吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯的制造将(3R)-4-(5-甲酰基吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(816mg)溶解于乙酸乙酯(5.3mL)，一边在室温下搅拌一边添加氯化氢(4M乙酸乙酯溶液、5.3mL)，在该温度下搅拌1小时。在减压下馏去溶剂后，将残留物与乙腈(5mL)混合，一边在室温下搅拌一边添加DIPEA(2.31mL)、3-溴丙酸乙酯(0.442mL)，在70℃下搅拌4小时。冷却至室温后，用硅胶柱色谱法对反应混合物进行提纯，得到标题化合物(676mg)。
参考例24[4-(4-甲酰基苯基)-4-羟基哌啶-1-基]乙酸乙酯
[工序1]4-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基]-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制造在2-(4-溴苯基)-1,3-二氧戊环(1.0g)的THF(15mL)溶液中，一边在氩气气氛下且在-78℃下进行搅拌，一边滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液、3.0mL)，在该温度下搅拌30分钟。向其中滴加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g)的THF(5mL)溶液，一边从-78℃升温至室温一边搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，并用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(1.5g)。
[工序2][4-(4-甲酰基苯基)-4-羟基哌啶-1-基]乙酸乙酯的制造
将工序1中得到的4-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基]-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg)、1,4-二噁烷(2mL)和氯化氢(4M乙酸乙酯溶液、2mL)混合后，在室温下整夜搅拌。在减压下馏去溶剂后，将残留物与二氯甲烷(2mL)混合，一边在室温下搅拌一边添加DIPEA(0.297mL)、溴乙酸乙酯(0.038mL)，在该温度下搅拌6小时。用硅胶柱色谱法对反应混合物进行提纯，得到标题化合物(72mg)。
参考例25[4-(4-甲酰基苯氧基)哌啶-1-基]乙酸乙酯
向(4-羟基哌啶-1-基)乙酸乙酯(100mg)、4-羟基苯甲醛(130mg)、THF(2.67mL)的混合物中添加PPh3(210mg)、DEAD(0.36mL)，在50℃下搅拌4小时后，在室温下整夜搅拌。将反应混合物用乙酸乙酯进行稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次清洗后，将有机层用无水硫酸镁进行干燥。在减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，由此得到标题化合物(246mg)。
参考例26 3-[4-(4-甲酰基苯氧基)哌啶-1-基]丙酸乙酯
在4-[(哌啶-4-基)氧基]苯甲醛盐酸盐(200mg)、乙腈(2.1mL)的混合物中，一边在室温下搅拌一边添加DIPEA(0.716mL)、3-溴丙酸乙酯(0.137mL)，在70℃下搅拌3小时。冷却至室温后，在减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，由此得到标题化合物(158mg)。
参考例27[4-(3-氯-4-甲酰基苯氧基)哌啶-1-基]乙酸乙酯
[工序1]4-(3-氯-4-甲酰基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制造
在4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg)、2-氯-4-羟基苯甲醛(171mg)、THF(5mL)的混合物中，一边在室温下搅拌一边添加PPh3(391mg)，在冰冷下添加DEAD(0.68mL)，升温至室温并搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯进行稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次清洗后，将有机层用无水硫酸镁进行干燥。在减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，由此得到标题化合物(105mg)。
[工序2]2-氯-4-[(哌啶-4-基)氧基]苯甲醛盐酸盐
在工序1中得到的4-(3-氯-4-甲酰基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(105mg)的乙酸乙酯(1.5mL)溶液中，一边在室温下搅拌一边添加氯化氢(4M乙酸乙酯溶液、0.231mL)，在该温度下搅拌2小时。向其中添加甲醇(0.77mL)，在室温下搅拌2小时，在40℃下搅拌2小时。冷却至室温后，向反应混合物中追加氯化氢(4M乙酸乙酯溶液、0.231mL)，在该温度下整夜搅拌。将反应混合物在减压下浓缩后，进行干燥，得到标题化合物(85mg)。
[工序3][4-(3-氯-4-甲酰基苯氧基)哌啶-1-基]乙酸乙酯的制造
在工序2中得到的2-氯-4-[(哌啶-4-基)氧基]苯甲醛盐酸盐(85mg)与乙腈(2mL)的混合物中，一边在室温下搅拌一边添加DIPEA(0.27mL)、溴乙酸乙酯(0.045mL)，在该温度下搅拌6小时。用硅胶柱色谱法对反应混合物进行提纯，得到标题化合物(77mg)。
参考例28 3-[(1R,3s,5S)-3-(4-甲酰基苯氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基] 丙酸乙酯
[工序1](1R,3r,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制造
在冰冷搅拌下，向(1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-醇(1.0g)、二氯甲烷(30mL)、三乙基胺(2.2mL)的混合物中添加二碳酸二叔丁酯(2.1g)，在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物用氯仿进行稀释，将有机层用饱和柠檬酸水溶液清洗后，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下馏去溶剂，向残留物中添加己烷，滤取所析出的沉淀，用己烷清洗后，进行干燥，得到标题化合物(1.6g)。
[工序2](1R,3s,5S)-3-(4-甲酰基苯氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制造
通过基于参考例27的工序1的方法，使用工序1中得到的(1R,3r,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯来代替4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯，使用4-羟基苯甲醛来代替2-氯-4-羟基苯甲醛，得到标题化合物。
[工序3]3-[(1R,3s,5S)-3-(4-甲酰基苯氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]丙酸乙酯的制造
在工序2中得到的(1R,3s,5S)-3-(4-甲酰基苯氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.774g)、甲醇(5mL)的混合物中，一边在室温下搅拌一边添加氯化氢(4M乙酸乙酯溶液、2.92mL)，在该温度下进行搅拌。用TLC确认反应结束后，将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用乙腈(3mL)进行稀释，一边在室温下搅拌一边添加DIPEA(1.05mL)、3-溴丙酸乙酯(0.186mL)，在70℃下整夜搅拌。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，由此得到标题化合物(0.353g)。
参考例29{[(1R,3r,5S)-8-(5-甲酰基吡嗪-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3- 基]氧基}乙酸乙酯
[工序1](1R,3r,5S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制造向(1R,3r,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(790mg)的二氯甲烷(8.7mL)溶液中添加乙酸铑(II)二聚物(23mg)、重氮乙酸乙酯(1.46mL)，在室温下搅拌2小时。向其中追加重氮乙酸乙酯(0.731mL)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加水，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水依次清洗，用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(1.08g)。
[工序2]{[(1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸乙酯盐酸盐的制造
将工序1中得到的(1R,3r,5S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.08g)与乙醇(5mL)混合，添加氯化氢(4M乙酸乙酯溶液、2.6mL)，在80℃下搅拌1小时。冷却至室温后，向反应混合物中添加己烷，滤取所析出的固体，用己烷清洗后，进行干燥，得到标题化合物(0.567g)。
[工序3]{[(1R,3r,5S)-8-(5-甲酰基吡嗪-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸乙酯的制造
将工序2中得到的{[(1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸乙酯盐酸盐(0.281g)、5-氯吡嗪-2-甲醛(0.150g)、DIPEA(0.728mL)和THF(2.1mL)的混合物在70℃下搅拌5小时。冷却至室温后，向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，并用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(0.258g)。
参考例30{[(1R,3s,5S)-8-(5-甲酰基吡嗪-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3- 基]氧基}乙酸乙酯
[工序1](1R,3s,5S)-3-[(4-硝基苯甲酰基)氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制造
向(1R,3r,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.790g)的THF(10mL)溶液中添加4-硝基苯甲酸(0.871g)、PPh3(1.37g)，在冰冷下滴加DEAD(40％甲苯溶液、2.05mL)。将反应混合物在室温下整夜搅拌。将反应混合物用乙酸乙酯进行稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次清洗后，将有机层用无水硫酸镁进行干燥。在减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，由此得到标题化合物(1.05g)。
[工序2](1R,3s,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制造
向工序1中得到的(1R,3s,5S)-3-[(4-硝基苯甲酰基)氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.05g)、THF(6mL)、水(2mL)的混合物中添加氢氧化锂一水合物(0.176g)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯进行稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗后，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下馏去溶剂，得到标题化合物(0.660g)。
[工序3](1R,3s,5S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制造
通过基于参考例29的工序1的方法，使用工序2中得到的(1R,3s,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯来代替(1R,3r,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，得到标题化合物。
[工序4]{[(1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸乙酯盐酸盐的制造
通过基于参考例29的工序2的方法，使用工序3中得到的(1R,3s,5S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯来代替(1R,3r,5S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，得到标题化合物。
[工序5]{[(1R,3s,5S)-8-(5-甲酰基吡嗪-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸乙酯的制造
通过基于参考例29的工序3的方法，使用工序4中得到的{[(1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸乙酯盐酸盐来代替{[(1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸乙酯盐酸盐，得到标题化合物(0.319g)。
参考例31 3-[4-(5-甲酰基吡嗪-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯
[工序1]4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制造将3,3-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg)、乙醇(1.17mL)、丙烯酸乙酯(0.684mL)的混合物在90℃下整夜搅拌。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，由此得到标题化合物(650mg)。
[工序2]3-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)丙酸乙酯二盐酸盐的制造
通过基于参考例29的工序2的方法，使用工序1中得到的4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯来代替(1R,3r,5S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，得到标题化合物。
[工序3]3-[4-(5-甲酰基吡嗪-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯的制造
通过基于参考例29的工序3的方法，使用工序2中得到的3-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)丙酸乙酯二盐酸盐来代替{[(1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸乙酯盐酸盐，得到标题化合物(564mg)。
参考例32 3-[4-(6-甲酰基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]丙酸乙酯
[工序1]3-{4-[6-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-3-基]哌嗪-1-基}丙酸乙酯的制造
将5-溴-2-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶(1g)、3-(哌嗪-1-基)丙酸乙酯(1.62g)、Pd2(dba)3(0.199g)、XPhos(0.414g)、碳酸铯(4.25g)和1,4-二噁烷(20mL)的混合物进行脱气，在氩气气氛下且在100℃下整夜搅拌。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯进行稀释，利用CELITE滤去不溶物。将滤液在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，由此得到标题化合物(1.53g)。
[工序2]3-[4-(6-甲酰基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]丙酸乙酯的制造
将工序1中得到的3-{4-[6-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-3-基]哌嗪-1-基}丙酸乙酯(1.20g)、对甲苯磺酸(1.36g)、丙酮(15mL)、水(5mL)的混合物在60℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物用水、乙酸乙酯进行稀释，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，并用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(0.734g)。
参考例33 3-[(3R)-4-(5-甲酰基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯
[工序1](3R)-4-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-2-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制造
将2-溴-5-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶(100mg)、(3R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(95.8mg)、RuPhos(40.6mg)、Pd(OAc)2(9.76mg)、叔丁醇钠(62.7mg)、1,4-二噁烷(2.2mL)的混合物进行脱气，在氩气气氛下且在120℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯进行稀释，并用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，由此得到标题化合物(72.6mg)。
[工序2]3-[(3R)-4-(5-甲酰基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯的制造
将工序1中得到的(3R)-4-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-2-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(72mg)与丙酮(1mL)、4M盐酸(1mL)混合，在60℃下搅拌3小时。冷却至室温后，在减压下馏去溶剂，将残留物用乙腈(1mL)稀释。一边在室温下搅拌，一边向其中添加DIPEA(0.18mL)、3-溴丙酸乙酯(0.053mL)，在60℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，由此得到标题化合物(42mg)。
参考例341-(5-甲酰基吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯
将5-氯吡嗪-2-甲醛(0.49g)、哌啶-4-羧酸乙酯(0.54g)、DMSO(10mL)和碳酸氢钠(1.4g)的混合物在70℃下搅拌17小时。冷却至室温后，进行冰冷，用水、2M盐酸(6mL)、乙酸乙酯进行稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(0.79g)。
参考例352,2-二氟-3-{[1-(5-甲酰基吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氨基}丙酸乙酯
[工序1]4-[(3-乙氧基-2,2-二氟-3-氧代丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的制造
将4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(210mg)、3-氨基-2,2-二氟丙酸乙酯盐酸盐(100mg)、二氯甲烷(3mL)和乙酸(0.091mL)的混合物在室温下进行搅拌、向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(224mg)，在该温度下搅拌3天。将反应混合物用水稀释，添加饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层后，将水层用二氯甲烷进行萃取，合并有机层并用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下馏去溶剂，利用硅胶柱色谱法进行提纯，由此得到标题化合物(176mg)。
[工序2]2,2-二氟-3-[(哌啶-4-基)氨基]丙酸乙酯二盐酸盐的制造
通过基于参考例29的工序2的方法，使用工序1中得到的4-[(3-乙氧基-2,2-二氟-3-氧代丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯来代替(1R,3r,5S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，得到标题化合物。
[工序3]2,2-二氟-3-{[1-(5-甲酰基吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氨基}丙酸乙酯的制造
通过基于参考例29的工序3的方法，使用工序2中得到的2,2-二氟-3-[(哌啶-4-基)氨基]丙酸乙酯二盐酸盐来代替{[(1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸乙酯盐酸盐，得到标题化合物(91mg)。
参考例36 N-[(3S,4R)-3-氟-1-(5-甲酰基吡嗪-2-基)哌啶-4-基]甘氨酸乙酯
[工序1](3S,4R)-4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制造
向(3S,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg)的乙腈(2.86mL)溶液中添加溴乙酸乙酯(0.253mL)、DIPEA(0.792mL)，在室温下整夜搅拌。将反应混合物在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(588mg)。
[工序2]N-[(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基]甘氨酸乙酯二盐酸盐
通过基于参考例29的工序2的方法，使用工序1中得到的(3S,4R)-4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯来代替(1R,3r,5S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，得到标题化合物。
[工序3]N-[(3S,4R)-3-氟-1-(5-甲酰基吡嗪-2-基)哌啶-4-基]甘氨酸乙酯的制造
通过基于参考例29的工序3的方法，使用工序2中得到的N-[(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基]甘氨酸乙酯二盐酸盐来代替{[(1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸乙酯盐酸盐，得到标题化合物(113mg)。
参考例37 N-[(3S,4R)-3-氟-1-(5-甲酰基吡嗪-2-基)哌啶-4-基]-N-甲基甘氨酸 乙酯
将N-[(3S,4R)-3-氟-1-(5-甲酰基吡嗪-2-基)哌啶-4-基]甘氨酸乙酯(84mg)、DMF(1.4mL)、碳酸钾(112mg)和甲基碘(0.025mL)的混合物在室温下整夜搅拌。向其中追加甲基碘(0.025mL)并整夜搅拌。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(27mg)。
参考例38 3-[4-(3-氟-5-甲酰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙酸乙酯
[工序1]4-(3-氟-5-甲酰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制造
将4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg)的THF(10mL)溶液进行脱气，一边在氩气气氛下且在0℃下进行搅拌，一边添加异丙基氯化镁-氯化锂络合物(1M THF溶液、1.67mL)，在室温下搅拌3小时。追加异丙基氯化镁-氯化锂络合物(1M THF溶液、0.42mL)，在室温下搅拌1小时。一边在冰冷下搅拌，一边向其中滴加DMF(0.216mL)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水、乙酸乙酯进行稀释，添加稀盐酸并中和后，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，并用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(269mg)。
[工序2]3-[4-(3-氟-5-甲酰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙酸乙酯的制造
将工序1中得到的4-(3-氟-5-甲酰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(180mg)、乙酸乙酯(2mL)、氯化氢(4M乙酸乙酯溶液、2mL)的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩后，将残留物用乙腈(3mL)进行稀释，一边在室温下搅拌，一边添加DIPEA(0.50mL)、3-溴丙酸乙酯(0.11mL)，在70℃下搅拌4小时。放冷至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(131mg)。
参考例39[4-(3-氟-5-甲酰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯
通过基于参考例38的工序2的方法，使用溴乙酸乙酯来代替3-溴丙酸乙酯，得到标题化合物(65mg)。
参考例40 3-[4-(5-甲酰基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸乙酯
将3-(哌嗪-1-基)丙酸乙酯(0.142mL)、5-氯吡嗪-2-甲醛(100mg)、碳酸钾(485mg)、DMSO(3.5mL)的混合物在90℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液进行稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(138mg)。
参考例41{[1-(5-甲酰基吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸乙酯
将5-氯吡嗪-2-甲醛(0.55g)、[(哌啶-4-基)氧基]乙酸乙酯盐酸盐(0.92g)、THF(7.7mL)、DIPEA(2.7mL)的混合物在70℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液进行稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，并用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(1.0g)。
参考例42[4-(5-甲酰基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]乙腈
使用微波反应装置，将5-氯吡嗪-2-甲醛(0.10g)、(哌嗪-1-基)乙腈二盐酸盐(0.14g)、乙腈(1.6mL)、DIPEA(0.39mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，用水、乙酸乙酯进行稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(91mg)。
参考例43 1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二 甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯
将2'-乙氧基-N4-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-N4-甲基-6'-(三氟甲基)[2,4'-联吡啶]-4,5,6-三胺(50mg)、1-(5-甲酰基吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(32mg)、连二亚硫酸钠(51mg)和DMF(1mL)的混合物在100℃下搅拌8小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(75mg)。
参考例44 1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基) 环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯
将2'-乙氧基-N4-{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}-N4-甲基-6'-(三氟甲基)[2,4'-联吡啶]-4,5,6-三胺(50mg)、1-(5-甲酰基吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(31mg)、连二亚硫酸钠(48mg)和DMF(1mL)的混合物在100℃下搅拌8小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(75mg)。
参考例45 1-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基) 环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯
将6'-环丙基-N4-{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}-N4-甲基-5'-(三氟甲基)[2,3'-联吡啶]-4,5,6-三胺(50mg)、1-(5-甲酰基吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(30mg)、连二亚硫酸钠(23mg)和DMF(0.72mL)的混合物在100℃下搅拌8小时。冷却至室温后，用硅胶柱色谱法对反应混合物进行提纯，得到标题化合物(76mg)。
参考例46{[1-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲 基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氧 基}乙酸乙酯
将2'-环丙基-N4-{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}-N4-甲基-6'-(三氟甲基)[2,4'-联吡啶]-4,5,6-三胺(115mg)、{[1-(5-甲酰基吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸乙酯(79mg)、连二亚硫酸钠(112mg)和DMF(2.6mL)的混合物在100℃下搅拌5小时。冷却至室温后，用水、饱和氯化铵水溶液进行稀释，用乙酸乙酯-己烷进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(142mg)。
参考例47 3-[4-(5-{5-[2-氟-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基) 环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸乙 酯
将2'-氟-N4-{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}-N4-甲基-5'-(三氟甲基)[2,3'-联吡啶]-4,5,6-三胺(30mg)、3-[4-(5-甲酰基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸乙酯(21mg)、连二亚硫酸钠(30mg)和DMF(1mL)的混合物在100℃下搅拌3小时。冷却至室温后，用水、乙酸乙酯进行稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。向水层中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯进行萃取。合并有机层，并用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(17mg)。
参考例48 3-[4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲 基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸 乙酯
将6'-环丙基-N4-{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}-N4-甲基-5'-(三氟甲基)[2,3'-联吡啶]-4,5,6-三胺(1.12g)、3-[4-(5-甲酰基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸乙酯(0.742g)、连二亚硫酸钠(1.05g)和DMF(24mL)的混合物在110℃下搅拌4小时。冷却至室温后，追加连二亚硫酸钠(1.05g)，在100℃下搅拌3小时。冷却至室温后，用水、饱和碳酸氢钠水溶液进行稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(1.24g)。
参考例49 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲 氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基 哌嗪-1-基]丙酸乙酯
将6'-环丙基-N4-{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}-N4-甲基-5'-(三氟甲基)[2,3'-联吡啶]-4,5,6-三胺(1.8g)、3-[(3R)-4-(5-甲酰基吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(1.3g)、连二亚硫酸钠(1.4g)和DMF(3.9mL)的混合物在100℃下搅拌6小时。冷却至室温后，用水稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(1.6g)。
参考例50 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲 氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-(甲氧 基甲基)哌嗪-1-基]丙酸乙酯
将6'-环丙基-N4-{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}-N4-甲基-5'-(三氟甲基)[2,3'-联吡啶]-4,5,6-三胺(38mg)、3-[(2S)-4-(5-甲酰基吡嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]丙酸乙酯(29mg)、连二亚硫酸钠(36mg)和DMA(0.82mL)的混合物在110℃下搅拌11小时。冷却至室温后，用水稀释，并用二氯甲烷进行萃取。将有机层在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(48mg)。
参考例51 1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-({[1-(甲氧基甲基) 环戊基]甲基}氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯
将2'-乙氧基-N4-{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}-6'-(三氟甲基)[2,4'-联吡啶]-4,5,6-三胺(35mg)、1-(5-甲酰基吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(23mg)、连二亚硫酸钠(28mg)和DMF(1mL)的混合物在100℃下搅拌3小时。冷却至室温后，用硅胶柱色谱法对反应混合物进行提纯，得到标题化合物(46mg)。
参考例52[4-(4-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基) 环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟苯氧基)哌啶-1-基]乙酸 乙酯
将6'-环丙基-N4-{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}-N4-甲基-5'-(三氟甲基)[2,3'-联吡啶]-4,5,6-三胺(35.6mg)、[4-(3-氟-4-甲酰基苯氧基)哌啶-1-基]乙酸乙酯(25.7mg)、连二亚硫酸钠(34.5mg)和DMF(0.79mL)的混合物在110℃下整夜搅拌。冷却至室温后，用硅胶柱色谱法对反应混合物进行提纯，得到标题化合物(40.7mg)。
参考例53 1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基) 环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯
将2'-乙氧基-N4-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}-N4-甲基-6'-(三氟甲基)[2,4'-联吡啶]-4,5,6-三胺(2.30g)、1-(5-甲酰基吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(1.45g)、连二亚硫酸钠(2.30g)和DMF(26mL)的混合物在110℃下搅拌4.5小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(3.06g)。
参考例54 3-[4-氟-4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基) 环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)哌啶-1-基]丙酸乙 酯
将6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N4-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}-N4-甲基吡啶-2,3,4-三胺(50mg)、3-[4-氟-4-(6-甲酰基吡啶-3-基)哌啶-1-基]丙酸乙酯(41mg)、连二亚硫酸钠(42mg)和DMF(1mL)的混合物在100℃下搅拌7小时。冷却至室温后，用硅胶柱色谱法对反应混合物进行提纯，得到标题化合物(38mg)。
参考例55 3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲 基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸 乙酯
将6'-乙氧基-N4-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}-N4-甲基-5'-(三氟甲基)[2,3'-联吡啶]-4,5,6-三胺(61mg)、3-[4-(5-甲酰基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸乙酯(45mg)、连二亚硫酸钠(34mg)和DMF(1.4mL)的混合物在110℃下搅拌3小时。冷却至室温后，用硅胶柱色谱法对反应混合物进行提纯，得到标题化合物(41mg)。
参考例56 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙 氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基 哌嗪-1-基]丙酸乙酯
将6'-环丙基-N4-{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}-N4-甲基-5'-(三氟甲基)[2,3'-联吡啶]-4,5,6-三胺(1.5g)、3-[(3R)-4-(5-甲酰基吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(1.1g)、连二亚硫酸钠(1.1g)和DMF(15mL)的混合物在110℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物用水、乙酸乙酯进行稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，并用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(1.9g)。
参考例57{[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1- (甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-8-氮 杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸乙酯
将2'-乙氧基-N4-{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}-N4-甲基-6'-(三氟甲基)[2,4'-联吡啶]-4,5,6-三胺(50mg)、{[(1R,3r,5S)-8-(5-甲酰基吡嗪-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸乙酯(37mg)、连二亚硫酸钠(48mg)和DMF(0.5mL)的混合物在110℃下搅拌10小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(85mg)。
参考例58 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲 氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基 哌嗪-1-基]丙酸乙酯
将2'-环丙基-N4-{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}-N4-甲基-6'-(三氟甲基)[2,4'-联吡啶]-4,5,6-三胺(50mg)、3-[(3R)-4-(5-甲酰基吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(36mg)、连二亚硫酸钠(47mg)和DMF(0.5mL)的混合物在110℃下搅拌8小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(76mg)。
参考例59[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲 基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)哌啶-1-基]乙酸乙酯
将6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N4-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}-N4-甲基吡啶-2,3,4-三胺(30mg)、[4-(4-甲酰基苯氧基)哌啶-1-基]乙酸乙酯(89mg)、连二亚硫酸钠(32mg)和DMF(2mL)的混合物在100℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(38mg)。
参考例60 1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基) (甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸乙酯
使用微波反应装置，将6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N4-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-N4-甲基吡啶-2,3,4-三胺(95mg)、1-(4-甲酰基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯(68mg)、焦亚硫酸钠(59mg)和乙腈(2.4mL)的混合物在180℃下搅拌1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物用水、乙酸乙酯进行稀释，将有机层用饱和食盐水进行清洗。在减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，由此得到标题化合物(150mg)。
参考例61 1-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲 基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-甲腈
将6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N4-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}-N4-甲基吡啶-2,3,4-三胺(182mg)、1-(5-甲酰基吡嗪-2-基)哌啶-4-甲腈(95mg)、连二亚硫酸钠(192mg)和DMF(4.4mL)的混合物在90℃下搅拌23小时。冷却至室温后，将反应混合物用水、乙酸乙酯进行稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(247mg)。
参考例181 8-(4-{7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-5-[3-(三氟 甲基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3- 羧酸乙酯
将N4-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}-N4-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2,3,4-三胺(70mg)、8-(4-甲酰基苯基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸乙酯(59mg)、连二亚硫酸钠(77mg)和DMF(2.1mL)的混合物在90℃下整夜搅拌。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释，搅拌15分钟。滤取所析出的沉淀，用水清洗而得到粗产物。利用硅胶柱色谱法对所述粗产物进行提纯，得到标题化合物(123mg)。
实施例1 1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二 甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸
向1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(75mg)的乙醇(1mL)溶液中添加1M氢氧化钠水溶液(0.56mL)，在50℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用水稀释，并用1M盐酸进行中和。滤取所析出的沉淀，进行干燥，得到标题化合物(62mg)。
实施例2 1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基) 环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸
向1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(75mg)的乙醇(1mL)溶液中添加1M氢氧化钠水溶液(0.54mL)，在50℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用水稀释，并用1M盐酸进行中和。滤取所析出的沉淀，进行干燥，得到标题化合物(63mg)。
实施例3 1-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基) 环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸
向1-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(76mg)、乙醇(0.54mL)、THF(0.54mL)和水(0.18mL)的混合物中添加氢氧化锂一水合物(23mg)，在室温下搅拌2小时。在减压下馏去溶剂，用水稀释后，添加6M盐酸并进行中和。滤取所析出的沉淀，得到标题化合物(40mg)。
实施例4{[1-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基) 环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙 酸
向{[1-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸乙酯(141mg)、THF(0.78mL)、甲醇(0.78mL)和水(0.78mL)的混合物中添加氢氧化锂一水合物(32.8mg)，在室温下搅拌30分钟后，在50℃下整夜搅拌。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩，向残留物中添加水并进行稀释。一边在室温下搅拌，一边向其中添加2M盐酸来进行中和。滤取所析出的沉淀，用水清洗后，进行干燥，得到标题化合物(133mg)。
实施例5 3-[4-(5-{5-[2-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲 基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸
一边在室温下搅拌，一边向3-[4-(5-{5-[2-氟-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸乙酯(17.6mg)、乙醇(0.5mL)、水(0.25mL)和THF(0.25mL)的混合物中添加氢氧化锂一水合物(5.1mg)，在室温下整夜搅拌，在70℃下搅拌5小时。冷却至室温后，在减压下馏去溶剂，将残留物用水稀释。一边在室温下搅拌，一边向其中添加2M盐酸来进行中和。滤取所析出的沉淀，用水清洗后，进行干燥，得到标题化合物(13.9mg)。
实施例6 3-[4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲 基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸
一边在室温下搅拌，一边向3-[4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸乙酯(1.24g)、THF(8.4mL)、甲醇(8.4mL)和水(8.4mL)的混合物添加氢氧化锂一水合物(0.285g)，在50℃下整夜搅拌。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用水稀释，一边在室温下搅拌，一边添加2M盐酸(3.4mL)来进行中和。滤取所析出的沉淀，用水清洗后，进行干燥，得到标题化合物(1.14g)。
实施例7 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧 基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌 嗪-1-基]丙酸
将3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(1.6g)、乙醇(11mL)和4M氢氧化钠水溶液(2.7mL)的混合物在50℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用水稀释，添加6M盐酸来进行中和。滤取所析出的沉淀，用水清洗后，进行干燥，得到标题化合物(1.44g)。
实施例8 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧 基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-(甲氧基 甲基)哌嗪-1-基]丙酸一边在室温下搅拌，一边向3-[(2S)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]丙酸乙酯(96.7mg)、THF(0.74mL)、甲醇(0.74mL)和水(0.74mL)的混合物中添加氢氧化锂一水合物(21.8mg)，在该温度下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残留物用水稀释后，用2M盐酸进行中和。滤取所析出的沉淀，用水清洗后，进行干燥，得到标题化合物(76.3mg)。
实施例9 1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-({[1-(甲氧基甲基) 环戊基]甲基}氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸
一边在室温下搅拌，一边向1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-({[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(45mg)、乙醇(0.5mL)和水(0.5mL)的混合物中添加4M氢氧化钠水溶液(0.082mL)，在50℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释，用6M盐酸进行中和。滤取所析出的沉淀，用水清洗后，进行干燥，得到标题化合物(38mg)。
实施例10[4-(4-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基) 环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟苯氧基)哌啶-1-基]乙酸
一边在室温下搅拌，一边向[4-(4-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟苯氧基)哌啶-1-基]乙酸乙酯(39.5mg)的乙醇(1.1mL)溶液中添加2M氢氧化钠水溶液(0.134mL)，在该温度下搅拌4小时。将反应混合物用水稀释，用2M盐酸进行中和。滤取所析出的沉淀，用水清洗后，进行干燥，得到标题化合物(35.6mg)。
实施例11 1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基) 环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸二盐酸 盐
[工序1]1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸的制造
将1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(285mg)、乙醇(8mL)、1M氢氧化钠水溶液(2.1mL)的混合物在50℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将溶剂在减压下浓缩，将残留物用水稀释，并用1M盐酸进行中和。滤取所析出的沉淀，进行干燥，得到标题化合物(245mg)。
[工序2]1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐的制造
将工序1中得到的1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸(245mg)用乙酸乙酯(8mL)进行稀释，一边在室温下搅拌，一边添加氯化氢(4M乙酸乙酯溶液、0.47mL)，在该温度下搅拌1小时。在减压下馏去溶剂，将残留物用二乙基醚进行稀释，滤取不溶物，用二乙基醚进行清洗后，进行干燥，得到标题化合物(244mg)。
实施例12 3-[4-氟-4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基) 环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)哌啶-1-基]丙酸三 盐酸盐
将3-[4-氟-4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)哌啶-1-基]丙酸乙酯(37mg)、2M盐酸(1mL)的混合物在60℃下搅拌3小时。在减压下馏去溶剂，将残留物用乙酸乙酯进行稀释，在室温下进行搅拌。滤取不溶物，进行干燥，得到标题化合物(32mg)。
实施例13 3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲 基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸 二盐酸盐
[工序1]3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸的制造
一边在室温下搅拌，一边向3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸乙酯(41mg)、THF(0.38mL)、水(0.38mL)和乙醇(0.38mL)的混合物中添加氢氧化锂一水合物(9.7mg)，在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中添加6M盐酸来进行中和，滤取所析出的沉淀，进行水洗，得到标题化合物(38mg)。
[工序2]3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸二盐酸盐的制造一边在室温下搅拌，一边向工序1中得到的3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸(36mg)和乙酸乙酯(0.52mL)的混合物中添加氯化氢(4M乙酸乙酯溶液、0.066mL)，在该温度下搅拌2小时。滤取所生成的沉淀，用乙酸乙酯进行清洗，得到标题化合物(38mg)。
实施例14 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙 氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基 哌嗪-1-基]丙酸钠
[工序1]3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸的制造
一边在室温下搅拌，一边向3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(1.82g)、乙醇(9mL)和水(9mL)的混合物中添加4M氢氧化钠水溶液(3mL)，在50℃下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，用6M盐酸进行中和。将反应混合物在室温下整夜搅拌后，滤取所析出的沉淀，用水清洗后进行干燥，得到标题化合物(1.73g)。
[工序2]3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸钠的制造
一边在室温下搅拌，一边向工序1中得到的3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸(1.20g)和甲醇(30mL)的混合物中添加甲醇钠(0.5M甲醇溶液、3.32mL)，在该温度下搅拌1小时。在减压下馏去溶剂，将残留物用二乙基醚(20mL)进行稀释，在室温下搅拌3小时。向其中添加己烷(20mL)，在室温下搅拌1小时。滤取不溶物，用二乙基醚-己烷(1:1)清洗后进行干燥，得到标题化合物(1.16g)。
实施例15{[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1- (甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-8-氮 杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸钠
[工序1]{[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸的制造
一边在室温下搅拌，一边向{[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸乙酯(85mg)的乙醇(1mL)溶液中添加1M氢氧化钠水溶液(0.53mL)，在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中添加2M盐酸来进行中和，在减压下馏去溶剂后，将残留物用水稀释。滤取所析出的沉淀，用水、己烷-乙酸乙酯(7:3)依次清洗后，进行干燥，得到标题化合物(59mg)。
[工序2]{[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸钠的制造
一边在室温下搅拌，一边向工序1中得到的{[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸(58mg)、甲醇(1mL)的混合物中添加甲醇钠(0.5M甲醇溶液、0.16mL)，在该温度下搅拌1小时。在减压下馏去溶剂，将残留物用二乙基醚-己烷(1:1)进行稀释后，在室温下搅拌1小时。滤取不溶物，用二乙基醚-己烷(1:1)清洗后进行干燥，得到标题化合物(56mg)。
实施例16 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲 氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基 哌嗪-1-基]丙酸钠
[工序1]3-[(3R)-4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸的制造
一边在室温下搅拌，一边向3-[(3R)-4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(76mg)的乙醇(1mL)溶液中添加1M氢氧化钠水溶液(0.50mL)，在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中添加2M盐酸来进行中和，将反应混合物在减压下浓缩后，将残留物用水稀释。滤取所析出的沉淀，用水清洗后，进行干燥，得到标题化合物(68mg)。
[工序2]3-[(3R)-4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸钠的制造一边在室温下搅拌，一边向工序1中得到的3-[(3R)-4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸(68mg)、甲醇(1mL)的混合物中添加甲醇钠(0.5M甲醇溶液、0.19mL)，在该温度下搅拌1小时。在减压下馏去溶剂，将残留物用二乙基醚-己烷(1:1)稀释后，在室温下搅拌1小时。滤取不溶物，用二乙基醚-己烷(1:1)清洗后进行干燥，得到标题化合物(63mg)。
实施例17[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲 基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)哌啶-1-基]乙酸钠
[工序1][4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)哌啶-1-基]乙酸的制造
一边在室温下搅拌，一边向[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)哌啶-1-基]乙酸乙酯38mg)的乙醇(1mL)溶液中添加1M氢氧化钠水溶液(0.28mL)，在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中添加2M盐酸来进行中和，用水稀释。滤取所析出的沉淀，用水清洗后，进行干燥，得到标题化合物(32mg)。
[工序2][4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)哌啶-1-基]乙酸钠的制造
一边在室温下搅拌，一边向工序1中得到的4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)哌啶-1-基]乙酸(32mg)、甲醇(2mL)的混合物中添加甲醇钠(0.5M甲醇溶液、0.098mL)，在该温度下搅拌1小时。在减压下馏去溶剂，将残留物用二乙基醚-己烷(1:1)稀释后，在室温下搅拌1小时。滤取不溶物，用二乙基醚-己烷(1:1)清洗后进行干燥，得到标题化合物(23mg)。
实施例18 1-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基) 环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸
[工序1]1-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸乙酯的制造将6'-乙氧基-N4-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}-N4-甲基-5'-(三氟甲基)[2,3'-联吡啶]-4,5,6-三胺(50mg)、1-(4-甲酰基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯(33mg)、连二亚硫酸钠(40mg)和DMF(1mL)的混合物在100℃下搅拌7小时。冷却至室温后，用硅胶柱色谱法对反应混合物进行提纯，得到标题化合物(57mg)。
[工序2]1-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸的制造
一边在室温下搅拌，一边向工序1中得到的1-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸乙酯(58mg)、THF(0.5mL)和水(0.5mL)的混合物中添加4M氢氧化钠水溶液(0.11mL)，在50℃下搅拌2小时。向其中添加乙醇(0.5mL)，在50℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，用水稀释，添加1M盐酸来进行中和。滤取所析出的沉淀，用水清洗并进行干燥，得到标题化合物(52mg)。
实施例19[4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲 基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-基]乙酸三盐 酸盐
[工序1][4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-基]乙酸乙酯的制造
将6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N4-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}-N4-甲基吡啶-2,3,4-三胺(50mg)、[4-(6-甲酰基吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-基]乙酸乙酯(39mg)、连二亚硫酸钠(42mg)和DMF(1mL)的混合物在100℃下搅拌7小时。冷却至室温后，用硅胶柱色谱法对反应混合物进行提纯，得到标题化合物(52mg)。
[工序2][4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-基]乙酸的制造
一边在室温下搅拌，一边向工序1中得到的[4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-基]乙酸乙酯(52mg)、THF(0.5mL)和水(0.5mL)的混合物中添加4M氢氧化钠水溶液(0.095mL)，在50℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，用水稀释，添加1M盐酸来进行中和。滤取所析出的沉淀，用水清洗并进行干燥，得到标题化合物(39mg)。
[工序3][4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-基]乙酸三盐酸盐的制造
一边在室温下搅拌，一边向工序2中得到的[4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-基]乙酸(38mg)、乙酸乙酯(1mL)的混合物中添加氯化氢(4M乙酸乙酯溶液、0.072mL)，在该温度下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯进行稀释，滤取不溶物，用乙酸乙酯清洗并进行干燥，得到标题化合物(41mg)。
实施例20 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲 氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基 哌嗪-1-基]丙酸钠
[工序1]3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯的制造将6'-环丙基-N4-{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}-N4-甲基-5'-(三氟甲基)[2,3'-联吡啶]-4,5,6-三胺(50mg)、3-[(3R)-4-(5-甲酰基吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(38mg)、连二亚硫酸钠(39mg)和DMF(0.5mL)的混合物在110℃下搅拌3小时。冷却至室温后，用硅胶柱色谱法对反应混合物进行提纯，得到标题化合物(75mg)。
[工序2]3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸的制造
一边在室温下搅拌，一边向工序1中得到的3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(75mg)、THF(0.5mL)和水(0.5mL)的混合物中添加4M氢氧化钠水溶液(0.127mL)，在50℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，用水稀释，添加1M盐酸来进行中和。滤取所析出的沉淀，用水清洗并进行干燥，得到标题化合物(66mg)。
[工序3]3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸钠的制造
一边在室温下搅拌，一边向工序2中得到的3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸(65mg)、甲醇(2mL)的混合物中添加甲醇钠(0.5M甲醇溶液、0.184mL)，在该温度下搅拌30分钟。在减压下馏去溶剂，将残留物用二乙基醚-己烷(1:1)稀释后，在室温下搅拌1小时。滤取不溶物，用二乙基醚-己烷(1:1)清洗后进行干燥，得到标题化合物(65mg)。
实施例21 1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基) (甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸
一边在室温下搅拌，一边向1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸乙酯(131mg)、THF(2.4mL)和水(0.82mL)的混合物中添加4M氢氧化钠水溶液(0.255mL)，在70℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，用水稀释，添加6M盐酸来进行中和。滤取所析出的沉淀，得到标题化合物(122mg)。
实施例22[4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基) 环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙 酸钠
[工序1][4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯的制造
将6'-环丙基-N4-{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}-N4-甲基-5'-(三氟甲基)[2,3'-联吡啶]-4,5,6-三胺(50mg)、[4-(3-氟-5-甲酰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯(33mg)、连二亚硫酸钠(39mg)和DMF(0.5mL)的混合物在110℃下搅拌3小时。冷却至室温后，用硅胶柱色谱法对反应混合物进行提纯，得到标题化合物(68mg)。
[工序2][4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酸的制造
一边在室温下搅拌，一边向工序1中得到的[4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯(67mg)、THF(0.5mL)和水(0.5mL)的混合物中添加4M氢氧化钠水溶液(0.116mL)，在50℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，用水稀释，添加1M盐酸来进行中和。滤取所析出的沉淀，用水清洗并进行干燥，得到标题化合物(59mg)。
[工序3][4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酸钠的制造
一边在室温下搅拌，一边向工序2中得到的[4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酸(59mg)、甲醇(2mL)的混合物中添加甲醇钠(0.5M甲醇溶液、0.169mL)，在该温度下搅拌30分钟。在减压下馏去溶剂，将残留物用二乙基醚-己烷(1:1)稀释后，在室温下搅拌1小时。滤取不溶物，用二乙基醚-己烷(1:1)清洗后进行干燥，得到标题化合物(56mg)。
实施例23 5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}-N- 甲基-2-{5-[4-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺
在冰冷搅拌下，向1-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-甲腈(50mg)的DMF(1mL)溶液依次添加氯化铵(13.2mg)和叠氮钠(16mg)，在100℃下搅拌3天。将反应混合物冷却至室温后，用水、乙酸乙酯进行稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，由此得到标题化合物(7.4mg)。
实施例24 8-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲 基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮
使用微波反应装置，将6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N4-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}-N4-甲基吡啶-2,3,4-三胺(25mg)、4-(3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯甲醛(17mg)、焦亚硫酸钠(16mg)和乙腈(0.6mL)的混合物在180℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物用水、乙酸乙酯进行稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，由此得到标题化合物(16mg)。
实施例25 1-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基) 环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-N-(甲磺酰基)哌 啶-4-羧酰胺
将6'-环丙基-N4-{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}-N4-甲基-5'-(三氟甲基)[2,3'-联吡啶]-4,5,6-三胺(42mg)、1-(5-甲酰基吡嗪-2-基)-N-(甲磺酰基)哌啶-4-羧酰胺(30mg)、连二亚硫酸钠(39mg)和DMF(0.9mL)的混合物在110℃下搅拌5小时。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释，滤取所生成的固体，用水清洗。将所述固体用二乙基醚-己烷(1:1、2mL)进行稀释，在室温下整夜搅拌。滤取不溶物，用二乙基醚-己烷(1:1)清洗后，进行干燥，得到标题化合物(57mg)。
实施例26[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲 基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-1-基]乙酸
[工序1]2,2,2-三氟-1-[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-1-基]乙烷-1-酮的制造
将6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N4-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}-N4-甲基吡啶-2,3,4-三胺(300mg)、4-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]苯甲醛(228mg)、连二亚硫酸钠(253mg)和DMF(3.5mL)的混合物在100℃下搅拌7小时。冷却至室温后，将反应混合物用水、乙酸乙酯进行稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(442mg)。
[工序2]2,2,2-三氟-1-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌啶-1-基}乙烷-1-酮及其异构体、即2,2,2-三氟-1-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌啶-1-基}乙烷-1-酮的制造在冰冷搅拌下，向工序1中得到的2,2,2-三氟-1-[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-1-基]乙烷-1-酮(430mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加DIPEA(0.16mL)、2-(氯甲氧基)乙基三甲基硅烷(0.13mL)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(484mg)。
[工序3]5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}-N-甲基-2-[4-(哌啶-4-基)苯基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺及其异构体、即5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}-N-甲基-2-[4-(哌啶-4-基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺的制造向工序2中得到的2,2,2-三氟-1-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌啶-1-基}乙烷-1-酮及其异构体、即2,2,2-三氟-1-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌啶-1-基}乙烷-1-酮(480mg)、碳酸钾(410mg)中添加甲醇(4.5mL)、水(0.5mL)，在70℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物用水、乙酸乙酯进行稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，并用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(391mg)。
[工序4][4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-1-基]乙酸乙酯的制造
一边在室温下搅拌，一边向工序3中得到的5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}-N-甲基-2-[4-(哌啶-4-基)苯基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺及其异构体、即5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}-N-甲基-2-[4-(哌啶-4-基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(70mg)、乙醇(1mL)的混合物中添加碳酸氢钠(11mg)、溴乙酸乙酯(0.012mL)，在80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，添加浓硫酸(0.026mL)，在80℃下搅拌1小时。冷却至室温后，用硅胶柱色谱法对反应混合物进行提纯，得到标题化合物(58mg)。
[工序5][4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-1-基]乙酸的制造
向工序4中得到的[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-1-基]乙酸乙酯(55mg)、乙醇(0.5mL)、水(0.5mL)的混合物中添加4M氢氧化钠水溶液(0.1mL)，在50℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释，添加1M盐酸，滤取所析出的沉淀，用水清洗后进行干燥，得到标题化合物(45mg)。
实施例27 2-[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁 基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌嗪-1-基]丙酸二盐酸盐
[工序1]2,2,2-三氟-1-[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮的制造
通过基于实施例26的工序1的方法，使用4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯甲醛来代替4-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]苯甲醛，得到标题化合物。
[工序2]2,2,2-三氟-1-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮及其异构体、即2,2,2-三氟-1-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮的制造
通过基于实施例26的工序2的方法，使用工序1中得到的2,2,2-三氟-1-[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮来代替2,2,2-三氟-1-[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-1-基]乙烷-1-酮，得到标题化合物。
[工序3]5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}-N-甲基-2-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺及其异构体、即5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}-N-甲基-2-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺的制造
通过基于实施例26的工序3的方法，使用工序2中得到的2,2,2-三氟-1-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮及其异构体、即2,2,2-三氟-1-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮来代替2,2,2-三氟-1-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌啶-1-基}乙烷-1-酮及其异构体、即2,2,2-三氟-1-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌啶-1-基}乙烷-1-酮，得到标题化合物。
[工序4]2-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌嗪-1-基}丙酸乙酯及其异构体、即2-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌嗪-1-基}丙酸乙酯的制造
一边在室温下搅拌，一边向工序3中得到的5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}-N-甲基-2-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺及其异构体、即5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}-N-甲基-2-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(95mg)、NMP(1mL)的混合物中添加碳酸钾(48mg)、2-溴丙酸乙基(0.035mL)，在100℃下加热搅拌4小时。冷却至室温后，用硅胶柱色谱法对反应混合物进行提纯，得到标题化合物(67mg)。
[工序5]2-[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌嗪-1-基]丙酸乙酯的制造
一边在室温下搅拌，一边向工序4中得到的2-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌嗪-1-基}丙酸乙酯及其异构体、即2-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌嗪-1-基}丙酸乙酯(65mg)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中添加TFA(0.5mL)，搅拌2小时。用硅胶柱色谱法对反应混合物进行提纯，得到标题化合物(47mg)。
[工序6]2-[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌嗪-1-基]丙酸二盐酸盐的制造向工序5中得到的2-[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌嗪-1-基]丙酸乙酯(40mg)、乙醇(0.5mL)、水(0.5mL)的混合物中添加4M氢氧化钠水溶液(0.15mL)，在70℃下加热搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释，添加1M盐酸并滤取所析出的沉淀，得到固体。一边在室温下搅拌，一边向所得固体与乙酸乙酯(1mL)的混合物中添加氯化氢(4M乙酸乙酯溶液、0.052mL)，搅拌1小时。滤取沉淀，用乙酸乙酯清洗后，进行干燥，得到标题化合物(25mg)。
实施例28 1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲 基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯甲酰基)哌啶-4-羧酸
[工序1]4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯甲酸甲酯的制造
将6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N4-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}-N4-甲基吡啶-2,3,4-三胺(200mg)、4-甲酰基苯甲酸甲酯(84mg)、连二亚硫酸钠(211mg)和DMF(2mL)的混合物在100℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法对残留物进行提纯，得到标题化合物(193mg)。
[工序2]4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯甲酸的制造
向工序1中得到的4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯甲酸甲酯(193mg)、乙醇(2.5mL)的混合物中添加1M氢氧化钠水溶液(1.7mL)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，添加1M盐酸(1.7mL)并滤取所析出的沉淀，用水清洗后进行干燥，得到标题化合物(182mg)。
[工序3]1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯甲酰基)哌啶-4-羧酸乙酯的制造
向工序2中得到的4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯甲酸(40mg)、DMF(1mL)的混合物中添加DIPEA(0.038mL)、HATU(34mg)、哌啶-4-羧酸乙酯(0.014mL)，在室温下整夜搅拌。用硅胶柱色谱法对反应混合物进行提纯，得到标题化合物(25mg)。
[工序4]1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯甲酰基)哌啶-4-羧酸的制造
通过基于实施例26的工序5的方法，使用工序3中得到的1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯甲酰基)哌啶-4-羧酸乙酯来代替[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-1-基]乙酸乙酯，得到标题化合物(19mg)。
实施例29{4-[1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁 基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)乙基]哌嗪-1-基}乙酸三盐酸 盐
[工序1]1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)乙烷-1-酮的制造
通过基于实施例26的工序1的方法，使用1-甲酰基-4-乙酰基苯来代替4-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]苯甲醛，得到标题化合物。
[工序2]{4-[1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)乙基]哌嗪-1-基}乙酸乙酯的制造
将工序1中得到的1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)乙烷-1-酮(50mg)、1-哌嗪乙酸乙酯(32mg)、原钛酸四异丙酯(0.055mL)、乙酸(0.016mL)和二氯甲烷(1mL)混合，在室温下整夜搅拌。向其中滴加三乙酰氧基硼氢化钠(39mg)，在该温度下整夜搅拌。用硅胶柱色谱法对反应混合物进行提纯，得到标题化合物(38mg)。
[工序3]{4-[1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)乙基]哌嗪-1-基}乙酸三盐酸盐的制造向工序2中得到的{4-[1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)乙基]哌嗪-1-基}乙酸乙酯(36mg)、THF(0.5mL)、水(0.5mL)的混合物中添加4M氢氧化钠水溶液(0.065mL)，在50℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释，添加1M盐酸并滤取所析出的沉淀，得到固体。一边在室温下搅拌，一边向所得固体与乙酸乙酯(1mL)的混合物中添加氯化氢(4M乙酸乙酯溶液、0.056mL)，搅拌1小时。滤取沉淀，用乙酸乙酯清洗后，进行干燥，得到标题化合物(28mg)。
实施例89 3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲 基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸 二盐酸盐
[工序1]3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸的制造
一边在室温下搅拌，一边向3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸乙酯(49mg)、THF(0.45mL)、水(0.45mL)和乙醇(0.45mL)的混合物中添加氢氧化锂一水合物(11mg)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加6M盐酸并进行中和，用水稀释并滤取所析出的固体。将所述固体用己烷-乙酸乙酯(1:1)进行清洗，得到标题化合物(21mg)。
[工序2]实施例893-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸二盐酸盐的制造一边在室温下搅拌，一边向工序1中得到的3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸(21mg)、乙酸乙酯(0.3mL)的混合物中添加氯化氢(4M乙酸乙酯溶液、0.038mL)，在该温度下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(23mg)。
实施例109 3-[(2S)-4-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基) 环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基] 丙酸钠
[工序1]3-[(2S)-4-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸的制造
一边在室温下搅拌，一边向3-[(2S)-4-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{(1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(59mg)、THF(0.85mL)、甲醇(0.85mL)和水(0.85mL)的混合物中添加氢氧化锂一水合物(14mg)，在该温度下整夜搅拌。将反应混合物在减压下浓缩，将残留物用水稀释后，用2M盐酸进行中和。滤取所析出的沉淀，用水清洗后，进行干燥，得到标题化合物(54mg)。
[工序2]3-[(2S)-4-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸钠的制造
一边在室温下搅拌，一边向工序1中得到的3-[(2S)-4-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸(51mg)、甲醇(1.5mL)的混合物中添加甲醇钠(0.5M甲醇溶液、0.15mL)，在该温度下搅拌10分钟。将反应混合物在减压下浓缩，向残留物中添加二乙基醚-己烷(1:1)，在室温下搅拌2小时。去除溶剂，将不溶物用二乙基醚-己烷(1:1)清洗后，进行干燥，得到标题化合物(52mg)。
在以下记载的表1～表109中示出参考例和实施例化合物。需要说明的是，表中，参照参考例是指：该化合物通过基于与其编号对应的参考例编号的化合物的制造法的方法，并使用对应的原料来制造，例如，参照参考例的编号为1的参考例化合物是指通过基于参考例1的方法来制造。表中，参照实施例是指：该化合物通过基于与其编号对应的实施例编号的化合物的制造法的方法，并使用对应的原料来制造，例如，参照实施例的编号为1的实施例化合物是指通过基于实施例1的方法来制造。此外，表中，化学名称是指与该参考例和实施例的编号对应的化合物的名称，物理化学数据是指该化合物的设备分析数据，例如，对应于质谱分析数据(m/z值)、1H NMR数据(峰的δ(ppm))、元素分析数据(C、H、N的组成(％))等是。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
[表44]
[表45]
[表46]
[表47]
[表48]
[表49]
[表50]
[表51]
[表52]
[表53]
[表54]
[表55]
[表56]
[表57]
[表58]
[表59]
[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]
[表65]
[表66]
[表67]
[表68]
[表69]
[表70]
[表71]
[表72]
[表73]
[表74]
[表75]
[表76]
[表77]
[表78
[表79]
[表80
[表81]
[表82]
[表83]
[表84]
[表85]
[表86]
[表87]
[表88]
[表89]
[表90]
[表91]
[表92]
[表93]
[表94]
[表95]
[表96]
[表97]
[表98]
[表99]
[表100]
[表101]
Ex 数据
39 MS(ESI+)m/z：642.8(M+H)+
40 MS(ESI+)m/z：669.9(M+H)+
41 MS(ESI+)m/z：624.8(M+H)+
42 MS(ESI+)m/z：655.8(M+H)+
43 MS(ESI+)m/z：656.3(M+H)+
44 MS(ESI+)m/z：671.3(M+H)+
45 MS(ESI+)m/z：684.8(M+H)+
46 MS(ESI+)m/z：657.9(M+H)+
47 MS(ESI+)m/z：671.6(M+H)+
48 MS(ESI+)m/z：671.9(M+H)+
49 MS(ESI+)m/z：657.8(M+H)+
50 MS(ESI+)m/z：656.4(M+H)+
51 MS(ESI+)m/z：685.3(M+H)+
52 MS(ESI+)m/z：655.4(M+H)+
53 MS(ESI+)m/z：656.9(M+H)+
54 MS(ESI+)m/z：645.9(M+H)+
55 MS(ESI+)m/z：694.9(M+H)+
56 MS(ESI+)m/z：698.9(M+H)+
57 MS(ESI+)m/z：685.4(M+H)+
58 MS(ESI+)m/z：71.5.5(M+H)+
59 MS(ESI+)m/z：695.4(M+H)+
60 MS(ESI+)m/z：708.9(M+H)+
61 MS(ESI+)m/z：685.9(M+H)+
62 MS(ESI+)m/z：637.9(M+H)+
63 MS(ESI+)m/z：663.9(M+H)+
64 MS(ESI+)m/z：691.9(M+H)+
65 MS(ESI+)m/z：667.9(M+H)+
66 MS(ESI+)m/z：649.9(M+H)+
67 MS(ESI+)m/z：663.9(M+H)+
68 MS(ESI+)m/z：685.9(M+H)+
[表102]
[表103]
[表104]
[表105]
[表106]
[表107]
[表108]
[表109]
以下，示出本发明中使用的化合物的生物试验例。
通过以下的试验来调查各实施例的化合物的药理活性。需要说明的是，在以下的说明中，有时将各实施例的化合物称为各“实验化合物”。
<试验例1：M3 PAM活性的评价>
将导入人蕈毒碱M3受体基因(GenBank注册编号：NM_000740.2)并稳定表达了M3受体的CHO-K1细胞(以下有时称为“M3R表达细胞”)在37℃、5％CO2的条件下使用增殖用培养基进行继代培养。作为增殖用培养基，使用包含最终浓度为10％的灭活胎牛血清(Cat.No.172012、Sigma公司制)、最终浓度为2mM的GlutaMAX(注册商标)(Cat.No.35050、GIBCO公司制)、最终浓度为20U/mL的青霉素和20μg/mL的链霉素(青霉素-链霉素混合溶液、Cat.No.26253-84、ナカライテスク公司制)、最终浓度为0.2mg/mL的G418(Cat.No.16513-26、ナカライテスク公司制)的alpha Modified Eagle Minimum Essential Medium(α-MEM、D8042、Sigma公司制)。
在测定细胞内Ca2+浓度的前一天，在增殖用培养基中悬浮M3R表达细胞，以达到40,000个/孔的方式播种在黑色透明底的96孔板(Cat.No.215006、Porvair Sciences公司制)中。将播种在96孔板中的M3R表达细胞在37℃、5％CO2的条件下培养一晚。
使用钙测定化验盒(Screen QuestFluo-8 Medium Removal Calcium Assay Kit、Cat.No.36309、AAT Bioquest公司制)，按照附带的说明书测定M3R表达细胞内的Ca2+浓度。在测定日去除增殖用培养基，向96孔板中添加100μL/孔的上样缓冲液，在37℃、5％CO2条件下培养30分钟后，在室温下静置30分钟。由此，将可见光激发的钙指示剂(Fluo-8(注册商标)、AAT Bioquest公司制)负载于M3R表达细胞。作为上样缓冲液，使用包含钙指示剂的缓冲液。作为缓冲液，使用包含最终浓度为20mM的HEPES(Cat.No.340-01371、同仁化学研究所制)和最终浓度为2.5mM的probenecid(165-15472、和光纯药公司制)的pH7.4的汉克斯平衡盐溶液(HBSS缓冲液)。需要说明的是，汉克斯平衡盐溶液通过将10×HBSS(Cat.No.14065-056、GIBCO公司制)用超纯水稀释10倍来制备。
其后，将96孔板转移至荧光筛选系统(FLIPR TETRA(注册商标)、MolecularDevices公司制)中，测定实验化合物引起的细胞内Ca2+浓度依赖性的荧光强度。需要说明的是，在荧光强度的测定中，将激发波长设为470-495nm，将荧光波长设为515-575nm。
向96孔板中添加包含实验化合物的介质或仅添加介质，测定2分钟的荧光强度。作为介质而使用HBSS缓冲液。需要说明的是，实验化合物在溶解于二甲基亚砜后再添加至HBSS缓冲液中。此时，将二甲基亚砜的最终浓度设为2.5％。此外，使实验化合物的最终浓度在0～30μM的范围内可变。其后，添加提供最大活性的约20％作用的EC20(20％EffectiveConcentration)的乙酰胆碱，测定1分钟的荧光强度。此时，EC20为约10～30nM的范围。
将代替实验化合物，仅添加HBSS缓冲液并添加有最终浓度为100μM的乙酰胆碱时的荧光强度Lb设为100％，将在EC20的乙酰胆碱存在下代替实验化合物且仅添加HBSS缓冲液时的荧光强度La设为0％。此外，将添加有实验化合物时的荧光强度设为Lc，通过下述式(1)来计算基于实验化合物的荧光强度的增强率Gr(单位：％)。基于增强率Gr来评价实验化合物的M3 PAM活性。
Gr＝100×(Lc-La)/(Lb-La)···(1)
基于实验化合物的各浓度中的增强率Gr，使用统计程序(SAS系统、SAS InstituteJapan)，利用逻辑斯蒂方程来推测增强率Gr的EC50(50％Effective Concentration)。将该试验的结果示于表110～表115。增强率Gr的EC50越低，则判断为M3 PAM活性越高。
[表110]
[表111]
[表112]
[表113]
[表114]
[表115]
如表110～表115所示，可知实验化合物均显示高的M3 PAM活性。
需要说明的是，在不存在乙酰胆碱的条件下单独添加实验化合物时，荧光强度不会上升。由此可知：实验化合物不显示M3受体激动剂活性。
<试验例2：在麻酔大鼠骨盆神经电刺激诱发膀胱内压上升中的作用>
作为In vivo中的神经刺激依赖性膀胱收缩的作用，利用以下方法来测定实验化合物对于使用了大鼠的骨盆神经电刺激诱发膀胱内压上升的作用。
对于SD系雌性大鼠(日本エスエルシー公司)，皮下给药1200mg/kg的氨基甲酸酯(和光纯药工业公司制)来进行麻醉，其后，将大鼠的下腹部在正中线切开。将两侧的尿管结扎切断后，将膀胱内压测定用的插管(PE-60、BECTON DICKINSON公司制)从外尿道口插入至膀胱内，用缝合线进行固定。借助插入至膀胱内的插管注入约200μL的生理盐水后，将另一侧连接至压力换能器，并测定膀胱内压。
在实体显微镜的观察下，剥离大鼠的膀胱附近的骨盆神经，并留置神经刺激用电极(K2-14015M-PT、ブレインサイエンス·イデア公司制)。向大鼠的腹腔内填充液体石蜡(26114-75、ナカライテスク公司制)。在经过术后稳定期间后，使用电刺激装置(SEN-7203、日本光电工业公司制)对骨盆神经进行电刺激，引发膀胱内压的上升。此时，将刺激频率设为8Hz、脉冲幅度设为0.3m秒、刺激时间设为10秒钟。在电刺激装置中，以膀胱内压的上升幅度达到10V刺激时的约50～70％的方式调整电压。
其后，反复10分钟间隔的电刺激，基于电刺激的膀胱内压上升稳定3次以上后，借助在大腿静脉中留置的导管以1.0mL/kg单次静脉内给药实验化合物(给药量为0.3mg/kg)、地斯的明溴化物(给药量为0.03、0.1mg/kg)或介质，测定1小时实验化合物对于膀胱内压上升的作用。作为介质而使用生理盐水，实验化合物在溶解于二甲基亚砜后再添加至介质中。此时，将二甲基亚砜的最终浓度设为10％。
借助数据收集/分析系统(PowerLab(注册商标)、ADInstruments公司制)，将反应数据(膀胱内压)读取至个人电脑中，利用分析用软件(LabChart(注册商标)、ADInstruments公司制)进行分析。算出对于各电刺激的膀胱内压上升的AUC(膀胱内压的推移曲线下面积)，通过下述的式(2)来计算相对于给药实验化合物前的值(AUC)的变化率Rc(单位：％)。在式(2)中，Ab表示给药实验化合物前的AUC，Aa表示给药实验化合物后的AUC。并且，将给药实验化合物后1小时期间的最大作用(最大变化率Rc)作为实验化合物的作用。变化率Rc越大，则增强膀胱收缩力的作用越大，膀胱内压上升作用越大。将该试验的结果示于表116。
Rc＝100×(Aa-Ab)/Ab···(2)
[表116]
实验化合物(实施例编号) 变化率(％)
1 325.6
2 330.7
3 311.0
4 122.8
6 570.8
7 608.5
8 374.0
10 82.6
11 270.4
14 400.0
15 275.9
16 182.5
20 249.3
37 91.2
38 98.1
42 119.1
68 133.1
实验化合物均显示出膀胱收缩力增强作用。需要说明的是，地斯的明溴化物也显示出膀胱收缩力增强作用，但0.1mg/kg时观察到烟碱性的副作用(肌束颤搐)。
此外，本试验中评价的实验化合物在不对大鼠施加电刺激的状态下均未发生膀胱内压上升。由此确认到：实验化合物单独存在时，不显示膀胱内压上升作用。
综上可确认：表116中记载的实验化合物对于大鼠而言，实验化合物单独存在时不显示膀胱内压上升作用，但具有增强骨盆神经电刺激诱发膀胱内压上升的作用。
如上所述可确认：实验化合物在in vitro中具有M3 PAM活性。此外可确认：实验化合物在in vivo中神经刺激依赖性地增强膀胱内压上升。
进而，实验化合物单独存在时，对于M3受体不显示激动剂作用，但具有神经刺激依赖性的膀胱收缩增强作用。由此，具有M3 PAM活性的实验化合物在生理性的条件下能够更加增强M3受体的信号水平，可期待在对于M3受体相关的疾病的治疗方面有用。此外，实验化合物具有能够规避在现有药剂(例如地斯的明溴化物)中报告的源自胆碱能的副作用(胆碱性危象)的可能性，可成为安全性更优异的治疗药。
<试验例3：在大鼠腰部脊椎管狭窄模型中的作用>
对于8周龄的SD系雌性大鼠(日本クレア公司)，腹腔内给药40mg/kg的氯胺酮(ケタラール(注册商标)、第一三共公司制)和5mg/kg的キシラジン(セラクタール(注册商标)、バイエル药品公司制)的混合麻醉，将大鼠麻醉。在麻醉下切开大鼠的背部，使第五腰椎椎弓和第六腰椎椎弓露出。
在第五腰椎椎弓中打直径约1.5mm的孔，将有机硅橡胶(コクゴ公司制)的小片插入至第五腰椎与第六腰椎之间的硬膜外腔中。由此，压迫大鼠的马尾神经。以下，有时将压迫了马尾神经的大鼠称为处置大鼠。需要说明的是，小片形成为纵3.5mm、横5.0mm、厚0.5mm。在插入小片后，缝合切开部分来闭合切开部分。其后，对处置大鼠全身给药抗生素(注射用ビクシリン、每1只100mg、明治制果公司制)。
在马尾神经压迫处置两星期后，通过经口投与对处置大鼠负载一定量的注射用水(以下称为“水”)后，将处置大鼠放入代谢笼(夏目制作所制)中，测定从开始负载水起6小时内的排尿量。在负载水的1小时前，对于处置大鼠单次经口投与溶解于0.5％甲基纤维素水溶液(介质)的实验化合物、地斯的明溴化物或仅介质。利用电子天平(GX-200、エー·アンド·デイ公司制)测定排尿量，借助数据收集/分析系统(PowerLab(注册商标)、ADInstruments公司制)，读取至个人电脑中，利用分析用软件(LabChart(注册商标)、ADInstruments公司制)进行分析。需要说明的是，代谢笼的大小设为宽度230mm、长度220mm、高度150mm。
评价至负载水后6小时为止的总排尿量。进而，在开始负载水的6小时后将处置大鼠从代谢笼中取出，用手指按压处置大鼠的下腹部，由此进行指压排尿，测定残余尿量。
如试验例1和试验例2中记载那样，本发明化合物显示出M3 PAM活性，对于in vivo模型是有效的，因此，作为例如膀胱活动低下症、低张力性膀胱、无收缩膀胱、排尿肌活动低下症和神经源性膀胱中的排尿障碍、蓄尿障碍的预防剂或治疗剂是有用的。
制剂例1
片剂(内服片)
处方1片80mg中
通过通常的方法将该比例的混合粉末进行压片成形，制成内服片。
产业上的可利用性
本发明化合物或其医药上可接受的盐显示出M3 PAM活性，因此，作为M3受体相关的膀胱·尿路系疾病中的排尿障碍或蓄尿障碍、青光眼或糖尿病的预防剂或治疗剂是有用的。

Claims (11)

1.下式[1]所示的氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐，
[化1]
式中，
R1为C1-C6烷基，或者两个R1可以与邻接的碳原子一同形成3～6元的单环的环烷基；
R2为C1-C6烷基或者C1-C6烷氧基C1-C6烷基；
R3为氢原子或C1-C6烷基；
R4为吡啶基或苯基，所述吡啶基可以被选自C1-C6烷基、三卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C3-C6环烷基中的1个或2个基团取代，所述苯基可以被选自三卤代C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基和C3-C6环烷基中的1个～3个基团取代；
A为以下的A-1、A-2、A-3、A-4或A-5所示的基团，
[化2]
各基团的左侧的连接键键合于式[1]的氮杂苯并咪唑的2位，右侧的连接键键合于式[1]的W，R11为选自氢原子、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和硝基中的基团；
W为连接键、或者以下的W-1、W-2或W-3所示的基团，
[化3]
R21为氢原子或C1-C6烷基；
B为以下的B-1、B-2、B-3或B-4所示的基团，
[化4]
各基团的左侧的连接键键合于式[1]的W，右侧的连接键键合于式[1]的Y，U1为氮原子或CR41，U2为氮原子或CR42，R41和R42各自独立地为氢原子、C1-C6烷基、卤素或羟基，m和n各自表示1、2或3，R31和R32各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基C1-C6烷基，或者R31与R32可以与邻接的碳原子一同形成亚烷基桥连，其中，R31和R32在除U1和U2之外的可取代的任意位置进行取代；
Y为氢原子、或者以下的Y-1～Y-4或Y-11～Y-16所示的基团，
[化5]
R51为C1-C6烷基，p为1、2或3，q为0、1或2，r为1、2或3，T为O、S、SO2或NR61，此处，R61为氢原子、C1-C6烷基，s为0、1、2或3，t为0或1；
选自以下的(a)～(d)中的任意情况：
(a)在W为连接键的情况下，
·B为B-1或B-2且U2为氮原子时，
Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4；
·B为B-1、B-2且U2为CR42时，其中，R42的含义与前述相同，
U1为氮原子，
Y为Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16，
·B为B-3或B-4时，
Y为氢原子；
(b)在W为W-1的情况下，
·B为B-1，
U1为氮原子，
U2为氮原子时，Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4，
·B为B-1，
U1为氮原子，
U2为CR42时，其中，R42的含义与前述相同，
Y为Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16；
(c)在W为W-2的情况下，
·B为B-1或B-2，
U1为氮原子，
U2为氮原子时，
Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4，
·B为B-1或B-2，
U1为氮原子，
U2为CR42时，其中，R42的含义与前述相同，
Y为Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16，
·B为B-3或B-4，
Y为氢原子；
(d)在W为W-3的情况下，
·B为B-1，
U1为CR41，其中，R41的含义与前述相同，
U2为氮原子时，
Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4。
2.根据权利要求1所述的氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐，其中，W为连接键，
·B为B-1或B-2且U2为氮原子时，
Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4；
·B为B-1、B-2且U2为CR42时，其中，R42的含义与前述相同，
U1为氮原子，
Y为Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16，
·B为B-3或B-4时，
Y为氢原子。
3.根据权利要求1或2所述的氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐，其中，W为连接键，并且其为以下的(1)、(2)或(3)的情况：
(1)B为B-1或B-2，
U2为氮原子，
Y为Y-1、Y-2或Y-3；或者
(2)B为B-1或B-2，
U2为CR42，其中，R42的含义与权利要求1相同，
U1为氮原子，
Y为Y-11、Y-12或Y-15；或者
(3)B为B-4，Y为氢原子。
4.根据权利要求3所述的氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐，其中，R4为被选自C1-C6烷基、三卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C3-C6环烷基中的1种基团、以及三卤代C1-C6烷基取代的吡啶基。
5.根据权利要求4所述的氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐，其中，A为A-4。
6.以下的(1)～(213)中任一项所述的氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐，
(1)1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(2)1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(3)1-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(4){[1-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、
(5)3-[4-(5-{5-[2-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、
(6)3-[4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、
(7)3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(8)3-[(2S)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]丙酸、
(9)1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-({[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(10)[4-(4-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟苯氧基)哌啶-1-基]乙酸、
(11)1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(12)3-[4-氟-4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)哌啶-1-基]丙酸、
(13)3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、
(14)3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(15){[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸、
(16)3-[(3R)-4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(17)[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)哌啶-1-基]乙酸、
(18)1-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、
(19)[4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-基]乙酸、
(20)3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(21)1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、
(22)[4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酸、
(23)5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}-N-甲基-2-{5-[4-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺、
(24)8-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮、
(25)1-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-N-(甲烷磺酰基)哌啶-4-羧酰胺、
(26)[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-1-基]乙酸、
(27)2-[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌嗪-1-基]丙酸、
(28)1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯甲酰基)哌啶-4-羧酸、
(29){4-[1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)乙基]哌嗪-1-基}乙酸、
(30)4-羟基-1-(5-{7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(31)8-(4-{7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸、
(32)1-(5-{7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(33)8-(4-{7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-5-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸、
(34)1-(4-{7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)吡咯烷-3-羧酸、
(35){4-[(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙酸、
(36)3-[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、
(37)[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]乙酸、
(38)4-氟-1-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(39)[4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)哌嗪-1-基]乙酸、
(40)N-[1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-基]-N-甲基甘氨酸、
(41)[4-(4-{7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-5-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌嗪-1-基]乙酸、
(42)1-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(43)[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)-4-羟基哌啶-1-基]乙酸、
(44)3-[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-氧代哌嗪-1-基]丙酸、
(45)3-[4-(5-{5-[2-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、
(46)[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙酸、
(47)3-[(2S)-4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(48)4-[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丁酸、
(49)N-[1-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]甘氨酸、
(50){[1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、
(51){[1-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、
(52)N-[1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-基]甘氨酸、
(53)[4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙酸、
(54)[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙酸、
(55)[4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙酸、
(56)3-[(2S)-4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(57)3-[4-(5-{7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、
(58)3-[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[({1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]环戊基}甲基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、
(59){[1-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、
(60)3-[(2S)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(61)1-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(62)1-(4-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、
(63)1-(4-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、
(64)1-(4-{5-[5,6-双(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、
(65)1-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、
(66)1-(4-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、
(67)1-(4-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、
(68)1-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟苯基)哌啶-4-羧酸、
(69)1-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(70)1-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(71)1-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(72)1-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(73)1-(5-{5-[3-乙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(74)1-(4-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟苯基)哌啶-4-羧酸、
(75)1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(76)1-(4-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、
(77)1-(5-{5-[5-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(78)1-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(79)1-(5-{5-[5-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(80)1-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(81)1-(4-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、
(82)1-(4-{7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、
(83)1-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(乙基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(84)1-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟苯基)哌啶-4-羧酸、
(85)1-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-4-羧酸、
(86)3-[(2S)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]丙酸、
(87)1-(5-{7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-5-[6-丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(88)3-[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、
(89)3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、
(90)3-[4-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、
(91)3-[4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、
(92)3-[4-(4-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌嗪-1-基]丙酸、
(93)3-[(2S)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(94){[1-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、
(95){[1-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、
(96)3-[4-(5-{5-[5,6-双(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、
(97)3-[4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、
(98)3-[4-(4-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌嗪-1-基]丙酸、
(99)3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、
(100)3-[(2S)-4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(101)3-[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丁酸、
(102)3-[4-(4-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌嗪-1-基]丙酸、
(103)3-[4-(4-{5-[5,6-双(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌嗪-1-基]丙酸、
(104)3-[(2S)-4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(105)3-[(2S)-4-(5-{5-[5,6-双(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(106)[1-(5-{5-[5,6-双(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、
(107)3-[4-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌嗪-1-基]丙酸、
(108)3-[(2S)-4-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(109)3-[(2S)-4-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(110){[1-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、
(111)3-[(3R)-4-(5-{5-[5,6-双(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(112)2,2-二氟-3-{[1-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氨基}丙酸、
(113){[(3S,4R)-1-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-氟哌啶-4-基]氨基}乙酸、
(114)3-[4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丁酸、
(115)3-[(3R)-4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(116){[1-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、
(117)3-[(3R)-4-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(118){[(3S,4R)-1-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-氟哌啶-4-基](甲基)氨基}乙酸、(119)3-[4-(5-{7-[{[1-(丁氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、
(120)3-[(2R,6S)-4-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(121)3-[(2R,6S)-4-(5-{5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(122){[1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、
(123)3-[(2R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(124)3-[(3R)-4-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(125){[1-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、
(126)3-[(3R)-4-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(127)3-[(3R)-4-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(128)3-[(3R)-4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(129)3-[(3R)-4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(130)3-[(2R)-4-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(131)3-[(2R)-4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(132)3-[(2R)-4-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(133)3-[(2R)-4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(134)[(3R)-4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙酸、
(135)3-[(2R,6S)-4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(136){[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸、
(137){[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸、
(138)[4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-磺酰基]乙酸、
(139)[(3R)-4-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙酸、
(140)[(3R)-4-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙酸、
(141)[(3R)-4-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙酸、
(142)[(3R)-4-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙酸、
(143)3-[(2R)-4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(144)3-[(2R,6S)-4-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(145){[1-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3,3-二甲基哌啶-4-基]氧基}乙酸、
(146)1-(4-{5-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、
(147)3-[(2R)-4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(148)[(3R)-4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙酸、
(149){[1-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、
(150){[1-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基]氧基}乙酸、
(151){[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸、
(152){[1-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基]氧基}乙酸、
(153)1-(4-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、
(154)3-[(3R)-4-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(155)3-[(2R)-4-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(156)3-[4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、
(157)1-(5-{5-[4-环丙基-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(158)1-(4-{5-[4-环丙基-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、
(159){[1-(5-{5-[5-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、
(160)3-[(3R)-4-(5-{5-[5-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(161){[(1R,3s,5S)-8-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸、
(162)3-[4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(163)3-[(3R)-4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(164)[(3R)-4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙酸、
(165)[(3R)-4-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙酸、
(166)3-[4-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(167)3-[(2R,6S)-4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(168){[1-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3,3-二甲基哌啶-4-基]氧基}乙酸、
(169)3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-(乙基{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(170){[(1R,3s,5S)-8-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸、
(171)1-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(172){[1-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]硫基}乙酸、
(173){[1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]硫基}乙酸、
(174)[4-(4-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)哌啶-1-基]乙酸、
(175)[4-(4-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)哌啶-1-基]乙酸、
(176)3-[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)哌啶-1-基]丙酸、
(177)[4-(3-氯-4-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)哌啶-1-基]乙酸、
(178)3-[4-(4-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)哌啶-1-基]丙酸、
(179)3-[(1R,3s,5S)-3-(4-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]丙酸、(180)[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌嗪-1-基]乙酸、
(181)1-(4-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、
(182)1-(4-{5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、
(183)1-(4-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、
(184)1-(4-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、
(185)1-(4-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、
(186){1-[(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]哌啶-4-基}乙酸、
(187)3-[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-1-基]丙酸、
(188)3-[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、
(189)3-[4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)哌嗪-1-基]丙酸、
(190)3-[4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、
(191)3-[4-(4-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌嗪-1-基]丙酸、
(192)3-[4-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌嗪-1-基]丙酸、
(193)3-[4-(4-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌嗪-1-基]丙酸、
(194)3-[4-(5-{5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、
(195)3-[4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、
(196)3-[(2S)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(197)3-[(3S)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(198)[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙酸、
(199)[(3R)-4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙酸、
(200)[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙酸、
(201)3-[4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、
(202)[(3R)-4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙酸、
(203)[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙酸、
(204)1-(4-{5-[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、
(205)1-(4-{5-[5-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、
(206)3-[(3R)-4-(4-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(207)3-[(3R)-4-(4-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(208)3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(209)5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}-N-甲基-2-(5-{4-[(1H-四唑-5-基)甲基]哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺、
(210)5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}-N-甲基-2-(5-{4-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]哌嗪-1-基}吡嗪-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺、
(211)N-{2-[4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]乙基}甲烷磺酸酰胺、
(212)3-[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-1-基]丙酸、或者
(213)[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙酸。
7.以下的(1)～(12)中任一项所述的氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐，
(1)1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(2)1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(3)1-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(4){[1-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、
(5)3-[4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、
(6)3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(7)3-[(2S)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]丙酸、
(8)1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(9)3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、
(10){[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸、
(11)3-[(3R)-4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、或
(12)3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸。
8.药物组合物，其含有权利要求1～7中任一项所述的氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐作为有效成分。
9.M3受体的正变构调节剂，其含有权利要求1～7中任一项所述的氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐作为有效成分。
10.权利要求1～7中任一项所述的氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐在制备M3受体的正变构调节剂相关的膀胱或尿路系疾病中的排尿障碍或蓄尿障碍、青光眼或糖尿病的预防剂或治疗剂中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中，M3受体的正变构调节剂相关的膀胱或尿路系疾病中的排尿障碍或蓄尿障碍源于膀胱活动低下症、低张力性膀胱、无收缩膀胱、排尿肌活动低下症、神经源性膀胱、尿道松弛障碍或排尿肌-外尿道括约肌协调障碍。
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