TW202016108A - 氮雜苯並咪唑化合物及醫藥 - Google Patents

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Abstract

本發明之目的在於提供一種具有M3 PAM作用之化合物。 作為本發明，可列舉例如下式[1]所表示之氮雜苯并咪唑化合物或其於醫藥上容許之鹽。

Description

氮雜苯並咪唑化合物及醫藥
本發明係關於一種新穎之含有氮雜苯并咪唑化合物或其於醫藥上容許之鹽或其溶劑合物作為有效成分之醫藥組合物。
乙醯膽鹼(ACh)係自副交感神經或運動神經之末端釋出之藉由與乙醯膽鹼受體(AChR)結合而傳導神經刺激之神經傳導物質。乙醯膽鹼受體大體上分為G蛋白偶聯型之蕈毒鹼受體與離子通道型之菸鹼受體。蕈毒鹼受體有M1～M5之5種亞型。業界報告有亞型M3之蕈毒鹼受體(以下有時稱為「M3受體」)主要表現於膀胱、消化道、瞳孔、唾液腺、淚腺等，關係到膀胱、消化道、瞳孔之收縮、唾液及淚液之分泌等(參照非專利文獻1、2)。
並且期待具有增強M3受體訊號作用之化合物作為膀胱・尿路系疾病、消化道疾病、口腔疾病及眼疾病等之預防劑或治療劑有用(參照非專利文獻3～6)。 [先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]Pharmacolical Reviews, 1998, Vol.50, No.2, p.279-290 [非專利文獻2]British Journal of Pharmacology, 2006, Vol.148, No.5, p.565-578 [非專利文獻3]Arabian Journal of Urology, 2013, Vol.11, No.4, p.319-330 [非專利文獻4]Clinics in Colon and Rectal Surgery., 2012, Vol.25, p.12-19 [非專利文獻5]Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2009, Vol.10, No.16, p.2663-2677 [非專利文獻6]Journal of Inflammation, 2017, Nov 21, 14:26 [非專利文獻7]Trends in Pharmacological Sciences, 2017, Vol.38, No.9, p.837-847 [非專利文獻8]Nature, 2012, Vol.482, p.552-556
[發明所欲解決之問題]
業界有多個關於G蛋白偶聯型受體中之與內源性促效劑所結合之正構位點不同之別構位點之結構之報告，近年來，該別構位點受到較大關注(參照非專利文獻7)。與別構位點結合之配體使受體之結構發生變化，而增強內源性促效劑與受體之結合力。藉此，可對受體增強內源性促效劑刺激依賴性訊號度。於本說明書中，將如此藉由與別構位點結合而增強起因於內源性促效劑之受體之訊號度的配體稱為正向別構調節劑(Positive Allosteric Modulator：PAM)。即，所謂正向別構調節劑意指結合於與內源性促效劑所結合之正構位點不同之別構位點而增強促效劑之訊號的配體。
又，近年來，關於M3受體，亦報告有與內源性促效劑(乙醯膽鹼、蕈毒鹼)所結合之正構位點不同之別構位點(參照非專利文獻8)。認為M3受體之PAM(以下稱為「M3 PAM」)可對M3受體增強內源性促效劑刺激依賴性訊號度。因此，期待M3 PAM可進一步增強生理條件下M3受體之訊號度，有望用於M3受體相關疾病之治療。
本發明之目的在於提供一種具有M3 PAM活性之化合物。 [解決問題之技術手段]
本發明者等人經過努力研究，結果發現下述式[1]所表示之氮雜苯并咪唑化合物或其於醫藥上容許之鹽或其溶劑合物(於說明書中有時稱為「本發明化合物」)具有M3 PAM活性，從而完成本發明。
即，本發明可列舉以下之(項1)～(項4)之發明。 (項1) 一種氮雜苯并咪唑化合物或其於醫藥上容許之鹽或其溶劑合物，該氮雜苯并咪唑化合物係以下式[1]表示： [化1]
Figure 02_image005
[式中，R1 為氫原子或烷基，或者2個R1 可與鄰接之碳原子一起形成3～7員之環烷基、或含有氧之非芳香族雜環， R2 為氫原子、烷基、環烷基、經環烷基取代之烷基、或烷氧基烷基， R3 為氫原子、烷基、或烷氧基烷基， R4 為可經選自由烷基、三鹵烷基、烷氧基、氰基及環烷基所組成之群中之1個或2個基取代之吡啶基、或者可經選自由三鹵烷基、鹵素、烷氧基及環烷基所組成之群中之1個～3個基取代之苯基， A為以下之A-1、A-2、A-3、A-4或A-5： [化2]
Figure 02_image007
(各基之左側之鍵結鍵鍵結於式[1]之氮雜苯并咪唑之2位，右側之鍵結鍵鍵結於式[1]之W，R11 為選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基及硝基中之基)所表示之基， W為鍵結鍵、或者以下之W-1、W-2或W-3： [化3]
Figure 02_image009
(R21 為氫原子或烷基)所表示之基， B為以下之B-1、B-2、B-3或B-4： [化4]
Figure 02_image011
(各基之左側之鍵結鍵鍵結於式[1]之W，右側之鍵結鍵鍵結於式[1]之Y，U1 為氮原子或CR41 ，U2 為氮原子或CR42 ，R41 及R42 分別獨立為氫原子、烷基、鹵素或羥基，m及n分別為1、2或3，R31 及R32 分別獨立為氫原子、烷基、鹵素或烷氧基烷基，或者R31 與R32 可與鄰接之碳原子一起形成伸烷基橋(R31 及R32 於U1 及U2 以外之能夠取代之任意位置取代)， Y為氫原子、或以下之Y-1～Y-4、或Y-11～Y-16： [化5]
Figure 02_image013
(R51 為烷基，p為1、2或3，q為0、1或2，r為1、2或3，T為O、S、SO2 或NR61 ，此處，R61 為氫原子、烷基，s為0、1、2或3，t為0或1)所表示之基，選擇以下之(a)～(d)之任一情形： (a)W為鍵結鍵之情形 ・B為B-1或B-2、且U2 為氮原子時， Y為Y-1、Y-2、Y-3或Y-4， ・B為B-1、B-2、且U2 為CR42 時(R42 與上文同義)， U1 為氮原子， Y為Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16， ・B為B-3或B-4時， Y為氫原子； (b)W為W-1之情形 ・B為B-1， U1 為氮原子，且 U2 為氮原子時，Y為Y-1、Y-2、Y-3或Y-4， ・B為B-1， U1 為氮原子，且 ・U2 為CR42 時(R42 與上文同義)， Y為Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16； (c)W為W-2之情形 ・B為B-1或B-2， U1 為氮原子，且 U2 為氮原子時，Y為Y-1、Y-2、Y-3或Y-4， ・B為B-1或B-2， U1 為氮原子，且 U2 為CR42 時(R42 與上文同義)， Y為Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16， ・B為B-3或B-4時，Y為氫原子； (d)W為W-3之情形 ・B為B-1， U1 為CR41 (R41 與上文同義)，且 U2 為氮原子時， Y為Y-1、Y-2、Y-3或Y-4)]。 (項2) 一種醫藥組合物，其含有如(項1)記載之氮雜苯并咪唑化合物或其於醫藥上容許之鹽或其溶劑合物作為有效成分。 (項3) 一種M3 PAM，其含有如(項1)或(項2)之任一項記載之氮雜苯并咪唑化合物或其於醫藥上容許之鹽或其溶劑合物作為有效成分。 (項4) 一種與M3受體相關之膀胱・尿路系疾病中之排尿障礙或蓄尿障礙、青光眼或糖尿病之預防劑或治療劑，其含有如(項1)至(項3)之任一項記載之氮雜苯并咪唑化合物或其於醫藥上容許之鹽或其溶劑合物作為有效成分。 [發明之效果]
根據本發明，可提供一種具有M3 PAM活性之氮雜苯并咪唑化合物。
以下，對本說明書中使用之各用語之定義進行詳細說明。
所謂「鹵素」，表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
作為「烷基」，例如可列舉直鏈或支鏈之具有1個～10個碳原子、較佳為1個～8個碳原子、更佳為1個～6個碳原子之烷基。具體而言，可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、第三戊基、2-甲基丁基、異戊基、新戊基、正己基、第二己基、1-乙基丁基、異己基、新己基、1,1-二甲基丁基、第三己基(thexyl)、2-乙基丁基、1,2,2-三甲基丙基、2,2-二甲基丁基、正庚基、異庚基、正辛基及異辛基等。
作為「烷氧基烷基」及「經環烷基取代之烷基」之烷基部分，可列舉與上述相同之「烷基」。
所謂「三鹵烷基」，表示上述「烷基」經3個上述「鹵素」取代而成之基。具體而言，例如可列舉：三氟甲基、三氯甲基及三氟乙基等。
所謂「烷氧基」，表示上述「烷基」與氧原子鍵結而成之基。例如可列舉：直鏈或支鏈之具有1個～8個碳原子、較佳為1個～6個碳原子之烷氧基。具體而言，可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基及正辛氧基等。
作為「烷氧基烷基」之烷氧基部分，可列舉與上述相同之「烷氧基」。
所謂「伸烷基」，可列舉碳數1～6之直鏈或支鏈狀之具有2價烴基之伸烷基。具體而言，可列舉：亞甲基、伸乙基及伸丙基等。
作為「環烷基」，例如可列舉碳數為3個～10個且1～3環性之飽和烴基。較佳為碳數3個～6個且單環之環烷基。具體而言，可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[2.1.0]戊基、雙環[2.2.1]庚基及雙環[2.2.2]辛基等。
作為「經環烷基取代之烷基」之環烷基部分，可列舉與上述相同之「環烷基」。
作為「含有氧之非芳香族雜環基」，例如可列舉除碳原子以外亦含有氧原子作為成環原子之3～8員之非芳香族雜環基、更佳為5～7員之非芳香族雜環基。具體而言，可列舉：氧雜環戊烷基(1-氧雜環戊烷基、2-氧雜環戊烷基)、氧雜環己烷基(1-氧雜環己烷基、2-氧雜環己烷基、3-氧雜環己烷基)、及氧雜環庚烷基(1-氧雜環庚烷基、2-氧雜環庚烷基、3-氧雜環庚烷基)等。
以下，對式[1]之各記號進行說明。
式[1]中之R1 為氫原子或烷基，或者2個R1 可與鄰接之碳原子一起形成3～7員之環烷基、或含有氧之非芳香族雜環。
作為R1 之「烷基」，較佳為甲基、乙基、正丙基、正丁基，更佳為甲基、乙基。
作為R1 之「環烷基」，較佳為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基，更佳為環丁基、環戊基、環己基。
作為R1 之「含有氧之非芳香族雜環基」，較佳為1-氧雜環己烷基、2-氧雜環己烷基、3-氧雜環己烷基，更佳為3-氧雜環己烷基。
式[1]中之R2 為氫原子、烷基、環烷基、經環烷基取代之烷基、或烷氧基烷基。
作為R2 之「烷基」，較佳為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基，更佳為甲基、乙基、正丙基、正丁基。
作為R2 之「環烷基」，較佳為環丙基、環丁基。
作為R2 之「經環烷基取代之烷基」之環烷基，較佳為環丁基、環戊基，更佳為環丁基。
作為R2 之「經環烷基取代之烷基」之烷基，較佳為甲基、乙基，更佳為甲基。
作為R2 之「烷氧基烷基」之烷氧基，較佳為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基，更佳為甲氧基、乙氧基。
作為R2 之「烷氧基烷基」之烷基，較佳為甲基、乙基、丙基，更佳為甲基、乙基。
式[1]中之R3 為氫原子、烷基、環烷基、經環烷基取代之烷基、或烷氧基烷基。
作為R3 之「烷基」，較佳為甲基、乙基、正丙基，更佳為甲基、乙基。
作為R3 之「烷氧基烷基」之烷基，較佳為甲基、乙基、丙基，更佳為甲基、乙基。
作為R3 之「烷氧基烷基」之烷氧基，較佳為甲氧基、乙氧基，更佳為甲氧基。
式[1]中之R4 為可經選自由烷基、三鹵烷基、烷氧基、氰基及環烷基所組成之群中之1個或2個基取代之吡啶基、或者可經選自由三鹵烷基、鹵素、烷氧基及環烷基所組成之群中之1個～3個基取代之苯基。
作為R4 之可經1個或2個烷基取代之吡啶基中之「烷基」，較佳為甲基、乙基、正丙基。
作為R4 之可經1個或2個烷基取代之吡啶基中之「三鹵烷基」，較佳為三氟甲基。
作為R4 之可經1個或2個烷氧基取代之吡啶基中之「烷氧基」，較佳為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基，更佳為乙氧基。
作為R4 之可經1個或2個環烷基取代之吡啶基中之「環烷基」，較佳為環丙基、環丁基，更佳為環丙基。
作為R4 之可經1個～3個三鹵烷基取代之苯基中之「三鹵烷基」，較佳為三氟甲基。
作為R4 之可經1個～3個鹵素取代之苯基中之「鹵素」，較佳為氯原子、溴原子、氟原子，更佳為氟原子。
作為R4 之可經1個～3個烷氧基取代之苯基中之「烷氧基」，較佳為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基，更佳為甲氧基、乙氧基。
作為可對R4 之苯基進行取代之「環烷基」，較佳為環丙基、環丁基，更佳為環丙基。
作為R4 ，較佳為經選自由上述烷基、三鹵烷基、烷氧基、氰基及環烷基所組成之群中之1個基、以及三鹵烷基取代之吡啶基。
式[1]中之A為下述A-1、A-2、A-3、A-4或A-5所表示之基。 [化6]
Figure 02_image015
式[1]中之R11 為選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基及硝基中之基。
作為R11 之「鹵素」，較佳為氯原子、溴原子、氟原子，更佳為氯原子、氟原子。
作為R11 之「烷基」，較佳為甲基、乙基、正丙基，更佳為甲基、乙基。
作為R11 之「烷氧基」，較佳為甲氧基、乙氧基，更佳為甲氧基。
作為式[1]中之A，較佳為A-4。
式[1]中之W係自鍵結鍵(a bond)、或者以下之W-1、W-2或W-3中選擇。 [化7]
Figure 02_image017
W-1中之R21 為選自氫原子、烷基中之基。
作為R21 之「烷基」，較佳為甲基、乙基，更佳為甲基。
作為式[1]中之W，較佳為鍵結鍵(a bond)。
B係自以下之B-1、B-2、B-3或B-4中選擇。 [化8]
Figure 02_image019
(B-1～B-4各基之左側之鍵結鍵鍵結於式[1]之W，右側之鍵結鍵鍵結於式[1]之Y)
U1 表示氮原子或CR41 ，U2 表示氮原子或CR42 。
R41 及R42 分別獨立表示氫原子、烷基、鹵素或羥基。
作為R41 及R42 之「烷基」，較佳為甲基、乙基，更佳為甲基。
m及n分別為1、2或3。
R31 及R32 分別獨立為氫原子、烷基、鹵素或烷氧基烷基，或者R31 與R32 可與鄰接之碳原子一起形成伸烷基橋。 R31 及R32 於U1 及U2 以外之能夠取代之任意位置取代。
作為R31 及R32 之「烷基」，較佳為甲基、乙基，更佳為甲基。
作為R31 及R32 之「鹵素」，較佳為氟原子。
作為R31 及R32 之「烷氧基烷基」之「烷基」，較佳為甲基、乙基、正丙基，更佳為甲基、乙基。
作為R31 及R32 之「烷氧基烷基」之烷氧基，較佳為甲氧基、乙氧基，更佳為甲氧基。
作為R31 與R32 一起所形成之伸烷基橋，較佳為碳數1～3之直鏈之伸烷基橋，更佳為亞甲基橋或伸乙基橋。
作為式[1]中之B，較佳為B-1、B-2、B-4，更佳為B-1、B-4，進而較佳為B-1。
Y係自氫原子、或以下之Y-1～Y-4、或Y-11～Y-16中選擇。 [化9]
Figure 02_image021
R51 為烷基，p為1、2或3，q為0、1或2，r為1、2或3，T為O、S、SO2 或NR61 ，此處，R61 為氫原子、烷基，s為0、1、2或3，t為0或1。
作為R51 及R61 之「烷基」，較佳為甲基、乙基、正丙基，更佳為甲基、乙基。
作為式[1]中之Y，較佳為Y-1、Y-2、Y-3、Y-11、Y-12、Y-15。
作為式[1]中之W、B及Y之組合， (a)W為鍵結鍵之情形 ・B為B-1或B-2、且U2 為氮原子時， Y為Y-1、Y-2、Y-3或Y-4，較佳為Y-1、Y-2、Y-3。 ・B為B-1、B-2、且U2 為CR42 時(R42 與上文同義)， U1 為氮原子， Y為Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16，較佳為Y-11、Y-12、Y-15。 ・B為B-3或B-4時， Y為氫原子。 (b)W為W-1之情形 ・B為B-1， U1 為氮原子，且 U2 為氮原子時，Y為Y-1、Y-2、Y-3或Y-4，較佳為Y-1、Y-2、Y-3。 ・B為B-1， U1 為氮原子，且 U2 為CR42 時(R42 與上文同義)，Y為Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16，較佳為Y-11、Y-12、Y-15。 (c)W為W-2之情形 ・B為B-1或B-2， U1 為氮原子，且 U2 為氮原子時，Y為Y-1、Y-2、Y-3或Y-4，較佳為Y-1、Y-2、Y-3。 ・B為B-1或B-2， U1 為氮原子，且 U2 為CR42 時(R42 與上文同義)，Y為Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16，較佳為Y-11、Y-12、Y-15。 ・B為B-3或B-4， Y為氫原子。 (d)W為W-3之情形 ・B為B-1， U1 為CR41 (R41 與上文同義)，且 U2 為氮原子， Y為Y-1、Y-2、Y-3或Y-4，較佳為Y-1、Y-2、Y-3。
本發明化合物可由公知化合物或能夠容易地合成之中間物，依據例如以下記述之方法、下述実施例或公知方法而製造。關於本發明化合物之製造，於原料具有會對反應產生影響之取代基之情形時，一般預先藉由公知方法利用適宜之保護基對原料進行保護後再進行反應。保護基可於反應後藉由公知方法去除。
本發明之氮雜苯并咪唑化合物可直接作為醫藥使用，亦可藉由公知方法製成醫藥上容許之鹽、溶劑合物、或鹽之溶劑合物之形態而使用。作為醫藥上容許之鹽，例如可列舉：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等無機酸之鹽，乙酸、蘋果酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、順丁烯二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等有機酸之鹽，或鋰、鉀、鈉等鹼金屬之鹽、鎂、鈣等鹼土金屬之鹽、銨鹽等有機鹼之鹽。該等鹽可藉由通常進行之方法而形成。
溶劑合物包括與有機溶劑之溶劑合物、水合物。作為醫藥上容許之溶劑合物，例如可列舉：醇合物(例如可列舉乙醇合物等)、水合物。作為水合物，例如可列舉：一水合物、二水合物等。形成溶劑合物時，亦可與任意之種類及數量之溶劑進行配位，醫藥上容許之鹽亦可形成溶劑合物。
例如於本發明化合物為鹽酸鹽之情形時，可藉由使本發明之氮雜苯并咪唑化合物溶解於氯化氫之醇溶液、氯化氫之乙酸乙酯溶液、氯化氫之1,4-二㗁烷溶液、氯化氫之環戊基甲醚溶液、或氯化氫之二乙醚溶液而獲得。
本發明化合物中之具有不對稱碳者(包括各立體異構物及該等之混合物)均包含於本發明中。立體異構物例如可使用光學活性之酸(酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、苦杏仁酸、10-樟腦磺酸等)藉由公知方法，由外消旋體利用其鹼性進行光學拆分，或者亦可使用預先製備之光學活性之化合物作為原料而製造。此外，亦可藉由使用手性管柱之光學拆分或不對稱合成而製造。
本發明中之式[1]並不限定於特定之異構物，包括所有可能之異構物或外消旋體。例如，如下所示，亦包括互變異構物[1Eq]或立體異構物。 [化10]
Figure 02_image023
(式中，各記號與上文同義)
本發明化合物[1]及其鹽可使用其本身公知之化合物或能夠容易地由公知之化合物製備之中間物，依據例如下述方法、下文記述之實施例或公知方法而製造。
於以下之製造方法中之各步驟所使用之溶劑、試劑及原料於市場有售之情形時，可直接使用市售品。又，下述製造方法中之各步驟所獲得之化合物或所用原料可形成鹽，亦可藉由公知方法轉化為其他種類之鹽、或游離體。反之，於以下之製造方法中之各步驟所獲得之化合物或所用原料為游離體之情形時，可藉由公知方法轉化為目標鹽。作為該鹽之例，可列舉與上文記述之本發明化合物所使用之鹽相同者。
關於本發明化合物之製造，於原料具有可能對反應產生影響之取代基之情形時，可預先利用公知方法該等取代基導入保護基，於反應後視需要去除保護基，藉此可獲得目標化合物。作為此種保護基，例如可列舉Wuts及Greene著, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版, John Wiley ＆ Sons Inc., 2006年或者P.J. Kocienski著, 「Protecting Groups」, 第3版, Thieme, 2005年中所揭示之保護基等，根據該等之反應條件適當選擇使用即可。
以下之製造方法中之各步驟所獲得之化合物可依據常規方法，採用溶劑萃取、濃縮、蒸餾、昇華、再結晶、再沈澱、層析等方法進行單離或精製，或者亦可以反應混合物或粗生成物之狀態用於後續步驟。
以下之製造方法中之各步驟之反應只要無特別說明，則藉由將公知方法例如R.C. Larock著「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition」, John Wiley ＆ Sons Inc., 1999年、日本化學會編「實驗化學講座」, 第4版, 丸善, 1992年、L. Kuerti及B. Czako著, 富岡清監譯「有機合成中命名反應之戰略性應用」, 化學同人, 2006年、G.S. Zweifel及M.H. Nantz著, 檜山為次郎譯「最新有機合成法・設計與戰略」化學同人, 2009年等中記載之方法、或者實施例中記載之方法等適當改良或組合使用而進行。
本發明化合物[1]根據W之種類而由以下之化合物[I]、[II]、[III]或[IV]構成，可藉由以下所示之方法製造，但本發明化合物及其原料之製造法並不限定於以下之例。 [化11]
Figure 02_image025
(式中之R1 、R2 、R3 、R4 、R21 、A、及下述B-1、B-2、B-3、B-4、U1 、U2 、CR41 、CR42 、Y-1、Y-2、Y-3、Y-4、Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15、Y-16與上文同義。 ・[I]中：於1B為B-1或B-2、且U2 為氮原子時，1Y為Y-1、Y-2、Y-3或Y-4；於1B為B-1或B-2、且U2 為CR42 時，U1 為氮原子，1Y為Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16；於1B為B-3或B-4時，1Y為氫原子。 ・[II]中：於2B為B-1或B-2、且U1 為氮原子、U2 為氮原子時，2Y為Y-1、Y-2、Y-3或Y-4；於2B為B-1或B-2、且U1 為氮原子、U2 為CR42 時，2Y為Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16；於2B為B-3或B-4時，2Y為氫原子， ・[III]中：於3B為B-1、且U1 為氮原子、U2 為氮原子時，3Y為Y-1、Y-2、Y-3或Y-4；於3B為B-1、且U1 為氮原子、U2 為CR42 之時，3Y為Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16。 ・[IV]中：4B為B-1，U1 為CR41 ，U2 為氮原子，4Y為Y-1、Y-2、Y-3或Y-4)
製法1：化合物[Ia](W為鍵結鍵之情形)之製法(其一)
於化合物[I]中，1B為B-1或B-2、且1Y為選自Y-1、Y-2、Y-3、Y-4、Y-11、Y-12、Y-14及Y-15中之基之情形時，或者1B為B-4、且1Y為氫原子之情形時，可藉由以下之方法製造。 [化12]
Figure 02_image027
(式中，R1 、R2 、R3 、R4 及A與上文同義。1Y'為(i)烷基，(ii)作為Y-1、Y-2、Y-3、Y-11、Y-12、Y-15各自對應之酯體的以下之Y'-1、Y'-2、Y'-3、Y'-11、Y'-12、Y'-15所表示之基，或(iii)作為Y-4、Y-14各自之前驅物的Y'-4、Y'-14所表示之基。其中，於1Ba為B-1或B-2之情形時，1Y'為Y'-1、Y'-2、Y'-3、Y'-11、Y'-12或Y'-15；於1Ba為B-4之情形時，1Y'為烷基) [化13]
Figure 02_image029
(式中，p、q、r、s、T、R51 及1Ba與上文同義。R表示烷基，例如可列舉甲基或乙基)
步驟1 本步驟係藉由化合物[2]與市售或可依據公知方法製造之化合物[3a]之縮合環化而製造化合物[4a]之步驟，可依據其本身公知方法進行。
本步驟中使用之化合物[3a]之量相對於化合物[2]而宜為0.5莫耳當量～2莫耳當量之範圍內。
本步驟係於氧化劑之存在下進行。作為所使用之氧化劑，例如可列舉：二亞硫磺酸鈉、焦亞硫酸鈉等。
氧化劑相對於化合物[2]而宜為1莫耳當量～5莫耳當量之範圍內。
作為本步驟中使用之溶劑，只要不參與反應則並無特別限定，可列舉：甲苯、二甲苯等烴類，1,4-二㗁烷、四氫呋喃(以下稱為「THF」)、乙二醇二甲醚(以下稱為「DME」)等醚類，二甲基甲醯胺(以下稱為「DMF」)、二甲基乙醯胺(以下稱為「DMA」)、N-甲基吡咯啶酮(以下稱為「NMP」)等醯胺類，乙醇、丙醇等醇類，二甲基亞碸(以下稱為「DMSO」)，乙腈，水，或該等之混合溶劑。
反應溫度根據所用原料及試劑之種類而異，通常可於20℃～200℃、較佳為50℃～180℃之範圍內進行。又，視需要亦可使用微波反應裝置。
反應時間根據所用原料之種類、反應溫度而異，通常宜為0.5小時～24小時之範圍內。
步驟2 本步驟係於藉由步驟1獲得之化合物[4a]之1Y'為酯體之情形時所選擇之藉由將該酯部分於適宜之酸或鹼之存在下、於適宜之溶劑中進行水解而獲得化合物[Ia]之步驟。
於本步驟中，作為所使用之酸，可列舉：鹽酸、硫酸之類的無機酸，三氟乙酸(以下稱為「TFA」)、甲磺酸、甲苯磺酸之類的有機酸。作為鹼，可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等無機鹼。
於本步驟中，酸或鹼之使用量相對於化合物[4a]而宜為1莫耳當量～10莫耳當量之範圍內。視需要亦可使用相對於化合物[4a]而為過剩量之酸或鹼。
作為所使用之溶劑，只要不參與反應則並無特別限定，例如可列舉：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類，THF、二乙醚、1,4-二㗁烷、DME等醚類，乙腈、丙腈等腈類，丙酮等酮類，水，或該等之混合溶劑。
反應溫度根據所用原料及試劑之種類而異，通常可於20℃～200℃、較佳為20℃～100℃之範圍內進行。又，視需要亦可使用微波反應裝置。
反應時間根據所用原料之種類、反應溫度而異，通常宜為0.5小時～4天之範圍內。
步驟2' 本步驟係於步驟1中獲得之化合物[4a]之1Y'為腈體之情形時所選擇之藉由使該腈體與疊氮化物及適宜之胺鹽進行反應而獲得具有四唑基之化合物[Ia]之步驟。
於本步驟中，所使用之疊氮化物及胺鹽之量相對於化合物[4a]而宜為1莫耳當量～10莫耳當量之範圍內。
作為可使用之疊氮化物，例如可列舉：疊氮化鈉等。
作為可使用之胺鹽，可列舉：氯化銨、三乙胺鹽酸鹽等。
作為所使用之溶劑，只要不參與反應則並無特別限定，可列舉：甲苯、二甲苯等烴類，DMF、DMA、NMP等醯胺類，DMSO，水，或該等之混合溶劑。
反應溫度根據所用原料及試劑之種類而異，通常可於80℃～200℃之範圍內進行。又，視需要亦可使用微波反應裝置。
反應時間根據所用原料之種類、反應溫度而異，通常宜為1小時～48小時之範圍內。
再者，本步驟2'亦可應用於下述化合物[II]、[III]及[IV]對應之四唑化合物之合成。
化合物[2]之製法 作為原料化合物之二胺化合物[2]可依據例如以下舉出之製法製造。 [化14]
Figure 02_image031
(式中，R1 、R2 、R3 及R4 與上文同義。R5a 及R5b 均表示羥基，或者R5a 與R5b 一起為-O-C(CH3 )2 -C(CH3 )2 -O-、-O-(CH2 )3 -O-、或O-CH2 -C(CH3 )2 -CH2 -O-，L1 、L2 為脫離基，作為L1 、L2 之例，例如可列舉：氯原子、溴原子等)
步驟1 本步驟係使化合物[5]於鈀觸媒及鹼存在下藉由與市售或可利用公知方法製造之硼化合物[6]之反應即所謂交叉偶合反應而獲得化合物[7]之步驟。
所使用之化合物[6]之量相對於化合物[5]而宜為1莫耳當量～3莫耳當量之範圍內。
作為所使用之鈀觸媒，例如可列舉：三(二亞苄基丙酮)雙鈀・氯仿加成體(以下稱為「Pd2 (dba)3 ・CHCl3 」)、三(二亞苄基丙酮)雙鈀(以下稱為「Pd2 (dba)3 」)、四(三苯基膦)鈀(以下稱為「Pd(PPh3 )4 」)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]-二氯鈀(II)・二氯甲烷加成體(以下稱為「Pd(dppf)Cl2 ・CH2 Cl2 」)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(以下稱為「PdCl2 (PPh3 )2 」)、[1,1'-雙(二第三丁基膦)二茂鐵]-二氯鈀(II)(以下稱為「Pd(dtbpf)Cl2 」)、雙(三環己基膦)二氯化鈀(II)(以下稱為「PdCl2 (PCy3 )2 」)、乙酸鈀(II)(以下稱為「Pd(OAc)2 」)等。
所使用之鈀觸媒之量例如相對於化合物[5]而宜為0.01莫耳當量～0.3莫耳當量之範圍內。
作為所使用之鹼，例如可列舉：碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、乙酸鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀等無機鹼。
所使用之鹼之量相對於化合物[5]而宜為例如1莫耳當量～4莫耳當量之範圍內。
於本步驟中，視需要亦可使用適宜之配位基。作為可使用之配位基之例，例如可列舉：1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(以下稱為「dppf」)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基𠮿
Figure 108115846-A0304-12-01
(以下稱為「Xantphos」)、2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(以下稱為「XPhos」)、2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(以下稱為「BINAP」)、2-二環己基膦-2',6'-二異丙基聯苯(以下稱為「RuPhos」)、三苯基膦(以下稱為「PPh3 」)、三環己基膦(以下稱為「PCy3 」)等。
所使用之配位基之量例如相對於鈀觸媒而宜為1莫耳當量～5莫耳當量之範圍內。
於本步驟中，作為所使用之溶劑，只要不參與反應則並無特別限定，例如可列舉：甲苯、二甲苯等烴類，1,4-二㗁烷、THF、DME等醚類，DMF、DMA、NMP等醯胺類，乙醇、2-丙醇、第三丁醇等醇類，水，或該等之混合溶劑。
反應溫度根據所用原料及試劑之種類而異，通常宜為20℃～200℃之範圍內。又，視需要亦可使用微波反應裝置。
反應時間根據所用原料之種類、反應溫度而異，通常宜為0.1小時～24小時之範圍內。
又，化合物[7]亦可經由以下之步驟2及步驟3而製造。
步驟2 本步驟係化合物[10]與化合物[6]之使用鈀觸媒之交叉偶合反應，可於與上述步驟1相同之反應條件下實施。
步驟3 本步驟係於適宜之硝基化劑存在下使化合物[11]硝基化而獲得化合物[7]之步驟，作為硝基化反應，可依據公知方法實施。
作為所使用之硝基化劑，例如可列舉：硝酸、發煙硝酸、硝酸銅、硝酸鈉、硝酸鉀等。
所使用之硝基化劑之量相對於化合物[11]而宜為1莫耳當量～1.1莫耳當量之範圍內。
於本步驟中，作為所使用之溶劑，根據所用試劑之種類進行選擇，例如可列舉：濃硫酸、濃鹽酸等。
反應溫度根據所用原料及試劑之種類而異，通常宜為0℃～40℃之範圍內，更佳為5℃～15℃之範圍內。
反應時間根據所用原料及試劑之種類、反應溫度而異，通常宜為0.5小時～12小時之範圍內，更佳為1小時～3小時之範圍內。
步驟4 本步驟係藉由化合物[7]與市售或可依據公知方法製造之化合物[8]之反應而獲得芳香族胺基化合物[9]之步驟。
化合物[7]可以與適宜之酸之鹽，例如鹽酸鹽、三氟乙酸鹽等形態使用。
化合物[8]之使用量相對於化合物[7]而宜為0.5莫耳當量～1.5莫耳當量之範圍內。
於本步驟中，視需要可使用鹼。作為可使用之鹼，例如可列舉：三乙胺(以下稱為「TEA」)、N,N-二異丙基乙基胺(以下稱為「DIPEA」)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(以下稱為「DBU」)等有機鹼，碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉等無機鹼。
鹼之使用量例如相對於化合物[7]而宜為1莫耳當量～10莫耳當量之範圍內。
作為所使用之溶劑，只要不參與反應則並無特別限定，例如可列舉：甲苯、二甲苯等烴類，1,4-二㗁烷、THF、DME等醚類，DMF、DMA等醯胺類，乙腈、丙腈等腈類，2-丙醇、第三丁醇等醇類，DMSO，水，或該等之混合溶劑。
反應溫度根據所用原料及試劑之種類而異，通常宜為20℃～200℃之範圍內。又，視需要亦可使用微波反應裝置。
反應時間根據所用原料之種類、反應溫度而異，通常宜為0.5小時～24小時之範圍內。
又，於以化合物[5]作為原料製造化合物[9]之情形時，將步驟1與步驟4調換順序而亦可獲得化合物[9]。該情形時之反應條件係與上述步驟1及步驟4之反應條件相同。
步驟5 本步驟係藉由將化合物[9]之硝基進行還原而獲得芳香族二胺化合物[2]之步驟，可依據其本身公知方法進行。本還原反應例如可藉由於適宜之溶劑中，進行使用還原鐵與氯化銨等之鐵還原、使用鋅粉末與氯化銨或乙酸等之鋅還原等而達成。
作為本還原反應中可使用之還原劑，可列舉：還原鐵、鋅粉末、氯化錫(II)等。
於本步驟中，所使用之還原劑之量相對於化合物[9]而宜為1莫耳當量～10莫耳當量之範圍內。
於本還原反應中使用上述金屬試劑之情形時，通常使用酸。作為所使用之酸，可列舉：鹽酸、乙酸、氯化銨等。
於本步驟中，所使用之酸之量相對於化合物[9]而宜為1莫耳當量～10莫耳當量之範圍內。
於本步驟中，作為所使用之溶劑，只要不參與反應則並無特別限定，例如可列舉：甲苯、1,4-二㗁烷等烴類，THF、DME等醚類，乙酸乙酯等酯類，丙酮等酮類，乙腈等腈類，DMF等醯胺類，或甲醇、乙醇、2-丙醇、第三丁醇等醇類，水，或該等之混合溶劑。
反應溫度根據所用原料及試劑之種類而異，通常宜為0℃～200℃之範圍內。
反應時間根據所用原料及試劑之種類、反應溫度而異，通常宜為1小時～24小時之範圍內。
化合物[8]之製法 作為上述化合物[2]之原料的化合物[8]可依據例如以下舉出之製法製造。
[化15]
Figure 02_image033
(式中，R1 、R2 及R3 與上文同義。RA 為烷基，且為與R1 相同之烷基。R為烷基，作為R之例，例如可列舉：甲基、乙基等。u為0、1、2、3或4，L3 、L4 及L5 表示脫離基，作為L3 、L4 及L5 之例，例如可列舉：溴原子、氯原子、碘原子等。P1 表示保護基，例如可列舉：第三丁氧基羰基(以下稱為「Boc」)、苄氧基羰基(以下稱為「Cbz」)、苄基(以下稱為「Bn」)、對甲氧基苄基(以下稱為「PMB」)、2-硝基苯磺醯基(以下稱為「Ns」)及4-甲苯磺醯基(以下稱為「Ts」)等)。
步驟1 本步驟係由氰基乙酸酯[12]於鹼存在下，使用作為烷基化劑之[13]或[14]而獲得化合物[15]之步驟，可依據其本身公知方法進行。
作為所使用之烷基化劑，例如可列舉：碘甲烷、碘乙烷、1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷、1,5-二溴戊烷等。
關於所使用之烷基化劑之量，於使用烷基化劑[13]之情形時，相對於化合物[12]而宜為2莫耳當量～2.5莫耳當量之範圍內，於使用烷基化劑[14]之情形時，相對於化合物[12]而宜為1莫耳當量～1.3莫耳當量之範圍內。
作為所使用之鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、DBU等。
所使用之鹼之量相對於化合物[12]而宜為2莫耳當量～5莫耳當量之範圍內。
作為反應溶劑，只要不參與反應則並無特別限定，例如可列舉：DMF、DMA等醯胺類，THF等醚類，乙腈等腈類，DMSO，或該等之混合溶劑。
反應溫度根據所用原料及試劑之種類而異，通常宜為20℃～150℃之範圍內。
反應時間根據所用原料之種類、反應溫度而異，通常宜為0.5小時～24小時之範圍內。
步驟2 本步驟係藉由還原劑將化合物[15]之酯部分進行還原而獲得化合物[16]之步驟。
作為所使用之還原劑，例如可列舉硼氫化鋰等。關於硼氫化鋰，亦可於反應系中混合氯化鋰及硼氫化鈉而製備。
所使用之還原劑之使用量相對於化合物[15]而宜為1莫耳當量～5莫耳當量之範圍內。
藉由上述方法於反應系中製備硼氫化鋰之情形時之氯化鋰及硼氫化鈉之使用量相對於化合物[15]而宜為1莫耳當量～5莫耳當量之範圍內。
作為本步驟中使用之溶劑，只要不參與反應則並無特別限定，例如可列舉：甲醇、乙醇等醇類，THF、1,4-二㗁烷、DME等醚類，二氯甲烷等鹵化烴類，水，或該等之混合溶劑。
反應溫度根據所用原料及試劑之種類而異，通常宜為-10℃～80℃之範圍內。
反應時間根據所用原料之種類、反應溫度而異，通常宜為0.1小時～24小時之範圍內。
步驟3 本步驟係於鹼存在下，使用烷基化劑[17]將化合物[16]之羥基進行烷基化而獲得化合物[18]之步驟，作為烷基化反應，可依據公知方法進行。
作為所使用之烷基化劑，例如可列舉：碘甲烷、碘乙烷、1-溴丁烷、1-碘丁烷、1-溴-2-甲氧基乙烷等。
所使用之烷基化劑之量相對於化合物[12]而宜為1莫耳當量～1.5莫耳當量之範圍內。
作為所使用之鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、DBU等。
所使用之鹼之量相對於化合物[12]而宜為1莫耳當量～2莫耳當量之範圍內。
作為本步驟中使用之溶劑，只要不參與反應則並無特別限定，例如可列舉：DMF、DMA等醯胺類，THF等醚類，乙腈等腈類，DMSO，或該等之混合溶劑。
反應溫度根據所用原料及試劑之種類而異，通常宜為0℃～150℃之範圍內。
反應時間根據所用原料之種類、反應溫度而異，通常宜為1小時～48小時之範圍內。
步驟4 本步驟係將化合物[18]之腈基進行還原而獲得胺化合物[19]之步驟，作為腈基之還原反應，可依據其本身公知方法(例如參照日本化學會編「實驗化學講座」, 第4版, 丸善, 1992年, 第20卷(有機合成II 醇・胺), p.280-282及第26卷(有機合成VIII), p.190-260、The Journal of Organic Chemistry, 1986, Vol.51, Issue 21, p.4000-4005、Tetrahedron, 2003, Vol.59, Issue 29, p.5417-5423等)進行。
作為還原腈基之方法，例如可列舉：以氧化鉑(IV)、鉑、雷氏鎳、鉑-碳(以下稱為「Pt-C」)、鈀-碳(以下稱為「Pd-C」)等作為觸媒進行氫化之方法，或者使用氫化鋁鋰、氫化鋁、硼氫化鋰或硼氫化鎳等進行還原之方法。
步驟5 本步驟係對化合物[19]之胺基導入保護基之反應，可參照上述Wuts及Greene著, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版, John Wiley ＆ Sons Inc., 2006年或者P.J. Kocienski著, 「Protecting Groups」, 第3版, Thieme, 2005年而實施。
步驟6 本步驟係將化合物[20]之胺基進行烷基化而獲得化合物[22]之步驟，可藉由與上述步驟3相同之方法製造。
步驟7 本步驟係將化合物[22]之保護基進行去保護而獲得化合物[8]之步驟，可參照上述Wuts及Greene著, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版, John Wiley ＆ Sons Inc., 2006年或者P.J. Kocienski著, 「Protecting Groups」, 第3版, Thieme, 2005年而製造。
化合物[3a]之製法 作為原料化合物之化合物[3a]可依據例如以下所示之方法製造。 [化16]
Figure 02_image035
(式中，A、R31 、R32 、R51 、m、n、p、q、1Ba、U2 及P1 與上文同義。1Y'a為Y'-1、Y'-2、Y'-3、Y'-4、Y'-11、Y'-12、Y'-14或Y'-15，1Y'b為烷基。R為烷基，作為R，可列舉：甲基、乙基等。L6 及L7 為脫離基，作為L6 之例，可列舉：氟原子、氯原子等，作為L7 之例，可列舉：氯原子、溴原子、碘原子等)
步驟1-1 本步驟係使化合物[23]與市售或可依據公知方法製造之化合物[24a]、[24b]或[24c]進行反應而獲得芳香族胺基化合物[3a]之步驟。
化合物[24a]、[24b]或[24c]可以與適宜之酸之鹽，例如鹽酸鹽、三氟乙酸鹽等形態使用。
化合物[24a]、[24b]或[24c]之使用量相對於化合物[23]而宜為1莫耳當量～2莫耳當量之範圍內。
於本步驟中，視需要可使用鹼。作為可使用之鹼，例如可列舉：TEA、DIPEA、DBU等有機鹼，碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、氫氧化鉀、第三丁醇鉀等無機鹼。
該鹼之使用量例如相對於化合物[23]而宜為1莫耳當量～10莫耳當量之範圍內。
作為本步驟中使用之溶劑，只要不參與反應則並無特別限定，例如可列舉：甲苯、二甲苯等烴類，1,4-二㗁烷、THF、DME等醚類，DMF、DMA等醯胺類，乙腈、丙腈等腈類，2-丙醇、第三丁醇等醇類，DMSO，水，或該等之混合溶劑。
反應溫度根據所用原料及試劑之種類而異，通常可於20℃～200℃之範圍內進行。再者，視需要亦可使用微波反應裝置。
反應時間根據所用原料之種類、反應溫度而異，通常宜為0.5小時～24小時之範圍內。
步驟1-2 本步驟係由化合物[23]與市售或公知之化合物[25]獲得化合物[26]之步驟，可藉由與上述化合物[3a]之製法、步驟1-1相同之方法製造。
步驟2 本步驟係將化合物[26]之保護基P1 進行去保護而獲得化合物[27]之步驟，可藉由與上述化合物[8]之製法、步驟7相同之方法製造。
步驟3 本步驟係胺部分之烷基化反應，為使化合物[27]與作為市售品或可依據其本身公知方法製造之化合物[28]或化合物[29]進行反應而獲得化合物[3a]之步驟。
所使用之化合物[28]或化合物[29]之量相對於化合物[27]之量而宜為1莫耳當量～2莫耳當量之範圍內。
於本步驟中，視需要可使用鹼。作為所使用之鹼，例如可列舉：TEA、DIPEA等有機鹼，碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等無機鹼。
該鹼之量相對於化合物[27]之量而宜為1莫耳當量～5莫耳當量之範圍內。
作為所使用之溶劑，只要不參與反應則並無特別限定，可列舉：甲苯、二甲苯等烴類，1,4-二㗁烷、THF、DME等醚類，DMF、DMA、NMP等醯胺類，二氯甲烷、氯仿等鹵化烴類，甲醇、乙醇等醇類，乙腈、丙腈等腈類，或該等之混合溶劑。
反應溫度根據所用原料及試劑之種類而異，通常宜為0℃～150℃之範圍內。
反應時間根據所用原料之種類、反應溫度而異，通常宜為1小時～24小時之範圍內。
化合物[Ib]之製法 於化合物[I]中，1B為B-1或B-2、且1Y為Y-13、Y-16之情形時，或者1B為B-3、且1Y為氫原子之情形時，可藉由如下方式製造。 [化17]
Figure 02_image037
(式中，A、R1 、R2 、R3 及R4 與上文同義。1Y''為Y-13或Y-16，1Bb為B-1或B-2)
步驟1 本步驟係藉由使上述化合物[3b]與化合物[2]反應而獲得化合物[Ib]之步驟，可藉由與製法1之步驟1相同之方法製造。
化合物[3b]之製法 化合物[3b]可藉由如下方法製造。 [化18]
Figure 02_image039
(式中，A、1Bb、Y''、L6 與上文同義)
步驟1 本步驟係化合物[23]與化合物[30]之芳香族胺化反應，可藉由與化合物[3a]之製法步驟1-1相同之方法製造。
化合物[35]及[38]之製法 化合物[3a]中之式[35](上述CR41 之R41 為羥基之情形)及式[38](上述CR41 之R41 為氟(鹵素)之情形)所表示之化合物可藉由以下所示之方法製造。 [化19]
Figure 02_image041
(式中，A、R31 、R32 、m及n與上文同義。1Y'c為Y'-1、Y'-2。L8 為脫離基，作為L8 之例，可列舉：溴原子或碘原子。P2 表示保護基，作為P2 ，可列舉：Boc基、Cbz基等)
步驟1 本步驟係藉由在鹼存在下使化合物[31]與化合物[32]反應而獲得化合物[33]之步驟。
反應通常藉由在適宜之溶劑中，使化合物[31]與適宜之鹼反應後再與化合物[32]反應而進行。
所使用之化合物[32]之量相對於化合物[31]而宜為0.5莫耳當量～2莫耳當量之範圍內。
作為所使用之鹼，例如可列舉：氯化異丙基鎂、氯化異丙基鎂・氯化鋰錯合物、正丁基鋰、二異丙基醯胺鋰等之類的有機金屬試劑。
該有機金屬試劑之使用量相對於化合物[31]而宜為1莫耳當量～2莫耳當量之範圍內。
作為所使用之溶劑，只要不參與反應則並無特別限定，例如可列舉：正己烷、甲苯、二甲苯等烴類，二乙醚、1,4-二㗁烷、THF、DME等醚類，或該等之混合溶劑。
於本步驟中，反應溫度根據所用原料及試劑之種類而異，通常宜為-80℃～100℃之範圍內。
反應時間根據所用原料之種類、反應溫度而異，通常宜為1小時～24小時之範圍內。
步驟2-a 本步驟係將化合物[33]之縮醛基與P2 進行去保護而獲得化合物[34]之步驟，可參照上述Wuts及Greene著, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版, John Wiley ＆ Sons Inc., 2006年或者P.J. Kocienski著, 「Protecting Groups」, 第3版, Thieme, 2005年而製造。
步驟3-a 本步驟係藉由胺之烷基化反應而獲得化合物[35]之步驟，可藉由與化合物[3a]之製法中之步驟3相同之方法製造。
步驟2-b 本步驟係於氟化試劑存在下將化合物[33]之羥基進行氟化而獲得化合物[36]之步驟。
作為所使用之氟化試劑之例，一般為例如(二乙基胺基)三氟化硫(以下稱為「DAST」)、雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫、4-第三丁基-2,6-二甲基胺基三氟化硫等之類的親電子氟化試劑。
所使用之氟化試劑之量相對於化合物[33]而宜為1莫耳當量～1.5莫耳當量之範圍內。
所使用之溶劑只要不參與反應則並無特別限定，例如可列舉二氯甲烷等鹵化烴類等。
於本步驟中，反應溫度根據所用原料及試劑之種類而異，通常宜為0℃～100℃之範圍內。
反應時間根據所用原料之種類、反應溫度而異，通常宜為1小時～24小時之範圍內。
步驟3-b 本步驟係將化合物[36]之縮醛基與P2 進行去保護而獲得化合物[37]之步驟，可藉由與上述步驟2-a相同之方法製造。
步驟4-b 本步驟係藉由胺之烷基化反應而獲得化合物[38]之步驟，可藉由與化合物[3a]之製法之步驟3相同之方法製造。
上述化合物[35]及[38]可依據製法1之步驟1，藉由與化合物[2]進行反應而導出對應於化合物[Ia]之化合物[Ic]。 [化20]
Figure 02_image043
(式中，A、R1 、R2 、R3 、R4 、R31 、R32 、m、n、1Y'c、1Yc與上文同義。X表示羥基或氟原子)
步驟1 本步驟係藉由化合物[2]與化合物[35]或與化合物[38]之縮合環化而獲得化合物[4c]之步驟，可藉由與製法1之步驟1相同之方法製造。
步驟2 本步驟係藉由將化合物[4c]進行水解而獲得化合物[Ic]之步驟，可藉由與製法1之步驟2相同之方法製造。
製法2：化合物[Id]之製法 [化21]
Figure 02_image045
(式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R31 、R32 、U1 、m、n、A與上文同義。1Yd為Y-1、Y-2、Y-3、Y-4，1Y'-d為Y'-1、Y'-2、Y'-3、Y'-4。P3 、P4 為保護基，P3 較佳為於鹼性條件下會被去保護之保護基，例如三氟乙醯基等，P4 較佳為於鹼性條件下不會被去保護之保護基，例如2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基(SEM)基等)
本製法為製法1之別法。即如下所示為使化合物[2]與化合物[39]進行縮合環化而製成具有化合物[1]之基本結構之化合物[40]後導入Y之方法。
步驟1 本步驟係藉由化合物[2]與化合物[39]之縮合環化而獲得化合物[40]之步驟，可依據製法1之步驟1製造。
步驟2 本步驟係對化合物[40]之氮雜苯并咪唑之咪唑部分導入保護基之反應，可參照上述Wuts及Greene著, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版, John Wiley ＆ Sons Inc., 2006年或者P.J. Kocienski著, 「Protecting Groups」, 第3版, Thieme, 2005年而製造。
再者，於本步驟中，根據所使用之保護化試劑或溶劑等條件，存在獲得於氮雜苯并咪唑之1位導入有保護基之化合物、或於氮雜苯并咪唑之3位導入有保護基之化合物、或該等之混合物之情況，可直接以混合物之形態用於後續反應。
又，有關本步驟中所導入之保護基P4 ，下一步驟(第3步驟)之將P3 去保護之條件下不會被去保護之保護基P4 之選擇、或/及選擇之反應條件乃為必要，作為此種P3 與P4 之組合，例如可列舉：於P4 為2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基(SEM)之情形時，P3 為三氟乙醯基或Bn。
步驟3 本步驟係將化合物[41]之P3 去保護而獲得化合物[42]之步驟，可參照上述Wuts及Greene著, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版, John Wiley ＆ Sons Inc., 2006年或者P.J. Kocienski著, 「Protecting Groups」, 第3版, Thieme, 2005年而製造。
步驟4 本步驟係將化合物[42]之胺進行烷基化而獲得化合物[43]之步驟，可藉由與化合物[3a]之製法之步驟3相同之方法製造。
步驟5 本步驟係將化合物[43]之P4 去保護而獲得化合物[4d]之步驟，可參照上述Wuts及Greene著, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版, John Wiley ＆ Sons Inc., 2006年或者P.J. Kocienski著, 「Protecting Groups」, 第3版, Thieme, 2005年而製造。
步驟6 本步驟係藉由將化合物[4d]進行水解而獲得化合物[Id]之步驟，可藉由與製法1之步驟2相同之方式製造。
再者，本製法2亦可應用於下述化合物[II]、[III]及[IV]。
製法3：化合物[IIa](W為W-2之情形)之製法 [化22]
Figure 02_image047
(式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R、A、R31 、R32 、m、n及U2 與上文同義。2Ya為Y-1、Y-2、Y-3、Y-4、Y-11、Y-12、Y-14及Y-15，2Y'a為Y'-1、Y'-2、Y'-3、Y'-4、Y'-11、Y'-12、Y'-14及Y'-15)
本製法係製造式[1]所表示之本發明化合物中之式[IIa]所表示之化合物之方法。
步驟1 本步驟係藉由化合物[2]與市售或可依據公知方法製造之化合物[44]之縮合環化而獲得化合物[45]之步驟，可藉由與製法1之步驟1相同之方法製造。
步驟2 本步驟係藉由將化合物[45]進行水解而獲得化合物[46]之步驟。本步驟可藉由與製法1之步驟2相同之方法製造。
步驟3 本步驟係藉由在縮合劑存在下使化合物[46]或其反應性衍生物與胺化合物[24]進行縮合而獲得化合物[47]之步驟。
作為化合物[46]之反應性衍生物，例如可列舉：醯鹵(例如醯氯、醯溴)、混合酸酐、咪唑酮、活性醯胺等醯胺縮合反應中通常使用者。
本步驟中使用之縮合劑、胺化合物[24a]之使用量相對於化合物[46]而分別宜為1莫耳當量～3莫耳當量之範圍內。
作為本步驟中使用之縮合劑，例如可列舉：1,1'-羰基二咪唑(以下稱為「CDI」)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺(以下稱為「EDCI」)、二異丙基碳二醯亞胺(以下稱為「DIC」)、氰基膦酸二乙酯、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲(以下稱為「HBTU」)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲(以下稱為「HATU」)等。
於本步驟中，視需要可使用鹼。作為可使用之鹼，例如可列舉：TEA、DIPEA、N,N-二甲基苯胺、DBU等有機鹼。
該鹼之使用量相對於化合物[46]而宜為1莫耳當量～10莫耳當量之範圍內。
於本步驟中，視需要亦可添加1-羥基苯并三唑(以下稱為「HOBt」)、N-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(以下稱為「HOAt」)等添加劑。
於本步驟中使用上述添加劑之情形時，該添加劑之使用量相對於化合物[46]而宜為0.1莫耳當量～3莫耳當量之範圍內。
作為所使用之溶劑，只要不參與反應則並無特別限定，例如可列舉：甲苯、二甲苯等烴類，1,4-二㗁烷、THF、DME等醚類，DMF、DMA等醯胺類，二氯甲烷、氯仿等鹵化烴類，乙腈、丙腈等腈類，或該等之混合溶劑。
反應溫度根據所用原料及試劑之種類而異，通常宜為-20℃～150℃之範圍內。又，視需要亦可使用微波反應裝置。
反應時間根據所用原料之種類或反應溫度而異，通常宜為0.1小時～72小時之範圍內。
步驟4 本步驟係藉由將化合物[47a]進行水解而獲得化合物[IIa]之步驟，可藉由與製法1之步驟2相同之方法製造。
於化合物[47a]中2Y'a為Y'-4及Y'-14(腈體)之情形時，可藉由與製法1步驟2'相同之方法導出2Ya分別為Y-4及Y-14之化合物[IIa](四唑體)。
又，依據製法3之步驟3，藉由使下述化合物[24d]與化合物[46]反應而可製造對應於化合物[Ib]之化合物[IIb]。 [化23]
Figure 02_image049
(式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R、R31 、R32 、R42 、A、m及n與上文同義。2Y''為Y-13或Y-16)
製法4：化合物[IIIa](W為W-1、且R21 為烷基之情形)之製法 [化24]
Figure 02_image051
(式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R31 、R32 、R21 、A、U2 、m及n與上文同義。3Ya為Y-1、Y-2、Y-3、Y-4、Y-11、Y-12、Y-14及Y-15，3Y'a為Y'-1、Y'-2、Y'-3、Y'-4、Y'-11、Y'-12、Y'-14及Y'-15)
本製法係製造式[1]所表示之本發明化合物中之式[IIIa](R21 為烷基之情形)所表示之化合物之方法。
步驟1 本步驟係藉由化合物[2]與市售或可依據公知方法製造之化合物[48]之縮合環化而獲得化合物[49]之步驟，可藉由與製法1之步驟1相同之方法製造。
步驟2 本步驟係藉由化合物[49]與化合物[24e]之還原胺化反應而獲得化合物[50]之步驟，作為還原胺化反應，可依據公知方法進行。本步驟係分段進行亞胺形成(第1步驟)與亞胺部分之還原(第2步驟)。亦可藉由單槽法進行第1步驟與第2步驟。
第1步驟係使化合物[24e]與化合物[49]反應而獲得亞胺體之步驟。
第1步驟中使用之化合物[24e]之量相對於化合物[49]而宜為1莫耳當量～2.5莫耳當量之範圍內。
於第1步驟中，視需要可使用酸或適宜之路易斯酸。作為反應中可使用之酸，例如可列舉乙酸等，作為可使用之路易斯酸，例如可列舉正鈦酸四異丙酯等。
於第1步驟中使用酸之情形時，所使用之酸之量相對於化合物[49]之量而宜為2莫耳當量～3莫耳當量之範圍內。
於第1步驟中使用路易斯酸之情形時，所使用之路易斯酸之量相對於化合物[49]之量而宜為1.5莫耳當量～2莫耳當量之範圍內。
作為第1步驟中使用之溶劑，只要不參與反應則並無特別限定，例如可列舉：甲苯、二甲苯等烴類，1,4-二㗁烷、THF、DME等醚類，二氯甲烷等鹵化烴類，或該等之混合溶劑。
於第1步驟中，反應溫度根據所用原料及試劑之種類而異，通常宜為0℃～100℃之範圍內。
於第1步驟中，反應時間根據所用原料之種類、反應溫度而異，通常宜為0.1小時～48小時之範圍內。
第2步驟係藉由使還原劑反應而獲得化合物[50a]之步驟。
作為第2步驟中使用之還原劑，例如可列舉：三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等。
第2步驟中使用之還原劑之量相對於化合物[49]而宜為1莫耳當量～2莫耳當量之範圍內。
作為第2步驟中使用之溶劑，只要不參與反應則並無特別限定，例如可列舉：甲苯、二甲苯等烴類，1,4-二㗁烷、THF、DME等醚類，二氯甲烷等鹵化烴類，或該等之混合溶劑。
於第2步驟中，反應溫度根據所用原料及試劑之種類而異，通常宜為0℃～100℃之範圍內。
於第2步驟中，反應時間根據所用原料之種類、反應溫度而異，通常宜為1小時～24小時之範圍內。
步驟3 本步驟係藉由將化合物[50a]進行水解而獲得化合物[IIIa]之步驟，可藉由與製法1之步驟2相同之方法製造。
於化合物[50a]中3Y'a為Y'-4及Y'-14(腈體)之情形時，可藉由與製法1步驟2'相同之方法導出3Ya分別為Y-4及Y-14之化合物[IIIa](四唑體)。
又，可依據製法4之步驟2，藉由使下述化合物[24f]與化合物[46]反應而導出對應於化合物[Ib]之化合物[IIIb]。 [化25]
Figure 02_image053
(式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R31 、R32 、R42 、A、m及n與上文同義。3Y''為Y-13或Y-16)
製法5：化合物[IIIc](W為W-1、且R21 為氫原子之情形)之製法 [化26]
Figure 02_image055
(式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R31 、R32 、R21 、A、U2 、3Y'3Y、m及n與上文同義)
本製法係製造式[1]所表示之本發明化合物中之式[IIIc](R21 為氫原子之情形)所表示之化合物之方法。
步驟1 本步驟係藉由化合物[48b]與化合物[24e]之還原胺化反應而獲得化合物[51c]之步驟，可藉由與製法4之步驟2相同之方法製造。
步驟2 本步驟係藉由化合物[2]與化合物[51c]之反應而獲得化合物[50b]之步驟，可藉由與製法4之步驟1相同之方法製造。
步驟3 本步驟係藉由將化合物[50b]進行水解而獲得化合物[IIIc]之步驟，可藉由與製法1之步驟2相同之方法製造。
又，可依據製法1之步驟1，藉由使下述化合物[24f]與化合物[2]反應而導出對應於化合物[Ib]之化合物[IIId]。 [化27]
Figure 02_image057
(式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R31 、R32 、R42 、A、3Y''、m及n與上文同義)
製法6：化合物[IV](W為W-3之情形)之製法
[化28]
Figure 02_image059
(式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R31 、R32 、A、4B、m及n與上文同義。4Ya為Y-1、Y-2或Y-3，4Y'a為Y'-1、Y'-2或Y'-3)
步驟1 本步驟係藉由化合物[52]與化合物[53]之光延反應而獲得醚化合物[54]之步驟，可依據公知方法進行。
本步驟通常於適宜之溶劑中於偶氮二羧酸酯試劑與膦試劑之存在下進行。
所使用之化合物[53]之量相對於化合物[52]而宜為0.5莫耳當量～1.5莫耳當量之範圍內。
作為所使用之偶氮二羧酸酯試劑之例，例如可列舉：偶氮二羧酸二乙酯(以下稱為「DEAD」)、偶氮二羧酸二異丙酯(以下稱為「DIAD」)、偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙基)酯(以下稱為「DMEAD」)等。 作為所使用之膦試劑之例，例如可列舉：三苯基膦、三丁基膦等。
所使用之偶氮二羧酸酯試劑之量相對於化合物[52]而宜為1莫耳當量～2莫耳當量之範圍內。
所使用之膦試劑之量相對於化合物[52]而宜為1莫耳當量～2莫耳當量之範圍內。
作為所使用之溶劑，只要不參與反應則並無特別限定，例如可列舉：甲苯、二甲苯等烴類，1,4-二㗁烷、THF、DME等醚類，或該等之混合溶劑。
於本步驟中，反應溫度根據所用原料及試劑之種類而異，通常宜為0℃～100℃之範圍內。
反應時間根據所用原料之種類、反應溫度而異，通常宜為0.5小時～24小時之範圍內。
再者，於本步驟中，亦可使用將化合物[52]之4Y'a設為上述保護基P1 之原料[52']代替化合物[52]。於該情形時，藉由步驟1獲得化合物[54]之4Y'a經保護基P1 取代之化合物[54']。藉由對該化合物[54']使用與上述化合物[3a]之製法中之步驟2及步驟3相同之方法，而可導出化合物[54]。
步驟2 本步驟係藉由化合物[54]與化合物[2]之縮合環化而獲得化合物[55]之步驟，可藉由與製法1之步驟1相同之方法製造。
步驟3 本步驟係藉由將化合物[55]進行水解而獲得化合物[IV]之步驟，可藉由與製法1之步驟2相同之方法製造。
蓄尿及排尿係藉由膀胱及尿道之作用進行調節。藉由膀胱平滑筋(逼尿肌)之鬆弛及尿道括約肌之收縮而維持尿禁制，進行蓄尿。另一方面，藉由膀胱平滑筋之收縮及尿道平滑筋之鬆弛而進行排尿。於排尿時，自支配膀胱之副交感神經即骨盆神經之神經末梢釋出乙醯膽鹼。釋出之乙醯膽鹼與膀胱平滑筋之M3受體結合，藉此膀胱平滑筋收縮。
若因例如膀胱過動症等引起蓄尿障礙，則蓄尿時無法保持尿。又，若因例如低活動膀胱等引起排尿障礙，則排尿時無法充分將尿排出。進而，發生排尿障礙時存在確認到排尿後之殘尿之情況。若殘尿量增加，則存在引起頻尿等症狀之情況。換言之，存在蓄尿障礙與排尿障礙併發之情況(參照Current Urology Report, 2016, 17: 17)。
本發明化合物可用於預防或治療M3受體相關疾病，尤其是與膀胱收縮有關之膀胱・尿路系疾病、與消化道收縮有關之消化系統疾病、與唾液分泌有關之口腔疾病、與淚液分泌或瞳孔收縮有關之眼疾病等。本發明化合物對於預防或治療膀胱・尿路系疾病中之排尿障礙或蓄尿障礙、眼疾病中之青光眼、糖尿病特別有用。此處，所謂糖尿病係指與M3受體相關之胰島素分泌能力(參照Cell Metabolism, 2006, Vol.3, p.449-461)降低之糖尿病。
作為利用本發明化合物進行預防或治療而特別有用之排尿障礙或蓄尿障礙，例如可列舉：低活動膀胱、低張力膀胱、無收縮膀胱、逼尿肌活動低下、神經源性膀胱、尿道鬆弛不全、逼尿肌-外尿道括約肌共濟失調、膀胱過動症、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前列腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前列腺炎及尿路結石等排尿障礙或蓄尿障礙。
本發明化合物對於預防或治療低活動膀胱、低張力膀胱、無收縮膀胱、逼尿肌活動低下、前列腺肥大症及神經源性膀胱之排尿障礙或蓄尿障礙特別有用。例如關於低活動膀胱，由於排尿時之膀胱逼尿肌之收縮力之降低而引起排尿障礙，藉由本發明化合物可提昇排尿時之膀胱逼尿肌之收縮力而促進排尿。
本發明化合物對於預防或治療因特定原因引起之低活動膀胱、低張力膀胱、無收縮膀胱及逼尿肌活動低下特別有用。作為特定原因，可列舉：神經疾病(多系統萎縮症、帕金森氏症、多發性硬化症、脊髓損傷、腰椎椎間板突出等)、糖尿病、骨盆內手術、前列腺肥大症及年齡增大等。
乙醯膽鹼經由眼之睫狀肌之M3受體而使睫狀肌收縮。藉由睫狀肌之收縮而使Schlemm氏管打開，經由Schlemm氏管將房水排出。藉此，眼壓降低。作為本發明化合物對其預防或治療特別有用之青光眼，例如可列舉：原發開角型青光眼、正常眼壓青光眼、原發閉角型青光眼等。
於將本發明化合物作為醫藥進行投予之情形時，將本發明化合物直接或以於醫藥上容許之無毒性且不活性之載體中含有例如0.001%～99.5%、較佳為0.1%～90%之本發明化合物之醫藥組合物之形式對包括人在內之哺乳動物進行投予。
作為載體，使用固體、半固體、或液狀之稀釋劑、填充劑、及其他配方用助劑之一種以上。本發明之醫藥組合物較理想為以投予單位形態進行投予。醫藥組合物可組織內投予、經口投予、靜脈內投予、局部投予(經皮投予、滴眼、腹腔內、胸腔內等)或經直腸投予。當然係以與該等投予方法相適之劑型進行投予。
作為醫藥之用量較理想為於考慮到年齡、體重、疾病之種類、程度等患者之狀態、投予路徑、本發明化合物之種類、是否為鹽、鹽之種類等之基礎上進行調整，通常對於成人，作為本發明化合物或其於醫藥上容許之鹽之有效成分量，於經口投予之情況下，宜為每日0.01 mg～5 g/成人之範圍內、較佳1 mg～500 mg/成人之範圍內。根據情況亦存在其以下之用量亦足夠、或相反需要其以上之用量之情況。通常，於1日1次或分數次投予、或者靜脈內投予之情形時，可急速投予或於24小時以內持續投予。
本發明化合物之一個以上之氫、碳及/或其他原子分別可經氫、碳及/或其他原子之同位素取代。作為此種同位素之例，分別包含2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F、123 I及36 Cl，即，氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯。該經同位素取代之化合物亦可用作醫藥品，包含本發明化合物之全部之放射性標記物。
以下，列舉比較例、實施例及試驗例而更詳細地說明本發明，但本發明並不限定於該等例。
實施例、參考例及下述表中使用以下之簡寫符號。 REx：參考例 PREx：參照參考例 Ex：實施例編號 PEx：參照實施例 TFA：三氟乙酸 Pt-C：鉑-碳 Pd-C：鈀-碳 Pd2 (dba)3 ・CHCl3 ：三(二亞苄基丙酮)雙鈀・氯仿加成體 Pd2 (dba)3 ：三(二亞苄基丙酮)雙鈀 Pd(dppf)Cl2 ・CH2 Cl2 ：[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]-二氯鈀(II)・二氯甲烷加成體 Pd(OAc)2 ：乙酸鈀(II) dppf：1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵 XPhos：2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯 RuPhos：2-二環己基膦-2',6'-二異丙基聯苯 PPh3 ：三苯基膦 Boc：第三丁氧基羰基 Bn：苄基 Ts：4-甲苯磺醯基 SEM：2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基 DAST：(二乙基胺基)三氟化硫 HATU：六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 DEAD：偶氮二羧酸二乙酯 DMF：二甲基甲醯胺 DMSO：二甲基亞碸 DIPEA：N,N-二異丙基乙基胺 TEA：三乙胺 DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯 CDCl3 ：氘氯仿 DMSO-d6：氘二甲基亞碸 TLC：薄層層析 MS：質譜法 LCMS：高速液相層析質譜法 ESI：電子衝擊電離法(Electron Spray Ionization) M：莫耳濃度(mol/L)
MS係藉由LCMS進行測定。作為離子化法採用ESI法。以m/z表示所觀測到之質譜分析之值。
LCMS之測定條件如下所示。 分析機器：ACQUITY UPLC MS/PDA System(Waters公司製造) 質譜儀：Waters 3100 MS檢測器 光二極體陣列檢測器：ACQUITY PDA 檢測器(UV檢測波長：210～400 nm) 管柱：Acquity BEH C18，1.7 μm、2.1×50 mm 流速：0.5 mL/min 管柱溫度：40℃ 溶劑： A液：0.1%甲酸/H2 O(v/v；以下相同) B液：0.1%甲酸/乙腈
1 H NMR譜係利用JNM-ECS400型核磁共振裝置(JEOL RESONANCE股份有限公司製造)進行測定。以化學位移值δ(ppm)表示所觀測之波峰(s＝單峰、d＝雙峰、t＝三重峰、q＝四重峰、brs＝寬單峰、m＝多重峰、dd＝雙二重峰、dt＝雙三重峰)。
微波實驗係使用Initiator 60(Biotage製造)。溫度可達40-250℃，壓力可達20巴。
本說明書中之化合物名係使用依據IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry，國際純粹與應用化學聯合會)之規定之命名軟體ACD/NAME(註冊商標，Advanced Chemistry Development Inc.)或使用ChemBioDraw(14.0版本，Cambridge Soft公司製造)、或依據IUPAC命名法進行命名所得者。
依據IUPAC規定，化合物名之小寫字母“r”及“s”表示假不對稱碳原子之立體化學。
參考例 1 N-{[1-( 甲氧基甲基 ) 環戊基 ] 甲基 } 乙烷胺鹽酸鹽 [步驟1] {[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}胺基甲酸第三丁酯之製造 將1-(甲氧基甲基)環戊烷-1-甲腈(33 g)溶解於乙醇(250 mL)並經脫氣後，於氬氣氛圍下，一面於室溫下攪拌一面添加氯化氫(4M乙酸乙酯溶液，65 mL)、氧化鉑(IV)(0.27 g)，於氫氣氛圍下(0.45 MPa)、於室溫下攪拌2天。過濾分離不溶物後，減壓蒸餾去除溶劑。將殘留物溶解於甲醇(300 mL)，一面於室溫下攪拌一面添加氯化鎳(II)六水合物(5.65 g)、二碳酸二第三丁酯(68 g)後，於冰浴冷卻下一面攪拌一面歷時30分鐘分批添加硼氫化鈉(63 g)，於室溫下攪拌4小時。於反應混合物中添加水，過濾不溶物，於減壓下濃縮濾液。利用水、飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋殘渣，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(40 g)。 [步驟2] {[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}胺基甲酸第三丁基乙酯之製造 將步驟1中所獲得之{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(2.0 g)溶解於DMF(20 mL)，一面於室溫下攪拌一面添加60%氫化鈉(0.99 g)，於同溫度下攪拌10分鐘。於其中添加碘乙烷(2.0 mL)，於室溫下攪拌一整夜。利用水稀釋反應混合物，並利用乙酸乙酯進行萃取，將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉加以乾燥。於減壓下蒸餾去除溶劑，藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，藉此獲得標記化合物(2.1 g)。 [步驟3] N-{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}乙烷胺鹽酸鹽之製造 將步驟2中所獲得之{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}胺基甲酸第三丁基乙酯(2.09 g)之乙酸乙酯(8 mL)溶液於室溫下攪拌，添加氯化氫(4M乙酸乙酯溶液，5.8 mL)，於同溫度下攪拌4小時。於減壓下濃縮反應混合物，使殘渣懸浮於己烷(30 mL)而濾取出沈澱，利用己烷洗浄後加以乾燥，而獲得標記化合物(1.45 g)。參考例 2 1-{1-[(2- 甲氧基乙氧基 ) 甲基 ] 環戊基 }-N- 甲基甲烷胺鹽酸鹽 [步驟1] 1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]環戊烷-1-甲腈之製造 於1-(羥基甲基)環戊烷-1-甲腈(1.0 g)之DMF(40 mL)溶液中於室溫攪拌下添加60%氫化鈉(697 mg)，於同溫度下攪拌30分鐘。於其中添加1-溴-2-甲氧基乙烷(2.2 g)，於室溫下攪拌。藉由TLC確認原料耗盡後，於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(1.3 g)。 [步驟2] 1-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]環戊基}甲烷胺鹽酸鹽之製造 將步驟1中所獲得之1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]環戊烷-1-甲腈(1.3 g)之乙醇(24 mL)溶液脫氣後，於氬氣氛圍下，一面於室溫下攪拌一面添加氯化氫(4M乙酸乙酯溶液，3.5 mL)、氧化鉑(IV)(32 mg)，於氫氣氛圍下(0.45 MPa)、於室溫下攪拌2天。過濾分離不溶物後，於減壓下蒸餾去除溶劑。將殘留物加以乾燥，而獲得標記化合物(1.4 g)。 [步驟3] ({1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]環戊基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯之製造 一面於室溫下攪拌一面於步驟2中所獲得之1-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]環戊基}甲烷胺鹽酸鹽(1.4 g)之二氯甲烷(13 mL)溶液中添加三乙胺(1.9 mL)、二碳酸二第三丁酯(1.6 g)，於同溫度下攪拌2小時。於減壓下濃縮反應混合物，利用水、乙酸乙酯稀釋殘留物後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。將殘留物溶解於DMF(13 mL)，一面於室溫下攪拌一面添加60%氫化鈉(0.41 g)，於同溫度下攪拌1小時。將反應混合物進行冰浴冷卻，滴加碘甲烷(0.58 mL)。滴加結束後，升溫至室溫並攪拌一整夜。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(1.87 g)。 [步驟4] 1-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]環戊基}-N-甲基甲烷胺鹽酸鹽之製造 於室溫下攪拌步驟3中所獲得之({1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]環戊基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(1.87 g)之乙酸乙酯(6.2 mL)溶液，並添加氯化氫(4M乙酸乙酯溶液，7.8 mL)，於同溫度下攪拌2小時。於減壓下濃縮反應混合物，而獲得標記化合物(1.45 g)。參考例 3 1-[1-( 丁氧基甲基 ) 環戊基 ]-N- 甲基甲烷胺鹽酸鹽 [步驟1] 1-(丁氧基甲基)環戊烷-1-甲腈之製造 藉由依據參考例2之步驟1之方法，使用1-碘丁烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷，而獲得標記化合物。 [步驟2] {[1-(丁氧基甲基)環戊基]甲基}胺基甲酸第三丁酯之製造 一面於室溫下攪拌一面於步驟1中所獲得之1-(丁氧基甲基)環戊烷-1-甲腈(0.19 g)之甲醇(2.6 mL)溶液中添加二碳酸二第三丁酯(0.46 g)、氯化鎳(II)六水合物(0.25 g)後，於冰浴冷卻下一面攪拌一面分批添加硼氫化鈉(0.28 g)，於室溫下攪拌10小時。利用飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯稀釋反應混合物，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(0.24 g)。 [步驟3] {[1-(丁氧基甲基)環戊基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯之製造 將步驟2中所獲得之{[1-(丁氧基甲基)環戊基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(0.24 g)溶解於DMF(1.7 mL)，於冰浴冷卻下一面攪拌一面添加60%氫化鈉(48 mg)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行冰浴冷卻，滴加碘甲烷(0.078 mL)。滴加結束後，升溫至室溫並攪拌一整夜。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯-己烷(1：1)進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(59 mg)。 [步驟4] 1-[1-(丁氧基甲基)環戊基]-N-甲基甲烷胺鹽酸鹽之製造 藉由依據參考例1之步驟3之方法，使用步驟3中所獲得之{[1-(丁氧基甲基)環戊基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯代替{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}胺基甲酸第三丁基乙酯，而獲得標記化合物(47 mg)。參考例 4 1-[1-( 乙氧基甲基 ) 環戊基 ]-N- 甲基甲烷胺鹽酸鹽 [步驟1] 1-(乙氧基甲基)環戊烷-1-甲腈之製造 藉由依據參考例2之步驟1之方法，使用碘乙烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷，而獲得標記化合物。 [步驟2] {[1-(乙氧基甲基)環戊基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯之製造 使氫化鋁鋰(11.4 g)懸浮於THF(800 mL)，於冰浴冷卻下一面攪拌一面滴加步驟1中所獲得之1-(乙氧基甲基)環戊烷-1-甲腈(46.0 g)之THF(200 mL)溶液。滴加結束後，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物進行冰浴冷卻，依序滴加水(11.4 mL)、15%氫氧化鈉水溶液(11.4 mL)、水(34.2 mL)。滴加結束後，於室溫下攪拌2小時，利用矽藻土濾別不溶物，利用THF(220 mL)清洗3次。一面於室溫下攪拌一面於該濾液中添加三乙胺(46.0 mL)、二碳酸二第三丁酯(72.1 g)，於同溫度下攪拌2小時。於減壓下濃縮反應混合物，利用水稀釋殘留物，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將殘留物溶解於DMF(600 mL)，於冰浴冷卻下一面攪拌一面添加60%氫化鈉(14.4 g)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行冰浴冷卻，滴加碘甲烷(22.5 mL)。滴加結束後，於室溫下攪拌15小時。將反應混合物進行冰浴冷卻，經水稀釋後，利用乙酸乙酯-己烷(1：2)進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(71.2 g)。 [步驟3] 1-[1-(乙氧基甲基)環戊基]-N-甲基甲烷胺鹽酸鹽之製造 藉由依據參考例1之步驟3之方法，使用步驟2中所獲得之{[1-(乙氧基甲基)環戊基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯代替{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}胺基甲酸第三丁基乙酯，而獲得標記化合物(50.3 g)。
參考例 5 1-[1-( 甲氧基甲基 ) 環戊基 ]-N- 甲基甲烷胺鹽酸鹽 [步驟1] {[1-(羥基甲基)環戊基]甲基}胺基甲酸第三丁酯之製造 於冰浴冷卻下一面攪拌一面於[1-(胺基甲基)環戊基]甲醇(50.7 g)之THF(304 mL)溶液中添加三乙胺(60.2 mL)。於其中滴加二碳酸二第三丁酯(94.2 g)之THF(101 mL)溶液。滴加結束後，於室溫下攪拌一整夜。利用水、乙酸乙酯稀釋反應混合物，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。利用乙酸乙酯-己烷(1：9)(700 mL)稀釋殘留物，於室溫下攪拌3小時。濾取出不溶物，經己烷洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(49.2 g)。又，於減壓下蒸餾濾液而去除溶劑，藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(15.9 g)。 [步驟2] {[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯之製造 一面於室溫下攪拌一面於步驟1中所獲得之{[1-(羥基甲基)環戊基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(58 g)之DMF(505 mL)溶液中添加碘甲烷(47 mL)。繼而，於冰浴冷卻下一面攪拌一面分批添加60%氫化鈉(30 g)。於冰浴冷卻下攪拌30分鐘後，升溫至室溫並攪拌一整夜。於冰浴冷卻下於反應混合物中滴加水(800 mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(68 g)。 [步驟3] 1-[1-(甲氧基甲基)環戊基]-N-甲基甲烷胺鹽酸鹽之製造 藉由依據參考例1之步驟3之方法，使用步驟2中所獲得之{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯代替{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}胺基甲酸第三丁基乙酯，而獲得標記化合物(52 g)。參考例 6 4- 氯 -6-[3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 胺 於[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]硼酸(0.6 g)、4,6-二氯吡啶-2-胺(0.45 g)、碳酸鉀(1.2 g)中添加1,4-二㗁烷(9.6 mL)、水(2.4 mL)並脫氣後，於氬氣氛圍下，一面於室溫下攪拌一面添加Pd(dppf)Cl2 ・CH2 Cl2 (118 mg)，於80℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，利用水、乙酸乙酯稀釋反應混合物，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(0.5 g)。參考例 7 4- 氯 -6-[3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3- 硝基吡啶 -2- 胺 於冰浴冷卻下於4-氯-6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-胺(0.5 g)中添加濃硫酸(2.5 mL)，於其中分批添加硝酸鉀(165 mg)。於冰浴冷卻下攪拌15分鐘後，於室溫下攪拌4小時。將反應混合物注入至冰水中，添加4M氫氧化鈉水溶液(25 mL)後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(0.35 g)。參考例 8 6- 氯 -N4 -(3- 甲氧基 -2,2- 二甲基丙基 )-N4 - 甲基 -3- 硝基吡啶 -2,4- 二胺 將4,6-二氯-3-硝基吡啶-2-胺(6.3 g)、3-甲氧基-N,2,2-三甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽(6.6 g)、DIPEA(16 mL)及2-丙醇(100 mL)之混合物於60℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，添加水(50 mL)，濾取出沈澱，依序利用2-丙醇、水洗淨後，加以乾燥而獲得標記化合物(8.0 g)。參考例 9 6'- 環丙基 -N4 -{[1-( 甲氧基甲基 ) 環己基 ] 甲基 }-N4 - 甲基 -5- 硝基 -5'-( 三氟甲基 )[2,3'- 聯吡啶 ]-4,6- 二胺 對6-氯-N4 -{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}-N4 -甲基-3-硝基吡啶-2,4-二胺(2.5 g)、2-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶(2.7 g)、碳酸鉀(3.0 g)、1,4-二㗁烷(29 mL)及水(11 mL)之混合物進行脫氣後，於氬氣氛圍下，一面於室溫下攪拌一面添加Pd(dppf)Cl2 ・CH2 Cl2 (0.24 g)。將其於95℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，利用水、乙酸乙酯稀釋反應混合物，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(3.5 g)。
參考例 10 2'- 乙氧基 -N4 -{[1-( 乙氧基甲基 ) 環戊基 ] 甲基 }-N4 - 甲基 -6'-( 三氟甲基 )[2,4'- 聯吡啶 ]-4,5,6- 三胺 將6-氯-N4 -{[1-(乙氧基甲基)環戊基]甲基}-N4 -甲基-3-硝基吡啶-2,4-二胺(0.70 g)、2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶(0.78 g)、碳酸鉀(0.85 g)、Pd(dppf)Cl2 ・CH2 Cl2 (67 mg)、1,4-二㗁烷(8.2 mL)及水(3.1 mL)之混合物進行脫氣後，於氬氣氛圍下，於90℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，利用水、乙酸乙酯稀釋反應混合物，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得2'-乙氧基-N4 -{[1-(乙氧基甲基)環戊基]甲基}-N4 -甲基-5-硝基-6'-(三氟甲基)[2,4'-聯吡啶]-4,6-二胺。將其與2-丙醇(6.8 mL)、水(3.4 mL)、氯化銨(0.33 g)、鋅粉末(0.67 mg)進行混合，於室溫下攪拌1小時。利用矽藻土濾別不溶物，於減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(0.83 g)。參考例 11 6-[3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-N4 -({1-[(2- 甲氧基乙氧基 ) 甲基 ] 環戊基 } 甲基 )-N4 - 甲基吡啶 -2,3,4- 三胺 一面於室溫下攪拌一面於4-氯-6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-硝基吡啶-2-胺(100 mg)、1-{1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]環戊基}-N-甲基甲烷胺鹽酸鹽(78 mg)、2-丙醇(1 mL)之混合物中添加DIPEA(0.16 mL)，於90℃下攪拌2小時。於其中添加還原鐵(粉末狀，50 mg)、氯化銨(48 mg)、水(0.5 mL)，於同溫度下攪拌16小時。冷卻至室溫後，利用乙酸乙酯稀釋反應混合物。利用矽藻土濾別不溶物，利用乙酸乙酯對濾液進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(126 mg)。參考例 12 2'- 乙氧基 -N4 -{[1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ] 甲基 }-N4 - 甲基 -6'-( 三氟甲基 )[2,4'- 聯吡啶 ]-4,5,6- 三胺 於室溫下於2'-乙氧基-N4 -{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}-N4 -甲基-5-硝基-6'-(三氟甲基)[2,4'-聯吡啶]-4,6-二胺(684 mg)、2-丙醇(7.5 mL)及水(2.5 mL)之混合物中添加氯化銨(234 mg)、還原鐵(粉末狀，244 mg)，於90℃下攪拌一整夜。將反應液冷卻至室溫後，利用乙酸乙酯、水進行稀釋，利用矽藻土濾別不溶物。利用乙酸乙酯對濾液進行萃取，將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉加以乾燥。於減壓下蒸餾去除溶劑，藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(570 mg)。參考例 13 6'- 環丙基 -N4 -{[1-( 乙氧基甲基 ) 環戊基 ] 甲基 }-N4 - 甲基 -5'-( 三氟甲基 )[2,3'- 聯吡啶 ]-4,5,6- 三胺 一面於室溫下攪拌一面於6'-環丙基-N4 -{[1-(乙氧基甲基)環戊基]甲基}-N4 -甲基-5-硝基-5'-(三氟甲基)[2,3'-聯吡啶]-4,6-二胺(5.8 g)、氯化銨(1.9 g)、2-丙醇(39 mL)、水(20 mL)之混合物中添加鋅粉末(3.9 g)，於50℃下攪拌4小時。冷卻至室溫後，利用乙酸乙酯稀釋反應混合物，利用矽藻土濾別不溶物。於減壓下濃縮濾液後，藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(5.3 g)。參考例 14 [4-(4- 甲醯基苯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 乙酸乙酯 一面於室溫下攪拌一面於(4-苯基哌𠯤-1-基)乙酸乙酯(1.1 g)之DMF(10 mL)溶液中添加氧氯化磷(1.3 mL)，於100℃之油浴中攪拌1小時。冷卻至室溫後，利用水、乙酸乙酯稀釋反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(1.1 g)。
參考例 15 3-[(3R)-4-(4- 甲醯基苯基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 丙酸乙酯 [步驟1] 3-[(3R)-3-甲基-4-苯基哌𠯤-1-基]丙酸乙酯之製造 一面於室溫下攪拌一面於(2R)-2-甲基-1-苯基哌𠯤二鹽酸鹽(1.5 g)、碳酸氫鈉(1.8 g)、乙醇(30 mL)之混合物中添加3-溴丙酸乙酯(0.92 mL)，於80℃下攪拌4小時。冷卻至室溫後，利用乙酸乙酯稀釋反應混合物，利用矽藻土濾別不溶物後，於減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(1.52 g)。 [步驟2] 3-[(3R)-4-(4-甲醯基苯基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸乙酯之製造 藉由依據參考例14之方法，使用步驟1中所獲得之3-[(3R)-3-甲基-4-苯基哌𠯤-1-基]丙酸乙酯代替(4-苯基哌𠯤-1-基)乙酸乙酯，而獲得標記化合物(1.35 g)。參考例 16 {4-[(4- 甲醯基苯基 ) 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 乙酸乙酯 於冰浴冷卻下一面攪拌一面於對苯二甲醛(467 mg)、(哌𠯤-1-基)乙酸乙酯(300 mg)、二氯甲烷(10 mL)之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(517 mg)，於室溫下攪拌一整夜。利用水、乙酸乙酯稀釋反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(236 mg)。參考例 17 {1-[(4- 甲醯基苯基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 基 } 乙酸甲酯 將對苯二甲醛(416 mg)、(哌啶-4-基)乙酸甲酯鹽酸鹽(300 mg)、二氯甲烷(10 mL)、DIPEA(0.268 mL)之混合物於室溫下攪拌1小時。於冰浴冷卻下一面攪拌於其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(460 mg)，於室溫下攪拌一整夜。利用水、乙酸乙酯稀釋反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(196 mg)。參考例 18 3-[4-(5- 甲醯基吡啶 -2- 基 )-4- 羥基哌啶 -1- 基 ] 丙酸乙酯 [步驟1] 4-[5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯之製造 於氬氣氛圍下，於-78℃下一面攪拌一面於2-溴-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)吡啶(1.0 g)之THF(15 mL)溶液中滴加正丁基鋰(1.6M己烷溶液，3.0 mL)，於同溫度下攪拌30分鐘。於其中滴加4-氧代哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.1 g)之THF(5 mL)溶液，一面自-78℃升溫至室溫一面攪拌1小時。利用水、飽和氯化銨水溶液稀釋反應混合物，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(0.77 g)。 [步驟2] 3-[4-(5-甲醯基吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-1-基]丙酸乙酯之製造 將步驟1中所獲得之4-[5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(200 mg)、THF(2 mL)與4M鹽酸(2 mL)混合後，於室溫下攪拌一整夜，繼而於60℃下攪拌8小時。於減壓下蒸餾去除溶劑後，將殘留物與乙腈(4 mL)混合，一面於室溫下攪拌一面添加DIPEA(0.494 mL)、3-溴丙酸乙酯(0.146 mL)，於60℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行精製，而獲得標記化合物(107 mg)。參考例 19 4-[6-(1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-4- 羥基哌啶 -1- 羧酸第三丁酯 於氬氣氛圍下，於-45℃下一面攪拌一面於5-溴-2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)吡啶(1.0 g)之THF(15 mL)溶液中滴加氯化異丙基鎂-氯化鋰錯合物(1M，THF溶液，4.8 mL)，升溫至0℃並攪拌30分鐘。將其冷卻至-45℃，滴加4-氧代哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.1 g)之THF(5 mL)溶液，一面自-45℃升溫至室溫一面攪拌2小時。利用水、乙酸乙酯稀釋反應混合物，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(1.3 g)。參考例 20 [4-(6- 甲醯基吡啶 -3- 基 )-4- 羥基哌啶 -1- 基 ] 乙酸乙酯 將4-[6-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基]-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(100 mg)、THF(1.5 mL)與4M鹽酸(1.5 mL)混合後，於室溫下攪拌3小時。於減壓下蒸餾去除溶劑後，將殘留物與二氯甲烷(2 mL)混合，一面於室溫下攪拌一面添加DIPEA(0.30 mL)、溴乙酸乙酯(0.038 mL)，於室溫下攪拌6小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行精製，而獲得標記化合物(45 mg)。
參考例 21 4-[6-(1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-4- 氟哌啶 -1- 羧酸第三丁酯 於冰浴冷卻下一面攪拌一面於4-[6-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基]-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(200 mg)之二氯甲烷溶液(3 mL)中滴加DAST(0.0834 mL)，於同溫度下攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用水與乙酸乙酯進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(120 mg)。參考例 22 3-[4- 氟 -4-(6- 甲醯基吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ] 丙酸乙酯 藉由依據參考例18之步驟2之方法，使用4-[6-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基]-4-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯代替4-[5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯，而獲得標記化合物(42 mg)。參考例 23 3-[(3R)-4-(5- 甲醯基吡 𠯤 -2- 基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 丙酸乙酯 [步驟1] (3R)-4-(5-甲醯基吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-羧酸第三丁酯之製造 將5-氯吡𠯤-2-甲醛(350 mg)、(3R)-3-甲基哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(541 mg)、DIPEA(1.28 mL)及THF(4.9 mL)之混合物於70℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，利用水與乙酸乙酯稀釋反應混合物，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(755 mg)。 [步驟2] 3-[(3R)-4-(5-甲醯基吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸乙酯之製造 將(3R)-4-(5-甲醯基吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(816 mg)溶解於乙酸乙酯(5.3 mL)，一面於室溫下攪拌一面添加氯化氫(4M乙酸乙酯溶液，5.3 mL)，於同溫度下攪拌1小時。於減壓下蒸餾去除溶劑後，將殘留物與乙腈(5 mL)混合，一面於室溫下攪拌一面添加DIPEA(2.31 mL)、3-溴丙酸乙酯(0.442 mL)，於70℃下攪拌4小時。冷卻至室溫後，藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行精製，而獲得標記化合物(676 mg)。參考例 24 [4-(4- 甲醯基苯基 )-4- 羥基哌啶 -1- 基 ] 乙酸乙酯 [步驟1] 4-[4-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基]-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯之製造 於氬氣氛圍下，於-78℃下一面攪拌一面於2-(4-溴苯基)-1,3-二氧雜環戊烷(1.0 g)之THF(15 mL)溶液中滴加正丁基鋰(1.6M己烷溶液，3.0 mL)，於同溫度下攪拌30分鐘。於其中滴加4-氧代哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.1 g)之THF(5 mL)溶液，一面自-78℃升溫至室溫一面攪拌1小時。利用水稀釋反應混合物，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(1.5 g)。 [步驟2] [4-(4-甲醯基苯基)-4-羥基哌啶-1-基]乙酸乙酯之製造 將步驟1中所獲得之4-[4-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基]-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(100 mg)、1,4-二㗁烷(2 mL)與氯化氫(4M乙酸乙酯溶液，2 mL)混合後，於室溫下攪拌一整夜。於減壓下蒸餾去除溶劑後，將殘留物與二氯甲烷(2 mL)混合，一面於室溫下攪拌一面添加DIPEA(0.297 mL)、溴乙酸乙酯(0.038 mL)，於同溫度下攪拌6小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行精製，而獲得標記化合物(72 mg)。參考例 25 [4-(4- 甲醯基苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ] 乙酸乙酯 於(4-羥基哌啶-1-基)乙酸乙酯(100 mg)、4-羥基苯甲醛(130 mg)、THF(2.67 mL)之混合物中添加PPh3 (210 mg)、DEAD(0.36 mL)，於50℃下攪拌4小時後，於室溫下攪拌一整夜。利用乙酸乙酯稀釋反應混合物，依序利用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鎂乾燥有機層。於減壓下蒸餾去除溶劑，藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，藉此獲得標記化合物(246 mg)。
參考例 26 3-[4-(4- 甲醯基苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ] 丙酸乙酯 一面於室溫下攪拌一面於4-[(哌啶-4-基)氧基]苯甲醛鹽酸鹽(200 mg)、乙腈(2.1 mL)之混合物中添加DIPEA(0.716 mL)、3-溴丙酸乙酯(0.137 mL)，於70℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，於減壓下蒸餾去除溶劑，藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，藉此獲得標記化合物(158 mg)。參考例 27 [4-(3- 氯 -4- 甲醯基苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ] 乙酸乙酯 [步驟1] 4-(3-氯-4-甲醯基苯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之製造 一面於室溫下攪拌一面於4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(200 mg)、2-氯-4-羥基苯甲醛(171 mg)、THF(5 mL)之混合物中添加PPh3 (391 mg)，於冰浴冷卻下添加DEAD(0.68 mL)，升溫至室溫並攪拌3小時。利用乙酸乙酯稀釋反應混合物，依序利用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鎂乾燥有機層。於減壓下蒸餾去除溶劑，藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，藉此獲得標記化合物(105 mg)。 [步驟2] 2-氯-4-[(哌啶-4-基)氧基]苯甲醛鹽酸鹽 一面於室溫下攪拌一面於步驟1中所獲得之4-(3-氯-4-甲醯基苯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(105 mg)之乙酸乙酯(1.5 mL)溶液中添加氯化氫(4M乙酸乙酯溶液，0.231 mL)，於同溫度下攪拌2小時。於其中添加甲醇(0.77 mL)，於室溫下攪拌2小時後，於40℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，於反應混合物中追加氯化氫(4M乙酸乙酯溶液，0.231 mL)，於同溫度下攪拌一整夜。於減壓下濃縮反應混合物後，加以乾燥，而獲得標記化合物(85 mg)。 [步驟3] [4-(3-氯-4-甲醯基苯氧基)哌啶-1-基]乙酸乙酯之製造 一面於室溫下攪拌一面於步驟2中所獲得之2-氯-4-[(哌啶-4-基)氧基]苯甲醛鹽酸鹽(85 mg)與乙腈(2 mL)之混合物中添加DIPEA(0.27 mL)、溴乙酸乙酯(0.045 mL)，於同溫度下攪拌6小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行精製，而獲得標記化合物(77 mg)。參考例 28 3-[(1R,3s,5S)-3-(4- 甲醯基苯氧基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 基 ] 丙酸乙酯 [步驟1] (1R,3r,5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯之製造 於冰浴冷卻下一面攪拌一面於(1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-醇(1.0 g)、二氯甲烷(30 mL)、三乙胺(2.2 mL)之混合物中添加二碳酸二第三丁酯(2.1 g)，於室溫下攪拌2.5小時。利用氯仿稀釋反應混合物，將有機層利用飽和檸檬酸水溶液洗淨後，利用無水硫酸鎂加以乾燥。於減壓下蒸餾去除溶劑，於殘留物中添加己烷，濾取出所析出之沈澱，經己烷洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(1.6 g)。 [步驟2] (1R,3s,5S)-3-(4-甲醯基苯氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯之製造 藉由依據參考例27之步驟1之方法，使用步驟1中所獲得之(1R,3r,5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯代替4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯，使用4-羥基苯甲醛代替2-氯-4-羥基苯甲醛，而獲得標記化合物。 [步驟3] 3-[(1R,3s,5S)-3-(4-甲醯基苯氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]丙酸乙酯之製造 一面於室溫下攪拌一面於步驟2中所獲得之(1R,3s,5S)-3-(4-甲醯基苯氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(0.774 g)、甲醇(5 mL)之混合物中添加氯化氫(4M乙酸乙酯溶液，2.92 mL)，於同溫度下攪拌。藉由TLC確認反應結束後，於減壓下濃縮反應混合物。利用乙腈(3 mL)稀釋殘留物，一面於室溫下攪拌一面添加DIPEA(1.05 mL)、3-溴丙酸乙酯(0.186 mL)，於70℃下攪拌一整夜。冷卻至室溫後，於減壓下濃縮反應混合物，藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，藉此獲得標記化合物(0.353 g)。參考例 29 {[(1R,3r,5S)-8-(5- 甲醯基吡 𠯤 -2- 基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 基 ] 氧基 } 乙酸乙酯 [步驟1] (1R,3r,5S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯之製造 於(1R,3r,5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(790 mg)之二氯甲烷(8.7 mL)溶液中添加乙酸銠(II)二聚物(23 mg)、重氮乙酸乙酯(1.46 mL)，於室溫下攪拌2小時。於其中追加重氮乙酸乙酯(0.731 mL)，於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加水，利用二氯甲烷進行萃取。將有機層依序利用水、飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(1.08 g)。 [步驟2] {[(1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸乙酯鹽酸鹽之製造 將步驟1中所獲得之(1R,3r,5S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(1.08 g)與乙醇(5 mL)混合，添加氯化氫(4M乙酸乙酯溶液，2.6 mL)，於80℃下1小時攪拌。冷卻至室溫後，於反應混合物中添加己烷，濾取出所析出之固體，經己烷洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(0.567 g)。 [步驟3] {[(1R,3r,5S)-8-(5-甲醯基吡𠯤-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸乙酯之製造 將步驟2中所獲得之{[(1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸乙酯鹽酸鹽(0.281 g)、5-氯吡𠯤-2-甲醛(0.150 g)、DIPEA(0.728 mL)及THF(2.1 mL)之混合物於70℃下攪拌5小時。冷卻至室溫後，於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(0.258 g)。參考例 30 {[(1R,3s,5S)-8-(5- 甲醯基吡 𠯤 -2- 基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 基 ] 氧基 } 乙酸乙酯 [步驟1] (1R,3s,5S)-3-[(4-硝基苯甲醯基)氧基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯之製造 於(1R,3r,5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(0.790 g)之THF(10 mL)溶液中添加4-硝基苯甲酸(0.871 g)、PPh3 (1.37 g)，於冰浴冷卻下滴加DEAD(40%甲苯溶液，2.05 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌一整夜。利用乙酸乙酯稀釋反應混合物，依序利用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鎂乾燥有機層。於減壓下蒸餾去除溶劑，藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，藉此獲得標記化合物(1.05 g)。 [步驟2] (1R,3s,5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯之製造 於步驟1中所獲得之(1R,3s,5S)-3-[(4-硝基苯甲醯基)氧基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(1.05 g)、THF(6 mL)、水(2 mL)之混合物中添加氫氧化鋰一水合物(0.176 g)，於室溫下攪拌1小時。利用乙酸乙酯稀釋反應混合物，經飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，利用無水硫酸鎂加以乾燥。於減壓下蒸餾去除溶劑，而獲得標記化合物(0.660 g)。 [步驟3] (1R,3s,5S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯之製造 藉由依據參考例29之步驟1之方法，使用步驟2中所獲得之(1R,3s,5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯代替(1R,3r,5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯，而獲得標記化合物。 [步驟4] {[(1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸乙酯鹽酸鹽之製造 藉由依據參考例29之步驟2之方法，使用步驟3中所獲得之(1R,3s,5S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯代替(1R,3r,5S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯，而獲得標記化合物。 [步驟5] {[(1R,3s,5S)-8-(5-甲醯基吡𠯤-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸乙酯之製造 藉由依據參考例29之步驟3之方法，使用步驟4中所獲得之{[(1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸乙酯鹽酸鹽代替{[(1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸乙酯鹽酸鹽，而獲得標記化合物(0.319 g)。
參考例 31 3-[4-(5- 甲醯基吡 𠯤 -2- 基 )-2,2- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 丙酸乙酯 [步驟1] 4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3,3-二甲基哌𠯤-1-羧酸第三丁酯之製造 將3,3-二甲基哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(500 mg)、乙醇(1.17 mL)、丙烯酸乙酯(0.684 mL)之混合物於90℃下攪拌一整夜。冷卻至室溫後，於減壓下濃縮反應混合物，藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，藉此獲得標記化合物(650 mg)。 [步驟2] 3-(2,2-二甲基哌𠯤-1-基)丙酸乙酯二鹽酸鹽之製造 藉由依據參考例29之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3,3-二甲基哌𠯤-1-羧酸第三丁酯代替(1R,3r,5S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯，而獲得標記化合物。 [步驟3] 3-[4-(5-甲醯基吡𠯤-2-基)-2,2-二甲基哌𠯤-1-基]丙酸乙酯之製造 藉由依據參考例29之步驟3之方法，使用步驟2中所獲得之3-(2,2-二甲基哌𠯤-1-基)丙酸乙酯二鹽酸鹽代替{[(1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸乙酯鹽酸鹽，而獲得標記化合物(564 mg)。參考例 32 3-[4-(6- 甲醯基吡啶 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 丙酸乙酯 [步驟1] 3-{4-[6-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-基}丙酸乙酯之製造 將5-溴-2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)吡啶(1 g)、3-(哌𠯤-1-基)丙酸乙酯(1.62 g)、Pd2 (dba)3 (0.199 g)、XPhos(0.414 g)、碳酸銫(4.25 g)及1,4-二㗁烷(20 mL)之混合物進行脫氣後，於氬氣氛圍下，於100℃下攪拌一整夜。冷卻至室溫後，利用乙酸乙酯稀釋反應混合物，利用矽藻土濾別不溶物。於減壓下濃縮濾液，藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，藉此獲得標記化合物(1.53 g)。 [步驟2] 3-[4-(6-甲醯基吡啶-3-基)哌𠯤-1-基]丙酸乙酯之製造 將步驟1中所獲得之3-{4-[6-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-基}丙酸乙酯(1.20 g)、對甲苯磺酸(1.36 g)、丙酮(15 mL)、水(5 mL)之混合物於60℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，利用水、乙酸乙酯稀釋反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(0.734 g)。參考例 33 3-[(3R)-4-(5- 甲醯基吡啶 -2- 基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 丙酸乙酯 [步驟1] (3R)-4-[5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]-3-甲基哌𠯤-1-羧酸第三丁酯之製造 將2-溴-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)吡啶(100 mg)、(3R)-3-甲基哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(95.8 mg)、RuPhos(40.6 mg)、Pd(OAc)2 (9.76 mg)、第三丁醇鈉(62.7 mg)、1,4-二㗁烷(2.2 mL)之混合物進行脫氣後，於氬氣氛圍下，於120℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，利用乙酸乙酯進行稀釋，經水、飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉加以乾燥。於減壓下蒸餾去除溶劑，藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，藉此獲得標記化合物(72.6 mg)。 [步驟2] 3-[(3R)-4-(5-甲醯基吡啶-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸乙酯之製造 將步驟1中所獲得之(3R)-4-[5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]-3-甲基哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(72 mg)與丙酮(1 mL)、4M鹽酸(1 mL)混合，於60℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，於減壓下蒸餾去除溶劑，利用乙腈(1 mL)稀釋殘留物。一面於室溫下攪拌一面於其中添加DIPEA(0.18 mL)、3-溴丙酸乙酯(0.053 mL)，於60℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，於減壓下濃縮反應混合物，藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，藉此獲得標記化合物(42 mg)。參考例 34 1-(5- 甲醯基吡 𠯤 -2- 基 ) 哌啶 -4- 羧酸乙酯 將5-氯吡𠯤-2-甲醛(0.49 g)、哌啶-4-羧酸乙酯(0.54 g)、DMSO(10 mL)及碳酸氫鈉(1.4 g)之混合物於70℃下攪拌17小時。冷卻至室溫後，進行冰浴冷卻，利用水、2M鹽酸(6 mL)、乙酸乙酯進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(0.79 g)。參考例 35 2,2- 二氟 -3-{[1-(5- 甲醯基吡 𠯤 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ] 胺基 } 丙酸乙酯 [步驟1] 4-[(3-乙氧基-2,2-二氟-3-氧代丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯之製造 將4-氧代哌啶-1-羧酸第三丁酯(210 mg)、3-胺基-2,2-二氟丙酸乙酯鹽酸鹽(100 mg)、二氯甲烷(3 mL)及乙酸(0.091 mL)之混合物於室溫下攪拌，於其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(224 mg)，於同溫度下攪拌3天。利用水稀釋反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機層後，利用二氯甲烷萃取水層，合併有機層，經飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鎂加以乾燥。於減壓下蒸餾去除溶劑，藉由矽膠管柱層析法進行精製，藉此獲得標記化合物(176 mg)。 [步驟2] 2,2-二氟-3-[(哌啶-4-基)胺基]丙酸乙酯二鹽酸鹽之製造 藉由依據參考例29之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之4-[(3-乙氧基-2,2-二氟-3-氧代丙基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(1R,3r,5S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯，而獲得標記化合物。 [步驟3] 2,2-二氟-3-{[1-(5-甲醯基吡𠯤-2-基)哌啶-4-基]胺基}丙酸乙酯之製造 藉由依據參考例29之步驟3之方法，使用步驟2中所獲得之2,2-二氟-3-[(哌啶-4-基)胺基]丙酸乙酯二鹽酸鹽代替{[(1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸乙酯鹽酸鹽，而獲得標記化合物(91 mg)。
參考例 36 N-[(3S,4R)-3- 氟 -1-(5- 甲醯基吡 𠯤 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甘胺酸乙酯 [步驟1] (3S,4R)-4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)胺基]-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯之製造 於(3S,4R)-4-胺基-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(500 mg)之乙腈(2.86 mL)溶液中添加溴乙酸乙酯(0.253 mL)、DIPEA(0.792 mL)，於室溫下攪拌一整夜。於減壓下濃縮反應混合物後，藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(588 mg)。 [步驟2] N-[(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基]甘胺酸乙酯二鹽酸鹽 藉由依據參考例29之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之(3S,4R)-4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)胺基]-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(1R,3r,5S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯，而獲得標記化合物。 [步驟3] N-[(3S,4R)-3-氟-1-(5-甲醯基吡𠯤-2-基)哌啶-4-基]甘胺酸乙酯之製造 藉由依據參考例29之步驟3之方法，使用步驟2中所獲得之N-[(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基]甘胺酸乙酯二鹽酸鹽代替{[(1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸乙酯鹽酸鹽，而獲得標記化合物(113 mg)。參考例 37 N-[(3S,4R)-3- 氟 -1-(5- 甲醯基吡 𠯤 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ]-N- 甲基甘胺酸乙酯 將N-[(3S,4R)-3-氟-1-(5-甲醯基吡𠯤-2-基)哌啶-4-基]甘胺酸乙酯(84 mg)、DMF(1.4 mL)、碳酸鉀(112 mg)及碘甲烷(0.025 mL)之混合物於室溫下攪拌一整夜。於其中追加碘甲烷(0.025 mL)並攪拌一整夜。利用水稀釋反應混合物，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(27 mg)。參考例 38 3-[4-(3- 氟 -5- 甲醯基吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 丙酸乙酯 [步驟1] 4-(3-氟-5-甲醯基吡啶-2-基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯之製造 將4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(500 mg)之THF(10 mL)溶液進行脫氣後，於氬氣氛圍下，於0℃下一面攪拌一面添加氯化異丙基鎂-氯化鋰錯合物(1M THF溶液，1.67 mL)，於室溫下攪拌3小時。追加氯化異丙基鎂-氯化鋰錯合物(1M THF溶液、0.42 mL)，於室溫下攪拌1小時。於冰浴冷卻下一面攪拌一面於其中滴加DMF(0.216 mL)，於室溫下攪拌2小時。利用水、乙酸乙酯稀釋反應混合物，添加稀鹽酸進行中和後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(269 mg)。 [步驟2] 3-[4-(3-氟-5-甲醯基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸乙酯之製造 將步驟1中所獲得之4-(3-氟-5-甲醯基吡啶-2-基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(180 mg)、乙酸乙酯(2 mL)、氯化氫(4M乙酸乙酯溶液，2 mL)之混合物於室溫下攪拌2小時。於減壓下濃縮反應混合物後，利用乙腈(3 mL)稀釋殘留物，一面於室溫下攪拌一面添加DIPEA(0.50 mL)、3-溴丙酸乙酯(0.11 mL)，於70℃下攪拌4小時。靜置冷卻至室溫後，於減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(131 mg)。參考例 39 [4-(3- 氟 -5- 甲醯基吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 乙酸乙酯 藉由依據參考例38之步驟2之方法，使用溴乙酸乙酯代替3-溴丙酸乙酯，而獲得標記化合物(65 mg)。參考例 40 3-[4-(5- 甲醯基吡 𠯤 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 丙酸乙酯 將3-(哌𠯤-1-基)丙酸乙酯(0.142 mL)、5-氯吡𠯤-2-甲醛(100 mg)、碳酸鉀(485 mg)、DMSO(3.5 mL)之混合物於90℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，利用飽和氯化銨水溶液稀釋反應混合物，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(138 mg)。
參考例 41 {[1-(5- 甲醯基吡 𠯤 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ] 氧基 } 乙酸乙酯 將5-氯吡𠯤-2-甲醛(0.55 g)、[(哌啶-4-基)氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽(0.92 g)、THF(7.7 mL)、DIPEA(2.7 mL)之混合物於70℃下攪拌4小時。冷卻至室溫後，利用飽和氯化銨水溶液稀釋反應混合物，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(1.0 g)。參考例 42 [4-(5- 甲醯基吡 𠯤 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 乙腈 使用微波反應裝置，將5-氯吡𠯤-2-甲醛(0.10 g)、(哌𠯤-1-基)乙腈二鹽酸鹽(0.14 g)、乙腈(1.6 mL)、DIPEA(0.39 mL)之混合物於150℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，利用水、乙酸乙酯進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。於減壓下濃縮有機層後，藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(91 mg)。參考例 43 1-(5-{5-[2- 乙氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-7-[(3- 甲氧基 -2,2- 二甲基丙基 )( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 ) 哌啶 -4- 羧酸乙酯 將2'-乙氧基-N4 -(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-N4 -甲基-6'-(三氟甲基)[2,4'-聯吡啶]-4,5,6-三胺(50 mg)、1-(5-甲醯基吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(32 mg)、二亞硫磺酸鈉(51 mg)及DMF(1 mL)之混合物於100℃下攪拌8小時。冷卻至室溫後，於減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(75 mg)。參考例 44 1-(5-{5-[2- 乙氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環戊基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 ) 哌啶 -4- 羧酸乙酯 將2'-乙氧基-N4 -{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}-N4 -甲基-6'-(三氟甲基)[2,4'-聯吡啶]-4,5,6-三胺(50 mg)、1-(5-甲醯基吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(31 mg)、二亞硫磺酸鈉(48 mg)及DMF(1 mL)之混合物於100℃下攪拌8小時。冷卻至室溫後，於減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(75 mg)。參考例 45 1-(5-{5-[6- 環丙基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7-[{[1-( 乙氧基甲基 ) 環戊基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 ) 哌啶 -4- 羧酸乙酯 將6'-環丙基-N4 -{[1-(乙氧基甲基)環戊基]甲基}-N4 -甲基-5'-(三氟甲基)[2,3'-聯吡啶]-4,5,6-三胺(50 mg)、1-(5-甲醯基吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(30 mg)、二亞硫磺酸鈉(23 mg)及DMF(0.72 mL)之混合物於100℃下攪拌8小時。冷卻至室溫後，藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行精製，而獲得標記化合物(76 mg)。
參考例 46 {[1-(5-{5-[2- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環戊基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ] 氧基 } 乙酸乙酯 將2'-環丙基-N4 -{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}-N4 -甲基-6'-(三氟甲基)[2,4'-聯吡啶]-4,5,6-三胺(115 mg)、{[1-(5-甲醯基吡𠯤-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸乙酯(79 mg)、二亞硫磺酸鈉(112 mg)及DMF(2.6 mL)之混合物於100℃下攪拌5小時。冷卻至室溫後，利用水、飽和氯化銨水溶液進行稀釋，利用乙酸乙酯-己烷進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水洗淨，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(142 mg)。參考例 47 3-[4-(5-{5-[2- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環戊基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 丙酸乙酯 將2'-氟-N4 -{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}-N4 -甲基-5'-(三氟甲基)[2,3'-聯吡啶]-4,5,6-三胺(30 mg)、3-[4-(5-甲醯基吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸乙酯(21 mg)、二亞硫磺酸鈉(30 mg)及DMF(1 mL)之混合物於100℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，利用水、乙酸乙酯進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。對水層添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(17 mg)。參考例 48 3-[4-(5-{5-[6- 環丙基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環己基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 丙酸乙酯 將6'-環丙基-N4 -{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}-N4 -甲基-5'-(三氟甲基)[2,3'-聯吡啶]-4,5,6-三胺(1.12 g)、3-[4-(5-甲醯基吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸乙酯(0.742 g)、二亞硫磺酸鈉(1.05 g)及DMF(24 mL)之混合物於110℃下攪拌4小時。冷卻至室溫後，追加二亞硫磺酸鈉(1.05 g)，於100℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，利用水、飽和碳酸氫鈉水溶液進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(1.24 g)。參考例 49 3-[(3R)-4-(5-{5-[6- 環丙基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環己基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 丙酸乙酯 將6'-環丙基-N4 -{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}-N4 -甲基-5'-(三氟甲基)[2,3'-聯吡啶]-4,5,6-三胺(1.8 g)、3-[(3R)-4-(5-甲醯基吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸乙酯(1.3 g)、二亞硫磺酸鈉(1.4 g)及DMF(3.9 mL)之混合物於100℃下攪拌6小時。冷卻至室溫後，利用水進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥有機層後，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(1.6 g)。參考例 50 3-[(2S)-4-(5-{5-[6- 環丙基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環己基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 )-2-( 甲氧基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 丙酸乙酯 將6'-環丙基-N4 -{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}-N4 -甲基-5'-(三氟甲基)[2,3'-聯吡啶]-4,5,6-三胺(38 mg)、3-[(2S)-4-(5-甲醯基吡𠯤-2-基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基]丙酸乙酯(29 mg)、二亞硫磺酸鈉(36 mg)及DMA(0.82 mL)之混合物於110℃下攪拌11小時。冷卻至室溫後，利用水進行稀釋，利用二氯甲烷進行萃取。於減壓下濃縮有機層後，藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(48 mg)。
參考例 51 1-(5-{5-[2- 乙氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-7-({[1-( 甲氧基甲基 ) 環戊基 ] 甲基 } 胺基 )-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 ) 哌啶 -4- 羧酸乙酯 將2'-乙氧基-N4 -{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}-6'-(三氟甲基)[2,4'-聯吡啶]-4,5,6-三胺(35 mg)、1-(5-甲醯基吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(23 mg)、二亞硫磺酸鈉(28 mg)及DMF(1 mL)之混合物於100℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行精製，而獲得標記化合物(46 mg)。參考例 52 [4-(4-{5-[6- 環丙基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環戊基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 }-3- 氟苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ] 乙酸乙酯 將6'-環丙基-N4 -{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}-N4 -甲基-5'-(三氟甲基)[2,3'-聯吡啶]-4,5,6-三胺(35.6 mg)、[4-(3-氟-4-甲醯基苯氧基)哌啶-1-基]乙酸乙酯(25.7 mg)、二亞硫磺酸鈉(34.5 mg)及DMF(0.79 mL)之混合物於110℃下攪拌一整夜。冷卻至室溫後，藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行精製，而獲得標記化合物(40.7 mg)。參考例 53 1-(5-{5-[2- 乙氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 ) 哌啶 -4- 羧酸乙酯 將2'-乙氧基-N4 -{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}-N4 -甲基-6'-(三氟甲基)[2,4'-聯吡啶]-4,5,6-三胺(2.30 g)、1-(5-甲醯基吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(1.45 g)、二亞硫磺酸鈉(2.30 g)及DMF(26 mL)之混合物於110℃下攪拌4.5小時。冷卻至室溫後，於減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(3.06 g)。參考例 54 3-[4- 氟 -4-(6-{5-[3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ] 丙酸乙酯 將6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N4 -{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}-N4 -甲基吡啶-2,3,4-三胺(50 mg)、3-[4-氟-4-(6-甲醯基吡啶-3-基)哌啶-1-基]丙酸乙酯(41 mg)、二亞硫磺酸鈉(42 mg)及DMF(1 mL)之混合物於100℃下攪拌7小時。冷卻至室溫後，藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行精製，而獲得標記化合物(38 mg)。參考例 55 3-[4-(5-{5-[6- 乙氧基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 丙酸乙酯 將6'-乙氧基-N4 -{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}-N4 -甲基-5'-(三氟甲基)[2,3'-聯吡啶]-4,5,6-三胺(61 mg)、3-[4-(5-甲醯基吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸乙酯(45 mg)、二亞硫磺酸鈉(34 mg)及DMF(1.4 mL)之混合物於110℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行精製，而獲得標記化合物(41 mg)。
參考例 56 3-[(3R)-4-(5-{5-[6- 環丙基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7-[{[1-( 乙氧基甲基 ) 環戊基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 丙酸乙酯 將6'-環丙基-N4 -{[1-(乙氧基甲基)環戊基]甲基}-N4 -甲基-5'-(三氟甲基)[2,3'-聯吡啶]-4,5,6-三胺(1.5 g)、3-[(3R)-4-(5-甲醯基吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸乙酯(1.1 g)、二亞硫磺酸鈉(1.1 g)及DMF(15 mL)之混合物於110℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，利用水、乙酸乙酯稀釋反應混合物，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(1.9 g)。參考例 57 {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2- 乙氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環戊基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 基 ] 氧基 } 乙酸乙酯 將2'-乙氧基-N4 -{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}-N4 -甲基-6'-(三氟甲基)[2,4'-聯吡啶]-4,5,6-三胺(50 mg)、{[(1R,3r,5S)-8-(5-甲醯基吡𠯤-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸乙酯(37 mg)、二亞硫磺酸鈉(48 mg)及DMF(0.5 mL)之混合物於110℃下攪拌10小時。冷卻至室溫後，於減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(85 mg)。參考例 58 3-[(3R)-4-(5-{5-[2- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環己基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 丙酸乙酯 將2'-環丙基-N4 -{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}-N4 -甲基-6'-(三氟甲基)[2,4'-聯吡啶]-4,5,6-三胺(50 mg)、3-[(3R)-4-(5-甲醯基吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸乙酯(36 mg)、二亞硫磺酸鈉(47 mg)及DMF(0.5 mL)之混合物於110℃下攪拌8小時。冷卻至室溫後，於減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(76 mg)。參考例 59 [4-(4-{5-[3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ] 乙酸乙酯 將6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N4 -{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}-N4 -甲基吡啶-2,3,4-三胺(30 mg)、[4-(4-甲醯基苯氧基)哌啶-1-基]乙酸乙酯(89 mg)、二亞硫磺酸鈉(32 mg)及DMF(2 mL)之混合物於100℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，於減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(38 mg)。參考例 60 1-(4-{5-[3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-7-[(3- 甲氧基 -2,2- 二甲基丙基 )( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 苯基 ) 哌啶 -4- 羧酸乙酯 使用微波反應裝置，將6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N4 -(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-N4 -甲基吡啶-2,3,4-三胺(95 mg)、1-(4-甲醯基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯(68 mg)、焦亞硫酸鈉(59 mg)及乙腈(2.4 mL)之混合物於180℃下攪拌1.5小時。冷卻至室溫後，利用水、乙酸乙酯稀釋反應混合物，將有機層利用飽和鹽水洗淨。於減壓下蒸餾去除溶劑，藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，藉此獲得標記化合物(150 mg)。
參考例 61 1-(5-{5-[3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 ) 哌啶 -4- 甲腈 將6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N4 -{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}-N4 -甲基吡啶-2,3,4-三胺(182 mg)、1-(5-甲醯基吡𠯤-2-基)哌啶-4-甲腈(95 mg)、二亞硫磺酸鈉(192 mg)及DMF(4.4 mL)之混合物於90℃下攪拌23小時。冷卻至室溫後，利用水、乙酸乙酯稀釋反應混合物，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(247 mg)。參考例 181 8-(4-{7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-5-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 苯基 )-1- 氧雜 -2,8- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -2- 烯 -3- 羧酸乙酯 將N4 -{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}-N4 -甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2,3,4-三胺(70 mg)、8-(4-甲醯基苯基)-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸乙酯(59 mg)、二亞硫磺酸鈉(77 mg)及DMF(2.1 mL)之混合物於90℃下攪拌一整夜。冷卻至室溫後，利用水稀釋反應混合物，攪拌15分鐘。濾取出所析出之沈澱，利用水洗淨，而獲得粗生成物。藉由矽膠管柱層析法對該粗生成物進行精製，而獲得標記化合物(123 mg)。
實施例 1 1-(5-{5-[2- 乙氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-7-[(3- 甲氧基 -2,2- 二甲基丙基 )( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 ) 哌啶 -4- 羧酸 於1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(75 mg)之乙醇(1 mL)溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(0.56 mL)，於50℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，利用水進行稀釋，利用1M鹽酸進行中和。濾取出所析出之沈澱，加以乾燥，而獲得標記化合物(62 mg)。實施例 2 1-(5-{5-[2- 乙氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環戊基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 ) 哌啶 -4- 羧酸 於1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(75 mg)之乙醇(1 mL)溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(0.54 mL)，於50℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，利用水進行稀釋，利用1M鹽酸進行中和。濾取出所析出之沈澱，加以乾燥，而獲得標記化合物(63 mg)。實施例 3 1-(5-{5-[6- 環丙基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7-[{[1-( 乙氧基甲基 ) 環戊基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 ) 哌啶 -4- 羧酸 於1-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(76 mg)、乙醇(0.54 mL)、THF(0.54 mL)及水(0.18 mL)之混合物中添加氫氧化鋰一水合物(23 mg)，於室溫下攪拌2小時。於減壓下蒸餾去除溶劑，經水稀釋後，添加6M鹽酸進行中和。濾取出所析出之沈澱，而獲得標記化合物(40 mg)。實施例 4 {[1-(5-{5-[2- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環戊基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ] 氧基 } 乙酸 於{[1-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸乙酯(141 mg)、THF(0.78 mL)、甲醇(0.78 mL)及水(0.78 mL)之混合物中添加氫氧化鋰一水合物(32.8 mg)，於室溫下攪拌30分鐘後，於50℃下攪拌一整夜。冷卻至室溫後，於減壓下濃縮反應混合物，於殘留物中添加水進行稀釋。一面於室溫下攪拌一面於其中添加2M鹽酸進行中和。濾取出所析出之沈澱，經水洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(133 mg)。實施例 5 3-[4-(5-{5-[2- 乙氧基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環戊基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 丙酸 一面於室溫下攪拌一面於3-[4-(5-{5-[2-氟-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸乙酯(17.6 mg)、乙醇(0.5 mL)、水(0.25 mL)及THF(0.25 mL)之混合物中添加氫氧化鋰一水合物(5.1 mg)，於室溫下攪拌一整夜後，於70℃下攪拌5小時。冷卻至室溫後，於減壓下蒸餾去除溶劑，利用水稀釋殘留物。一面於室溫下攪拌一面於其中添加2M鹽酸進行中和。濾取出所析出之沈澱，經水洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(13.9 mg)。
實施例 6 3-[4-(5-{5-[6- 環丙基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環己基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 丙酸 一面於室溫下攪拌一面於3-[4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸乙酯(1.24 g)、THF(8.4 mL)、甲醇(8.4 mL)及水(8.4 mL)之混合物中添加氫氧化鋰一水合物(0.285 g)，於50℃下攪拌一整夜。冷卻至室溫後，於減壓下濃縮反應混合物。利用水稀釋殘留物，一面於室溫下攪拌一面添加2M鹽酸(3.4 mL)進行中和。濾取出所析出之沈澱，經水洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(1.14 g)。實施例 7 3-[(3R)-4-(5-{5-[6- 環丙基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環己基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 丙酸 將3-[(3R)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸乙酯(1.6 g)、乙醇(11 mL)及4M氫氧化鈉水溶液(2.7 mL)之混合物於50℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，於減壓下濃縮反應混合物。利用水稀釋殘留物，添加6M鹽酸進行中和。濾取出所析出之沈澱，經水洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(1.44 g)。實施例 8 3-[(2S)-4-(5-{5-[6- 環丙基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環己基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 )-2-( 甲氧基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 丙酸 一面於室溫下攪拌一面於3-[(2S)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基]丙酸乙酯(96.7 mg)、THF(0.74 mL)、甲醇(0.74 mL)及水(0.74 mL)之混合物中添加氫氧化鋰一水合物(21.8 mg)，於同溫度下攪拌2小時。於減壓下濃縮反應混合物，利用水稀釋殘留物後，利用2M鹽酸進行中和。濾取出所析出之沈澱，經水洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(76.3 mg)。實施例 9 1-(5-{5-[2- 乙氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-7-({[1-( 甲氧基甲基 ) 環戊基 ] 甲基 } 胺基 )-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 ) 哌啶 -4- 羧酸 一面於室溫下攪拌一面於1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-({[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}胺基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(45 mg)、乙醇(0.5 mL)及水(0.5 mL)之混合物中添加4M氫氧化鈉水溶液(0.082 mL)，於50℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，利用水稀釋反應混合物，利用6M鹽酸進行中和。濾取出所析出之沈澱，經水洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(38 mg)。實施例 10 [4-(4-{5-[6- 環丙基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環戊基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 }-3- 氟苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ] 乙酸 一面於室溫下攪拌一面於[4-(4-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟苯氧基)哌啶-1-基]乙酸乙酯(39.5 mg)之乙醇(1.1 mL)溶液中添加2M氫氧化鈉水溶液(0.134 mL)，於同溫度下攪拌4小時。利用水稀釋反應混合物，利用2M鹽酸進行中和。濾取出所析出之沈澱，經水洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(35.6 mg)。
實施例 11 1-(5-{5-[2- 乙氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 ) 哌啶 -4- 羧酸二鹽酸鹽 [步驟1] 1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸之製造 將1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(285 mg)、乙醇(8 mL)、1M氫氧化鈉水溶液(2.1 mL)之混合物於50℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，於減壓下濃縮溶劑，利用水稀釋殘留物，利用1M鹽酸進行中和。濾取出所析出之沈澱，加以乾燥，而獲得標記化合物(245 mg)。 [步驟2] 1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸二鹽酸鹽之製造 利用乙酸乙酯(8 mL)稀釋步驟1中所獲得之1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸(245 mg)，一面於室溫下攪拌一面添加氯化氫(4M乙酸乙酯溶液，0.47 mL)，於同溫度下攪拌1小時。於減壓下蒸餾去除溶劑，利用二乙醚稀釋殘留物，濾取出不溶物，經二乙醚洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(244 mg)。實施例 12 3-[4- 氟 -4-(6-{5-[3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 基 ] 丙酸三鹽酸鹽 將3-[4-氟-4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)哌啶-1-基]丙酸乙酯(37 mg)、2M鹽酸(1 mL)之混合物於60℃下攪拌3小時。於減壓下蒸餾去除溶劑，利用乙酸乙酯稀釋殘留物，於室溫下攪拌。濾取出不溶物，加以乾燥，而獲得標記化合物(32 mg)。實施例 13 3-[4-(5-{5-[6- 乙氧基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 丙酸二鹽酸鹽 [步驟1] 3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸之製造 一面於室溫下攪拌一面於3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸乙酯(41 mg)、THF(0.38 mL)、水(0.38 mL)及乙醇(0.38 mL)之混合物中添加氫氧化鋰一水合物(9.7 mg)，於同溫度下攪拌2小時。於反應混合物中添加6M鹽酸進行中和，濾取出所析出之沈澱，進行水洗，而獲得標記化合物(38 mg)。 [步驟2] 3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸二鹽酸鹽之製造 一面於室溫下攪拌一面於步驟1中所獲得之3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸(36 mg)及乙酸乙酯(0.52 mL)之混合物中添加氯化氫(4M乙酸乙酯溶液，0.066 mL)，於同溫度下攪拌2小時。濾取出所生成之沈澱，利用乙酸乙酯洗淨，而獲得標記化合物(38 mg)。實施例 14 3-[(3R)-4-(5-{5-[6- 環丙基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7-[{[1-( 乙氧基甲基 ) 環戊基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 丙酸鈉 [步驟1] 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸之製造 一面於室溫下攪拌一面於3-[(3R)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸乙酯(1.82 g)、乙醇(9 mL)及水(9 mL)之混合物中添加4M氫氧化鈉水溶液(3 mL)，於50℃下攪拌1小時。利用水稀釋反應混合物，利用6M鹽酸進行中和。將反應混合物於室溫下攪拌一整夜後，濾取出所析出之沈澱，經水洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(1.73 g)。 [步驟2] 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸鈉之製造 一面於室溫下攪拌一面於步驟1中所獲得之3-[(3R)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸(1.20 g)及甲醇(30 mL)之混合物中添加甲醇鈉(0.5M甲醇溶液，3.32 mL)，於同溫度下攪拌1小時。於減壓下蒸餾去除溶劑，利用二乙醚(20 mL)稀釋殘留物，於室溫下攪拌3小時。於其中添加己烷(20 mL)，於室溫下攪拌1小時。濾取出不溶物，經二乙醚-己烷(1：1)洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(1.16 g)。實施例 15 {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2- 乙氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環戊基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 基 ] 氧基 } 乙酸鈉 [步驟1] {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸之製造 一面於室溫下攪拌一面於{[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸乙酯(85 mg)之乙醇(1 mL)溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(0.53 mL)，於同溫度下攪拌1小時。於反應混合物中添加2M鹽酸進行中和，於減壓下蒸餾去除溶劑後，利用水稀釋殘留物。濾取出所析出之沈澱，依序利用水、己烷-乙酸乙酯(7：3)洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(59 mg)。 [步驟2] {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸鈉之製造 一面於室溫下攪拌一面於步驟1中所獲得之{[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸(58 mg)、甲醇(1 mL)之混合物中添加甲醇鈉(0.5M甲醇溶液，0.16 mL)，於同溫度下攪拌1小時。於減壓下蒸餾去除溶劑，利用二乙醚-己烷(1：1)稀釋殘留物後，於室溫下攪拌1小時。濾取出不溶物，經二乙醚-己烷(1：1)洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(56 mg)。
實施例 16 3-[(3R)-4-(5-{5-[2- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環己基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 丙酸鈉 [步驟1] 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸之製造 一面於室溫下攪拌一面於3-[(3R)-4-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸乙酯(76 mg)之乙醇(1 mL)溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(0.50 mL)，於同溫度下攪拌1小時。於反應混合物中添加2M鹽酸進行中和，於減壓下濃縮反應混合物後，利用水稀釋殘留物。濾取出所析出之沈澱，經水洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(68 mg)。 [步驟2] 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸鈉之製造 一面於室溫下攪拌一面於步驟1中所獲得之3-[(3R)-4-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸(68 mg)、甲醇(1 mL)之混合物中添加甲醇鈉(0.5M甲醇溶液，0.19 mL)，於同溫度下攪拌1小時。於減壓下蒸餾去除溶劑，利用二乙醚-己烷(1：1)稀釋殘留物後，於室溫下攪拌1小時。濾取出不溶物，經二乙醚-己烷(1：1)洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(63 mg)。實施例 17 [4-(4-{5-[3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ] 乙酸鈉 [步驟1] [4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)哌啶-1-基]乙酸之製造 一面於室溫下攪拌一面於[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)哌啶-1-基]乙酸乙酯(38 mg)之乙醇(1 mL)溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(0.28 mL)，於同溫度下攪拌1小時。於反應混合物中添加2M鹽酸進行中和，利用水進行稀釋。濾取出所析出之沈澱，經水洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(32 mg)。 [步驟2] [4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)哌啶-1-基]乙酸鈉之製造 一面於室溫下攪拌一面於步驟1中所獲得之4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)哌啶-1-基]乙酸(32 mg)、甲醇(2 mL)之混合物中添加甲醇鈉(0.5M甲醇溶液，0.098 mL)，於同溫度下攪拌1小時。於減壓下蒸餾去除溶劑，利用二乙醚-己烷(1：1)稀釋殘留物後，於室溫下攪拌1小時。濾取出不溶物，經二乙醚-己烷(1：1)洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(23 mg)。實施例 18 1-(4-{5-[6- 乙氧基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 苯基 ) 哌啶 -4- 羧酸 [步驟1] 1-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸乙酯之製造 將6'-乙氧基-N4 -{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}-N4 -甲基-5'-(三氟甲基)[2,3'-聯吡啶]-4,5,6-三胺(50 mg)、1-(4-甲醯基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯(33 mg)、二亞硫磺酸鈉(40 mg)及DMF(1 mL)之混合物於100℃下攪拌7小時。冷卻至室溫後，藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行精製，而獲得標記化合物(57 mg)。 [步驟2] 1-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸之製造 一面於室溫下攪拌一面於步驟1中所獲得之1-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸乙酯(58 mg)、THF(0.5 mL)及水(0.5 mL)之混合物中添加4M氫氧化鈉水溶液(0.11 mL)，於50℃下攪拌2小時。於其中添加乙醇(0.5 mL)，於50℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，利用水進行稀釋，添加1M鹽酸進行中和。濾取出所析出之沈澱，經水洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(52 mg)。實施例 19 [4-(6-{5-[3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡啶 -3- 基 )-4- 羥基哌啶 -1- 基 ] 乙酸三鹽酸鹽 [步驟1] [4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)-4-羥基哌啶-1-基]乙酸乙酯之製造 將6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N4 -{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}-N4 -甲基吡啶-2,3,4-三胺(50 mg)、[4-(6-甲醯基吡啶-3-基)-4-羥基哌啶-1-基]乙酸乙酯(39 mg)、二亞硫磺酸鈉(42 mg)及DMF(1 mL)之混合物於100℃下攪拌7小時。冷卻至室溫後，藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行精製，而獲得標記化合物(52 mg)。 [步驟2] [4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)-4-羥基哌啶-1-基]乙酸之製造 一面於室溫下攪拌一面於步驟1中所獲得之[4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)-4-羥基哌啶-1-基]乙酸乙酯(52 mg)、THF(0.5 mL)及水(0.5 mL)之混合物中添加4M氫氧化鈉水溶液(0.095 mL)，於50℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，利用水進行稀釋，添加1M鹽酸進行中和。濾取出所析出之沈澱，經水洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(39 mg)。 [步驟3] [4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)-4-羥基哌啶-1-基]乙酸三鹽酸鹽之製造 一面於室溫下攪拌一面於步驟2中所獲得之[4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)-4-羥基哌啶-1-基]乙酸(38 mg)、乙酸乙酯(1 mL)之混合物中添加氯化氫(4M乙酸乙酯溶液，0.072 mL)，於同溫度下攪拌1小時。利用乙酸乙酯稀釋反應混合物，濾取出不溶物，經乙酸乙酯洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(41 mg)。實施例 20 3-[(3R)-4-(5-{5-[6- 環丙基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環戊基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 丙酸鈉 [步驟1] 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸乙酯之製造 將6'-環丙基-N4 -{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}-N4 -甲基-5'-(三氟甲基)[2,3'-聯吡啶]-4,5,6-三胺(50 mg)、3-[(3R)-4-(5-甲醯基吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸乙酯(38 mg)、二亞硫磺酸鈉(39 mg)及DMF(0.5 mL)之混合物於110℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行精製，而獲得標記化合物(75 mg)。 [步驟2] 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸之製造 一面於室溫下攪拌一面於步驟1中所獲得之3-[(3R)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸乙酯(75 mg)、THF(0.5 mL)及水(0.5 mL)之混合物中添加4M氫氧化鈉水溶液(0.127 mL)，於50℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，利用水進行稀釋，添加1M鹽酸進行中和。濾取出所析出之沈澱，經水洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(66 mg)。 [步驟3] 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸鈉之製造 一面於室溫下攪拌一面於步驟2中所獲得之3-[(3R)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸(65 mg)、甲醇(2 mL)之混合物中添加甲醇鈉(0.5M甲醇溶液，0.184 mL)，於同溫度下攪拌30分鐘。於減壓下蒸餾去除溶劑，利用二乙醚-己烷(1：1)稀釋殘留物後，於室溫下攪拌1小時。濾取出不溶物，經二乙醚-己烷(1：1)洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(65 mg)。
實施例 21 1-(4-{5-[3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-7-[(3- 甲氧基 -2,2- 二甲基丙基 )( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 苯基 ) 哌啶 -4- 羧酸 一面於室溫下攪拌一面於1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸乙酯(131 mg)、THF(2.4 mL)及水(0.82 mL)之混合物中添加4M氫氧化鈉水溶液(0.255 mL)，於70℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，利用水進行稀釋，添加6M鹽酸進行中和。濾取出所析出之沈澱，而獲得標記化合物(122 mg)。實施例 22 [4-(5-{5-[6- 環丙基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環戊基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 }-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 乙酸鈉 [步驟1] [4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟吡啶-2-基)哌𠯤-1-基]乙酸乙酯之製造 將6'-環丙基-N4 -{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}-N4 -甲基-5'-(三氟甲基)[2,3'-聯吡啶]-4,5,6-三胺(50 mg)、[4-(3-氟-5-甲醯基吡啶-2-基)哌𠯤-1-基]乙酸乙酯(33 mg)、二亞硫磺酸鈉(39 mg)及DMF(0.5 mL)之混合物於110℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行精製，而獲得標記化合物(68 mg)。 [步驟2] [4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟吡啶-2-基)哌𠯤-1-基]乙酸之製造 一面於室溫下攪拌一面於步驟1中所獲得之[4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟吡啶-2-基)哌𠯤-1-基]乙酸乙酯(67 mg)、THF(0.5 mL)及水(0.5 mL)之混合物中添加4M氫氧化鈉水溶液(0.116 mL)，於50℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，利用水進行稀釋，添加1M鹽酸進行中和。濾取出所析出之沈澱，經水洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(59 mg)。 [步驟3] [4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟吡啶-2-基)哌𠯤-1-基]乙酸鈉之製造 一面於室溫下攪拌一面於步驟2中所獲得之[4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟吡啶-2-基)哌𠯤-1-基]乙酸(59 mg)、甲醇(2 mL)之混合物中添加甲醇鈉(0.5M甲醇溶液，0.169 mL)，於同溫度下攪拌30分鐘。於減壓下蒸餾去除溶劑，利用二乙醚-己烷(1：1)稀釋殘留物後，於室溫下攪拌1小時。濾取出不溶物，經二乙醚-己烷(1：1)洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(56 mg)。實施例 23 5-[3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-N-{[1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ] 甲基 }-N- 甲基 -2-{5-[4-(1H- 四唑 -5- 基 ) 哌啶 -1- 基 ] 吡 𠯤 -2- 基 }-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 胺 於冰浴冷卻下一面攪拌一面於1-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-甲腈(50 mg)之DMF(1 mL)溶液中依序添加氯化銨(13.2 mg)及疊氮化鈉(16 mg)，於100℃下攪拌3天。將反應混合物冷卻至室溫後，利用水、乙酸乙酯進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。於減壓下濃縮有機層，藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，藉此獲得標記化合物(7.4 mg)。實施例 24 8-(4-{5-[3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 苯基 )-2,8- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -3- 酮 使用微波反應裝置，將6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N4 -{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}-N4 -甲基吡啶-2,3,4-三胺(25 mg)、4-(3-氧代-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯甲醛(17 mg)、焦亞硫酸鈉(16 mg)及乙腈(0.6 mL)之混合物於180℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，利用水、乙酸乙酯稀釋反應混合物，並利用乙酸乙酯進行萃取。於減壓下濃縮有機層，藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，藉此獲得標記化合物(16 mg)。實施例 25 1-(5-{5-[6- 環丙基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7-[{[1-( 乙氧基甲基 ) 環戊基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 )-N-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -4- 甲醯胺 將6'-環丙基-N4 -{[1-(乙氧基甲基)環戊基]甲基}-N4 -甲基-5'-(三氟甲基)[2,3'-聯吡啶]-4,5,6-三胺(42 mg)、1-(5-甲醯基吡𠯤-2-基)-N-(甲磺醯基)哌啶-4-甲醯胺(30 mg)、二亞硫磺酸鈉(39 mg)及DMF(0.9 mL)之混合物於110℃下攪拌5小時。冷卻至室溫後，利用水稀釋反應混合物，濾取出所生成之固體，利用水洗淨。利用二乙醚-己烷(1：1，2 mL)稀釋該固體，於室溫下攪拌一整夜。濾取出不溶物，經二乙醚-己烷(1：1)洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(57 mg)。
實施例 26 [4-(4-{5-[3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 苯基 ) 哌啶 -1- 基 ] 乙酸 [步驟1] 2,2,2-三氟-1-[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-1-基]乙烷-1-酮之製造 將6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N4 -{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}-N4 -甲基吡啶-2,3,4-三胺(300 mg)、4-[1-(三氟乙醯基)哌啶-4-基]苯甲醛(228 mg)、二亞硫磺酸鈉(253 mg)及DMF(3.5 mL)之混合物於100℃下攪拌7小時。冷卻至室溫後，利用水、乙酸乙酯稀釋反應混合物，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(442 mg)。 [步驟2] 2,2,2-三氟-1-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-3-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌啶-1-基}乙烷-1-酮及作為其異構物之2,2,2-三氟-1-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌啶-1-基}乙烷-1-酮之製造 於冰浴冷卻下一面攪拌一面於步驟1中所獲得之2,2,2-三氟-1-[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-1-基]乙烷-1-酮(430 mg)之二氯甲烷(5 mL)溶液中添加DIPEA(0.16 mL)、2-(氯甲氧基)乙基三甲基矽烷(0.13 mL)，於室溫下攪拌2小時。於減壓下濃縮反應混合物，藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(484 mg)。 [步驟3] 5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}-N-甲基-2-[4-(哌啶-4-基)苯基]-3-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺及作為其異構物之5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}-N-甲基-2-[4-(哌啶-4-基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺之製造 於步驟2中所獲得之2,2,2-三氟-1-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-3-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌啶-1-基}乙烷-1-酮及作為其異構物之2,2,2-三氟-1-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌啶-1-基}乙烷-1-酮(480 mg)、碳酸鉀(410 mg)中添加甲醇(4.5 mL)、水(0.5 mL)，於70℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，利用水、乙酸乙酯稀釋反應混合物，並利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水洗淨，並經無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(391 mg)。 [步驟4] [4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-1-基]乙酸乙酯之製造 於室溫下一面攪拌一面於步驟3中所獲得之5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}-N-甲基-2-[4-(哌啶-4-基)苯基]-3-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺及作為其異構物之5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}-N-甲基-2-[4-(哌啶-4-基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(70 mg)、乙醇(1 mL)之混合物中添加碳酸氫鈉(11 mg)、溴乙酸乙酯(0.012 mL)，於80℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，添加濃硫酸(0.026 mL)，於80℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行精製，而獲得標記化合物(58 mg)。 [步驟5] [4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-1-基]乙酸之製造 於步驟4中所獲得之[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-1-基]乙酸乙酯(55 mg)、乙醇(0.5 mL)、水(0.5 mL)之混合物中添加4M氫氧化鈉水溶液(0.1 mL)，於50℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，利用水稀釋反應混合物，添加1M鹽酸，濾取出所析出之沈澱，經水洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(45 mg)。實施例 27 2-[4-(4-{5-[3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 丙酸二鹽酸鹽 [步驟1] 2,2,2-三氟-1-[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌𠯤-1-基]乙烷-1-酮之製造 藉由依據實施例26之步驟1之方法，使用4-[4-(三氟乙醯基)哌𠯤-1-基]苯甲醛代替4-[1-(三氟乙醯基)哌啶-4-基]苯甲醛，而獲得標記化合物。 [步驟2] 2,2,2-三氟-1-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-3-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌𠯤-1-基}乙烷-1-酮及作為其異構物之2,2,2-三氟-1-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌𠯤-1-基}乙烷-1-酮之製造 藉由依據實施例26之步驟2之方法，使用步驟1中所獲得之2,2,2-三氟-1-[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌𠯤-1-基]乙烷-1-酮代替2,2,2-三氟-1-[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-1-基]乙烷-1-酮，而獲得標記化合物。 [步驟3] 5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}-N-甲基-2-[4-(哌𠯤-1-基)苯基]-3-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺及作為其異構物之5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}-N-甲基-2-[4-(哌𠯤-1-基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺之製造 藉由依據實施例26之步驟3之方法，使用步驟2中所獲得之2,2,2-三氟-1-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-3-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌𠯤-1-基}乙烷-1-酮及作為其異構物之2,2,2-三氟-1-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌𠯤-1-基}乙烷-1-酮代替2,2,2-三氟-1-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-3-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌啶-1-基}乙烷-1-酮及作為其異構物之2,2,2-三氟-1-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌啶-1-基}乙烷-1-酮，而獲得標記化合物。 [步驟4] 2-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-3-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌𠯤-1-基}丙酸乙酯及作為其異構物之2-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌𠯤-1-基}丙酸乙酯之製造 於室溫下一面攪拌一面於步驟3中所獲得之5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}-N-甲基-2-[4-(哌𠯤-1-基)苯基]-3-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺及作為其異構物之5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}-N-甲基-2-[4-(哌𠯤-1-基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(95 mg)、NMP(1 mL)之混合物中添加碳酸鉀(48 mg)、2-溴丙酸乙酯(0.035 mL)，於100℃下加熱攪拌4小時。冷卻至室溫後，藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行精製，而獲得標記化合物(67 mg)。 [步驟5] 2-[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌𠯤-1-基]丙酸乙酯之製造 於室溫下一面攪拌一面於步驟4中所獲得之2-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-3-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌𠯤-1-基}丙酸乙酯及作為其異構物之2-{4-[4-(5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基]哌𠯤-1-基}丙酸乙酯(65 mg)之二氯甲烷(0.5 mL)溶液中添加TFA(0.5 mL)並攪拌2小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行精製，而獲得標記化合物(47 mg)。 [步驟6] 2-[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌𠯤-1-基]丙酸二鹽酸鹽之製造 於步驟5中所獲得之2-[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌𠯤-1-基]丙酸乙酯(40 mg)、乙醇(0.5 mL)、水(0.5 mL)之混合物中添加4M氫氧化鈉水溶液(0.15 mL)，於70℃下加熱攪拌1小時。冷卻至室溫後，利用水稀釋反應混合物，添加1M鹽酸，濾取出所析出之沈澱，而獲得固體。於室溫下一面攪拌一面於所獲得之固體與乙酸乙酯(1 mL)之混合物中添加氯化氫(4M乙酸乙酯溶液，0.052 mL)並攪拌1小時。濾取出沈澱，經乙酸乙酯洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(25 mg)。實施例 28 1-(4-{5-[3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 羧酸 [步驟1] 4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯甲酸甲酯之製造 將6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N4 -{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}-N4 -甲基吡啶-2,3,4-三胺(200 mg)、4-甲醯基苯甲酸甲酯(84 mg)、二亞硫磺酸鈉(211 mg)及DMF(2 mL)之混合物於100℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，於減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析法對殘留物進行精製，而獲得標記化合物(193 mg)。 [步驟2] 4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯甲酸之製造 於步驟1中所獲得之4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯甲酸甲酯(193 mg)、乙醇(2.5 mL)之混合物中添加1M氫氧化鈉水溶液(1.7 mL)，於室溫下攪拌1小時。利用水稀釋反應混合物，添加1M鹽酸(1.7 mL)，濾取出所析出之沈澱，經水洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(182 mg)。 [步驟3] 1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯甲醯基)哌啶-4-羧酸乙酯之製造 於步驟2中所獲得之4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯甲酸(40 mg)、DMF(1 mL)之混合物中添加DIPEA(0.038 mL)、HATU(34 mg)、哌啶-4-羧酸乙酯(0.014 mL)，於室溫下攪拌一整夜。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行精製，而獲得標記化合物(25 mg)。 [步驟4] 1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯甲醯基)哌啶-4-羧酸之製造 藉由依據實施例26之步驟5之方法，使用步驟3中所獲得之1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯甲醯基)哌啶-4-羧酸乙酯代替[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-1-基]乙酸乙酯，而獲得標記化合物(19 mg)。實施例 29 {4-[1-(4-{5-[3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 苯基 ) 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 乙酸三鹽酸鹽 [步驟1] 1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)乙烷-1-酮之製造 藉由依據實施例26之步驟1之方法，使用1-甲醯基-4-乙醯基苯代替4-[1-(三氟乙醯基)哌啶-4-基]苯甲醛，而獲得標記化合物。 [步驟2] {4-[1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)乙基]哌𠯤-1-基}乙酸乙酯之製造 將步驟1中所獲得之1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)乙烷-1-酮(50 mg)、1-哌𠯤乙酸乙酯(32 mg)、正鈦酸四異丙酯(0.055 mL)、乙酸(0.016 mL)及二氯甲烷(1 mL)進行混合，於室溫下攪拌一整夜。於其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(39 mg)，於同溫度下攪拌一整夜。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行精製，而獲得標記化合物(38 mg)。 [步驟3] {4-[1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)乙基]哌𠯤-1-基}乙酸三鹽酸鹽之製造 於步驟2中所獲得之{4-[1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)乙基]哌𠯤-1-基}乙酸乙酯(36 mg)、THF(0.5 mL)、水(0.5 mL)之混合物中添加4M氫氧化鈉水溶液(0.065 mL)，於50℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，利用水稀釋反應混合物，添加1M鹽酸，濾取出所析出之沈澱，而獲得固體。於室溫下一面攪拌一面於所獲得之固體與乙酸乙酯(1 mL)之混合物中添加氯化氫(4M乙酸乙酯溶液，0.056 mL)並攪拌1小時。濾取出沈澱，經乙酸乙酯洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(28 mg)。
實施例 89 3-[4-(5-{5-[6- 乙氧基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環戊基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 丙酸二鹽酸鹽 [步驟1] 3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸之製造 一面於室溫下攪拌一面於3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸乙酯(49 mg)、THF(0.45 mL)、水(0.45 mL)及乙醇(0.45 mL)之混合物中添加氫氧化鋰一水合物(11 mg)，於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中添加6M鹽酸進行中和，利用水進行稀釋，濾取出所析出之固體。將該固體利用己烷-乙酸乙酯(1：1)洗淨，而獲得標記化合物(21 mg)。 [步驟2] 3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸二鹽酸鹽之製造 一面於室溫下攪拌一面於步驟1中所獲得之3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸(21 mg)、乙酸乙酯(0.3 mL)之混合物中添加氯化氫(4M乙酸乙酯溶液，0.038 mL)，於同溫度下攪拌2小時。於減壓下濃縮反應混合物，而獲得標記化合物(23 mg)。實施例 109 3-[(2S)-4-(5-{5-[4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-7-[{[1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺基 ]-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 } 吡 𠯤 -2- 基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 丙酸鈉 [步驟1] 3-[(2S)-4-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基]丙酸之製造 一面於室溫下攪拌一面於3-[(2S)-4-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基]丙酸乙酯(59 mg)、THF(0.85 mL)、甲醇(0.85 mL)及水(0.85 mL)之混合物中添加氫氧化鋰一水合物(14 mg)，於同溫度下攪拌一整夜。於減壓下濃縮反應混合物，利用水稀釋殘留物後，利用2M鹽酸進行中和。濾取出所析出之沈澱，經水洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(54 mg)。 [步驟2] 3-[(2S)-4-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基]丙酸鈉之製造 一面於室溫下攪拌一面於步驟1中所獲得之3-[(2S)-4-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基]丙酸(51 mg)、甲醇(1.5 mL)之混合物中添加甲醇鈉(0.5M甲醇溶液，0.15 mL)，於同溫度下攪拌10分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，於殘留物中添加二乙醚-己烷(1：1)，於室溫下攪拌2小時。去除溶劑，將不溶物利用二乙醚-己烷(1：1)洗淨後，加以乾燥，而獲得標記化合物(52 mg)。 以下記載之表1～表109中揭示參考例及實施例化合物。再者，表中之所謂參照參考例表示該化合物係藉由依據相當於其編號之參考例編號之化合物之製造法之方法使用相應原料而製造，例如參照參考例之編號為1之參考例化合物意指藉由依據參考例1之方法製造。表中之所謂參照實施例表示該化合物係藉由依據相當於其編號之實施例編號之化合物之製造法之方法使用相應原料而製造，例如參照實施例之編號為1之實施例化合物意指藉由依據實施例1之方法製造。又，表中之所謂化學名表示與該參考例及實施例之編號對應之化合物之名稱，所謂物理化學資料表示該化合物之機器分析資料，例如質譜分析資料(m/z值)、1 H NMR資料(波峰之δ(ppm))、元素分析資料(C、H、N之組成(%))等相關資料。
[表1]
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[表109]
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以下揭示本發明中所使用之化合物之生物試驗例。
藉由以下之試驗調查各實施例之化合物之藥理活性。再者，於以下之說明中有時將各實施例之化合物稱為各「受驗化合物」。
＜試驗例1：M3 PAM活性之評估＞ 於37℃、5%CO2 之條件下，使用增殖用培養基，對導入人蕈毒鹼M3受體基因(GenBank登錄編號：NM_000740.2)而穩定表現M3受體之CHO-K1細胞(以下有時稱為「M3R表現細胞」)進行繼代培養。作為增殖用培養基，使用包含最終濃度10%之滅活胎牛血清(Cat. No.172012，Sigma公司製造)、最終濃度2 mM之GlutaMAX(註冊商標)(Cat. No.35050，GIBCO公司製造)、最終濃度20 U/mL之青黴素及20 μg/mL之鏈黴素(青黴素-鏈黴素混合溶液，Cat. No.26253-84，Nacalai Tesque股份有限公司製造)、最終濃度0.2 mg/mL之G418(Cat. No.16513-26，Nacalai Tesque股份有限公司製造)之α改良型MEM培養基(alpha Modified Eagle Minimum Essential Medium)(α-MEM，D8042，Sigma公司製造)。
於測定細胞內Ca2+ 濃度之前一日，使M3R表現細胞懸浮於增殖用培養基，以40,000個/孔之方式接種於黑色透明底之96孔板(Cat. No.215006，Porvair Sciences公司製造)。將接種至96孔板之M3R表現細胞於37℃、5%CO2 之條件下培養一晩。
使用鈣離子測定分析套組(Screen QuestFluo-8 Medium Removal Calcium Assay Kit，Cat. No.36309，AAT Bioquest公司製造)，依據隨附說明書測定M3R表現細胞內之Ca2+ 濃度。於測定當天去除增殖用培養基，向96孔板中添加100 μL/孔之上樣緩衝液(loading buffer)，於37℃、5%CO2 條件下培養30分鐘後，於室溫下靜置30分鐘。藉此使可見光激發鈣離子指示劑(Fluo-8(註冊商標)，AAT Bioquest公司製造)負載於M3R表現細胞。作為上樣緩衝液，使用包含鈣離子指示劑之緩衝液。作為緩衝液，使用包含最終濃度20 mM之HEPES(Cat. No.340-01371，同仁化學研究所股份有限公司製造)及最終濃度2.5 mM之丙磺舒(probenecid)(165-15472，和光純藥股份有限公司製造)之pH值7.4之漢克氏平衡鹽類溶液(HBSS緩衝液)。再者，漢克氏平衡鹽類溶液係將10×HBSS(Cat. No.14065-056，GIBCO公司製造)利用超純水稀釋10倍而製備。
其後，將96孔板移入螢光篩選系統(FLIPR TETRA(註冊商標)，Molecular Devices公司製造)之中，測定受驗化合物之細胞內Ca2+ 濃度依賴性之螢光強度。再者，於螢光強度之測定中，勵起波長設為470-495 nm，螢光波長設為515-575 nm。
於96孔板中添加包含受驗化合物之介質或僅添加介質，測定2分鐘螢光強度。作為介質使用HBSS緩衝液。再者，受驗化合物係經二甲基亞碸溶解後再添加至HBSS緩衝液中。此時，二甲基亞碸之最終濃度設為2.5%。又，使受驗化合物之最終濃度於0～30 μM之範圍內可變。其後，添加發揮最大活性之約20%之作用之EC20 (20% Effective Concentration，20%有效濃度)之乙醯膽鹼，測定1分鐘螢光強度。此時，EC20 約為10～30 nM之範圍。
將僅添加HBSS緩衝液代替受驗化合物、且添加最終濃度100 μM之乙醯膽鹼之情形時之螢光強度Lb設為100%，將於EC20 之乙醯膽鹼存在下僅添加HBSS緩衝液代替受驗化合物之情形時之螢光強度La設為0%。又，將添加受驗化合物之情形時之螢光強度設為Lc，藉由下述式(1)算出因受驗化合物而產生之螢光強度之增強率Gr(單位：%)。基於增強率Gr評估受驗化合物之M3 PAM活性。
Gr＝100×(Lc－La)/(Lb－La)・・・(1)
根據於受驗化合物之各濃度下之增強率Gr，使用統計程式(SAS系統，SAS Institute Japan)，由羅吉斯式推測增強率Gr之EC50 (50%有效濃度)。將本試驗之結果示於表110～表115。增強率Gr之EC50 越低，判斷M3 PAM活性越高。
[表110]
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[表111]
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[表112]
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[表114]
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[表115]
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如表110～表115所示，可知受驗化合物均表現出較高之M3 PAM活性。
再者，於乙醯膽鹼非存在下單獨添加受驗化合物時螢光強度不上升。據此可知受驗化合物不顯示M3受體促效劑活性。
＜試驗例2：麻醉大鼠骨盆神經電刺激誘發膀胱內壓上升中之作用＞ 作為於體內(In vivo)之神經刺激依賴性膀胱收縮之作用，藉由以下之方法測定於使用大鼠之骨盆神經電刺激誘發膀胱內壓上升中受驗化合物之作用。
對SD系雌性大鼠(Japan SLC股份有限公司)於皮下投予1200 mg/kg之胺基甲酸酯(和光純藥工業股份有限公司製造)而實施麻醉，其後將大鼠之下腹部沿正中線切開。將兩側之尿管結紮切斷後，自外尿道口向膀胱內插入膀胱內壓測定用之插管(PE-60，BECTON DICKINSON公司製造)，使用縫合線進行固定。經由膀胱內插入之插管注入約200 μL之生理鹽水後，將另一端連接於壓力轉換器而測定膀胱內壓。
於立體顯微鏡觀察下，剝離大鼠之膀胱附近之骨盆神經並留置神經刺激用電極(K2-14015M-PT，股份有限公司Brain Science Idea製造)。於大鼠之腹腔內充滿液態石蠟(26114-75，Nacalai Tesque股份有限公司製造)。經過術後穩定期後，使用電刺激裝置(SEN-7203，日本光電工業股份有限公司製造)對骨盆神經施加電刺激而引起膀胱內壓上升。此時，刺激頻度設為8 Hz，脈衝寬度設為0.3 m秒，刺激時間設為10秒。調整電刺激裝置之電壓以使膀胱內壓之上升幅度於10 V刺激時約為50～70%。
其後，隔10分鐘再次施加電刺激，於電刺激引起之膀胱內壓上升達3次以上穩定後，經由留置於大腿靜脈之導管以1.0 mL/kg單次靜脈內投予受驗化合物(投予量0.3 mg/kg)、地斯的明溴化物(投予量0.03、0.1 mg/kg)或介質，測定受驗化合物對膀胱內壓上升之作用1小時。作為介質使用理鹽水，受驗化合物係經二甲基亞碸溶解後添加於介質中。此時，二甲基亞碸之最終濃度設為10%。
將反應資料(膀胱內壓)藉由資料收集・解析系統(PowerLab(註冊商標)，ADInstruments公司製造)傳入個人電腦，利用解析用軟體(LabChart(註冊商標)，ADInstruments公司製造)進行解析。算出於各電刺激下膀胱內壓上升之AUC(膀胱內壓之推移之曲線下面積)，根據下述式(2)算出相對於受驗化合物投予前之值(AUC)之變化率Rc(單位：%)。式(2)中，Ab表示受驗化合物投予前之AUC，Aa表示受驗化合物投予後之AUC。並且，將受驗化合物投予後1小時期間之最大作用(最大之變化率Rc)作為受驗化合物之作用。變化率Rc越大，增強膀胱收縮力之作用越大而膀胱內壓上升作用越大。將本試驗之結果示於表116。
Rc＝100×(Aa－Ab)/Ab・・・(2)
[表116]
Figure 108115846-A0304-0116
受驗化合物均表現出膀胱收縮力增強作用。再者，地斯的明溴化物亦表現出膀胱收縮力增強作用，但於0.1 mg/kg時觀察到菸鹼性之副作用(纖維束攣縮)。
又，於本試驗中評估之受驗化合物均於大鼠未受到電刺激之狀態下不會引起膀胱內壓上升。據此可知受驗化合物單獨不顯示膀胱內壓上升作用。
綜上確認，表116記載之受驗化合物對於大鼠，受驗化合物單獨不顯示膀胱內壓上升作用，但具有增強骨盆神經電刺激誘發膀胱內壓上升之作用。
如上所述，確認受驗化合物於體外(in vitro)具有M3 PAM活性。又，確認受驗化合物於體內(in vivo)亦神經刺激依賴性地增強膀胱內壓上升。
進而，受驗化合物單獨不顯示對M3受體之促效劑作用而具有神經刺激依賴性膀胱收縮增強作用。藉此，期待具有M3 PAM活性之受驗化合物可進一步增強生理條件下M3受體之訊號度，有望用於M3受體相關疾病之治療。又，受驗化合物存在能夠避免現有藥劑(例如地斯的明溴化物)所報告之源於膽鹼能性之副作用(膽鹼能性危象)之可能性，或可成為安全性更優異之治療藥。
＜試驗例3：大鼠腰部脊柱管狹窄症模型中之作用＞ 對8週齡之SD系雌性大鼠(CLEA Japan股份有限公司)於腹腔內投予40 mg/kg之氯胺酮(Ketalar(註冊商標)，第一三共股份有限公司製造)及5 mg/kg之甲苯噻𠯤(Celactal(註冊商標)，Bayer Medicine股份有限公司製造)之混合麻醉而麻醉大鼠。於麻醉下將大鼠之背部切開而使第5腰椎弓及第6腰椎弓露出。
於第5腰椎弓穿孔直徑約1.5 mm之孔，向第5腰椎與第6腰椎之間之硬膜外腔插入矽酮橡膠(KOKUGO股份有限公司製造)小片。藉此對大鼠之馬尾神經施加壓迫。以下有時將施加馬尾神經壓迫之大鼠稱為處理大鼠。再者，小片尺寸為縱3.5 mm、橫5.0 mm、厚0.5 mm。插入小片後將切開部分進行縫合而使切開部分閉合。其後，對處理大鼠全身投予抗生素(注射用氨苄西林(viccillin)，平均每隻100 mg，明治製果股份有限公司製造)。
於實施馬尾神經壓迫處理2週後，對處理大鼠以經口投予方式負荷一定量之注射用水(以下稱為「水」)後，將處理大鼠投放入代謝籠(夏目製作所股份有限公司製造)內，測定自水負荷開始6小時內之排尿量。於水負荷之1小時前對處理大鼠單次經口投予經0.5%甲基纖維素水溶液(介質)溶解之受驗化合物、地斯的明溴化物或僅介質。利用電子天平(GX-200，A＆D股份有限公司製造)測定排尿量，藉由資料收集・解析系統(PowerLab(註冊商標)，ADInstruments公司製造)傳入個人電腦，利用解析用軟體(LabChart(註冊商標)，ADInstruments公司製造)進行解析。再者，代謝籠之大小設為長220 mm、寬230 mm、高150 mm。
評估水負荷後6小時內之總排尿量。進而，水負荷開始6小時後自代謝籠內取出處理大鼠，藉由指壓處理大鼠之下腹部而進行指壓排尿，測定殘尿量。
如試驗例1及試驗例2之記載，本發明化合物顯示M3 PAM活性，對體內模型有效，因此作為例如低活動膀胱、低張力膀胱、無收縮膀胱、逼尿肌活動低下及神經源性膀胱之排尿障礙或蓄尿障礙之預防劑或治療劑有用。
製劑例1 錠劑(內服錠) 1錠80 mg中之配方 實施例1之本發明化合物           5.0 mg 玉米澱粉                                     46.6 mg 結晶纖維素                                   24.0 mg 甲基纖維素                                  4.0 mg 硬脂酸鎂                                     0.4 mg 藉由常規方法將該比率之混合粉末打錠成形而製成內服錠。 [產業上之可利用性]
本發明化合物或其於醫藥上容許之鹽顯示M3 PAM活性，因此作為與M3受體相關之膀胱・尿路系疾病中之排尿障礙或蓄尿障礙、青光眼或糖尿病之預防劑或治療劑有用。
Figure 108115846-A0101-11-0001-2

Claims (11)

  1. 一種氮雜苯并咪唑化合物或其於醫藥上容許之鹽或其溶劑合物，該氮雜苯并咪唑化合物係以下式[1]表示： [化1]
    Figure 03_image061
    [式中， R1 為氫原子或烷基，或者2個R1 可與鄰接之碳原子一起形成3～7員之環烷基、或含有氧之非芳香族雜環， R2 為氫原子、烷基、環烷基、經環烷基取代之烷基、或烷氧基烷基， R3 為氫原子、烷基、或烷氧基烷基， R4 為可經選自由烷基、三鹵烷基、烷氧基、氰基及環烷基所組成之群中之1個或2個基取代之吡啶基、或者可經選自由三鹵烷基、鹵素、烷氧基及環烷基所組成之群中之1個～3個基取代之苯基， A為以下之A-1、A-2、A-3、A-4或A-5： [化2]
    Figure 03_image063
    (各基之左側之鍵結鍵鍵結於式[1]之氮雜苯并咪唑之2位，右側之鍵結鍵鍵結於式[1]之W，R11 為選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基及硝基中之基)所表示之基， W為鍵結鍵、或者以下之W-1、W-2或W-3： [化3]
    Figure 03_image065
    (R21 為氫原子或烷基)所表示之基， B為以下之B-1、B-2、B-3或B-4： [化4]
    Figure 03_image067
    (各基之左側之鍵結鍵鍵結於式[1]之W，右側之鍵結鍵鍵結於式[1]之Y，U1 為氮原子或CR41 ，U2 為氮原子或CR42 ，R41 及R42 分別獨立為氫原子、烷基、鹵素或羥基，m及n分別表示1、2或3，R31 及R32 分別獨立表示氫原子、烷基、鹵素或烷氧基烷基，或者R31 與R32 可與鄰接之碳原子一起形成伸烷基橋(R31 及R32 於U1 及U2 以外之能夠取代之任意位置取代)， Y為氫原子、或以下之Y-1～Y-4、或Y-11～Y-16： [化5]
    Figure 03_image069
    (R51 為烷基，p為1、2或3，q為0、1或2，r為1、2或3，T為O、S、SO2 或NR61 ，此處，R61 為氫原子、烷基，s為0、1、2或3，t為0或1)所表示之基，選擇以下之(a)～(d)之任一情形： (a)W為鍵結鍵之情形 B為B-1或B-2、且U2 為氮原子時， Y為Y-1、Y-2、Y-3或Y-4， B為B-1、B-2、且U2 為CR42 時(R42 與上文同義)， U1 為氮原子， Y為Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16， B為B-3或B-4時， Y為氫原子； (b)W為W-1之情形 B為B-1， U1 為氮原子，且 U2 為氮原子時，Y為Y-1、Y-2、Y-3或Y-4， B為B-1， U1 為氮原子，且 U2 為CR42 時(R42 與上文同義)， Y為Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16； (c)W為W-2之情形 B為B-1或B-2， U1 為氮原子，且 U2 為氮原子時， Y為Y-1、Y-2、Y-3或Y-4， B為B-1或B-2， U1 為氮原子，且 U2 為CR42 時(R42 與上文同義)， Y為Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16， B為B-3或B-4， Y為氫原子； (d)W為W-3之情形 B為B-1， U1 為CR41 (R41 與上文同義)，且 U2 為氮原子時， Y為Y-1、Y-2、Y-3或Y-4)]。
  2. 如請求項1之氮雜苯并咪唑化合物或其於醫藥上容許之鹽或其溶劑合物，其中W為鍵結鍵。
  3. 如請求項1或2之氮雜苯并咪唑化合物或其於醫藥上容許之鹽或其溶劑合物，其為以下之(1)、(2)或(3)之情形： (1)B為B-1或B-2， U2 為氮原子， Y為Y-1、Y-2或Y-3；或者 (2)B為B-1或B-2， U2 為CR42 ， Y為Y-11、Y-12或Y-15；或者 (3)B為B-4，Y為氫原子。
  4. 如請求項3之氮雜苯并咪唑化合物或其於醫藥上容許之鹽或其溶劑合物，其中R4 為經選自由烷基、三鹵烷基、烷氧基、氰基及環烷基所組成之群中之1個基、以及三鹵烷基取代之吡啶基。
  5. 如請求項4之氮雜苯并咪唑化合物或其於醫藥上容許之鹽或其溶劑合物，其中A為A-4。
  6. 如請求項1至5中任一項之氮雜苯并咪唑化合物或其於醫藥上容許之鹽或其溶劑合物，其中氮雜苯并咪唑化合物為以下之(1)～(213)之任一種化合物： (1)1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (2)1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (3)1-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (4){[1-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、 (5)3-[4-(5-{5-[2-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (6)3-[4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (7)3-[(3R)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (8)3-[(2S)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (9)1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-({[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}胺基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (10)[4-(4-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟苯氧基)哌啶-1-基]乙酸、 (11)1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (12)3-[4-氟-4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)哌啶-1-基]丙酸、 (13)3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (14)3-[(3R)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (15){[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸、 (16)3-[(3R)-4-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (17)[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)哌啶-1-基]乙酸、 (18)1-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、 (19)[4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)-4-羥基哌啶-1-基]乙酸、 (20)3-[(3R)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (21)1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、 (22)[4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟吡啶-2-基)哌𠯤-1-基]乙酸、 (23)5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}-N-甲基-2-{5-[4-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-基]吡𠯤-2-基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺、 (24)8-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-酮、 (25)1-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-N-(甲磺醯基)哌啶-4-甲醯胺、 (26)[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-1-基]乙酸、 (27)2-[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (28)1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯甲醯基)哌啶-4-羧酸、 (29){4-[1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)乙基]哌𠯤-1-基}乙酸、 (30)4-羥基-1-(5-{7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (31)8-(4-{7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸、 (32)1-(5-{7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (33)8-(4-{7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-5-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸、 (34)1-(4-{7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)吡咯啶-3-羧酸、 (35){4-[(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]哌𠯤-1-基}乙酸、 (36)3-[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (37)[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]乙酸、 (38)4-氟-1-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (39)[4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)哌𠯤-1-基]乙酸、 (40)N-[1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-基]-N-甲基甘胺酸、 (41)[4-(4-{7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-5-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌𠯤-1-基]乙酸、 (42)1-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (43)[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)-4-羥基哌啶-1-基]乙酸、 (44)3-[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-氧代哌𠯤-1-基]丙酸、 (45)3-[4-(5-{5-[2-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (46)[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]乙酸、 (47)3-[(2S)-4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (48)4-[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丁酸、 (49)N-[1-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-基]甘胺酸、 (50){[1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、 (51){[1-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、 (52)N-[1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-基]甘胺酸、 (53)[4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]乙酸、 (54)[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]乙酸、 (55)[4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]乙酸、 (56)3-[(2S)-4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (57)3-[4-(5-{7-[{[1-(乙氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (58)3-[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[({1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]環戊基}甲基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (59){[1-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、 (60)3-[(2S)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (61)1-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (62)1-(4-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、 (63)1-(4-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、 (64)1-(4-{5-[5,6-雙(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、 (65)1-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、 (66)1-(4-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、 (67)1-(4-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、 (68)1-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟苯基)哌啶-4-羧酸、 (69)1-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (70)1-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (71)1-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (72)1-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (73)1-(5-{5-[3-乙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (74)1-(4-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟苯基)哌啶-4-羧酸、 (75)1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (76)1-(4-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、 (77)1-(5-{5-[5-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (78)1-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (79)1-(5-{5-[5-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (80)1-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (81)1-(4-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、 (82)1-(4-{7-[{[1-(乙氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、 (83)1-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)環戊基]甲基}(乙基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (84)1-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟苯基)哌啶-4-羧酸、 (85)1-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-4-羧酸、 (86)3-[(2S)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (87)1-(5-{7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-5-[6-丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (88)3-[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (89)3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (90)3-[4-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (91)3-[4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (92)3-[4-(4-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (93)3-[(2S)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (94){[1-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、 (95){[1-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、 (96)3-[4-(5-{5-[5,6-雙(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (97)3-[4-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (98)3-[4-(4-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (99)3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (100)3-[(2S)-4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (101)3-[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丁酸、 (102)3-[4-(4-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (103)3-[4-(4-{5-[5,6-雙(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (104)3-[(2S)-4-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (105)3-[(2S)-4-(5-{5-[5,6-雙(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (106)[1-(5-{5-[5,6-雙(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、 (107)3-[4-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (108)3-[(2S)-4-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (109)3-[(2S)-4-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (110){[1-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、 (111)3-[(3R)-4-(5-{5-[5,6-雙(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (112)2,2-二氟-3-{[1-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-基]胺基}丙酸、 (113){[(3S,4R)-1-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-氟哌啶-4-基]胺基}乙酸、 (114)3-[4-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丁酸、 (115)3-[(3R)-4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (116){[1-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、 (117)3-[(3R)-4-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (118){[(3S,4R)-1-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-氟哌啶-4-基](甲基)胺基}乙酸、 (119)3-[4-(5-{7-[{[1-(丁氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (120)3-[(2R,6S)-4-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (121)3-[(2R,6S)-4-(5-{5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (122){[1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、 (123)3-[(2R)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (124)3-[(3R)-4-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (125){[1-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、 (126)3-[(3R)-4-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (127)3-[(3R)-4-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (128)3-[(3R)-4-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (129)3-[(3R)-4-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (130)3-[(2R)-4-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (131)3-[(2R)-4-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (132)3-[(2R)-4-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (133)3-[(2R)-4-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (134)[(3R)-4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]乙酸、 (135)3-[(2R,6S)-4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (136){[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸、 (137){[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸、 (138)[4-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-磺醯基]乙酸、 (139)[(3R)-4-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]乙酸、 (140)[(3R)-4-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]乙酸、 (141)[(3R)-4-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]乙酸、 (142)[(3R)-4-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]乙酸、 (143)3-[(2R)-4-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (144)3-[(2R,6S)-4-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (145){[1-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3,3-二甲基哌啶-4-基]氧基}乙酸、 (146)1-(4-{5-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、 (147)3-[(2R)-4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (148)[(3R)-4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]乙酸、 (149){[1-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、 (150){[1-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-4-甲基哌啶-4-基]氧基}乙酸、 (151){[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸、 (152){[1-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-4-甲基哌啶-4-基]氧基}乙酸、 (153)1-(4-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、 (154)3-[(3R)-4-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (155)3-[(2R)-4-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (156)3-[4-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (157)1-(5-{5-[4-環丙基-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (158)1-(4-{5-[4-環丙基-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、 (159){[1-(5-{5-[5-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、 (160)3-[(3R)-4-(5-{5-[5-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (161){[(1R,3s,5S)-8-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸、 (162)3-[4-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2,2-二甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (163)3-[(3R)-4-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (164)[(3R)-4-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]乙酸、 (165)[(3R)-4-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]乙酸、 (166)3-[4-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2,2-二甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (167)3-[(2R,6S)-4-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (168){[1-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3,3-二甲基哌啶-4-基]氧基}乙酸、 (169)3-[(3R)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-(乙基{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}胺基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (170){[(1R,3s,5S)-8-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸、 (171)1-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (172){[1-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-基]硫基}乙酸、 (173){[1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-基]硫基}乙酸、 (174)[4-(4-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)哌啶-1-基]乙酸、 (175)[4-(4-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)哌啶-1-基]乙酸、 (176)3-[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)哌啶-1-基]丙酸、 (177)[4-(3-氯-4-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)哌啶-1-基]乙酸、 (178)3-[4-(4-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)哌啶-1-基]丙酸、 (179)3-[(1R,3s,5S)-3-(4-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]丙酸、 (180)[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌𠯤-1-基]乙酸、 (181)1-(4-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、 (182)1-(4-{5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、 (183)1-(4-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、 (184)1-(4-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、 (185)1-(4-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、 (186){1-[(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]哌啶-4-基}乙酸、 (187)3-[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-1-基]丙酸、 (188)3-[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (189)3-[4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (190)3-[4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (191)3-[4-(4-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (192)3-[4-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (193)3-[4-(4-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (194)3-[4-(5-{5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (195)3-[4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (196)3-[(2S)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (197)3-[(3S)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (198)[(3R)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]乙酸、 (199)[(3R)-4-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]乙酸、 (200)[(3R)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]乙酸、 (201)3-[4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟吡啶-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (202)[(3R)-4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]乙酸、 (203)[(3R)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]乙酸、 (204)1-(4-{5-[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、 (205)1-(4-{5-[5-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、 (206)3-[(3R)-4-(4-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (207)3-[(3R)-4-(4-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (208)3-[(3R)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (209)5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}-N-甲基-2-(5-{4-[(1H-四唑-5-基)甲基]哌𠯤-1-基}吡𠯤-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺、 (210)5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}-N-甲基-2-(5-{4-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]哌𠯤-1-基}吡𠯤-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺、 (211)N-{2-[4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]乙基}甲磺醯胺、 (212)3-[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-1-基]丙酸、或 (213)[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯甲醯基)哌𠯤-1-基]乙酸。
  7. 如請求項1至6中任一項之氮雜苯并咪唑化合物或其於醫藥上容許之鹽或其溶劑合物，其中氮雜苯并咪唑化合物為以下之(1)～(12)之任一種化合物： (1)1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (2)1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (3)1-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (4){[1-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、 (5)3-[4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (6)3-[(3R)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (7)3-[(2S)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基]丙酸、 (8)1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環丁基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)哌啶-4-羧酸、 (9)3-[(3R)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、 (10){[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸、 (11)3-[(3R)-4-(5-{5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸、或 (12)3-[(3R)-4-(5-{5-[6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)環戊基]甲基}(甲基)胺基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡𠯤-2-基)-3-甲基哌𠯤-1-基]丙酸。
  8. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至7中任一項之氮雜苯并咪唑化合物或其於醫藥上容許之鹽或其溶劑合物作為有效成分。
  9. 一種M3 PAM，其含有如請求項1至7中任一項之氮雜苯并咪唑化合物或其於醫藥上容許之鹽或其溶劑合物作為有效成分。
  10. 一種與M3受體相關之膀胱・尿路系疾病中之排尿障礙或蓄尿障礙、青光眼或糖尿病之預防劑或治療劑，其含有如請求項1至7中任一項之氮雜苯并咪唑化合物或其於醫藥上容許之鹽或其溶劑合物作為有效成分。
  11. 如請求項10之預防劑或治療劑，其中與M3受體相關之膀胱・尿路系疾病中之排尿障礙或蓄尿障礙係由低活動膀胱、低張力膀胱、無收縮膀胱、逼尿肌活動低下、神經源性膀胱、尿道鬆弛不全或逼尿肌-外尿道括約肌共濟失調所引起。
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