KR20220100627A

KR20220100627A - 아자벤즈이미다졸 화합물 및 의약

Info

Publication number: KR20220100627A
Application number: KR1020227019556A
Authority: KR
Inventors: 고야 오이카와; 다쿠토 야마나카; 쇼 히라이; 가즈히코 와키타
Original assignee: 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2019-11-13
Filing date: 2020-11-12
Publication date: 2022-07-15
Also published as: WO2021095801A1; CA3161582A1; TW202128689A; AU2020384041A1; EP4059933A1; JPWO2021095801A1; EP4059933A4; BR112022008571A2; MX2022005649A; CN114929697A; US20230002395A1

Abstract

본 발명의 목적은, M3 PAM 작용을 갖는 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명으로서, 예를 들면 다음의 식 [1]로 표시되는 아자벤즈이미다졸 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 들 수 있다:
[화학식 1]

본 발명 화합물은, M3 PAM 활성을 갖고 있다. 또, 본 발명 화합물은 M3 PAM 활성을 갖는 점에서, 저활동 방광, 저긴장성 방광, 무수축 방광, 배뇨근 저활동 및 신경인성 방광에서의 배뇨 장애나 축뇨 장애의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.

Description

아자벤즈이미다졸 화합물 및 의약

본 발명은, 신규 아자벤즈이미다졸 화합물, 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물(溶媒和物)을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

아세틸콜린(ACh)은, 부교감 신경이나 운동 신경의 말단에서 방출되어, 아세틸콜린 수용체(AChR)에 결합함으로써 신경자극을 전달하는 신경전달물질이다. 아세틸콜린 수용체는 G 단백질 공역형의 무스카린 수용체와 이온 채널형의 니코틴 수용체로 대별된다. 무스카린 수용체는 M1∼M5의 5개의 서브타입으로 분류된다. 서브타입 M3의 무스카린 수용체(이하, 「M3 수용체」라고 하는 경우가 있다.)는 주로 방광, 소화관, 동공, 타액선, 누선(淚腺) 등에서 발현하고, 방광, 소화관, 동공의 수축, 타액 및 누액의 분비 등에 관여하는 것이 보고되고 있다(비특허문헌 1, 2 참조).

그리고, M3 수용체 시그널을 증강하는 작용을 갖는 화합물은 방광·요로계 질환, 소화관 질환, 구강 질환, 및 안 질환 등의 예방제 또는 치료제로서 유용한 것으로 기대되고 있다(비특허문헌 3∼6 참조).

Pharmacolical Reviews, 1998, Vol.50, No.2, p.279-290 British Journal of Pharmacology, 2006, Vol.148, No.5, p.565-578 Arabian Journal of Urology, 2013, Vol.11, No.4, p.319-330 Clinics in Colon and Rectal Surgery., 2012, Vol.25, p.12-19 Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2009, Vol.10, No.16, p.2663-2677 Journal of Inflammation, 2017, Nov 21, 14:26 Trends in Pharmacological Sciences, 2017, Vol.38, No.9, p.837-847 Nature, 2012, Vol.482, p.552-556

G 단백질 공역형의 수용체에 있어서, 내인성의 아고니스트가 결합하는 오르토스테릭 부위와는 다른 알로스테릭 부위의 구조가 다수 보고되고 있고, 근래, 이 알로스테릭 부위에 큰 관심이 집중되고 있다(비특허문헌 7 참조). 알로스테릭 부위에 결합하는 리간드에 따라서는, 수용체의 구조를 변화시켜, 내인성의 아고니스트와 수용체와의 결합력을 증가시킨다. 이것에 의해, 수용체에 대하여 내인성의 아고니스트 자극 의존적인 시그널 레벨을 증강할 수 있다. 본 명세서에 있어서, 이와 같이 알로스테릭 부위에 결합함으로써 내인성의 아고니스트에 기인하는 수용체의 시그널 레벨을 증강하는 리간드를 포지티브 알로스테릭 모듈레이터(Positive Allosteric Modulator: PAM)라고 부른다. 즉, 포지티브 알로스테릭 모듈레이터란, 내인성의 아고니스트가 결합하는 오르토스테릭 부위와는 다른 알로스테릭 부위에 결합하여 아고니스트의 시그널을 증강하는 리간드를 의미한다.

또 근래, M3 수용체에 대해서도 내인성의 아고니스트(아세틸콜린, 무스카린)가 결합하는 오르토스테릭 부위와는 다른 알로스테릭 부위가 보고되고 있다(비특허문헌 8 참조). M3 수용체의 PAM(이하, 「M3 PAM」이라고 한다.)은, M3 수용체에 대하여 내인성의 아고니스트 자극 의존적인 시그널 레벨을 증강할 수 있다고 생각된다. 이 때문에, M3 PAM은 보다 생리적인 조건하에서 M3 수용체의 시그널 레벨을 증강할 수 있어, M3 수용체가 관여하는 질환에 대한 치료상 유망할 것으로 기대된다.

본 발명은, M3 PAM 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은, 예의 연구 결과, 하기의 식 [1]로 표시되는 아자벤즈이미다졸 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물(명세서 중, 「본 발명 화합물」이라고 칭하는 경우가 있다.)이 M3 PAM 활성을 갖는 것을 찾아내어, 본 발명을 완성했다.

즉, 본 발명은, 이하의 (항 1)∼(항 8)의 발명을 들 수 있다.

(항 1)

다음의 식 [1]로 표시되는 아자벤즈이미다졸 화합물, 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물:

[화학식 1]

[식 중,

R¹은, 수소 원자, 또는 알킬이거나, 또는 2개의 R¹이 인접하는 탄소 원자와 함께, 3∼7원의 시클로알킬, 또는 산소를 함유하는 비방향족 복소환을 형성해도 되고,

R²는 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬이 치환된 알킬, 또는 알콕시알킬이며,

R³는 수소 원자, 알킬, 또는 알콕시알킬이고,

R⁴는 알킬, 트리할로알킬, 알콕시, 시아노, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되어 있어도 되는 피리딜, 또는 트리할로알킬, 할로겐, 알콕시, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개∼3개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐이며,

Ar은, 방향족 탄소환식기, 또는 방향족 복소환식기이고,

Ar에 관한 방향족 탄소환식기 및 방향족 탄소복소환식기는 이하의 (1)∼(3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되며,

(1) 할로겐

(2) 알킬

(3) 알콕시,

L¹은, 결합손, (C1∼C6) 알킬렌, (C1∼C6) 할로알킬렌, (C1∼C6) 알킬렌-N(Ra)-, (C1∼C6) 알킬렌-O-, 또는 -C(O)-이고,

여기에서, Ra는 수소 원자, 또는 알킬이며,

X는, 시클로알킬, 알킬, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소복소환식기, 또는 결합손이고,

L²는, 결합손, (C1∼C6) 알킬렌, -O-(C1∼C6) 알킬렌, 또는 -N(Rb)-(C1∼C6) 알킬렌이며,

여기에서 Rb는 수소 원자, 또는 알킬이고,

Y는, OH, NHSO₂(알킬), NHSO₂(시클로알킬), NHSO₂(할로알킬), NHSO₂(모노알킬아미노), NHSO₂(디알킬아미노), NHSO₂(알콕시), NH(알콕시), 또는 NH(알킬)이다].

(항 2)

R¹이 알킬, 또는 2개의 R¹이 인접하는 탄소 원자와 함께, 3∼7원의 시클로알킬이고,

R²가 알킬이며,

R³가 알킬이고,

R⁴가 트리할로알킬, 알콕시, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되어 있어도 되는 피리딜, 또는 트리할로알킬, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개∼3개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐인, 항 1에 기재한 아자벤즈이미다졸 화합물, 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물.

(항 3)

R¹이, 2개의 R¹이 인접하는 탄소 원자와 함께, 3∼7원의 시클로알킬을 형성하고,

R²가 알킬이며,

R³가 알킬이고,

R⁴가 트리할로알킬, 및 이하의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 기로 치환되어 있는 피리딜

(1) 알콕시

(2) 시클로알킬,

Ar이, 방향족 복소환식기이고,

L¹은, 결합손, (C1∼C6) 알킬렌, (C1∼C6) 알킬렌-N(Ra)-이며,

여기에서, Ra는 알킬이고,

X가 결합손이며,

L²가 결합손이고,

Y가 OH인 항 1에 기재한 아자벤즈이미다졸 화합물, 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물.

(항 4)

아자벤즈이미다졸 화합물이 다음의 (1)∼(14) 중 어느 것에 기재한 화합물인, 항 1∼항 3 중 어느 것에 기재한 아자벤즈이미다졸 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물.

(1) 3-[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]프로판산,

(2) 3-[6-({5-[2-에톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]프로판산,

(3) 3-[6-({5-[2-시클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]프로판산,

(4) 3-[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]-2-메틸프로판산,

(5) 2-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복시산,

(6) 2-({[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]메틸}(메틸)아미노)초산(酢酸),

(7) 4-[4-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)-1H-이미다졸-1-일]부탄산,

(8) 4-[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]부탄산,

(9) 3-[6-({5-[2-에톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-2,7-나프티리딘-2-일]프로판산,

(10) 3-[6-({5-[2-시클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-2,7-나프티리딘-2-일]프로판산,

(11) 4-[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]부탄산,

(12) 4-[6-({5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]부탄산,

(13) 3-[6-({5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]프로판산,

(14) 4-[6-({5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]부탄산.

(항 5)

항 1∼항 4 중 어느 것에 기재한 아자벤즈이미다졸 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.

(항 6)

항 1∼항 4 중 어느 것에 기재한 아자벤즈이미다졸 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 M3 포지티브 알로스테릭 모듈레이터(PAM).

(항 7)

항 1∼항 4 중 어느 것에 기재한 아자벤즈이미다졸 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는,

M3 수용체가 관여하는, 방광·요로계 질환에서의 배뇨 장애, 또는 축뇨 장애, 녹내장 또는 당뇨병의 예방제 또는 치료제.

(항 8)

M3 수용체가 관여하는 방광·요로계 질환에서의 배뇨 장애 또는 축뇨 장애가, 저활동 방광, 저긴장성 방광, 무수축 방광, 배뇨근 저활동, 신경인성 방광, 요도 이완 부전 또는 배뇨근-외요도 괄약근 협조 부전에 의한 것인, 항 1∼항 4 중 어느 것에 기재한 예방제 또는 치료제.

본 발명에 따르면, M3 PAM 활성을 갖는 아자벤즈이미다졸 화합물을 제공할 수 있다.

이하에 본 명세서에 있어서 이용되는 각 용어의 의미를 설명한다. 각 용어는 특별히 언급이 없는 한, 단독으로 이용되는 경우도, 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 경우도, 동일한 의미로 이용된다.

「할로겐」이란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 나타낸다.

「알킬」로는, 예를 들면, 직쇄 또는 분지쇄의 1개∼10개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개∼8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1개∼6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 들 수 있다. 구체적으로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, tert-펜틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, sec-헥실, 1-에틸부틸, 이소헥실, 네오헥실, 1,1-디메틸부틸, 텍실, 2-에틸부틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 2,2-디메틸부틸, n-헵틸, 이소헵틸, n-옥틸, 및 이소옥틸 등을 들 수 있다.

「트리할로알킬」은, 상기 「알킬」에 상기 「할로겐」이 3개 치환된 기를 나타낸다. 구체적으로는, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 및 트리플루오로에틸 등을 들 수 있다.

「알콕시」는, 상기 「알킬」이 산소 원자에 결합한 기를 나타낸다. 예를 들면, 직쇄 또는 분지쇄의 1개∼8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개∼6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시를 들 수 있다. 구체적으로는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시, 및 n-옥틸옥시 등을 들 수 있다.

「알콕시알킬」의 알콕시 부분으로는, 상기와 마찬가지의 「알콕시」를 들 수 있다.

「알킬렌」이란, 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지상의 2가의 탄화수소기를 갖는 알킬렌을 들 수 있다. 구체적으로는, 메틸렌, 에틸렌, 및 프로필렌 등을 들 수 있다.

「시클로알킬이 치환된 알킬」의 시클로알킬 부분으로는, 후술의 「시클로알킬」을 들 수 있다.

「산소를 함유하는 비방향족 복소환기」로는, 예를 들면, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 산소 원자를 함유하는, 3∼8원의 비방향족 복소환기, 보다 바람직하게는 5∼7원의 비방향족 복소환기를 들 수 있다. 구체적으로는, 옥소라닐(1-옥소라닐, 2-옥소라닐), 옥사닐(1-옥사닐, 2-옥사닐, 3-옥사닐), 및 옥세파닐(1-옥세파닐, 2-옥세파닐, 3-옥세파닐) 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환식기」로는, 예를 들면, 단환(團環)∼3환성이고, 탄소수가 6∼14개인 방향족 탄화수소기를 들 수 있다. 구체적으로는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴, 9-안트릴, 1-페난트릴, 2-페난트릴, 3-페난트릴, 4-페난트릴, 10-페난트릴 등을 들 수 있다. 그중에서도 페닐이 바람직하다.

「시클로알킬」이란, 단환∼3환성이고, 고리상의 비방향족 탄화수소기를 들 수 있다. 구체적으로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸을 들 수 있다.

상기의 「시클로알킬」은, 가교식 탄화수소기여도 된다. 이러한 가교식 탄화수소기로는, 예를 들면,

·비시클로[2.2.1]헵타닐(예를 들면, 비시클로[2.2.1]헵탄-1-일, 비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 비시클로[2.2.1]헵탄-7-일),

·비시클로[1.1.1]펜타닐(예를 들면, 비시클로[1.1.1]펜탄-1-일, 비시클로[1.1.1]펜탄-2-일),

·비시클로[4.1.0]헵타닐(예를 들면, 비시클로[4.1.0]헵탄-1-일, 비시클로[4.1.0]헵탄-2-일, 비시클로[4.1.0]헵탄-3-일, 비시클로[4.1.0]헵탄-7-일),

·비시클로[2.2.2]옥타닐(예를 들면, 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일, 비시클로[2.2.2]옥탄-2-일),

·비시클로[3.1.1]헵타닐(예를 들면, 비시클로[3.1.1]헵탄-1-일, 비시클로[3.1.1]헵탄-2-일, 비시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 비시클로[3.1.1]헵탄-6-일), 또는

·쿠반-1-일을 들 수 있다.

상기의 「시클로알킬」은, 스피로환식기여도 된다. 이러한 스피로환식기로는, 예를 들면,

·스피로[3.3]헵타닐(예를 들면, 스피로[3.3]헵탄-1-일, 스피로[3.3]헵탄-2-일),

·스피로[4.4]노나닐(예를 들면, 스피로[4.4]노난-1-일, 스피로[4.4]노난-2-일),

·스피로[5.5]운데카닐(예를 들면, 스피로[5.5]운데칸-1-일, 스피로[5.5]운데칸-2-일, 스피로[5.5]운데칸-3-일), 또는

·스피로[2.5]옥타닐(예를 들면, 스피로[2.5]옥탄-1-일, 스피로[2.5]옥탄-4-일, 스피로[2.5]옥탄-5-일, 스피로[2.5]옥탄-6-일)을 들 수 있다.

「헤테로아릴」로는, 예를 들면, 단환∼3환성이고, 구성 원자로서, 질소 원자, 산소 원자, 유황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자 1∼3개를 가지며, 탄소수가 6∼14개의 방향고리를 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면,

·푸릴(예를 들면, 2-푸릴, 3-푸릴),

·티에닐(예를 들면, 2-티에닐, 3-티에닐),

·피롤릴(예를 들면, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴),

·이미다졸릴(예를 들면, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴),

·피라졸릴(예를 들면, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴),

·트리아졸릴(예를 들면, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일),

·테트라졸릴(예를 들면, 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 5-테트라졸릴),

·옥사졸릴(예를 들면, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴),

·이소옥사졸릴(예를 들면, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴),

·옥사디아졸릴(예를 들면, 1,3,4-옥사디아졸-2-일),

·티아졸릴(예를 들면, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴),

·티아디아졸릴(예를 들면, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴),

·이소티아졸릴(예를 들면, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴),

·피리딜(예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜),

·피리다지닐(예를 들면, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐),

·피리미디닐(예를 들면, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐),

·피라지닐(예를 들면, 2-피라지닐),

·벤조티아디아졸릴(예를 들면, 1,2,3-벤조티아디아졸-4-일, 1,2,3-벤조티아디아졸-5-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-5-일),

·벤조티아졸릴(예를 들면, 벤조티아졸-2-일, 벤조티아졸-4-일, 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조티아졸-7-일),

·인돌릴(예를 들면, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인돌-7-일),

·벤조티오페닐(예를 들면, 1-벤조티오펜-2-일, 1-벤조티오펜-3-일, 1-벤조티오펜-4-일, 1-벤조티오펜-5-일, 1-벤조티오펜-6-일, 1-벤조티오펜-7-일),

·1,1-디옥소-1-벤조티오페닐(예를 들면, 1,1-디옥소-1-벤조티오펜-2-일, 1,1-디옥소-1-벤조티오펜-3-일, 1,1-디옥소-1-벤조티오펜-4-일, 1,1-디옥소-1-벤조티오펜-5-일, 1,1-디옥소-1-벤조티오펜-6-일, 1,1-디옥소-1-벤조티오펜-7-일),

·퀴놀릴(퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일, 퀴놀린-8-일), 또는

·1,3-벤즈옥사졸-2-일을 들 수 있다.

「비방향족 복소환식기」란, 질소 원자, 산소 원자, 유황 원자로 선택되는 동일 또는 다른 헤테로 원자를 고리 내에 1 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의, 고리상의 비방향족환식기를 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면,

·옥세타닐(예를 들면, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐),

·아제티디닐(예를 들면, 2-아제티디닐, 3-아제티디닐),

·테트라히드로피라닐(예를 들면, 2-테트라히드로피라닐, 3-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐),

·1,4-디옥사닐(예를 들면, 1,4-디옥산-2-일),

·1,3-디옥사닐(예를 들면, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디옥산-4-일, 1,3-디옥산-5-일),

·피롤리디닐(예를 들면, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐),

·피페리디닐(예를 들면, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐),

·피페라지닐(예를 들면, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 3-피페라지닐),

·아제파닐(예를 들면, 1-아제파닐, 2-아제파닐, 3-아제파닐, 4-아제파닐),

·아조카닐(예를 들면, 1-아조카닐, 2-아조카닐, 3-아조카닐, 4-아조카닐, 5-아조카닐),

·호모피페리디닐(예를 들면, 2-호모피페리디닐, 3-호모피페리디닐, 4-호모피페리디닐),

·모르폴리닐(예를 들면, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 4-모르폴리닐),

·티오모르폴리닐(예를 들면, 2-티오모르폴리닐, 3-티오모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐), 또는

·테트라히드로푸릴(2-테트라히드로푸릴, 3-테트라히드로푸릴)을 들 수 있다.

상기의 「비방향족 복소환식기」는, 가교환식기여도 된다. 이러한 가교환식기로는, 예를 들면,

·3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐(예를 들면, 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-1-일, 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일, 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일),

·3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐(예를 들면, 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일, 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일, 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일),

·퀴누클리디닐(예를 들면, 퀴누클리딘-2-일, 퀴누클리딘-3-일, 퀴누클리딘-4-일), 또는

·6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐(예를 들면, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-1-일, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-2-일, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-7-일)을 들 수 있다.

상기의 「비방향족 복소환식기」는, 스피로환식기여도 된다. 이러한 스피로환식기로는, 예를 들면,

·6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일(예를 들면, 6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일, 6-아자스피로[2.5]옥탄-4-일, 6-아자스피로[2.5]옥탄-5-일),

·3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-일(예를 들면, 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-일, 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-일, 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일),

·2,7-디아자스피로[3.5]노난-1-일(예를 들면, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-1-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-5-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-6-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일),

·7-아자스피로[3.5]노나닐, (7-아자스피로[3.5]노난-1-일, 7-아자스피로[3.5]노난-2-일, 7-아자스피로[3.5]노난-5-일, 7-아자스피로[3.5]노난-6-일), 또는

·2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, (2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-1-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)을 들 수 있다.

이하, 식 [1]의 각 기호에 대해서 설명한다.

식 [1]에서의 R¹은, 수소 원자, 또는 알킬이거나, 또는 2개의 R¹이 인접하는 탄소 원자와 함께, 3∼7원의 시클로알킬, 또는 산소를 함유하는 비방향족 복소환을 형성하고 있어도 된다.

R¹에 관한 「알킬」로는, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸이 바람직하고, 메틸, 에틸이 보다 바람직하다.

R¹에 관한, 2개의 R¹이 인접하는 탄소 원자와 함께, 3∼7원의 시클로알킬로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸이 바람직하고, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이 보다 바람직하다.

식 [1]에서의 R²는, 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬이 치환된 알킬, 또는 알콕시알킬이다.

R²에 관한 「알킬」로는, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸이 바람직하고, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸이 보다 바람직하다.

식 [1]에서의 R³는, 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬이 치환된 알킬, 또는 알콕시알킬이다.

R³에 관한 「알킬」로는, 메틸, 에틸, n-프로필이 바람직하고, 메틸, 에틸이 보다 바람직하다.

식 [1]에서의 R⁴는, 알킬, 트리할로알킬, 알콕시, 시아노, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되어 있어도 되는 피리딜, 또는 트리할로알킬, 할로겐, 알콕시, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개∼3개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐이다.

R⁴에 관한, 1개 또는 2개의 알킬로 치환되어 있어도 되는 피리딜에서의 「트리할로알킬」로는, 트리플루오로메틸이 바람직하다.

R⁴에 관한, 1개 또는 2개의 알콕시로 치환되어 있어도 되는 피리딜에서의 「알콕시」로는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시가 바람직하고, 에톡시가 보다 바람직하다.

R⁴에 관한, 1개 또는 2개의 시클로알킬로 치환되어 있어도 되는 피리딜에서의 「시클로알킬」로는, 시클로프로필, 시클로부틸이 바람직하고, 시클로프로필이 보다 바람직하다.

R⁴에 관한, 1개∼3개의 트리할로알킬로 치환되어 있어도 되는 페닐에서의 「트리할로알킬」로는, 트리플루오로메틸이 바람직하다.

R⁴에 관한, 페닐로 치환되어 있어도 되는 「시클로알킬」로는, 시클로프로필, 시클로부틸이 바람직하고, 시클로프로필이 보다 바람직하다.

R⁴로는, 상기 알킬, 트리할로알킬, 알콕시, 시아노, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나의 기, 그리고 트리할로알킬로 치환된 피리딜이 바람직하다.

Ar로는, 방향족 탄소환식기, 또는 방향족 복소환식기이다.

방향족 복소환식기가 바람직하고,

피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-2,7-나프티리딘, 5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘, 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,2-a]피리딜, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린, 피리다지닐이 보다 바람직하다.

L¹은, 결합손, (C1∼C6) 알킬렌, (C1∼C6) 알킬렌-N(Ra)-, (C1∼C6) 알킬렌-O-, 또는 -C(O)-이다.

결합손, (C1∼C6) 알킬렌이 바람직하고,

(C1∼C6) 알킬렌이 보다 바람직하다.

X는, 결합손, 시클로알킬, 또는 비방향족 탄소복소환식기이다.

결합손, 비방향족 탄소복소환식기가 바람직하다.

L²는, 결합손, (C1∼C6) 알킬렌, -O-(C1∼C6) 알킬렌, 또는 -N(Rb)-(C1∼C6) 알킬렌이다.

결합손, (C1∼C6) 알킬렌이 바람직하고,

결합손이 보다 바람직하다.

Y는, OH, NHSO₂(알킬), NHSO₂(시클로알킬), NHSO₂(할로알킬), NHSO₂(모노알킬아미노), NHSO₂(디알킬아미노), NHSO₂(알콕시), NH(알콕시), 또는 NH(알킬)이다.

OH가 보다 바람직하다.

본 발명 화합물은, 공지 화합물 또는 용이하게 합성 가능한 중간체로부터, 예를 들면, 이하에 기술하는 방법, 후술하는 실시예 또는 공지의 방법에 준하여 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 제조에 있어서, 원료가 반응에 영향을 미치는 치환기를 갖는 경우에는, 원료를 미리 공지의 방법에 의해 적당한 보호기로 보호한 후에 반응을 행하는 것이 일반적이다. 보호기는, 반응 후에, 공지의 방법에 의해 제거될 수 있다.

본 발명에 관한 아자벤즈이미다졸 화합물은, 그대로 의약으로서 사용할 수 있지만, 공지의 방법에 의해 의약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물의 형태로 하여 사용할 수도 있다. 의약상 허용되는 염으로는, 예를 들면, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산 등의 무기산의 염, 초산, 사과산, 젖산, 구연산, 주석산(酒石酸), 말레인산, 호박산, 푸마르산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산 등의 유기산의 염, 또는 리튬, 칼륨, 나트륨 등의 알칼리 금속의 염, 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리 토류 금속의 염, 암모늄염 등의 유기 염기의 염을 들 수 있다. 이들 염은, 통상 행해지는 방법에 의해 형성시킬 수 있다.

예를 들면, 본 발명 화합물이 염산염인 경우, 본 발명에 관한 아자벤즈이미다졸 화합물을, 염화수소의 알코올 용액, 염화수소의 초산에틸 용액, 염화수소의 1,4-디옥산 용액, 염화수소의 시클로펜틸메틸에테르 용액, 또는 염화수소의 디에틸에테르 용액에 용해함으로써 얻을 수 있다.

본 발명 화합물 중, 부제(不齊) 탄소를 갖는 것은, 각 입체 이성체 및 그들의 혼합물 모두가 본 발명에 포함된다. 입체 이성체는, 예를 들면, 라세미체로부터, 그의 염기성을 이용하여 광학 활성인 산(주석산, 디벤조일주석산, 만델산, 10-캄퍼술폰산 등)을 이용하여 공지의 방법에 의해 광학 분할하거나, 미리 조제한 광학 활성인 화합물을 원료로 이용하여 제조할 수도 있다. 그 외, 키랄 컬럼을 이용한 광학 분할이나 부제 합성에 의해 제조할 수도 있다.

본 발명에서의 식 [1]은, 특정의 이성체로 한정하는 것이 아니며, 모든 가능한 이성체나 라세미체을 포함하는 것이다. 예를 들면, 하기에 나타내는 바와 같이, 호변 이성체[1Eq]나 입체 이성체도 함유한다.

[화학식 2]

(식 중, 각 기호는 상기와 동의(同意)이다.)

(본 발명 화합물의 제조법)

본 발명 화합물 [1] 및 그의 염은, 그 자체 공지의 화합물 또는 공지의 화합물로부터 용이하게 조제 가능한 중간체로부터, 예를 들면 하기의 방법, 후술하는 실시예 또는 공지의 방법에 준하여 제조할 수 있다.

이하의 제조 방법에 있어서의 각 스텝에서 이용되는 용매, 시약 및 원료가 시판되고 있는 경우에는, 시판품을 그대로 사용할 수 있다. 또, 후술의 제조 방법에 있어서의 각 스텝에서 얻어진 화합물이나, 이용되는 원료는, 염을 형성하고 있어도 되고, 공지의 방법에 의해 다른 종류의 염, 또는 유리체(遊離體)로 변환할 수 있다. 반대로 이하의 제조 방법에 있어서의 각 스텝에서 얻어진 화합물이나, 이용되는 원료가 유리체인 경우에는, 공지의 방법에 의해 목적으로 하는 염으로 변환할 수 있다. 이러한 염의 예로는, 전술의 본 발명 화합물에 이용되는 염과 마찬가지의 것을 들 수 있다.

본 발명의 식 [1]로 표시되는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염은, 용매화물(예를 들면, 수화물 등) 및/또는 결정 다형을 형성하는 경우가 있으며, 본 발명은 그와 같은 각종 용매화물 및 결정 다형도 포함한다. 「용매화물」은, 식 [1]로 표시되는 화합물에 대해, 임의의 수의 용매 분자(예를 들면, 수분자 등)와 배위하고 있어도 된다. 식 [1]로 표시되는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을, 대기중에 방치함으로써, 수분을 흡수하며, 흡착수가 부착되는 경우나, 수화물을 형성하는 경우가 있다. 또, 식 [1]로 표시되는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을, 재결정함으로써 그들의 결정 다형을 형성하는 경우가 있다.

본 발명 화합물의 제조에 있어서, 원료가 반응에 영향을 미칠 수 있는 치환기를 갖는 경우에는, 이들 치환기에, 미리 공지의 방법에 의해 보호기가 도입되어 있어도 되며, 반응 후에 필요에 따라서 보호기를 제거함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다. 이와 같은 보호기의 도입, 및 보호기의 제거는, 예를 들면, 우츠(Wuts) 및 그린(Greene) 저술, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 제4판, John Wiley & Sons Inc., 2006년, 또는 코시엔스키(P.J.Kocienski) 저술, 「Protecting Groups」, 제3판, Thieme, 2005년에 제시되는 조건을 적절히 선택하여 이용하면 된다.

이하의 제조 방법의 각 스텝에서 얻어진 화합물은, 상법(常法)에 따라, 용매 추출, 농축, 증류, 승화, 재결정, 재침전, 크로마토그래피 등의 방법을 이용하여 단리 또는 정제할 수 있고, 또는 반응 혼합물 또는 조생성물(粗生成物)의 상태로 다음 스텝에 사용할 수도 있다.

이하의 제조 방법에 있어서의 각 스텝의 반응은, 특별히 기재가 없는 한, 공지의 방법, 예를 들면, 라로크(R.C.Larock) 저술 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition」, John Wiley & Sons Inc., 1999년, 니혼 가가쿠카이(日本化學會) 편찬 「실험 화학 강좌」, 제4판, 마루젠, 1992년, 쿠에르티(L. Kuerti) 및 자코(B. Czako) 저술, 도미오카 기요시 감역 「인명 반응에서 배우는 유기합성 전략」, 가가쿠 도진(化學同人), 2006년, 츠바이펠(G.S. Zweifel) 및 난트(M.H. Nantz) 저술, 히야마 다메지로 번역 「최신 유기합성법·설계와 전략」 가가쿠 도진, 2009년 등에 기재된 방법, 또는 실시예에 기재된 방법 등을 적절히 개량하거나, 조합하여 사용함으로써 행하여진다.

제법 1: 화합물 [1] 중, 화합물 [1A](Y가 OH인 경우), 및 화합물 [1B](Y가 NHSO₂(알킬), NHSO₂(시클로알킬), NHSO₂(할로알킬), NHSO₂(모노알킬아미노), NHSO₂(디알킬아미노), NH(알콕시), 또는 NH(알킬)로부터 선택되는 기인 경우)의 제법

[화학식 3]

(식 중, R¹, R², R³, R⁴, Ar, L¹, X, L²는 상기와 동의이다. Y'는, 알콕시를 나타내며, 예를 들면 메톡시, 또는 에톡시를 들 수 있다. YA는, 상기 Y에 있어서의, 수산기를 나타내고, YB는, 상기 Y에 있어서의, NHSO₂(알킬), NHSO₂(시클로알킬), NHSO₂(할로알킬), NHSO₂(모노알킬아미노), NHSO₂(디알킬아미노), NH(알콕시), 또는 NH(알킬)를 나타내며, 여기에서 적당한 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시는 상기와 동의이다.)

스텝 1

본 반응은, 화합물 [2]와, 시판, 또는 공지의 방법에 준하여 제조할 수 있는 화합물 [3], 또는 그의 염과의 축합에 의해 화합물 [4]를 제조하는 아미드화 반응이며, 그 자체 공지의 방법에 준하여 행할 수 있다.

화합물 [3]의 염으로는, 적당한 산과의 염, 예를 들면, 염산염, 트리플루오로초산염 등을 들 수 있다.

본 반응에서 사용하는 화합물 [2]의 양은, 화합물 [3]에 대해 0.5몰 당량∼2몰 당량의 범위 내가 적당하다.

본 반응은 축합제의 존재 하에서 행한다. 이용하는 축합제로는, 예를 들면, O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(이하, 「HBTU」라고 한다), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(이하, 「HATU」라고 한다), O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(이하, 「TBTU」라고 한다), 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린(이하, 「EEDQ」라고 한다), 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(이하, 「TCFH」라고 한다), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(이하, 「EDCI」라고 한다), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로리드(이하, 「DMT-MM」라고 한다), N-[1-(시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노(모르폴리노)]우로늄 헥사플루오로포스페이트(이하, 「COMU」라고 한다), N,N'-카르보닐디이미다졸(이하, 「CDI」라고 한다) 등을 들 수 있다.

축합제는, 화합물 [2]에 대해, 1몰 당량∼4몰 당량의 범위 내가 적당하다.

본 반응에 있어서, 필요에 따라서 염기를 사용할 수 있다. 사용할 수 있는 염기로는, 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민(이하, 「DIPEA」라고 한다), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(이하, 「DBU」라고 한다), 피리딘, N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.

염기의 사용량으로는, 예를 들면, 화합물 [2]에 대해 1몰 당량∼10몰 당량의 범위 내가 적당하다.

본 반응에 있어서, 필요에 따라서 1-히드록시벤조트리아졸(이하, 「HOBt」라고 한다), N-히드록시호박산이미드, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(이하, 「HOAt」라고 한다), 4-디메틸아미노피리딘(이하, 「DMAP」라고 한다) 등의 첨가제를 첨가할 수도 있다.

본 반응에서 상기 첨가제를 사용하는 경우, 첨가제의 사용량으로는, 화합물 [2]에 대해 각각 1몰 당량∼3몰 당량의 범위 내가 적당하다.

본 반응에서 사용하는 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란(이하, 「THF」라고 한다), 에틸렌글리콜디메틸에테르(이하, 「DME」라고 한다) 등의 에테르류, 디메틸포름아미드(이하, 「DMF」라고 한다), 디메틸아세트아미드(이하, 「DMA」라고 한다), N-메틸피롤리돈(이하, 「NMP」라고 한다) 등의 아미드류, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류, 디메틸술폭시드(이하, 「DMSO」라고 한다), 아세토니트릴, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.

반응 온도는 0℃∼200℃, 바람직하게는 0℃∼70℃의 범위 내에서 행할 수 있다. 또, 필요에 따라서, 마이크로웨이브 반응 장치(예를 들면, 마이크로웨이브 합성 시스템 「Initiator」(바이오타지·재팬사 제조).)를 이용해도 된다.

반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 0.5시간∼72시간의 범위 내가 적당하다.

스텝 2

본 스텝은, 화합물 [4]를 적당한 산 또는 염기의 존재하, 적당한 용매 중에서 가수분해함으로써, [1A]를 얻는 스텝이다.

본 반응에 있어서, 사용되는 산으로는 염산, 황산과 같은 무기산, 트리플루오로초산(이하, 「TFA」라고 한다.), 메탄술폰산, 톨루엔술폰산과 같은 유기산을 들 수 있다. 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 무기 염기를 들 수 있다.

본 반응에 있어서, 산, 또는 염기의 사용량은 화합물 [4]에 대해 1∼50몰 당량이 적당하다.

사용하는 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류, THF, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, DME 등의 에테르류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 아세톤 등의 케톤류, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.

반응 온도는 -10℃∼200℃, 바람직하게는 0℃∼70℃의 범위 내에서 행할 수 있다. 또, 필요에 따라서, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용해도 된다.

반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 0.5시간∼4일간의 범위 내가 적당하다.

스텝 3

본 스텝은, 화합물 [1A]와, 시판, 또는 공지의 방법에 준하여 제조할 수 있는 화합물 [5], 또는 그의 염과의 축합 반응에 의해 화합물 [1B]를 제조하는 스텝이며, 그 자체 공지의 방법에 준하여 행할 수 있다.

화합물 [5]의 염으로는, 적당한 산과의 염, 예를 들면, 염산염, 트리플루오로초산염 등을 들 수 있다.

본 반응에서 사용하는 화합물 [5]의 양은, 화합물 [1A]에 대해 1몰 당량∼10몰 당량의 범위 내가 적당하다.

본 반응은 축합제의 존재 하에서 행한다. 이용하는 축합제로는, 예를 들면, HBTU, HATU, TBTU, EEDQ, TCFH, EDC, DMT-MM, COMU, CDI 등을 들 수 있다.

축합제는, 화합물 [1A]에 대해, 1몰 당량∼4몰 당량의 범위 내가 적당하다.

본 반응에 있어서, 필요에 따라서 염기를 사용할 수 있다. 사용할 수 있는 염기로는, 예를 들면, 트리에틸아민, DIPEA, DBU, 피리딘, N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.

염기의 사용량으로는, 예를 들면, 화합물 [1A]에 대해 1몰 당량∼10몰 당량의 범위 내가 적당하다.

본 반응에 있어서, 필요에 따라서 HOBt, N-히드록시호박산이미드, HOAt, DMAP 등의 첨가제를 첨가할 수도 있다.

본 반응에서 상기 첨가제를 사용하는 경우, 첨가제의 사용량으로는, 화합물 [1A]에 대해 각각 1몰 당량∼3몰 당량의 범위 내가 적당하다.

본 반응에서 사용하는 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 1,4-디옥산, THF, DME 등의 에테르류, DMF, DMA, NMP 등의 아미드류, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류, DMSO, 아세토니트릴, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.

반응 온도는 0℃∼200℃, 바람직하게는 0℃∼70℃의 범위 내에서 행할 수 있다. 또, 필요에 따라서, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용해도 된다.

반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 0.5시간∼4일간의 범위 내가 적당하다.

화합물 [2]의 제법

화합물 [2]는, 예를 들면, 다음에 예로 드는 제법에 따라 제조할 수 있다.

[화학식 4]

(식 중, R¹, R², R³, 및 R⁴는, 상기와 동의이다. R^5a, 및 R^5b는, 모두 히드록시기를 나타내거나, 또는 R^5a와 R^5b가 함께, -O-C(CH₃)₂-C(CH₃)₂-O-, -O-(CH₂)₃-O-, 또는 -O-CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-O-이다. Lg¹, Lg²는 이탈기(脫離基)이며, Lg¹, Lg²의 예로는, 예를 들면, 염소 원자, 브롬 원자 등을 들 수 있다.)

스텝 1

본 스텝은, 화합물 [6]에 대해, 팔라듐 촉매, 및 염기 존재하, 시판 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있는 붕소 화합물 [7]과의 반응, 소위 크로스 커플링 반응에 의해 화합물 [8]을 얻는 스텝이다.

사용하는 화합물 [7]의 양은, 화합물 [6]에 대해, 1몰 당량∼3몰 당량의 범위 내가 적당하다.

사용하는 팔라듐 촉매로는, 예를 들면, 트리스(디벤질리덴아세톤)비스팔라듐·클로로포름 부가체(이하, 「Pd₂(dba)₃·CHCl₃」라고 한다), 트리스(디벤질리덴아세톤)비스팔라듐(이하, 「Pd₂(dba)₃」라고 한다), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(이하, 「Pd(PPh₃)₄」라고 한다), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II)·디클로로메탄 부가체(이하, 「Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂」라고 한다), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로리드(이하, 「PdCl₂(PPh₃)₂」라고 한다), [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II)(이하, 「Pd(dtbpf)Cl₂」라고 한다), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)디클로리드(이하, 「PdCl₂(PCy₃)₂」라고 한다), 초산팔라듐(II)(이하, 「Pd(OAc)₂」라고 한다) 등을 들 수 있다.

사용하는 팔라듐 촉매의 양은, 예를 들면, 화합물 [6]에 대해 0.01몰 당량∼0.3몰 당량의 범위 내가 적당하다.

사용하는 염기로는, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 초산나트륨, 초산칼륨, 인산삼나트륨, 인산삼칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.

사용하는 염기의 양은, 화합물 [6]에 대해, 예를 들면, 1몰 당량∼4몰 당량의 범위 내가 적당하다.

본 스텝에 있어서, 필요에 따라서 적당한 배위자를 사용해도 된다. 사용할 수 있는 배위자의 예로는, 예를 들면, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(이하, 「dppf」라고 한다), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(이하, 「Xantphos」라고 한다), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(이하, 「XPhos」라고 한다), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(이하, 「BINAP」라고 한다), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로필비페닐(이하, 「RuPhos」라고 한다), 트리페닐포스핀(이하, 「PPh₃」라고 한다), 트리시클로헥실포스핀(이하, 「PCy₃」라고 한다) 등을 들 수 있다.

사용하는 배위자의 양은, 예를 들면, 팔라듐 촉매에 대해, 1몰 당량∼5몰 당량의 범위 내가 적당하다.

본 스텝에 있어서, 사용하는 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 1,4-디옥산, THF, DME 등의 에테르류, DMF, DMA, NMP 등의 아미드류, 에탄올, 2-프로판올, tert-부탄올 등의 알코올류, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.

반응 온도는, 사용하는 원료 및 시약의 종류에 따라 다르지만, 통상, 20℃∼200℃의 범위 내가 적당하다. 또, 필요에 따라서, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용해도 된다.

반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 0.1시간∼24시간의 범위 내가 적당하다.

또, 화합물 [8]은, 이하의 스텝 5 및 스텝 6을 경유하여 제조할 수도 있다.

[화학식 5]

(식 중, R⁴, R^5a, R^5b, Lg¹, 및 Lg²는, 상기와 동의이다.)

스텝 5

본 스텝은, 화합물 [14]와 화합물 [7]의 팔라듐 촉매를 이용한 크로스 커플링 반응이며, 상기 화합물 [2]의 제법, 스텝 1과 마찬가지의 반응 조건으로 실시할 수 있다.

스텝 6

본 스텝은, 적당한 니트로화제 존재하, 화합물 [15]를 니트로화하여 화합물 [8]을 얻는 스텝이며, 니트로화 반응으로서 공지의 방법에 준하여 실시할 수 있다.

사용하는 니트로화제로는, 예를 들면, 질산(硝酸), 발연질산, 질산구리, 질산나트륨, 질산칼륨 등을 들 수 있다.

사용하는 니트로화제의 양은, 화합물 [15]에 대해, 1몰 당량∼1.1몰 당량의 범위 내가 적당하다.

본 스텝에 있어서, 사용하는 용매로는, 사용하는 시약의 종류에 따라 선택되지만, 예를 들면, 농황산, 농염산 등을 들 수 있다.

반응 온도는, 사용하는 원료 및 시약의 종류에 따라 다르지만, 통상, 0℃∼40℃의 범위 내, 보다 바람직하게는 5℃∼15℃의 범위 내가 적당하다.

반응 시간은, 사용하는 원료 및 시약의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 0.5시간∼12시간의 범위 내, 보다 바람직하게는 1시간∼3시간의 범위 내가 적당하다.

스텝 2

본 스텝은 화합물 [8]과, 시판, 또는 공지의 방법에 따라 제조할 수 있는 화합물 [9]의 반응에 의해, 방향족 아미노 화합물 [10]을 얻는 스텝이다.

화합물 [9]는, 적당한 산과의 염, 예를 들면, 염산염, 트리플루오로초산염 등의 형태로 이용해도 된다.

화합물 [9]의 사용량으로는, 화합물 [8]에 대해 0.5몰 당량∼1.5몰 당량의 범위 내가 적당하다.

본 스텝에 있어서, 필요에 따라서 염기를 사용할 수 있다. 사용할 수 있는 염기로는, 예를 들면, 트리에틸아민, DIPEA, DBU 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.

염기의 사용량으로는, 예를 들면, 화합물 [8]에 대해 1몰 당량∼10몰 당량의 범위 내가 적당하다.

사용하는 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 1,4-디옥산, THF, DME 등의 에테르류, DMF, DMA 등의 아미드류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 2-프로판올, tert-부탄올 등의 알코올류, DMSO, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.

반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 0.5시간∼24시간의 범위 내가 적당하다.

또, 화합물 [6]을 원료로 하여 화합물 [10]을 제조하는 경우, 스텝 1과 스텝 2의 차례를 바꿔도 화합물 [10]을 얻을 수 있다. 그 경우의 반응 조건은, 상기 화합물 [2]의 제법, 스텝 1, 및 스텝 2의 반응 조건과 마찬가지이다.

스텝 3

본 스텝은, 화합물 [10]의 니트로기를 환원함으로써, 방향족 디아민 화합물 [13]을 얻는 스텝이며, 그 자체 공지의 방법에 준하여 행할 수 있다. 본 환원 반응은, 예를 들면, 적당한 용매 중, 환원철과 염화암모늄 등을 사용하는 철 환원, 아연 분말과 염화암모늄 또는 초산 등을 사용하는 아연 환원 등을 행함으로써 달성된다.

본 환원 반응에서 사용할 수 있는 환원제로는, 환원철, 아연 분말, 염화주석(II) 등을 들 수 있다.

본 스텝에 있어서, 사용하는 환원제의 양은, 화합물 [10]에 대해 1몰 당량∼10몰 당량의 범위 내가 적당하다.

본 환원 반응에 있어서 상기의 금속 시약을 사용하는 경우, 통상, 산을 사용한다. 사용하는 산으로는, 염산, 초산, 염화암모늄 등을 들 수 있다.

본 스텝에 있어서, 사용하는 산의 양은, 화합물 [10]에 대해 1몰 당량∼10몰 당량의 범위 내가 적당하다.

본 스텝에 있어서, 사용하는 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 톨루엔, 1,4-디옥산 등의 탄화수소류, THF, DME 등의 에테르류, 초산에틸 등의 에스테르류, 아세톤 등의 케톤류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, DMF 등의 아미드류, 또는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, tert-부탄올 등의 알코올류, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.

반응 온도는, 사용하는 원료 및 시약의 종류에 따라 다르지만, 통상, 0℃∼200℃의 범위 내가 적당하다.

반응 시간은, 사용하는 원료 및 시약의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 1시간∼24시간의 범위 내가 적당하다.

스텝 4

본 스텝은, 디아민 화합물 [13]에 브롬화 시안을 반응시킴으로써 화합물 [2]를 얻는 폐환(閉環) 반응이며, 예를 들면, 국제공개 제2005/082901호에 기재한 방법에 따라 제조할 수 있다.

본 스텝에 있어서, 사용하는 브롬화 시안의 양은, 화합물 [13]에 대해 2몰 당량∼10몰 당량의 범위 내가 적당하다.

본 스텝에 있어서, 사용하는 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, tert-부탄올 등의 알코올류를 들 수 있다.

반응 온도는, 사용하는 원료에 따라 다르지만, 통상, 20℃∼70℃의 범위 내가 적당하다.

반응 시간은, 사용하는 원료 및 시약의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 1시간∼72시간의 범위 내가 적당하다.

축뇨 및 배뇨는 방광 및 요도의 작용에 의해 조절된다. 방광 평활근(배뇨근)의 이완 및 요도 괄약근의 수축에 의해 요금제(尿禁制)가 유지되어, 축뇨가 행하여진다. 한편, 방광 평활근의 수축 및 요도 평활근의 이완에 의해 배뇨가 행하여진다. 배뇨 시에는, 방광을 지배하는 부교감 신경인 골반신경의 신경종말에서 아세틸콜린이 방출된다. 방출된 아세틸콜린이 방광 평활근의 M3 수용체에 결합함으로써 방광 평활근이 수축한다.

예를 들면 과활동 방광 등에 의해 축뇨 장애가 발생하면 축뇨 시에 소변을 홀딩할 수 없다. 또, 예를 들면 저활동 방광 등에 의해 배뇨 장애가 발생하면 배뇨 시에 충분히 소변을 배출할 수 없다. 또한, 배뇨 장애에서는 배뇨 후의 잔뇨가 인지되는 경우가 있다. 잔뇨량이 증가하면, 빈뇨 등의 증상이 발생하는 경우가 있다. 즉, 축뇨 장애와 배뇨 장애가 겹쳐 발증하는 경우가 있다(Current Urology Report, 2016, 17:17을 참조).

본 발명 화합물은, M3 수용체가 관여하고 있는 질환, 특히, 방광 수축이 관여하는 방광·요로계 질환, 소화관 수축이 관여하는 소화기 질환, 타액 분비가 관여하는 구강 질환, 누액 분비 또는 동공 수축이 관여하는 안 질환 등의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 본 발명 화합물은, 방광·요로계 질환에서의 배뇨 장애나 축뇨 장애, 안 질환에서의 녹내장, 당뇨병의 예방 또는 치료에 특히 유용하다. 여기에서, 당뇨병이란, M3 수용체가 관여하고 있는 인슐린 분비능(Cell Metabolism, 2006, Vol.3, p.449-461을 참조)이 저하되어 있는 당뇨병을 말한다.

본 발명 화합물에 의한 예방 또는 치료가 특히 유용한 배뇨 장애나 축뇨 장애로는, 예를 들면, 저활동 방광, 저긴장성 방광, 무수축 방광, 배뇨근 저활동, 신경인성 방광, 요도 이완 부전, 배뇨근-외요도 괄약근 협조 부전, 과활동 방광, 빈뇨, 야간 빈뇨, 요실금, 전립선비대증, 간질성 방광염, 만성 전립선염 및 요로 결석 등에서의 배뇨 장애나 축뇨 장애를 들 수 있다.

본 발명 화합물은, 저활동 방광, 저긴장성 방광, 무수축 방광, 배뇨근 저활동, 전립선비대증 및 신경인성 방광에서의 배뇨 장애나 축뇨 장애의 예방 또는 치료에 특히 유용하다. 예를 들면 저활동 방광에서는, 배뇨 시의 방광 배뇨근의 수축력의 저하에 의해 배뇨 장애가 발생하지만, 본 발명 화합물에 의하면 배뇨 시의 방광 배뇨근의 수축력을 향상시켜, 배뇨를 촉진시킬 수 있다.

본 발명 화합물은, 특정의 원인에 의한, 저활동 방광, 저긴장성 방광, 무수축 방광, 및 배뇨근 저활동의 예방 또는 치료에 특히 유용하다. 특정 원인으로는, 신경 질환(다계통 위축증, 파킨슨병, 다발성 경화증, 척수 손상, 요추 추간판 헤르니아 등), 당뇨병, 골반내 수술, 전립선비대증 및 가령(加齡) 등을 들 수 있다.

아세틸콜린은 눈의 모양체근의 M3 수용체를 통해 모양체근을 수축시킨다. 모양체근의 수축에 의해 쉴렘관이 열려, 쉴렘관을 통해 방수(房水)가 배출된다. 이것에 의해, 안압이 저하된다. 본 발명 화합물에 의한 예방 또는 치료가 특히 유용한 녹내장으로는, 예를 들면, 원발 개방 우각 녹내장, 정상안압 녹내장, 원전 폐색 우각 녹내장 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물을 의약으로서 투여하는 경우, 본 발명 화합물을 그대로 또는 의약적으로 허용되는 무독성 또한 불활성의 담체 중에, 예를 들면, 0.001％∼99.5％, 바람직하게는 0.1％∼90％ 함유하는 의약 조성물로서, 사람을 포함하는 포유동물에게 투여된다.

담체로는, 고형, 반고형, 또는 액상의 희석제, 충전제, 및 그 외의 처방용 조제(助劑) 1종 이상이 이용된다. 본 발명에 관한 의약 조성물은, 투여 단위 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 의약 조성물은, 조직내 투여, 경구 투여, 정맥내 투여, 국소 투여(경피 투여, 점안, 복강내, 흉강내 등) 또는 경직장적으로 투여할 수 있다. 이들 투여 방법에 적합한 제형으로 투여되는 것은 물론이다.

의약으로서의 용량은, 연령, 체중, 질병의 종류, 정도 등의 환자의 상태, 투여 경로, 본 발명 화합물의 종류, 염인지 아닌지, 염의 종류 등을 고려한 다음 조정하는 것이 바람직하지만, 통상은, 성인에 대하여 본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염의 유효 성분량으로서, 경구 투여의 경우, 1일당, 0.01mg∼5g/성인의 범위 내, 바람직하게는, 1mg∼500mg/성인의 범위 내가 적당하다. 경우에 따라서는, 이 이하여도 충분하고, 또 반대로 이 이상의 용량을 필요로 하는 경우도 있다. 통상, 1일 1회 또는 수회로 나누어 투여하거나, 또는 정맥내 투여의 경우에는, 급속 투여하거나 또는 24시간 이내에서 지속적으로 투여할 수 있다.

본 발명 화합물의 하나 이상의 수소, 탄소 및/또는 다른 원자는, 각각 수소, 탄소 및/또는 다른 원자의 동위체로 치환될 수 있다. 그와 같은 동위체의 예로는, 각각 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ¹²³I 및 ³⁶Cl, 즉 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 유황, 불소, 요오드 및 염소가 포함된다. 이러한 동위체로 치환된 화합물은, 의약품으로서도 유용하며, 본 발명 화합물의 모든 방사성 표식체를 포함한다.

이하에, 비교예, 실시예, 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 자세히 설명하지만, 이들은 본 발명을 이것으로 한정하는 것은 아니다.

실시예 중, 이하의 약호를 사용한다.

TFA: 트리플루오로초산

Pt-C: 백금-탄소

Pd-C: 팔라듐-탄소

Pd(OH)₂-C: 수산화팔라듐(II)-탄소

Pd₂(dba)₃·CHCl₃: 트리스(디벤질리덴아세톤)비스팔라듐·클로로포름 부가체

Pd₂(dba)₃: 트리스(디벤질리덴아세톤)비스팔라듐

Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]－디클로로팔라듐(II)·디클로로메탄 부가체

Pd(OAc)₂: 초산팔라듐(II)

dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센

XPhos: 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐

RuPhos: 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로필비페닐

Dave-Phos: 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐

SPhos: 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐

PPh₃: 트리페닐포스핀

Rh₂(OAc)₄: 초산로듐(II) 이량체

Boc: tert-부톡시카르보닐

Bn: 벤질

Ts: 4-톨루엔술포닐

HBTU: O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

TBTU: O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트

EEDQ: 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린

TCFH: 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트

EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염

DMT-MM: 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로리드

COMU: N-[1-(시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노(모르폴리노)]우로늄 헥사플루오로포스페이트

CDI: N,N'-카르보닐디이미다졸

HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸

HOAt: 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸

DMAP: 4-디메틸아미노피리딘

DEAD: 아조디카르복시산 디에틸

DMA: 디메틸아세트아미드

DMF: 디메틸포름아미드

DMSO: 디메틸술폭시드

THF: 테트라히드로푸란

NMP: N-메틸피롤리돈

DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민

TEA: 트리에틸아민

DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센

CDCl₃: 중(重)클로로포름

DMSO-d6: 중(重)디메틸술폭시드

TLC: 박층 크로마토그래피

MS: 매스 스펙트로메트리

LCMS: 고속액체 크로마토 질량 분석

ESI: 전자충격 이온화법(Electron Spray Ionization)

M: 몰 농도(mol/L)

MS는, LCMS에 의해 측정했다. 이온화법으로는, ESI법을 이용했다. 관측된 질량 분석의 값을 m/z로 표시한다.

LCMS의 측정 조건은 이하와 같다.

분석 기기: ACQUITY UPLC MS/PDA 시스템(워터스사 제조)

질량 분석계: Waters 3100 MS 검출기

포토다이오드 어레이 검출기: ACQUITY PDA 검출기(UV 검출 파장: 210nm∼400nm)

컬럼: Acquity BEH C18, 1.7㎛, 2.1×50mm

유속: 0.5mL/min

컬럼 온도: 40℃

용매;

A액: 0.1％ 포름산/H₂O(v/v; 이하 동일)

B액: 0.1％ 포름산/아세토니트릴

1H NMR 스펙트럼은, JNM-ECS400형 핵자기 공명 장치(가부시키가이샤 JEOL RESONANCE 제조)에 의해 측정했다. 관측된 피크를 화학 시프트값 δ(ppm)로 표시한다(s＝싱글렛, d＝더블렛, t＝트리플렛, q＝콰르텟, brs＝브로드 싱글렛, m＝멀티플렛, dd＝더블 더블렛, dt＝더블 트리플렛).

마이크로파 실험은, Initiator 60(Biotage 제조)을 사용했다. 40℃∼250℃의 온도를 달성할 수 있고, 20바까지의 압력에 도달할 수 있다.

본 명세서에서의 화합물명은, IUPAC의 규칙에 준거한 명명 소프트웨어, ACD/NAME(등록상표, Advanced Chemistry Development Inc.)을 사용하거나, ChemBioDraw(버전 14.0, Cambridge Soft사 제조)를 사용하거나, 또는 IUPAC 명명법에 준하여 명명한 것이다.

화합물명의 r 및 s(소문자)는, IUPAC 규칙에 따라, 유사(擬似) 부제 탄소 원자의 입체 화학을 나타낸다.

참고예 1 1-[1-(에톡시메틸)시클로펜틸]-N-메틸메탄아민 염산염

[스텝 1] 1-(에톡시메틸)시클로펜탄-1-카르보니트릴의 제조

1-(히드록시메틸)시클로펜탄-1-카르보니트릴(43g)의 DMF(1150mL) 용액에, 빙냉하, 60％ 수소화나트륨(17g)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 요오드화에틸(64g)을 빙냉하에서 첨가하고, 실온에서 교반했다. TLC로 원료의 소실을 확인 후, 반응 혼합물에 물과 초산에틸을 첨가하고, 수층(水層)을 초산에틸로 추출했다. 모은 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거(留去)했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(48g)을 얻었다.

[스텝 2] tert-부틸{[1-(에톡시메틸)시클로펜틸]메틸}메틸카르바메이트의 제조

수소화알루미늄리튬(11g)을 THF(800mL)에 현탁하고, 빙냉 교반하, 스텝 1에서 얻은, 1-(에톡시메틸)시클로펜탄-1-카르보니트릴(46g)의 THF(200mL) 용액을 적하했다. 적하 종료 후, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에, 빙냉하, 물(11mL), 15％ 수산화나트륨 수용액(11mL), 물(34mL)을 순차 적하했다. 실온에서 2시간 교반하고, 불용물을 세라이트로 여과 분별(濾別)하고, THF(220mL)로 3회 세정했다. 여액에, 실온에서 교반하면서, TEA(46mL), 이탄산디-tert-부틸(72g)을 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 물로 희석하여, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 얻어진 잔류물을 DMF(600mL)에 용해하고, 빙냉하, 60％ 수소화나트륨(14g)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에, 빙냉하, 요오드화메틸(23mL)을 적하하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 물로 희석 후, 초산에틸-헥산(1:2)으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(71g)을 얻었다.

[스텝 3] 1-[1-(에톡시메틸)시클로펜틸]-N-메틸메탄아민 염산염의 제조

스텝 2에서 얻은, tert-부틸{[1-(에톡시메틸)시클로펜틸]메틸}메틸카르바메이트(71g)의 초산에틸(53mL) 용액에, 실온에서 염화수소(4M 초산에틸 용액, 328mL)를 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 석출한 고체를 여과해 취하고(濾取), 헥산으로 세정 후, 건조하여, 표기 화합물(50g)을 얻었다.

참고예 2 1-[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]-N-메틸메탄아민 염산염

[스텝 1] tert-부틸{[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]메틸}카르바메이트의 제조

[1-(아미노메틸)시클로펜틸]메탄올(51g)의 THF(304mL) 용액에, 빙냉하, TEA(60mL), 이탄산디-tert-부틸(94g)의 THF(101mL) 용액을 순차 적하하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 수층을 초산에틸로 추출했다. 모은 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔류물을 초산에틸-헥산(1:9)(700mL)으로 희석하고, 실온에서 3시간 교반했다. 침전물을 여과해 취하고, 헥산으로 세정 후, 건조하여, 표기 화합물(49g)을 얻었다. 또, 여액에 대해서 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(16g)을 얻었다.

[스텝 2] tert-부틸{[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}메틸카르바메이트의 제조

스텝 1에서 얻은, tert-부틸{[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]메틸}카르바메이트(58g)의 DMF(505mL) 용액에, 실온에서 교반하면서, 요오드화메틸(47mL)을 첨가했다. 계속해서, 빙냉하, 60％ 수소화나트륨(30g)을 수회로 나누어 첨가했다. 빙냉하에서 30분간 교반 후, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에, 빙냉하, 물(800mL)을 적하하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(68g)을 얻었다.

[스텝 3] 1-[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]-N-메틸메탄아민 염산염의 제조

참고예 1의 스텝 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸{[1-(에톡시메틸)시클로펜틸]메틸}메틸카르바메이트 대신에, 참고예 2의 스텝 2에서 얻은, tert-부틸{[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}메틸카르바메이트를 이용하여, 표기 화합물(52g)을 얻었다.

참고예 3 6-클로로-N ⁴ -(3-메톡시-2,2-디메틸프로필)-N ⁴ -메틸-3-니트로피리딘-2,4-디아민

4,6-디클로로-3-니트로피리딘-2-아민(6.3g), 3-메톡시-N,2,2-트리메틸프로판-1-아민 염산염(6.6g), DIPEA(16mL), 및 2-프로판올(100mL)의 혼합물을 60℃에서 1시간 교반했다. 실온에서 물(50mL)을 첨가하고, 침전물을 여과해 취하고, 2-프로판올, 물로 순차 세정 후, 건조하여 표기 화합물(8.0g)을 얻었다.

참고예 4 6'-시클로프로필-N ⁴ -{[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}-N ⁴ -메틸-5-니트로-5'-(트리플루오로메틸)[2,3'-비피리딘]-4,6-디아민

6-클로로-N⁴-{[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}-N⁴-메틸-3-니트로피리딘-2,4-디아민(2.5g), 2-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘(2.7g), 탄산칼륨(3.0g), 1,4-디옥산(29mL) 및 물(11mL)의 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기하, 실온에서 교반하면서, Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(0.24g)를 첨가하고, 95℃에서 2시간 교반했다. 실온하, 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 수층을 초산에틸로 추출했다. 합친 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(3.5g)을 얻었다.

참고예 5 2'-에톡시-N ⁴ -{[1-(에톡시메틸)시클로펜틸]메틸}-N ⁴ -메틸-6'-(트리플루오로메틸)[2,4'-비피리딘]-4,5,6-트리아민

6-클로로-N⁴-{[1-(에톡시메틸)시클로펜틸]메틸}-N⁴-메틸-3-니트로피리딘-2,4-디아민(0.70g), 2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘(0.78g), 탄산칼륨(0.85g), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(67mg), 1,4-디옥산(8.2mL) 및 물(3.1mL)의 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기하, 90℃에서 2시간 교반했다. 실온하, 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 수층을 초산에틸로 추출했다. 합친 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2'-에톡시-N⁴-{[1-(에톡시메틸)시클로펜틸]메틸}-N⁴-메틸-5-니트로-6'-(트리플루오로메틸)[2,4'-비피리딘]-4,6-디아민을 얻었다. 이것을 2-프로판올(6.8mL), 물(3.4mL), 염화암모늄(0.33g), 아연 분말(0.67mg)과 혼합하고, 실온에서 1시간 교반했다. 불용물을 세라이트로 여과 분별하고, 여액을 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(0.83g)을 얻었다.

참고예 6 6'-에톡시-N ⁴ -{[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}-N ⁴ -메틸-5'-(트리플루오로메틸)[2,3'-비피리딘]-4,5,6-트리아민

6'-에톡시-N⁴-{[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}-N⁴-메틸-5-니트로-5'-(트리플루오로메틸)[2,3'-비피리딘]-4,6-디아민(510mg), 2-프로판올(7.5mL), 및 물(2.5mL)의 혼합물에, 실온에서 염화암모늄(165mg), 환원철(분말상, 172mg)을 첨가하고, 90℃에서 밤새 교반했다. 실온하, 초산에틸, 물로 희석하고, 불용물을 여과 분별했다. 여액을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(429mg)을 얻었다.

참고예 7 6'-시클로프로필-N ⁴ -{[1-(에톡시메틸)시클로펜틸]메틸}-N ⁴ -메틸-5'-(트리플루오로메틸)[2,3'-비피리딘]-4,5,6-트리아민

6'-시클로프로필-N⁴-{[1-(에톡시메틸)시클로펜틸]메틸}-N⁴-메틸-5-니트로-5'-(트리플루오로메틸)[2,3'-비피리딘]-4,6-디아민(5.8g), 염화암모늄(1.9g), 2-프로판올(39mL), 물(20mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, 아연 분말(3.9g)을 첨가하고, 50℃에서 4시간 교반했다. 실온하, 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하고, 불용물을 여과 분별했다. 여액을 감압하 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(5.3g)을 얻었다.

참고예 8 5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N ⁷ -{[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}-N ⁷ -메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,7-디아민

6'-에톡시-N⁴-{[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}-N⁴-메틸-5'-(트리플루오로메틸)[2,3'-비피리딘]-4,5,6-트리아민(0.39g)을 메탄올(4.2mL)에 용해하고, 빙냉하, 브롬화 시안(0.18g)을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반 후, 50℃에서 6시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 물, 포화 중조수로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정 후, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(0.27g)을 얻었다.

참고예 9 5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N ⁷ -{[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}-N ⁷ -메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,7-디아민

6'-시클로프로필-N⁴-{[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}-N⁴-메틸-5'-(트리플루오로메틸)[2,3'-비피리딘]-4,5,6-트리아민(0.42g)을 메탄올(4.6mL)에 용해하고, 빙냉하, 브롬화 시안(0.20g)을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반 후, 50℃에서 6시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 물, 포화 중조수로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정 후, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(0.31g)을 얻었다.

참고예 10 5-(2-에톡시-2-옥소에틸)피리딘-2-카르복시산

[스텝 1] 벤질 5-(2-에톡시-2-옥소에틸)피콜리네이트의 제조

에틸 2-(6-브로모피리딘-3-일)아세테이트(100mg), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(34mg), dppf(45mg), TEA(0.57mL), DMF(1mL) 및 벤질알코올(1mL)의 혼합물을 탈기하고, 아르곤 치환했다. 이것을 상압 일산화탄소 분위기하, 80℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(105mg)을 얻었다.

[스텝 2] 5-(2-에톡시-2-옥소에틸)피리딘-2-카르복시산의 제조

스텝 1에서 얻은, 벤질 5-(2-에톡시-2-옥소에틸)피콜리네이트(105mg)를 이소프로판올(1.5mL)에 녹이고, 20％ Pd(OH)₂-C(20mg)를 첨가했다. 이것을 탈기하고, 아르곤 치환 후, 상압 수소 분위기하, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물의 불용물을 여과 분별하고, 초산에틸로 세정했다. 이러한 여액을 감압하 농축하여, 표기 화합물(63mg)을 얻었다.

참고예 11 5-(3-에톡시-3-옥소프로필)피리딘-2-카르복시산

[스텝 1] 벤질 (E)-5-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피콜리네이트의 제조

벤질 5-브로모피콜리네이트(2.2g), Pd(OAc)₂(166mg), 트리-o-톨루일포스핀(451mg), DIPEA(2.6mL), 아크릴산에틸(3.2mL), 프로피오니트릴(15mL)의 혼합물을 탈기하고, 아르곤 치환 후, 110℃에서 밤새 교반했다. 실온하, 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 수층을 초산에틸로 추출했다. 합친 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(1.9g)을 얻었다.

[스텝 2] 5-(3-에톡시-3-옥소프로필)피리딘-2-카르복시산의 제조

스텝 1에서 얻은, 벤질 (E)-5-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피콜리네이트(1.9g)를 이소프로판올(20mL), THF(5mL)에 녹이고, 10％ Pd-C(200mg)를 첨가했다. 이것을 탈기하고, 아르곤 치환 후, 0.4 MPa 수소 분위기하, 실온에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과 분별하고, 초산에틸로 세정했다. 이러한 여액을 감압하 농축하고, 잔류물을 헥산-초산에틸(10:1)(200mL)에 현탁시키고, 침전물을 여과하여 취했다. 이것을 헥산으로 세정 후, 건조하여, 표기 화합물(1.3g)을 얻었다.

참고예 12 5-(3-에톡시-3-옥소프로필)-4-메톡시피리딘-2-카르복시산

[스텝 1] 벤질 5-브로모-4-메톡시피콜리네이트의 제조

5-브로모-4-메톡시피콜린산(622mg), 탄산칼륨(741mg), DMF(5mL)의 혼합물에, 벤질브로미드(0.38mL)를 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 수층을 초산에틸로 추출했다. 합친 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(779mg)을 얻었다.

[스텝 2] 벤질 (E)-5-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-4-메톡시피콜리네이트의 제조

스텝 1에서 얻은, 벤질 5-브로모-4-메톡시피콜리네이트(779mg)를, Pd(OAc)₂(54mg), 트리-o-톨루일포스핀(147mg), DIPEA(0.84mL), 아크릴산에틸(1.1mL), DMF(4.8mL)와 혼합했다. 이것을 탈기하고, 아르곤 치환 후, 110℃에서 밤새 교반했다. 실온하, 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 수층을 초산에틸로 추출했다. 합친 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(496mg)을 얻었다.

[스텝 3] 5-(3-에톡시-3-옥소프로필)-4-메톡시피리딘-2-카르복시산의 제조

스텝 2에서 얻은, 벤질 (E)-5-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-4-메톡시피콜리네이트(496mg)를 이소프로판올(5mL), THF(5mL), 에탄올(5mL)에 녹이고, 10％ Pd-C(100mg)를 첨가했다. 이것을 탈기하고, 아르곤 치환 후, 0.4 MPa 수소 분위기하, 실온에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과 분별하고, 초산에틸로 세정했다. 이러한 여액을 감압하 농축하고, 잔류물을 헥산-초산에틸(10:1)(50mL)에 현탁시키고, 침전물을 여과하여 취했다. 이것을 헥산으로 세정 후, 건조하여, 표기 화합물(297mg)을 얻었다.

참고예 13 5-[2-(에톡시카르보닐)시클로프로필]피리딘-2-카르복시산 염산염

[스텝 1] tert-부틸 (E)-5-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피콜리네이트의 제조

tert-부틸 5-브로모피콜리네이트(200mg), Pd(OAc)₂(35mg), 트리-o-톨루일포스핀(94mg), DIPEA(0.27mL), 아크릴산에틸(0.34mL), DMF(2mL)의 혼합물을 탈기하고, 아르곤 치환했다. 이것을 110℃에서 밤새 교반했다. 실온하, 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 수층을 초산에틸로 추출했다. 합친 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(197mg)을 얻었다.

[스텝 2] tert-부틸 5-[2-(에톡시카르보닐)시클로프로필]피콜리네이트의 제조

트리메틸술폭소늄 요오다이드(157mg), DMSO(1.8mL)의 혼합물에, 수소화나트륨(27mg)을 첨가하고, 실온에서 15분 교반했다. 이것에 스텝 1에서 얻은, tert-부틸 (E)-5-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피콜리네이트(147mg)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 수층을 초산에틸로 추출했다. 합친 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(79mg)을 얻었다.

[스텝 3] 5-[2-(에톡시카르보닐)시클로프로필]피리딘-2-카르복시산 염산염의 제조

스텝 2에서 얻은, tert-부틸 5-[2-(에톡시카르보닐)시클로프로필]피콜리네이트(101mg)에, 염화수소(4 M 1,4-디옥산 용액, 0.87mL)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 그 후, 50℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 헥산-클로로포름(10:1)(10mL)에 현탁시키고, 침전물을 여과하여 취했다. 이것을 헥산으로 세정 후, 건조하여, 표기 화합물(70mg)을 얻었다.

참고예 14 6-(3-에톡시-3-옥소프로필)피리딘-3-카르복시산

[스텝 1] 벤질 (E)-6-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)니코티네이트의 제조

벤질 6-메틸니코티네이트(200mg), 에틸 2-옥소아세테이트(47％ 톨루엔 용액, 440mg), 무수초산(0.80mL)의 혼합물을 130℃에서 72시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(267mg)을 얻었다.

[스텝 2] 6-(3-에톡시-3-옥소프로필)피리딘-3-카르복시산의 제조

스텝 1에서 얻은, 벤질 (E)-6-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)니코티네이트(267mg)를 에탄올(10mL)에 녹이고, 10％ Pd-C(27mg)를 첨가했다. 이것을 탈기하고, 아르곤 치환 후, 0.4 MPa 수소 분위기하, 실온에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과 분별하고, 초산에틸로 세정했다. 이러한 여액을 감압하 농축하고, 잔류물을 헥산-클로로포름(10:1, 30mL)에 현탁시키고, 침전물을 여과하여 취했다. 이것을 헥산으로 세정 후, 건조하여, 표기 화합물(97mg)을 얻었다.

참고예 15 5-(5-에톡시-5-옥소펜틸)피리딘-2-카르복시산

[스텝 1] 벤질 5-(5-에톡시-5-옥소펜타-1-인-1-일)피콜리네이트의 제조

벤질 5-브로모피콜리네이트(200mg), Pd(PPh₃)₄(158mg), 요오드화 구리(I)(26mg), TEA(0.48mL), DMF(1.4mL)의 혼합물을 탈기하고, 아르곤 치환했다. 이것을 75℃에서 2시간 교반했다. 실온하, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 물, 초산에틸로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 표기 화합물(251mg)을 얻었다.

[스텝 2] 5-(5-에톡시-5-옥소펜틸)피리딘-2-카르복시산의 제조

스텝 1에서 얻은, 벤질 5-(5-에톡시-5-옥소펜타-1-인-1-일)피콜리네이트(230mg)를 이소프로판올(5mL), THF(2mL)에 녹이고, 10％ Pd-C(40mg)를 첨가했다. 이것을 탈기하고, 아르곤 치환 후, 0.4MPa 수소 분위기하, 실온에서 밤새 교반했다. 불용물을 세라이트로 여과 분별하고, 메탄올로 세정했다. 이러한 여액을 감압하 농축하고, 잔류물을 헥산-클로로포름(10:1, 20mL)에 현탁시키고, 침전물을 여과하여 취했다. 이것을 헥산으로 세정 후, 건조하여, 표기 화합물(139mg)을 얻었다.

참고예 16 5-{[(1R,5S,6r)-6-(메톡시카르보닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일]메틸}피리딘-2-카르복시산 2염산염

[스텝 1] 메틸 (1R,5S,6r)-3-{[6-(tert-부톡시카르보닐)피리딘-3-일]메틸}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 제조

tert-부틸 5-(브로모메틸)피콜리네이트(100mg), 탄산칼륨(152mg), 아세토니트릴(0.74mL)의 혼합물에, 메틸(1R,5S,6r)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 염산염(78mg)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(83mg)을 얻었다.

[스텝 2] 5-{[(1R,5S,6r)-6-(메톡시카르보닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일]메틸}피리딘-2-카르복시산의 제조

스텝 1에서 얻은, 메틸 (1R,5S,6r)-3-{[6-(tert-부톡시카르보닐)피리딘-3-일]메틸}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(83mg)의 1,4-디옥산(1.5mL) 용액에, 염화수소(4 M 1,4-디옥산 용액, 5mL)를 첨가하고, 50℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 표기 화합물(75mg)을 얻었다.

참고예 17 5-[(2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노]피리딘-2-카르복시산

[스텝 1] 에틸 N-(6-브로모피리딘-3-일)-N-메틸글리시네이트의 제조

6-브로모-N-메틸피리딘-3-아민(622mg), DIPEA(0.60mL), DMF(3.5mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서 에틸 2-브로모아세테이트(0.29mL)를 첨가하고, 110℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 수층을 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(395mg)을 얻었다.

[스텝 2] 벤질 5-[(2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노]피콜리네이트의 제조

스텝 1에서 얻은, 에틸 N-(6-브로모피리딘-3-일)-N-메틸글리시네이트(395mg)를, Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(118mg), TEA(0.61mL), DMF(1.5mL) 및 벤질알코올(1.5mL)과 혼합했다. 이것을 탈기하고, 아르곤 치환 후, 상압 일산화탄소 분위기하, 80℃에서 4시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 수층을 초산에틸로 추출했다. 합친 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(512mg)을 얻었다.

[스텝 3] 5-[(2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노]피리딘-2-카르복시산의 제조

스텝 2에서 얻은, 벤질 5-[(2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노]피콜리네이트(512mg)를 이소프로판올(10mL)에 녹이고, 10％ Pd-C(55mg)를 첨가했다. 이것을 탈기하고, 아르곤 치환 후, 0.4 MPa 수소 분위기하, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물의 불용물을 세라이트로 여과 분별하고, 메탄올로 세정했다. 이러한 여액을 감압하 농축하고, 잔류물을 헥산-초산에틸(10:1)(50mL)에 현탁시키고, 침전물을 여과하여 취했다. 이것을 헥산으로 세정 후, 건조하여, 표기 화합물(300mg)을 얻었다.

참고예 18 5-[4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]피리딘-2-카르복시산

[스텝 1] 벤질 5-[4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]피콜리네이트의 제조

벤질 5-브로모피콜리네이트(150mg), 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트(0.12mL), Pd(OAc)₂(12mg), RuPhos(48mg), 탄산세슘(251mg), 1,4-디옥산(2.6mL)의 혼합물을 탈기하고, 아르곤 치환했다. 이것을 100℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(151mg)을 얻었다.

[스텝 2] 5-[4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]피리딘-2-카르복시산의 제조

스텝 1에서 얻은, 벤질 5-[4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]피콜리네이트(151mg)를 이소프로판올(4mL), THF(2mL)에 녹이고, 20％ Pd(OH)₂-C(20mg)를 첨가했다. 이것을 탈기하고, 아르곤 치환 후, 상압 수소 분위기하, 실온에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과 분별하고, 초산에틸로 세정했다. 이러한 여액을 감압하 농축하고, 잔류물을 헥산-초산에틸(10:1)(15mL)에 현탁시키고, 침전물을 여과하여 취했다. 이것을 헥산으로 세정 후, 건조하여, 표기 화합물(99mg)을 얻었다.

참고예 19 5-[(3S)-3-(2-에톡시-2-옥소에톡시)피롤리딘-1-일]피리딘-2-카르복시산 염산염

[스텝 1] tert-부틸 (S)-5-[3-(2-에톡시-2-옥소에톡시)피롤리딘-1-일]피콜리네이트의 제조

tert-부틸 5-브로모피콜리네이트(100mg), 에틸 (S)-2-(피롤리딘-3-일옥시)아세테이트 염산염(122mg), Pd(OAc)₂(8.7mg), RuPhos(36mg), 탄산세슘(379mg), 1,4-디옥산(1.9mL)의 혼합물을 탈기하고, 아르곤 치환했다. 이것을 100℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(120mg)을 얻었다.

[스텝 2] 5-[(3S)-3-(2-에톡시-2-옥소에톡시)피롤리딘-1-일]피리딘-2-카르복시산 염산염의 제조

스텝 1에서 얻은, tert-부틸 (S)-5-[3-(2-에톡시-2-옥소에톡시)피롤리딘-1-일]피콜리네이트(120mg)의 1,4-디옥산(0.50mL) 용액에, 염화수소(4 M 1,4-디옥산 용액, 1.7mL)를 첨가하고, 50℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 표기 화합물(89mg)을 얻었다.

참고예 20 6-[(2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노]피리미딘-4-카르복시산

[스텝 1] 벤질 6-[(2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노]피리미딘-4-카르복실레이트의 제조

벤질 6-클로로피리미딘-4-카르복실레이트(50mg), TEA(0.084mL), 아세토니트릴(0.40mL)의 혼합물에, 에틸 2-메틸글리시네이트 염산염(37mg)을 첨가하고, 50℃에서 2시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(74mg)을 얻었다.

[스텝 2] 6-[(2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노]피리미딘-4-카르복시산의 제조

스텝 1에서 얻은, 벤질 6-[(2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노]피리미딘-4-카르복실레이트(102mg)를 이소프로판올(1mL)에 녹이고, 20％ Pd(OH)₂-C(11mg)를 첨가했다. 이것을 탈기하고, 아르곤 치환 후, 상압 수소 분위기하, 실온에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과 분별하고, 초산에틸로 세정했다. 이러한 여액을 감압하 농축하고, 잔류물을 헥산-클로로포름(10:1)(10mL)에 현탁시키고, 침전물을 여과하여 취했다. 이것을 헥산으로 세정 후, 건조하여, 표기 화합물(64mg)을 얻었다.

참고예 21 5-[2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-카르보닐]피리딘-2-카르복시산

[스텝 1] 벤질 5-[2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-카르보닐]피콜리네이트의 제조

6-[(벤질옥시)카르보닐]니코틴산 염산염(100mg), DIPEA(0.30mL), DMF(1mL)의 혼합물에, HATU(233mg)를 첨가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 이것에, 메틸 프롤리네이트 염산염(85mg)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 물, 초산에틸로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(160mg)을 얻었다.

[스텝 2] 5-[2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-카르보닐]피리딘-2-카르복시산의 제조

스텝 1에서 얻은, 벤질 5-[2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-카르보닐]피콜리네이트(160mg)를 이소프로판올(4mL), THF(2mL)에 녹이고, 20％ Pd(OH)₂-C(40mg)를 첨가했다. 이것을 탈기하고, 아르곤 치환 후, 상압 수소 분위기하, 실온에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과 분별하고, 메탄올로 세정했다. 이러한 여액을 감압하 농축하여, 표기 화합물(134mg)을 얻었다.

참고예 22 5-[(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸]피리딘-2-카르복시산 염산염

[스텝 1] tert-부틸 5-[(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸]피콜리네이트의 제조

tert-부틸 5-(히드록시메틸)피콜리네이트(73mg)의 THF(0.70mL) 용액에, 빙냉하, 60％ 수소화나트륨(17mg)을 분할 첨가했다. 이것을, 빙냉하 10분 교반한 후, 에틸 2-브로모아세테이트(0.050mL)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(33mg)을 얻었다.

[스텝 2] 5-[(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸]피리딘-2-카르복시산 염산염의 제조

스텝 1에서 얻은, tert-부틸 5-[(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸]피콜리네이트(33mg)에, 염화수소(4 M 1,4-디옥산 용액, 0.57mL)를 첨가하고, 50℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 헥산-클로로포름(10:1)(3mL)에 현탁시키고, 침전물을 여과하여 취했다. 이것을 헥산으로 세정 후, 건조하여, 표기 화합물(26mg)을 얻었다.

참고예 23 5-[2-(2-에톡시-2-옥소에톡시)에틸]피리딘-2-카르복시산

[스텝 1] 에틸 2-[2-(6-클로로피리딘-3-일)에톡시]아세테이트의 제조

2-(6-클로로피리딘-3-일)에탄-1-올(435mg), Rh₂(OAc)₄(24mg), 디클로로메탄(10mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, 15％ 에틸 디아조아세테이트(톨루엔 용액, 2.9mL)를 15분에 걸쳐 적하하고, 실온에서 밤새 교반했다. 계속해서, Rh₂(OAc)₄(24mg)를 첨가한 후, 15％ 에틸 디아조아세테이트(톨루엔 용액, 2.9mL)를 15분에 걸쳐 적하하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(295mg)을 얻었다.

[스텝 2] 벤질 5-[2-(2-에톡시-2-옥소에톡시)에틸]피콜리네이트의 제조

스텝 1에서 얻은, 에틸 2-[2-(6-클로로피리딘-3-일)에톡시]아세테이트(295mg)를, Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(198mg), TEA(0.51mL), DMF(1.2mL) 및 벤질 알코올(1.2mL)과 혼합했다. 이것을 탈기하고, 아르곤 치환 후, 상압 일산화탄소 분위기하, 80℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(250mg)을 얻었다.

[스텝 3] 5-[2-(2-에톡시-2-옥소에톡시)에틸]피리딘-2-카르복시산의 제조

스텝 2에서 얻은, 벤질 5-[2-(2-에톡시-2-옥소에톡시)에틸]피콜리네이트(250mg)를 이소프로판올(5mL), THF(1mL)에 녹이고, 20％ Pd(OH)₂-C(50mg)를 첨가했다. 이것을 탈기하고, 아르곤 치환 후, 상압 수소 분위기하, 실온에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과 분별하고, 메탄올로 세정했다. 이러한 여액을 감압하 농축하여, 표기 화합물(205mg)을 얻었다.

참고예 24 5-(4-에톡시-4-옥소부톡시)피리딘-2-카르복시산

[스텝 1] 벤질 5-(4-에톡시-4-옥소부톡시)피콜리네이트의 제조

벤질 5-히드록시피콜리네이트(86mg), 탄산칼륨(103mg), DMF(1.9mL)의 혼합물에, 에틸 4-브로모부타노에이트(0.059mL)를 첨가하고, 80℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(131mg)을 얻었다.

[스텝 2] 5-(4-에톡시-4-옥소부톡시)피리딘-2-카르복시산의 제조

스텝 1에서 얻은, 벤질 5-(4-에톡시-4-옥소부톡시)피콜리네이트(131mg)를 이소프로판올(4mL), THF(1mL)에 녹이고, 20％ Pd(OH)₂-C(30mg)를 첨가했다. 이것을 탈기하고, 아르곤 치환 후, 상압 수소 분위기하, 실온에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과 분별하고, 메탄올로 세정했다. 이러한 여액을 감압하 농축하고, 잔류물을 헥산-클로로포름(10:1)(15mL)에 현탁시키고, 침전물을 여과하여 취했다. 이것을 헥산으로 세정 후, 건조하여, 표기 화합물(75mg)을 얻었다.

참고예 25 4-(2-에톡시-2-옥소에톡시)피리딘-2-카르복시산

[스텝 1] 벤질 4-히드록시피콜리네이트의 제조

4-히드록시피콜린산(500mg)을 NMP(5mL)에 녹이고, 빙냉 교반하, 60％ 수소화나트륨(158mg)을 분할 첨가했다. 이것을 실온에서 1시간 교반한 후, 벤질브로미드(0.43mL)를 첨가하고, 40℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 물, 초산에틸로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(346mg)을 얻었다.

[스텝 2] 벤질 4-(2-에톡시-2-옥소에톡시)피콜리네이트의 제조

스텝 1에서 얻은 벤질 4-히드록시피콜리네이트(346mg)를 탄산칼륨(625mg), 아세톤(3mL)과 혼합했다. 이것에, 실온에서 교반하면서 에틸 2-브로모아세테이트(0.17mL)를 첨가하고, 60℃에서 2시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(58mg)을 얻었다.

[스텝 3] 4-(2-에톡시-2-옥소에톡시)피리딘-2-카르복시산의 제조

스텝 2에서 얻은, 벤질 4-(2-에톡시-2-옥소에톡시)피콜리네이트(58mg)를 이소프로판올(1mL)에 녹이고, 20％ Pd(OH)₂-C(6.0mg)를 첨가했다. 이것을 탈기하고, 아르곤 치환 후, 상압 수소 분위기하, 실온에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과 분별하고, 메탄올로 세정했다. 이러한 여액을 감압하 농축하여, 표기 화합물(21mg)을 얻었다.

참고예 26 6-(2-에톡시-2-옥소에톡시)피리미딘-4-카르복시산 염산염

[스텝 1] tert-부틸 6-(2-에톡시-2-옥소에톡시)피리미딘-4-카르복실레이트의 제조

tert-부틸 6-클로로피리미딘-4-카르복실레이트(274mg), 에틸 2-히드록시아세테이트(0.15mL), 탄산칼륨(529mg), DMF(2.6mL)의 혼합물을, 50℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(253mg)을 얻었다.

[스텝 2] 6-(2-에톡시-2-옥소에톡시)피리미딘-4-카르복시산 염산염의 제조

스텝 1에서 얻은, tert-부틸 6-(2-에톡시-2-옥소에톡시)피리미딘-4-카르복실레이트(300mg)에, 염화수소(4 M 1,4-디옥산 용액, 3.2mL)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 헥산-디에틸에테르(3:1)(12mL)에 현탁시키고, 침전물을 여과하여 취했다. 이것을 헥산으로 세정 후, 건조하여, 표기 화합물(244mg)을 얻었다.

참고예 27 1-(4-에톡시-4-옥소부탄-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복시산

[스텝 1] 벤질 1-(4-에톡시-4-옥소부탄-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트의 제조

벤질 1H-이미다졸-4-카르복실레이트(205mg), 탄산칼륨(741mg), DMF(2mL)의 혼합물에, 빙냉 교반하, 에틸 3-브로모부타노에이트(0.20mL)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(348mg)을 얻었다.

[스텝 2] 1-(4-에톡시-4-옥소부탄-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복시산의 제조

스텝 1에서 얻은, 벤질 1-(4-에톡시-4-옥소부탄-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(348mg)를 이소프로판올(3.5mL), THF(1mL)에 녹이고, 20％ Pd(OH)₂-C(35mg)를 첨가했다. 이것을 탈기하고, 아르곤 치환 후, 상압 수소 분위기하, 실온에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과 분별하고, 메탄올로 세정했다. 이러한 여액을 감압하 농축하고 잔류물을 헥산-초산에틸(10:1)(15mL)에 현탁시키고, 침전물을 여과하여 취했다. 이것을 헥산으로 세정 후, 건조하여, 표기 화합물(184mg)을 얻었다.

참고예 28 6-(3-에톡시-3-옥소프로필)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복시산

[스텝 1] 벤질 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복시산(468mg), 탄산칼륨(536mg), DMF(6.5mL)의 혼합물에, 벤질브로미드(0.28mL)를 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(389mg)을 얻었다.

[스텝 2] 벤질 (E)-6-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

스텝 1에서 얻은, 벤질 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(300mg)를, Pd(OAc)₂(20mg), 트리-o-톨루일포스핀(55mg), DIPEA(0.31mL), 아크릴산에틸(0.30mL), DMF(1.8mL)와 혼합했다. 이것을 탈기하고, 아르곤 치환한 후, 110℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 불용물을 세라이트로 여과 분별한 후, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(226mg)을 얻었다.

[스텝 3] 6-(3-에톡시-3-옥소프로필)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복시산의 제조

스텝 2에서 얻은, 벤질 (E)-6-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(226mg)를 이소프로판올(2mL), THF(2.5mL), 메탄올(5mL)에 녹이고, 10％ Pd-C(100mg)를 첨가했다. 이것을 탈기하고, 아르곤 치환 후, 0.4 MPa 수소 분위기하, 50℃에서 5시간 교반했다. 불용물을 여과 분별하고, 메탄올로 세정했다. 이러한 여액을 감압하 농축하고, 잔류물을 헥산-초산에틸(10:1)(20mL)에 현탁시키고, 침전물을 여과하여 취했다. 이것을 헥산으로 세정 후, 건조하여, 표기 화합물(149mg)을 얻었다.

참고예 29 5-[1-(3-에톡시-3-옥소프로필)피페리딘-4-일]피리딘-2-카르복시산 2염산염

[스텝 1] tert-부틸 5-[1-(3-에톡시-3-옥소프로필)피페리딘-4-일]피콜리네이트의 제조

tert-부틸 5-(피페리딘-4-일)피콜리네이트(180mg), DIPEA(0.24mL), 아세토니트릴(2mL)의 혼합물에, 에틸 3-브로모프로파노에이트(0.11mL)를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(203mg)을 얻었다.

[스텝 2] 5-[1-(3-에톡시-3-옥소프로필)피페리딘-4-일]피리딘-2-카르복시산 2염산염의 제조

스텝 1에서 얻은, tert-부틸 5-[1-(3-에톡시-3-옥소프로필)피페리딘-4-일]피콜리네이트(203mg)에, 염화수소(4 M 1,4-디옥산 용액, 5.6mL)를 첨가하고, 50℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 헥산-클로로포름(10:1)(20mL)에 현탁시키고, 침전물을 여과하여 취했다. 이것을 헥산으로 세정 후, 건조하여, 표기 화합물(158mg)을 얻었다.

참고예 30 7-(3-에톡시-3-옥소프로필)-5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-3-카르복시산 2염산염

[스텝 1] 메틸 7-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조

4-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르발데히드(2.9g)의 1,4-디옥산(50mL) 용액을 탈기 후, 아르곤 분위기하, 실온에서 교반하면서, Pd(OAc)₂(0.23g), Dave-Phos(0.81g), 초산나트륨(1.7g), 2-아세트아미도아크릴산메틸(1.9g)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반한 후, 100℃에서 2시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(1.7g)을 얻었다.

[스텝 2] 7-((벤질옥시)카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-3-카르복시산의 제조

스텝 1에서 얻은, 메틸 7-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-3-카르복실레이트(1.7g)의 THF(20mL), 물(20mL)의 용액을 실온에서 교반하면서, 4 M 수산화나트륨 수용액(5.8mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 클로로포름산벤질(0.92mL)을 첨가하고 2시간 교반했다. 반응 혼합물에, 빙냉하, 1 M 염산을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 디에틸에테르-헥산(1:1)으로 희석하고 불용물을 여과해 취하고, 건조하여, 표기 화합물(1.2g)을 얻었다.

[스텝 3] 2-벤질 6-(tert-부틸) 3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-2,6(1H)-디카르복실레이트의 제조

스텝 2에서 얻은, 7-((벤질옥시)카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-3-카르복시산(1.2g), DMAP(47mg)에 tert-부탄올(15mL), THF(15mL)를 첨가하고, 실온에서 교반하면서, 이탄산디-tert-부틸(2.5g)을 첨가하고, 50℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(1.1g)을 얻었다.

[스텝 4] tert-부틸 5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-3-카르복실레이트 염산염의 제조

스텝 3에서 얻은 2-벤질 6-(tert-부틸) 3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-2,6(1H)-디카르복실레이트(1.1g)의 2-프로판올(10mL), THF(10mL) 용액에, 아르곤 분위기하, 실온에서 교반하면서, 5％ Pd-C(0.62g)를 첨가하고, 0.4 MPa의 수소 분위기하, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하고, 불용물을 여과 분별한 후, 염화수소(4 M 1,4-디옥산 용액, 1.5mL)를 첨가했다. 감압하 농축하고, 잔류물을 초산에틸로 희석하고 침전물을 여과해 취하고, 건조하여, 표기 화합물(0.75g)을 얻었다.

[스텝 5] tert-부틸 7-(3-에톡시-3-옥소프로필)-5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조

스텝 4에서 얻은 tert-부틸 5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-3-카르복실레이트 염산염(0.35g)의 아세토니트릴(5mL) 용액에, 실온에서 교반하면서, DIPEA(0.89mL), 3-브로모프로피온산에틸(0.25mL)을 첨가하고, 80℃에서 4시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(0.29g)을 얻었다.

[스텝 6] 7-(3-에톡시-3-옥소프로필)-5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-3-카르복시산 2염산염의 제조

스텝 5에서 얻은 tert-부틸 7-(3-에톡시-3-옥소프로필)-5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-3-카르복실레이트(0.29g)에, 염화수소(4 M 1,4-디옥산 용액, 8.7mL)를 첨가하고, 50℃에서 2시간 교반했다. 감압하 농축하고, 잔류물을 초산에틸로 희석하고 침전물을 여과해 취하고, 건조하여, 표기 화합물(0.24g)을 얻었다.

참고예 31 6-(3-에톡시-3-옥소프로필)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-카르복시산 염산염

[스텝 1] tert-부틸 1,6-나프티리딘-2-카르복실레이트의 제조

1,6-나프티리딘-2-카르복시산(0.15g), DMAP(11mg)에 THF(10mL)를 첨가하고, 실온에서 교반하면서, 이탄산디-tert-부틸(0.38g)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(0.19g)을 얻었다.

[스텝 2] 2-(tert-부톡시카르보닐)-6-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1,6-나프티리딘-6-이움 브로미드의 제조

스텝 1에서 얻은 tert-부틸 1,6-나프티리딘-2-카르복실레이트(100mg)의 1,4-디옥산(5mL) 용액에, 실온에서 교반하면서 3-브로모프로피온산에틸(0.79mL)을 첨가하고, 110℃에서 2일 교반했다. 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(92mg)을 얻었다.

[스텝 3] 6-(3-에톡시-3-옥소프로필)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-카르복시산 염산염의 제조

스텝 2에서 얻은 2-(tert-부톡시카르보닐)-6-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1,6-나프티리딘-6-이움 브로미드(90mg)의 THF(3mL) 용액에, 실온에서 교반하면서 초산(0.062mL), 시아노수소화붕소나트륨(41mg)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 물, 초산에틸로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 조(粗)생성물을 염화수소(4 M 1,4-디옥산 용액, 2mL)에 용해하고, 70℃에서 1시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하고, 침전을 여과해 취하고, 건조하여, 표기 화합물(42mg)을 얻었다.

참고예 32 7-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-3-카르복시산 2염산염

[스텝 1] tert-부틸 7-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조

참고예 30의 스텝 4에서 얻은 tert-부틸 5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-3-카르복실레이트 염산염(60mg)의 아세토니트릴(2mL) 용액에, 실온에서 교반하면서, DIPEA(0.13mL), 브로모초산에틸(0.029mL)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(57mg)을 얻었다.

[스텝 2] 7-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-3-카르복시산 2염산염의 제조

스텝 1에서 얻은 tert-부틸 7-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-3-카르복실레이트(55mg)에, 디클로로메탄(2mL), 트리플루오로초산(2mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 감압하 농축하고, 잔류물을 초산에틸로 희석하고 염화수소(4 M 1,4-디옥산 용액, 0.095mL)를 첨가하고 실온에서 1시간 교반했다. 침전을 여과해 취하고, 건조하여, 표기 화합물(47mg)을 얻었다.

참고예 33 7-(에톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복시산

[스텝 1] 에틸 4-브로모-3-포르밀시클로헥사-3-엔-1-카르복실레이트의 제조

DMF(1.4mL)의 클로로포름(15mL) 용액에, 실온에서 교반하면서 삼브롬화인(1.4mL)을 첨가하고, 70℃에서 1시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 에틸 4-옥소시클로헥산-1-카르복실레이트(1g)의 클로로포름(5mL) 용액을 첨가하고, 70℃에서 5시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(0.82g)을 얻었다.

[스텝 2] 7-에틸 3-메틸 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-3,7-디카르복실레이트의 제조

스텝 1에서 얻은 에틸 4-브로모-3-포르밀시클로헥사-3-엔-1-카르복실레이트(0.2g)의 1,4-디옥산(5mL) 용액을 탈기 후, 아르곤 분위기하, 실온에서 교반하면서, Pd(OAc)₂(17mg), 트리(o-트릴)포스핀(47mg), DIPEA(0.27mL), 2-아세트아미도아크릴산메틸(0.14g)을 첨가하고, 100℃에서 2시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(70mg)을 얻었다.

[스텝 3] 7-(에톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복시산의 제조

스텝 2에서 얻은 7-에틸 3-메틸 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-3,7-디카르복실레이트(20mg)의 아세토니트릴(1mL) 용액에, 실온에서 교반하면서, 요오드화 리튬(30mg)을 첨가하고, 90℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 1 M 염산을 첨가하고 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축하여, 표기 화합물(17mg)을 얻었다.

참고예 34 6-(메톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복시산

[스텝 1] 2-벤질 6-메틸 이미다조[1,2-a]피리딘-2,6-디카르복실레이트의 제조

6-아미노니코틴산메틸(0.60g)의 1,4-디옥산(10mL) 용액에, 실온에서 교반하면서 3-브로모피루빈산(0.724g)을 첨가하고, 110℃에서 5시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 감압하 농축했다. 잔류물에 DMF(10mL)를 첨가하고, 실온에서 교반하면서 탄산칼륨(1.6g), 브롬화벤질(0.94mL)을 첨가하고, 60℃에서 2시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(0.58g)을 얻었다.

[스텝 2] 6-(메톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복시산의 제조

스텝 1에서 얻은 2-벤질 6-메틸 이미다조[1,2-a]피리딘-2,6-디카르복실레이트(0.20g)의 메탄올(10mL) 용액에, 아르곤 분위기하, 실온에서 교반하면서, 10％ Pd-C(68mg)를 첨가하고, 0.4 MPa의 수소 분위기하 50℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 불용물을 여과 분별한 후, 감압하 농축하여, 표기 화합물(0.14g)을 얻었다.

참고예 35 5-(메톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복시산

[스텝 1] 벤질 5-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

에틸 5-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실레이트(60mg)의 THF(1mL), 물(1mL) 용액에, 실온에서 교반하면서 수산화리튬 일수화물(28mg)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 1 M 염산을 첨가하고 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물에 DMF(2mL)를 첨가하고, 실온에서 교반하면서 탄산칼륨(93mg), 브롬화벤질(0.053mL)을 첨가하고, 50℃에서 3시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(54mg)을 얻었다.

[스텝 2] 2-벤질 5-에틸 피라졸로[1,5-a]피리딘-2,5-디카르복실레이트의 제조

스텝 1에서 얻은 벤질 5-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실레이트(50mg)의 에탄올(1mL), DMF(1mL) 용액에, 실온에서 교반하면서, Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(12mg), DIPEA(0.052mL)를 첨가하고, 탈기 후, 일산화탄소 분위기하, 80℃에서 4시간 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물, 초산에틸로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(32mg)을 얻었다.

[스텝 3] 5-(메톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복시산의 제조

스텝 2에서 얻은 2-벤질 5-에틸 피라졸로[1,5-a]피리딘-2,5-디카르복실레이트(30mg)의 에탄올(5mL) 용액에, 아르곤 분위기하, 실온에서 교반하면서, 10％ Pd-C(20mg)를 첨가하고, 0.4 MPa의 수소 분위기하 50℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 불용물을 여과 분별한 후, 감압하 농축하여, 표기 화합물(18mg)을 얻었다.

참고예 36 5-(3-에톡시-2-플루오로-3-옥소프로필)피리딘-2-카르복시산 염산염

[스텝 1] tert-부틸 5-(3-에톡시-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피리딘-2-카르복실레이트의 제조

tert-부틸 5-포르밀피리딘-2-카르복실레이트(83mg), 염화리튬(34mg), 트리에틸 2-플루오로-2-포스포노아세테이트(0.17mL)의 THF(4mL) 용액에, 빙냉하 DBU(0.12mL)를 적하하고, 같은 온도에서 1시간 교반 후, 실온에서 밤새 교반했다. 빙냉하, 물, 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(110mg)을 얻었다.

[스텝 2] tert-부틸 5-(3-에톡시-2-플루오로-3-옥소프로필)피리딘-2-카르복실레이트의 제조

스텝 1에서 얻은, tert-부틸 5-(3-에톡시-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피리딘-2-카르복실레이트(60mg), 10％ Pd-C(43mg), THF(2mL), 이소프로판올(2mL)의 혼합물을 0.38 MPa의 수소 분위기하, 실온에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과 분별하고, 초산에틸로 세정 후, 이러한 여액을 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(43mg)을 얻었다.

[스텝 3] 5-(3-에톡시-2-플루오로-3-옥소프로필)피리딘-2-카르복시산 염산염의 제조

스텝 2에서 얻은, tert-부틸 5-(3-에톡시-2-플루오로-3-옥소프로필)피리딘-2-카르복실레이트(43mg)의 1,4-디옥산(0.40mL) 용액에, 실온에서 교반하면서, 염화수소(4 M 1,4-디옥산 용액, 0.80mL)를 첨가하고, 50℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 표기 화합물(50mg)을 얻었다.

참고예 37 5-(4-에톡시-4-옥소부틸)피리딘-2-카르복시산

[스텝 1] 벤질 5-(4-에톡시-4-옥소부틸)피리딘-2-카르복실레이트의 제조

벤질 5-브로모피리딘-2-카르복실레이트(0.70g)의 THF(4mL) 용액을 탈기하고, 아르곤 분위기하, 실온에서, SPhos(39mg), Pd(OAc)₂(11mg)를 첨가하여 탈기하고, 아르곤 분위기하, 같은 온도에서 15분간 교반했다. 여기에, 빙냉하, 4-에톡시-4-옥소부틸 아연 브로미드(0.5 M THF 용액, 5.8mL)를 적하하고 실온에서 2시간 교반했다. 빙냉하, 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하 증류 제거 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(0.41g)을 얻었다.

[스텝 2] 5-(4-에톡시-4-옥소부틸)피리딘-2-카르복시산의 제조

스텝 1에서 얻은, 벤질 5-(4-에톡시-4-옥소부틸)피리딘-2-카르복실레이트(0.41g), 10％ Pd-C(0.40g), 이소프로판올(11mL)의 혼합물을, 0.27 MPa의 수소 분위기하, 실온에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과 분별하고, 초산에틸로 세정 후, 이러한 여액을 감압하 농축했다. 잔류물에 헥산-디에틸에테르-초산에틸(3:3:1)(3mL)을 첨가하여 침전시키고, 용매를 제거 후 건조하여, 표기 화합물(0.27g)을 얻었다.

참고예 38 5-{[(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노]메틸}피리딘-2-카르복시산 2염산염

[스텝 1] tert-부틸 5-{[(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노]메틸}피리딘-2-카르복실레이트의 제조

tert-부틸 5-포르밀피리딘-2-카르복실레이트(0.10g), 메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 염산염(0.15g), 무수황산마그네슘(0.17g), TEA(0.14mL), 디클로로메탄(4mL)의 혼합물을, 실온에서 3시간 교반했다. 여기에 빙냉하 교반하면서, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(0.26g)를 첨가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 빙냉하, 포화 중조수로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하 증류 제거 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(92mg)을 얻었다.

[스텝 2] 5-{[(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노]메틸}피리딘-2-카르복시산 2염산염의 제조

스텝 1에서 얻은, tert-부틸 5-{[(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노]메틸}피리딘-2-카르복실레이트(92mg)의 1,4-디옥산(0.5mL) 용액에, 실온에서 교반하면서, 염화수소(4 M 1,4-디옥산 용액, 1.5mL)를 첨가하고, 50℃에서 8시간 교반했다. 실온으로 냉각하고, 헥산(3mL)을 첨가 후, 침전물을 여과해 취하고, 헥산으로 세정 후 건조하여 표기 화합물(88mg)을 얻었다.

참고예 39 에틸 3-[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]프로파노에이트

5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N⁷-{[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}-N⁷-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,7-디아민(30mg), 5-(3-에톡시-3-옥소프로필)피리딘-2-카르복시산(17mg), DMA(0.3mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, DIPEA(0.022mL), HATU(31mg)를 첨가하고, 50℃에서 7시간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 중조수로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(42mg)을 얻었다.

참고예 40 에틸 3-[6-({5-[2-에톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일] 프로파노에이트

5-[2-에톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-N⁷-{[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}-N⁷-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,7-디아민(30mg), 5-(3-에톡시-3-옥소프로필)피리딘-2-카르복시산 트리플루오로초산염(25mg), DMA(0.5mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, DIPEA(0.033mL), HATU(31mg)를 첨가하고, 50℃에서 7시간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 중조수로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(34mg)을 얻었다.

참고예 41 에틸 3-[6-({5-[2-시클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]프로파노에이트

5-[2-시클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-N⁷-{[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}-N⁷-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,7-디아민(30mg), 5-(3-에톡시-3-옥소프로필)피리딘-2-카르복시산 트리플루오로초산염(26mg), DMA(0.5mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, DIPEA(0.033mL), HATU(31mg)를 첨가하고, 50℃에서 7시간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 중조수로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(34mg)을 얻었다.

참고예 42 에틸 3-[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]-2-메틸프로파노에이트

참고예 39에 준한 방법에 의해, 5-(3-에톡시-3-옥소프로필)피리딘-2-카르복시산 대신에, 5-(3-에톡시-2-메틸-3-옥소프로필)피리딘-2-카르복시산(18mg)을 이용하여, 표기 화합물(35mg)을 얻었다.

참고예 43 메틸 2-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트

5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N⁷-{[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}-N⁷-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,7-디아민(30mg), 6-(메톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복시산(17mg), NMP(0.5mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, COMU(41mg), DIPEA(0.022mL)를 첨가하고, 70℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(23mg)을 얻었다.

참고예 44 에틸 2-({[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]메틸}(메틸)아미노)아세테이트

5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N⁷-{[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}-N⁷-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,7-디아민(30mg), 5-{[(2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노]메틸}피리딘-2-카르복시산 2염산염(25mg), DMA(0.3mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, DIPEA(0.049mL), HATU(31mg)를 첨가하고, 50℃에서 7시간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 중조수로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(33mg)을 얻었다.

참고예 45 에틸 4-[4-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)-1H-이미다졸-1-일]부타노에이트

5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N⁷-{[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}-N⁷-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,7-디아민(30mg), 1-(4-에톡시-4-옥소부틸)-1H-이미다졸-4-카르복시산(17mg), DMA(0.3mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, DIPEA(0.022mL), COMU(35mg)를 첨가하고, 50℃에서 밤새 교반했다. 1-(4-에톡시-4-옥소부틸)-1H-이미다졸-4-카르복시산(17mg), DIPEA(0.022mL), COMU(35mg)를 추가하고, 50℃에서 7시간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 중조수로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(23mg)을 얻었다.

참고예 46 에틸 4-[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]부타노에이트

5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N⁷-{[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}-N⁷-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,7-디아민(80mg), 5-(4-에톡시-4-옥소부틸)피리딘-2-카르복시산(56mg), DMA(2.1mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, DIPEA(0.12mL), HATU(90mg)를 첨가하고, 55℃에서 밤새 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 중조수로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 중조수, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(65mg)을 얻었다.

참고예 47 에틸 3-[6-({5-[2-에톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-2,7-나프티리딘-2-일]프로파노에이트

5-[2-에톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-N⁷-{[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}-N⁷-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,7-디아민(30mg), 7-(3-에톡시-3-옥소프로필)-5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-3-카르복시산 2염산염(26mg), DMA(0.4mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, HATU(29mg), DIPEA(0.049mL)를 첨가하고, 55℃에서 밤새 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(23mg)을 얻었다.

참고예 48 에틸 3-[6-({5-[2-시클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-2,7-나프티리딘-2-일]프로파노에이트

참고예 47에 준한 방법에 의해, 5-[2-에톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-N⁷-{[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}-N⁷-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,7-디아민 대신에, 5-[2-시클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-N⁷-{[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}-N⁷-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,7-디아민(30mg)을 이용하여, 표기 화합물(22mg)을 얻었다.

참고예 49 에틸 4-[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]부타노에이트

5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N⁷-{[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}-N⁷-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,7-디아민(30mg), 5-(4-에톡시-4-옥소부틸)피리딘-2-카르복시산(22mg), DMA(0.3mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, DIPEA(0.027mL), HATU(37mg)를 첨가하고, 55℃에서 6시간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 중조수로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(36mg)을 얻었다.

참고예 50 에틸 4-[6-({5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]부타노에이트

5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N⁷-{[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}-N⁷-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,7-디아민(30mg), 5-(4-에톡시-4-옥소부틸)피리딘-2-카르복시산(22mg), DMA(0.3mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, DIPEA(0.027mL), HATU(38mg)를 첨가하고, 55℃에서 6시간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 중조수로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(33mg)을 얻었다.

참고예 51 에틸 3-[6-({5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]프로파노에이트

5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N⁷-{[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}-N⁷-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,7-디아민(30mg), 5-(3-에톡시-3-옥소프로필)피리딘-2-카르복시산(16mg), DMA(0.3mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, DIPEA(0.021mL), HATU(30mg)를 첨가하고, 50℃에서 7시간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 중조수로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(38mg)을 얻었다.

참고예 52 에틸 4-[6-({5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]부타노에이트

5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N⁷-{[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}-N⁷-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,7-디아민(30mg), 5-(4-에톡시-4-옥소부틸)피리딘-2-카르복시산(22mg), DMA(0.3mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, DIPEA(0.026mL), HATU(37mg)를 첨가하고, 55℃에서 6시간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 중조수로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(35mg)을 얻었다.

참고예 53 에틸 N-[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-[{(1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-카르보닐]-N-메틸글리시네이트

6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-카르복시산(20mg), DIPEA(0.019mL), DMF(0.3mL)의 혼합물에, HATU(15mg)를 첨가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 여기에 에틸 메틸글리시네이트 염산염(5.9mg)을 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 여기에 DIPEA(0.011mL), HATU(15mg)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 포화 중조수, 물, 초산에틸을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(9.4mg)을 얻었다.

참고예 129 에틸 2-[4-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)-1H-이미다졸-1-일]아세테이트

5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N⁷-{[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}-N⁷-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,7-디아민(30mg), 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-4-카르복시산(15mg), DMA(0.5mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, DIPEA(0.022mL), HATU(31mg), DMAP(0.77mg)를 첨가하고, 같은 온도에서 밤새 교반 후, 50℃에서 밤새 교반했다. 여기에, 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-4-카르복시산(6.3mg), DIPEA(0.011mL), HATU(14mg)를 추가하고, 50℃에서 7시간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 중조수로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(14mg)을 얻었다.

실시예 1 3-[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]프로판산

에틸 3-[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]프로파노에이트(21mg)의 에탄올(0.5mL) 용액에, 실온에서 교반하면서, 1 M 수산화나트륨 수용액(0.16mL)을 적하하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축 후, 6 M 염산으로 중화했다. 물을 첨가하여 석출한 침전을 여과해 취하고, 건조하여 표기 화합물(17mg)을 얻었다.

실시예 2 3-[6-({5-[2-에톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]프로판산

에틸 3-[6-({5-[2-에톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]프로파노에이트(34mg)의 에탄올(0.5mL) 용액에, 실온에서 교반하면서, 1M 수산화나트륨 수용액(0.25mL)을 적하하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 6 M 염산으로 중화하고, 감압하 농축했다. 잔류물에 물을 첨가하고, 석출한 침전을 여과해 취하고, 건조하여 표기 화합물(29mg)을 얻었다.

실시예 3 3-[6-({5-[2-시클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]프로판산

에틸 3-[6-({5-[2-시클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]프로파노에이트(34mg)의 에탄올(0.5mL) 용액에, 실온에서 교반하면서, 1 M 수산화나트륨 수용액(0.25mL)을 적하하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축 후, 6 M 염산으로 중화했다. 물을 첨가하고, 석출한 침전을 여과해 취하고, 건조하여 표기 화합물(27mg)을 얻었다.

실시예 4 3-[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]-2-메틸프로판산

에틸 3-[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]-2-메틸프로파노에이트(35mg)의 에탄올(0.5mL) 용액에, 실온에서 교반하면서, 1 M 수산화나트륨 수용액(0.25mL)을 적하하고, 같은 온도에서 2.5시간 교반했다. 여기에, 1 M 수산화나트륨 수용액(0.25mL)을 추가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 6 M 염산으로 중화하고, 감압하 농축했다. 잔류물에 물을 첨가하고, 석출한 침전을 여과해 취하고, 건조하여 표기 화합물(27mg)을 얻었다.

실시예 5 2-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복시산

메틸 2-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트(23mg), THF(0.5mL), 및 물(0.5mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, 4 M 수산화나트륨 수용액(0.042mL)을 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 6 M 염산으로 중화했다. 석출한 침전을 여과해 취하고, 건조하여, 표기 화합물(18mg)을 얻었다.

실시예 6 2-({[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]메틸}(메틸)아미노)초산

에틸 2-({[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]메틸}(메틸)아미노)아세테이트(33mg), THF(0.1mL), 및 에탄올(0.5mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, 1 M 수산화나트륨 수용액(0.23mL)을 첨가하고, 같은 온도에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 6 M 염산으로 중화하고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 물을 첨가하고, 석출한 침전을 여과해 취하고, 건조하여, 표기 화합물(21mg)을 얻었다.

실시예 7 4-[4-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)-1H-이미다졸-1-일]부탄산

에틸 4-[4-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)-1H-이미다졸-1-일]부타노에이트(23mg), THF(0.2mL), 및 에탄올(0.5mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, 1 M 수산화나트륨 수용액(0.17mL)을 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 6 M 염산으로 중화하고, 감압하 농축했다. 물, 1 M 염산을 첨가하고, 석출한 침전을 여과해 취하고, 건조하여, 표기 화합물(17mg)을 얻었다.

실시예 8 4-[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]부탄산

에틸 4-[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]부타노에이트(30mg), THF(0.1mL), 및 에탄올(0.5mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, 1 M 수산화나트륨 수용액(0.22mL)을 첨가하고, 같은 온도에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 6 M 염산으로 중화하여, 감압하 농축했다. 물, 1 M 염산을 첨가하고, 석출한 침전을 여과해 취하고, 건조하여, 표기 화합물(24mg)을 얻었다.

실시예 9 3-[6-({5-[2-에톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-2,7-나프티리딘-2-일]프로판산

에틸 3-[6-({5-[2-에톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-2,7-나프티리딘-2-일]프로파노에이트(22mg), THF(0.5mL), 및 물(0.5mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, 4 M 수산화나트륨 수용액(0.037mL)을 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 6 M 염산으로 중화했다. 석출한 침전을 여과해 취하고, 건조하여, 표기 화합물(18mg)을 얻었다.

실시예 10 3-[6-({5-[2-시클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-2,7-나프티리딘-2-일]프로판산

에틸 3-[6-({5-[2-시클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-2,7-나프티리딘-2-일]프로파노에이트(22mg), THF(0.5mL), 및 물(0.5mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, 4 M 수산화나트륨 수용액(0.037mL)을 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 6 M 염산으로 중화했다. 석출한 침전을 여과해 취하고, 건조하여, 표기 화합물(18mg)을 얻었다.

실시예 11 4-[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]부탄산

에틸 4-[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]부타노에이트(36mg), THF(0.1mL), 및 에탄올(0.5mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, 1 M 수산화나트륨 수용액(0.26mL)을 적하하고, 같은 온도에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 6 M 염산으로 중화하고, 감압하 농축했다. 물, 1 M 염산을 첨가하고, 석출한 침전을 여과해 취하고, 건조하여, 표기 화합물(30mg)을 얻었다.

실시예 12 4-[6-({5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]부탄산

에틸 4-[6-({5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]부타노에이트(33mg), THF(0.1mL), 및 에탄올(0.5mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, 1 M 수산화나트륨 수용액(0.23mL)을 적하하고, 같은 온도에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 6 M 염산으로 중화하고, 감압하 농축했다. 물, 1 M 염산을 첨가하고, 석출한 침전을 여과해 취하고, 건조하여, 표기 화합물(26mg)을 얻었다.

실시예 13 3-[6-({5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]프로판산

에틸 3-[6-({5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]프로파노에이트(38mg), THF(0.2mL), 및 에탄올(0.5mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, 1 M 수산화나트륨 수용액(0.27mL)을 적하하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 6 M 염산으로 중화하고, 감압하 농축했다. 물, 1 M 염산을 첨가하고, 석출한 침전을 여과해 취하고, 건조하여, 표기 화합물(34mg)을 얻었다.

실시예 14 4-[6-({5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]부탄산

에틸 4-[6-({5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]부타노에이트(35mg), THF(0.1mL), 및 에탄올(0.5mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, 1 M 수산화나트륨 수용액(0.25mL)을 적하하고, 같은 온도에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 6 M 염산으로 중화하고, 감압하 농축했다. 물, 1 M 염산을 첨가하고, 석출한 침전을 여과해 취하고, 건조하여, 표기 화합물(30mg)을 얻었다.

실시예 27 3-[6-({5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(에톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]프로판산

에틸 3-[6-({5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(에톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]프로파노에이트(36mg), THF(0.52mL), 메탄올(0.52mL), 및 물(0.52mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, 수산화리튬 일수화물(12mg)을 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 물로 희석 후, 2 M 염산으로 중화했다. 석출한 침전을 여과해 취하고, 건조하여, 표기 화합물(27mg)을 얻었다.

실시예 40 1-[6-({5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(에톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리다진-3-일]아제티딘-3-카르복시산

[스텝 1] 6-클로로-N-{5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(에톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리다진-3-카르복사미드의 제조

5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N⁷-{[1-(에톡시메틸)시클로펜틸]메틸}-N⁷-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,7-디아민(51mg), 6-클로로피리다진-3-카르복시산(16mg)의 DMF(1mL) 용액에, 실온에서 교반하면서, EEDQ(26mg)를 첨가하고, 같은 온도에서 26시간 교반했다. 여기에, 빙냉하, 6-클로로피리다진-3-카르복시산(4.9mg), 및 EEDQ(7.6mg)를 추가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 중조수, 물, 희염산, 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하 증류 제거 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(34mg)을 얻었다.

[스텝 2] 에틸 1-[6-({5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(에톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리다진-3-일]아제티딘-3-카르복실레이트의 제조

스텝 1에서 얻은, 6-클로로-N-{5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(에톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리다진-3-카르복사미드(15mg), 에틸 아제티딘-3-카르복실레이트 염산염(7.9mg), DIPEA(0.021mL), NMP(0.5mL)의 혼합물을 70℃에서 2시간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(11mg)을 얻었다.

[스텝 3] 1-[6-({5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(에톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리다진-3-일]아제티딘-3-카르복시산의 제조

스텝 2에서 얻은, 에틸 1-[6-({5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(에톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리다진-3-일]아제티딘-3-카르복실레이트(11mg), THF(0.5mL), 및 에탄올(0.5mL)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, 2 M 수산화나트륨 수용액(0.047mL)을 적하하고, 같은 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축 후, 잔류물을 물로 희석하고, 2 M 염산으로 중화했다. 석출한 침전을 여과해 취하고, 건조하여, 표기 화합물(7.5mg)을 얻었다.

실시예 93 N-{5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}-5-[2-(메탄술포닐카르바모일)에틸]피리딘-2-카르복사미드

3-[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]프로판산(40mg)의 디클로로메탄(0.5mL) 용액에, 빙냉하, DMAP(20mg), EDCI(15mg)를 첨가하고, 계속해서 메탄술폰아미드(7.0mg)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 여기에, 빙냉하, DMAP(7.5mg), EDCI(5.9mg)를 추가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 1 M 염산으로 희석하고, 초산에틸로 추출 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하 증류 제거 후, 잔류물을 역상(逆相) 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사(殘渣)에 헥산-디에틸에테르 혼합 용매를 첨가하여 석출한 침전을 여과해 취하고, 건조하여, 표기 화합물(30mg)을 얻었다.

실시예 111 N-{5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일} -5-[2-(메톡시카르바모일)에틸]피리딘-2-카르복사미드

3-[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]프로판산(20mg)의 DMF(0.5mL) 용액에, 실온하 DIPEA(0.016mL), HATU(15mg)를 첨가하고, 같은 온도에서 10분간 교반했다. 여기에, O-메틸히드록실아민 염산염(3.3mg)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 포화 중조수로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 용매를 감압하 증류 제거 후, 잔사를 헥산-클로로포름 혼합 용매로 희석하고, 슬러리 교반 후, 침전물을 여과해 취하고, 건조하여 표기 화합물(15mg)을 얻었다.

실시예 116 5-{2-[(시클로프로판술포닐)카르바모일]에틸}-N-{5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-카르복사미드

3-[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]프로판산(20mg)의 THF(0.61mL) 용액에, 실온하, CDI(10mg)를 첨가하고, 같은 온도에서 밤새 교반했다. 여기에 시클로프로판술폰아미드(5.6mg), DBU(0.014mL)를 첨가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물을 1 M 염산으로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하 증류 제거 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔사를 헥산-클로로포름 혼합 용매로 희석하고, 슬러리 교반 후, 침전물을 여과해 취하고, 건조하여 표기 화합물(19mg)을 얻었다.

실시예 122 1-({[6-({5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]메틸}아미노)시클로부탄-1-카르복시산

5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N⁷-{[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}-N⁷-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,7-디아민(30mg), 5-({[1-(메톡시카르보닐)시클로부틸]아미노}메틸)피리딘-2-카르복시산 2염산염(27mg), DMA(0.61mL)의 혼합물에, 실온하, DIPEA(0.047mL), HATU(32mg)를 첨가하고, 55℃에서 11시간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 물, 포화 중조수로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 감압하 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 1-({[6-({5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]메틸}아미노)시클로부탄-1-카르복실레이트(41mg)를 얻었다. 이것을 에탄올(1.1mL), THF(0.18mL)로 희석하고, 빙냉하, 2 M 수산화나트륨 수용액(0.14mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 2 M 염산으로 중화 후, 물로 희석하고, 석출한 침전을 여과해 취하고, 건조하여 표기 화합물(29mg)을 얻었다.

이하에 기재하는 표 1∼표 65에, 참고예 및 실시예 화합물을 나타낸다.

표 중, 참조 참고예란, 당해 화합물이, 그 번호에 해당하는 참고예 번호의 화합물의 제조법에 준한 방법에 의해, 대응하는 원료를 이용하여 제조한 것을 나타낸다. 예를 들면, 참조 참고예의 번호가 1인 참고예 화합물은, 참고예 1에 준한 방법에 의해 제조한 것을 의미한다.

표 중, 참조 실시예란, 당해 화합물이, 그 번호에 해당하는 실시예 번호의 화합물의 제조법에 준한 방법에 의해, 대응하는 원료를 이용하여 제조한 것을 나타낸다. 예를 들면, 참조 실시예의 번호가 1인 실시예 화합물은, 실시예 1에 준한 방법에 의해 제조한 것을 의미한다.

표 중, 화학명이란, 당해 참고예 및 실시예의 번호에 대응하는 화합물의 명칭을 나타낸다.

표 중, 데이터란, 이러한 화합물의 기기 분석 데이터를 나타낸다. 예를 들면, 질량 분석 데이터(m/z 값), ¹H NMR 데이터(피크의 δ(ppm)), 원소 분석 데이터(C, H, N의 조성(％)) 등이 해당된다.

[표 1]

[표 2]

[표 3]

[표 4]

[표 5]

[표 6]

[표 7]

[표 8]

[표 9]

[표 10]

[표 11]

[표 12]

[표 13]

[표 14]

[표 15]

[표 16]

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[표 18]

[표 19]

[표 20]

[표 21]

[표 22]

[표 23]

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[표 25]

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[표 28]

[표 29]

[표 30]

[표 31]

[표 32]

[표 33]

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[표 35]

[표 36]

[표 37]

[표 38]

[표 39]

[표 40]

[표 41]

[표 42]

[표 43]

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[표 45]

[표 46]

[표 47]

[표 48]

[표 49]

[표 50]

[표 51]

[표 52]

[표 53]

[표 54]

[표 55]

[표 56]

[표 57]

[표 58]

[표 59]

[표 60]

[표 61]

[표 62]

[표 63]

[표 64]

[표 65]

이하에, 본 발명에 이용되는 화합물의 생물 시험예를 나타낸다.

각 실시예의 화합물의 약리 활성을 이하의 시험에 의해 조사했다. 또한, 이하의 설명에서, 각 실시예의 화합물을 각 「피험 화합물」이라고 하는 경우가 있다.

＜시험예 1: M3 PAM 활성의 평가＞

인간 무스카린 M3 수용체 유전자(GenBank 등록 번호: NM_000740.2)를 도입하여 M3 수용체를 안정 발현한 CHO-K1 세포(이하, 「M3R 발현 세포」라고 칭하는 경우가 있다)를 37℃, 5％ CO₂의 조건하에서 증식용 배지를 이용하여 계대배양했다. 증식용 배지로서, 최종 농도 10％의 비동화 소 태아 혈청(Cat. No.172012, Sigma사제조), 최종 농도 2mM의 GlutaMAX(등록상표)(Cat. No.35050, GIBCO사 제조), 최종 농도 20U/mL의 페니실린 및 20μg/mL의 스트렙토마이신(페니실린-스트렙토마이신 혼합 용액, Cat. No.26253-84, 나카라이 테스크 가부시키가이샤 제조), 최종 농도 0.2mg/mL의 G418(Cat. No.16513-26, 나카라이 테스크 가부시키가이샤 제조)을 포함하는 alpha Modified Eagle Minimum Essential Medium(α-MEM, D8042, Sigma사 제조)을 이용했다.

세포내 Ca²⁺ 농도의 측정 전날에, 증식용 배지에 M3R 발현 세포를 현탁하고, 40,000개/웰이 되도록 흑색 투명 바닥의 96웰 플레이트(Cat. No.215006, Porvair Sciences사 제조)에 파종했다. 96웰 플레이트에 파종한 M3R 발현 세포를 37℃, 5％ CO₂의 조건하에서 하룻밤 배양했다.

칼슘 측정 어세이 키트(Screen QuestFluo-8 Medium Removal Calcium Assay Kit, Cat. No.36309, AAT Bioquest사 제조)를 이용해, 첨부 설명서에 준하여 M3R 발현 세포내의 Ca²⁺ 농도를 측정했다. 측정일에 증식용 배지를 제거하고, 96웰 플레이트에 100μL/웰의 로딩 버퍼를 첨가하고, 37℃, 5％ CO₂ 조건하에서 30분간 배양한 후에, 실온에서 30분간 정치했다. 이것에 의해, 가시광 여기(勵起)의 칼슘 지시약(Fluo-8(등록상표), AAT Bioquest사 제조)을 M3R 발현 세포에 부하했다. 로딩 버퍼로서, 칼슘 지시약을 포함하는 완충액을 이용했다. 완충액으로서, 최종 농도 20mM의 HEPES(Cat. No.340-01371, 가부시키가이샤 도진 가가쿠 겐큐쇼 제조) 및 최종 농도 2.5mM의 probenecid(165-15472, 와코 준야쿠 가부시키가이샤 제조)를 포함하는 pH 7.4의 행크스 평형 염류 용액(HBSS 완충액)을 이용했다. 또한, 행크스 평형 염류 용액은 10×HBSS(Cat. No.14065-056, GIBCO사 제조)를 초순수로 10배 희석하여 조제했다.

그 후, 96웰 플레이트를 형광 스크리닝 시스템(FLIPR TETRA(등록상표), Molecular Devices사 제조) 중으로 옮겨, 피험 화합물에 의한 세포내 Ca²⁺ 농도 의존성의 형광 강도를 측정했다. 또한, 형광 강도의 측정에 있어서, 여기 파장을 470nm-495nm로 하고, 형광 파장을 515nm-575nm로 했다.

96웰 플레이트에 피험 화합물을 포함하는 매체 또는 매체만을 첨가하고, 2분간 형광 강도를 측정했다. 매체로서 HBSS 완충액을 이용했다. 또한, 피험 화합물은 디메틸술폭시드에 용해시킨 후에 HBSS 완충액에 첨가했다. 이때, 디메틸술폭시드의 최종 농도를 2.5％로 했다. 또, 피험 화합물의 최종 농도를 0μM∼30μM의 범위에서 가변했다. 그 후에, 최대 활성의 약 20％의 작용을 부여하는 EC₂₀(20％ Effective Concentration)의 아세틸콜린을 첨가하고, 형광 강도를 1분간 측정했다. 이때, EC₂₀은 약 10nM∼30nM의 범위였다.

피험 화합물 대신에 HBSS 완충액만을 첨가하여 최종 농도 100μM의 아세틸콜린을 첨가한 경우의 형광 강도 Lb를 100％로 하고, EC₂₀의 아세틸콜린 존재하에서 피험 화합물 대신에 HBSS 완충액만을 첨가한 경우의 형광 강도 La를 0％로 했다. 또, 피험 화합물을 첨가한 경우의 형광 강도를 Lc로 하고, 피험 화합물에 의한 형광 강도의 증강률 Gr(단위: ％)을 하기의 식 (1)에 의해 산출했다. 증강률 Gr에 의거하여 피험 화합물의 M3 PAM 활성을 평가했다.

Gr＝100×(Lc-La)/(Lb-La) … (1)

피험 화합물의 각 농도에서의 증강률 Gr에 의거하여 통계 프로그램(SAS 시스템, SAS Institute Japan)을 이용해, 로지스틱식에 의해 증강률 Gr의 EC₅₀(50％ Effective Concentration)를 추정했다. 본 시험의 결과를 표 66∼표 68에 나타낸다. 증강률 Gr의 EC₅₀가 낮을수록 M3 PAM 활성이 높다고 판단했다.

[표 66]

[표 67]

[표 68]

표 66∼표 68에 나타내는 바와 같이, 피험 화합물은 모두 높은 M3 PAM 활성을 나타내는 것을 알 수 있었다.

또한, 아세틸콜린 비존재하에서 피험 화합물 단독의 첨가에서는 형광 강도는 상승하지 않았다. 이것에 의해, 피험 화합물은 M3 수용체 아고니스트 활성을 나타내지 않는 것을 알 수 있었다.

＜시험예 2: 마취 래트 골반신경 전기자극 유발 방광내압 상승에서의 작용＞

생체내(In vivo)에서의 신경자극 의존적인 방광 수축의 작용으로서, 래트를 이용한 골반신경 전기자극 유발 방광내압 상승에 대한 피험 화합물의 작용을 이하의 방법으로 측정했다.

SD계 자성(雌性) 래트(니혼 에스엘씨 가부시키가이샤)에 대해, 1200mg/kg의 우레탄(와코 준야쿠 고교 가부시키사이샤 제조)을 피하 투여하여 마취하고, 그 후에 래트의 하복부를 정중선에서 절개했다. 양측의 요관을 결찰 절단한 후, 방광내압 측정용 캐뉼라(PE-60, BECTON DICKINSON사 제조)를 외요도구로부터 방광내로 삽입하고, 봉합사에 의해 고정했다. 방광내에 삽입한 캐뉼라를 통해 약 200μL의 생리식염수를 주입한 후, 다른쪽을 압력 트랜스듀서에 접속하여 방광내압을 측정했다.

실체 현미경 관찰하에 래트의 방광 근방의 골반신경을 박리하여 신경자극용 전극(K2-14015M-PT, 가부시키가이샤 브레인사이언스·이데아 제조)을 유치(留置)했다. 래트의 복강내에는 유동 파라핀(26114-75, 나카라이 테스크 가부시키가이샤 제조)을 채웠다. 수술 후 안정 기간을 둔 후, 전기자극 장치(SEN-7203, 니혼 고덴 고교 가부시키가이샤 제조)를 이용해 골반신경을 전기자극하여 방광내압 상승을 야기시켰다. 이때, 자극 빈도를 8Hz, 펄스 폭을 0.3m초, 자극 시간을 10초간으로 했다. 전기자극 장치에 있어서, 방광내압의 상승 폭이 10V 자극 시의 약 50％∼70％가 되도록 전압을 조정했다.

그 후, 10분 간격의 전기자극을 반복하고, 전기자극에 의한 방광내압 상승이 3회 이상 안정된 후에, 피험 화합물(투여량 0.3mg/kg), 디스티그민 브롬화물(투여량 0.03, 0.1mg/kg) 또는 매체를 대퇴 정맥에 유치한 카테테르를 통해 1.0mL/kg으로 단회 정맥내 투여하고, 피험 화합물의 방광내압 상승에 대한 작용을 1시간 측정했다. 매체로서 생리식염수를 이용하고, 피험 화합물은 디메틸술폭시드에 용해시킨 후에 매체에 첨가했다. 이때, 디메틸술폭시드의 최종 농도를 10％로 했다.

반응 데이터(방광내압)를 데이터 수집·해석 시스템(PowerLab(등록상표), ADInstruments사 제조)을 통해 퍼스널 컴퓨터에 도입하고, 해석용 소프트(LabChart(등록상표), ADInstruments사 제조)로 해석했다. 각 전기자극에 대해 방광내압 상승의 AUC(방광내압의 추이 곡선 아래 면적)를 산출하고, 피험 화합물 투여 전의 값(AUC)에 대한 변화율 Rc(단위: ％)를 하기의 식 (2)에 의해 산출했다. 식 (2)에 있어서, Ab는 피험 화합물 투여 전의 AUC를 나타내고, Aa는 피험 화합물 투여 후의 AUC를 나타낸다. 그리고, 피험 화합물 투여 후 1시간 동안에서의 최대 작용(최대의 변화율 Rc)을 피험 화합물의 작용으로 했다. 변화율 Rc가 클수록, 방광 수축력을 증강하는 작용이 크고 방광내압 상승 작용이 크다. 본 시험의 결과를 표 69에 나타낸다.

Rc＝100×(Aa-Ab)/Ab … (2)

[표 69]

피험 화합물은 모두 방광 수축력 증강 작용을 나타냈다. 또한, 디스티그민 브롬화물도 방광 수축력 증강 작용을 나타냈지만, 0.1mg/kg에서 니코틴성의 부작용(섬유다발 연축)이 관찰되었다.

또, 본 시험에서 평가한 피험 화합물은 모두 래트에게 전기자극을 주지 않는 상태에서는 방광내압 상승을 야기하지 않았다. 이것에 의해, 피험 화합물 단독으로는 방광내압 상승 작용을 나타내지 않는 것이 확인되었다.

이상으로부터, 표 69에 기재한 피험 화합물은, 래트에 있어서, 피험 화합물 단독으로는 방광내압 상승 작용을 나타내지 않지만, 골반신경 전기자극 유발 방광내압 상승을 증강하는 작용을 갖는 것이 확인되었다.

또한, 피험 화합물은 단독으로는 M3 수용체에 대한 아고니스트 작용을 나타내지 않고 신경자극 의존적인 방광 수축 증강 작용을 갖는다. 이것에 의해, M3 PAM 활성을 갖는 피험 화합물은 보다 생리적인 조건하에 M3 수용체의 시그널 레벨을 증강할 수 있어, M3 수용체가 관여하는 질환에 대한 치료상 유망한 것이 기대된다. 또, 피험 화합물은, 기존의 약제(예를 들면 디스티그민 브롬화물)에 보고되는 콜린작동성 유래의 부작용(콜린작동성 크리제)을 회피할 수 있을 가능성이 있어, 보다 안전성이 뛰어난 치료약이 될 수 있다.

＜시험예 3: 래트 요부(腰部) 척주관 협착증 모델에서의 작용＞

8주령의 SD계 자성 래트(니혼 쿠레아 가부시키가이샤)에 대해, 40mg/kg의 케타민(케타랄(등록상표), 다이이찌산교 가부시키가이샤 제조) 및 5mg/kg의 크실라진(세락탈(등록상표), 바이엘 야쿠힝 가부시키가이샤 제조)의 혼합 마취를 복강내 투여하여, 래트를 마취한다. 마취하에서 래트의 등부(背部)를 절개하여, 제 5 요추궁(腰椎弓) 및 제 6 요추궁을 노출시킨다.

제 5 요추궁에 직경 약 1.5mm의 구멍을 천공하고, 실리콘 고무(가부시키가이샤 코쿠고 제조)의 소편(小片)을 제 5 요추와 제 6 요추 사이의 경막외강에 삽입한다. 이것에 의해, 래트의 마미신경을 압박한다. 마미신경을 압박한 래트를, 이하, 처치 래트라고 하는 경우가 있다. 또한, 소편은 세로 3.5mm, 가로 5.0mm, 두께 0.5mm로 형성한다. 소편의 삽입 후에 절개 부분을 봉합하여 절개 부분을 닫는다. 그 후, 처치 래트에게 항생물질(주사용 비크실린, 1마리당 100mg, 메이지 세이카 가부시키가이샤 제조)을 전신 투여한다.

마미신경 압박 처치 2주일 후에, 처치 래트에 대하여 일정량의 주사용수(이하, 「물」이라고 한다)를 경구투여로 부하한 후에, 처치 래트를 대사 케이지(가부시키가이샤 나쯔메 세이사쿠쇼 제조)에 넣어, 물 부하 개시부터 6시간 내의 배뇨량을 측정한다. 물 부하의 1시간 전에 0.5％ 메틸 셀룰로오스 수용액(매체)에 용해한 피험 화합물, 디스티그민 브롬화물 또는 매체만을 처치 래트에게 단회 경구 투여한다. 배뇨량을 전자 천칭(GX-200, 가부시키가이샤 에이·앤드·디 제조)에 의해 측정하고, 데이터 수집·해석 시스템(PowerLab(등록상표), ADInstruments사 제조)을 통해 퍼스널 컴퓨터에 도입하여, 해석용 소프트(LabChart(등록상표), ADInstruments사 제조)로 해석한다. 또한, 대사 케이지의 크기는 폭 230mm, 길이 220mm, 높이 150mm로 한다.

물 부하 후 6시간까지의 총배뇨량을 평가한다. 또한, 물 부하 개시의 6시간 후에 처치 래트를 대사 케이지로부터 꺼내어, 처치 래트의 하복부를 손가락으로 누름으로써 지압 배뇨를 행하여, 잔뇨량을 측정한다.

시험예 1 및 시험예 2에 기재한 바와 같이, 본 발명 화합물은, M3 PAM 활성을 나타내고, 생체내 모델에 대하여 유효한 점에서, 예를 들면, 저활동 방광, 저긴장성 방광, 무수축 방광, 배뇨근 저활동 및 신경인성 방광에서의 배뇨 장애나 축뇨 장애의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.

제제예 1

정제(내복정)

처방 1정 80mg 중

실시예 1의 본 발명 화합물 5.0mg

옥수수 전분 46.6mg

결정 셀룰로오스 24.0mg

메틸 셀룰로오스 4.0mg

스테아린산 마그네슘 0.4mg

이 비율의 혼합 분말을 통상의 방법에 의해 타정 성형하여 내복정으로 한다.

본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염은, M3 PAM 활성을 나타내는 점에서, M3 수용체가 관여하는, 방광·요로계 질환에서의 배뇨 장애 또는 축뇨 장애, 녹내증(綠內症) 또는 당뇨병의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.

Claims

다음의 식 [1]로 표시되는 아자벤즈이미다졸 화합물, 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물:
[화학식 1]

[식 중,
R¹은, 수소 원자, 또는 알킬이거나, 또는 2개의 R¹이 인접하는 탄소 원자와 함께, 3∼7원의 시클로알킬, 또는 산소를 함유하는 비방향족 복소환을 형성해도 되고,
R²는 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬이 치환된 알킬, 또는 알콕시알킬이며,
R³는 수소 원자, 알킬, 또는 알콕시알킬이고,
R⁴는 알킬, 트리할로알킬, 알콕시, 시아노, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되어 있어도 되는 피리딜, 또는 트리할로알킬, 할로겐, 알콕시, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개∼3개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐이며,
Ar은, 방향족 탄소환식기, 또는 방향족 복소환식기이고,
Ar에 관한 방향족 탄소환식기 및 방향족 탄소복소환식기는 이하의 (1)∼(3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되며,
(1) 할로겐
(2) 알킬
(3) 알콕시,
L¹은, 결합손, (C1∼C6) 알킬렌, (C1∼C6) 할로알킬렌, (C1∼C6) 알킬렌-N(Ra)-, (C1∼C6) 알킬렌-O-, 또는 -C(O)-이고,
여기에서, Ra는 수소 원자, 또는 알킬이며,
X는, 시클로알킬, 알킬, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소복소환식기, 또는 결합손이고,
L²는, 결합손, (C1∼C6) 알킬렌, -O-(C1∼C6) 알킬렌, 또는 -N(Rb)-(C1∼C6) 알킬렌이며,
여기에서 Rb는 수소 원자, 또는 알킬이고,
Y는, OH, NHSO₂(알킬), NHSO₂(시클로알킬), NHSO₂(할로알킬), NHSO₂(모노알킬아미노), NHSO₂(디알킬아미노), NHSO₂(알콕시), NH(알콕시), 또는 NH(알킬)이다].
제 1 항에 있어서,
R¹이 알킬, 또는 2개의 R¹이 인접하는 탄소 원자와 함께, 3∼7원의 시클로알킬이고,
R²가 알킬이며,
R³가 알킬이고,
R⁴가 트리할로알킬, 알콕시, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되어 있어도 되는 피리딜, 또는 트리할로알킬, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개∼3개의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐인, 아자벤즈이미다졸 화합물, 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
제 1 항에 있어서,
R¹이, 2개의 R¹이 인접하는 탄소 원자와 함께, 3∼7원의 시클로알킬을 형성하고,
R²가 알킬이며,
R³가 알킬이고,
R⁴가 트리할로알킬, 및 이하의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 기로 치환되어 있는 피리딜
(1) 알콕시
(2) 시클로알킬,
Ar이, 방향족 복소환식기이고,
L¹은, 결합손, (C1∼C6) 알킬렌, (C1∼C6) 알킬렌-N(Ra)-이며,
여기에서, Ra는 알킬이고,
X가 결합손이며,
L²가 결합손이고,
Y가 OH인 아자벤즈이미다졸 화합물, 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
아자벤즈이미다졸 화합물이 다음의 (1)∼(14) 중 어느 것에 기재한 화합물인, 아자벤즈이미다졸 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
(1) 3-[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]프로판산,
(2) 3-[6-({5-[2-에톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]프로판산,
(3) 3-[6-({5-[2-시클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]프로판산,
(4) 3-[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]-2-메틸프로판산,
(5) 2-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복시산,
(6) 2-({[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]메틸}(메틸)아미노)초산(酢酸),
(7) 4-[4-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)-1H-이미다졸-1-일]부탄산,
(8) 4-[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]부탄산,
(9) 3-[6-({5-[2-에톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-2,7-나프티리딘-2-일]프로판산,
(10) 3-[6-({5-[2-시클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-2,7-나프티리딘-2-일]프로판산,
(11) 4-[6-({5-[6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]부탄산,
(12) 4-[6-({5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로펜틸]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]부탄산,
(13) 3-[6-({5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]프로판산,
(14) 4-[6-({5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-7-({[1-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}(메틸)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}카르바모일)피리딘-3-일]부탄산.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재한 아자벤즈이미다졸 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재한 아자벤즈이미다졸 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 M3 포지티브 알로스테릭 모듈레이터(PAM).
제 1 항 내지 제 4 중 어느 한 항에 기재한 아자벤즈이미다졸 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는,
M3 수용체가 관여하는, 방광·요로계 질환에서의 배뇨 장애, 또는 축뇨 장애, 녹내장 또는 당뇨병의 예방제 또는 치료제.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
M3 수용체가 관여하는 방광·요로계 질환에서의 배뇨 장애 또는 축뇨 장애가, 저활동 방광, 저긴장성 방광, 무수축 방광, 배뇨근 저활동, 신경인성 방광, 요도 이완 부전 또는 배뇨근-외요도 괄약근 협조 부전에 의한 것인, 예방제 또는 치료제.