BR112020021966A2 - dispositivos médicos, veículos de liberação e fabricação dos mesmos - Google Patents
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Abstract
A divulgação fornece novos dispositivos médicos e métodos de fabricação, bem como produtos químicos que aumentam a liberação de produtos farmacêuticos a partir de um emplastro transdérmico, em que o emplastro pode incluir um filme, adesivo, emulsificante, taquificante ou hidrogel.
Description
[0001] A divulgação refere-se a emplastro, comprimidos, cápsulas e pílulas de entrega transdérmica, bem como a emplastros bucais e emplastros dérmicos, cada um dos quais pode conter uma formulação que fornece um agente farmacêutico, tal como um fármaco ou produto nutracêutico. O fármaco pode ser um ou mais canabinoides.
[0002] Os emplastros dérmicos podem assumir a forma de um emplastro de estilo monolítico ou de um sistema de reservatório (consultar, PATENTES DE CARTA US nos. 9.562.340 e 10.272.125 de Weimann). O emplastro de estilo monolítico pode assumir a forma de um sanduíche, em que a face exposta à atmosfera é um suporte, em que a face oposta é um forro removível e em que o preenchimento do sanduíche é uma matriz que inclui um adesivo e um agente farmacêutico, tal como um fármaco ou produto nutracêutico. Antes de aplicar o emplastro na pele, um forro removível é removido e descartado.
[0003] Em relação ao emplastro do tipo reservatório, o reservatório pode conter um agente farmacêutico que é um fármaco ou produto nutracêutico. O reservatório também contém um carreador líquido e um agente gelificante. O reservatório pode ser definido por um suporte e por uma membrana permeável, que juntas assumem uma conformação do tipo “ravióli”. A membrana permeável é opcionalmente revestida com um adesivo que medeia a ligação do adesivo à pele. De um lado do adesivo está a membrana permeável e do outro lado está um forro removível. Antes de aplicar o emplastro na pele, um forro removível é removido e descartado.
[0004] Os emplastros dérmicos são usados para fornecer capsaicina para reduzir a dor. O emplastro fornece capsaicina. A capsaicina atua sobre nociceptores periféricos. O emplastro pode ser aplicado por cerca de uma hora, em que o resultado é a redução da dor por várias semanas (consultar Peppin et al (2011) J. Pain Res. 4: 385 a 392). Os emplastros dérmicos também são usados para fornecer torigotina para o tratamento da doença de Parkinson, e em que o emplastro fornece entrega contínua de fármaco ao longo de 24 horas, resultando em farmacocinética plasmática semelhante àquela com infusões i.v.. A rotigotina age sobre receptores de dopamina (consultar Elshoff et al (2015) Drugs. 75: 487 a 501). Como outro exemplo, os emplastros dérmicos podem fornecer estrogênio para terapia para mulheres na pós-menopausa e fornecer etinilestradiol e norelgestromina para contracepção. O emplastro contraceptivo é usado por 7 dias e fornece concentrações sistêmicas semelhantes às de um anticoncepcional oral diário (consultar Jung et al (2013) Drugs. 13: 223 a 233).
[0005] A presente divulgação fornece comprimidos, cápsulas, pílulas e tiras sublinguais, bem como emplastros bucais e emplastros dérmicos. Esses objetos são fornecidos aqui como comprimidos, cápsulas, tiras e emplastros novos e aprimorados que contêm um ou mais fármacos. Também são fornecidos esses mesmos objetos novos e aprimorados, que não contêm um ou mais fármacos, por exemplo, que podem ser usados como um placebo.
[0006] A presente divulgação aborda uma necessidade não atendida de comprimidos sublinguais, cápsulas e pílulas, emplastros dérmicos, emplastros sublinguais e emplastros bucais que fornecem agentes farmacêuticos, tal como um canabinoide, melatonina, capsaicina, lidocaína, ácido salicílico, sildenafila ou uma vitamina, tal como vitamina B1, vitamina D3, vitamina B12 ou vitamina C.
[0007] De forma resumida, a presente divulgação fornece uma composição com capacidade para ser usada em um emplastro bucal, emplastro sublingual, pílula, comprimido ou um emplastro dérmico, em que a composição compreende um ou mais dentre um adesivo acrílico com não funcionalidade e um adesivo apenas com funcionalidade de OH, que compreende ainda um ou mais dos intensificadores selecionados dentre azona, ácido oleico e dimetilsulfóxido (DMSO); um poli-isobutileno (adesivo de PIB) com taquificantes que melhoram a adesão à pele com o uso de adesivo acrílico sensível à pressão misturado a 1 a 50%, opcionalmente com uma resina de hidrocarboneto cicloalifático; um adesivo de PIB com intensificadores: a 3% de azona ou ácido oleico dobra a entrega transdérmica de PIB; óleo de cânhamo com CBD de concentração de 80 a 95% que contém pelo menos um terpeno; um hidrogel semissólido que é saturado com canabidiol (CBD) e tetra- hidroxanabinol (THC); um hidrogel semissólido que compreende um óleo que consiste essencialmente em CBD e THC (80 a 95%, de peso/vol), em combinação com etanol/água (80/20, vol/vol), opcionalmente com um ou mais intensificadores selecionados a partir de azona, ácido oleico e limoneno; um hidrogel semissólido saturado com óleos CBD e THC (de 80 a 95%, peso/vol), em que o óleo é misturado com EtOH/água (80/20, vol/vol), opcionalmente com um ou mais intensificadores selecionados a partir de azona, ácido oleico e limoneno; ou um óleo de THC de THC (80 a 95%) misturado com 1 a 20% de EtOH ou com 1 a 10% de EtOH/água (80/20, vol/vol) em que a inclusão de mais de 10% de etanol é capaz de diminuir o fluxo de liberação de THC como determinável com um emplastro de reservatório. Também é fornecido um emplastro bucal, pílula sublingual, comprimido sublingual ou emplastro sublingual, que compreende uma das composições acima.
[0008] O que também é adotado é um método para fabricar o emplastro acima, que compreende as etapas de combinar THC, um filme, um adesivo e um suporte, para gerar um emplastro não cortado, que compreende ainda o emplastro não cortado para produzir um emplastro cortado que é capaz de aplicação na pele humana ou aplicação na bolsa bucal humana.
[0009] Conforme usado no presente documento, incluindo as reivindicações anexas, as formas singulares de palavras como “um”, “uma” e “o/a” incluem suas referências plurais correspondentes, a menos que o contexto dite claramente o contrário. Todas as referências citadas no presente documento são incorporadas a título de referência na mesma medida como se cada patente e pedido de patente publicado individual, bem como figuras, desenhos, listagens de sequências, discos compactos e similares, fossem especificamente e individualmente indicados para serem incorporados a título de referência.
[0010] A presente divulgação fornece emplastros dérmicos, formulações, emplastros dérmicos que não contêm uma formulação e emplastros dérmicos que incluem uma formulação. As formulações preferenciais incluem um ou mais canabinoides. Os principais canabinoides da cannabis sativa são canabidiol (CBD), canabicromeno (CBC), canabigerol (CBG), delta-9- tetra-hidrocanabinol (delta-9-THC) e canabinol (CBN) (Appendino et al (2008) J. Nat. Prod. 71: 1.427 a 1.430). Os ensaios clínicos estabeleceram que as formulações derivadas de cannabis podem melhorar a dor neuropática de esclerose múltipla, melhorar o apetite e a qualidade do sono em pacientes com câncer, aliviar a dor em pacientes com fibromialgia e servir como um antiemético para náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (consultar, Health Canada (Feb. 2013) Information for Health Care Professionals. Cannabis (Marihuana, Marijuana) and the Canabinoides (152 páginas)). A presente divulgação também fornece tetra-hidrocanabinovarina (THCV), que é um análogo de propila de THC, e canabidivarina (CBDV), que é um análogo de propila de CBD.
[0011] Formulações e composições que incluem THC e CBD em uma determinada razão são fornecidas, tal como na razão de cerca de 95/5, cerca de 90/10, cerca de 80/20, cerca de 70/30, cerca de 60/40, cerca de 50/50, cerca de 40/60, cerca de 30/70, cerca de 20/80, cerca de 10/90 e cerca de 5/95 (em peso). A administração de formulações que contêm THC e CBD pode ter maior influência na redução da dor do que as formulações que contêm apenas THC ou apenas placebo (consultar Johnson et al (2010) J. Pain Symptom Management. 39:167 a 179; Notcutt et al (2004) Anaesthesia. 5944-452).
[0012] Um ou mais dos seguintes canabinoides podem ser incluídos nas composições da presente divulgação. Canaboides e compostos relacionados incluem ainda, por exemplo, canabicromeno; canabitriol; canabiciclolol; canabielsoína, canabinodiol; delta-8-tetra- hidrocanabinol; canabicromanona; canabicoumaronona; canabicitrano; 10-oxo- delta-6al0a-tetra-hidrocanabinol; canabiglendol; delta-7-isotetra-hidrocanabinol; CBLVA; CBV; CBEVA-B; CBCVA; delta-9-THCVA; CBDVA; CBGVA; ácido divarinólico; quercetina; kaemferol; di-hidrokaempferol; di-hidroquercetina; cannflavin B; isovitexin; apigenina; naringenina; eriodictiol; luteolina; orientina; citossido; vitexin; canipreno; 3,4’-di-hidróxi-5-metóxi bibenzila; di- hidroresveratrol; 3,4’-di-hidróxi-5,3’-dimetóxi-5’-isoprenila; canabistilbeno 1; canabistilbeno 11a; canabistilbeno 11b; canitreno 1; canitreno 2; cannabispirona; iso-cannabispirona; cannabispirenon-A; cannabispirenona-B; cannabispiradienona; alfa-canabispiranol; beta-canabispiranol; acetil- canabispirol; 7-hidróxi-5-metoxi-indan-1-espiro-ciclo-hexano; 5-hidróxi-7-metóxi- indan-1-espiro ciclo-hexano; ácido mirístico, ácido palmítico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido araquídico, ácido eicosenoico, ácido beênico, ácido lignocérico, 5,7-di-hidróxi-indan-1-ciclo-hexano; cannabispiradienona; 3,4’-di-hidróxi-5-metoxibibenzila; canipreno; canabispirona; canitreno I; canitreno 2; alfa-canabispiranol; acetil-canabispirol; vomifoliol; di-hidrovomifoliol; beta-ionona; di-hidroactinidiolida; palustrina; palustridina; plus-canabisativina; anidrocanabisativina; di-hidroperifilina; canabisina-A; canabisina-B; canabisina-C; canabisina-D; grossamida; canabisina-E; canabisina-F; canabisina-G; e assim por diante (consultar, por exemplo, Flores-Sanchez and Verpoorte (2008) Secondary metabolism in cannabis. Phytochem. Rev. 7: 615 a 639).
[0013] Em modalidades excludentes, a presente divulgação pode excluir qualquer formulação, composição, dispositivo ou método que compreende CBD, CBC), CBG, delta-9-THC, CBN ou qualquer produto químico na lista acima. O que pode ser excluído é qualquer formulação,
composição, dispositivo ou método que assume a forma de uma formulação de canabinoide líquida em que pelo menos 20%, pelo menos 40%, pelo menos 60%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, ou pelo menos 95%, do total de canabinoides é ácido tetra-hidrocanabinólico (THCa). Além disso, o que pode ser excluído é qualquer formulação, composição, dispositivo ou método que assume a forma de uma formulação de óleo, em que a formulação de óleo contém um ou mais canabinoides, onde pelo menos 20%, pelo menos 40%, pelo menos 60%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95% do total de canabinoides é ácido tetra-hidrocanabinólico (THCa).
[0014] Os canabinoides podem ser separados, purificados, analisados e quantificados por uma série de técnicas. Os equipamentos e métodos disponíveis incluem, por exemplo, cromatografia gasosa, HPLC (cromatografia líquida de alta pressão, cromatografia líquida de alto desempenho), espectrometria de massa, espectrometria de massa de tempo de voo, cromatografia gasosa-espectrometria de massa (GC-MS) e cromatografia líquida-espectrometria de massa (LC-MS). O equipamento para separação e análise está disponível junto à Waters Corp., Milford, MA; Agilent, Foster City, CA; Applied Biosystems, Foster City, CA; e Bio-Rad Corp., Hercules, CA. Métodos, equipamento e fabricantes para fracionamento por HPLC e identificação de canabinoides são divulgados (consultar, por exemplo, Peschel W (2016) Quality control of traditional cannabis tinctures. Sci. Pharm. 84: 567 a 584; Scheidweiler KB et al (2012) Simultaneous quantification of free and glucuronidated cannabinoids in human urine by liquidchromatography tandem mass spectrometry. Clin. Chim. Acta. 413: 1.839 a 1.847).
[0015] A presente divulgação fornece monitoramento em linha de purificação, isto é, quantificação de THC, bem como quantificação de impurezas. O monitoramento em linha pode ser por métodos de UPLC ou por outros métodos. A cromatografia líquida de desempenho ultra-alto (UPLC) é semelhante à HPLC, exceto que UPLC usa partículas menores no leito de coluna e pressões mais altas. As partículas podem ter menos que 2 micrômetros de diâmetro e as pressões podem ser de quase 103.421,36 kPa (15.000 psi). UPLC também usa taxas de fluxo mais altas e pode fornecer resolução superior e tempos de execução na faixa de menos que 30 segundos (Wren and Tchelitcheff (2006) J. Chromatography A. 1119: 140 a 146; Swartz, M.E. (maio de 2005) Separation Science Redefined). A aplicação de UPLC a canabinoides foi descrita (consultar, Jamey et al (2008) J. Analytical Toxicology. 32: 349 a 354; Badawi et al (2009) Clinical Chemistry. 55: 2.004 a 2.018). Colunas de UPLC adequadas para análise de canabinoides incluem, por exemplo, Acquity®UPLC HSS T3 C18 e coluna Acquity® UPLC BEH C18 (Waters, Milford, Mass.). Outros métodos para detectar canabinoides incluem, por exemplo, espectroscopia de infravermelho (JR), espectroscopia de massa de cromatografia gasosa (GCMS) e espectroscopia de massa em tandem por eletroaspersão (ESI-MS/MS) (Ernst et al (2012) Forensic Sci. Int. 222: 216 a 222).
[0016] As propriedades bioquímicas de canabinoides, ligação a receptores de canabinoides, terpenos e ligação ao receptor de terpeno, podem ser avaliadas com o uso de canabinoides marcados, terpenos marcados e ligantes marcados em que um canabinoide ou um terpeno influencia as propriedades de ligação do ligante marcado. Marcadores úteis incluem marcadores radioativos, marcadores de epítopo, corantes fluorescentes, reagentes densos em elétrons, substratos ou enzimas, por exemplo, como usados em imunoensaios ligados a enzima ou fluoretes (consultar, por exemplo, Rozinov and Nolan (1998) Chem. Biol. 5: 713 a 728).
[0017] A presente divulgação usa a nomenclatura estabelecida por Pertwee RG et al (2010) International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXIX. Cannabinoid receptors and their ligands: beyond CB1 and CB1. Pharmacol. Rev. 62: 588 a 631. Em relação aos diferentes sistemas de numeração para o mesmo composto, Aviv (US 2004/0110827) afirma que: “Deve-se verificar que, por razões históricas, esses análogos de canabinoides ainda são nomeados seguindo a nomenclatura anterior, em que o anel terpênico era a base para o sistema de numeração. Então, os centros quirais de canabinoides do tipo THC estavam nos átomos de carbono 3 e 4. A nomenclatura aceita agora é baseada no anel fenólico como o ponto de partida para a numeração. Assim, o THC que foi previamente descrito como delta-1- THC foi posteriormente renomeado delta-9-THC, da mesma forma delta-6-THC foi renomeado delta-8-THC e os centros quirais estão nos carbonos 6a e 10a”. AVIV também tem esse comentário sobre enantiômeros: “delta-9-THC foi estabelecido por Mechoulam R. et al. em 1967 e considerado ser de estereoquímica (-)-(3R,4R). Posteriormente, constatou-se que a atividade psicotrópica de canabinoides reside na série de OH natural (3R,4R), enquanto a série sintética enantiomérica oposta (3S,4S) estava livre desses efeitos indesejáveis”.
[0018] De acordo com Agurell (1988) Pharmacological Revs. 38: 21 a 43, o sistema de numeração de terpeno usa delta-1-THC, enquanto o sistema de dibenzopirano usa delta-9-THC para se referir ao mesmo produto químico. Ambos os sistemas de numeração podem ser usados para THC, CBD e CBN.
[0019] De acordo com Chulgin, o sistema de numeração usado de forma mais ampla reconhece tanto a natureza de terpeno quanto a natureza aromática das duas partes diferentes do canabinoide. Aqui, o terpeno é numerado a partir do carbono do anel que contém aquele grupo metila ramificado, e este é numerado como 7, e os três carbonos restantes do grupo isopropila são, então, numerados sequencialmente. A vantagem desse sistema de numeração é que ele é aplicável quer o anel central esteja fechado ou aberto. Outros sistemas de numeração são o sistema de numeração de bifenila, o sistema Chemical Abstracts (numeração de dibenzopirano substituído) e o sistema de numeração de Todd (numeração de pirano) (consultar Chulgin AT (1969) Recent developments in cannabis chemistry. J. Psychedelic Drugs pp. 397 a 415.
[0020] O óleo de cânhamo ou óleo de semente de cânhamo é obtido por meio de prensagem de sementes de cânhamo. É um óleo comestível que contém cerca de 80% de ácidos graxos essenciais, mas não é óleo de cânhamo de CBD.
[0021] O óleo de cânhamo de canabidiol (CBD) pode ser fabricado com o uso de extração de dióxido de carbono supercrítico (CO 2) do caule da planta industrial de cânhamo. O óleo de cânhamo de CBD geralmente contém de 20 a 40% de CBD. Para produzir CBD cristalino de 99,8% puro, o óleo de CBD é processado posteriormente com o uso de destilação fracionada.
[0022] Os óleos de extrato de Marijuana são extratos de plantas de marijuana, tal como Sativa ou Indica. Os extratos são sólidos ou semissólidos de diferentes % de CBD, THC e outros canabinoides. Extratos (óleos) de THC de marijuana podem ter alta % de THC até 80% e algum CBD de cerca de 10 a 20%.
[0023] Extratos de CBD de marijuana podem ter alta % de CBD até 90% e baixa % de THC até 10%. A porcentagem de canabinoides nos extratos de marijuana depende do teor dessas substâncias em plantas de marijuana que são usadas na extração. A extração é feita com o uso de butano, álcool etílico ou extração crítica de CO2.
[0024] Os fornecedores de óleo de cânhamo estão listados aqui (consultar, por exemplo, Medical Marijuana, Inc., Poway, CA; Nutiva, Richmond, CA; Entourage Nutritional Distributors, Colorado Springs, CA). O cânhamo moído na Polônia, por exemplo, foi descrito (consultar, por exemplo, L. Grabowska et al (2009) Breeding and cultivation of industrial hemp in Poland. Herba Polonica. 55: 328 a 334; L. Grabowska et al (2008) Maintenance breeding of Polish hemp cultivar Beniko. J. Natural Fibers. 5: 208 a 217). As variedades (cultivares) de cânhamo cultivadas na Polônia e adaptadas ao clima e às condições de solo poloneses incluem Bialobrzeskie, Beniko, Silesia, Tygra e Wielkopolskie.
[0025] Uma vez que o óleo de cânhamo CBD pode ser produzido sem retirá-lo de terpenos, a formulação transdérmica da presente divulgação fornece informações se os terpenos naturais facilitam a penetração transdérmica de CBD na pele e informações sobre como os terpenos naturais fornecem propriedades medicinais uma vez absorvidos através da pele.
[0026] Um excipiente útil para agentes de granulação e aspersores é o copolímero de polivinilpirrolidona que tem uma dada razão, ou faixa de razões, de polivinilpirrolidona/acetato de vinila (PVP/VA). A presente divulgação fornece PVP/VA (ou combinações de quaisquer dois polímeros), a uma razão de 10/90, 20/80, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 70/30, 80/20, 90/10, bem como uma combinação de quaisquer dois polímeros a uma razão de cerca de 10/90, cerca de 20/80, cerca de 30/70, cerca de 40/60, cerca de 50/50, cerca de 60/40, cerca de 70/30, cerca de 80/20, cerca de 90/10. Além disso, a presente divulgação pode excluir composições de PVP/VA (ou pode excluir uma combinação de quaisquer dois polímeros) com uma razão de, 10/90, 20/80, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 70/30, 80/20, 90/10, ou cerca de 10/90, cerca de 20/80, cerca de 30/70, cerca de 40/60, cerca de 50/50, cerca de 60/40, cerca de 70/30, cerca de 80/20, cerca de 90/10 e similares. O copolímero de PVP/VA tem a capacidade de se distribuir homogeneamente em torno de um ingrediente ativo durante a formação de uma fase líquida aquosa (consultar US2016/0058866 de Sekura). Polímeros e copolímeros estão disponíveis junto à Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, Nippon Shokubai Co., Ltd., Osaka, Japão, BASF Corp., Florham Park, NJ, e Ashland, Schaffhausen, Suíça.
[0027] Em métodos de modalidades de fabricação, o emplastro de monólito pode ser produzido da seguinte forma. O óleo de cannabis ou um ou mais canabinoides puros podem ser combinados apenas com intensificador de permeação, combinado com carreador apenas, ou combinado com intensificador de permeação e carreador. O carreador pode compreender, por exemplo, um ou mais dentre ácido oleico e dodecilmetil sulfóxido. Em seguida, um ou mais terpenos puros, ou um óleo essencial, ou uma combinação de um óleo essencial e um ou mais terpenos puros, são misturados com a combinação acima. Em seguida, um polímero, tal como um polímero de silicone, é misturado. Por fim, a mistura é espalhada em uma ou mais folhas, curada à temperatura ambiente por várias horas ou mais. Após a secagem, uma camada de suporte de espuma é aplicada e, em seguida, o produto é cortado em formatos (por exemplo, quadrados, retângulos, ovais, quadrados com arestas redondas ou retângulos com arestas redondas, círculos) adequados para aplicação na pele de uma pessoa.
[0028] Um laminado que pode ser mantido no lugar na gengiva (gomas) tem a forma de uma camada externa semipermeável, em que o reservatório tem uma camada de suporte farmacêutica, onde a camada de suporte está voltada para a gengiva. A saliva pode entrar pela camada externa semipermeável, passar pelo reservatório e, então, levar o medicamento ao contato com a gengiva para absorção na corrente sanguínea. Um produto farmacêutico pode ser liofilizado ou pode ocorrer como uma matriz de hidrogel, no reservatório. A presente divulgação fornece uma camada de suporte de um ou mais polímeros, tais como etilcelulose, butilcelulose, hidroxibutilcelulose ou álcool polivinílico. Uma matriz de excipiente amorfa ou semicristalina pode ser produzida a partir de metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, ftalato de acetato de celulose ou butirato de acetato de celulose. Em modalidades excludentes, a presente divulgação pode excluir um ou mais desses polímeros.
[0029] Em modalidades de distribuição de reservatório, um produto farmacêutico ou nutracêutico pode ser distribuído uniformemente por todo o reservatório, ou pode ser distribuído em uma concentração mais elevada no centro do reservatório, ou pode ser distribuído em uma concentração mais elevada na região do reservatório que está mais perto da pele quando o emplastro está situado na pele e aderindo à mesma.
[0030] A presente divulgação fornece composições, emplastros e métodos que abrangem uma ou mais das resinas alifáticas Escorez Série 1000; Resinas alifáticas modificadas aromáticas Escorez série 2000; resinas cicloalifáticas hidrogenadas brancas com água Escorez Série 5300; resinas cicloalifáticas hidrogenadas de cor clara da série Escorez 5400; resinas cicloalifáticas hidrogenadas de cor clara Escorez Série 5600; copolímeros de etileno vinil acetato (EVA) Escorene® Ultra; copolímeros de etileno n-butil acrilato (EnBA) ExxonMobil®; resinas de EMA (etil metil acrilato) Optema® (ExxonMobil, Inc.).
[0031] Escorez® 5400 é um aditivo de polímero de hidrocarboneto disponível junto à ExxonMobil Chemical Company. O mesmo tem um ponto de amolecimento de 103 °C, um peso molecular médio ponderal de cerca de 400 g/mol e um teor de diciclopentadieno/ciclopentadieno/metilciclopentadieno de 40 a 80% em peso (consultar WO2013/176712 de Block).
[0032] Escorez® 5415 é um aditivo de polímero de hidrocarboneto disponível junto à ExxonMobil Chemical Company. O mesmo tem um ponto de amolecimento de 118 °C, um peso molecular médio ponderal de cerca de 430 g/mol e um teor de diciclopentadieno/ciclopentadieno/metilciclopentadieno de 40 a 80% em peso (consultar WO2013/176712 de Block).
[0033] Escorez® 5340 é um aditivo de polímero de hidrocarboneto disponível junto à ExxonMobil Chemical Company. O mesmo tem um ponto de amolecimento de 140 °C, um peso molecular médio ponderal de cerca de 460 g/mol, e um teor de diciclopentadieno/ciclopentadieno/metilciclopentadieno de 40 a 80% em peso (consultar WO2013/176712 de Block).
[0034] Escorez® 5600 é um aditivo de polímero de hidrocarboneto disponível junto à ExxonMobil Chemical Company. O mesmo tem um ponto de amolecimento de 103 °C, um peso molecular médio ponderal de cerca de 520 g/mol e um teor de diciclopentadieno/ciclopentadieno/metilciclopentadieno de 40 a 80% em peso (consultar WO2013/176712 de Block).
[0035] Escorez® 5615 é um aditivo de polímero de hidrocarboneto disponível junto à ExxonMobil Chemical Company. O mesmo tem um ponto de amolecimento de 118 °C, um peso molecular médio ponderal de cerca de 500 g/mol e um teor de diciclopentadieno/ciclopentadieno/metilciclopentadieno de 40 a 80% em peso (consultar WO2013/176712 de Block).
[0036] Os hidrogéis são redes reticuladas tridimensionais de polímeros solúveis em água. A estrutura porosa de hidrogéis pode ser alterada mudando a densidade de reticulação. O grau de reticulação pode alterar a taxa de carregamento de um fármaco e pode alterar a taxa de liberação de fármaco. A presente divulgação pode abranger um hidrogel que consiste em um dos seguintes polímeros ou, alternativamente, que compreende um ou mais dos seguintes polímeros (por exemplo, tal como um polímero em bloco). Os polímeros incluem poli(óxido de etileno) (PEO), poli(óxido de propileno) (PPO), poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), poli (N- isopropilacrilamida) (PNIPAM), fumarato de polipropileno) (PPF), poli(caprolactona) (PCL), poli(uretano) (PU) e poli(organofosfazeno) (POP). Um exemplo de polímero em bloco é PEO-PPO-PEO. Em modalidades excludentes, a presente divulgação pode excluir um hidrogel que inclui PEO, PPO, PLGA, PNIPAM, PPF, PCL, PU ou POP. A presente divulgação também abrange os hidrogéis que contêm uma ciclodextrina, em que a ciclodextrina é reticulada com o hidrogel (consultar Hoare et al (2008) Hydrogels in drug delivery: Progress and challenges. Polymer. 49:1993 a 2007). Os hidrogéis da presente divulgação podem ser etileno vinil acetato, ácido algínico, gomas, hidrogel de álcool polivinílico; hidrogel de silicone; hidrogel de álcool polivinílico/dextrano; hidrogel de alginato; hidrogel de alginato-pirrol; hidrogel de gelatina/quitosano; hidrogel de ácido poliacrílico; hidrogel de ácido poliacrílico fotorreticulado; hidrogel de pectina amidada; hidrogel de pectina; hidrogel de gelatina; hidrogel de polietilenoglicol (PEG); hidrogel de carboximetilcelulose/gelatina; hidrogel de quitosana, bem como misturas dos mesmos, ou copolímeros dos mesmos e similares. Hidrogel com reticulações estão disponíveis (Lee et al (2003) Eur. J. Pharm. Biopharm. 56:407 a 412).
[0037] O hidrogel seco pode assumir a forma de “xerogel” ou de um filme. O xerogel pode ser produzido liofilizando um hidrogel. O filme pode ser produzido por secagem evaporativa ou fundição a partir de soluções orgânicas. O dispositivo de localização pode ser usado para aplicar microgotas em locais predeterminados de hidrogel seco ou em um filme (consultar, por exemplo, US 6.642.054 de Schermer). Quando o hidrogel ou filme seco assume a forma de uma camada, as microgotas podem ser aplicadas em um lado apenas ou em ambos os lados. Quando mais de um tipo de fármaco deve ser aplicado e pelo menos dois dos medicamentos são incompatíveis entre si, ou quando um fármaco e um excipiente devem ser aplicados, e quando são incompatíveis entre si, os mesmos podem ser aplicados em locais diferentes no hidrogel seco ou no filme. O tamanho da gota de microgotas pode ser, por exemplo, 0,05 nanolitro (nl) -10.000 nl, 0,5 nl a 200 nl, 10 nl a 100 nl e assim por diante. O fármaco, ingrediente ativo e/ou excipiente não é incorporado ao hidrogel seco, mas, em vez disso, é impresso em sua superfície ou superfícies. A impressão em hidrogel seco evita problemas decorrentes de incompatibilidade de fármaco, ingrediente ativo e/ou excipiente com o próprio hidrogel. Consultar documento US2008/0095848 de Stabenau, que é incorporado a título de referência em sua totalidade.
[0038] As ciclodextrinas são oligossacarídeos cíclicos de unidades de alfa-D-glucopiranose (alfa-1,4)-ligadas, com uma cavidade central lipofílica e uma superfície externa hidrofílica. Como resultado de sua estrutura e formato molecular, as mesmas podem atuar como recipientes moleculares, aprisionando fármacos ou outras moléculas em sua cavidade interna. Nenhuma ligação covalente é formada ou quebrada durante a formação do complexo de ciclodextrina de fármaco e, em solução aquosa, os complexos se dissociam prontamente e as moléculas de fármaco livres permanecem em equilíbrio com as moléculas ligadas dentro da cavidade de ciclodextrina (consultar, Tiwari et al (2010) Cyclodextrins in delivery systems: Applications. J. Pharm. Bioallied Sci. 2:72 a 79). Os derivados de ciclodextrinas que são substituintes de hidroxipropila (HP), metila (M) e sulfobutiléter (SBE) são úteis como excipientes farmacêuticos.
[0039] Ciclodextrinas para uso, por exemplo, no complexo de canabinoide/ciclodextrina, incluem beta-ciclodextrinas, tais como hidroxipropil-beta-ciclodextrina, sulfobutiléter-beta-ciclodextrina, maltoxil-beta- ciclodextrina e ciclodextrinas metiladas. São abrangidas alfa-ciclodextrinas (6 unidades de glucopiranose), beta-ciclodextrinas (7 unidades de glucopiranose) e gama-ciclodextrinas (8 unidades de glucopiranose). As ciclodextrinas metiladas podem melhorar a solubilidade aquosa, a taxa de dissolução e a biodisponibilidade dos canabinoides.
[0040] A presente divulgação fornece um emplastro dérmico (ou emplastro bucal) que compreende uma dextrina, em que a dextrina não está complexada com um agente farmacêutico, e um emplastro dérmico (ou emplastro bucal) que compreende uma dextrina, em que a dextrina é, de fato, complexada com um agente farmacêutico.
[0041] Em modalidades excludentes, a presente divulgação pode excluir uma formulação que compreende uma ciclodextrina, ou que compreende uma alfa-ciclodextrina, ou que compreende uma beta-
ciclodextrina, ou que compreende uma gama-ciclodextrina. O que também pode ser excluído é um dispositivo que compreende uma ciclodextrina, tal como um emplastro dérmico que compreende uma dextrina ou um emplastro bucal que compreende uma dextrina. MATRIZES, CARREADORES, AGLUTINANTES, COMPRIMIDOS, PÍLULAS, MÉTODOS DE FABRICAÇÃO
[0042] Uma matriz, carreador ou aglutinante pode incluir, por exemplo, hidrogel, óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulose, etil celulose, metilcelulose, alquilceluloses, argilas de veegums, alginatos, PVP, ácido algínico, carboximetilcelulose de cálcio, celulose microcristalina, polacrilina potássio, alginato de sódio, amido de milho, amido de batata, amido pré-gelatinizado, amido de milho, amido modificado, cera de camuba, argilas de montmorrilonita, tais como bentonita, gomas, goma-laca, ágar, goma de alfarroba, goma karaya, pecitina, tragacanto e similares. Em modalidades excludentes, o que pode ser excluído é um ou mais dos polímeros, argilas, ceras, hidrogéis, amidos e gomas acima. Um poliol pode ser usado, por exemplo, como um carreador. Os polióis incluem propilenoglicol e glicerol e os derivados de (poli)alcóxi preferenciais incluem álcoois de polialcóxi, em particular, 2- (2-etoxietoxi)etanol (Transcutol®).
[0043] Gomas adequadas para comprimidos bucais são divulgadas no documento US 4.829.056, que é incorporado a título de referência em sua totalidade. Pastilhas e pílulas sublinguais são fornecidas e podem compreender um ou mais dentre fosfato de sódio, fosfato de potássio, goma guar, goma arábica, goma de alfarroba, goma xantana, carragenina, goma de garrofina, goma ghatti, pectina, goma tragacanto, goma acácia, manitol, sorbitol, lactose, lactose modificada, maltitol, manitol, estearato de magnésio, filme de hidroxipropilmetilcelulose, açúcar não cristalizável ou álcool de açúcar não cristalizável.
[0044] A matriz pode ser fabricada por granulação por fusão, extrusão por fusão, com o uso de partículas, grânulos, bicamadas,
plastificantes e similares (consultar documento US2016/0151502 de Wright). O emplastro pode ser produzido com adesivos de silicone dispostos sobre um substrato, copolímeros, polímeros em bloco, resinas adesivas, processos de revestimento por fusão a quente (consultar documento US2014/0349108 da Fung). O emplastro pode ser produzido com suportes, forro removível, adesivos sensíveis à pressão, adesivos de gel de silicone (consultar, documento US2014/0287642 de Kumar). Emplastro dérmico, emplastro bucal e comprimidos podem ser produzidos com excipiente, desintegrante, agente umectante, filmes, aglutinantes e similares (documento US2014/0079740 de Salama). Cada um desses documentos de patente é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade. Extrusão por fusão a quente, grânulos, comprimidos, emplastros transmucosais, emplastros transdérmicos e métodos de fabricação são detalhados (Crowley et al (2007) Drug Development Industrial Pharmacy. 33:909 a 926; Repka et al (2007) Drug Development Industrial Pharmacy. 33:1.043 a 1.057).
[0045] No que diz respeito a comprimidos sublinguais, pílulas sublinguais e tiras sublinguais, estão disponíveis equipamentos para compressão de grânulos, para aplicação de revestimentos e lubrificantes (consultar documento US2010/0233257 de Herry). Em relação aos comprimidos sublinguais e bucais, as fórmulas que envolvem, por exemplo, carboximetilcelulose reticulada, lactose, celulose microcristalina, líquidos de ligação e equipamentos, tal como secador, misturador-granulador, compressor, são divulgadas (consultar, por exemplo, documento US 9.308.212). Intensificadores de penetração, cargas, aglutinantes, carreadores, equipamento para moldar e solidificar comprimidos sublinguais são divulgados (documento US
9.220.747 de Gould). Cada um desses documentos de patente é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0046] A presente divulgação pode abranger filmes, folhas, camadas, membranas e similares, incluindo aqueles com uma pluralidade de aberturas ou poros. Em alguns aspectos, as aberturas ou poros têm um diâmetro médio de 20 nm, 40 nm, 50 nm, 100 nm, 200 nm, 300 nm, 400 nm, 500 nm, 600 nm, 800 nm, 0,001 mm, 0,002, 0,005 mm, 0,010 mm, 0,015 mm, 0,020 mm, 0,025 mm, 0,030 mm, 0,040 mm, 0,050 mm, 0,075 mm, 0,10 mm, 0,20 mm, 0,30 mm, 0,40 mm, 0,50 mm e similares. Além disso, os poros podem ter uma faixa de diâmetro em que a faixa é delimitada por quaisquer dois desses valores. Em outros aspectos, as aberturas ou poros têm um diâmetro na faixa de 20 a 40 nm, 40 a 60 nm, 60 a 80 nm, 50 a 100 nm, 100 a 200 nm, 200 a 400 nm, 400 a 600 nm, 600 a 800 nm, 800 a 1.000 nm, 0,001 a 0,002 mm, 0,001 a 0,005 mm, 0,005 a 0,010 mm, 0,010 a 0,020 mm, 0,020 a 0,040 mm, 0,025 a 0,050 mm, 0,050 a 0,075 mm, 0,075 a 0,10 mm, 0,10 a 0,20 mm, 0,20 mm a 0,40 mm, 0,25 a 0,50 mm, 0,50 a 0,75 mm, 0,50 a 1,00 mm, 0,1 a 0,2 mm e assim por diante. Em modalidades excludentes, a presente divulgação pode excluir filmes, folhas, camadas e similares, que têm aberturas ou poros com qualquer um dos valores médios acima, ou que são descritos por qualquer uma das faixas acima.
[0047] As membranas porosas podem assumir a forma de membranas porosas hidrofílicas e membranas porosas hidrofóbicas, sem que isso implique qualquer limitação. As membranas hidrofóbicas, tais como as membranas de polietileno hidrofóbico (PE), podem ser tornadas mais hidrofílicas por álcool ou tensoativos (consultar documento WO2010/072233 de Calis). Os poros em membranas da presente divulgação podem ter um diâmetro médio de cerca de 5 micrômetros, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100, cerca de 110, cerca de 120, cerca de 130, cerca de 140, cerca de 150, cerca de 160, cerca de 170, cerca de 180, cerca de 190 ou cerca de 200 micrômetros e similares. Além disso, os poros nas membranas podem ter um diâmetro médio em algum lugar na faixa de 5 a 20 micrômetros, 20 a 40 micrômetros, 40 a 60 micrômetros, 60 a 80 micrômetros, 80 a 100 micrômetros, 100 a 120 micrômetros, 120 a 140 micrômetros, 140 a 160 micrômetros, 160 a 180 micrômetros, 180 a 200 micrômetros e assim por diante.
Em modalidades excludentes, a presente divulgação pode excluir qualquer membrana que seja caracterizada por um dos valores de “cerca de” acima ou que seja caracterizável por uma das faixas acima.
[0048] Para qualquer determinado filme, folha ou camada e similares, a área de uma pluralidade de aberturas ou a área de uma pluralidade de poros pode ocupar cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 4%, cerca de 6%, cerca de 8%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65 %, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90% e similares da área de superfície. Em modalidades excludentes, a presente divulgação pode excluir qualquer filme, folha ou camada, em que a área não ocupa um ou mais dos valores percentuais dados, ou em que a área não ocupa uma faixa entre quaisquer dois dos valores percentuais dados acima. Os parâmetros acima também podem se aplicar a um filme, folha ou camada, com perfurações, em que o valor da área para a perfuração é medido nivelado com uma superfície do filme, folha ou camada.
[0049] Solubilizantes, tais como detergentes, tensoativos, solventes orgânicos e agentes caotrópicos, estão disponíveis para a presente divulgação. Esses podem ser um ou mais dentre, polietilenoglicol (PEG), propilenoglicol, subacetato de dibutila, glicerol, ftalato de dietila (ésteres de ftalato), triacetina, ésteres de citrato-citrato de trietila, citrato de acetiltrietila, citrato de tributila, citrato de acetiltributila, benzoato de benzorbitol, xilitol, bis(2- etilhexil) adipato, óleo mineral, álcoois poli-hídricos, tais como glicerina e sorbitol, ésteres de glicerol, tais como glicerol, triacetato; triglicerídeos de ácido graxo, polioxietileno sorbitano, ésteres de ácidos graxos, tais como TWEENS, éteres monoalquílicos de polioxietileno, tais como série BRIJ e série MYRJ, monoésteres de sacarose, ésteres de lanolina, éteres de lanolina. Estes estão disponíveis junto à Sigma-AIdrich, St. Louis, MO. Em modalidades excludentes,
o que pode ser excluído é qualquer composição, formulação, emplastro dérmico e métodos que compreendem um ou mais desses solubilizantes ou tensoativos.
[0050] A presente divulgação pode abranger composições, formulações, dispositivos e métodos, que compreendem um ou mais tensoativos, tais como trioleato de sorbitano, mono-oleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano, mono- oleato de polioxietileno (20) sorbitano, éter de oleil polioxietileno (2), éter de estearil polioxietileno (2), éter de lauril polioxietileno (4), copolímeros em bloco de oxietileno e oxipropileno, dioleato de dietilenoglicol, oleato de tetra- hidrofurfurila, oleato de etila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, mono-oleato de glicerila, monoestearato de glicerila, monoricinoleato de glicerila, álcool cetílico, álcool estearílico, cloreto de cetil piridínio, azeite, monolaurato de glicerila, óleo de milho, óleo de semente de algodão e óleo de semente de girassol. Em modalidades excludentes, a presente divulgação pode excluir um ou mais dos produtos químicos acima e também pode excluir uma composição, formulações, dispositivo e método que compreende qualquer um dos produtos químicos acima.
[0051] A presente divulgação pode incluir formulações que contêm um tampão com um pKa, conforme medido à temperatura ambiente, tal como ácido bórico (pKa 9,2), CHES (pKa 9,5), bicina (pKa 8,3), HEPES (pKa 7,5), MES (pKa 6,1), MOPS (pKa 7,2), PIPES (pKa 6,8), Tris (pKa 8,1), imidazol (pKa 6,9), glicina (pKa 2,3), acetato (pKa 4,7), citrato (pKa 6,4), fosfato (pKa 7,21, 2,16, 12,32), malato (pKa 5,13), cacodilato (pKa 6,27) e similares. Além disso, a presente divulgação pode excluir formulações que incluem um ou mais dos tampões acima e pode excluir um dispositivo que compreende uma dessas formulações. Sem considerar qualquer tampão, a presente divulgação fornece uma formulação, ou fornece um componente de uma formulação, que tem um valor de pH, como mensurável à temperatura ambiente, de cerca de 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2,
4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0 e similares. Em modalidades excludentes, a presente divulgação pode excluir uma formulação, ou pode excluir um componente de uma formulação, que tem um valor de pH, conforme mensurável à temperatura ambiente, de cerca de 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0 e similares. O pH do componente pode ser medido como componente puro, isto é, antes de se combinar com outros componentes para gerar a formulação. EMPLASTROS BUCAIS, EMPLASTROS SUBLINGUAIS, E PÍLULAS, COMPRIMIDOS E TIRAS RELACIONADOS
[0052] A presente divulgação abrange sistemas de distribuição à base de emplastro para uso na boca. Na boca, as regiões para administração do fármaco incluem a mucosa sublingual (área abaixo da língua) e a mucosa bucal (forro interno das bochechas). A administração bucal de produtos farmacêuticos de baixa solubilidade em água pode ser aumentada pela formulação de produtos farmacêuticos em combinação com um tensoativo, ou como um complexo com ciclodextrinas hidrofílicas, ou com o uso de uma nanossuspensão (diâmetro de partícula na faixa nanomolar, tal como 50 nm a 150 nm) (consultar, Rao et al (2011) Int. J. Nanomedicine. 6:1.245 a 1.251). As nanopartículas podem ser produzidas por trituração, homogeneização ou cátion ultrassônico.
[0053] A bolsa bucal é o espaço entre a bochecha e as gengivas. As formas de dosagem bucais são inseridas na bolsa bucal (consultar documento US 8.735.374 de Zerbe, que é incorporado ao presente documento em sua totalidade). O emplastro bucal pode incluir um emulsificante que, quando exposto à água, resulta na formação de um emulsificante induzida por hidratação. A emulsão pode se formar espontaneamente, ou seja, sem muito fornecimento de energia ou sem forças de cisalhamento, quando a água entra em contato com o emulsificante. Quando colocada contra a gengiva, a saliva sugada para o emplastro bucal pode ser a fonte de água. O agente autoemulsificante aumenta a tendência de a formulação aderir à superfície da mucosa, promovendo assim a absorção de produtos farmacêuticos, tais como canabinoides (consultar documentos US 7.709.536 de Dam e US 8.642.080 de Bender, cada um dos quais é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade).
[0054] Isto descreve métodos de fabricação de fundição em solvente e trituração direta. Sem implicar qualquer limitação, o emplastro bucal pode consistir em dois laminados, com uma solução aquosa de um polímero adesivo que é fundido em uma folha de suporte impermeável. Um tipo de filme adesivo pode compreender uma solução alcoólica de hidroxipropilcelulose e ácidos orgânicos. Esse filme adesivo permanece no lugar por pelo menos 12 horas, mesmo na presença de fluidos. Os emplastros adesivos podem ser produzidos por fundição com solvente ou por trituração direta. Na fundição de solvente, todos os excipientes e o fármaco são dispersos em um solvente orgânico e revestidos em uma folha de forro removível. Após a evaporação do solvente, uma fina camada de material protetor é laminada na folha de revestimento removível para formar um laminado. O laminado é, então, cortado em emplastros (Koyi and Khan (2015) Buccal patches: A review. Int. J. Pharmaceutical Sciences Res. 4:83 a 89).
[0055] Na trituração direta, os emplastros são criados sem o uso de solventes. O fármaco e os excipientes são misturados por trituração direta ou por amassamento, geralmente sem a presença de nenhum líquido. Após a trituração, o material é laminado em um forro removível. Uma camada de suporte é então aplicada. A trituração direta evita o problema de solventes residuais (Koyi and Khan (2015) Buccal patches: A review. Int. J. Pharmaceutical Sciences Res. 4:83 a 89).
[0056] Refere-se ao método de fundição de solvente e método de extrusão por fusão a quente. Sem implicar qualquer limitação, o filme bucal pode ser produzido pelo método de fundição de solvente e pelo método de extrusão por fusão a quente. A fundição de solvente envolve a dissolução de polímeros solúveis em água para formar uma solução viscosa. Os excipientes são dissolvidos no solvente para gerar uma solução viscosa límpida. Em seguida, ambas as soluções são misturadas (solução de polímeros solúveis em água; solução de excipiente) e, em seguida, fundidas como um filme e, em seguida, deixadas secar. Trata-se de extrusão por fusão a quente. O fármaco ou combinação de fármacos está em um estado seco e é colocado em um funil, misturado, aquecido e, em seguida, extrudado em um estado fundido. A massa fundida que é formada é usada para fundir um filme (Madhavi et al (2013) Buccal film drug delivery system— an innovative and emerging technology. J. Mol. Pharm. Org. Processing Res. Vol. 1, Edição 3 (6 páginas)).
[0057] Sem implicar em qualquer limitação, os emplastros mucoadesivos podem ser produzidos pela dissolução de polímeros em um solvente para produzir uma solução viscosa. Os polímeros podem ser hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) E5LV e Carbopol® 940P. O polietilenoglicol 1000 pode ser incluído como um plastificante. O solvente pode ser etanoclorofórmio (50:50). Após criar a solução viscosa, o fármaco pode ser disperso na mesma. Em seguida, a solução pode ser vertida em moldes para fundição e seca por 24 horas. Após a secagem, os emplastros podem ser cortados, por exemplo, em 2 cm x 2 cm. Cada um dos emplastros pode conter, por exemplo, 2 mg de fármaco, 20 mg de HPMC, 0,4 mg de Carbopol e 17 mg de PEG100 (peso/volume) (consultar Priya et al (2011) J. Pharm. Res. 3:56 a 65).
[0058] A célula de difusão de Franz é usada para medir a cinética de liberação de fármaco a partir de emplastros monolíticos e de emplastros de reservatório. As células de difusão de Franz são descritas (consultar, Cavallari et al (2013) Eur. J. Pharm. Biopharm. 83:405 a 414; Franz (1968) On the diffusion of tritiated water through skin. J. Invest. Dermatol. 50:260; Balazs, Sipos, Danciu (2015) Biomedical Optics Express. 7:67 a 78; Simon et al (2016) Int. J. Pharmaceutics. 512:234 a 241; Jung et al (2016) Int. J. Cosmet. Sci. 38:646 a 650; Technical Brief 2009, Vol. 10, Development and Validation In Vitro Release Testing Methods for Semisolid Formulations, Particle Sciences, Bethlehem, PA). Células de difusão de Franz e equipamento para teste de difusão transdérmica estão disponíveis (Teledyne Hanson Research, Chatsworth, LA).
[0059] O presente inventor usou uma célula de Franz para avaliar a cinética de liberação, conforme descrito abaixo. Para testar a cinética de liberação de emplastros monolíticos transdérmicos, em que uma matriz adesiva semissólida é usada, a célula de Franz tem os seguintes componentes, de cima para baixo: (1) Rolha usada para vedar o topo do compartimento doador; (2) Compartimento doador; (3) Emplastro situado no fundo do compartimento doador, com o lado adesivo do emplastro preso à pele de cadáver humano; (4) Pele de cadáver humano localizada imediatamente sob o emplastro; (5) Compartimento receptor, localizado imediatamente abaixo da pele. O compartimento receptor é preenchido com solução de etanol/água; (6) Agitador magnético localizado na parte inferior do compartimento receptor.
[0060] Para testar a cinética de liberação de emplastros de reservatório transdérmico, a célula de Franz tem os seguintes componentes, de cima para baixo: (1) Rolha usada para vedar o topo do compartimento doador; (2) Compartimento doador; (3) Creme ou gel no compartimento doador; (4) Membrana microporosa (Solupor® da Lydall Performance Materials, Inc., Rochester, NH); (5) pele de cadáver humano localizada sob a membrana microporosa; (6) O compartimento receptor é preenchido com solução salina tamponada com fosfato a pH 6; (7) Agitador magnético no fundo do compartimento receptor.
[0061] Isso se refere a soluções receptoras que foram usadas para testar os emplastros monolíticos e os emplastros dérmicos da presente divulgação. A solução receptora pode ser uma solução salina para fármacos que são solúveis em água ou soluções de álcool-água para fármacos que não são bem-solúveis em solução salina.
[0062] De acordo com Bartosova e Bajgar (2012) Current Medicinal Chemistry. 19:4.671 a 4.677, a absorção dérmica envolve essas etapas: (1) Penetração. Entrada de uma substância em uma determinada camada da pele, tal como a camada que é “estrato córneo”; (2) Permeação. Esta é a penetração através de uma camada em outra camada, em que as camadas diferem estrutural e funcionalmente umas das outras; (3) Absorção. Absorção da substância pelos vasos linfáticos ou pela corrente sanguínea. O estrato córneo é lipofílico enquanto, em contrapartida, a epiderme e a derme são hidrofílicas. Assim, as moléculas lipofílicas podem passar em maior velocidade pelo estrato córneo, enquanto, em contrapartida, as moléculas hidrofílicas podem passar em maior velocidade pela epiderme e derme. A taxa de transferência pode ser expressa pela lei de Frick: Jss = (KP)(C0). Jss é o fluxo de estado estacionário por área unitária. Kp é o coeficiente de permeabilidade para um determinado soluto em um determinado veículo (centímetros por hora). Co é a concentração de soluto no compartimento doador. Kp prevê a taxa de penetração de um produto químico em uma determinada concentração do mesmo veículo. Kp é independente da concentração e do tempo.
[0063] De acordo com Bartosova e Bajgar, supra, a orientação para testes de absorção cutânea in vitro está disponível junto a OECD (2004) OECD Guideline for the Testing of Chemicals. Skin Absorptionr in vitro method. Páginas 1 a 8). Células de difusão são comumente usadas para medir a absorção cutânea in vitro e podem ser do tipo estático ou do tipo fluxo contínuo. A célula de difusão de Franz tem as seguintes estruturas, em ordem de cima para baixo: Compartimento doador (que contém substância de teste, tal como um fármaco); Membrana (membrana de suporte em que a pele é posicionada); Compartimento receptor com orifício de amostragem que permite acesso ao compartimento receptor; Ao redor da metade inferior do compartimento receptor está uma camisa de água para manter a temperatura; no fundo do interior do compartimento receptor, e em contato com o fluido no compartimento receptor, está o agitador magnético. Opcionalmente, o pesquisador pode incluir testes de absorção dérmica com padrões, tais como ácido benzoico, cafeína e testosterona.
[0064] Além disso, de acordo com Bartosova e Bajgar, supra, concentrações de dose de até 10 mg/cm2 ou até 10 microlitros/cm2 são usados. A amostra de pele é equilibrada com fluido receptor por 10 a 30 minutos antes de aplicar a dose na pele. A integridade da barreira da pele é verificada por métodos que determinam a perda de água transepidérmica ou resistência elétrica transcutânea. Os parâmetros cinéticos que podem ser determinados incluem fluxo (J), coeficiente de permeabilidade (Kp) e coeficiente de difusão (D). Quando o período de teste chega ao fim programado, por exemplo, após três horas ou após 24 horas, parte da substância em teste pode ainda estar localizada no interior da pele, isto é, nas membranas e no citosol das células cutâneas. A substância de teste dentro da pele pode, opcionalmente, ser incluída no valor de substância total que é absorvida.
[0065] Para CBD e THC, o inventor usou, para a solução receptora, mistura de etanol/água (30/70 em peso). A pele de cadáver, o inventor recebeu pele de um banco de tecidos tal como o Science Care em Phoenix AZ. A pele humana doadora foi dermatomizada na Science Care com espessura de cerca de 250 micrômetros consistindo em estrato córneo e parte da camada epidérmica e enviada para o inventor em gelo seco.
[0066] Depois de receber a pele humana doadora, o inventor preparou a pele para teste em uma célula de Franz, descongelando a pele à temperatura ambiente, lavando em água destilada e cortando em pedaços redondos para se ajustar ao diâmetro da abertura da célula de Franz. Antes de colocar o emplastro na pele humana, o inventor secou a pele com um lenço de papel. A pele com o emplastro fixado foi colocada entre a Câmara Dadora Superior e a Câmara Receptora Inferior e fixada firmemente. Depois disso, a solução receptora foi preenchida na Câmara Receptora, certificando-se de que não havia bolhas presas sob a pele. O teste dura normalmente 24 horas e alíquotas de 150 ml foram retiradas da câmara receptora após diferentes períodos de tempo e analisadas em HPLC. A exibição da concentração de fármaco na solução receptora em função do tempo foi apresentada por gráficos que mostram a cinética da passagem transdérmica do fármaco do emplastro através da pele para a solução receptora.
[0067] A espessura do filme pode ser medida com o uso de teste de punção e analisador de textura, tal como Instron® 3366-2716015, Alemanha (consultar, Priya et al (2011) J. Pharm. Res. 3:56 a 65).
[0068] A espessura do emplastro pode ser medida com um medidor de parafuso, em que a espessura pode ser medida em vários pontos diferentes no emplastro. Para medir o pH da superfície, o emplastro pode intumescer por 2 horas na superfície de uma placa de ágar (2% de p/v), e o pH então medido com papel de pH. O intumescimento pode ser medido conferindo o peso a cada hora durante seis horas, após colocar o emplastro em uma placa de ágar (consultar, Verma et al (2014) Effect of novel mucoadhesive buccal patches of carvediol on isopenaline-induced tachycardia. J. Adv. Pharm. Technol. Res. 5:96 a 103). O tempo de permanência mediu o tempo em que o emplastro adere a uma membrana da mucosa, em que o emplastro é colado a um substrato, com movimentos repetidos para cima e para baixo do substrato até que o emplastro se solte (consultar Ismail et al (2003) Design and characteristics of mucoadhesive buccal patches containing cetyl pyridinium chloride. Acta Pharm. 53: 199 a 212. RESERVATÓRIO DO TIPO ONDULAÇÃO VS.
[0069] Em uma modalidade de balão, a presente divulgação pode incluir um reservatório que é conformado como um saco vedado (ou como um saco contínuo) ou como um balão vedado. Nesta modalidade, o reservatório é produzido a partir de um material que é separado do suporte e separado da camada permeável. Nesta modalidade, o reservatório pode ser fixado ou não ao suporte ou camada permeável por meio de um adesivo ou vedação térmica.
[0070] Em uma modalidade de ondulação, o reservatório tem em um lado distal um suporte que tem uma ondulação (ou bolsa externa) em que a ondulação é conformada para conter o fármaco, e em que o reservatório tem no lado proximal uma camada permeável. Em outras palavras, o que impede o fármaco de vazar para fora da bolsa é essa camada permeável.
[0071] O suporte e a camada permeável são fixados um ao outro, para evitar o vazamento do fármaco. A fixação pode ser por meio de um adesivo ou vedação térmica. A presente divulgação pode excluir dispositivos em que esta fixação é por adesivo e pode excluir dispositivos em que esta fixação é por vedação térmica.
[0072] A presente divulgação pode excluir dispositivos com reservatório de balão. Em outras modalidades, a presente divulgação pode excluir dispositivos com um reservatório do tipo ondulação.
[0073] No modelo com ondulação, a camada permeável pode compreender uma pluralidade de fendas, uma pluralidade de furos minúsculos ou por ser produzida a partir de uma camada porosa. A presente divulgação pode excluir dispositivo com reservatório do tipo ondulação.
[0074] Dispositivo com reservatório do tipo ondulação pode incluir (ou excluir) uma camada que reside entre o fármaco e a camada permeável. Além disso, o dispositivo com reservatório do tipo ondulação pode incluir (ou excluir) uma camada que reside no lado da camada permeável voltada para a pele, em que esta camada está em contato substancial com a camada permeável. Essa camada que está do lado da camada permeável da pele pode estar distal à camada adesiva e à camada de suporte destacável.
[0075] A camada permeável pode compreender um filme de polipropileno permeável (US2006/0024520; US20016/115585), filme de polietileno permeável (US 4.793.003; WO2006/070672); filme de poliuretano permeável (US9.566.423).
[0076] O reservatório da presente divulgação pode ser fabricado em um formato predeterminado, de modo que a taxa de liberação de um agente ativo para a pele ou para uma superfície da mucosa varie ao longo de horas, durante o período de tempo em que o dispositivo de emplastro é usado por um paciente. Por exemplo, o reservatório pode ser cônico, em que a superfície larga (base do cone) está situada na porção distal do dispositivo de emplastro e em que a ponta do cone está situada na porção proximal do dispositivo de emplastro. Proximal significa o lado do dispositivo de emplastro mais próximo da pele, distal significa o lado do dispositivo de emplastro mais distante da pele. Com o reservatório do cone, a taxa de transferência de fármaco do emplastro para a pele ou superfície da mucosa diminui gradualmente com o tempo. O reservatório pode ser hemisférico, assemelhando-se a uma gota de goma, com a base da gota de goma mais próxima do lado proximal do dispositivo de emplastro e a superfície arredondada da gota de goma mais próxima do lado distal do dispositivo de emplastro. O reservatório hemisférico fornece uma rápida taxa inicial de liberação de fármaco seguida por uma rápida diminuição na taxa de liberação de fármaco. O reservatório também pode ter bordas perpendiculares à porção voltada para a pele do emplastro, ou seja, perpendiculares à liberação destacável do emplastro dérmico (no caso de o adesivo ter uma liberação destacável). Consultar o documento US6.207.181 de Herrman, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade. A presente divulgação pode excluir um dispositivo com reservatório cônico, com reservatório hemisférico, e/ou reservatório hemisférico.
[0077] O dispositivo de reservatório da presente divulgação pode ter apenas um reservatório cônico, apenas dois reservatórios cônicos, apenas três reservatórios cônicos, pelo menos um reservatório cônico, pelo menos dois reservatórios cônicos, pelo menos três reservatórios cônicos. O dispositivo de reservatório pode ter apenas um, apenas dois, apenas três, pelo menos um, pelo menos dois, pelo menos três reservatórios hemisféricos. O dispositivo de reservatório pode ter apenas um, apenas dois, apenas três, pelo menos um, pelo menos dois, pelo menos três reservatórios de lados perpendiculares. Além disso, o dispositivo de reservatório pode ter apenas reservatório (ou reservatórios) cônico, apenas reservatório (ou reservatório) hemisférico, apenas reservatório (ou reservatórios) de lados paralelos, uma combinação de apenas reservatório (ou reservatórios) cônico e reservatório (ou reservatórios) hemisférico, uma combinação de apenas reservatório (ou reservatórios) cônico e reservatório (ou reservatórios) lateral paralelo, uma combinação de reservatório (ou reservatórios) apenas hemisférico e paralelo, ou uma combinação de todos os três reservatórios cônico, de lados paralelos e hemisférico. A presente divulgação também fornece reservatórios de um formato ambíguo, tal como aquele que se assemelha a um balão enrugado parcialmente preenchido, isoladamente ou em combinação com um reservatório de formato cônico, hemisférico e/ou paralelo. A presente divulgação também fornece reservatórios com o formato de um cachorro-quente, isoladamente ou em combinação com um reservatório de formato cônico, hemisférico e/ou paralelo.
[0078] Em modalidades, a presente divulgação fornece, ou pode excluir, um dispositivo de emplastro que impede as tentativas do usuário de extrair fisicamente o ingrediente ativo e/ou que impede as tentativas dos usuários de extraírem, por solvente, ingrediente ativo. Os usuários podem querer recuperar o ingrediente ativo do emplastro dérmico para autoadministração oral ou para injeção. As projeções ocas frágeis ocorrem, de preferência, como projeções do corpo principal do emplastro adesivo, por exemplo, como projeções do suporte distal do emplastro adesivo (distal significa o lado mais distante da pele). As projeções ocas frágeis, que podem se assemelhar a “cílios”, são fabricadas de forma que sejam mais frágeis do que o corpo principal do emplastro adesivo ou mais frágeis do que quaisquer “paredes” do emplastro adesivo. Quando o usuário tenta recuperar fisicamente o ingrediente ativo, as projeções frágeis são quebradas, liberando um antagonista de ingrediente ativo. Além disso, quando o usuário tenta usar solvente para extrair o ingrediente ativo, as projeções frágeis se dissolvem (até certo ponto) liberando o antagonista de ingrediente ativo. As projeções frágeis e ocas são rígidas e têm paredes mais finas do que as paredes do corpo do dispositivo de emplastro, em que o objetivo é garantir que a adulteração física, de preferência, rompa as projeções frágeis e ocas (liberando o antagonista) e promova a proximidade e a mistura do antagonista liberado com o ingrediente ativo. Consultar os documentos US 7.740.879 de Royds e US2012/0238970 de Royds, que são incorporados ao presente documento a título de referência. Em modalidades excludentes, a presente divulgação pode excluir qualquer dispositivo de emplastro que compreenda projeções frágeis e ocas e/ou pode excluir projeções dissolvíveis por solvente e similares.
[0079] O fármaco ou outra substância ativa pode ser fornecida em um filme de dissolução rápida, por exemplo, para um emplastro bucal ou dispositivo sublingual que serve como fonte de água, e em que a água é atraída para o emplastro ou dispositivo e dissolve o filme, resultando na liberação do fármaco do filme e na migração do fármaco para a superfície da mucosa do usuário.
[0080] Filmes têm sido usados como uma alternativa para pílulas e comprimidos. O filme pode conter um ingrediente ativo, em que o ingrediente ativo é uniformemente distribuído por todo o filme (documento US2005/0184427 de Yang, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade). Várias técnicas podem ser usadas para aumentar a uniformidade, como o uso de um produto químico para aumento da viscosidade como parte da composição líquida de filme, antes de secar o filme. Outra técnica para aumentar a uniformidade é secar o filme de uma forma que evite a formação de uma película na superfície de topo do filme (onde a superfície de fundo repousa sobre uma superfície ou substrato). Um problema com a secagem por calor, assim como com um secador de ar forçado usando ar quente, é que a superfície desenvolve uma pele. A pele bloqueia a evaporação da água, resultando na formação de vapor d'água em seu interior, em que o vapor rasga o filme causando ondulações e distribuição não uniforme de fármaco. A uniformidade pode ser aumentada vertendo a composição de filme líquido em uma superfície ou substrato e aquecendo apenas o fundo (não o topo) (consultar, documento US4.631.837 de Magoon). Alternativamente ou em adição ao aquecimento do fundo, a matriz de filme pode ser criada combinando-se polímero formador de filme com ingrediente ativo e água, e também um álcool poli-hídrico. O álcool poli-hídrico aumenta a viscosidade. Os álcoois poli-hídricos têm a fórmula geral HOCH2(CHOH)nCH2OH e incluem sorbitol eritritol, glicerol, manitol e arabitol (Lin (1961) J. Biol. Chem. 236:31 a 36, Gerlsma (1968) J. Biol. Chem. 243:957 a 961). Os polímeros formadores de filme incluem pululano, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxetilcelulose, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose e álcool polivinílico. Em modalidades excludentes, a presente divulgação pode excluir qualquer dispositivo que compreenda um ou mais dentre álcool poli-hídrico, um polímero formador de filme ou um filme.
[0081] A presente divulgação fornece emulsões, agentes emulsificantes, agentes autoemulsificantes, cremes e loções. O exposto a seguir fornece exemplos de agentes autoemulsificantes. Os sistemas de entrega de fármacos autoemulsificantes (SEDDS) e os sistemas de entrega de fármacos autonanoemulsificantes (SNEDDS) foram revisados (consultar Chemiakov et al (2015) Expert Opin. Drug Deliv. 12:1.121 a 1.133). Os agentes autoemulsificantes incluem monoestearato de glicerol, mono-oleato de glicerol e Cremophor REMO®. Cremophor REMO® é óleo de rícino polioxil 40 hidrogenado. Cremophor EL® é óleo de rícino polioxil 35. Esses produtos químicos podem ser obtidos junto à BASF Aktiengesellschaft, Ludwigshafen, Alemanha. Em um aspecto, a presente divulgação pode incluir formulações que compreendem um agente autoemulsificante. Em outro aspecto, a presente divulgação pode excluir formulações e pode excluir dispositivos que compreendem um agente autoemulsificante.
[0082] O solubilizante SL-11 é um agente autoemulsificante que fornece uma nanoemulsão adequada para conter um fármaco hidrofóbico (NOF America Corp., Irvine, CA). A emulsão com tamanho de partícula abaixo de 50 nanômetros pode ser produzida por essas etapas: (1) Dissolver o fármaco em um solvente adequado, tal como etanol; (2) Adicionar a solução de fármaco preparada em (1) ao Solubilizante SL-11, misturar completamente para dissolver completamente o conteúdo; (3) A solução de fármaco/SL-11 com solvente é preparada; (4) Evaporar o solvente a 50 graus durante cerca de 1 hora para remover o solvente, ou remover o solvente sob uma corrente de nitrogênio; (5) Solução concentrada de SL-11 e o fármaco é produzida; (6) As cápsulas moles podem ser preparadas com o uso da solução concentrada em (5) (NOF America Corp., Irvine, CA).
[0083] O exposto a seguir fornece outro exemplo não limitante. De acordo com Shah et al (1994) Int. J. Pharmaceutics. 106: 15 a 23, os agentes autoemulsificantes podem ser produzidos com glicerídeos poliglicolisados (PGG) com diferentes comprimentos de cadeia de ácido graxo e polietilenoglicol (PEG), em que os mesmos produzem a autoemulsificação de óleo em água. A qualidade das emulsões resultantes depende do par de óleo e emulsificante selecionado e da concentração de PGG como o emulsificante. Um óleo adequado é um óleo com triglicerídeos de cadeia média (ácido caprílico e ácido cáprico; Neobee M5®). Outro óleo adequado é o óleo de amendoim. Com a formação da emulsão, os parâmetros que podem ser medidos incluem a distribuição do tamanho de gotículas, a polaridade de gotículas, a taxa de liberação do fármaco e o coeficiente de partição de óleo/água do fármaco. PGG foi considerado ser um emulsificante viável para uso em sistemas de entrega de fármacos autoemulsificantes (SEDDS) (Shah et al (1994) Int. J. Pharmaceutics. 106:15 a 23).
[0084] Ainda outro exemplo não limitante de um agente autoemulsificante é fornecido por Chambin et al (2004) Int. J. Pharmaceutics. 278:79 a 89. O mesmo descreve um sistema autoemulsificante usando Gelucire® 44/14, um excipiente da família de macrogolglicerídeos de lauroíla. O método de laboratório envolve a produção de uma emulsão fina de óleo em água quando introduzida em uma fase aquosa sob agitação suave como SEDDS. A vantagem é melhor solubilidade e biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis em água. O Gelucire® 44/14 foi triturado em pó por trituração criogênica para produzir formas de dosagem oral sólidas, resultando em formulações produzidas a partir de Gelucire® 44/14 e cetoprofeno (90/10). A trituração criogênica produziu Gelucire® 44/14 na forma de pó, onde esse processo não alterou suas propriedades físicas, capacidade de emulsificação e desempenho de dissolução da formulação testada.
[0085] Devani (2004) J. Pharmacy Pharmacology. 56:307 a 316, fornecem o seguinte exemplo, usando os fármacos danazol e ácido mefenâmico. Em sistemas de entrega de fármacos autoemulsificantes (SEDDS), os fármacos são dispersos em uma mistura de óleo-tensoativo que emulsifica em contato com água. Os sistemas autoemulsificantes podem ser baseados na família Labrafil de óleos poliglicolisados, com o uso de Tween 80 e
Tween 20 como tensoativos. As misturas de óleo-tensoativo mais hidrofílicas apresentaram maior facilidade de emulsificação e menor tamanho de partícula. Observou-se uma relação linear entre o equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB) da mistura e a solubilidade de danazol e de ácido mefenâmico, com misturas mais hidrofílicas apresentando maiores valores de solubilidade de fármaco.
[0086] Isso fornece outro exemplo não limitante. Zupancic et al (2016) Eur. J. Pharm. Biopharm. 109:113 a 121 descreveram propriedades emulsificantes de SEDDS composto por lipídios de cadeia longa (LC-SEDDS), lipídios de cadeia média (MC-SEDDS), lipídios de cadeia curta (SC-SEDDS) e sem lipídios (NL-SEDDS). O fármaco, enoxaparina, foi incorporado através de pareamento de íons hidrofóbicos no SEDDS escolhido. O tamanho médio de gotícula de LC-SEDDS, MC-SEDDS e NL-SEDDS escolhidos variou entre 30 e 40 nm. MC-SEEDS que contém 30% de Captex 8000, 30% de Capmul MCM, 30% de Cremophor EL e 10% de propilenoglicol e NL-SEDDS contendo 31,5% de Labrafil 1944, 22,5% de Capmul PG-8, 9% de propilenoglicol, 27% de Cremophor EL e 10% de DMSO exibiu difusão de muco 2 vezes maior do que LC-SEDDS. Tanto MC-SEDDS quanto NL-SEDDS mostraram liberação sustentada de enoxaparina in vitro. MC-SEDDS e NL- SEDDS administrados por via oral produziram uma biodisponibilidade absoluta de enoxaparina de 2,02% e 2,25%, respectivamente.
[0087] Ainda com relação às emulsões, o agente emulsificante pode ser caracterizado por Equilíbrio Lipófico Hidrofílico (HLB). O sistema de HLB é numerado de 1 a 20. Os valores de HLB de 3 a 6 são lipofílicos e formam emulsões de água em óleo (consultar, Vadlamudi, Hyndavi, and Tejeswari (2014) Current Drug Discovery Technologies. 11:169 a 180). Os valores de HLB de 8 a 18 são hidrofílicos e formam emulsões óleo-em-água (consultar Grimberg, Nagel and Aitken (1995) Environ. Sci. Technol. 29:1.480 a
1.487).
[0088] A presente divulgação fornece intensificadores de permeação, por exemplo, para uso com um emplastro dérmico ou para um emplastro bucal. Os intensificadores de permeação adequados incluem 23-lauril éter, Aprotinina, Azona, cloreto de benzalcônio, cloreto de cetilpiridínio, brometo de cetiltrimetilamônio, ciclodextrina, sulfato de dextrano, ácido de Laurie, ácido de Laurie/propilenoglicol, Lisofosfatidilcolina, Mentol, Metoxissalicilato, Oleato de Metila, Ácido oleico, Fosfatidilcolina, Polioxietileno, Polissorbato 80, EDTA de Sódio, Glicocolato de Sódio, Glicodeoxicolato de Sódio, Lauril Sulfato de Sódio, Salicilato de Sódio, Taurocolato de Sódio, Taurodesoxicolato de Sódio, Sulfóxidos e Alquil glicosídeos (consultar, Shojaei et al (junho de 2001) Systemic drug delivery via the buccal mucosal route. Pharmaceutical Technology. Páginas 70 a 81). Outros intensificadores da presente divulgação são 1-octanol, 2-etil-hexanol, 1-nonanol, 1-decanol e assim por diante.
[0089] Os intensificadores de permeação da presente divulgação podem ser uma composição bifásica que tem uma fase lipídica e uma fase aquosa. A fase lipídica pode ser preparada misturando palmitato de isopropila e lecitina. A fase aquosa pode ser uma mistura de água e um tensoativo. O tensoativo pode ser Pluronic®, Pemulen®, Noveon® ou Carbopol®. Emulsificantes poliméricos de pemulen são copolímeros de ácido acrílico e acrilato de C10-C30 alquila reticulados com alil pentaeritritol (folha do produto da Lubrizol, Inc.) de alto peso molecular. Os homopolímeros de Carbopol são ácido acrílico reticulado com alil sacarose ou alil pentaeritritol. Os copolímeros de Carbopol são ácido acrílico e acrilato de C10-C30 alquila reticulados com alil pentaeritritol (folha de produto da Lubrizol, Inc.). A policarbofila Noveon®, USP é um polímero de ácido acrílico de alto peso molecular reticulado com divinil glicol (folha de produto da Lubrizol, Inc.). Os polímeros Pluronic® são copolímeros em bloco à base de óxido de etileno e óxido de propileno. Os mesmos podem funcionar como agentes antiespumantes, agentes umectantes, dispersantes, espessantes e emulsificantes (folha de produto da Basf, Inc.). A presente divulgação pode excluir qualquer formulação, composição, dispositivo, método e outros que compreendam uma ou mais das moléculas encontradas em Pluronic®, Pemulen®, Noveon® e Carbopol®.
[0090] PLOGel é “Organogel Plurônico de Lecitina” (Pharmedica Enterprise, Selangor, Malásia). O PLOGel tem a forma de uma fase aquosa (240 ml de poloxâmero 407, sorbato de potássio, água) e uma fase orgânica (60 ml de lecitina, palmitato de isopropila, ácido sórbico). A presente divulgação pode excluir qualquer formulação, composição, dispositivo, método e tal que compreenda um ou mais dentre PLOGel, poloxâmero 407, sorbato de potássio, palmitato de isopropila, ácido sórbico, lecitina e similares.
[0091] Em modalidades excludentes, a presente divulgação pode excluir qualquer formulação, composição, dispositivo, método e tal que englobe um dos polímeros, compostos de polímero e composições de polímero reticulado acima.
[0092] Em outras modalidades excludentes, a presente divulgação pode excluir composições, formulações, emplastros dérmicos, camadas e similares, bem como métodos, que compreendem sulfóxidos, tais como DMSO, Azonas e análogos de Azona, tais como laurocapram, transkarbams, ésteres de ácido 6-amino-hexano, e também podem excluir pirrolidonas, tais como 2-pirrolidona, álcoois, tal como etanol ou decanol, glicóis, tal como propilenoglicol, tensoativos ou carreadores vesiculares, tais como lipossomas (consultar Bartosova e Bajgar (2012) Curr. Med. Chem. 19:4.671 a 4.677).
[0093] O polímero bioadesivo da presente divulgação, quando intumescido, cria uma rede flexível através da qual o fármaco pode se difundir. O material bioadesivo serve como uma matriz para reter os agentes farmacêuticos, até que o emplastro seja aplicado na pele ou na superfície da mucosa do consumidor. Os materiais bioadesivos incluem hidroxipropilcelulose, carbopol, poli(vinilpirrolidona), carboximetilcelulose de sódio, hidroxietilcelulose, policarbofila, pectina, quitosana, goma xantana, goma de alfarroba, hidroxipropilmetilcelulose, poli(álcool vinílico), poli(isopreno), poli(isobutileno) (consultar, Shojaei et al (junho de 2001) Systemic drug delivery via the buccal mucosal route. Pharmaceutical Technology. Páginas 70 a 81).
[0094] A presente divulgação fornece emplastros dérmicos, folhas laminadas e métodos relacionados que compreendem uma pluralidade de camadas adesivas. Em uma modalidade, um emplastro monolítico tem essas camadas, da mais distal para a mais proximal: (1) Suporte; (2) Adesivo; (3) Camada carreadora que contém agente ativo; (4) Adesivo de contato e (5) Forro protetor. Em uma modalidade excludente, a presente divulgação pode excluir esta modalidade.
[0095] Em outra modalidade que é caracterizada por ter uma “camada de controle de taxa”, o emplastro monolítico tem essas camadas, de distal para proximal: (1) Suporte; (2) Adesivo; (3) Camada carreadora que contém agente ativo; (4) Camada adesiva; (5) Camada de polímero de controle de taxa; (6) Camada adesiva; e (7) forro protetor. Em uma modalidade excludente, a presente divulgação pode excluir esta modalidade.
[0096] O exposto a seguir se refere a uma modalidade em que há uma “camada de suporte” e em que a camada de suporte é circundada por, e em contato com, na superfície distal e nas superfícies laterais, uma camada adesiva, e em que a camada de suporte é circundada por, e em contato com, na superfície proximal, a “camada adesiva de contato com a pele permeável ao ingrediente ativo”. De forma mais geral, a presente divulgação abrange uma “modalidade de chapéu” tomando a forma de um emplastro dérmico ou outro dispositivo médico em que uma primeira camada tem uma superfície distal, superfície proximal e superfícies laterais. Nesta “modalidade de chapéu”, a superfície distal, a superfície proximal e as superfícies laterais estão todas circundadas e em contato com uma “camada de chapéu”. A camada de chapéu pode ser uma camada adesiva ou pode ser uma camada de suporte impermeável. O termo “modalidade de chapéu” e “camada de chapéu” se referem ao fato de que a “camada de chapéu” cobre a primeira camada, da mesma forma que o chapéu de um homem cobre o topo de sua cabeça, bem como suas orelhas, testa e a parte de trás de sua cabeça. A presente divulgação fornece um dispositivo com essas camadas, de distal a proximal: (1) Suporte; (2) Adesivo; (3) Camada carreadora; (4) Adesivo de contato com a pele permeável ao ingrediente ativo; e (5) forro protetor. Nesta modalidade, o “chapéu” pode cobrir os lados laterais da camada de suporte e também cobrir os lados laterais da “camada adesiva de contato com a pele permeável ao ingrediente ativo”. Em uma modalidade excludente, a presente divulgação pode excluir a modalidade de “chapéu” acima.
[0097] Em outra modalidade de “chapéu”, a presente divulgação fornece, de distal a proximal: (1) Suporte; (2) Camada adesiva; (3) Camada carreadora; (4) Camada permeável ao ingrediente ativo; (5) Camada de polímero de controle de taxa; e (6) Camada de contato com a pele permeável ao ingrediente ativo. O “chapéu” tem a forma de suporte mais uma camada adesiva, e os mesmos cobriram os lados de todas as quatro camadas: camada carreadora, camada permeável ao ingrediente ativo, camada de polímero de controle de taxa e camada de contato com a pele permeável ao ingrediente ativo. Em uma modalidade excludente, a presente divulgação pode excluir a modalidade de “chapéu” acima.
[0098] Em outras modalidades excludentes, a presente divulgação pode excluir dispositivos em que: (1) a camada carreadora está em contato direto e substancial com a camada de suporte; (2) a camada carreadora está em contato direto e substancial com uma camada adesiva; (3) a camada adesiva está em contato direto e substancial com a camada de polímero de controle de taxa; (4) uma camada adesiva está em contato direto e substancial com o forro protetor; (5) em que o dispositivo compreende uma configuração do tipo “chapéu” de camadas; (6) a camada carreadora está em contato direto e substancial com a camada permeável do ingrediente ativo; (7) a camada de contato com a pele permeável ao ingrediente ativo está em contato direto e substancial com a camada protetora; (8) a camada de contato com a pele permeável ao ingrediente ativo está em contato direto e substancial com o forro removível ou protetor; (9) em que pelo menos parte do dispositivo tem configuração de “chapéu” e em que apenas uma camada é coberta (circundada na face proximal e nas faces laterais) pelo chapéu; (10) quando pelo menos parte do dispositivo tiver a configuração de “chapéu” e apenas duas camadas forem cobertas (circundadas na face proximal e nas faces laterais) pelo chapéu; (11) quando pelo menos parte do dispositivo tiver a configuração de “chapéu” e apenas três camadas forem cobertas (circundadas na face proximal e nas faces laterais) pelo chapéu; (12) em que pelo menos parte do dispositivo tem configuração de “chapéu” e em que apenas quatro camadas são cobertas (circundadas na face proximal e nas faces laterais) pelo chapéu. As modalidades excludentes da presente divulgação abrangem qualquer combinação das exclusões acima. O acima pode se aplicar a emplastros de reservatório onde, opcionalmente, “reservatório” ocupa o lugar de “camada carreadora”. Além disso, o acima pode se aplicar a emplastros de monólito.
[0099] A presente divulgação abrange dispositivos de emplastro para a pele com circuitos elétricos, para uso em eletroporação iontoforética ou entrega eletroporativa de substâncias ativas, tais como fármacos. O arranjo a seguir usa eletricidade para que o fármaco saia do “retentor” e entre na pele. O arranjo compreende o seguinte, da camada mais distal à camada mais proximal. Distal significa as partes do emplastro mais distantes da pele e proximal significa as partes do adesivo mais próximas da pele, quando o adesivo é colocado aderentemente à pele. O arranjo pode ser: (1) Eletrodo adesivo condutor que tem uma extremidade (ou camada) distal que fica no topo da pilha de camadas e a extremidade proximal que reside sob a maioria das camadas, mas fica no topo do “retentor”; (2) Camada de polo positivo que pode compreender dióxido de manganês; (3) Camada de eletrólito; (4) Camada de polo negativo que pode compreender pó de zinco; e (5) Eletrodo médico”. O eletrodo médico entra em contato direto com a pele e a corrente flui do eletrodo médico através do retentor (conduzindo o fármaco para fora do retentor e para a pele) e, em seguida, flui através da pele e para a extremidade proximal do eletrodo condutor. No emplastro, nenhuma parte do eletrodo adesivo condutor toca o eletrodo médico. Um isolador pode ser usado para separar (na estrutura do emplastro) o eletrodo adesivo condutor do eletrodo médico. O retentor pode ser uma estrutura separada do emplastro ou o retentor pode ser fabricado para ser conectado ao emplastro. Consultar documentos US 7.643.874 de Nitzan e US2010/0030129 de Nitzan, que são incorporados ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0100] Em modalidades excludentes, a presente divulgação pode excluir qualquer dispositivo que inclua um ou mais eletrodos. Além disso, a divulgação pode excluir qualquer dispositivo em que um reservatório (ou matriz, camada, corpo poroso e outros), que é fabricado separadamente do emplastro adesivo, e em que o usuário, por exemplo, médico ou paciente, monta o reservatório com o emplastro, para criar um emplastro e reservatório associados de forma estável.
[0101] A presente divulgação fornece formulações, emulsões e similares, bem como emplastros bucais e emplastros dérmicos, em que a formulação, emulsão, emplastro bucal e emplastro dérmico contêm um ou mais dentre vitamina B1, vitamina D3, vitamina B12, ou vitamina C, opcionalmente em combinação com um ou mais canabinoides. Além disso, a formulação, a emulsão, o emplastro bucal e o emplastro dérmico podem conter sildenafila.
[0102] O que é fornecido é um método para alimentar duas tiras em uma máquina com rolos para mover as tiras na mesma velocidade e fazer com que as duas tiras se movam para baixo, em que a primeira face da primeira tira é posta em contato com a primeira face da segunda tira. A primeira face é posta em contato com a primeira face da segunda tira, em preparação para aquecer as bordas das duas tiras, assim, vedar as duas tiras juntas, e em preparação para aquecimento transversal, com aquecimento em intervalos de distância e tempo, criando assim uma pluralidade de bolsos no sanduíche das duas pontas. Quando as duas tiras são movidas para baixo, a primeira tira e a segunda tira são posicionadas para formar um sanduíche mais espesso que se move para baixo. Aquecedores similares a rodas ou rolos são fixados nas bordas do sanduíche de 2 tiras, fazendo com que o sanduíche de 2 tiras forme um tubo longo e fechado. Enquanto o sanduíche de 2 tiras se move para baixo, o que ocorre simultaneamente é aquecimento/vedação simultânea de um par de grampos transversais. Os grampos transversais criam bolsas separadas no sanduíche de 2 tiras longo. Quando as barras aquecidas são presas, o que é criado é uma vedação superior de uma bolsa previamente preenchida e a vedação inferior de uma bolsa que ainda não foi preenchida. Ocorrendo simultaneamente com aquecimento/vedação nas bordas pelas rodas aquecidas, e ocorrendo simultaneamente com aquecimento pelas barras transversais, está o preenchimento de cada bolsa à medida que é criada, em que o preenchimento é feito por um longo tubo que desce até o sanduíche longo para preencher cada bolsa à medida que é criada. Consultar o documento US6.871.477 de Tucker, que é incorporado a título de referência em sua totalidade. A primeira tira pode compreender uma camada adesiva e uma membrana permeável, a segunda tira pode ser um suporte impermeável e o gel pode compreender um canabinoide em forma de gel.
[0103] A presente divulgação fornece maquinário que pode desenrolar uma pluralidade de rolos, opcionalmente com a remoção de uma camada removível de um ou mais dos rolos, e tomando a camada removível removida em um tambor ou rolo giratório vazio. Por exemplo, três rolos diferentes podem conter três laminados diferentes, em que o primeiro laminado compreende: (1) suporte protetor; (2) zona combinada de melhoria de transporte e zona de contenção; e (3) camada removível. O segundo laminado pode compreender: (1) camada adesiva; (2) zona de controle de transporte; e (3) forro removível. E o terceiro laminado pode compreender: (1) filme de suporte; (2) adesivo; e (3) forro removível que não é removido durante o método acima mencionado. O maquinário pode incluir três rolos em três mecanismos giratórios do primeiro, segundo e terceiro laminados, respectivamente. O maquinário pode incluir rolos de enrolamento para retirar os forros removíveis. O maquinário pode incluir um par de rolos situados em lados opostos do sanduíche móvel do primeiro laminado e do segundo laminado para uso na junção dos dois laminados. Além disso, o maquinário pode incluir um par de rolos situados no lado oposto do sanduíche de 3 partes, em que o sanduíche de 3 partes toma a forma do primeiro e do segundo laminados combinados (em contato um com o outro) e do terceiro laminado que entra. O terceiro laminado que entra é simultaneamente desenrolado de seu rolo e, então, combinado com o complexo do primeiro e do segundo laminados. O produto final é, então, movido, por meio de pares de rolos situados em lados opostos do produto final móvel, e também é movido por meio de rolos individuais, por exemplo, rolos denominados rolo superior, rolo interno e rolo intermediário. O maquinário acima divulgado também pode incluir um dispositivo para vedar laminados juntos, uma descarga com efeito corona para melhorar a vedação dos laminados juntos, um dispositivo para depositar um fármaco ou adesivo ou outra composição em um ou mais dos laminados conforme o laminado é desenrolado de seu rolo, e dispositivos de corte para separar o sanduíche de três laminados em emplastros. Consultar o documento US 5.370.924, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0104] O dispositivo em camadas pode ser montado e, em seguida, vedado por formação a vácuo ou por vedação térmica sem vácuo. Na modalidade excludente, a presente divulgação pode excluir máquinas, métodos e emplastros, produzidos com o uso de um ou mais dentre formação a vácuo, vedação por calor, descarga com efeito corona, um ou mais rolos de crimpagem ou pinça cooperante.
[0105] A presente divulgação fornece maquinário, tal como uma placa com regiões semelhantes a barras separadas por canais, e em que as regiões semelhantes a barras são opcionalmente aquecidas. A placa pode ser usada para comprimir seletivamente partes de um laminado, em que o laminado (a “peça de trabalho”) compreende uma camada superior que é uma região celular e uma camada inferior que é um adesivo para a pele. A placa comprime seletivamente os lados distais (a borda direita e a borda esquerda), resultando no colapso dos lados distais do laminado. Opcionalmente, apenas a parte do laminado destinada a entrar em colapso é dotada do adesivo. A região celular pode ser reticulada ou não reticulada. A região celular pode ser produzida a partir de resina termoplástica com espuma. O tamanho da célula pode ser cerca de 0,05, cerca de 0,1, cerca de 0,2, cerca de 0,4, cerca de 0,6, cerca de 0,80, cerca de 1,0, cerca de 1,2, cerca de 1,4, cerca de 1,6, cerca de 1,8, cerca de 2,0, cerca de 2,5, cerca de 3,0 ou cerca de 4,0 milímetros. As regiões colapsadas são tais que o fármaco não pode passar facilmente pelas regiões colapsadas. Em modalidades, a área central não colapsada (a área que reside sob o canal durante o processo de fabricação da placa) pode conter uma camada situada distalmente de matriz de liberação de fármaco (que contém o fármaco) em contato com uma camada situada proximalmente de um meio através do qual o fármaco pode se difundir. A camada de meio através da qual o fármaco pode se difundir pode ser, por exemplo, gel, creme ou pomada. “Distal” significa longe da pele quando o emplastro é colocado na pele e “proximal” significa no lado do adesivo que está mais próximo da pele, quando o adesivo é colocado na pele. As partes laterais comprimidas do emplastro podem ser denominadas “tiras”. Consultar documento US 5.505.958 de Bello, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0106] Em modalidades excludentes, a presente divulgação pode excluir dispositivos de emplastro com região celular não comprimida, dispositivos de emplastro com região celular comprimida, estruturas em camadas com uma matriz de fármaco situada de modo distal e um gel, creme, pomada ou outro meio, situado de modo proximal, através do qual o fármaco pode se difundir em seu caminho até a pele. Além disso, a presente divulgação pode excluir qualquer composição, laminado, estrutura em camadas e emplastro que foi produzido através de aquecimento de uma estrutura em camadas ou através de aquecimento de um laminado. COLOCAÇÃO DO FÁRMACO ENTRE DUAS MANTAS, VEDAÇÃO DE DUAS MANTAS JUNTAS, PRENSAGEM DAS MANTAS
[0107] A presente divulgação fornece máquinas e métodos para usar, tais como material de partida, duas telas diferentes, cada uma em um rolo, em que cada tela compreende um ou mais dentre um filme, camadas adesivas, camadas impermeáveis, camadas porosas e similares. O produto acabado assume a forma de duas telas que são vedadas juntas, e em que um ingrediente ativo, tal como uma composição que compreende um ou ambos dentre canabinoide e terpeno, está contido no mesmo. No método, um primeiro rolo de abastecimento fornece uma tela e um segundo rolo de abastecimento fornece uma segunda tela. O maquinário em várias “estações” modifica uma das telas ou modifica ambas as telas, à medida que as telas se movem ao longo de uma correia transportadora. Uma estação, que é opcional, é uma estação de descarga com efeito corona. A descarga com efeito corona modifica a química da superfície de uma ou ambas as telas, antes da junção das duas telas entre si pela operação de dois rolos de crimpagem. A descarga com efeito corona modifica a química da superfície para aprimorar as propriedades adesivas da primeira tela e/ou da segunda tela. A descarga com efeito corona é preferencial quando materiais diferentes (um material da primeira tela e outro material da segunda tela) devem ser unidos por adesivo. Materiais dissimilares podem ser, por exemplo, polímero de poliéster e polímero de ácido acrílico de etileno.
[0108] Outra estação é a estação de depósito, que deposita a substância ativa em uma das telas, conforme a tela se move em direção ao rolo de crimpagem. A estação de depósito pode incluir um reservatório que contém o fármaco e um tubo que vai do reservatório até o local na superfície da tela onde o fármaco deve ser depositado. A estação de depósito ocorre, de preferência, após a estação com efeito corona. Além disso, a estação de depósito e a estação com efeito corona agem, de preferência, na mesma tela, embora opcionalmente a estação de depósito possa operar na primeira tela e a estação com efeito corona possa operar na segunda tela. As duas telas são presas de forma segura juntas em uma estação tomando a forma de um primeiro rolo de crimpagem e um segundo rolo de crimpagem. Esses rolos se assemelham a engrenagens, em que o primeiro rolo de crimpagem tem projeções e o segundo rolo de crimpagem tem depressões, que agem de forma superficial na forma de uma “lingueta e ranhura” para comprimir as duas telas juntas e, ao mesmo tempo, estampar telas unidas em formato de bolso. As regiões do primeiro rolo de crimpagem e do segundo rolo de crimpagem que se engrenam são denominadas “pinça cooperante”.
[0109] Por fim, após as telas passarem pela estação com efeito corona, estação de depósito de fármacos e rolos de crimpagem, as telas unidas são cortadas por um cortador giratório, para criar embalagens flexíveis ou emplastros flexíveis adequados para comercialização. Os motores podem impulsionar os rolos. Além disso, os motores podem acionar rolos de crimpagem. Consultar, documento US 4.782.647 de Williams que é aqui incorporado a título de referência.
[0110] Isto descreve apenas uma etapa no procedimento para produzir emplastros, por exemplo, dispositivos monolíticos e dispositivos de reservatório. O procedimento envolve um cortador, dispositivos de transferência semelhantes a cunhas e rolos. Os rolos funcionam para mover uma primeira tela e uma segunda tela, como uma correia transportadora. A primeira tela assume a forma de um filme de camada auxiliar no topo e, logo abaixo dela, uma camada adesiva que contém o fármaco que fica no topo de um filme carreador. A primeira tela, que tem essas três camadas, é, então, posteriormente suplementada por uma camada de processo, onde o resultado é uma tela composta de quatro camadas (camada de processo no topo, em seguida, filme de camada auxiliar, em seguida, camada adesiva que contém fármaco e, sobre o fundo, filme carreador). Um processo de corte anterior cortou o filme de camada auxiliar e a camada adesiva que contém o fármaco em blocos. A primeira tela é movida em uma direção, por exemplo, para a esquerda e, em seguida, com a ajuda dos dispositivos de transferência semelhantes a cunhas, os quadrados são separados do filme carreador (o filme carreador é, então, movido para a direita) e também separados da combinação de filme de camada auxiliar e camada de processo (que é movida para cima), onde os quadrados acabam residindo em um filme carreador. Nesse ponto, os blocos são separados uns dos outros e qualquer resíduo criado com o processo de corte é descartado. Isso se refere à situação em que o corte cria blocos discretos e cria resíduos entre os blocos. O filme de suporte sustenta os blocos e se move para a esquerda. Consultar documento US 6.059.913 de Asmussen, que é incorporado ao presente documento em sua totalidade.
[0111] Máquinas, métodos e peças de trabalho da presente divulgação compreendem folha de laminado, em que os formatos da folha (retângulos, ovais, círculos) são cortados totalmente através do laminado, e em que as bordas do laminado cortado são denominadas “periferia” (corte externo). Onde o laminado recortado é circular, a periferia é igual à região circunferencial. Além de ser cortada na periferia, a folha é cortada simultaneamente durante a operação de corte em uma região dentro da periferia (corte interno). O corte interno tem um diâmetro menor do que o corte externo. Além disso, o corte interno tem uma profundidade menor do que o corte externo. No caso de um laminado de 3 camadas (camada removível; adesivo sensível à pressão, suporte), o corte externo corta todas as três camadas, mas o corte interno corta apenas parcialmente através da camada de topo (a camada removível). Esse corte parcial é mais apropriadamente denominado “marcação” em vez de “corte”. O objetivo deste método de corte de 2 distâncias é marcar a camada removível para facilitar a remoção fácil do forro pelo usuário e, ao mesmo tempo, evitar vazamento de adesivo do emplastro durante o armazenamento do emplastro. O maquinário para o método de corte de 2 distâncias pode assumir a forma de um rolo coberto com estampadores de corte (semelhantes a cortadores de biscoitos). Cada cortador de biscoitos estampa através de todo o laminado. Dentro de cada cortador de biscoitos reside um segundo cortador de biscoitos (diâmetro menor) que é dimensionado de modo que apenas corte parcialmente através da camada superior do laminado (assim, apenas marcando a camada de topo). Em uma máquina alternativa, um primeiro rolo contém uma matriz de cortadores de biscoitos de diâmetro maior (e distância de corte mais longa), enquanto o segundo rolo contém uma matriz de cortadores de biscoitos de diâmetro (e distância de marcação) menor. Durante a operação, os dois rolos operam simultaneamente, e os cortadores de biscoitos no primeiro rolo estão alinhados exatamente com os cortadores de biscoitos no segundo rolo e, durante a operação, o corte (corte através de todas as camadas) ocorre simultaneamente com a marcação, para cada emplastro. Consultar documento US 5.656.285 de Sablotsky, que é incorporado a título de referência em sua totalidade. Além de um rolo de corte (ou dos dois rolos de corte), a máquina pode ter um rolo de pressão e um rolo de apoio, para uso no acionamento da folha de laminado. Em modalidades exclusivas, a presente divulgação pode excluir um emplastro dérmico que tem uma região marcada, tal como uma camada removível marcada.
[0112] Durante a fabricação de emplastros adesivos, os emplastros são estampados ou cortados a partir de uma folha que consiste em várias camadas. Essas camadas podem incluir suporte, matriz que contém uma resistência, adesivo para a pele e camada removível. Durante o corte, alguns dos emplastros perfurados que ainda não foram separados da tela de retalho podem aderir à tela de retalho na medida em que a tela de retalho é puxada para fora da folha. Onde esta aderência é mantida quando a tela de retalho é puxada, o resultado será o descarte indesejável dos emplastros perfurados aderidos ao longo da tela de retalho. Esse tipo de aderência indesejada pode ser aumentado pelo fluxo do adesivo para fora das bordas do emplastro perfurado, seguido pelo fluxo do adesivo para entrar em contato com a tela de retalho. A separação eficiente de emplastros perfurados pode ser realizada por meio de uma sonda ou sondas que entram em contato com o emplastro perfurado e empurram o emplastro perfurado em uma correia transportadora que se move horizontalmente enquanto a tela de retalho é puxada para cima para eventual descarte. A sonda pode assumir a forma de um rolo giratório, em que o rolo é coberto por blocos com o mesmo formato e exatamente as mesmas dimensões (ou dimensionados para serem cerca de 5% menores, cerca de 10% menores, cerca de 15% menores, cerca de 20 menores, e similares, em área, em comparação com o emplastro perfurado). Os blocos podem ter uma forma, vista “de cima”, que é quadrada, retangular, oval, redonda, etc., e ter uma forma correspondente ao emplastro perfurado. Assim, conforme o rolo gira, cada bloco pressiona para baixo em um emplastro perfurado correspondente (conforme o emplastro perfurado continua a se mover na correia transportadora), enquanto a tela de retalho é simultaneamente destacada e puxada para cima pela rotação do rolo. Uma alternativa para o uso de um rolo coberto com sondas de bloco é um rolo coberto com cerdas flexíveis. Conforme o rolo gira, as cerdas pressionam com elasticidade para baixo nos emplastros perfurados, as cerdas permanecendo dobradas, fazendo com que os emplastros perfurados se separem da tela de retalhos. Ao mesmo tempo, as cerdas que pressionam a tela de retalho são bastante dobradas no início, mas conforme a tela de retalho é puxada para cima, as cerdas saltam para fora em seu comprimento total (não dobrado). Consultar documento US2017/0136648 da Grader, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade excludente, a presente divulgação pode excluir máquinas e métodos de fabricação, que compreendem um rolo com blocos ou um rolo com cerdas, para uso na prevenção de aderência de emplastros perfurados à tela de retalho.
[0113] A presente divulgação fornece um método para produzir pós, que compreende combinar e mexer um canabinoide, tal como THC, com um ou mais dentre etanol, PEG, isopropilmiristato, carbopol, trietanol, intensificador de permeação, acetona e água e, em seguida, secar usando calor,
depois triturar para formar um pó e, em seguida, opcionalmente, adicionar um álcool inferior, tal como etanol, propanol ou butanol, para formar um gel.
[0114] Se cristais indesejados se formarem em qualquer solução, tal como solução para adesivo, solução para mistura de adesivo/fármaco ou solução para matriz de fármaco para colocar em um reservatório, etapas de aquecimento estão disponíveis para prevenir tais cristais. O procedimento para fundir um filme pode envolver o uso de uma solução de fundição, um forno de secagem, um laminador e um forno de recozimento. “Recozimento” se refere ao aquecimento seguido de resfriamento à temperatura ambiente. O que pode ser recozido é uma dispersão líquida ou um artigo formado a partir da dispersão líquida. Cristais indesejados podem ocorrer após o corte de matriz ter ocorrido. Cristais indesejados podem ocorrer mesmo após a remoção de água com dessecantes. Um método que evita a formação de cristais de fármaco pode envolver moldar a solução de reservatório para formar um filme de reservatório de fármaco. O filme do reservatório de fármaco pode estar em um suporte de tereftalato de polietileno aluminizado (Scotchpak®). Após a moldagem, a composição no suporte é colocada em um forno para remover o solvente, por exemplo, clorofórmio, onde a temperatura é maior do que o ponto de fusão dos cristais do fármaco. Isto é seguido por embalagem e aquecimento adicional (consultar, por exemplo, documento US7.169.409 de Dohner, que é incorporado a título de referência em sua totalidade). O primeiro aquecimento pode ser, por exemplo, cerca de 50, cerca de 55, cerca de 60, cerca de 65, cerca de 70, cerca de 75, cerca de 80, cerca de 85, cerca de 90, cerca de 95 graus C. O segundo aquecimento pode ser, por exemplo, cerca de 50, cerca de 55, cerca de 60, cerca de 65, cerca de 70, cerca de 75, cerca de 80, cerca de 85, cerca de 90, cerca de 95 graus C. A primeira etapa de aquecimento e a segunda etapa de aquecimento podem ser selecionadas cada uma dentre 10 min, 15 min, 20 min,
30 min, 40 min, 60 min, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas ou 24 horas.
[0115] A presente divulgação pode excluir uma composição, formulação, emplastro dérmico, métodos de uso, métodos de fabricação, que compreendem um ou mais dos seguintes: capsaicina, 2- araquidonilglicerol, curcumina, glicerilmono-oleato, glicerilmonoestearato, lecitina, goma de acácia, xilitol, carboximetilcelulose, um agente autoemulsificante, monoestearato de glicerol, mono-oleato de glicerol, Cremophor RH40®, Cremophor EL®, hidroxipropilcelulose, carbopol, poli(vinilpirrolidona), carboximetilcelulose de sódio, hidroxietilcelulose, policarbofila, pectina, quitosana, goma xantana, goma de alfarroba, hidroxipropilmetilcelulose, poli(álcool vinílico), poli(isopreno), poli(isobutileno). A presente divulgação também pode excluir um ou mais dentre 23-lauril éter, Aprotinina, Azona, cloreto de benzalcônio, cloreto de cetilpiridínio, brometo de cetiltrimetilamônio, ciclodextrina, sulfato de dextrano, ácido de Laurie, ácido de Laurie/propilenoglicol, Lisofosfatidilcolina, Mentol, Metoxissalicilato, Oleato de metila, Ácido oleico, Fosfatidilcolina, Polioxietileno, Polissorbato 80, EDTA de Sódio, Glicocolato de Sódio, Glicodoxicolato de Sódio, Lauril sulfato de sódio, salicilato de sódio, taurocolato de sódio, taurodesoxicolato de sódio, sulfóxidos e alquil glicosídeos. O que também pode ser excluída é uma formulação, composição, dispositivo ou método, que compreende amido pré-gelatinizado, amido gelatinizado, amido de milho gelatinizado, glicogelatina, alfa-tocoferol, glicogelatina, óleo de cânhamo, THC, CBD, goma acácia, sorbitol, xilitol, lecitina de soja, um complexo de dois géis diferentes (um com carga líquida negativa e outro com carga líquida positiva) e uma composição que compreende um solvente com um cossolvente.
[0116] O que pode ser excluído são as composições farmacêuticas com 1 a 5% de intensificador. O que pode ser excluído são composições farmacêuticas com 0,5 a 5% de neutralizador, ou com qualquer quantidade de neutralizador. O que pode ser excluído são composições com mais de 0% a 5% em peso de miristato de isopropila, ou com qualquer quantidade do mesmo. O que pode ser excluído são as composições farmacêuticas com 0% a 10% em peso de carbopol ou com qualquer quantidade de carbopol. O que pode ser excluído são composições farmacêuticas com cerca de 10% de etanol, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 24%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90% de etanol.
[0117] Para a entrega de canabinoides, por exemplo, um sistema de solvente/cossolvente pode ser etanol (solvente)/propilenoglicol (cossolvente). Os solventes podem ser álcool anidro, etanol, propanol ou isopropanol. O cossolvente pode ser propilenoglicol ou PEG. A razão de solvente/cossolvente (em peso) pode ser cerca de 5/95, cerca de 10/90, cerca de 15/85, cerca de 20/80, cerca de 25/75, cerca de 30/70, cerca de 35/65, cerca de 40/60, cerca de 45/55, cerca de 50/50, cerca de 55/45, cerca de 60/40, cerca de 65/35, cerca de 70/30, cerca de 75/25, cerca de 80/20, cerca de 85/15, cerca de 90/10, cerca de 95/5 e similares. Em modalidades excludentes, a presente divulgação pode excluir composições de solvente/cossolvente em que a razão seja de 5/95, cerca de 10/90, cerca de 15/85, cerca de 20/80, cerca de 25/75, cerca de 30/70, cerca de 35/65, cerca de 40/60, cerca de 45/55, cerca de 50/50, cerca de 55/45, cerca de 60/40, cerca de 65/35, cerca de 70/30, cerca de 75/25, cerca de 80/20, cerca de 85/15, cerca de 90/10, cerca de 95/5 e similares.
[0118] A presente divulgação pode excluir um dispositivo de emplastro adesivo, dispositivo de emplastro bucal, dispositivo de entrega de fármaco sublingual, que tem mais de um reservatório. O dispositivo de emplastro da presente divulgação pode ter apenas um reservatório, apenas dois reservatórios, apenas três reservatórios, apenas quatro reservatórios. A presente divulgação pode excluir microagulhas e pode excluir um dispositivo de emplastro que tem microagulhas. A presente divulgação pode excluir qualquer dispositivo de emplastro adesivo, dispositivo de emplastro bucal, dispositivo de entrega de fármaco sublingual, que compreende uma camada bilaminada, que compreende uma camada trilaminada, que compreende uma camada tetralaminada. Além disso, a presente divulgação pode excluir uma camada bilaminada, excluir uma camada trilaminada e excluir uma camada tetralaminada.
[0119] O que pode ser excluído é uma formulação com um teor de etanol, em peso, de cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95%. Além disso, o que pode ser excluído é uma formulação com um teor de etanol, em peso, que abrange cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 100%. Além disso, o que pode ser excluído é uma formulação com um teor de etanol, em peso, que abrange (intervalo que é igual a ou intervalo que inclui) um intervalo que é 5 a 10%, 10 a 15%, 15 a 20%, 20 a 25%, 25 a 30%, 30 a 35%, 35 a 40%, 40 a 45%, 45 a 50%, 50 a 55%, 55 a 60%, 60 a 65%, 65 a 70%, 70 a 75%, 75 a 80%, 80 a 85%, 85 a 90%, 90 a 95% ou 95 a 100%. O que também pode ser excluído é um dispositivo que engloba uma ou mais das formulações acima.
[0120] A presente divulgação pode fornecer uma formulação que compreende etanol e propileno glicol (ou monoestearato de glicerol, ou mono-oleato de glicerol, ou monoglicerídeo, ou diglicerídeo ou triglicerídeo ou PEG, ou fosfolipídio ou tensoativo), e em que a razão (base de peso/peso) é de cerca de 5/95, 10/90, 15/85, 20/80, 25/75, 30/70, 35/65, 40/60,
45/55, 50/50, 55/45, 60/40, 65/35, 70/30, 75/25, 80/20, 85/15, 90/10 ou 95/5. Em modalidades excludentes, o que também pode ser excluído é uma formulação que compreende etanol e propilenoglicol (ou monoestearato de glicerol, ou mono-oleato de glicerol, ou monoglicerídeo, ou diglicerídeo, ou triglicerídeo, ou PEG, ou fosfolipídio ou tensoativo), e em que a razão (base de peso/peso) é de cerca de 5/95, 10/90, 15/85, 20/80, 25/75, 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 50/50, 55/45, 60/40, 65/35, 70/30, 75/25, 80/20, 85/15, 90/10 ou 95/5.
[0121] Formulações com concentrações específicas, em peso, de propilenoglicol ou de qualquer outro composto, podem ser excluídas. O que pode ser excluído são as formulações que contêm cerca de 0,1%, de cerca de 0,2%, de cerca de 0,4%, de cerca de 0,6%, de cerca de 0,8%, de cerca de 1,0%, de cerca de 2%, de cerca de 4%, de cerca de 6%, de cerca de 8%, de cerca de 10%, de cerca de 15%, de cerca de 20%, de cerca de 25%, de cerca de 30%, de cerca de 35%, de cerca de 40%, de cerca de 45%, de cerca de 50%, e similares, de propilenoglicol, polietilenoglicol (PEG), polialquilenoglicol, etanol, emulsão (por exemplo, gotículas de óleo em água, gotículas de água em óleo, suspensão de lipossoma), coloide, solvente, intensificador de penetração, agente de estabilização, agente de solubilização (por exemplo, tensoativo, detergente), agente gelificante (no estado seco ou no estado hidratado), hidrogel (no estado seco ou no estado hidratado), adesivo ou qualquer outro composto.
[0122] Além disso, o que pode ser excluído são as formulações que abrangem (faixa igual a ou faixa que inclui) a faixa de 0 a 0,1%, 0 a 5%, 0 a 10%, 0 a 20%, 0 a 30% 0 a 40%, 0 a 50%, 5 a 10%, 5 a 15%, 5 a 20%, 5 a 40%, 5 a 50%, 10 a 20%, 10 a 30%, 10 a 40%, 10 a 50%, 10 a 60%, 10 a 70%, 20 a 30%, 20 a 40%, 20 a 50%, 20 a 60%, 20 a 70%, 20 a 80%, 30 a 40%, 30 a 50%, 30 a 60%, 30 a 70%, 30 a 80%, 40 a 50%, 40 a 60%, 40 a 70%, 40 a 80%, 40 a 90%, 50 a 60%, 50 a 70%, 50 a 80%, 50 a 90%, 60 a 70%, 60 a 80%, 60 a 90%, 60 a 100%, 70 a 80%, 70 a 85%, 70 a 90%, 70 a 95%, 70 a 100%, 80 a 85%, 80 a 90%, 80 a 95%, 80 a 100%, 85 a 90%, 85 a 95%, 85 a
100% e similares, de propilenoglicol, polietilenoglicol (PEG), etanol, emulsão (por exemplo, gotículas de óleo em água, gotículas de água em óleo, suspensão de lipossoma), coloide, solvente, intensificador de penetração, agente estabilizador, agente solubilizante (por exemplo, tensoativo, detergente), agente gelificante (no estado seco ou no estado hidratado), hidrogel (no estado seco ou no estado hidratado), adesivo ou qualquer outro composto. Em outro aspecto, a presente divulgação pode incluir (abranger, compreender) uma formulação, composição, dispositivo ou método que compreende um ou mais dos produtos químicos acima, em qualquer um dos valores de “cerca de” recitados e em qualquer uma das faixas recitadas.
[0123] Sem implicar em qualquer limitação, a presente divulgação pode excluir uma composição que compreende um ou mais dos seguintes compostos e também pode excluir um dispositivo que compreende um ou mais dos seguintes compostos. O que pode ser excluído é um composto que é buprenorfina, clonidina, estradiol, fentanila, granisetron, metilfenidato, nitroglicerina, oxibutinina, escopolamina, selegilina, testosterona, uma vacina, vacina contra o vírus da gripe, um hormônio de mamífero, um análogo sintético de um hormônio de mamífero, um hormônio de mamífero quimicamente modificado, lidocaína, estrogênio, ácido salicíclico, um contraceptivo, rivastigmina, rotogotina, tulobuterol, agonista adrenérgico, inibidor de colinesterase, agonista do receptor de dopamina, oxibutinina, bupropiona, vareniclina, nicotina, antidepressivo, inibidor de colesterol, fármaco de cessação de tabagismo, metilfenidato, buprenorfina, agente analgésico de opioide, sumatriptano, medicamento antiviral, medicamento antirretrovírus, esteroide de mamífero, análogo químico de esteroide de mamífero, fármaco para transtorno de déficit de atenção e hiperatividade e assim por diante.
[0124] Em modalidades, a presente divulgação pode excluir um dispositivo do tipo reservatório em que o apoio não entra em contato direto com o reservatório; ou onde o reservatório não entra em contato direto com uma membrana porosa hidrofílica; ou onde a membrana porosa hidrofílica não entra em contato direto com um revestimento removível; ou onde o reservatório não contém todos dentre: (1) um carreador líquido, (2) um agente gelificante e (3) CBD. Além disso, o que pode ser excluído é um dispositivo do tipo reservatório que não inclui todos os itens acima.
[0125] Em modalidades, o que pode ser excluído é um polímero adesivo, ou um dispositivo que compreende um polímero adesivo, onde o polímero adesivo reage com aminas. Também o que pode ser excluído é um polímero adesivo, ou um dispositivo que compreende um polímero adesivo, em que o polímero adesivo possui quaisquer grupos hidroxila livres.
[0126] O que pode ser excluído é um polímero adesivo, ou um dispositivo que compreende um polímero adesivo, em que o polímero adesivo tem mais de 1 grupo hidroxila livre por 100 átomos do polímero adesivo.
[0127] O que pode ser excluído é um polímero adesivo, ou um dispositivo que compreende um polímero adesivo, em que o polímero adesivo tem mais de 5 grupos hidroxila livres por 100 átomos do polímero adesivo.
[0128] Além disso, o que pode ser excluído é um polímero adesivo, ou um dispositivo que compreende um polímero adesivo, em que o polímero adesivo tem mais de 10 grupos hidroxila livres por 100 átomos do polímero adesivo.
[0129] Além disso, o que pode ser excluído é um polímero adesivo, ou um dispositivo que compreende um polímero adesivo, em que o polímero adesivo tem mais de 20 grupos hidroxila livres por 100 átomos do polímero adesivo, e assim por diante.
[0130] Em modalidades, o que pode ser excluído é um dispositivo do tipo monólito em que um suporte não está em contato direto com uma matriz de adesivo para a pele; onde a matriz do adesivo para a pele não está em contato direto com um forro removível; onde a matriz não compreende CBD; ou todas as opções acima.
[0131] O que também pode ser excluído é uma preparação, ou um dispositivo que compreende uma preparação, em que a preparação tem mais de 1% de agente gelificante, mais de 2%, mais de 3%, mais de 4%, mais de 5%, mais de 6%, mais 7%, mais de 8%, mais de 9%, mais de 10%, mais de 12%, mais de 14% ou mais de 16%, de agente gelificante.
[0132] Além disso, o que pode ser excluído é uma preparação, ou um dispositivo que compreende uma preparação, em que a preparação tem menos que 1% de agente gelificante, menos que 2%, menos que 3%, menos que 4%, menos que 5%, menos que 6%, menos que 7%, menos que 8%, menos que 9%, menos que 10%, menos que 12%, menos que 14% ou menos que 16% de agente gelificante.
[0133] O que também pode ser excluído é uma preparação, ou um dispositivo que compreende uma preparação, em que a preparação tem mais de 1% de intensificador de penetração, mais de 2%, mais de 3%, mais de 4%, mais de 5%, mais de 6%, mais 7%, mais de 8%, mais de 9%, mais de 10%, mais de 12%, mais de 14% ou mais de 16%, de intensificador de penetração. Além disso, o que pode ser excluído é uma preparação, ou um dispositivo que compreende uma preparação, em que a preparação tem menos que 1% de intensificador de penetração, menos que 2%, menos que 3%, menos que 4%, menos que 5%, menos que 6%, menos que 7%, menos que 8%, menos que 9%, menos que 10%, menos que 12%, menos que 14% ou menos que 16% de intensificador de penetração.
[0134] Em outras modalidades, o que pode ser excluído é uma preparação, uma composição, um dispositivo que compreende uma preparação, um dispositivo que compreende uma composição, em que a dita preparação ou composição tem um teor de CBD (ou THC, ou peso combinado de CBD e THC) em peso de menos que 1%, menos que 2%, menos que 3%, menos que 4%, menos que 5%, menos que 6%, menos que 8%, menos que 10%, menos que 12%, menos que 14%, menos que 16%, menos que 18%, menos que 20%, menos que 25%, menos que 30%, menos que 35%, menos que
40%, menos que 45%, menos que 50%, menos que 55%, menos que 60%, menos que 65%, menos que 70%, menos que 75%, e assim por diante. Além disso, o que pode ser excluído é uma preparação, uma composição, um dispositivo que compreende uma preparação, um dispositivo que compreende uma composição, em que a dita preparação ou composição tem um teor de CBD (ou THC, ou peso combinado de CBD e THC) em peso que é maior que 5%, maior que 6%, maior que 7%, maior que 8%, maior que 10%, maior que 12%, maior que 14%, maior que 16%, maior que 18%, maior que 20%, maior que 25%, maior que 30%, maior que 35%, maior que 40%, maior que 45%, maior que 50%, maior que 55%, maior que 60%, maior que 65%, maior que 70%, e assim por diante. Em modalidades, o que pode ser excluído é uma preparação, uma composição, um dispositivo que compreende uma preparação ou um dispositivo que compreende uma composição, em que a porcentagem em peso é definida por um ou mais dos parâmetros acima “menos que” ou “maior que”. “Composição” pode se referir a, por exemplo, matriz de um adesivo para a pele, ou a fluido em membrana porosa hidrofílica, e assim por diante. Alternativamente, a presente divulgação pode compreender uma ou mais das composições acima, conforme estabelecido pelos parâmetros “menos que” ou “maior que”.
[0135] Além disso, em modalidades, o que pode ser excluído é qualquer dispositivo que não inclua um filme de polímero de sistema oclusivo, que não inclua um filme de polímero oclusivo de polietileno, que não inclua um filme de polímero oclusivo de PET, que não inclua um filme de polímero oclusivo produzido tanto a partir de polietileno quanto a partir de PET. Além disso, o que pode ser excluído é um dispositivo que possui um emplastro de sobreposição e um dispositivo que não compreende um emplastro de sobreposição.
[0136] Em modalidades, o líquido orgânico polar pode compreender, ou pode excluir, um ou mais dentre metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, pentanol, ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido valérico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolênico, alcanos lineares de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou mais carbonos, alcanos de cadeia ramificada com uma estrutura de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou mais carbonos, alquenos lineares (olefinas) de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou mais carbonos, alquenos de cadeia ramificada (olefinas) com uma estrutura principal de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou mais carbonos e assim por diante. Alternativamente, a presente divulgação pode compreender um ou mais dos líquidos orgânicos polares acima.
[0137] A presente divulgação pode excluir uma composição, dispositivo, método que compreende um óleo essencial, um óleo de planta, um óleo vegetal ou um óleo de peixe. Além disso, a presente divulgação pode excluir uma composição, dispositivo, método que compreende um ou mais terpenos. O que pode ser excluído é uma composição, dispositivo, método que compreende um ou mais dentre óleo de hortelã-pimenta, óleo de laranja, óleo de limão, óleo de cannabis, óleo de cânhamo e assim por diante. Além disso, o que pode ser excluído é qualquer composição, dispositivo ou método que compreende um ou mais dentre alfa-bisabolol, bomeol, alfa- cariofileno, beta-cariofileno, elemeno (alfa, beta, gama ou delta), limoneno, canfeno, cânfora, delta-3-careno, óxido de cariofileno, alfa-cedro, citral, eucaliptol, beta-eudesmol, eudesm-7(11)-en-4-ol, fameseno, fencol, alfa- guaieno, geraniol, guaiol, germacreno B, guaia-1(10)-11-dieno, humuleno, alfa- humuleno, isobomeol, linalol, mentol, mirceno, alfa-mirceno, beta-mirceno, nerol, cis-ocimeno, trans-ocimeno, alfa-felandreno, alfa-pineno, beta-pineno, pulegona, sabineno, alfa-terpineno, alfa-terpineol, terpinoleno, terpineol, timol, trans-2- pinanol, selina-3,7(11)-dieno ou valenceno.
[0138] Além disso, o que pode ser excluído é uma formulação, composição, dispositivo, pastilhas ou pílula sublingual que compreende um ou mais dentre fosfato de sódio, fosfato de potássio, goma guar, goma arábica, goma de alfarroba, goma xantana, carragenina, goma garrofina, goma ghatti, pectina, goma tragacanto, goma acácia, manitol, sorbitol, lactose, lactose modificada, maltitol, manitol, estearato de magnésio, filme de hidroxipropilmetilcelulose, açúcar não cristalizante ou álcool de açúcar não cristalizante.
[0139] O que pode ser excluído é qualquer formulação, composição, dispositivo, método e tal que compreende mentol e miristato de isopropila em uma das seguintes razões (de peso/peso): 200/10, 180/10, 160/10, 140/10, 120/10, 100/10, 90/10, 80/10, 70/10, 60/10, 50/10, 40/10, 30/10, 20/10, 15/10, 10/10 e assim por diante, ou uma das seguintes razões: 10/10, 10/15, 10/20, 10/30, 10/40, 10/50, 10/60, 10/70, 10/80, 10/90, 10/100, 10/120, 10/140, 10/160, 10/180, 10/200 e assim por diante. Além disso, o que pode ser excluído são composições definidas por uma faixa de qualquer um dos dois valores de razão acima. Além disso, o que pode ser excluído é qualquer formulação, composição, dispositivo, método e outros, que compreende mentol e miristato de isopropila em uma das seguintes razões (de peso/peso): cerca de 200/10, cerca de 180/10, cerca de 160/10, cerca de 140/10, cerca de 120/10, cerca de 100/10, cerca de 90/10, cerca de 80/10, cerca de 70/10, cerca de 60/10, cerca de 50/10, cerca de 40/10, 30/10, 20/10, 15/10, 10/10 e assim por diante, ou uma das seguintes razões: cerca de 10/10, cerca de 10/15, cerca de 10/20, cerca de 10/30, cerca de 10/40, cerca de 10/50, cerca de 10/60, cerca de 10/70, cerca de 10/80, cerca de 10/90, cerca de 10/100, cerca de 10/120, cerca de 10/140, cerca de 10/160, cerca de 10/180, cerca de 10/200 e assim por diante. Além disso, o que pode ser excluído são composições definidas por uma faixa de qualquer um dos dois valores de razão acima.
[0140] Em modalidades de dispositivo, um dispositivo da presente divulgação é substancialmente livre de todos os canabinoides que não sejam CBN. Em modalidades de composição, uma composição da presente divulgação é substancialmente livre de todos os canabinoides que não sejam CBN.
[0141] Em modalidades de dispositivo, um dispositivo da presente divulgação é substancialmente livre de um ou mais dentre tetra- hidrocanabinol (THC), ácido tetra-hidrocanabinólico (THC-a), canabinol (CBN) e canabicromeno (CBC). Além disso, um dispositivo da presente divulgação é substancialmente livre de tetra-hidrocanabinol (THC), ácido tetra- hidrocanabinólico (THC-a), canabinol (CBN) e canabicromeno (CBC). Em modalidades de composição, uma composição da presente divulgação é substancialmente livre de um ou mais dentre tetra-hidrocanabinol (THC), ácido tetra-hidrocaimabinólico (THC-a), canabinol (CBN) e canabicromeno (CBC). Além disso, uma composição da presente divulgação é substancialmente livre de cada um dentre tetra-hidrocanabinol (THC), ácido tetra-hidrocanabinólico (THC-a), canabinol (CBN) e canabicromeno (CBC).
[0142] Em um aspecto, o termo “substancialmente livre” pode significar que a quantidade de um ou mais dentre THC, THC-a, CBN e CBC ocorre em uma quantidade molar que é de menos que 20%, menos que 15%, menos que 10%, menos que 5%, menos que 4%, menos que 2%, menos que 1%, menos que 0,5%, menos que 0,1%, menos que 0,05%, ou menos que 0,01%, da de CBD. Em outro aspecto, o termo “substancialmente livre” pode significar que a quantidade de cada um dentre THC, THC-a, CBN e CBC ocorre em uma quantidade molar que é de menos que 20%, menos que 15%, menos que 10%, menos que 5%, menos que 4%, menos que 2%, menos que 1%, menos que 0,5%, menos que 0,1%, menos que 0,05%, ou menos que 0,01%, da de CBD.
[0143] Os seguintes métodos de medição levam em consideração a natureza física de uma composição e a natureza física do recipiente ou matriz que compreende uma composição. Ao medir uma composição que é “substancialmente livre”, o que pode ser medido são todos os compostos que são compreendidos pela composição, onde a composição assume a forma de um óleo, uma pasta, uma pasta fluida, um adesivo, um pó, uma solução, e similares, ou que tomam a forma de uma matriz, um reservatório e tecido impregnado, um frasco, um conduto, que retém, contém, absorve, adsorve e similares, o óleo, uma pasta, uma pasta fluida, um adesivo, um pó, uma solução e similares.
[0144] Sem implicar em qualquer limitação, a presente divulgação pode excluir uma composição que compreende um ou mais dos seguintes compostos e também pode excluir um dispositivo que compreende um ou mais dos seguintes compostos. O que pode ser excluído é um composto que é buprenorfina, clonidina, estradiol, fentanila, granisetron, metilfenidato, nitroglicerina, oxibutinina, escopolamina, selegilina, testosterona, uma vacina, vacina contra o vírus da gripe, um hormônio de mamífero, um análogo sintético de um hormônio de mamífero, um hormônio de mamífero quimicamente modificado, lidocaína, estrogênio, ácido salicíclico, um contraceptivo, rivastigmina, rotogotina, tulobuterol, agonista adrenérgico, inibidor de colinesterase, agonista do receptor de dopamina, oxibutinina, bupropiona, vareniclina, nicotina, antidepressivo, inibidor de colesterol, fármaco de cessação de tabagismo, metilfenidato, buprenorfina, agente analgésico de opioide, sumatriptano, medicamento antiviral, medicamento antirretrovírus, esteroide de mamífero, análogo químico de esteroide de mamífero, fármaco para transtorno de déficit de atenção e hiperatividade e assim por diante.
[0145] Em modalidades, a presente divulgação pode excluir um dispositivo do tipo reservatório em que o suporte não entra em contato direto com o reservatório; ou onde o reservatório não entra em contato direto com uma membrana porosa hidrofílica; ou onde a membrana porosa hidrofílica não entra em contato direto com um forro removível; ou onde o reservatório não contém todos dentre: (1) um carreador líquido, (2) um agente gelificante e (3) CBD. Além disso, o que pode ser excluído é um dispositivo do tipo reservatório que não inclui todos os itens acima.
[0146] Em modalidades, o que pode ser excluído é um polímero adesivo, ou um dispositivo que compreende um polímero adesivo, onde o polímero adesivo reage com aminas. Além disso, o que pode ser excluído é um polímero adesivo, ou um dispositivo que compreende um polímero adesivo, em que o polímero adesivo tem quaisquer grupos hidroxila livres, em que o polímero adesivo tem mais de 1 grupo hidroxila livre por 100 átomos do polímero adesivo, em que o polímero adesivo tem mais de 5 grupos hidroxila livres por 100 átomos do polímero adesivo, em que o polímero adesivo tem mais de 10 grupos hidroxila livres por 100 átomos do polímero adesivo, em que o polímero adesivo tem mais de 20 grupos hidroxila livres por 100 átomos do polímero adesivo, e assim por diante. Para esta modalidade excludente, o versado na técnica entende que qualquer polímero consiste em um grande número de átomos, por exemplo, cerca de cinco mil átomos.
[0147] Em modalidades, o que pode ser excluído é um dispositivo do tipo monólito em que um suporte não está em contato direto com uma matriz de adesivo para a pele; onde a matriz do adesivo para a pele não está em contato direto com um forro removível; onde a matriz não compreende CBD; ou todas ás opções acima.
[0148] O que também pode ser excluído é uma preparação, ou um dispositivo que compreende uma preparação, em que a preparação tem mais de 1% de agente gelificante, mais de 2%, mais de 3%, mais de 4%, mais de 5%, mais de 6%, mais 7%, mais de 8%, mais de 9%, mais de 10%, mais de 12%, mais de 14% ou mais de 16%, de agente gelificante.
[0149] Além disso, o que pode ser excluído é uma preparação, ou um dispositivo que compreende uma preparação, onde a preparação tem menos que 1% de agente gelificante, menos que 2%, menos que 3%, menos que 4%, menos que 5%, menos que 6%, menos que 7%, menos que 8%, menos que 9%, menos que 10%, menos que 12%, menos que 14% ou menos que 16% de agente de gelificação.
[0150] O que também pode ser excluído é uma preparação, ou um dispositivo que compreende uma preparação, em que a preparação tem mais de 1% de intensificador de penetração, mais de 2%, mais de 3%, mais de 4%, mais de 5%, mais de 6%, mais 7%, mais de 8%, mais de 9%, mais de 10%, mais de 12%, mais de 14% ou mais de 16% de intensificador de penetração. Além disso, o que pode ser excluído é uma preparação, ou um dispositivo que compreende uma preparação, em que a preparação tem menos que 1% de intensificador de penetração, menos que 2%, menos que 3%, menos que 4%, menos que 5%, menos que 6%, menos que 7%, menos que 8%, menos que 9%, menos que 10%, menos que 12%, menos que 14% ou menos que 16% de intensificador de penetração.
[0151] Em outras modalidades, o que pode ser excluído é uma preparação, uma composição, um dispositivo que compreende uma preparação, um dispositivo que compreende uma composição, em que a dita preparação ou composição tem um teor de CBD (ou THC, ou peso combinado de CBD e THC) em peso de menos que 1%, menos que 2%, menos que 3%, menos que 4%, menos que 5%, menos que 6%, menos que 8%, menos que 10%, menos que 12%, menos que 14%, menos que 16%, menos que 18%, menos que 20%, menos que 25%, menos que 30%, menos que 35%, menos que 40%, menos que 45%, menos que 50%, menos que 55%, menos que 60%, menos que 65%, menos que 70%, menos que 75%, e assim por diante. Além disso, o que pode ser excluído é uma preparação, uma composição, um dispositivo que compreende uma preparação, um dispositivo que compreende uma composição, em que a dita preparação ou composição tem um teor de CBD (ou THC, ou peso combinado de CBD e THC) em peso que é maior do que 5%, maior do que 6%, maior do que 7%, maior do que 8%, maior que 10%, maior que 12%, maior que 14%, maior que 16%, maior que 18%, maior que 20%, maior que 25%, maior que 30%, maior que 35%, maior que 40%, maior que 45%, maior que 50%, maior que 55%, maior que 60%, maior que 65%, maior que 70% e assim por diante. Em modalidades, o que pode ser excluído é uma preparação,
uma composição, um dispositivo que compreende uma preparação ou um dispositivo que compreende uma composição, em que a porcentagem em peso é definida por um ou mais dos parâmetros acima “menos que” ou “maior que”. “Composição” pode se referir a, por exemplo, matriz de um adesivo para a pele, ou a fluido em membrana porosa hidrofílica, e assim por diante. Alternativamente, a presente divulgação pode compreender uma ou mais das composições acima, conforme estabelecido por parâmetros “menos que” ou parâmetros “maior que”.
[0152] Além disso, em modalidades, o que pode ser excluído é qualquer dispositivo que não inclua um filme de polímero de sistema oclusivo, que não inclua um filme de polímero oclusivo de polietileno, que não inclua um filme de polímero oclusivo de PET, que não inclua um filme de polímero oclusivo produzido a partir tanto de polietileno quanto de PET. Além disso, o que pode ser excluído é um dispositivo que possui um emplastro de sobreposição e um dispositivo que não compreende um emplastro de sobreposição.
[0153] Em modalidades, o líquido orgânico polar pode compreender, ou pode excluir, um ou mais dentre metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, pentanol, ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido valérico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolênico, alcanos lineares de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou mais carbonos, alcanos de cadeia ramificada com uma estrutura principal de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou mais carbonos, alcenos lineares (olefinas) de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou mais carbonos, alquenos de cadeia ramificada (olefinas) com uma estrutura de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou mais carbonos e assim por diante. Alternativamente, a presente divulgação pode compreender um ou mais dos líquidos orgânicos polares acima.
[0154] Aerossóis e formulações de pó seco para inalação estão disponíveis. Consultar, Mitchell, Nagel, Wiersemae Doyle (2003) AAPS PharmSciTech. 4(4) Artigo 54 (9 páginas); Asai et al (2016) Pharm. Res. 33:487 a 497; Kopsch et al (2017) Int. J. Pharm. 529:589 a 596; Fishier e Sznitman (2017) Inhalation. 11:21 a 25. Os vaporizadores estão disponíveis, por exemplo, junto à Storz and Bickel (Tuttlingen, Alemanha), Arizer Tech (Waterloo, Canadá), Organicex (Las Vegas, NV) e Elemental Technologies (Seattle, WA).
EXEMPLOS MODALIDADES DE EMPLASTRO MONOLÍTICO, CONFORME DESCRITO NO DOCUMENTO US2017/0071870 DE WEIMANN
[0155] O texto a seguir é do documento US2017/0071870 (nº de Série 15/265.823) de Weimann, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0156] Formulação de emplastro de CBD monolítico transdérmico: Polímero adesivo: 60 a 95, CBD: 5 a 20 Intensificador de penetração: 0 a 20, Polímero adesivo: Acrilato de Hankel, Silicone da Dow Coming. PIB da BASF CBD: intensificador de penetração de pó cristalino puro: Ácido oleico, palmitato de isopropila (IPP), dimetilsulfóxido (DMSO), 1,2- propilenoglicol (1,2-PG), isopropilmiristato (IPM). Neste exemplo, a matriz adesiva seca tem de 30 a 50 micrômetros de espessura. A área do emplastro pode ser quadrada ou oval. O melhor tamanho do emplastro é de 20 cm 2 por 40 cm2.
[0157] Em um projeto monolítico, um forro removível é revestido com uma mistura de CBD e um PIB ou adesivo para a pele de silicone compatível com amina laminado no material de suporte. Como funciona o emplastro de cbd monolítico: Etapa 1. O CBD é dissolvido em álcool etílico ou 1,2 PG e misturado à solução adesiva e o intensificador de penetração é adicionado, se necessário. Etapa 2. A mistura adesiva é dispensada no forro removível por meio do método de revestimento “faca sobre rolo” e seca na estufa no tempo de secagem de 1 min a 3 min ou até que todos os solventes residuais estejam abaixo de 1 ppm. Etapa 3. O filme adesivo seco é laminado ao filme de suporte por meio de pinçamento e as bordas são cortadas para um corte mais profundo dos emplastros. Etapa 4. O laminado é colocado na máquina de corte de molde e os emplastros de tamanho adequado são cortados e posteriormente embalados em bolsas e caixas.
[0158] As formulações de emplastros monolíticos foram preparadas solubilizando-se CBD em diferentes adesivos e o fluxo transdérmico de CBD foi realizado através da pele de cadáver humano com o uso do método Franz Diffusion Cell. Constatou-se o maior fluxo transdérmico de CBD de uma formulação que compreende adesivo de PIB e 10% de CBD. Isso mostra que um emplastro que mede 20 cm2 pode fornecer uma dose sistêmica diária de cerca de 5 mg de CBD.
[0159] Formulações Da Invenção De Emplastro Monolítico Exemplificativas: Formulação 1. 10% de CBD em EtOH. Formulação
2. 10% de CBD em EtOH/H2O (9/1). Formulação 3. Intensificadores de penetração: 1,2 PG, IPP, ácido oleico, DMSO.
[0160] Em um primeiro dispositivo de estilo monolítico, um adesivo para a pele é misturado com o CBD para definir uma mistura monolítica de adesivo e CBD. O adesivo para a pele é revestido por um suporte que é de preferência oclusivo. O adesivo para a pele é, de preferência, um adesivo de silicone compatível com amina.
[0161] Em um segundo dispositivo de estilo monolítico, um adesivo para a pele é misturado com o CBD (que pode estar presente como CBD substancialmente puro ou um extrato de óleo de uma planta de cannabis que compreende CBD e outros canabinoides) para definir uma mistura substancialmente monolítica de adesivo e CBD. O adesivo para a pele é, de preferência, um adesivo de poli-isobutileno que tem um peso molecular médio de viscosidade na faixa de cerca de 30.000 Daltons a cerca de 70.000 Daltons, de preferência, de cerca de 35.000 Daltons a cerca de 65.000 Daltons, e, com mais preferência, de cerca de 40.000 Daltons a cerca de 60.000 Daltons.
[0162] O CBD é dissolvido em álcool etílico ou 1,2- propilenoglicol (1,2 PG) e misturado na solução adesiva e intensificador de penetração é adicionado se necessário. A mistura adesiva é dispensada no forro removível por meio do método de revestimento “faca sobre rolo” e seca na estufa no tempo de secagem de 1 min a 3 min ou até que todos os solventes residuais estejam abaixo de 1 ppm. O filme adesivo seco é laminado ao filme de suporte por meio de pinçamento e as bordas são cortadas para posterior corte e matriz dos emplastros. O laminado é colocado na máquina de corte de molde e os emplastros de tamanho adequado são cortados e posteriormente embalados em bolsas e caixas.
[0163] Com referência à FIG. 2 do documento USP
10.272.125 de Weimann, um exemplo de dispositivo de distribuição transdérmica de fármacos de estilo monolítico 40 para distribuição de CBD é representado. O dispositivo transdérmico monolítico 40 inclui um suporte 42 do tipo descrito anteriormente em relação ao suporte 22 do dispositivo transdérmico de reservatório 20. Uma matriz 44 de adesivo para a pele misturada com uma quantidade terapeuticamente eficaz de CBD é revestida em um lado do suporte
42. A matriz 44 é, de preferência, formulada para aderir o dispositivo 20 à pele do usuário por um período de até cerca de 24 horas, enquanto evita irritação da pele apreciável na pele do usuário. Um forro removível 48 é aderido de forma removível à matriz 44 em uma superfície de matriz 44 oposta à superfície aderida ao suporte 42. O primeiro lado 49 de forro removível 48 está voltado para longe da matriz 44 e uma porção do segundo lado 51 do forro removível 48 é aderido à matriz 44. Para usar o dispositivo transdérmico monolítico 40, o forro removível 48 é retirado e a superfície exposta da matriz de adesivo 44 é aplicada à pele.
[0164] O adesivo para a pele que compreende a matriz 44, compreende, de preferência, pelo menos um dentre um adesivo sensível à pressão de acrilato, um adesivo sensível à pressão de poli-isobutileno e um adesivo sensível à pressão de silicone compatível com amina. Adesivos de acrilato adequados incluem DuroTak 87-2516. Os adesivos de poli-isobutileno adequados incluem aqueles que têm um peso molecular médio da viscosidade na faixa de cerca de 30.000 Daltons a cerca de 70.000 Daltons, de preferência, de cerca de 35.000 Daltons a cerca de 65.000 Daltons, e, com mais preferência, de cerca de 40.000 Daltons a cerca de 60.000 Daltons.
[0165] A matriz 44 compreende, de preferência, um adesivo de poli-isobutileno que tem um peso molecular médio de viscosidade conforme descrito acima e um modificador de adesão/viscosidade. O modificador de adesão/viscosidade é, de preferência, um óleo mineral ou fluido de silicone presente em uma quantidade na faixa de cerca de um (1) a cerca de dez (10) por cento em peso da matriz 44, com mais preferência, de cerca de dois (2) a cerca de seis (6) por cento em peso da matriz 44, e com mais preferência ainda, de cerca de três (3) a cerca de quatro (4) por cento em peso da matriz 44. Os óleos minerais que são adequados para uso como o modificador de adesão/viscosidade têm um peso molecular que varia de 100 a cerca de 1.000 Daltons, com mais preferência, de cerca de 200 a cerca de 600 Daltons, com mais preferência ainda, de cerca de 350 Daltons a cerca de 450 Daltons, e com mais preferência ainda, de cerca de 400 Daltons. Os fluidos de silicone que são adequados para uso como o modificador de adesão/viscosidade compreendem, de preferência, polidimetilsiloxanos com terminação -OH com uma viscosidade cinemática de 20 °C na faixa de cerca de 100 cSt a cerca de 1.000 cSt. Fluidos de silicone comercialmente disponíveis que podem ser usados como o modificador de adesão/viscosidade incluem os fluidos Dow Corning Q7-9120, que estão disponíveis em viscosidades cinemáticas (em 20 °C) de 20, 100, 350,
1.000 e 12.500 cSt. Em exemplos preferenciais de modificador de adesão/viscosidade de silicone, o Q7-9120 de 100 cSt ou 1.000 cSt (ou misturas dos mesmos) são usados.
[0166] Os adesivos de poli-isobutileno preferenciais não são fornecidos com óleo mineral. Em determinados exemplos preferenciais, o componente de poli-isobutileno da matriz 44 é um adesivo de poli-isobutileno Vistanex LM. Em outros exemplos preferenciais, o componente de poli- isobutileno da matriz 44 é um adesivo de poli-isobutileno Oppanol B13 fornecido pela BASF.
[0167] Em outro exemplo, o componente adesivo da matriz 44 pode compreender uma mistura de adesivo acrílico e adesivo de poli- isobutileno e, de preferência, uma mistura de um adesivo acrílico e um adesivo de poli-isobutileno que tem o peso molecular médio de viscosidade descrito acima (de cerca de 30.000 Daltons a cerca de 70.000 Daltons, de preferência, de cerca de 35.000 Daltons a cerca de 65.000 Daltons, e com mais preferência cerca de 40.000 Daltons a cerca de 60.000 Daltons). Quando os adesivos acrílicos são combinados com tais adesivos de poli-isobutileno, a quantidade de adesivo acrílico em peso da quantidade total de adesivo na matriz 44 é, de preferência, de cerca de um por cento a cerca de 50 por cento. Em um exemplo, o componente adesivo da matriz 44 compreende 80 por cento de Oppanol B 13 em peso da quantidade total de adesivo na matriz 44 e vinte por cento de Durotak 87-2516 em peso da quantidade total de adesivo na matriz 44.
[0168] O dispositivo monolítico também pode incluir um ou mais intensificadores de penetração, incluindo ácido oleico, palmitato de isopropila (IPP), DMSO, 1,2 propilenoglicol e miristato de isopropila (IPM). A quantidade de intensificador de penetração varia, de preferência, de zero a cerca de dez (10) por cento em peso da matriz. Em uma modalidade excepcional, a presente divulgação pode excluir qualquer emplastro ou qualquer formulação que tenha mais de um tipo de intensificador de penetração.
[0169] A área de contato com a pele do dispositivo é, de preferência, pelo menos cerca de 10 cm2, com mais preferência, pelo menos cerca de 15 cm2, e ainda com mais preferência, pelo menos cerca de 18 cm 2. Ao mesmo tempo, a área de contato com a pele do dispositivo é, de preferência, de até cerca de 30 cm2, de preferência, de até cerca de 25 cm2, e com mais preferência ainda, de até cerca de 22 cm2. A uma determinada taxa de fluxo, a área de contato com a pele pode ser selecionada para atingir a dose diária desejada de CBD (ou a dose durante qualquer período de tempo de interesse terapêutico). O texto acima é do documento USP 10.272.125 de Weimann.
[0170] Sem implicar qualquer limitação à presente invenção, o revestimento de faca é um processo pelo qual um revestimento líquido fino é formado em uma tela contínua pela aplicação de um excesso de líquido de revestimento que é subsequentemente doseado por uma faca rígida mantida em estreita proximidade a uma tela rigidamente apoiada. A espessura do revestimento depende principalmente da folga, ou vão, entre a faca e a tela, e da geometria do vão (ângulo de chanfro, comprimento). O revestimento por rolo é um processo pelo qual um filme líquido fino é formado em uma tela contínua pelo uso de dois ou mais rolos giratórios, de modo que o fluxo de fluido em um pequeno vão entre um par de rolos giratórios é o principal fator que controla a espessura e uniformidade do filme revestido. A espessura do revestimento depende principalmente do vão entre os rolos adjacentes e suas velocidades relativas. Dois tipos básicos de revestidores de rolo são distinguidos pela direção relativa do movimento de superfície de rolo no vão: no revestimento de rolo para frente, as superfícies de rolo se movem na mesma direção, e no revestimento de rolo inverso, se movem em direções opostas. Em termos dos campos de fluxo, o revestimento de faca é um subconjunto do revestimento de rolo frontal, em que uma superfície é estacionária. Consultar, Coyle, D.J (1997) Knife and Roll Coating in Liquid Film Coating (ed. S.F. Kistler and P.M. Schweizer). Chapman & Hall, Londres; W. Rehnby, M. Gustafsson, M. SkrifVars (junho de 2008) Conference Paper, Coating of Textile Fabrics with Conductive Polymers for Smart Textile Applications, páginas 100 a 103.
[0171] O presente inventor usou o seguinte método de fabricação para emplastro de reservatório, em que o método usou as etapas indicadas:
[0172] ESTÁGIO 1. Dispensador de gel. Solução de gel ativa dispensadora na membrana. Nesse ponto, o estágio de fabricação pode ser representado por uma bolha isolada de gel ativo.
[0173] ESTÁGIO 2. Prensa de vedação térmica. O gel é coberto com um filme vedável a quente e vedado a quente ao redor do gel. Nesse ponto, o estágio de fabricação pode ser representado por uma bolha no centro, circundada por uma camada de filme.
[0174] ESTÁGIO 3. Prensa de corte pela técnica de contato leve. Corte por técnica de contato leve ao longo da periferia do anel de vedação térmica. Neste ponto, a fase de fabricação pode ser representada por uma bolha no centro, circundada por uma camada de filme e onde o lado interno da camada está intacto e onde a camada externa é perfurada. De acordo com uma fonte, “o corte por técnica de contato leve é ... um método para fornecer uma solução de fita adesiva. Durante o processo de corte por técnica de contato leve, o perímetro de cada peça é marcado por uma matriz de metal afiada ou por um feixe de laser de precisão...o corte não penetra no material de suporte de peça (forro). Mesmo que a matriz ou laser faça um corte limpo em toda a porção utilizável do material, a mesma apenas “tem leve contato” com a folha de forro. Isso permite que materiais adesivos únicos ou múltiplos permaneçam em uma folha de forro ou rolo até que o usuário final esteja pronto para removê-los.” (CAN-DO® National Tape, Nashville, TN). De acordo com outra fonte, o corte por técnica de contato leve a laser é usado para cortar a camada superior de um material sem cortar o material aderido. As etiquetas adesivas são um bom exemplo do corte por técnica de contato leve a laser em ação. Neste processo, o contorno da etiqueta pode ser cortado sem cortar o material removível ou de suporte. Normalmente, os lasers de CO2 são usados para aplicações de corte por técnica de contato leve. O corte por técnica de contato leve a laser também pode ser combinado com perfuração ou “corte direto” em uma única aplicação. (Preco Kansas, Lenexa, Kansas).
[0175] ESTÁGIO 4. Prensa de corte pela técnica de contato leve. O reservatório é coberto com filme de sobreposição e corte por técnica de contato leve ao longo de sua periferia. Neste ponto da fabricação, o artigo de fabricação obtido no ESTÁGIO 3 é circundado por outra camada, em que esta camada é o filme de sobreposição.
[0176] ESTÁGIO 5. Corte através de prensagem. O emplastro é cortado através do forro removível esticado, para facilitar a remoção. Neste ponto, o artigo de fabricação se assemelha ao obtido no ESTÁGIO 4, com exceção de que o artigo de fabricação é cortado em segmentos, em que cada segmento é adequado para ser preso à pele de um paciente humano ou de um consumidor humano. EMPLASTRO DE RESERVATÓRIO, CONFORME DESCRITO NO DOCUMENTO US2017/0071870 DE WEIMANN
[0177] O texto a seguir e números de estrutura são do documento USP 10.272.125 de Weimann, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade. Com referência à Figura 1 do documento USP 10.272.125, um dispositivo de entrega transdérmica do tipo reservatório 20 para a distribuição transdérmica de CBD é representado. O dispositivo de entrega transdérmica do tipo reservatório 20 compreende um suporte 22 e uma membrana porosa hidrofílica 24. O suporte 22 e a membrana porosa hidrofílica 24 são fixados um ao outro de modo a definir um volume fechado que atua como um reservatório 26. Uma preparação 27 que compreende CBD, um carreador líquido e um agente gelificante está disposta no reservatório 26. O primeiro lado 34 da membrana porosa hidrofílica 24 está em contato com a preparação 27. Um segundo lado 36 da membrana porosa hidrofílica 24 está voltado para longe do suporte 22 e é revestido com um adesivo para a pele 30. O adesivo para a pele 30 é, de preferência, formulado para aderir o dispositivo 20 à pele do usuário por um período de até 24 horas, ao mesmo tempo em que se evita irritação apreciável da pele do usuário. Os adesivos para a pele 30 preferenciais incluem adesivos sensíveis à pressão, de silicone e compatíveis com aminas. Em determinados exemplos, um adesivo para a pele de silicone compatível com amina 30 é fornecido, o qual compreende um produto de reação com revestimento terminal de trimetilsilóxi de um polidimetilsiloxano bloqueado na extremidade de silanol e uma resina de silicato. O adesivo para a pele é, de preferência, fornecido como uma solução de solvente orgânico que compreende de cerca de 50 por cento a cerca de 70 por cento em peso de adesivo sólido em um solvente orgânico como heptano ou acetato de etila e que tem uma viscosidade a 20 graus C de cerca de 400 mPa-s a cerca de 1.300 mPa-s, de preferência, de cerca de 450 mPa-s a cerca de 1.250 mPa-s, e com mais preferência, de cerca de 500 mPa-s a cerca de 1.200 mPa-s.
[0178] Uma primeira superfície 29 de um forro removível 28 é aderida de forma removível ao adesivo para a pele 30 e uma segunda superfície 31 do forro removível 28 está voltada para longe do adesivo para a pele 30. Os revestimentos removíveis adequados incluem filmes poliméricos oclusivos, tal como poliéster, polipropileno, revestidos com um revestimento removível que pode ser removido de forma aderente a silicone, poli- isobutileno e adesivos de silicone. Os revestimentos removíveis adequados na primeira superfície 29 do forro removível 28 incluem fluoropolímeros e polímeros de silicone. Os forros removíveis revestidos comercialmente disponíveis que são adequados para uso como forro removível 28 incluem Scotchpak 1022, 9741, 9744, 9748 e 9755 fornecido por 3M de Minneapolis, Minn., e FRA 314 e 315 fornecidos por Fox River Co. Para uso do dispositivo transdérmico de reservatório 20, o forro removível 28 é retirado do adesivo para a pele 30,
expondo assim o adesivo para a pele 30, e o dispositivo 20 é aplicado de modo que o adesivo para a pele 30 entre em contato com a pele do usuário.
[0179] Exemplos adequados de tais adesivos de silicone compatíveis com amina incluem os adesivos para a pele BIO-PSA 7- 4301 e 7-4302 fornecidos pela Dow Corning. BIO-PSA 7-4301 é um adesivo de silicone em heptano de alta aderência compatível com amina, disponível com um teor de sólidos de 60 por cento e 70 por cento e viscosidades correspondentes de 20 graus C de 450 mPa-s e 1.600 mPa-s. BIO-PSA 7-4302 é um adesivo de silicone compatível com amina de alta aderência em acetato de etila com um teor de sólidos de 60 por cento em peso e uma viscosidade de 1.200 mPa-s a 20 graus C. O adesivo para a pele 30 é revestido com uma espessura por unidade de área na membrana 24 que é, de preferência, de cerca de 10 a cerca de 20 g/m2, com mais preferência, de cerca de 12 a 18 g/m2, e com mais preferência ainda, de cerca de 14 a 16 g/m2.
[0180] Membrana porosa hidrofílica 24 tem, de preferência, um tamanho médio de poro de fluxo de até cerca de 1 mícron, de preferência, até cerca de 0,8 mícron, com mais preferência ainda, até cerca de 0,4 mícron, e com mais preferência ainda, até cerca de 0,2 mícron. Ao mesmo tempo, a membrana porosa 24 tem, de preferência, um tamanho médio de poro de fluxo não menos que cerca de 0,02 mícron, com mais preferência, não menos que cerca de 0,04 mícron, com mais preferência ainda, não menos que cerca de 0,06 mícron, e com mais preferência ainda, não menos que cerca de 0,08 mícron. O tamanho médio de poro de fluxo pode ser determinado de acordo com o método apresentado na página 17, linha 22 à página 18, linha 4 do pedido de PCT publicado WO2010072233.
[0181] No mesmo ou em outros exemplos, a membrana porosa hidrofílica 24 tem, de preferência, uma porosidade de pelo menos cerca de 60 por cento, com mais preferência pelo menos cerca de 65 por cento, e com mais preferência ainda pelo menos cerca de 70 por cento. Ao mesmo tempo, a membrana porosa hidrofílica 24 tem, de preferência, uma porosidade, de até cerca de 90 por cento, com mais preferência, até cerca de 85 por cento, e com mais preferência ainda, até cerca de 80 por cento. Os valores de porosidade podem ser calculados conforme descrito na página 7, linhas 24 a 27 do documento WO2010072233.
[0182] No mesmo ou em outros exemplos, a membrana porosa hidrofílica 24 tem, de preferência, uma espessura de até cerca de 50 mícrons, de preferência, até cerca de 40 mícrons, e com mais preferência ainda, até cerca de 35 mícrons. Ao mesmo tempo, a membrana porosa hidrofílica 24 tem, de preferência, uma espessura até cerca de 10 mícrons, com mais preferência, até cerca de 20 mícrons, e com mais preferência ainda, até cerca de 25 mícrons. As espessuras de membrana podem ser determinadas, conforme descrito na página 18, linhas 19 a 21 do documento WO2010072233.
[0183] No mesmo ou em outros exemplos, a membrana porosa hidrofílica 24 tem, de preferência, uma permeabilidade ao ar, conforme determinado pelo Método de Teste de Gurley (de acordo com a ISO 5636-5) que é, de preferência, de pelo menos cerca de 10 s/50 ml, com mais preferência, de pelo menos cerca de 20 s/50 ml, e com mais preferência ainda, de pelo menos cerca de 25 s/50 ml. Ao mesmo tempo, a membrana porosa hidrofílica 24 tem, de preferência, uma permeabilidade ao ar de até cerca de 50 s/50 ml, com mais preferência, até cerca de 40 s/50 ml, e com mais preferência ainda, até cerca de 35 s/50 ml.
[0184] No mesmo ou em outros exemplos, a membrana porosa hidrofílica 24 tem, de preferência, uma resistência à tração na direção da máquina, conforme determinado por ASTM D882-12, que é, de preferência, de pelo menos cerca de 10 MPa, com mais preferência, de pelo menos cerca de 15 MPa, e com mais preferência ainda, de pelo menos cerca de 20 MPa. No mesmo ou em outros exemplos, a membrana porosa hidrofílica 24 tem, de preferência, um percentual de alongamento na direção da máquina, conforme determinado por ASTM D882-12 que é, de preferência, de pelo menos cerca de 10 por cento, com mais preferência, de pelo menos cerca de 15 por cento, e com mais preferência ainda, de pelo menos cerca de 20 por cento.
[0185] A membrana porosa hidrofílica 24 compreende, de preferência, pelo menos um material polimérico. Em um exemplo, a membrana porosa hidrofílica 24 compreende um polímero de poliolefina e um componente hidrofílico que compreende um polímero hidrofílico e, opcionalmente, um tensoativo. Conforme usado no presente documento, o termo “hidrofílico” quando usado para descrever uma membrana porosa se refere a uma membrana que, a 20 graus C, fornece um fluxo de água para água desmineralizada através da membrana de pelo menos 0,5 litro/(m2hbar).
[0186] O teor do polímero de poliolefina é, de preferência, menor ou igual a 98 por cento em peso com base no peso seco total da membrana 24, e o teor do componente (ou componentes) hidrofílico é, de preferência, de pelo menos 2 por cento em peso com base no peso seco total da membrana. Em determinados exemplos preferenciais, a membrana é formada combinando-se o polímero de poliolefina com os componentes hidrofílicos e aditivos opcionais com um solvente para formar uma mescla na forma de um gel, uma solução ou uma mistura homogênea, seguido pela extrusão da mescla. Poliolefinas adequadas (tal como polietileno), componentes hidrofílicos e aditivos são descritos no documento WO2010072233.
[0187] Em outra modalidade preferencial, o dispositivo compreende formulação de emplastro transdérmico que compreende um reservatório em formato de um “ravióli” construído com membrana hidrofílica ou hidrofóbica microporosa de um lado e filme oclusivo do outro lado.
[0188] Em modalidades, o dispositivo compreende formulação de emplastro de reservatório transdérmico como álcool tixotrópico ou solução de álcool/água gelificada com hidroxialquilcelulose que contém CBD em alta concentração na faixa de 1% a 50% de CBD. Além disso, o dispositivo compreende formulação de emplastro de reservatório transdérmico que compreende um reservatório que contém álcool tixotrópico ou solução de álcool/água gelificada com hidroxialquilcelulose e que contém CBD em uma concentração elevada, na faixa de 1% a 50%, e intensificadores de penetração na pele em uma faixa de concentração de 0% a 10%.
[0189] O que também está englobada é a formulação de emplastro transdérmico que compreende um reservatório em formato de “ravióli” construído com membrana hidrofílica ou hidrofóbica microporosa de um lado e filme oclusivo do outro lado, em que a membrana microporosa é revestida com camada fina de adesivo de silicone. Em modalidades de entrega, o emplastro de reservatório de 20 cm.sup.2 é capaz de entregar sistemicamente CBD em cerca de 0,5 mg/dia, cerca de 1,0 mg/dia, cerca de 1,5 mg/dia, cerca de 2,0 mg/dia, cerca de 5,0 mg/dia cerca de 10 mg/dia, cerca de 15 mg/dia, cerca de 20 mg/dia, cerca de 25 mg/dia, cerca de 30 mg/dia, cerca de 35 mg/dia, cerca de 40 mg/dia e similares.
[0190] Em outras modalidades de entrega, o emplastro de reservatório de 20 cm.sup.2 é capaz de entregar sistematicamente CBD em pelo menos 0,5 mg/dia, pelo menos 1,0 mg/dia, pelo menos 1,5 mg/dia, pelo menos 2,0 mg/dia, pelo menos 5,0 mg/dia, pelo menos 10 mg/dia, pelo menos 15 mg/dia, pelo menos 20 mg/dia, cerca de 25 mg/dia, cerca de 30 mg/dia, pelo menos 35 mg/dia, pelo menos 40 mg/dia e assim por diante.
[0191] A formulação de pílula sublingual foi desenvolvida para os ingredientes ativos canabidiol e sildenafila e testada quanto aos mesmos. A formulação da pílula era: agente desintegrante (9 gramas); celulose microcristalina (24 gramas); sacarina de sódio (0,75 gramas); Manitol (100 gramas); estearato de magnésio (1,5 gramas). INGREDIENTES ATIVOS: 15 gramas (CBD, Sildenafila). Total (150,5 gramas).
[0192] A formulação de pílula foi desenvolvida para atender aos critérios de desempenho aceitáveis, tais como: Dureza, Friabilidade e Desintegração; Dureza (maior do que 4 kg/cm 2); Friabilidade (menos de 2%);
Desintegração (menos de 100 segundos). As pílulas sublinguais foram produzidas com o uso de uma prensa de pílulas manual.
[0193] Os resultados de laboratório foram os seguintes. Desempenho da pílula sublingual de citrato de sildenafila: Diâmetro (0,6 cm); Espessura (0,435 cm); Peso médio (124,5 mg); Dureza (10,3 quilogramas/cm2); Friabilidade (0,6%) Desintegração (90 segundos). Desempenho de Pílula Sublingual de Canabidiol: Diâmetro (0,6 cm); Espessura (0,435 cm); Peso médio (134,1 mg); Dureza (8 quilogramas/cm 2); Friabilidade (0,2%); Desintegração (75 segundos). O canabidiol foi obtido a partir do extrato de cânhamo sob a forma cristalina com pureza de 99,8% (0,00% de THC).
[0194] Na experiência do inventor com a formulação de pílulas sublinguais é que se formula para uma concentração do ingrediente ativo de pílula. A ideia principal é encontrar o melhor conjunto de excipientes que proporcionem uma desintegração rápida com uma dureza aceitável. O objetivo é o seguinte: comprimido de 130 mg que contém 10 mg de princípio ativo; ou formulação de comprimido de 240 mg que contém 20 mg de ingrediente ativo. Mantendo o ingrediente ativo constante, o inventor pode testar o tempo de desintegração em função da concentração de estearato de magnésio. Em relação ao canabidiol (CBD), essa quantidade de canabidiol (CBD) será de 10 mg e a massa total da pílula será sempre de 130 mg. O inventor possui uma máquina com capacidade para produzir pílulas apenas desse tamanho. Em relação à sildenafila, o mesmo vale para a sildenafila: 10 mg de sildenafila e 130 mg de massa total da pílula com quantidade variada de estearato de magnésio. A variável será o estearato de magnésio e outro ingrediente que compensará as mudanças no peso de estearato de magnésio.
[0195] Fornecedores: Agente desintegrante (Pharmaburst 500 da SPI Pharma, Wilmington, DE); celulose microcristalina (Avicel 102 da FMC BioPolymer); sacarina de sódio (Spectrum Chemical MFG. Corp.); manitol (de RPI Research Products International); estearato de magnésio (Spectrum Chemical MFG. Corp.). A sildenafila e os canabinoides estão disponíveis, por exemplo, junto à Sigma-Aldrich, St. Louis, MO. Para testar pílulas e comprimidos, friabilidade, dureza, dissolução e desintegração podem ser avaliadas por equipamento da Copley Scientific, Ltd., Nottingham, Reino Unido. Os equipamentos incluem Friability Tester Series FR (FR1000, FR2000, Friabimat SA400), testador de desintegração (DTG1000, DTG2000, DTG4000) e aparelho de dissolução (cesta, pá, pá sobre disco, cilindro e célula de difusão vertical (célula de Franz)). A friabilidade é a tendência de um comprimido de lascar, desintegrar ou quebrar sob compressão. Pharmaburst 500 contém manitol, sorbitol, crospovidona, sílica, aspartame e estearato de magnésio (consultar, H. Kathpalia and K. Jogi. Co-processed excipients. A review. World J. Pharma. Res. 3:3.863 a 3.885).
[0196] Isso fornece dados de laboratório sobre pílula sublingual de CBD e pílula sublingual de sildenafila. Ao testar cada um desses tipos de pílulas, uma variável é a quantidade de agente de desintegração e outra variável é a quantidade de celulose microcristalina. Os parâmetros constantes são sacarina sódica, manitol, estearato de magnésio e ingrediente ativo. O experimento envolve um conjunto de lotes de formulação que incluem CBD e outro conjunto de lotes de formulação que incluem seldenafila. Para cada um desses dois tipos de lotes, as quantidades são as seguintes: Agente desintegrante (0, 3, 6, 9, 12, 15 e 18 gramas de agente desintegrante); celulose microcristalina (33, 30, 27, 24, 21, 18 e 15 gramas de celulose microcristalina), sacarina sódica (0,75 grama), manitol (100 gramas), estearato de magnésio (1,5 gramas), ingrediente ativo (CDB ou sildenafila) (15 gramas). O peso total de um lote é de 150,5 gramas. EXEMPLOS DE ADESIVOS, TAQUIFICANTES E INTENSIFICADORES, COM REFERÊNCIA AOS DADOS DO DOCUMENTO US2017/0071870 DE WEIMANN
[0197] Adição de adesivo acrílico sem funcionalidade Durotak 87-900A e adesivo apenas com funcionalidade OH Durotak 87-2510 em comparação com PIB com intensificadores de azona e ácido oleico e DMSO. Azona é “1-dodecil azepan-2-ona”.
[0198] Adesivo de PIB com agentes de aderência que aprimoram a adesão à pele com o uso de adesivo acrílico sensível à pressão misturado a 1 a 50%. Além disso, uso de resinas de hidrocarbonetos cicloalifáticos, tais como as resinas Escorez 5300® da ExxonMobil. A divulgação fornece um gráfico que mostra a resistência ao descascamento da pele.
[0199] Adesivo de PIB com intensificadores: a 3% de azona ou ácido oleico, duplica-se a entrega transdérmica de PIB. A divulgação fornece um gráfico que mostra o fluxo transdérmico. EXEMPLOS DE ÓLEO DE CÂNHAMO, HIDROGÉIS, CBD E THC, COM REFERÊNCIA AOS DADOS DO DOCUMENTO US2017/0071870
[0200] O uso de óleo de cânhamo com CBD de alta concentração de 80 a 95% que contém diferentes terpenos melhora a entrega transdérmica de CBD. A divulgação fornece um gráfico de fluxo transdérmico de matriz com CBD cristalino vs. matriz com óleo de cânhamo de CBD a 80%.
[0201] Entrega de CBD e THC de Hidrogéis semissólidos saturados com óleos de CBD e THC de alta concentração de CBD e THC a 80 a 95%. Os óleos são saturados em mistura com EtOH/água na razão de 80/20 também com intensificadores de azona, ácido oleico e limoneno. A divulgação fornece um gráfico de fluxo transdérmico.
[0202] Mostrar óleos de THC de alta concentração de THC (80 a 95%) misturados com EtOH a 1 a 20% ou com 80/20 de EtOH/água (1 a 10%) em emplastro de reservatório distribuindo altas doses transdérmicas de THC. A adição de mais de 10% de etanol diminui o fluxo. A divulgação fornece um gráfico de fluxo transdérmico. EXEMPLOS DO DOCUMENTO US2017/0071870 DE
[0203] Emplastro de CBD com Mentol, Cânfora e Ácido Salicílico.
[0204] Emplastro de CBD com 0,01% de Capsicum.
[0205] CBD com ingredientes nutraceuticamente ativos.
[0206] A razão de CBD/THC de 1/1 no emplastro produz a razão de dose transdérmica de 2/1. A divulgação fornece um gráfico de fluxo transdérmico.
[0207] A divulgação fornece Emplastro de Melatonina, Emplastro de Lidocaína, Mentol, Cânfora, Adesivo de Ácido Salicílico, Emplastro Hang Over com Di-hidromiricetina, Emplastro de Vitamina B1, Emplastro de Vitamina D3, Emplastro de Vitamina B12, Emplastro de Vitamina C, pílula sublingual de Sildenafila, tira de Sildenafila de rápida dissolução, emplastro bucal de Sildenafila, pílula sublingual de Canabinol, tira de canabinol de rápida dissolução, emplastro bucal de canabinol e similares.
[0208] A Figura 13 mostra a comparação de 24 horas de fluxo In Vitro de THC de diferentes matrizes de hidrogel em comparação com emplastro monolítico misturado com óleo de THC. A Figura 13 mostra o fluxo transdérmico de THC de 24 horas in vitro de misturas de EtOH/Água de diferentes razões em comparação com o emplastro monolítico misturado com o mesmo óleo de THC. Os resultados da Figura 13 indicam que o fluxo de THC do emplastro de reservatório depende da razão de etanol/água. O maior fluxo de THC foi observado quando a razão entre etanol e água era de 60/40 saturada com THC e o fluxo de THC era cerca de 2,5 vezes maior do que o do emplastro monolítico. Para a Figura 13, a barra de dados à esquerda é de um emplastro monolítico com PIB. O hidrogel líquido que contém 60% de EtOH e 40% de água misturado com óleo de THC fornece um fluxo 3 vezes maior de THC do que o emplastro monolítico com a mesma concentração de THC.
[0209] As três barras de dados à direita são de emplastros de reservatório. Esses emplastros de reservatório não continham nenhum adesivo. No entanto, quando aplicados à pele, esses adesivos de reservatório são mantidos no lugar sobre a pele por meio de emplastros de sobreposição.
[0210] Em modalidades, o emplastro de reservatório usa a razão de EtOH/água de cerca de 5/95 (vol/vol), cerca de 10/90 (vol/vol), cerca de 15/85 (vol/vol), cerca de 20/80 (vol/vol), cerca de 25/75 (vol/vol), cerca de 30/70 (vol/vol), cerca de 35/65 (vol/vol), cerca de 40/60 (vol/vol), cerca de 45/55 (vol/vol), cerca de 50/50 (vol/vol), cerca de 55/45 (vol/vol), cerca de 60/40 (vol/vol), cerca de 65/35 (vol/vol), cerca de 70/30 (vol/vol), cerca de 75/25 (vol/vol), cerca de 80/20 (vol/vol), cerca de 85/15 (vol/vol), cerca de 90/10 (vol/vol), cerca de 95/5 (vol/vol) e similares. Em modalidades excludentes, a presente divulgação pode excluir qualquer emplastro de reservatório que contenha EtOH/água em qualquer uma dessas razões e pode excluir qualquer formulação de reservatório com EtOH/água em qualquer uma dessas razões. Em modalidades, essas razões particulares podem ser usadas para definir razões de quaisquer outros solventes, tal como a razão de dimetilsulfóxido/água.
[0211] Além disso, em modalidades, o emplastro do reservatório usa a razão de EtOH/água, em que a porcentagem de etanol (vol/vol) está entre 0,1 a 5% de EtOH com a água restante, entre 5 a 10% de EtOH com a água restante, entre 10 a 15% de EtOH com a água restante, entre 15 a 20% de EtOH com a água restante, entre 20 a 25% de EtOH com a água restante, entre 25 a 30% de EtOH com a água restante, entre 30 a 35% de EtOH com a água restante, entre 35 a 40% de EtOH com a água restante, entre 40 a
45% de EtOH com a água restante, entre 45 a 50% de EtOH com a água restante, entre 50 a 55% de EtOH com a água restante, entre 55 a 60% de EtOH com a água restante, entre 60 a 65% de EtOH com a água restante, entre 65 a 70% de EtOH com a água restante, entre 70 a 75% de EtOH com a água restante, entre 75 a 80% de EtOH com a água restante, entre 80 a 85% de EtOH com a água restante, entre 85 a 90% de EtOH com a água restante, entre 90 a 95% de EtOH com a água restante, entre 95 a 99,5% de EtOH com a água restante e assim por diante. Em modalidades excludentes, a presente divulgação pode excluir qualquer reservatório que contenha EtOH/água em qualquer uma dessas faixas de razão (ou em qualquer combinação ou soma dessas razões), e pode excluir qualquer formulação de reservatório com EtOH/água em qualquer uma dessas faixas de razão. Em modalidades, essas faixas de razão particulares podem ser usadas para definir as faixas de razão de quaisquer outros solventes, tal como a razão de dimetilsulfóxido/água.
[0212] A Figura 11 mostra o Fluxo Transdérmico de CBD através da Epiderme de Cadáver Humano a partir de Soluções Saturadas de EtOH/água para Diferentes Razões. A Figura 11 mostra os resultados de fluxo transdérmico de CBD in vitro de diferentes soluções de etanol/água de diferentes razões, conforme usado na construção de emplastro de reservatório. O fluxo de CBD de solução de etanol e água na razão de 80/20 e concentração de saturação de CBD foi, drástica e inesperadamente, cerca de 10 vezes maior do que a de um emplastro monolítico. A presente divulgação, portanto, divulga que, formulações de emplastro de reservatório preparadas a partir de misturas de etanol/água saturadas com canabinoides, tais como CBD e THC e outros, entregam maiores fluxos transdérmicos do que emplastros monolíticos.
[0213] As Figuras 8 e 9 mostram fluxos transdérmicos de CBD de emplastros monolíticos. A importância desses resultados é a seguinte. A Figura 8 mostra a comparação de fluxo de CBD de emplastros monolíticos formulados com adesivos acrílicos que contêm 30% de CBD e adesivo de PIB que contém 12% de CBD. Isso mostra que mesmo com concentração 3 vezes maior de CBD em adesivos acrílicos, o fluxo de CBD é muito menor do que o fluxo de CBD de adesivo de PIB de concentração inferior (12%) de CBD. Portanto, a formulação de PDB é superior às formulações acrílicas.
[0214] A Figura 9 mostra o fluxo de CBD de emplastros monolíticos acrílicos com 30% de CBD e melhores intensificadores de adição a 3%. Mesmo com a adição de intensificadores, o fluxo de CBD é muito menor do que do adesivo de PIB. Portanto, a formulação de PIB é superior às formulações acrílicas com intensificadores.
[0215] Não mostrado, mas testado pelos presentes inventores, é que as formulações com adesivo de silicone BIO PSA 7-4302 não mostraram fluxo de CBD. Portanto, a formulação de PIB é superior às formulações monolíticas de adesivo de silicone.
[0216] A Figura 10 mostra a comparação de 24 horas de fluxo de CBD in vitro de adesivo de PIB na presença de diferentes intensificadores de fluxo transdérmico. A Figura 10 se refere a um emplastro monolítico. O ácido oleico na concentração de 3% em adesivo de PIB saturado com CBD tem o melhor efeito de intensificação no fluxo transdérmico de CBD, aumentando o fluxo apenas em cerca de 50%. A Figura 10 mostra que o Fator de Melhoria (aumento no fluxo de 24 horas) foi de 1,5 vezes.
[0217] O fluxo transdérmico de canabinoides foi medido in vitro através da epiderme de cadáver humano com o uso do Método de Célula de Difusão de Franz. Amostras de 300 microlitros foram retiradas da solução receptora e analisadas por HPLC quanto à quantidade de substância de canabinoide que passou pela epiderme.
[0218] Os resultados dos fluxos de CBD foram obtidos para CBD solubilizado em intensificadores líquidos puros. Tais formulações são inovadoras em aplicação em emplastro de reservatório que entrega uma maior dose transdérmica de canabinoides, desde que não causem irritação na pele. A Figura 10 mostra os resultados de fluxo de CBD de emplastro monolítico de PIB, todos com 12% de CBD (concentração de saturação de CBD no adesivo de PIB) e 3% de intensificador.
[0219] Em modalidades, isso divulga razões de ácido oleico, DMSO e limoneno, que são adequadas para emplastro monolítico da Figura 10, para emplastros monolíticos diferentes daquele representado pela Figura 10 e, opcionalmente, adequado para emplastros de reservatório. Razões adequadas (vol/vol/vol) incluem ácido oleico/DMSO/limoneno em razões de cerca de 5/5/90; cerca de 5/10/85; cerca de 5/15/80; cerca de 5/20/75; cerca de 5/25/70; cerca de 5/30/65; cerca de 5/35/60; cerca de 5/40/55; cerca de 5/45/50; cerca de 5/50/45; cerca de 5/55/40; cerca de 5/60/35; cerca de 5/65/30; cerca de 5/70/25; cerca de 5/75/20; cerca de 5/80/15; cerca de 5/85/10; e cerca de 5/90/5 e assim por diante.
[0220] Além disso, razões adequadas (vol/vol/vol) incluem ácido oleico/DMSO/limoneno em razões de cerca de 10/5/85; cerca de 10/10/80; cerca de 10/15/75; cerca de 10/20/70; cerca de 10/25/65; cerca de 10/30/60; cerca de 10/35/55; cerca de 10/40/50; cerca de 10/45/45; cerca de 10/50/40; cerca de 10/55/35; cerca de 10/60/30; cerca de 10/65/25; cerca de 10/70/20; cerca de 10/75/15; cerca de 10/80/10; cerca de 10/85/5; e assim por diante.
[0221] Além disso, razões adequadas (vol/vol) incluem ácido oleico/DMSO/limoneno em razões de cerca de 20/5/75; cerca de 20/10/70; cerca de 20/15/65; cerca de 20/20/60; cerca de 20/25/55; cerca de 20/30/50; cerca de 20/35/45; cerca de 20/40/40; cerca de 20/45/35; cerca de
20/50/30; cerca de 20/55/25; cerca de 20/60/20; cerca de 20/65/15; cerca de 20/70/10; cerca de 20/75/5 e similares.
[0222] Além disso, razões adequadas (vol/vol/vol) incluem ácido oleico/DMSO/limoneno em razões de cerca de 40/5/55 a cerca de 40/10/50; cerca de 40/15/45; cerca de 40/20/40; cerca de 40/25/35 a cerca de 40/30/30; cerca de 40/35/25 a cerca de 40/40/20; cerca de 40/45/15 a cerca de 40/50/10; cerca de 40/55/5; e assim por diante.
[0223] Outras razões adequadas (vol/vol/vol) incluem ácido oleico/DMSO/limoneno em razões de cerca de 50/5/45; cerca de 50/10/40; cerca de 50/15/35; cerca de 50/20/30; cerca de 50/25/25; cerca de 50/30/20; cerca de 50/35/15; cerca de 50/40/10; cerca de 50/45/5; e similares.
[0224] Razões adequadas (vol/vol/vol) também incluem ácido oleico/DMSO/limoneno em razões de cerca de 60/5/35; cerca de 60/10/30; cerca de 60/15/25; cerca de 60/20/20; cerca de 60/25/15; cerca de 60/30/10; cerca de 60/35/5; e assim por diante.
[0225] Além disso, razões adequadas (vol/vol/vol) incluem ácido oleico/DMSO/limoneno em razões de cerca de 70/5/25; cerca de 70/10/20; cerca de 70/15/15; cerca de 70/20/10; cerca de 70/25/5 e similares.
[0226] Razões adequadas (vol/vol/vol) incluem ainda ácido oleico/DMSO/limoneno em razões de cerca de 80/5/15; cerca de 80/10/10; cerca de 80/15/5. Outras razões adequadas (vol/vol/vol) são ácido oleico/DMSO/limoneno em razões de cerca de 90/5/5.
[0227] Em relação ao termo “cerca de”, nas listas de razões acima, o termo cerca de significa que qualquer dada razão abrange a faixa a partir da próxima razão inferior à próxima razão mais alta (mas não incluindo os valores que delimitam esta faixa). Em modalidades excludentes, a presente divulgação pode excluir qualquer composição e pode excluir qualquer dispositivo que contenha qualquer composição, em que a composição atende aos valores ou faixas, conforme estabelecido acima. Quando necessário, para modalidades excludentes, as razões acima podem ser usadas para se referir a vol/vol/vol ou a peso/peso/peso.
[0228] A Figura 3 mostra o Fluxo de CBD 24 horas In Vitro da matriz de PIB com Taquificante em comparação com Fluxo de matrizes de adesivo sem Taquificante. Isso diz respeito à Figura 3. Os taquificantes são compostos que, quando adicionados aos adesivos, aumentam a aderência e a força adesiva desses adesivos. Nosso adesivo de PIB quando misturado com diferentes fármacos ou extratos nutracêuticos perde alguma força adesiva que pode causar pegajosidade fraca na pele e, consequentemente, fluxo insuficiente dos ingredientes ativos do adesivo de PIB na pele. Portanto, é necessário adicionar uma substância ao adesivo para aumentar sua força adesiva entre o adesivo e a pele. O inventor está usando um adesivo de PIB que fornece o melhor particionamento de canabinoides para remover a pele de todos os adesivos médicos de tipo acrílico e silicone disponíveis. No entanto, a adesão à pele não é das melhores. A adição de uma substância de taquificante é desejável. Resinas de hidrocarboneto cicloalifático podem ser usadas para conceder adesão a uma variedade de polímeros adesivos. No entanto, as mesmas não foram usadas em adesivos de PIB. Constatou-se que uma das resinas cicloalifáticas fabricadas pela Exxon Mobil Chemical Escorez® 5400 era compatível com o adesivo de PIB. Na concentração de 26%, a força adesiva da matriz de PIB dobrou quando testada em pele humana. O inventor observou que a adição de um taquificante Escorez 5400 ao adesivo de PIB aumentou a solubilidade de CBD na matriz. Portanto, o inventor teve que aumentar a concentração de CBD na matriz para atingir a saturação de CBD e, assim, o particionamento ideal para dentro da pele.
[0229] Isso diz respeito à Figura 3. Os resultados in vitro indicam que, de fato, na concentração de CBD de 20%, a saturação foi alcançada e o fluxo de CBD foi praticamente o mesmo que o fluxo de CBD da matriz adesiva de PIB saturada não aderente continha 12% de CBD na concentração de saturação. A composição química do adesivo de PIB é um polímero de PIB de peso molecular entre 12.000 a 50.000 Daltons solubilizados em heptano produzindo uma solução de cerca de 3.000 centipoises. A resina taquificante Escorez® 5400 foi dissolvida em heptano 3 partes de Escorez 5400 para 1 parte de heptano e adicionada à solução de PIB durante a mistura. A mistura foi feita com misturador motorizado com o uso de lâmina misturadora. O termo “matriz sólida” significa matéria pegajosa semissólida em oposição a uma solução de fluxo livre líquida ou solução altamente tixotrópica, tal como, por exemplo, ketchup.
[0230] Isso se refere à determinação de saturação percentual de CBD em adesivo de PIB e à determinação de saturação percentual de CBD em adesivo de PIG que contém taquificante. Em relação à Figura 3, a porcentagem de saturação foi determinada usando ambos dentre: (1) Teste de concentração aumentada de CBD na matriz de adesivo até o aparecimento de turbidez; e (2) Realização de experimentos de fluxo para formulações de emplastros com concentração crescente, encontrando a concentração inicial para a qual o fluxo transdérmico atingiu o nível máximo.
[0231] Em relação à resistência ao destacamento de adesivos, o inventor usou o julgamento e a estimativa para preparar o emplastro com 26% de resina taquificante. O Escorez 5400 foi usado em muitos adesivos, mas não em PIB. O inventor foi o primeiro a usá-lo, e os resultados do inventor demonstraram que o mesmo funcionava como um taquificante. O inventor estimou a resistência ao descascamento da formulação com taquificante e sem taquificante, descamando a mesma da pele do próprio braço do inventor. Para obter a concentração de saturação de CBD no adesivo de PIB com 26% de resina taquificante Escorez 5400, o inventor precisou adicionar mais CBD para atingir a turbidez. A concentração de saturação foi de cerca de 18% de CBD no adesivo de PIB. O fluxo transdérmico de CBD, no entanto, não aumentou. O mesmo rra igual ao fluxo de PIB saturado com CBD sem taquificante.
[0232] O benefício de usar o taquificante seria usá-lo em formulações que podem conter ingredientes ativos adicionais juntamente com canabinoides que podem afetar adversamente a adesão do emplastro à pele como a adição de terpenos líquidos.
[0233] O inventor constatou que o taquificante Escorez 5400 aumentou a solubilidade de CBD no adesivo de PIB, em que isso permite que maiores concentrações de CBD sejam usadas na fabricação de emplastros dérmicos. Espera-se que isso resulte em maior fluxo de CBD para um paciente, em que o emplastro dérmico está em contato com a pele de um paciente.
[0234] Em modalidades, a presente divulgação fornece um emplastro com cerca de 26% de resina taquificante, isto é, cerca de 26% de taquificante, cerca de 12%, cerca de 14%, cerca de 16%, cerca de 18%, cerca de 20%, cerca de 22%, cerca de 24%, cerca de 26%, cerca de 28%, cerca de 30%, cerca de 32% ou cerca de 34% de taquificante e similares. Além disso, a presente invenção fornece um emplastro com 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32% ou 34% de taquificante e similares. Em modalidades de faixa, a presente divulgação fornece um emplastro com taquificante na faixa de, 10 a 12% de taquificante, 12 a 14%, 14 a 16%, 16 a 18%, 18 a 20%, 20 a 22%, 22 a 24%, 24 a 26%, 26 a 28%, 28 a 30%, 30 a 32% ou 32 a 34% de taquificante e similares, ou uma faixa que consiste na soma de quaisquer duas dessas faixas consecutivas, ou a soma de quaisquer três dessas faixas consecutivas ou a soma de quaisquer quatro dessas faixas consecutivas e similares. Em modalidades excludentes, a presente divulgação pode excluir um emplastro com qualquer um dos valores de taquificante acima, com valores de taquificante de “cerca de” ou com qualquer uma das faixas de taquificante acima.
COMPARAÇÃO DE FLUXO DE CBD 24 HORAS IN VITRO
[0235] Comparação do Fluxo Transdérmico de CBD de Matrizes de Adesivo de Acrilato com o Fluxo de Matriz de Adesivo de PIB. A Figura 8 mostra os fluxos transdérmicos de CBD de emplastros monolíticos. A Figura compara o fluxo de CBD de emplastros monolíticos formulados com adesivos acrílicos que contêm 30% de CBD e adesivo de PEB que contém 12% de CBD. Isso mostra que mesmo com concentração 3 vezes maior de CBD em adesivos acrílicos, o fluxo de CBD é muito menor do que o fluxo de CBD de adesivo de PIB de concentração inferior (12%) de CBD. Portanto, a formulação de PIB é superior às formulações acrílicas. Durotak 87-900A é um copolímero acrílico não funcional estruturado a partir de monômeros de base acrílica comuns, tais como Acrilato de 2-Etilhexila, Acetato de Butila e Acrilato de Iso- octila. Durotak 87-2510 e Durotak 87-2287 são copolímeros acrílicos funcionais -OH (Hidróxi) estruturados a partir de monômeros de base acrílica. Monômero de hidroxi etil acrilato Durotak 87-2516 é uma funcionalidade dupla: -OH (Hidróxi) e -COOH (Carboxila) estruturado a partir de pelo menos um monômero de base acrílica e outros dois monômeros, tais como Ácido Acrílico e Hidroxi Etil Acrilato. Quatro adesivos de acrilato fornecidos pela Henkel Corporation (Stamford, CT; Bridgewater, NJ) foram testados para fluxo transdérmico de CBD: Durotak 87- 900A (sem grupos funcionais), Durotak 87-2516 (com grupos funcionais -OH e - COOH), Durotak 87-2510 e Durotak 87-2287 (ambos com grupo funcional -OH). O adesivo de PIB também foi fornecido pela Henkel Corp.
[0236] A alta concentração de CBD não é fator determinante para otimizar o fluxo transdérmico de CBD de adesivos de acrilato. Fluxo in vitro de CBD testado a partir do adesivo de silicone BIO PSA-7-4302 não era detectável. Nossas formulações de matriz de PEB fornecem a melhor termodinâmica para difusão de CBD da matriz para a pele.
[0237] Duro-Tak® 87-2516 é um adesivo de copolímero acrílico que contém EHA, vinilacetato e hidroxietilacrilato. EHA é 2- etilhexilacrilato (consultar, documento US 5.783.208 de Venkateshwaran). Duro- Tak® 87-2516 é um copolímero de acrilato-vinilacetato com um grupo hidroxila (consultar Zhao, Park, Kim, Lee (2002) Drug Devel. Industrial Pharmacol. 28:1.125 a 1.131). Duro-Tak® 87-2516 tem viscosidade de 4350 cp a 41,5% de sólidos (consultar documento US2006/173.124 de Paul). Duro-Tak® 87-2516 é hidroxifuncional e reticulado (consultar US2002/0058068 de Houze). Duro-Tak® 87-2516 é um adesivo autopolimerizável sensível à pressão de acrilato-acetato de vinila em um solvente orgânico (consultar, documento US2006/0121102 de Chiang).
[0238] Duro-Tak 87-4287 é um copolímero com 2- etilhexil acrilato como a principal unidade de monômero de repetição. Duro-Tak 87-4287 é um copolímero com acetato de vinila e contém grupos funcionais OH- como 2-hidroxietil acrilato também faz parte da composição de polímero (Wolff (2014) Pharm. Res. 31:2.186 a 2.202).
[0239] Duro-Tak® 87-2287 é um adesivo de poliacrilato. De acordo com documento US 5.693.335 de Xia, “Duro-Tak 87-2287 é uma solução de adesivo de poliacrilato disponível junto à National Starch and Chemical Co. Sua composição de monômero é: acetato de vinila, 28%; 2-etilhexil acrilato, 67%; acrilato de hidroxietila, 4,9% de metacrilato de glicidila, 0,1%. O mesmo não contém nenhum agente de reticulação. O mesmo está disponível como uma solução de 50% de sólidos em acetato de etila”. Consultar também documento US 6.071.531 de Jona. De acordo com o documento US5.780.050 de Jain, Duro-Tak® 87-2287 é um adesivo acrílico livre de grupos funcionais ácidos. De acordo com o documento US2009/0258061 de Hwang, “Duro-Tak® 87-2287 é um adesivo que é derivado de uma composição de monômero de acetato de vinila, 28%; 2-etilhexil acrilato, 67%; acrilato de hidroxietila, 4,9%; e metacrilato de glicidila, 0,1%, consultar Pat. U.S. nº 5.693.335”.
[0240] DuroTak® 87-900 A é um adesivo acrílico sensível à pressão que compreende 2-etil-hexil acrilato, acetato de butila, t-octil acrilamida e metacrilato de metila. Essa lista de produtos químicos foi aceita, como um substituto para “DuroTak® 87-900A” pelo examinador de patentes no histórico de arquivo do documento US2009/0297590 de Yamagi. De acordo com um Guia de Seleção de Produto, DuroTak® 87-900A não tem reticulador, nenhum acetato de vinila, 43% de sólidos, viscosidade de 1,8 Pa.s (1.800 cP) (consultar DURO-TAK and GELVA Transdermal Pressure Sensitive Adhesives. Product Selection Guide (2013) Henkel Corp., Bridgewater, NJ (2 páginas)). De acordo com Wolff (2014) Pharm. Res. 31:2186 a 2202, Dura-Tak 87-900A é, “Duro-Tak 87-900A...tem 2-etil-hexilacrilato como a unidade de repetição de monômero principal ... Duro-Tak 87-900A, contém, além de 2-etilhexilacrilato, unidades de butilacrilato, metil metacrilato e octil acrilamida terciária”. Consultar também, parágrafo 0031 de Yamagi US2009/0297590. Duro-Tak 87-900A contém 2-etilhexil acrilato como a principal unidade de monômero de repetição e também contém unidades de butilacrilato, metacrilato de metila e octil acrilamida terciária (Wolff (2014) Pharm. Res. 31:2.186 a 2.202).
[0241] Duro-Tak® 87-2510 foi descrito como, “copolímero: acrilato; grupo funcional: OH; solução a 40,5% de copolímero acrílico não reticulante, 4,5 Pa.s (4.500 cps), parâmetro de solubilidade 16.” (Consultar, Kim, Gwak, Chun (2014) Arch. Pharm. Res. 27:763 a 768).
[0242] Escorez® 5400 é descrito como, “resina de diciclopentadieno (DCPD)” (consultar documento US9.296.930 de Hu); “resina de policiclopentadieno hidrogenada” (consultar documento US 9.039.862 de Lotz); uma “resina adesiva de hidrocarboneto, que tem um peso molecular de cerca de 400 gramas/mol, um ponto de amolecimento de 103 graus C e uma temperatura de transição vítrea de cerca de 50 graus C” (consultar documento US9.074.087 de Chen); uma “resina taquificante de hidrocarboneto cicloalfifático que tem um ponto de amolecimento de anel e esfera de cerca de 100 graus C a cerca de 106 graus C” (consultar documento US 9.803.113 de Tse).
[0243] Escorez® 5400 tem as seguintes características: ponto de amolecimento 103,3 graus C (218,1 graus F), cor inicial: 0,6 YI; estabilidade térmica da cor: 5 horas, 347 graus F (175 graus C) 6,4 UΊ, viscosidade de fusão: 320 graus F (160 graus C) de 0,8 Pa.s (800 cP); peso molecular (número médio; Mn) 400 g/mol; peso molecular (Mw) 670 g/mol; temperatura de transição vítrea (Tg): 52,2 graus C (126 graus F) (formulário de dados do produto, ExxonMobil, Resina Taquificante Escorez®). EXEMPLO. DADOS DO EMPLASTRO DÉRMICO DA
FLUXO IN VITRO DE CBD DE ADESIVO DE ACRILATO DUROTAK 87-2287 SATURADO COM 30% DE CBD EM COMPARAÇÃO COM O ADESIVO DE PIB.
[0244] A Figura 9 mostra o efeito da adição de intensificadores a um adesivo de acrilato no fluxo de CBD. O efeito da adição de um intensificador aos adesivos acrílicos foi testado com o uso de três intensificadores: Azona, CBD e Ácido Oleico na concentração de 3% na matriz de adesivo Durotak 87-2287. A concentração de CBD foi de 30%. A adição de intensificadores, tais como Azona, ácido oleico e DMSO, não melhora significativamente o fluxo de CBD de matrizes de adesivo acrílico e ainda são muito menos que o fluxo de CBD de matriz de adesivo de PIB, mesmo sem um intensificador.
[0245] A Figura 9 mostra que a matriz de adesivo de PIB é a escolha preferencial, ou ideal, de matrizes de adesivo monolítico para alta distribuição transdérmica de canabinoides de emplastro monolítico. Azon® é um nome comercial para 1-Dodecilazepan-2-ona. O mesmo promove a passagem de fármacos hidrofílicos e à base de água para a pele. O mesmo é usado em cosméticos como intensificador de penetração na pele.
[0246] Os intensificadores químicos são usados principalmente para aumentar a passagem de penetração na pele para os ingredientes ativos. Quando misturados em uma matriz que contém um ingrediente ativo e colocados na pele, tanto o ingrediente ativo quanto as moléculas do intensificador irão se particionar para dentro da pele. A intenção da formulação é ter o maior particionamento possível de ambos dentre: o ingrediente ativo e o intensificador. No entanto, é preciso saber que o particionamento e a difusão entre duas fases em contato íntimo são controladas pela termodinâmica de solubilidade dos difusados nas fases em contato.
[0247] No caso de sistemas de entrega transdérmica, visualiza-se duas fases em contato íntimo. A fase “doadora”, que pode ser um adesivo monolítico, creme, gel ou líquido que contém um ingrediente ativo e um intensificador, e uma fase “receptora”, que é a pele. É importante ressaltar que os parâmetros de solubilidade da substância de ingrediente ativa e do intensificador potenciador em ambas as fases são os fatores decisivos para determinar se o ingrediente ativo e o potenciador se difundirão na pele.
[0248] Por exemplo, uma vez que o estrato córneo da pele (a camada mais externa da pele humana) é lipofílico (não polar), ele fornece um ambiente favorável para solubilizar a substância lipofílica de ingredientes ativos e intensificadores. Consequentemente, para induzir o alto particionamento das substâncias da matriz “doadora”, deve-se fornecer um ambiente desfavorável para a solubilização dessas substâncias lipofílicas. Isso significa que a matriz de adesivo, creme, gel ou líquido deve ser menos lipofílica do que o estrato córneo ou menos solúvel para a substância ativa e intensificador.
[0249] Adesivos à base de solvente são baseados em polímeros não polares ou ligeiramente polares, tais como os acrílicos. Consequentemente, as substâncias lipofílicas serão solubilizadas nos adesivos e mal particionadas para dentro da pele. Uma vez que a maioria dos intensificadores também são lipofílicos, os mesmos também serão mal particionados para dentro da pele a partir de matrizes lipofílicas. Portanto, a maioria dos intensificadores não é muito produtiva nos emplastros monolíticos. Os intensificadores não se particionam para dentro da pele e são de alta taxa para serem eficazes no fornecimento de passagem através da pele para os ingredientes ativos. A Figura 9 descreve os fluxos in vitro de CBD a partir da presença de adesivos acrílicos de alguns intensificadores químicos.
[0250] A vantagem dos intensificadores é que, quando misturados com o fármaco no sistema transdérmico, espera-se que se particionem a partir da matriz de adesivo para dentro da pele. A desvantagem pode ser que eles podem causar irritação na pele. A Tabela 1 mostra o fluxo cumulativo de CBD (microgramas/cm2) através da pele de cadáver humano de 10% de CBD em intensificadores de penetração após 6 horas. Os dados mostram que o melhor intensificador de penetração para entrega transdérmica de CBD é o ácido oleico.
[0251] O inventor constatou que o melhor intensificador de penetração para a distribuição transdérmica de CBD é o ácido oleico. O EtOH é usado apenas como um intensificador em hidrogéis. Em adesivos não é usado porque evapora durante a secagem da matriz de adesivo na estufa durante a fabricação dos emplastros transdérmicos. 1,2 Propilenoglicol é usado em adesivos como um intensificador suave e solubilizante de difícil dissolução nos fármacos de matriz de adesivo puros, por exemplo, estradiol (formulação de Ludwig Weimann do Emplastro de PMS com o uso de estradiol em uma matriz adesiva acrílica) O ácido oleico tem alto ponto de ebulição e pode ser usado em formulações de emplastro monolítico. O emplastro de CBD com base em adesivo de PIB com ácido oleico a 3% mostrou apenas 50% de aumento no fluxo transdérmico de CBD (consultar gráfico acima) EF = 1,5. Fator de Melhoria EF = (Fluxo Transdérmico com intensificador/Fluxo transdérmico sem intensificador). O aprimoramento significativo está na faixa de EF = 3 a 10.
[0252] A Figura 9 mostra o fluxo de CBD de emplastros monolíticos acrílicos com 30% de CBD e melhores intensificadores de adição a 3%. Mesmo com a adição de intensificadores, o fluxo de CBD é muito menor do que do adesivo de PIB. Portanto, a formulação de PIB é superior às formulações acrílicas com intensificadores. Não mostrado, mas testado pelo inventor, foi o resultado de que as formulações com adesivo de silicone BIO PSA 7-4302 não apresentaram fluxo de CBD. Portanto, a formulação de PIB é superior às formulações monolíticas de adesivo de silicone.
[0253] A Tabela 2 fornece dados que comparam o fluxo transdérmico com o adesivo transdérmico da presente divulgação (LifeTech Global) com o fluxo transdérmico do emplastro transdérmico da MarysMedicinals e da PAPA & Berkley. Conforme mostrado, os valores de fluxo transdérmico da presente divulgação (LifeTech Global) são superiores aos adquiridos com os testes de células de Franz com o uso dos emplastros dérmicos comparadores.
[0254] A presente invenção não deve ser limitada por composições, reagentes, métodos, diagnósticos, dados de laboratório e similares da presente divulgação.
Além disso, a presente invenção não está limitada por quaisquer modalidades preferenciais que são divulgadas no presente documento.
Claims (13)
1. Composição que pode ser usada em emplastro transdérmico, em que a composição é caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais dos seguintes: (a) um adesivo acrílico sem funcionalidade e um adesivo apenas com funcionalidade OH, que compreende ainda um ou mais dos intensificadores selecionados a partir de azona, ácido oleico e dimetilsulfóxido (DMSO); (b) um poli-isobutileno (adesivo de PIB) com taquificantes que melhoram a adesão à pele com o uso de adesivo acrílico sensível à pressão misturados a 1 a 50%, opcionalmente, com uma resina de hidrocarboneto cicloalifático; (c) adesivo de PIB com intensificadores: a 3% de azona ou ácido oleico duplica a liberação transdérmica de PIB. A divulgação fornece um gráfico que mostra o fluxo transdérmico; (d) óleo de cânhamo com CBD de concentração de 80 a 95% que contém pelo menos um terpeno; (e) um hidrogel semissólido que é saturado com canabidiol (CBD) e tetra-hidroxanabinol (THC); (f) um hidrogel semissólido que compreende um óleo que consiste essencialmente em CBD e THC (80 a 95%, peso/vol), em combinação com etanol/água (80/20, vol/vol), opcionalmente com um ou mais intensificadores selecionados a partir de azona, ácido oleico e limoneno; (g) um hidrogel semissólido saturado com óleos CBD e THC (80 a 95%, peso/vol), em que o óleo é misturado com EtOH/água (80/20, vol/vol), opcionalmente com um ou mais intensificadores selecionados a partir de azona, ácido oleico e limoneno; ou (h) um óleo THC de THC (80 a 95%) misturado com 1 a 20% de EtOH/água ou com 1 a 10% de
EtOH/água (80/20, vol/vol), em que a inclusão de mais de 10% de etanol tem capacidade para diminuir o fluxo de liberação de THC como determinável com um emplastro de reservatório.
2. Método para fabricar o emplastro transdérmico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de combinação de THC, um filme, um adesivo e um suporte para gerar um emplastro não cortado, que compreende ainda o emplastro não cortado para produzir um emplastro cortado que pode ser aplicado à pele humana.
3. Adesivo monolítico caracterizado pelo fato de que compreende adesivo de poli-isobutileno (PIB) saturado e canabidiol (CBD), em que o emplastro monolítico compreende 12% de canabidiol (CBD) e tem capacidade para fluxo cumulativo de CBD de pelo menos 24 microgramas/cm2 ao longo de 24 horas, conforme determinado por meio de testes através da epiderme de cadáver humano com o uso de uma célula de difusão de Franz.
4. Adesivo monolítico caracterizado pelo fato de que compreende canabidiol (CBD) e um adesivo de copolímero acrílico não funcional que é um copolímero aleatório de 2-etil-hexilacetato, butilacrilato, t- octilacrilamida e metilmetacrilato (Durotak 87-900A), em que o copolímero acrílico não funcional não tem reticuladores, não tem acetato de vinila e tem cerca de 43% de sólidos e tem uma viscosidade de 1,8 Pa·s (1.800cP) em adesivo sensível à pressão de acetato de etila (Durotak 87-900A), e em que o emplastro monolítico não inclui qualquer adesivo de poli-isobutileno (PIB), em que o adesivo sensível à pressão compreende 30% de canabidiol (CBD), e em que o emplastro monolítico tem capacidade para fornecer um fluxo cumulativo de pelo menos 4,5 CBD (microgramas/cm 2) ao longo de 24 horas, conforme determinável através da epiderme de cadáver humano com o uso de uma célula de difusão de Franz, e em que o emplastro não inclui qualquer tipo de adesivo acrílico, além do dito adesivo de copolímero acrílico não funcional.
5. Emplastro monolítico, de acordo com a reivindicação 1, em que o emplastro monolítico é caracterizado pelo fato de que não inclui qualquer intensificador, ou em que o emplastro monolítico não inclui qualquer um desses compostos: 1-dodecilazepan-2-ona (azona), ácido oleico e dimetilsulfóxido (DMSO).
6. Emplastro monolítico caracterizado pelo fato de que compreende adesivo de poliacrilato com uma composição de monômero que é acetato de vinila (28%); acrilato de 2-etil-hexila (67%); acrilato de hidroxietila (4,9%); metacrilato de glicida (0,1%), em que o adesivo de poliacrilato não contém agente de reticulação e em que o adesivo de poliacrilato é livre de grupos funcionais de ácido (Duro-Tak® 87-2287), em que o emplastro monolítico contém cerca de 30% de canabidiol (CBD), cerca de 3% de intensificador de ácido oleico, e em que o emplastro monolítico tem capacidade para liberar pelo menos 10 microgramas/cm2 de fluxo cumulativo de CBD, conforme determinável através da epiderme de cadáver humano com o uso de uma célula de difusão de Franz, e em que o emplastro monolítico não inclui qualquer adesivo de poli-isobutileno (PIB), azona, dimetilsulfóxido (DMSO), etanol ou hidrogel.
7. Emplastro monolítico caracterizado pelo fato de que compreende cerca de 12% de canabinol (CBD), menos de 0,1% de taquificante e adesivo de poli-isobutileno (PIB), em que o emplastro monolítico tem capacidade para mediar o fluxo cumulativo de CBD de pelo menos 6,0 microgramas/cm2 ao longo de 24 horas, conforme determinável com epiderme de cadáver humano com o uso de células de difusão de Franz.
8. Emplastro monolítico, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que menos de 0,1% de taquificante é menos do que 0,01% de taquificante.
9. Emplastro monolítico caracterizado pelo fato de que compreende cerca de 20% de canabidiol (CBD), cerca de 26% em peso de taquificante, em que o taquificante é uma resina taquificante com um teor de diciclopentadieno/ciclopentadieno/metilciclopentadieno de 40 a 80% em peso de Escorez 5400, que tem um ponto de amolecimento de anel e esfera de cerca de 100 graus C a cerca de 106 graus C, e em que a resina taquificante tem um peso molecular médio ponderal de cerca de 400 gramas/mol e uma temperatura de transição vítrea de cerca de 50 graus C (Escorez 5400), adesivo de poli- isobutileno (PIB), e em que o emplastro monolítico tem capacidade para mediar o fluxo cumulativo de CBD de pelo menos 11,0 microgramas/cm 2 ao longo de 24 horas, conforme determinável com o uso de epiderme de cadáver humano com o uso de uma célula de difusão de Franz.
10. Emplastro monolítico caracterizado pelo fato de que compreende cerca de 12% de canabidiol (CBD), cerca de 26% em peso de taquificante, em que o taquificante é uma resina taquificante com um teor de diciclopentadieno/ciclopentadieno/metilciclopentadieno de 40 a 80% em peso, [Escorez 5400], com um ponto de amolecimento de anel e esfera de cerca de 100 graus C a cerca de 106 graus C, e em que a resina taquificante tem um peso molecular médio ponderal de cerca de 400 gramas/mol e uma temperatura de transição vítrea de cerca de 50 graus C [Escorez 5400], adesivo de poli-isobutileno (PIB), em que o emplastro monolítico tem capacidade para mediar o fluxo cumulativo de CBD de pelo menos 12,0 microgramas/cm 2 ao longo de 24 horas, conforme determinável com o uso de epiderme de cadáver humano e uma célula de difusão de Franz.
11. Emplastro monolítico caracterizado pelo fato de que compreende adesivo de poli-isobutileno (PEB), canabidiol (CBD) e um intensificador, em que o intensificador é ácido oleico (3%) e em que o emplastro monolítico tem capacidade para mediar o fluxo de CBD de cerca de 100 microgramas/cm2, ou em que o intensificador é dimetilsulfóxido (DMSO) (3%) e em que o emplastro monolítico tem capacidade para mediar o fluxo de CBD de cerca de 85 microgramas/cm2, ou em que o intensificador é limoneno (3%), e em que o emplastro monolítico tem capacidade para mediar o fluxo de CBD de cerca de 88 microgramas/cm2, e em que, na ausência de intensificador, o emplastro monolítico tem capacidade para mediar o fluxo de CBD de cerca de 70 microgramas/cm², em que o fluxo é determinável com um cadáver humano com o uso de uma célula de difusão de Franz.
12. Emplastro de reservatório caracterizado pelo fato de que compreende um reservatório, e em que o reservatório compreende canabidiol (CBD), etanol e água, em que o reservatório compreende etanol/água em uma razão na faixa de 65/35 (vol/vol) a 80/20 (vol/vol), em que o etanol/água é saturado com CBD, e em que se a razão entre etanol/água for 65/35 (vol/vol), o emplastro de reservatório terá capacidade para liberar o fluxo cumulativo de CBD em 24 horas de pelo menos 170 microgramas/cm2, e em que se a razão entre etanol/água for 80/20 (vol/vol), o emplastro de reservatório terá capacidade para liberar o fluxo cumulativo de CBD em 24 horas de pelo menos 270 microgramas/cm2, e em que o id de fluxo cumulativo em 24 horas pode ser determinado por meio de testes com epiderme de cadáver humano com o uso de uma célula de difusão de Franz.
13. Emplastro de reservatório caracterizado pelo fato de que compreende um reservatório, e em que o reservatório compreende óleo de tetra-hidrocanabinol (THC), etanol e água, em que o reservatório compreende etanol/água (vol/vol) em um valor dentro de uma faixa de razões, em que a faixa está entre 40/60 (vol/vol) a 50/20 (vol/vol), e em que, se a razão entre etanol/água for 60/40 (vol/vol), o emplastro de reservatório terá capacidade para liberar o fluxo cumulativo de THC em 24 horas de pelo menos 25 microgramas/cm2, e em que, se a razão entre etanol/água for 80/20 (vol/vol), o emplastro de reservatório terá capacidade para liberar o fluxo cumulativo de THC em 24 horas de pelo menos 16 microgramas/cm2.
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Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2685 DE 21-06-2022 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |