KR20060123610A - 구강에서 사용하기 위한 플랫 시스템 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 구강에서 사용하기 위한 플랫 시스템, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 시스템은 하나 이상의 상부 수용성 커버 층 및 하나 이상의 하부 수용성 커버 층으로 이루어진다. 하나 이상의 중간 층이 상부 및 하부 커버 층들 사이에서 제공되며, 상기 중간 층은 커버 층들보다 더 작은 표면적을 가지며, 플랫 시스템의 가장자리를 따라 오목하다.
플랫 시스템, 구강, 수용성 커버 층
Description
본 발명은 구강에서 사용하기 위한 플랫 시스템 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 이 시스템은 하나 이상의 상부 및 하나 이상의 하부 수용성 커버 층을 포함한다. 상부 및 하부 커버 층 사이에는, 하나 이상의 중간 층이 제공되며, 이는 커버 층들보다 더 작은 면적을 가지고, 플랫 시스템의 가장자리를 따라 오목하다.
구강에서 사용하기 위한 플랫 제조물은 공지되어 있다. 전형적으로, 이들은 침 중에서 용해됨으로써 입 안에서 빠르게 분해되는 수용성 중합체 막이다. 본 중합체 막은 구강(oral) 또는 치아 관리 또는 탈취, 살균, 또는 청량 목적을 위한 성분들을 함유할 수 있으며, 이들은 본질적으로 구강 또는 비강/인후강 중에서 작용한다.
이 분야의 생성물들은, 예를 들어 리글리 컴퍼니(Wrigley Company)의 이클립스 플래시(Eclipse Flash) 또는 화이자 컴퍼니(Pfizer Company)의 리스테린 포켓팩스(Listerine PocketPaks)를 포함한다.
화장 용도 뿐 아니라, 제약 약제 또한 플랫 제조물 중에 함유될 수 있다 - 그러한 생성물들이 현재 개발 중이다.
선행 기술의 예로서, 특허 DE 2432925, DE 19956486 A1, DE 19652257 A1, DE 19652188, DE 10107659, 및 WO 03/011259 A1이 본원에서 참고되고 있다.
물을 마시지 않고 제약 생성물들을 투여할 수 있는 것, 어떤 사람들은 불쾌하다고 느끼는 목넘김을 제거할 수 있는 것, 및 유효 성분이 구강 내에서 또는 구강을 통한 혈관 내에서, 예를 들어 점막내 흡수를 통해, 그 작용을 수행할 수많은 가능성을 제공할 수 있는 것이 유리하다.
선행 기술에 따른 플랫 약물 형태의 문제점은 하기와 같다:
- 유기 용매에 비해 높은 열 용량에 의해 요청되는 물의 제거가 많은 에너지를 소모하는 과정이기 때문에, 수용성 중합체 막은, 전형적으로 100℃를 넘는 온도에서 수용액으로부터 제조되며, 건조시간이 비교적 길다. 이러한 공정 조건들은 쉽게 휘발되거나 열적으로 불안정한 유효 성분들에 있어 적합하지 않을 수 있거나,
- 또는 유효 성분들이 수용액 중 고온에서 화학적으로 쉽게 분해될 수 있다.
- 플랫 약물 형태는 전형적으로, 표면에 걸쳐 고르게 분포된 유효 성분을 함유한다. 직사각형 또는 정사각형 이외의 모양이 사용된다면, 일부 유효 성분들은 절삭 공정 중에 소모된다.
- 유효 성분의 적재는, 그 농도가 증가함에 따라, 수용성 중합체의 막-형성 특성을 손상시키고(예를 들어, 취성 증가), 막의 적재 용량이 이 효과에 의해 감소된다.
- 수용성 막은, 제약 적용분야에 있어 빈번하게 맞닥뜨리는 친유성 유효 성분, 예를 들어 스테로이드 호르몬에 대해 자연적으로 낮은 용해도를 갖는 고도로 친수성인 중합체를 사용하여 제조된다. 결과적으로, 막은 친유성 유효 성분에 대한 낮은 적재 용량을 갖게 되고, 그렇게 되면 결정 현탁액 형태로 또는 다상 시스템, 예를 들어 에멀젼으로서만 적재될 수 있다.
- 수용성 중합체 막은 일반적으로, 중합체 사슬 중에 많은 수의 히드록실 또는 카르복실 관능기를 가진 고도로 관능화된 중합체를 포함한다. 이러한 고도로 관능화된 중합체는 제약 약제와의 수많은 화학적 상호작용을 수행할 위치로 존재하며, 이는 쉽게 안정성 문제를 일으킬 수 있다.
- 가공가능해지기 위해서는, 수용성 중합체 막은 전형적으로, 충분한 가요성을 보장하고, 취성을 방지하는 잔류 수분 함량을 필요로 한다. 하지만, 잔류 수 함량은 약 중의 유효 성분의 화학적 안정성에 부정적인 영향을 미친다.
그러므로, 본 발명의 목적은 구강에서 사용하기 위한 통상적인 플랫 제약 생성물의 이러한 문제점들을 극복하는 것이다.
본 발명에 따라, 이 목적은, 하나 이상의 상부 및 하나 이상의 하부 수용성 커버 층을 포함하는 구강에서 사용하기 위한 플랫 시스템을 이용하여 달성되며; 하나 이상의 중간 층이 상부 및 하부 커버 층 사이에서 제공된다. 이 중간 층은 플랫 시스템의 가장자리를 따라 오목하기 때문에, 커버 층들보다 더 작은 면적을 갖는다.
본 발명에 따라, 상부 및 하부 커버 층은 플랫 시스템의 가장자리를 따라 밀봉된 방식으로 서로 부착될 수 있다.
밀봉된 이음매의 폭은 0.3 - 3 mm, 바람직하게는 0.5 - 2 mm, 특히 바람직하게는 0.75 내지 1.5 mm일 수 있다.
본 발명에 따른 플랫 시스템에서, 이 플랫 시스템의 가장 두꺼운 지점의 총 두께는 50 내지 500 ㎛, 바람직하게는 100 내지 300 ㎛, 특히 바람직하게는 150 내지 250 ㎛일 수 있다.
본 발명에 따라, 중간 층은 수용성일 수 있으며, 30 및 120℃ 사이, 바람직하게는 50 및 100℃ 사이, 특히 바람직하게는 60 및 90℃ 사이의 용융점을 가질 수 있다.
중간 층은 또한 수불용성일 수 있다.
본 발명에 따른 플랫 시스템의 유리한 실시태양은 30 및 45℃ 사이, 바람직하게는 32 및 40℃ 사이, 특히 바람직하게는 35 및 38℃ 사이의 온도에서 용융되는 중간 층의 고형 제조물을 포함한다.
중간 층은 직장 좌제 제조에 사용되며, 바람직하게는 유럽 약전의 연구서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 경질 지방(아뎁스 솔리두스(Adeps solidus))로 이루어지는 매트릭스를 포함할 수 있다.
중간 층은 또한, 유질 용액, 현탁액, 또는 에멀젼일 수 있다.
본 발명에 따라, 중간 층은 그 영역에서 상부 및 하부 커버 층이 밀봉된 방식으로 서로 부착되어 있음으로 인해 플랫 생성물 내에서 세그먼트화될 수 있다.
중간 층은 또한, 용해된 또는 용해되지 않은 형태의 하나 이상의 제약 약제를 함유할 수 있다.
나아가, 중간 층의 제약 약제의 용해도는 적어도 n의 10 배, 바람직하게는 n의 10 - 100 배일 수 있으며, 여기서 n은 커버 층의 용해도를 나타낸다.
첫 번째 단계에서 친유성 제약 제조물로 구성되는 중간 층이 수용성 중합체 층 상으로 얇은 막으로 침착되고 나서, 두 번째 수용성 중합체 층으로 덮히고, 이어지는 단계에서 상부 및 하부 중합체 층이 열 밀봉에 의해 세그먼트로 서로 부착되고; 밀봉 지점에서의 기계적 압력이 상부 및 하부 중합체 층 사이에 위치한 중간 층을 변위시키고, 밀봉된 커버 층이 중간 층 내에서 완전히 폐쇄된 구획을 형성하는, 플랫 시스템 제조 방법이 청구된다.
본 발명에 따른 방법에서, 수용성 중합체 막 중의 잔류 수분은 밀봉 용량을 개선시키는 값, 바람직하게는 1 - 10%, 특히 바람직하게는 2 - 5% (m/m) 수 함량의 값으로 맞추어질 수 있다.
뿐만 아니라, 본 발명에 따른 방법에서, 수용성 중합체 막 중의 잔류 수분은 플랫 캡슐 제조 후의 건조 공정을 통해 감소될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서, 수용성 중합체 막의 밀봉 용량은 또한, 친수성 유체 군으로부터의, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자(C3 - C6)를 갖는 다가 알코올 군으로부터의, 특히 바람직하게는 글리세롤, 1,2-프로필렌 글리콜, 1,3-프로필렌 글리콜, 1,3-부탄 디올, 헥실렌 글리콜, 또는 디프로필렌 글리콜로부터의 연화 첨가제를 이용하여 확보될 수 있다.
본 발명에 따른 플랫 시스템은 호르몬 대체 요법 또는 호르몬 피임을 위한 1 또는 2개의 스테로이드 호르몬을 함유할 수 있다.
스테로이드 호르몬은 레보노르게스트렐, 게스토덴, 디에노게스트, 데소게스트렐, 3-케토-데소게스트렐, 노렐게스트로민, 드로스피레논, 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에스트라디올 발레레이트, 테스토스테론, 테스토스테론 운데카노에이트, 테스토스테론 에난테이트, 7-알파-메틸-19-노르테스토스테론, 또는 그의 불소-함유 유도체일 수 있다.
본 발명에 따른 플랫 시스템에서, 유효 성분은 유기 니트레이트(협심증 치료에 사용됨)의 군으로부터 선택될 수 있으며, 특히 글리세롤 트리니트레이트이거나, 제토제 군으로부터의 유효 성분, 특히 5-HT3 수용체 길항제, 특히 바람직하게는 온단세트론, 그라니스트론, 라모세트론, 알로세트론, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염의 군으로부터의 유효 성분일 수 있다.
본 플랫 시스템은 또한, 니코틴 염기 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다.
유기 니트레이트 및 니코틴 모두의 경우, 유효 성분을 구강점막을 통해 직접적으로 가능한 빠르게 혈관 내로 유효 성분을 전달하는 것이 필요하다.
본 발명에 따른 플랫 시스템은 또한, 노인 질병, 특히 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 치매 유도 질환을 치료하기 위한 유효 성분, 뿐 아니라 정신분열증 또는 정신병과 같은 심각한 정신 질병을 치료하기 위한 유효 성분을 함유할 수 있다. 이들 요법 분야들은 부분적으로, 용량 감소 또는 자발적 목넘김에 의해 특징지워지며, 그로 인해 구강을 통해 약물을 투여하는 것이 유리해진다.
놀랍게도, 서술된 목적은 수용성 중합체 막의 작용 및 유효 성분 기재의 작용이 상이한 층들 중에서 따로따로 제공되는 다층 구조물을 갖는 플랫 생성물을 선택함으로써 달성될 수 있으며; 유효 성분-함유 층은, 플랫 시스템의 가장자리를 따라 오목하다는 사실로 인해 시스템의 총 면적보다 더 작은 면적을 갖는 중간 층의 형태로 구현된다.
뿐만 아니라, 수용성 중합체 막은 놀랍게도, 열-밀봉가능한 방식으로 가공될 용량을 갖는다. 이는 놀랍게도, 친유성, 유질, 또는 왁스-유사한 중간 층이 열 밀봉 전에 이들 층들 사이에 함유되는 경우조차도, 그렇게 나타난다.
본 발명을 이용하면, 중간 층을 극도로 평평해진 캡슐의 경우와 비슷한 형태로 친수성, 수용성 중합체 막의 외피 중에 묻는 것이 가능하다.
중간 층은 유체, 반고형, 또는 왁스-유사 고형 제조물을 포함할 수 있다. 구강 중에서 사용되는 경우, 먼저 수용성 중합체 막의 외피가 용해된다. 그리고 나서, 중간 층은 용융, 침 중에서의 용해, 또는 동시에 일어나는 이 두 과정들에 의해 분해된다.
중간 층이 용융되는 경우, 화합물이 32 및 37℃ 사이의 전형적인 구강 온도에서 용융되는 실시태양이 바람직하다.
이러한 방식으로, 중간 층은 실제로, 사용자가 감지할 수 없으며, 입 안의 느낌은 고형으로 남아있는 중간 층의 경우보다 훨씬 더 좋다. 이는 또한, 친유성 층으로부터의 유효 성분의 용융-유도된 방출을 촉진 및 가속시킨다. 왁스-유사 중간 층을 사용하면, 약물이 보관되는 동안 용융이 일어나는 것을 방지하기 위해 30℃ 미만의 온도에서 용융이 일어나서는 안 된다.
외부 수용성 커버 층을 제조하는데 적합한 물질들은 가수분해 등급이 75-99%인 폴리비닐 알코올(예를 들어 모위올(Mowiol)® 유형), 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시메틸프로필 셀룰로스, 또는 카르복시메틸 셀룰로스와 같은 친수성 셀룰로스 유도체, 풀룰란 또는 말토스, 카르복시메틸 전분, 알기네이트 또는 젤라틴과 같은 친수성 전분 유도체, 및 선행 기술로부터 공지된 기타 중합체들의 군으로부터의 수용성 중합체들을 포함한다.
중간 층 처리를 조작하는 제형화 및 공정은 본질적으로 하기의 3가지 조건들에 의해 결정된다:
1. 중간 층은 용융 또는 침 중에서의 용해 또는 그 둘의 조합에 의해 입 안에서 빠르게 용해되어야 한다.
2. 바람직한 경우, 중간 층은 수용성 중합체 층 상으로 직접 코트로 도포되며, 공정-조작의 관점에서, 중간 층은 코팅 기재로서 작용하는 중합체 층을 용해시킬 수 있는 어떠한 용매도 필요로 하지 않아야 한다.
3. 중간 층은 커버 층들 사이에서 열 밀봉이 생성되는 동안 퇴화될 수 있도록 열가소적으로 변형가능해야 한다.
바람직하게는, 왁스-유사하고, 용융점이 낮은 제제가 친유성 중간 층을 제형화하는데 있어 가능하다. 그의 예는 직장 좌제 또는 질 좌제의 제조이다. 넓은 범위 내에서 선택될 수 있는 용융점을 갖는 저-융점 매트릭스는 소프티산(Softisan)® 및 위텝솔(Witepsol)® 경질 지방의 군으로부터 선택될 수 있다. 적합한 기재 물질들은 또한, 유럽 약전의 연구서 "경질 지방"(아뎁스 솔리두스)에 설명되어 있다.
달리, 유질의 점성 용액이 중간 층으로서 사용될 수 있다. 적합한 기재 물질들은, 바람직하게는 매우 향미 없는 제약학적으로 통상적인 오일 및 친유성 유체, 예를 들어 포화 트리글리세리드(예를 들어, 미글리올 812(Myglyol 812)), 이소프로필 미리스테이트, 또는 이소프로필 팔미테이트를 포함한다. 증점제가 이들 유질 용액에 첨가되어 점성을 증가시킬 수 있다. 완성도에 관한 요구가 없다면, 이들은 바람직하게는 폴리아크릴레이트(예를 들어, 유드라지트(Eudragit)® E 100 또는 플라스토이드(Plastoid)® B), 폴리비닐 피롤리돈(콜리돈(Kollidon)® 25, 30, 90, 또는 VA 64), 폴리비닐 아세테이트(예를 들어, 콜리돈® SR), 폴리에틸렌 글리콜, 또는 친유성 셀룰로스 유도체(예를 들어, 셀룰로스 에틸 에테르 또는 셀룰로스 아세테이트 부티레이트)의 군으로부터의 중합체들을 포함한다.
완성도에 관한 요구가 없다면, 중간 층의 적합한 중합체 성분은 예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 또는 그의 공중합체, 예를 들어, 콜리돈® 25, 30, 90, 또는 VA 64, 및 폴리에틸렌 글리콜(마크로골(macrogol))을 포함한다(분자량은 2000 Da 초과).
또한, 완성도에 관한 요구가 없다면, 연화제, 텐사이드, 솔루타이저(solutizer), 침투 개선제, 파팅 화합물(parting compound), 항산화제, 광 및 UV-보호제, 안료, 착색제, 향미 교정제(correctant), 유기 또는 무기 충전제 및 방향제의 군으로부터의 첨가제를 중간 층 제제에 첨가할 수 있다.
이와 관련하여, 솔루타이저 및 침투 개선제가 특히 중요하다:
반면에, 본 발명에 따른 플랫 캡슐은 작은 내부 부피만을 가지며, 이는 유효 성분의 적재 용량을 감소시킨다. 나아가, 함유된 유효 성분이, 위장관 내로 삼켜진 후에만 흡수되는 대신, 입 안의 점막을 통해 이미 완전히 또는 우세하게 흡수된다면, 이는 바람직할 수 있다.
중간 층 제제는 제공되는 유효 성분에 대한 가능한 최대의 용해력을 가져야 하며, 솔루타이저가 이 목적을 위해 사용될 수 있다. 솔루타이저는, 용화(solubilizing), 용해, 또는 강한 연화의 결과로서 수용성 커버 층의 일체성을 위협하지 않도록 선택되어야 한다.
적합한 솔루타이저는 예를 들어, 6 내지 18개의 탄소 원자로 된 사슬 길이를 갖는 포화 지방산과 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 1가 내지 3가 지방족 알코올의 지방산 에스테르(예를 들어, 에틸 올레에이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 글리세롤 모노올레에이트), 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 지방 알코올과 폴리에틸렌 글리콜의 지방 알코올 에테르(예를 들어 BRIJ® 제품), 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 지방산과 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르(예를 들어, MYRJ®), 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 지방 알코올과 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 카르복실산의 에스테르(라우릴 락테이트 또는 라우릴 아세테이트), 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들어, 스팬(SPAN)® 제품), 지방산 에스테르의 소르비탄 폴리에틸렌 글리콜 에테르(예를 들어, 트윈(TWEEN)® 제품), 시트르산 에스테르(예를 들어, 트리에틸 시트레이트 또는 아세틸 트리부틸 시트레이트), 디에틸렌 글리콜 모노테틸에테르(트랜스쿠톨(Transcutol)®), 프로필렌 카르보네이트, 솔케탈, 글리코푸롤, 트라세틴, 및 시클로덱스트린을 포함한다.
중간 층 및 커버 층의 화합물은 유리하게는, 중간 층의 유효 성분의 중간 층에서의 용해도가 커버 층에서보다 상당히 더 높도록 선택된다. 이는 커버 층으로의 이동 후 유효 성분들의 원치 않는 잠재적 화학적 분해 반응을 감소시킨다.
본 발명에 따른 플랫 시스템을 제조하기 위해서는, 첫째, 용액을 웹-유사 기재 물질 상으로 코트로 도포하고, 이어서 이를 건조시킴으로써 수용성 중합체 막이 제조된다. 달리, 막은 또한, 용매 없는 고온 용융 공정을 이용하여 제조될 수 있다.
중합체 층의 단위 면적당 중량은 25 - 200 g/m2, 바람직하게는 40 내지 150 g/m2, 특히 바람직하게는 60 내지 100 g/m2이다.
중간 층은 수용성 중합체 면으로부터, 이 출발 물질(기재 물질 상의 중합체 막, 예를 들어 논스틱 코팅된 종이) 상으로 도포된다. 이 중간 층은 바람직하게는, 중간-점성의 친유성 유체 또는 용융된 친유성 화합물 덩어리를 포함한다. 친유성 유체 또는 화합물은 예를 들어, 시트 다이(sheet die), 코팅 나이프, 롤러 도포 유닛, 또는 나이프 캐스터의 도움을 받아 도포될 수 있다.
이 중간 층의 단위 면적당 중량은 25 - 300 g/m2, 바람직하게는 30 내지 200 g/m2, 특히 바람직하게는 40 내지 150 g/m2이다.
중간 층은 바람직하게는, 아래에 있는 중합체 층의 가장자리까지 모두 침착되지 않는다; 대신에, 이어지는 공정 단계에서 중간 층이 가장자리에서 빠져 나오는 것을 방지하기 위해 적어도 0.5 내지 5 cm의 여유를 가장자리에 남겨둔다.
중간 층의 노출된 표면은, 냉각 후 재고형화되면, 일반적으로 최하부의 첫 번째 중합체 층과 동일한 조성이고, 동일한 제조 방법으로 제조되는 두 번째 수용성 중합체 층으로 덮혀진다. 하지만, 두 번째 수용성 중합체 층은 바람직하게는, 그 기재 물질로부터 먼저 제거되고, 그리고 나서 중간 층 상에 단일 층으로서 적층된다.
두 번째 공정 단계에서, 기재 물질, 첫 번째 수용성 중합체 층, 친유성 중간 층, 및 두 번째 수용성 중합체 층으로 이루어진 복합체는 적합한 밀봉 마스크로 열 밀봉되어, 최상부의 자유로이 노출된 중합체 층으로부터 돌출되고, 결과적으로 웹 모양의 기재 물질의 최측면으로부터 돌출된다.
수용성 중합체 막들 사이의 중간 층은 먼저, 필요한 바대로 용융되고, 그리고 나서, 두 수용성 중합체 막들이 열 밀봉에 의해 영구적인 결합으로 이들 지점에서 서로 결합될 때까지 밀봉될 부분들에서의 기계적 압력에 의해 변위된다.
열-밀봉 용량의 목적에 있어, 수용성 중합체 막 중 잔류 수분을 유지시키거나, 습윤시킴으로써 먼저 조정하는 것이 유리할 수 있다.
수용성 중합체 막의 밀봉 용량은 또한, 친수성 유체 군으로부터의 연화 첨가제를 이용하여, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자(C3-C6)를 갖는 다가 알코올 군으로부터의 첨가제, 특히 바람직하게는 글리세롤, 1,2-프로필렌 글리콜, 1,3-프로필렌 글리콜, 1,3-부탄 디올, 헥실렌 글리콜, 또는 디프로필렌 글리콜을 이용하여 증가될 수 있다.
잔류 수분이 밀봉 용량에 요구되는 경우, 예를 들어 생성물의 장기 화학적 안정성을 증가시키기 위하여, 제조 후 생성물을 건조시키고, 잔류 수분을 밀봉 동안 요구되는 것보다 더 낮은 값으로 맞추는 것이 필요할 수 있다.
개별적으로 투여되는 형태를 제조하기 위해 그 영역에 의해 정의되는 양의 친유성 중간 층이 개별적인 투여량 방식으로 완전히 폐쇄되도록 상부 및 하부 중합체 층은 제공되는 윤곽선을 따라 함께 밀봉된다.
유효 성분-함유 중간 층의 개별 투여량은 본 공정 단계에서 형성되며, 이는 사용되는 밀봉 마스크가, 제약학적으로 요구되는 투여 정확성을 유지하기 위해서, ± 5% 또는 그보다 나은 해당 크기 정확성을 가져야 한다는 것을 의미한다.
밀봉 마스크의 설계에 관해서, 전형적으로 오히려 취약한 수용성 중합체 막 상에 불필요하게 높은 전단력을 가하지 않기 위해서, 밀봉 윤곽의 가장자리를 둥글게 하는 것이 유리하다.
마지막으로, 제조된 플랫 생성물들은 밀봉 이음매를 따라 기계적으로 절삭되거나 펀칭되며, 따라서 개별적인 형태들 또는 개별적인 형태의 군들로 나뉘어진다.
플랫 생성물의 밀봉된 가장자리 영역의 남는 폭은, 이들 영역에서 상부 및 하부 커버 층의 수용성 중합체 막들이 함께, 입 안에서 용해 속도를 최대한 늦추고, 그로 인해 입 안에서 부정적인 느낌을 갖게 할 것으로 예상될 수 있는 특히 두꺼운 구역을 구성하기 때문에, 가능한 좁게 유지되어야 한다. 밀봉된 이음매의 폭은 0.3 내지 3 mm, 바람직하게는 0.5 내지 2 mm, 특히 바람직하게는 0.75 내지 1.5 mm이어야 한다.
도 A1은 플랫 시스템의 개략 단면도를 보여준다:
상부 커버 층 (1) 및 하부 커버 층 (2)는 함께 내부 중간 층 (3)을 폐쇄시킨다. 도 A1의 경우, 두 바깥 층들은 평평한 공동을 갖는데 반해, 도 A2에서는 중간 층을 수용하기 위한 공동이 두 커버 층들 중 하나에만 제공되고 있다. 커버 층 (1) 및 (2)는 동일하거나 상이한 구조를 가질 수 있다.
도 A3은 추가적인 커버 층 (5)의 도움으로 형성되는, 2개의 분리된 챔버 (3 및 4)가 구비된 플랫 시스템을 보여 준다.
도 B는 열-밀봉 단계 후의 플랫 중간 생성물을 보여 준다; 플랫 생성물은 종방향 및 횡방향으로, 절삭 또는 펀칭됨에 따라 추가적인 공정 단계에서 최종 생성물로 변형되는, 유효 성분을 함유하는 수많은 별개의 중간 층 세그먼트들을 가질 수 있다. 도 C1 내지 C5는 본 발명에 따른 다양한 실시태양 형태의 플랫 생성물의 상면도를 보여 준다. 이들은 본질적으로 가능한 실시태양 형태들을 예시하고자 함이다. 생성물 C2 및 C3이 소비자들에게 시각적으로 더 좋은 반면, 생성물 C1, C4 및 C5는 플랫 중간 생성물의 이용 계수가 더 높으며, 폐기물을 덜 생성시킨다; 하 지만 이 폐기물은 임의의 유효 성분도 함유하지 않는다. 도 C4와 달리, 도 C5는 내부의 유효 성분-함유 중간 층의 윤곽선이 플랫 생성물의 바깥 윤곽선을 반드시 따르지 않을 수 있는 가능성을 예시한다.
도 D는 수많은 유효 성분-함유 세그먼트 (3)들을 갖는 플랫 생성물의 예를 보여 준다. 이 생성물은 개별 투여량으로 분배될 수 있는 다중-투여량 생성물을 나타낸다.
도 E1 내지 E4는 본 발명에 따른 열-밀봉 공정 단계를 예시한다. 압연, 열-밀봉 도구 (7)은, 밀봉 스테이션의 역압면 (8)에 대해 기재 물질의 웹 (6) 상의 상부 커버 층 (1), 하부 커버 층 (2), 및 내부 중간 층 (3)을 포함하는 적층물을 가압한다; 밀봉 도구만 가열되거나, 또는 밀봉 도구 및 역압 플레이트 모두 가열된다.
본 공정 단계는 또한 평평한 공동을 구비한 역압 플레이트를 사용하여 수행될 수 있으며, 이로 인해 본 발명에 따른 플랫 시스템의 대략 대칭적인 단면 형태가 생성된다. 도 E3은 그러한 밀봉 과정의 결과를 개략적으로 도시하고 있다.
도 E4에서는, 화살표로 표시된 밀봉 마스크 (7) 상의 지점에서 둥글어진 영역이 제공되며, 이 영역은 커버 층 (1) 상의 기계적 변형 응력을 감소시키며, 그로 인해 밀봉 이음매의 인열 또는 누출의 위험을 감소시킨다. 이 기법은 또한 도 E3에 따른 양면 형태에 자연스럽게 적용될 수 있다.
도 E1 내지 도 E4는 적층물 웹이 공정 단계 동안 정지되는 불연속 작동에 있어서의 플랫베드 밀봉 금형 상의 관련 공정 단계를 예시한다. 자연스럽게, 이 공 정 단계는 또한, 해당하는 윤곽을 나타내는 밀봉 및 엠보싱 롤러 및 연속적으로 이동하는 적층물 웹을 구비한 회전 시스템 상에서 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 시스템의 주된 포장에 대해서는, 특허 DE 19800682, DE 10008165, DE 10144287, DE 10102818, DE 10159746 A1, 및 DE 10143120 A1 및 거기에서 인용되는 선행 기술들이 본원에 의해 참고된다.
실시예 1: 왁스-유사 반고형물 중간 층을 가진 3-층 플랫 캡슐
중간 층: 반고형물
물질: 이클립스™ 페퍼민트 스트립 (3x2 cm) (리글리)
소프티산 100 (경질 지방) (사솔)
온도-조절 수조
비커
일회용 파스퇴르 피펫
밀봉 플라이어
구현: 친유성 중간 층
소프티산 100을 투명한 용융 덩어리가 형성될 때까지 수조에서 가열하였다. 파스퇴르 피펫을 이용하여, 소프티산 100을 이클립스™ 페퍼민트 스트립(3×2 cm) 전체에 균일하게 도포하였다. 경질 지방이 고형화하기 시작한 후, 다른 이클립스™ 페퍼민트 스트립(3×2 cm)을 친유성 층 상에 정밀하게 놓았다. 그리고 나서, 3-층 중간 생성물을 약 160℃로 가열된 밀봉 플라이어를 이용하여 4개의 모든 면에 서 약 5초 동안 밀봉하였다.
실시예 2: 2개의 반고형물 중간 층을 가진 5-층 플랫 캡슐
소프티산 100을 투명한 용융 덩어리가 형성될 때까지 수조에서 가열하였다. 파스퇴르 피펫을 이용하여, 소프티산 100을 이클립스™ 페퍼민트 스트립(3×2 cm) 전체에 균일하게 도포하였다. 경질 지방이 고형화하기 시작한 후, 다른 이클립스™ 페퍼민트 스트립(3×2 cm)을 친유성 층 상에 정밀하게 놓았다. 두 번째 경질 지방 층을 도포하고, 고형화된 후, 이어서 이클립스™ 페퍼민트 스트립(3×2 cm)으로 정밀하게 덮었다. 그리고 나서, 5-층 중간 생성물을 약 160℃로 가열된 밀봉 플라이어를 이용하여 4개의 모든 면에서 약 8초 동안 밀봉하였다.
실시예 3: 유질 중간 층을 가진 3-층 플랫 캡슐
물질: 이클립스™ 페퍼민트 스트립 (3x2cm) (리글리)
점성 파라핀
일회용 파스퇴르 피펫
밀봉 플라이어
실행:
파스퇴르 피펫을 이용하여, 점성 파라핀을 이클립스™ 페퍼민트 스트립(3×2 cm) 전체에 균일하게 도포하였다. 다른 이클립스™ 페퍼민트 스트립(3×2 cm)을 친유성 층 상에 정밀하게 놓았다. 그리고 나서, 3-층 중간 생성물을 약 160℃로 가열된 밀봉 플라이어를 이용하여 4개의 모든 면에서 약 5초 동안 밀봉하였다.
실시예 1 내지 3에서 사용된 정의 및 계산:
단위 면적당 중량(FG)을 측정하기 위해, 제조된 다층 생성물의 중량을 개별적으로 측정하고, 각각의 면적들을 측정하였다. 10개의 이클립스™ 페퍼민트 스트립들의 중량을 측정하고, 그 평균을 계산하였다. 크기를 상응하게 측정하고, 면적을 계산하였다.
계산식에서 단위들의 변환을 고려하였다.
스트립:
FGb: 단위 면적당 중량(g/m2)
mb: 질량 (평균) (mg)
A: 면적 (cm2)
플랫캡(FlatCap):
FGfc: 단위 면적당 중량(g/m2)
mfc: 질량(평균) (mg)
친유성 중간 층: FG = FGfc - FGb
실시예에서, 45 내지 55 g/m2의 값들이 이클립스™ 페퍼민트 스트립의 단위 면적당 중량으로 측정되었다.
실시예 1에서의 소프티산 층의 단위 면적당 중량은 132 g/m2이었다.
실시예 3에서의 유질 층의 단위 면적당 중량은 80 g/m2이었다.
Claims (16)
- 하나 이상의 상부 및 하나 이상의 하부 수용성 커버 층을 포함하며, 상부 및 하부 커버 층 사이에는, 하나 이상의 중간 층이 제공되고, 여기서 중간 층은 플랫 시스템의 가장자리를 따라 오목하다는 사실로 인해 커버 층보다 더 작은 면적을 가지는, 구강에서 사용하기 위한 플랫 시스템.
- 제1항에 있어서, 상부 및 하부 커버 층이 플랫 시스템의 가장자리 영역에서의 밀봉에 의해 서로 부착되는 플랫 시스템.
- 제1항 내지 제2항에 있어서, 밀봉 이음매의 폭이 0.3 - 3 mm, 바람직하게는 0.5 - 2 mm인 플랫 시스템.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 플랫 시스템의 가장 두꺼운 지점에서의 총 두께는 50 내지 500 ㎛, 바람직하게는 100 내지 300 ㎛인 플랫 시스템.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 중간 층이 수용성이고, 30 및 120℃ 사이, 바람직하게는 50 및 100℃ 사이의 용융점을 갖는 플랫 시스템.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 중간 층이 수불용성인 플랫 시스 템.
- 제6항에 있어서, 중간 층이 30 및 45℃ 사이, 바람직하게는 32 및 40℃ 사이의 온도에서 용융하는 고형 제조물인 플랫 시스템.
- 제7항에 있어서, 중간 층이 직장 좌제 제조에 사용되며, 바람직하게는 유럽 약전의 연구서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 경질 지방(아뎁스 솔리두스(Adeps solidus))로 이루어지는 매트릭스를 포함하는 플랫 시스템.
- 제6항에 있어서, 중간 층이 유질 용액, 현탁액, 또는 에멀젼인 플랫 시스템.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 중간 층이 상부 및 하부 커버 층이 그 영역에서 서로 밀봉되어 있다는 사실로 인해 플랫 생성물 내에서 세그먼트화되는 플랫 시스템.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 중간 층이 용해된 또는 용해되지 않은 형태의 하나 이상의 제약 약제를 함유하는 플랫 시스템.
- 제11항에 있어서, 중간 층의 제약 약제의 용해도가 적어도 n의 10 배, 바람직하게는 n의 10 - 100 배이며, 여기서 n은 커버 층의 용해도를 나타내는 플랫 시 스템.
- 친유성 제약 제조물로 구성되는 중간 층이 수용성 중합체 층 상으로 얇은 막으로 침착되고,그리고 나서, 두 번째 수용성 중합체 층으로 덮히고,상부 및 하부 중합체 층이 열 밀봉에 의해 세그먼트로 서로 부착되고;밀봉 지점에서의 기계적 압력이 상부 및 하부 중합체 층 사이에 위치한 중간 층을 변위시키고, 밀봉된 커버 층이 중간 층 내에서 완전히 폐쇄된 구획을 형성하는, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항 기재의 플랫 시스템 제조 방법.
- 제13항에 있어서, 수용성 중합체 막 중의 잔류 수분이 밀봉 용량을 개선시키는 값, 바람직하게는 1 - 10% (m/m) 수 함량의 값으로 맞추어지는, 플랫 시스템 제조 방법.
- 제14항에 있어서, 수용성 중합체 막 중의 잔류 수분이 플랫 캡슐 제조 후의 건조 공정을 통해 감소되는, 플랫 시스템 제조 방법.
- 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 중합체 막의 밀봉 용량이 친수성 유체 군으로부터의, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자(C3 - C6)를 가 진 다가 알코올 군으로부터의, 특히 바람직하게는 글리세롤, 1,2-프로필렌 글리콜, 1,3-프로필렌 글리콜, 1,3-부탄 디올, 헥실렌 글리콜, 또는 디프로필렌 글리콜로부터의 연화 첨가제를 이용하여 확보되는, 플랫 시스템 제조 방법.
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