BR112020021884A2 - preparações de canabidiol. - Google Patents

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Volker Knappertz
Benjamin Whalley
Marie WOOLLEY-ROBERTS
James Brodie
Katarzyn Lach-Falcone
Alan Sutton
Royston GRAY
Rohini Rajyalaxmi Rana
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Abstract

PREPARAÇÕES DE CANABIDIOL. O canabidiol (CBD) é um canabinoide designado quimicamente como 2-[(lR,6R)-3-Metil-6-(l-metiletenil)-2-ciclohexeno-il]-5-pentil-1,3-benzenediol. Sua fórmula empírica é C21H30O2 e seu peso molecular é 314,46. CBD é um canabinoide que ocorre naturalmente na planta Cannabis sativa L.. CBD é um sólido cristalino branco a amarelo pálido que é insolúvel em água e solúvel em solventes orgânicos. A presente invenção abrange o reconhecimento surpreendente de que certas preparações de CBD que são preparadas a partir de uma origem botânica são mais eficazes no tratamento de doenças ou distúrbios do que preparações de CBD que são sintéticas ou purificadas na medida em que nenhuma outra impureza na forma de outros canabinoides estão presentes. As composições de CBD anteriores foram preparadas de modo que nenhum componente psicoativo, por exemplo, tetra-hidrocanabinol (THC), permaneça na preparação final de CBD. Surpreendentemente, a ausência de tais impurezas menores reduz a eficácia do tratamento com CBD. Tais preparações de CBD são caracterizadas por componentes químicos e/ou propriedades funcionais que as distinguem das composições anteriores de CBD. Um ou mais componentes das preparações aqui descritas fornecem um efeito sinérgico inesperado quando utilizados em combinação.

Description

1 / 91
PREPARAÇÕES DE CANABIDIOL CAMPO DA INVENÇÃO
[001] Canabidiol (CBD) é um canabinoide denominado quimicamente como 2-[(1R, 6R) -3-Metil-6-(1-metiletenil)-2-ciclohexen-1-il] -5-pentil-1,3-benzenodiol. Sua fórmula empírica é C21H30O2 e seu peso molecular é 314,46. CBD é um canabinoide que ocorre naturalmente na planta Cannabis sativa L.. CBD é um sólido cristalino branco a amarelo pálido que é insolúvel em água e solúvel em solventes orgânicos.
[002] A presente invenção abrange o reconhecimento surpreendente de que certas preparações de CBD que são preparadas a partir de uma origem botânica são mais eficazes no tratamento de doenças ou distúrbios do que preparações de CBD que são sintéticas ou purificadas na medida em que nenhuma outra impureza na forma de outros canabinoides estão presentes.
[003] As composições de CBD anteriores foram preparadas de modo que nenhum componente psicoativo, por exemplo, tetra-hidrocanabinol (THC), permaneça na preparação final de CBD. Surpreendentemente, a ausência de tais impurezas menores reduz a eficácia do tratamento com CBD.
[004] Tais preparações de CBD são caracterizadas por componentes químicos e/ou propriedades funcionais que as distinguem das composições anteriores de CBD. Um ou mais componentes das preparações aqui descritas fornecem um efeito sinérgico inesperado quando utilizados em combinação.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[005] Os canabinoides são compostos naturais e sintéticos estrutural ou farmacologicamente relacionados aos constituintes da planta cannabis ou aos agonistas endógenos (endocanabinoides) dos receptores canabinoides CB1 ou CB2. A única maneira na natureza em que esses compostos são produzidos é pela planta de cannabis. Cannabis é um gênero de plantas floridas na família Cannabaceae, que compreende as espécies Cannabis sativa, Cannabis indica e Cannabis ruderalis (por vezes considerada como
2 / 91 parte da Cannabis sativa).
[006] As plantas de cannabis são compostas por uma mistura altamente complexa de compostos. Pelo menos 568 moléculas únicas foram identificadas. Entre esses compostos estão canabinoides, terpenoides, açúcares, ácidos graxos, flavonoides, outros hidrocarbonetos, compostos nitrogenados e aminoácidos.
[007] Os canabinoides exercem seus efeitos fisiológicos por meio de uma variedade de receptores, incluindo, mas não se limitando a, receptores adrenérgicos, receptores de canabinoides (CB1 e CB2), GPR55, GPR3, ou GPR5. Os principais canabinoides presentes nas plantas de cannabis são os ácidos canabinoides tetra-hidrocanabinólico (THCA) e o ácido canabidiólico (CBDA) com pequenas quantidades de seus respectivos canabinoides neutros (descarboxilados). Além disso, a cannabis pode conter níveis mais baixos de outros canabinoides menores.
[008] Extratos brutos de plantas de cannabis que contêm CBD têm sido usados por pacientes que sofrem de doenças e distúrbios. No entanto, esses produtos brutos são inadequados para uso em formulações farmacêuticas. Aqueles que buscam preparar preparações de CBD mais consistentes para uso no tratamento de doenças ou distúrbios têm feito um esforço conjunto para preparar o CBD sinteticamente ou tentar remover todos os compostos diferentes do CBD, particularmente compostos psicoativos como o THC, de canabinoides derivados de plantas.
[009] A presente invenção abrange a verificação surpreendente de que preparações particulares compreendendo CBD têm uma eficácia terapêutica melhorada em comparação com preparações sintéticas de CBD que não contêm impurezas canabinoides menores e extratos em bruto que têm níveis mais elevados das impurezas canabinoides menores.
[0010] Como afirmado, os canabinoides são uma classe de compostos que podem ser derivados naturalmente da planta cannabis ou produzidos
3 / 91 sinteticamente por meio de síntese química.
[0011] Mais de 100 canabinoides diferentes produzidos pela cannabis foram identificados conforme descrito no Handbook of Cannabis, Roger Pertwee, Capítulo 1, páginas 3 a 15. Esses canabinoides podem ser divididos em diferentes grupos da seguinte maneira: fitocanabinoides; endocanabinoides e canabinoides sintéticos (que podem ser novos canabinoides ou versões produzidas sinteticamente de fitocanabinoides ou endocanabinoides).
[0012] Os fitocanabinoides são canabinoides que se originam na natureza e podem ser encontrados na planta cannabis. Os fitocanabinoides podem ser isolados de plantas para produzir um extrato altamente purificado. Os fitocanabinoides podem ser obtidos na forma neutra (forma descarboxilada) ou na forma de ácido carboxílico, dependendo do método usado para extrair os canabinoides do material vegetal. Por exemplo, sabe-se que o aquecimento da forma de ácido carboxílico fará com que a maior parte da forma de ácido carboxílico descarboxilar na forma neutra. Os fitocanabinoides só podem ser produzidos a partir de plantas, no entanto, as versões dos fitocanabinoides podem ser produzidas sinteticamente por meio de síntese química.
[0013] Endocanabinoides são neurotransmissores retrógrados baseados em lipídios endógenos que se ligam a receptores canabinoides e proteínas receptoras de canabinoides que são expressas em todo o sistema nervoso central de mamíferos (incluindo o cérebro) e sistema nervoso periférico. O sistema endocanabinoide está envolvido na regulação de uma variedade de processos fisiológicos e cognitivos, incluindo fertilidade, gravidez, durante o desenvolvimento pré e pós-natal, apetite, sensação de dor, humor e memória, e na mediação dos efeitos farmacológicos da cannabis.
[0014] Canabinoides sintéticos são compostos que têm uma estrutura semelhante a canabinoides e são fabricados por meios químicos em vez de
4 / 91 pela planta.
[0015] Certos canabinoides são descritos em mais detalhes abaixo.
[0016] O canabidiol (CBD) é um dos principais constituintes canabinoides das espécies de Cannabis, como a planta do cânhamo (Cannabis sativa). Ao contrário de outros canabinoides, como o THC, o canabidiol não se liga a CB1 ou CB2, ou sua ligação aos receptores é insignificante em termos de indução de um efeito farmacológico. Assim, o canabidiol não causa os efeitos no sistema nervoso central ou periférico mediados pelos receptores CB1 ou CB2. O CBD tem pouca ou nenhuma atividade psicotrópica (canabimimética) e sua estrutura e propriedades moleculares são substancialmente diferentes das de outros canabinoides.
[0017] A administração de canabidiol tem sido objeto de pesquisa na tentativa de fornecer um tratamento alternativo para várias doenças e distúrbios que podem responder a esse tratamento.
[0018] O tetra-hidrocanabinol (THC) é o principal constituinte psicoativo da cannabis. O THC é um agonista parcial dos receptores CB1 e CB2. O THC sintético ou dronabinol é aprovado para o tratamento da perda de apetite em pacientes com AIDS e náuseas e vômitos causados pela quimioterapia do câncer. Os efeitos colaterais do canabimimético causados pelo THC incluem sensação de embriaguez, náuseas, vômitos, ansiedade, depressão e fraqueza.
[0019] Dos mais de 100 canabinoides naturais identificados na Cannabis sativa, sete foram classificados como compostos do tipo CBD, esses canabinoides têm a mesma configuração absoluta que o CBD. Esses são: CBD, Ácido canabidiólico (CBDA), Canabidivarina (CBDV), ácido canabidivarina (CBDVA), Canabidiol-C1 (CBD-C1), Canabidiol-C4 (CBD- C4) e éter monometílico de canabidiol (CBDM).
[0020] O ácido canabidiólico (CBDA) é a principal forma em que o CBD existe na planta de cannabis. O mesmo é convertido em CBD após a
5 / 91 descarboxilação.
[0021] O canabidiol-C1 (CBD-C1), também conhecido como canabidiorcol, é um homólogo do CBD, com a cadeia lateral encurtada por quatro pontes de metileno. O CBD-C1 ocorre naturalmente em plantas que produzem CBD em pequenas quantidades.
[0022] A canabidivarina (CBDV) é um homólogo do CBD, com a cadeia lateral encurtada por duas pontes de metileno. CBDV é um canabinoide não psicoativo e demonstrou ter atividade anticonvulsiva em um modelo de epilepsia de camundongo
[0023] O canabidiol-C4 (CBD-C4), também conhecido como nor- canabidiol, é um homólogo do CBD, com a cadeia lateral encurtada por uma ponte de metileno. O CBD-C4 ocorre naturalmente em plantas que produzem CBD em pequenas quantidades.
[0024] A presente invenção demonstra uma eficácia aumentada de uma preparação de CBD purificado derivado botanicamente que compreende pequenas quantidades dos canabinoides CBD-C1, CBDV, CBD-C4 e THC sobre um CBD sintético que não compreende pequenas quantidades de canabinoides. Estes dados são particularmente surpreendentes, particularmente dado o fato de que a concentração de CBD na preparação de CBD purificado derivado de botanicamente e na preparação sintética eram iguais. A invenção revela ainda a diferença nas propriedades físico-químicas de um CBD purificado derivado botanicamente e um CBD sintético.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0025] De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é fornecida uma preparação de canabidiol (CBD) caracterizada pelo fato de que compreende mais ou igual a 98% (p/p) de CBD e menos ou igual a 2% (p/p) de outros canabinoides, em que o menos ou igual a 2% (p/p) de outros canabinoides compreende os canabinoides tetra-hidrocanabinol (THC); canabidiol-C1 (CBD-C1); canabidivarina (CBDV); e canabidiol-C4 (CBD-
6 / 91 C4), e em que o THC está presente como uma mistura de trans-THC e cis- THC.
[0026] De acordo com um segundo aspecto da presente invenção é fornecida uma preparação de canabidiol (CBD) caracterizada pelo fato de que compreende mais ou igual a 98% (p/p) de CBD e menos ou igual a 2% (p/p) de outros canabinoides, em que o menos ou igual a 2% (p/p) de outros canabinoides compreende os canabinoides tetra-hidrocanabinol (THC); canabidiol-C1 (CBD-C1); canabidivarina (CBDV); e canabidiol-C4 (CBD- C4), e em que o THC está presente como uma mistura de trans-THC e cis- THC para uso como um medicamento.
[0027] De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção é fornecida uma preparação de canabidiol (CBD) caracterizada pelo fato de que compreende mais ou igual a 98% (p/p) de CBD e menos ou igual a 2% (p/p) de outros canabinoides, em que o menos ou igual a 2% (p/p) de outros canabinoides compreende os canabinoides tetra-hidrocanabinol (THC); canabidiol-C1 (CBD-C1); canabidivarina (CBDV); e canabidiol-C4 (CBD- C4), e em que o THC está presente como uma mistura de trans-THC e cis- THC para uso no tratamento de doenças e afecções do neurodesenvolvimento.
[0028] De acordo com um quarto aspecto da presente invenção é fornecida uma preparação de canabidiol (CBD) caracterizada pelo fato de que compreende mais ou igual a 98% (p/p) de CBD e menos ou igual a 2% (p/p) de outros canabinoides, em que o menos ou igual a 2% (p/p) de outros canabinoides compreende os canabinoides tetra-hidrocanabinol (THC); canabidiol-C1 (CBD-C1); canabidivarina (CBDV); e canabidiol-C4 (CBD- C4), e em que o THC está presente como uma mistura de trans-THC e cis- THC para uso no tratamento de epilepsia.
[0029] De acordo com um quinto aspecto da presente invenção é fornecida uma preparação de canabidiol (CBD) caracterizada pelo fato de que compreende mais ou igual a 98% (p/p) de CBD e menos ou igual a 2% (p/p)
7 / 91 de outros canabinoides, em que o menos ou igual a 2% (p/p) de outros canabinoides compreende os canabinoides tetra-hidrocanabinol (THC); canabidiol-C1 (CBD-C1); canabidivarina (CBDV); e canabidiol-C4 (CBD- C4), e em que o THC está presente como uma mistura de trans-THC e cis- THC para uso no tratamento de esquizofrenia.
[0030] Preferencialmente, a preparação compreende não mais que 1,5% (p/p) de THC com base na quantidade total de canabinoide na preparação. Mais preferencialmente, a preparação compreende cerca de 0,01% a cerca de 0,1% (p/p) de THC com base na quantidade total de canabinoide na preparação. Mais preferencialmente ainda, a preparação compreende cerca de 0,02% a cerca de 0,05% (p/p) de THC com base na quantidade total de canabinoide na preparação.
[0031] Em uma modalidade da invenção, a mistura de trans-THC e cis-THC está presente a uma razão de cerca de 3,6:1 trans-THC:cis-THC. Em uma modalidade adicional da invenção, a mistura de trans-THC e cis-THC está presente a uma razão de cerca de 0,8:1 trans-THC:cis-THC.
[0032] Preferencialmente, a preparação compreende cerca de 0,1% a cerca de 0,15% (p/p) de CBD-C1 com base na quantidade total de canabinoide na preparação.
[0033] Preferencialmente, a preparação compreende cerca de 0,2% a cerca de 0,8% (p/p) de CBDV com base na quantidade total de canabinoide na preparação.
[0034] Preferencialmente, a preparação compreende cerca de 0,3% a cerca de 0,4% (p/p) de CBD-C4 com base na quantidade total de canabinoide na preparação.
[0035] Em uma modalidade, pelo menos uma porção de pelo menos um dos canabinoides presentes na preparação de CBD é isolada do material de planta de cannabis.
[0036] Preferencialmente, pelo menos uma porção do CBD presente
8 / 91 na preparação de CBD é isolada do material de planta de cannabis.
[0037] Preferencialmente pelo menos uma porção do THC presente na preparação de CBD é isolada do material de planta de cannabis.
[0038] Preferencialmente pelo menos uma porção do CBD-C1 presente na preparação de CBD é isolada do material de planta de cannabis.
[0039] Preferencialmente pelo menos uma porção do CBDV presente na preparação de CBD é isolada do material de planta de cannabis.
[0040] Preferencialmente pelo menos uma porção do CBD-C4 presente na preparação de CBD é isolada do material de planta de cannabis.
[0041] Em uma modalidade adicional da invenção, substancialmente todo dentre pelo menos um dos canabinoides presentes na preparação de CBD é isolado do material de planta de cannabis.
[0042] Preferencialmente, substancialmente todo o CBD presente na preparação de CBD é isolado do material de planta de cannabis.
[0043] Preferencialmente, substancialmente todo o THC presente na preparação de CBD é isolado do material de planta de cannabis.
[0044] Preferencialmente, substancialmente todo o CBD-C1 presente na preparação de CBD é isolado do material de planta de cannabis.
[0045] Preferencialmente, todo o CBDV presente na preparação de CBD é isolado do material de planta de cannabis.
[0046] Preferencialmente, todo o CBD-C4 presente na preparação de CBD é isolado do material de planta de cannabis.
[0047] Em uma modalidade adicional da invenção substancialmente todos os canabinoides presentes na preparação de CBD são isolados do material de planta de cannabis.
[0048] Preferencialmente, o material de planta de cannabis é de uma planta de Cannabis sativa, Cannabis indica ou Cannabis ruderalis.
[0049] Preferencialmente, a planta de cannabis é um quimiotipo de cannabis que contém alto CBD.
9 / 91
[0050] Em uma modalidade adicional da invenção, pelo menos uma porção de pelo menos um dos canabinoides presentes na preparação de CBD é preparada sinteticamente.
[0051] Preferencialmente, pelo menos uma porção do CBD presente na preparação de CBD é preparada sinteticamente.
[0052] Preferencialmente, pelo menos uma porção do THC presente na preparação de CBD é preparada sinteticamente.
[0053] Preferencialmente, pelo menos uma porção do CBD-C1 presente na preparação de CBD é preparada sinteticamente.
[0054] Preferencialmente, pelo menos uma porção do CBDV presente na preparação de CBD é preparada sinteticamente.
[0055] Preferencialmente, pelo menos uma porção do CBD-C4 presente na preparação de CBD é preparada sinteticamente.
[0056] Em uma modalidade adicional da invenção, substancialmente todo dentre pelo menos um dos canabinoides presentes na preparação de CBD é preparado sinteticamente.
[0057] Preferencialmente, substancialmente todo o CBD presente na preparação de CBD é preparado sinteticamente.
[0058] Preferencialmente substancialmente todo o THC presente na preparação de CBD é preparado sinteticamente.
[0059] Preferencialmente substancialmente todo o CBD-C1 presente na preparação de CBD é preparado sinteticamente.
[0060] Preferencialmente substancialmente todo o CBDV presente na preparação de CBD é preparado sinteticamente.
[0061] Preferencialmente substancialmente todo o CBD-C4 presente na preparação de CBD é preparado sinteticamente.
[0062] Preferencialmente substancialmente todos os canabinoides presentes na preparação de CBD são preparados sinteticamente.
[0063] Em uma modalidade adicional da invenção, a doença ou
10 / 91 distúrbio neurodegenerativo é doença de Alzheimer; Mal de Parkinson; tremor essencial; esclerose lateral amiotrófica (ALS); Doença de Huntington; Ataxia de Friedreich; esclerose múltipla; demência frontotemporal; doença de príon; Demência de corpo de Lewy; paralisia supranuclear progressiva; demência vascular; hidrocefalia de pressão normal; lesão traumática da medula espinhal; Demência por HIV; neurotoxicidade induzida por álcool; Síndrome de Down; distúrbios do movimento do sistema nervoso central e/ou periférico; doenças do neurônio motor (MND); atrofia muscular espinhal; ou qualquer outra doença neurológica ou neurodegenerativa psiquiátrica relacionada; dano cerebral; lesão cerebral; disfunção cerebral; disgrafia; disartria; apraxia; agnosia; amnesia; tontura; vertigem; coma; derrame; dano da medula espinhal; lesão da medula espinhal; distúrbios da medula espinhal; neuropatia central; neuropatia periférica; distúrbio do nervo craniano; trigeminal neuralgia; tumores do sistema nervoso; infecções do cérebro ou medula espinhal; encefalite; meningite; doença de príon; síndrome complexa de dor regional; um distúrbio do sistema nervoso autônomo; neuropatia autonômica; disautonomia; síndrome de taquicardia postural ortostática (POTS); síncope neurocardiogênica (NCS); atrofia de múltiplos sistemas (MSA); neuropatia hereditária sensorial e autonômica (HSAN); síndrome de Holmes-Adie (HAS); um distúrbio do sono; narcolepsia; dor; enxaqueca; cefaleia em salvas; cefaleia tensional; dor nas costas; dor na lombar; dor no pescoço; dor neuropática; dor de câncer; alodinia; dor artrítica; dor inflamatória; um distúrbio neuropsiquiátrico; distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade; autismo; Síndrome de Tourette; transtorno obsessivo- compulsivo; um distúrbio do espectro do autismo; Síndrome de Rett; Síndrome do X Frágil; Síndrome de Angelman; distúrbio hipercinético; doença mitocondrial; distonia; um câncer; câncer cerebral; glioma; câncer de mama; câncer hepático; câncer pulmonar; câncer de pâncreas; melanoma; câncer ovariano; câncer gástrico; renal câncer; câncer da bexiga; vício; vício
11 / 91 em nicotina; fumo; alcoolismo; vício em drogas; distúrbio do uso da cannabis; um distúrbio mental; distúrbio de estresse pós-traumático; ansiedade; psicose precoce; esquizofrenia; um distúrbio cognitivo; derrame; isquemia cardíaca; doença arterial coronariana; tromboembolismo; infarto do miocárdio; doença isquêmica relacionada; um distúrbio gastrointestinal; doença inflamatória intestinal; Doença de Crohn; colite ulcerativa; náusea; vômito; êmese; enjoo; náusea induzida por quimioterapia; náusea induzida por quimioterapia vômito; inflamação; artrite; artrite reumatoide; osteoartrite; diabetes; hipertensão arterial; mal controle de insulina; supressão de apetite; anorexia; encefalopatia hipóxico-isquêmica neonatal (NHIE); um doença degenerativa do músculo esquelético; ou distrofia muscular de Duchenne (DMD).
[0064] Em uma modalidade adicional da invenção the epilepsia é Síndrome de Dravet, Síndrome de Lennox Gastaut, síndrome de epilepsia relacionada à infecção febril (FIRES), Síndrome de Doose, Síndrome de Sturge Weber, mutação CDKL5; Síndrome de Aicardi; polimicrogiria bilateral; Dup15q; SNAP25; epilepsia rolândica benigna; epilepsia mioclônica juvenil; espasmo infantil (síndrome de West); e Síndrome de Landau- Kleffner, epilepsia refratária, espasmos juvenis, Síndrome de West, espasmos infantis, espasmos infantis refratários, complexo de esclerose tuberosa (TSC); distúrbio de armazenamento neurogenético, lipofuscinoses ceroides neuronais (NCL), Doença de Batten, anormalidade cerebral, atônico, idiopático, crise de ausência, convulsão parcial, convulsão parcial simples, ou convulsão parcial complexa.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0065] A Figura 1 representa a via biossintética de produção do canabinoide.
[0066] A Figura 2 representa as diferentes formas quirais de tetra- hidrocanabinol (THC).
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[0067] A Figura 3 representa um cromatograma UPLC detalhando os níveis de traço de canabinoide em uma preparação de CBD purificada derivada de botanicamente.
[0068] A Figura 4 representa um espectro de massa de cis-THC isolado de uma planta com alto CBD.
[0069] A Figura 5 representa traços de HPLC / DAD mostrando o tempo de retenção de trans-THC (superior) e cis-THC (inferior).
[0070] A Figura 6 representa gráficos de classificação de Spearman de trans-THC para cis-THC em material CBD durante as etapas de processamento.
[0071] A Figura 7 representa a determinação da forma estereoisomérica de cis-THC presente na preparação de CBD purificado derivado botanicamente.
[0072] A Figura 8 representa a comparação por HPLC de CBD purificado derivado de botanicamente e CBD sintético.
[0073] A Figura 9 representa um espectro de autofluorescência de CBD purificado derivado botanicamente e CBD sintético a 100 mM representativo da varredura de excitação de 230 nm até abaixo dos comprimentos de onda de emissão fixados em 400 ou 440 nm.
[0074] A Figura 10 representa um espectro de autofluorescência de CBD purificado derivado de botanicamente e CBD sintético a 100 mM representativo da varredura de emissão até 800 nm acima dos comprimentos de onda de excitação fixados em 326/370 nm para CBD purificado derivado de botanicamente e 328/334/344 nm para CBD sintético .
[0075] A Figura 11 representa um espectro de autofluorescência de CBD purificado derivado botanicamente e CBD sintético a 100 mM representativo da varredura de excitação de 230 nm até abaixo dos comprimentos de onda de emissão fixados em 400 ou 440 nm.
[0076] A Figura 12 representa um espectro de autofluorescência de
13 / 91 CBD purificado derivado de botanicamente e CBD sintético a 100 mM representativo da varredura de emissão até 800 nm acima dos comprimentos de onda de excitação fixados em 326/370 nm para CBD purificado derivado de botanicamente e 326/340 nm para CBD sintético.
[0077] A Figura 13 representa o Experimento 1 - curva sigmoidal mostrando a dose logarítmica de CBD versus atividade anticonvulsivante no teste MES.
[0078] A Figura 14 representa o Experimento 2 - curva sigmoidal mostrando a dose logarítmica de CBD versus atividade anticonvulsivante no teste MES.
[0079] A Figura 15 descreve tempos de exploração novos versus familiares em ratos tratados com CBD purificado derivado de botanicamente.
[0080] A Figura 16 representa tempos de exploração novos e familiares em ratos tratados com CBD sintético.
[0081] A Figura 17 representa tempos de exploração novos versus familiares em ratos tratados com CBD purificado derivado de botanicamente suplementado com THC a 10 e 20% (p/p).
[0082] A Figura 18 representa o índice de discriminação em ratos tratados com CBD purificado derivado de botanicamente suplementado com THC a 10 e 20% (p/p).
[0083] A Figura 19 representa o número de cruzamentos de linha em ratos tratados com CBD purificado derivado de botanicamente suplementado com THC a 10 e 20% (p/p).
DEFINIÇÕES
[0084] Neste pedido, a menos que de outra forma claro no contexto, (i) o termo “um” pode ser entendido como significando “pelo menos um”; (ii) o termo “ou” pode ser entendido como significando “e/ou”; (iii) os termos "que compreende" e "que inclui" podem ser entendidos como abrangendo componentes ou etapas discriminados, apresentados por si próprios ou em
14 / 91 conjunto com um ou mais componentes ou etapas adicionais; e (iv) os termos “cerca de” e “aproximadamente” podem ser entendidos como permitindo variação padrão como seria entendido por aqueles versados na técnica; e (v) quando as faixas são fornecidas, os desfechos são incluídos.
[0085] Cerca de ou Aproximadamente: Os termos “cerca de” ou “aproximadamente”, conforme aplicados a um ou mais valores de interesse, referem-se a um valor que é semelhante a um valor de referência declarado. Em certas modalidades, o termo “cerca de” ou “aproximadamente” refere-se a uma faixa de valores que se enquadram em 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, ou menos em qualquer direção (maior ou menor que) do valor de referência indicado, a menos que indicado de outra forma ou de outra forma evidente a partir do contexto.
[0086] Administração: Conforme usado no presente documento, o termo "administração" normalmente se refere à administração de uma composição a um sujeito ou sistema. Os versados na técnica estarão cientes de uma variedade de vias que podem, em circunstâncias apropriadas, ser utilizadas para administração a um sujeito, por exemplo um humano. Por exemplo, em algumas modalidades, a administração pode ser ocular, oral, parenteral, tópica, etc. Em algumas modalidades particulares, a administração pode ser brônquica (por exemplo, por instilação brônquica), bucal, dérmica (que pode ser ou compreender, por exemplo, um ou mais tópicos para a derme, intradérmico, interdérmico, transdérmico, etc.), enteral, intra-arterial, intradérmico, intragástrico, intramedular, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, intratecal, intravenoso, intraventricular, dentro de um órgão específico (por exemplo, intra-hepático), mucosa, nasal, oral, retal, subcutânea, sublingual, tópica, traqueal (por exemplo, por instilação intratraqueal), vaginal, vítrea, etc. Em algumas modalidades, a administração pode envolver a dosagem que é intermitente (por exemplo, uma pluralidade
15 / 91 de doses separadas no tempo) e/ou periódica (por exemplo, doses individuais separadas por um período de tempo comum). Em algumas modalidades, a administração pode envolver dosagem contínua (por exemplo, perfusão) por pelo menos um período de tempo selecionado.
[0087] Agente: Em geral, o termo "agente", tal como aqui utilizado, pode ser usado para se referir a um composto ou entidade de qualquer classe química incluindo, por exemplo, um polipeptídeo, ácido nucleico, sacarídeo, lipídeo, molécula pequena, metal ou combinação ou complexo do mesmo. Em circunstâncias apropriadas, como ficará claro a partir do contexto para aqueles versados na técnica, o termo pode ser utilizado para se referir a uma entidade que é ou compreende uma célula ou organismo, ou uma fração, extrato ou componente do mesmo. Alternativamente, ou adicionalmente, conforme o contexto deixará claro, o termo pode ser usado para se referir a um produto natural em que é encontrado e/ou obtido da natureza. Em alguns casos, novamente como ficará claro a partir do contexto, o termo pode ser usado para se referir a uma ou mais entidades que são feitas pelo homem no sentido de que são projetadas, projetadas e/ou produzidas por meio da ação da mão do homem e/ou não são encontradas na natureza. Em algumas modalidades, um agente pode ser utilizado na forma isolada ou pura; em algumas modalidades, um agente pode ser utilizado na forma bruta. Em algumas modalidades, os agentes potenciais podem ser fornecidos como coleções ou bibliotecas, por exemplo, que podem ser rastreados para identificar ou caracterizar os agentes ativos dentro deles. Em alguns casos, o termo "agente" pode se referir a um composto ou entidade que é ou compreende um polímero; em alguns casos, o termo pode se referir a um composto ou entidade que compreende uma ou mais frações poliméricas. Em algumas modalidades, o termo "agente" pode se referir a um composto ou entidade que não é um polímero e/ou está substancialmente livre de qualquer polímero e/ou de uma ou mais frações poliméricas específicas. Em algumas modalidades, o termo pode se referir a
16 / 91 um composto ou entidade que não possui ou é substancialmente livre de qualquer fração polimérica.
[0088] Melhoria: conforme usado no presente documento, refere-se à prevenção, redução ou paliação de um estado, ou melhoria do estado de um sujeito. A melhoria inclui, mas não requer recuperação completa ou prevenção completa de uma doença, distúrbio ou afecção (por exemplo, lesão por radiação).
[0089] Biologicamente ativo: tal como utilizado no presente documento, refere-se a um efeito biológico observável ou resultado alcançado por um agente ou entidade de interesse. Por exemplo, em algumas modalidades, uma interação de ligação específica é uma atividade biológica. Em algumas modalidades, a modulação (por exemplo, indução, aumento ou inibição) de uma via ou evento biológico é uma atividade biológica. Em algumas modalidades, a presença ou extensão de uma atividade biológica é avaliada por meio da detecção de um produto direto ou indireto produzido por uma via biológica ou evento de interesse.
[0090] Câncer: Os termos "câncer", "malignidade", "neoplasia", "tumor" e "carcinoma" são usados neste documento para se referir a células que exibem crescimento relativamente anormal, não controlado e/ou autônomo, de modo que exibam um fenótipo de crescimento aberrante caracterizado por uma perda significativa de controle da proliferação celular. Em algumas modalidades, um tumor pode ser ou compreender células que são pré-cancerosas (por exemplo, benignas), malignas, pré-metastáticas, metastáticas e/ou não metastáticas. A presente revelação identifica especificamente certos cânceres para os quais seus ensinamentos podem ser particularmente relevantes. Em algumas modalidades, um câncer relevante pode ser caracterizado por um tumor sólido. Em algumas modalidades, um câncer relevante pode ser caracterizado por um tumor hematológico. Em geral, exemplos de diferentes tipos de cânceres conhecidos na técnica
17 / 91 incluem, por exemplo, cânceres hematopoiéticos incluindo leucemias, linfomas (Hodgkin e não Hodgkin), mielomas e distúrbios mieloproliferativos; sarcomas, melanomas, adenomas, carcinomas de tecido sólido, carcinomas de células escamosas da boca, garganta, laringe e pulmão, câncer de fígado, câncer geniturinário, como próstata, cervical, bexiga, útero e câncer endometrial e carcinomas de células renais, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, câncer de cabeça e pescoço, câncer de mama, cancros gastrointestinais e cancros do sistema nervoso, lesões benignas, como papiloma e semelhantes.
[0091] Carreador: como usado no presente documento, refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou veículo com o qual uma composição é administrada. Em algumas modalidades exemplificativas, os carreadores podem incluir líquidos estéreis, como, por exemplo, água e óleos, incluindo óleos de petróleo, origem animal, vegetal ou sintética, como, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similar. Em algumas modalidades, os transportadores são ou incluem um ou mais componentes sólidos.
[0092] Comparável: Tal como aqui utilizado, o termo "comparável" refere-se a dois ou mais agentes, entidades, situações, conjuntos de condições, etc., que podem não ser idênticos um ao outro, mas que são suficientemente semelhantes para permitir a comparação entre os mesmos, de modo que um versado na técnica apreciará que conclusões podem ser razoavelmente tiradas com base nas diferenças ou semelhanças observadas. Em algumas modalidades, conjuntos comparáveis de condições, circunstâncias, indivíduos ou populações são caracterizados por uma pluralidade de recursos substancialmente idênticos e um ou um pequeno número de recursos variados. Os versados na técnica compreenderão, no contexto, que grau de identidade é
18 / 91 necessário em qualquer circunstância para que dois ou mais desses agentes, entidades, situações, conjuntos de condições, etc. sejam considerados comparáveis. Por exemplo, aqueles versados na técnica apreciarão que conjuntos de circunstâncias, indivíduos ou populações são comparáveis uns aos outros quando caracterizados por um número suficiente e tipo de características substancialmente idênticas para garantir uma conclusão razoável de que as diferenças nos resultados obtidos ou nos fenômenos observados sob ou com diferentes conjuntos de circunstâncias, indivíduos ou populações são causados por ou indicativos da variação nessas características que são variadas.
[0093] Composição: Aqueles versados na técnica apreciarão que o termo "composição" pode ser usado para se referir a uma entidade física discreta que compreende um ou mais componentes especificados. Em geral, a menos que especificado de outra forma, uma composição pode ser de qualquer forma - por exemplo, gás, gel, líquido, sólido, etc.
[0094] Que compreende: Uma composição ou método descrito no presente documento como "compreendendo" um ou mais elementos ou etapas nomeados é em aberto, o que significa que os elementos ou etapas nomeados são essenciais, mas outros elementos ou etapas podem ser adicionados dentro do escopo da composição ou método. Para evitar a prolixidade, entende-se também que qualquer composição ou método descrito como "compreendendo" (ou que "compreende") um ou mais elementos ou etapas nomeados também descreve a composição ou método correspondente mais limitado "consistindo essencialmente em" (ou que "consiste essencialmente em") os mesmos elementos ou etapas nomeados, o que significa que a composição ou método inclui os elementos ou etapas essenciais nomeados e também pode incluir elementos ou etapas adicionais que não afetam materialmente as características básicas e novas da composição ou método. É também entendido que qualquer composição ou método aqui descrito como
19 / 91 "compreendendo" ou "consistindo essencialmente em" um ou mais elementos ou etapas nomeados também descreve o correspondente, mais limitado, e composição fechada ou método "consistindo em" (ou "consiste em") os elementos ou etapas nomeados com a exclusão de qualquer outro elemento ou etapa não nomeada. Em qualquer composição ou método divulgado neste documento, equivalentes conhecidos ou divulgados de qualquer elemento ou etapa essencial nomeada podem ser substituídos por esse elemento ou etapa.
[0095] Determinar: Muitas metodologias descritas no presente documento incluem uma etapa de "determinação". Aqueles versados na técnica, lendo o presente relatório descritivo, apreciarão que tal "determinação" pode utilizar ou ser realizada por meio do uso de qualquer uma de uma variedade de técnicas disponíveis para aqueles versados na técnica, incluindo, por exemplo, técnicas específicas explicitamente referidas no presente documento. Em algumas modalidades, a determinação envolve a manipulação de uma amostra física. Em algumas modalidades, a determinação envolve consideração e / ou manipulação de dados ou informações, por exemplo, utilizando um computador ou outra unidade de processamento adaptada para realizar uma análise relevante. Em algumas modalidades, a determinação envolve o recebimento de informações e / ou materiais relevantes de uma fonte. Em algumas modalidades, a determinação envolve a comparação de uma ou mais características de uma amostra ou entidade com uma referência comparável.
[0096] Forma de dosagem ou forma de unidade de dosagem: Os versados na técnica apreciarão que o termo "forma de dosagem" pode ser usado para se referir a uma unidade fisicamente discreta de um agente ativo (e.g., um agente terapêutico ou diagnóstico) para administração a um sujeito. Normalmente, cada uma dessas unidades contém uma quantidade predeterminada de agente ativo. Em algumas modalidades, tal quantidade é uma quantidade de dosagem unitária (ou uma fração inteira da mesma)
20 / 91 apropriada para administração de acordo com um regime de dosagem que foi determinado para se correlacionar com um resultado desejado ou benéfico quando administrado a uma população relevante (isto é, com um regime de dosagem terapêutica). Aqueles versados na técnica apreciam que a quantidade total de uma composição terapêutica ou agente administrado a um sujeito particular é determinada por um ou mais médicos assistentes e pode envolver a administração de formas de dosagem múltiplas.
[0097] Regime de dosagem: Os versados na técnica apreciarão que o termo "regime de dosagem" pode ser usado para se referir a um conjunto de doses unitárias (tipicamente mais de uma) que são administradas individualmente a um sujeito, normalmente separadas por períodos de tempo. Em algumas modalidades, um determinado agente terapêutico tem um regime de dosagem recomendado, que pode envolver uma ou mais doses. Em algumas modalidades, um regime de dosagem compreende uma pluralidade de doses, cada uma das quais é separada no tempo de outras doses. Em algumas modalidades, as doses individuais são separadas umas das outras por um período de tempo da mesma duração; em algumas modalidades, um regime de dosagem compreende uma pluralidade de doses e pelo menos dois períodos de tempo diferentes separando doses individuais. Em algumas modalidades, todas as doses dentro de um regime de dosagem são da mesma quantidade de dose unitária. Em algumas modalidades, diferentes doses dentro de um regime de dosagem são de diferentes quantidades. Em algumas modalidades, um regime de dosagem compreende uma primeira dose em uma primeira quantidade de dose, seguida por uma ou mais doses adicionais em uma segunda quantidade de dose diferente da primeira quantidade de dose. Em algumas modalidades, um regime de dosagem compreende uma primeira dose em uma primeira quantidade de dose, seguida por uma ou mais doses adicionais em uma segunda quantidade de dose igual à primeira quantidade de dose. Em algumas modalidades, um regime de dosagem está correlacionado
21 / 91 com um resultado desejado ou benéfico quando administrado em uma população relevante (ou seja, é um regime de dosagem terapêutica).
[0098] Excipiente: como utilizado no presente documento, refere-se a um agente não terapêutico que pode ser incluído em uma composição farmacêutica, por exemplo, para fornecer ou contribuir para uma consistência desejada ou efeito estabilizador. Excipientes farmacêuticos adequados incluem, por exemplo, amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado em pó, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e semelhantes.
[0099] Melhorar, aumentar, inibir ou reduzir: Tal como utilizado no presente documento, esses termos, ou termos comparativos gramaticalmente comparáveis, indicam valores que são relativos a uma medição de referência comparável. Por exemplo, em algumas modalidades, um valor avaliado obtido com um agente de interesse pode ser "melhorado" em relação ao obtido com um agente de referência comparável. Alternativamente ou adicionalmente, em algumas modalidades, um valor avaliado alcançado em um sujeito ou sistema de interesse pode ser "melhorado" em relação ao obtido no mesmo sujeito ou sistema sob diferentes condições (por exemplo, antes ou após um evento, como a administração de um agente de interesse), ou em um sujeito diferente e comparável (por exemplo, em um sujeito ou sistema comparável que difere do sujeito ou sistema de interesse na presença de um ou mais indicadores de uma doença, distúrbio ou afecção de interesse particular, ou na exposição anterior a uma afecção ou agente, etc.). Em algumas modalidades, os termos comparativos referem-se a diferenças estatisticamente relevantes (por exemplo, que são de prevalência e/ou magnitude suficiente para atingir relevância estatística). Os versados na técnica estarão cientes, ou prontamente serão capazes de determinar, em um determinado contexto, um grau e/ou prevalência de diferença que é necessária ou suficiente para atingir tal
22 / 91 significância estatística.
[00100] In vitro: O termo "in vitro", tal como aqui utilizado, refere-se a eventos que ocorrem em um ambiente artificial, por exemplo, em um tubo de ensaio ou vaso de reação, em cultura de células, etc., em vez de dentro de um organismo multicelular.
[00101] In vivo: como utilizado no presente documento refere-se a eventos que ocorrem dentro de um organismo multicelular, como um ser humano e um animal não humano. No contexto de sistemas baseados em células, o termo pode ser usado para se referir a eventos que ocorrem dentro de uma célula viva (em oposição a, por exemplo, sistemas in vitro).
[00102] Isolado: tal como aqui utilizado, refere-se a uma substância e/ou entidade que foi (1) separada de pelo menos alguns dos componentes com os quais foi associada quando inicialmente produzida (seja na natureza e/ou em um ambiente experimental), e/ou (2) projetado, produzido, preparado e/ou fabricado pela mão do homem. Em algumas modalidades, agentes isolados são cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 91%, cerca de 92%, cerca de 93%, cerca de 94%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99% ou mais do que cerca de 99% puros. Como usado aqui, uma substância é "pura" se for substancialmente livre de outros componentes.
[00103] Isômero: Como é conhecido na técnica, muitas entidades químicas (em particular muitas moléculas orgânicas e/ou muitas moléculas pequenas) podem existir em uma variedade de formas estruturais (por exemplo, geométrica/conformacional) e/ou isoméricas ópticas. Por exemplo, qualquer centro quiral pode existir em configurações R e S; ligações duplas podem existir em isômeros conformacionais Z e E, certos elementos estruturais podem adotar duas ou mais formas tautoméricas, etc. Em algumas modalidades, como será claro para aqueles versados na técnica a partir do contexto, a descrição ou referência a uma estrutura de composto particular
23 / 91 neste documento pode representar todos os seus isômeros estruturais e/ou ópticos. Em algumas modalidades, como será claro para aqueles versados na técnica a partir do contexto, a descrição ou referência a uma estrutura de composto particular neste documento se destina a abranger apenas a forma isomérica representada ou referenciada. Em algumas modalidades, as composições incluindo uma entidade química que pode existir em uma variedade de formas isoméricas incluem uma pluralidade de tais formas; em algumas modalidades, tais composições incluem apenas uma única forma. Por exemplo, em algumas modalidades, as composições incluindo uma entidade química que pode existir como uma variedade de isômeros ópticos (por exemplo, estereoisômeros, diastereômeros, etc.) incluem uma população racêmica de tais isômeros ópticos; em algumas modalidades, tais composições incluem apenas um único isômero óptico e/ou incluem uma pluralidade de isômeros ópticos que juntos retêm a atividade óptica. Onde existem dois ou mais isômeros dentro de uma composição, eles podem existir como uma mistura com várias razões.
[00104] Mistura: A frase "mistura" descreve uma combinação de dois ou mais compostos ou agentes diferentes que ocorrem dentro da mesma composição.
[00105] Porção química: Aqueles versados na técnica apreciarão que uma "porção química" é um grupo químico definido ou entidade com uma estrutura e/ou atividade particular, conforme descrito no presente documento.
[00106] Oral: As frases "administração oral" e "administrado oralmente", conforme usadas neste documento, têm seu significado compreendido na técnica referindo-se à administração por via oral de um composto ou composição.
[00107] Parenteral: As frases "administração parenteral" e "administrado parenteralmente", tal como utilizadas no presente documento, têm seu significado compreendido na técnica referindo-se a modos de
24 / 91 administração diferentes da administração enteral e tópica, geralmente por injeção, e incluem, sem limitação, injeção intravenosa, intramuscular, intra- arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, intraespinhal e intraesternal e infusão.
[00108] Paciente: Tal como utilizado no presente documento, o termo "paciente" refere-se a qualquer organismo ao qual uma composição fornecida é ou pode ser administrada, por exemplo, para fins experimentais, diagnósticos, profiláticos, cosméticos e/ou terapêuticos. Pacientes típicos incluem animais (por exemplo, mamíferos, como camundongos, ratos, coelhos, primatas não humanos e / ou humanos). Em algumas modalidades, paciente é um ser humano. Em algumas modalidades, um paciente sofre ou é suscetível a um ou mais distúrbios ou condições. Em algumas modalidades, um paciente exibe um ou mais sintomas de um distúrbio ou afecção. Em algumas modalidades, um paciente foi diagnosticado com um ou mais distúrbios ou condições. Em algumas modalidades, o distúrbio ou afecção é ou inclui câncer ou a presença de um ou mais tumores. Em algumas modalidades, o paciente está recebendo ou recebeu certa terapia para diagnosticar e/ou tratar uma doença, distúrbio ou afecção.
[00109] Composição farmacêutica: Tal como utilizado no presente documento, o termo "composição farmacêutica" refere-se a um agente ativo, formulado em conjunto com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, o agente ativo está presente em uma quantidade de dose unitária apropriada para administração em um regime terapêutico que mostra uma probabilidade estatisticamente significativa de atingir um efeito terapêutico predeterminado quando administrado a uma população relevante. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas podem ser especialmente formuladas para administração na forma sólida ou líquida, incluindo aquelas adaptadas para o seguinte: administração oral, por
25 / 91 exemplo, poções (soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas), tabletes, por exemplo, os direcionados para absorção bucal, sublingual, e sistêmica, bolos, pós, grânulos, pastas para aplicação na língua; administração parenteral, por exemplo, por via subcutânea, injeção intramuscular, intravenosa ou epidural como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril, ou formulação de liberação sustentada; aplicação tópica, por exemplo, como um creme, pomada, ou um adesivo ou spray de liberação controlada aplicado na pele, pulmões ou cavidade oral; intravaginalmente ou intrarretalmente, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; sublingualmente; ocularmente; transdermicamente; ou nasalmente, pulmonar e a outras superfícies mucosas.
[00110] Farmaceuticamente aceitável: Como usado no presente documento, a frase "farmaceuticamente aceitável" refere-se aos compostos, materiais, composições e / ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcional a uma relação risco/benefício razoável.
[00111] Carreador farmaceuticamente aceitável: Tal como utilizado no presente documento, o termo "carreador farmaceuticamente aceitável" significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, como um enchimento líquido ou sólido, diluente, excipiente ou material de encapsulamento de solvente, envolvido no transporte ou transporte do composto em questão de um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão ou porção do corpo. Cada carreador deve ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose e
26 / 91 seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanta em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras para supositórios; óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tais como propilenoglicol; polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; teres, tais como oleato de etilo e laurato de etilo; ágar; agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água apirogênica; solução salina isotônica; Solução de Ringer; Álcool etílico; soluções com pH tamponado; poliésteres, policarbonatos e/ou polianidridos; e outras substâncias não tóxicas compatíveis empregadas em formulações farmacêuticas.
[00112] Predeterminado: Por predeterminado entende-se deliberadamente selecionado, por exemplo, em oposição a ocorrer ou alcançar aleatoriamente.
[00113] Prevenir ou prevenção: tal como utilizado no presente documento, quando usado em conexão com a ocorrência de uma doença, distúrbio e/ou afecção, refere-se a reduzir o risco de desenvolver a doença, distúrbio e/ou afecção e/ou retardar o início de uma ou mais características ou sintomas de a doença, distúrbio ou afecção. A prevenção pode ser considerada completa quando o início de uma doença, distúrbio ou afecção foi atrasado por um período de tempo predefinido.
[00114] Predominantemente presente: O termo "predominantemente presente", tal como utilizado no presente documento, refere-se à quantidade de uma entidade (por exemplo, um canabinoide específico ou seu isômero) em uma preparação ou composição. Por exemplo, um canabinoide pode estar predominantemente presente se for pelo menos cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%,
27 / 91 cerca de 98%, cerca de 99%, ou cerca de 100% do total de canabinoides na preparação ou composição.
[00115] Prevenção: O termo "prevenção", tal como utilizado no presente documento, refere-se a um atraso de início e/ou redução na frequência e/ou gravidade de um ou mais sintomas de uma doença, distúrbio ou afecção específica. Em algumas modalidades, a prevenção é avaliada com base na população, de modo que um agente é considerado para "prevenir" uma determinada doença, distúrbio ou afecção se houver uma diminuição estatisticamente significativa no desenvolvimento, frequência, e/ou a intensidade de um ou mais sintomas da doença, distúrbio ou afecção é observada em uma população suscetível à doença, distúrbio ou afecção. A prevenção pode ser considerada completa quando o início de uma doença, distúrbio ou afecção foi atrasado por um período de tempo predefinido.
[00116] Pura: Conforme usado no presente documento, um agente ou entidade é "puro" se for substancialmente livre de outros componentes. Por exemplo, uma preparação que contém mais do que cerca de 90% de um determinado agente ou entidade é normalmente considerada uma preparação pura. Em algumas modalidades, um agente ou entidade é pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% puro.
[00117] Referência: Conforme usado no presente documento, descreve um padrão ou controle em relação ao qual uma comparação é realizada. Por exemplo, em algumas modalidades, um agente, animal, indivíduo, população, amostra, sequência ou valor de interesse é comparado com um agente de referência ou controle, animal, indivíduo, população, amostra, sequência ou valor. Em algumas modalidades, uma composição de referência pode compreender um ou mais canabinoides sintéticos. Em algumas modalidades, uma composição de referência pode conter diferentes tipos de canabinoides, diferentes formas isoméricas de canabinoides, diferente distribuição de
28 / 91 canabinoides, diferentes quantidades de canabinoides, etc. em comparação com uma composição de teste. Em algumas modalidades, uma referência ou controle é testado e/ou determinado substancialmente simultaneamente com o teste ou determinação de interesse. Em algumas modalidades, uma referência ou controle é uma referência ou controle histórico, opcionalmente incorporado em um meio tangível. Normalmente, como seria entendido por aqueles versados na técnica, uma referência ou controle é determinado ou caracterizado sob condições ou circunstâncias comparáveis àquelas sob avaliação. Os versados na técnica apreciarão quando semelhanças suficientes estiverem presentes para justificar a confiança e/ou comparação com uma referência ou controle possível em particular.
[00118] Resposta: Tal como aqui utilizado, uma resposta ao tratamento pode referir-se a qualquer alteração benéfica na afecção de um sujeito que ocorre como resultado ou se correlaciona com o tratamento. Essa alteração pode incluir a estabilização da afecção (por exemplo, prevenção da deterioração que teria ocorrido na ausência do tratamento), melhora dos sintomas da doença e/ou melhora nas perspectivas de cura da doença, etc. A resposta pode ser medida de acordo com uma ampla variedade de critérios, incluindo critérios clínicos e critérios objetivos. As técnicas para avaliar a resposta incluem, mas não estão limitadas a, exame clínico, tomografia por emissão de pósitrons, tomografia computadorizada de raios-X de tórax, ressonância magnética, ultrassom, endoscopia, laparoscopia, presença ou nível de marcadores tumorais em uma amostra obtida de um sujeito, citologia, e/ou histologia. Os critérios de resposta exatos podem ser selecionados de qualquer maneira apropriada, desde que, ao comparar grupos de células ou indivíduos, os grupos a serem comparados sejam avaliados com base nos mesmos critérios ou critérios comparáveis para determinar a taxa de resposta. Um versado na técnica será capaz de selecionar os critérios apropriados.
[00119] Forma Sólida: Como é conhecido na técnica, muitas entidades
29 / 91 químicas (em particular muitas moléculas orgânicas e/ou muitas moléculas pequenas) podem adotar uma variedade de diferentes formas sólidas, tais como, por exemplo, formas amorfas e/ou formas cristalinas (por exemplo, polimorfos, hidratos, solvatos, etc.). Em algumas modalidades, tais entidades podem ser utilizadas como uma única forma (por exemplo, como uma preparação pura de um único polimorfo). Em algumas modalidades, tais entidades podem ser utilizadas como uma mistura de tais formas.
[00120] Sujeito: Conforme usado no presente documento, o termo "sujeito" se refere a um organismo, tipicamente um mamífero (por exemplo, um humano, em algumas modalidades, incluindo formas humanas pré-natais). Em algumas modalidades, um sujeito refere-se a qualquer organismo (por exemplo, mamíferos, como camundongos, ratos, coelhos, primatas não humanos e humanos; insetos; vermes; etc.) e plantas às quais um composto ou composição fornecido é administrado de acordo com a presente divulgação, por exemplo, para fins experimentais, diagnósticos, profiláticos e/ou terapêuticos. Em algumas modalidades, um sujeito está sofrendo de uma doença, distúrbio ou afecção relevante. Em algumas modalidades, um sujeito é suscetível a uma doença, distúrbio ou afecção. Em algumas modalidades, um sujeito exibe um ou mais sintomas ou características de uma doença, distúrbio ou afecção. Em algumas modalidades, um sujeito não apresenta nenhum sintoma ou característica de uma doença, distúrbio ou afecção. Em algumas modalidades, um sujeito é alguém com uma ou mais características de suscetibilidade ou risco de uma doença, distúrbio ou afecção. Em algumas modalidades, um sujeito é um paciente. Em algumas modalidades, um sujeito é um indivíduo a quem o diagnóstico e/ou terapia é e/ou foi administrado.
[00121] Substancialmente: Conforme usado no presente documento, o termo "substancialmente" se refere à condição qualitativa de exibir extensão ou grau total ou quase total de uma característica ou propriedade de interesse. Alguém com habilidade comum nas artes biológicas entenderá que
30 / 91 fenômenos biológicos e químicos raramente, ou nunca, vão para a conclusão e/ou prosseguem para a perfeição ou alcançam ou evitam um resultado absoluto. O termo "substancialmente" é, portanto, usado no presente documento para capturar a falta potencial de completude inerente a muitos fenômenos biológicos e químicos.
[00122] Sofrendo de: Um indivíduo que está "sofrendo de" uma doença, distúrbio e/ou afecção foi diagnosticado e/ou exibe um ou mais sintomas de uma doença, distúrbio e/ou afecção.
[00123] Suscetível a: Um indivíduo que é “suscetível a” uma doença, distúrbio e/ou afecção é aquele que apresenta maior risco de desenvolver a doença, distúrbio e/ou afecção do que um membro do público em geral. Em algumas modalidades, um indivíduo que é suscetível a uma doença, distúrbio e/ou afecção pode não ter sido diagnosticado com a doença, distúrbio e/ou afecção. Em algumas modalidades, um indivíduo que é suscetível a uma doença, distúrbio e/ou afecção pode exibir sintomas da doença, distúrbio e/ou afecção. Em algumas modalidades, um indivíduo que é suscetível a uma doença, distúrbio e/ou afecção pode não exibir sintomas da doença, distúrbio e/ou afecção. Em algumas modalidades, um indivíduo que é suscetível a uma doença, distúrbio e/ou afecção desenvolverão doença, distúrbio e/ou afecção. Em algumas modalidades, um indivíduo que é suscetível a uma doença, distúrbio e/ou afecção não desenvolverão doença, distúrbio e/ou afecção.
[00124] Sintomas são reduzidos: De acordo com a presente invenção, "os sintomas são reduzidos" quando um ou mais sintomas de uma doença, distúrbio ou afecção específica são reduzidos em magnitude (por exemplo, intensidade, gravidade, etc.) e/ou frequência. Para fins de clareza, um atraso no início de um sintoma específico é considerado uma forma de reduzir a frequência desse sintoma.
[00125] Sistêmico: As frases "administração sistêmica", "administrado sistemicamente", "administração periférica" e "administrado perifericamente",
31 / 91 como utilizadas no presente documento, têm seu significado compreendido na técnica referindo-se à administração de um composto ou composição de modo que ele entre no sistema do receptor.
[00126] Agente terapêutico: Tal como aqui utilizado, a frase "agente terapêutico" em geral se refere a qualquer agente que provoca um efeito farmacológico desejado quando administrado a um organismo. Em algumas modalidades, um agente é considerado um agente terapêutico se demonstrar um efeito estatisticamente significativo em uma população apropriada. Em algumas modalidades, a população apropriada pode ser uma população de organismos modelo. Em algumas modalidades, uma população apropriada pode ser definida por vários critérios, como uma determinada faixa etária, sexo, fundo genético, afecções clínicas preexistentes, etc. Em algumas modalidades, um agente terapêutico é uma substância que pode ser usada para aliviar, melhorar, aliviar, inibir, prevenir, retardar o início, reduzir a gravidade e/ou reduzir a incidência de um ou mais sintomas ou características de uma doença, distúrbio e/ou afecção. Em algumas modalidades, um “agente terapêutico” é um agente que foi ou deve ser aprovado por uma agência governamental antes de poder ser comercializado para administração a humanos. Em algumas modalidades, um "agente terapêutico" é um agente para o qual uma receita médica é necessária para administração a humanos.
[00127] Regime terapêutico: Um "regime terapêutico", como esse termo é usado no presente documento, refere-se a um regime de dosagem cuja administração através de uma população relevante pode ser correlacionada com um resultado terapêutico desejado ou benéfico.
[00128] Quantidade terapeuticamente eficaz: Tal como utilizado no presente documento, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de uma substância (por exemplo, um agente terapêutico, ingrediente ativo, preparação, composição e / ou formulação) que provoca um efeito desejado (por exemplo, um efeito ou resposta biológica, clínica ou
32 / 91 farmacológica desejada) quando administrado como parte de um regime terapêutico. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma substância é uma quantidade que é suficiente, quando administrada a um sujeito que sofre ou é suscetível a uma doença, distúrbio e/ou afecção, para tratar, diagnosticar, prevenir, reduzir a gravidade, estabilizar uma ou mais características e/ou atrasar o início da doença, distúrbio e/ou afecção. Em algumas modalidades, o termo se refere a uma quantidade suficiente para produzir o efeito em pelo menos uma porcentagem significativa (por exemplo, pelo menos cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95%, ou more) de uma população que sofre e/ou é suscetível a uma doença, distúrbio e/ou afecção. Como será apreciado por aqueles versados na técnica, a quantidade eficaz de uma substância pode variar dependendo de fatores como o ponto final biológico desejado, a substância a ser distribuída, a célula ou tecido alvo, etc. Por exemplo, a quantidade eficaz de composto em uma formulação para tratar uma doença, distúrbio e/ou afecção é a quantidade que alivia, melhora, alivia, inibe, previne, retarda o início, reduz a gravidade e/ou reduz a incidência de um ou mais sintomas ou características da doença, distúrbio e/ou afecção. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz é administrada em uma dose única; em algumas modalidades, múltiplas doses unitárias são necessárias para entregar uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[00129] Tratar: Tal como aqui utilizado, o termo "tratar", "tratamento" ou "tratar" refere-se a qualquer método usado para aliviar, melhorar, aliviar, inibir, prevenir parcial ou completamente, retardar o início, reduzir a gravidade e/ou reduzir a incidência de um ou mais sintomas ou características de uma doença, distúrbio e/ou afecção. Em algumas modalidades, tratamento refere-se à administração de uma terapia que parcialmente ou completamente alivia, melhora, revive, inibe, atrasa o início, reduz a gravidade e/ou reduz a
33 / 91 incidência de um ou mais sintomas, características e/ou causas de uma doença, distúrbio, e/ou afecção particular. O tratamento pode ser administrado a um sujeito que não exibe sinais de uma doença, distúrbio e/ou afecção. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser administrado a um sujeito que exibe apenas sinais precoces da doença, distúrbio e/ou afecção, por exemplo, com a finalidade de diminuir o risco de desenvolver patologia associada à doença, distúrbio e/ou afecção.
[00130] Dose unitária: A expressão "dose unitária", tal como utilizada no presente documento, refere-se a uma quantidade administrada como uma dose única e/ou em uma unidade fisicamente discreta de uma composição farmacêutica. Em muitas modalidades, uma dose unitária contém uma quantidade predeterminada de um agente ativo. Em algumas modalidades, uma dose unitária contém uma dose única inteira do agente. Em algumas modalidades, mais de uma dose unitária é administrada para atingir uma dose única total. Em algumas modalidades, a administração de doses unitárias múltiplas é necessária, ou espera-se que seja necessária, para atingir o efeito pretendido. Uma dose unitária pode ser, por exemplo, um volume de líquido (por exemplo, um carreador aceitável) contendo uma quantidade predeterminada de um ou mais agentes terapêuticos, uma quantidade predeterminada de um ou mais agentes terapêuticos na forma sólida, uma formulação de liberação sustentada ou dispositivo de distribuição de droga contendo uma quantidade predeterminada de um ou mais agentes terapêuticos, etc. Será observado que uma dose unitária pode estar presente em uma formulação que inclui qualquer um de uma variedade de componentes além do agente terapêutico (s). Por exemplo, carreadores aceitáveis (por exemplo, transportadores farmaceuticamente aceitáveis), diluentes, estabilizadores, tampões, conservantes, etc., podem ser incluídos como descrito infra. Será observado por aqueles versados na técnica, em muitas modalidades, uma dosagem diária apropriada total de um agente
34 / 91 terapêutico particular pode compreender uma porção, ou uma pluralidade, de doses unitárias e pode ser decidida, por exemplo, pelo médico assistente dentro do escopo do julgamento médico sensato. Em algumas modalidades, o nível de dose eficaz específico para qualquer sujeito ou organismo particular pode depender de uma variedade de fatores, incluindo o distúrbio a ser tratado e a gravidade do distúrbio; atividade do composto ativo específico utilizado; composição específica empregada; idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do sujeito; tempo de administração e taxa de excreção do composto ativo específico utilizado; duração do tratamento; fármacos e/ou terapias adicionais usadas em combinação ou coincidentes com composto (s) específico (s) empregados e fatores semelhantes bem conhecidos nas artes médicas.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00131] Os canabinoides são compostos naturais e sintéticos estrutural ou farmacologicamente relacionados aos constituintes da planta cannabis ou aos agonistas endógenos (endocanabinoides) dos receptores canabinoides CB1 ou CB2. A única maneira na natureza em que esses compostos são produzidos é pela planta de cannabis. Cannabis é um gênero de plantas floridas na família Cannabaceae, que compreende as espécies Cannabis sativa, Cannabis indica e Cannabis ruderalis (por vezes considerada como parte da Cannabis sativa).
[00132] As plantas de cannabis são compostas por uma mistura altamente complexa de compostos. Pelo menos 568 moléculas únicas foram identificadas. Entre esses compostos estão canabinoides, terpenoides, açúcares, ácidos graxos, flavonoides, outros hidrocarbonetos, compostos nitrogenados e aminoácidos.
[00133] Os canabinoides exercem seus efeitos fisiológicos por meio de uma variedade de receptores, incluindo, mas não se limitando a, receptores adrenérgicos, receptores de canabinoides (CB1 e CB2), GPR55, GPR3, ou
35 / 91 GPR5. Os principais canabinoides presentes nas plantas de cannabis são os ácidos canabinoides tetra-hidrocanabinólico (THCA) e o ácido canabidiólico (CBDA) com pequenas quantidades de seus respectivos canabinoides neutros (descarboxilados). Além disso, a cannabis pode conter níveis mais baixos de outros canabinoides menores. “Chemical composition, pharmacological profiling, and complete physiological effects of these medicinal plants, and more importantly the extracts from cannabis, remain to be fully understood.” Lewis, M. M. et al., ACS Omega, 2, 6091−6103 (2017). A Figura 1 representa um esquema exemplificativo das vias biossintéticas de certos fitocanabinoides.
[00134] Extratos brutos de plantas de cannabis que contêm CBD têm sido usados por pacientes que sofrem de doenças e distúrbios. No entanto, esses produtos brutos são inadequados para uso em formulações farmacêuticas. Aqueles que buscam preparar preparações de CBD mais consistentes para uso no tratamento de doenças ou distúrbios têm feito um esforço conjunto para preparar o CBD sinteticamente ou tentar remover todos os compostos diferentes do CBD, particularmente compostos psicoativos como o THC, de canabinoides derivados de plantas.
[00135] A presente invenção abrange a constatação surpreendente de que uma preparação de CBD purificada derivada de botanicamente, compreendendo um ou mais canabinoides adicionais e adequada para uso farmacêutico, exibe eficácia terapêutica aumentada quando comparada com preparações de CBD anteriores que diferem da composição revelada no presente documento.
[00136] Estas preparações diferem por serem purificadas na medida em que não existem outras impurezas ou por serem produzidas sinteticamente, portanto, que não compreendem canabinoides adicionais que seriam produzidos pela natureza ou ainda diferem por serem um extrato vegetal não purificado cujo extrato compreende alguns ou todos os canabinoides e
36 / 91 compostos não canabinoides que são coproduzidos pela planta e coextraídos na preparação do extrato. Em algumas modalidades, a preparação de CBD purificada derivada de botanicamente da presente invenção pode ser administrada em uma dose mais baixa de CBD do que uma preparação sintética ou completamente pura de CBD.
CANABINOIDES
[00137] Como afirmado, os canabinoides são uma classe de compostos que podem ser derivados naturalmente da planta cannabis ou produzidos sinteticamente por meio de síntese química.
[00138] Mais de 100 canabinoides diferentes produzidos pela cannabis foram identificados. Esses canabinoides podem ser divididos em diferentes grupos da seguinte maneira: fitocanabinoides; endocanabinoides e canabinoides sintéticos (que podem ser novos canabinoides ou versões produzidas sinteticamente de fitocanabinoides ou endocanabinoides).
[00139] Os fitocanabinoides são canabinoides que se originam na natureza e podem ser encontrados na planta cannabis. Os fitocanabinoides podem ser isolados de plantas para produzir um extrato altamente purificado. Os fitocanabinoides podem ser obtidos na forma neutra (forma descarboxilada) ou na forma de ácido carboxílico, dependendo do método usado para extrair os canabinoides do material vegetal. Por exemplo, sabe-se que o aquecimento da forma de ácido carboxílico fará com que a maior parte da forma de ácido carboxílico descarboxilar na forma neutra. Os fitocanabinoides só podem ser produzidos a partir de plantas, no entanto, as versões dos fitocanabinoides podem ser produzidas sinteticamente por meio de síntese química.
[00140] Endocanabinoides são neurotransmissores retrógrados baseados em lipídios endógenos que se ligam a receptores canabinoides e proteínas receptoras de canabinoides que são expressas em todo o sistema nervoso central de mamíferos (incluindo o cérebro) e sistema nervoso
37 / 91 periférico. O sistema endocanabinoide está envolvido na regulação de uma variedade de processos fisiológicos e cognitivos, incluindo fertilidade, gravidez, durante o desenvolvimento pré e pós-natal, apetite, sensação de dor, humor e memória, e na mediação dos efeitos farmacológicos da cannabis.
[00141] “Canabinoides sintéticos” são compostos que têm uma estrutura semelhante a canabinoides e são fabricados por meios químicos em vez de pela planta.
[00142] Certos canabinoides são descritos em mais detalhes abaixo. Embora pouco se saiba sobre esses canabinoides, as preparações e composições de CBD descritas no presente documento que compreendem um ou mais desses componentes apresentam eficácia surpreendente, particularmente quando comparadas com composições de CBD puras e/ou sintéticas. CANABIDIOL (CBD)
[00143] O CBD é um dos principais constituintes canabinoides das espécies de Cannabis, como a planta do cânhamo (Cannabis sativa). Ao contrário de outros canabinoides, como o THC, o CBD não se liga a CB1 ou CB2, ou sua ligação aos receptores é insignificante em termos de indução de um efeito farmacológico. Assim, o CBD não causa os efeitos no sistema nervoso central ou periférico mediados pelos receptores CB1 ou CB2. O CBD tem pouca ou nenhuma atividade psicotrópica (canabimimética) e sua estrutura e propriedades moleculares são substancialmente diferentes das de outros canabinoides.
[00144] A administração de CBD tem sido objeto de pesquisa na tentativa de fornecer um tratamento alternativo para várias doenças e distúrbios que podem responder a esse tratamento.
[00145] Em algumas modalidades, o CBD é isolado de uma planta de cannabis. Em algumas modalidades, o CBD é preparado sinteticamente. Em algumas modalidades, o CBD está presente como (-)-trans-CBD.
38 / 91 TETRA-HIDROCANABINOL (THC)
[00146] O THC é o principal constituinte psicoativo da cannabis.
[00147] A molécula de THC pode existir como quatro formas quirais distintas, conforme mostrado na Figura 2. O THC possui 2 estereocentros que, por sua vez, permitem a existência de 4 estereoisômeros: (+)-trans-THC; (-)- trans-THC; (+)-cis-THC e (-) -cis-THC. O THC comumente ocorre na natureza como o isômero (-)-trans-THC (Hollister, 1970)
[00148] A molécula de THC ocorre principalmente como (−)-trans-Δ⁹- tetra-hidrocanabinol, no entanto, sabe-se que o homólogo (−)-trans-Δ8-tetra- hidrocanabinol também existe. O versado na técnica apreciará que a referência ao composto THC pode se referir ao homólogo Δ8 ou Δ⁹.
[00149] Em algumas modalidades, o THC é isolado de uma planta de cannabis. Em algumas modalidades, o THC é preparado sinteticamente. Em algumas modalidades, THC está presente como (-)-trans-THC. Em algumas modalidades, THC está presente como (-)-cis-THC. Em algumas modalidades, THC está presente como (+)-trans-THC. Em algumas modalidades, THC está presente como (+)-cis-THC.
[00150] Em algumas modalidades, o THC está presente como uma mistura de isômeros. Em algumas modalidades a mistura compreenderá um ou mais dentre (+)-trans-THC, (-)-trans-THC, (+)-cis-THC e (-)-cis-THC. CANABIDIVARINA (CBDV)
[00151] A CBDV é um homólogo do CBD, com a cadeia lateral encurtada por duas pontes de metileno. Em algumas modalidades, a CBDV é isolada de uma planta de cannabis. Em algumas modalidades, a CBDV é preparada sinteticamente. Em algumas modalidades, a CBDV está presente como (-)-trans-CBDV. CANABIDIOL-C1 (CBD-C1)
[00152] Em algumas modalidades, o CBD-C1 é isolado de uma planta de cannabis. Em algumas modalidades, o CBD-C1 é preparado
39 / 91 sinteticamente. Em algumas modalidades, o CBD-C1 está presente como (-)- trans-CBD-C1. CANNABIDIOL-C4 (CBD-C4)
[00153] Em algumas modalidades, o CBD-C4 é isolado de uma planta de cannabis. Em algumas modalidades, o CBD-C4 é preparado sinteticamente. Em algumas modalidades, o CBD-C4 está presente como (-)- trans-CBD-C4.
PREPARAÇÕES DE CBD
[00154] A presente revelação fornece certas preparações de CBD, caracterizadas por componentes químicos e/ou propriedades funcionais que os distinguem de composições de CBD anteriores.
[00155] Em algumas modalidades, uma preparação de CBD compreende cerca de 90%, cerca de 91%, cerca de 92%, cerca de 93%, cerca de 94%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99%, ou mais do que cerca de 99% dos outros componentes com os quais foram inicialmente associados. Preferencialmente, a preparação de CBD compreende pelo menos 98% CBD com base na quantidade total de canabinoide na preparação.
[00156] Em algumas modalidades, o CBD compreende a isoforma (-)- trans-CBD.
[00157] Em algumas modalidades, a preparação de CBD compreende adicionalmente tetra-hidrocanabinol (THC). Em algumas modalidades, uma preparação de CBD compreende até cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, ou cerca de 5% THC com base na quantidade total de canabinoide na preparação. Em algumas modalidades, uma preparação de CBD compreende não mais que 0,15% THC com base na quantidade total de canabinoide na preparação. Em algumas modalidades, uma preparação de CBD compreende cerca de 0,01% a cerca de 0,1% THC com base na quantidade total de canabinoide na preparação. Em algumas modalidades,
40 / 91 uma preparação de CBD compreende cerca de 0,02% a cerca de 0,05% THC com base na quantidade total de canabinoide na preparação. Em algumas modalidades, uma preparação de CBD compreende pelo menos cerca de 0,1% THC com base na quantidade total de canabinoide na preparação. Em algumas modalidades, uma preparação de CBD compreende pelo menos cerca de 0,02% THC com base na quantidade total de canabinoide na preparação. Em algumas modalidades, o THC compreende Δ9-THC.
[00158] Em algumas modalidades, o THC está presente como uma mistura de isômeros diferentes. Em algumas modalidades, o THC compreende trans-THC e cis-THC. Em algumas modalidades, o trans-THC e cis-THC estão presentes a uma razão de cerca de 5:1 (trans-THC:cis-THC). Em algumas modalidades, o trans-THC e cis-THC estão presentes a uma razão de cerca de 3.5:1 (trans-THC:cis-THC). Em algumas modalidades, o trans-THC e cis-THC estão presentes a uma razão de cerca de 2:1 (trans- THC:cis-THC). Em algumas modalidades, o trans-THC e cis-THC estão presentes a uma razão de cerca de 1:1 (trans-THC:cis-THC). Em algumas modalidades, o trans-THC e cis-THC estão presentes a uma razão de cerca de 0,8:1 (trans-THC:cis-THC).
[00159] Em algumas modalidades o cis-THC está presente como uma mistura de (-)-cis-THC e (+)-cis-THC. Em algumas modalidades, o (-)-cis- THC e (+)-cis-THC estão presentes a uma razão de cerca de 20:1 a 1:20 ((-)- cis-THC:(+)-cis-THC). Em algumas modalidades, o (-)-cis-THC e (+)-cis- THC estão presentes a uma razão de cerca de 15:1 a 01:15 ((-)-cis-THC:(+)- cis-THC). Em algumas modalidades, o (-)-cis-THC e (+)-cis-THC estão presentes a uma razão de cerca de 10:1 a 01:10 ((-)-cis-THC:(+)-cis-THC). Em algumas modalidades, o (-)-cis-THC e (+)-cis-THC estão presentes a uma razão de cerca de 9:1 to 1:9 ((-)-cis-THC:(+)-cis-THC). Em algumas modalidades, o (-)-cis-THC e (+)-cis-THC estão presentes a uma razão de cerca de 5:1 to 1:5 ((-)-cis-THC:(+)-cis-THC). Em algumas modalidades, o (-
41 / 91 )-cis-THC e (+)-cis-THC estão presentes a uma razão de cerca de 3:1 to 1:3 ((-)-cis-THC:(+)-cis-THC). Em algumas modalidades, o (-)-cis-THC e (+)- cis-THC estão presentes a uma razão de cerca de 2:1 to 1:2 ((-)-cis-THC:(+)- cis-THC). Em algumas modalidades, o (-)-cis-THC e (+)-cis-THC estão presentes a uma razão de cerca de 1:1 ((-)-cis-THC:(+)-cis-THC). Em algumas modalidades, o (-)-cis-THC e (+)-cis-THC estão presentes a uma razão de cerca de 9:1 ((-)-cis-THC:(+)-cis-THC).
[00160] Em algumas modalidades, uma preparação de CBD compreende um ou mais canabinoides diferentes de THC. Em algumas modalidades, uma preparação de CBD compreende não mais do que 2% de canabinoides diferentes de CBD com base na quantidade total de canabinoide na preparação.
[00161] Em algumas modalidades, uma preparação de CBD compreende canabidivarina (CBDV). Em algumas modalidades, o CBDV compreende a isoforma (-)- trans-CBDV. Em algumas modalidades, uma preparação de CBD compreende cerca de 0,2% a cerca de 0,8% CBDV com base na quantidade total de canabinoide na preparação.
[00162] Em algumas modalidades, uma preparação de CBD compreende CBD-C4 (CBD-C4). Em algumas modalidades, o CBD-C4 compreende a isoforma (-)-trans-CBD-C4. Em algumas modalidades, uma preparação de CBD compreende cerca de 0,3% a cerca de 0,4% CBD-C4 com base na quantidade total de canabinoide na preparação.
[00163] Em algumas modalidades, uma preparação de CBD compreende CBD-C1 (CBD-C1). Em algumas modalidades, o CBD-C1 compreende a isoforma (-)- trans-CBD-C1. Em algumas modalidades, uma preparação de CBD compreende cerca de 0,1% a cerca de 0,15% CBD-C1 com base na quantidade total de canabinoide na preparação.
[00164] Em algumas modalidades, pelo menos uma porção de pelo menos um dos canabinoides presentes in uma preparação de CBD é isolado
42 / 91 do material de planta de cannabis. Em algumas modalidades, pelo menos uma porção do CBD presente em uma preparação de CBD é isolado do material de planta de cannabis. Em algumas modalidades, pelo menos uma porção do THC presente em uma preparação de CBD é isolado do material de planta de cannabis. Em algumas modalidades, substancialmente todo dentre pelo menos um dos canabinoides presentes em uma preparação de CBD é isolado do material de planta de cannabis. Em algumas modalidades, substancialmente todo o CBD presente em uma preparação de CBD é isolado do material de planta de cannabis. Em algumas modalidades, substancialmente todo o THC presente em uma preparação de CBD é isolado do material de planta de cannabis. Em algumas modalidades, substancialmente todos os canabinoides presentes em uma preparação de CBD são isolados do material de planta de cannabis. Em algumas modalidades, o material de planta de cannabis é de uma planta Cannabis sativa, Cannabis indica ou Cannabis ruderalis. Em algumas modalidades, a planta de cannabis é um quimiotipo de cannabis que contém alto CBD. Em algumas modalidades, a planta de cannabis é um quimiotipo de cannabis que contém alto CBD de Cannabis sativa L. Em algumas modalidades, a material de planta de cannabis compreende cerca de 5% a cerca de 20% de CBD com base na quantidade total de canabinoide na preparação. Em algumas modalidades, o material de planta de cannabis compreende cerca de 10% a cerca de 15% CBD com base na quantidade total de canabinoide na preparação. Em algumas modalidades, o material de planta de cannabis compreende trans-THC e cis-THC estão presentes a uma razão de cerca de 3,5:1 (trans-THC:cis-THC). Em algumas modalidades, o material de planta de cannabis compreende trans-THC e cis-THC estão presentes a uma razão de cerca de 0,8:1 (trans-THC:cis-THC).
MÉTODOS DE FAZER PREPARAÇÕES DE CBD
[00165] No contexto deste pedido, uma "substância medicamentosa botânica" é um extrato derivado de material vegetal de cannabis, cujo extrato
43 / 91 cumpre a definição de "substância medicamentosa botânica" fornecida no Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, Agosto 2000, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research of: “A drug substance derived from one or more plants, algae, or macroscopic fungi. It is prepared from botanical raw materials by one or more of the following processes: pulverization, decoction, expression, aqueous extraction, ethanolic extraction, or other similar processes.”
[00166] "Material vegetal" é definido como uma planta ou material vegetal (por exemplo, casca, madeira, folhas, caules, raízes, flores, frutos, sementes, bagas ou partes dos mesmos), bem como exsudatos, e inclui material que se enquadra na definição de "matéria-prima botânica” no Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, Agosto 2000, US Department de Health and Human Services, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research.
[00167] O método da invenção pode ser usado para extrair canabinoides de um material vegetal especificado e definido conhecido por conter tais canabinoides. Mais tipicamente, mas não necessariamente, o “material vegetal” será “material vegetal” ou “matéria-prima botânica” derivado de uma ou mais plantas de cannabis. Mais tipicamente, mas não necessariamente, uma ou mais plantas de cannabis serão uma planta de cannabis especificada e definida, criada para produzir um alto rendimento de CBD.
[00168] O termo "planta (s) de Cannabis" abrange Cannabis sativa de tipo selvagem Cannabis sativa e também suas variantes, incluindo quimovares de cannabis que naturalmente contêm diferentes quantidades dos canabinoides individuais, plantas de Cannabis sativa que são o resultado de cruzamentos genéticos, autocruzamentos ou híbridos destes. O termo “material vegetal de cannabis” deve ser interpretado em conformidade como
44 / 91 abrangendo material vegetal derivado de uma ou mais plantas de cannabis. Para evitar dúvidas, declara-se que “material vegetal de cannabis” inclui biomassa de cannabis seca. Em algumas modalidades, pelo menos uma porção dos ácidos canabinoides em tal material de planta de cannabis são descarboxilados.
PLANTAS CANNABIS
[00169] A presente invenção utiliza plantas e variedades de cannabis cultivadas para ter perfis e conteúdos de canabinoides predeterminados. Em algumas modalidades, um canabinoide pode ser CBD, THC, CBDA, CBDV, CBD-C1 ou CBD-C4. Em algumas modalidades, as plantas de cannabis têm perfis e conteúdos de terpeno predeterminados. Em algumas modalidades, as plantas de cannabis possuem perfis e conteúdos de sesquiterpeno predeterminados. Em algumas modalidades, um planta de cannabis é uma planta Cannabis sativa, Cannabis indica ou Cannabis ruderalis.
CULTIVO DE CANNABIS
[00170] Em algumas modalidades, as plantas de cannabis são propagadas a partir de estacas retiradas de uma planta-mãe. Em algumas modalidades, uma planta-mãe se origina de uma única fonte de sementes. Em algumas modalidades, uma safra é produzida por meio de propagação assexuada. Em algumas modalidades, todas as plantas em uma colheita são todas fêmeas. Em algumas modalidades, a propagação pelo uso de cortes controla a consistência do genótipo.
[00171] Em algumas modalidades, o ciclo de crescimento é de cerca de 12 semanas. Em algumas modalidades, por meio de condições de cultivo controladas, as plantas de cannabis levam cerca de 12 semanas para atingir a maturidade. Em algumas modalidades, as plantas de cannabis são irrigadas ao longo de seu ciclo de crescimento com água potável de qualidade. Em algumas modalidades, nenhum herbicida ou pesticida sintético é usado no cultivo de plantas de cannabis. Em algumas modalidades, condições rigorosas
45 / 91 de higiene podem ser utilizadas para reduzir o ingresso de pragas e doenças, particularmente na ausência de herbicidas ou pesticidas. Em algumas modalidades, o controle das condições de crescimento para reduzir ou eliminar os estresses ambientais é utilizado para otimizar o rendimento do material vegetal, o conteúdo de canabinoides e/ou controlar doenças. Em algumas modalidades, estresses ambientais podem incluir seca, luz insuficiente, tempo impróprio do ciclo de luz e temperaturas desfavoráveis. Além disso, a inspeção regular das plantas durante o ciclo de crescimento permite a detecção de quaisquer plantas nocivas e pragas. Podem surgir plantas machos nocivas, embora as ervas daninhas devam estar ausentes devido às condições e meios de cultivo controlados. Inspeções frequentes e métodos de controle biológico são usados para controlar quaisquer pragas e doenças que possam ocorrer.
[00172] Em algumas modalidades, através do controle estrito das condições de cultivo, as plantas de Cannabis atingem a maturidade em aproximadamente 12 semanas. Em algumas modalidades, nas últimas semanas de crescimento, flores densas resinosas se desenvolvem. Em algumas modalidades, ao final de aproximadamente a semana 11, a biossíntese de canabinoide diminuiu acentuadamente e as plantas estão prontas para a colheita.
COLHEITA E PROCESSAMENTO DE CANNABIS
[00173] Em algumas modalidades, toda a planta é cortada e seca em ambiente com temperatura e/ou umidade controlada. Em algumas modalidades, a temperatura é de cerca de 21 °C. Em algumas modalidades, a umidade é de cerca de 38 - 45% RH.
[00174] THC e CBD são os principais constituintes bioativos do BDS. No entanto, esses constituintes estão presentes como os ácidos carboxílicos THCA e CBDA no BRM. O ácido se forma lentamente descarboxilado ao longo do tempo durante a secagem. As folhas e flores são arrancadas dos
46 / 91 caules maiores para fornecer a Matéria-prima Botânica (BRM). Sob condições de armazenamento, a perda por secagem atinge o equilíbrio de aproximadamente 10%. As condições de armazenamento para o BRM seco dependerão do estado físico do BRM. Em algumas modalidades, BRM é armazenado protegido da luz. Em algumas modalidades, BRM é armazenado a cerca de 15 - 25°C. Em algumas modalidades, BRM é armazenado a cerca de -20 °C. Em algumas modalidades, BRM é armazenado a cerca de 20 °C. Em algumas modalidades, BRM é armazenado a cerca de 38 - 42% RH.
[00175] Resumo da produção exemplificativa de um BRM: • Colher plantas • Secar (na ausência de luz) • Produção de matéria-prima botânica (BRM), que compreende ácidos canabinoides • Fresagem para menos de 2.000 µm para reduzir o tamanho das partículas • Descarboxilação de ácidos canabinoides para sua forma neutra (por exemplo, CBDA para CBD)
[00176] Uma especificação BRM exemplificativa derivada de uma variedade de alto CBD é ilustrada na Tabela A abaixo: TABELA A: ESPECIFICAÇÃO EXEMPLIFICATIVA DA BRM Teste Método Especificação Identificação: -A Visual Em conformidade -B TLC Corresponde ao padrão (para CBD & CBDA) -C HPLC/UV Positivo para CBDA Ensaio: In-house NLT 90% de canabinoides testados por área de CBDA + CBD (HPLC/UV) pico Perda na secagem Ph.Eur. NMT 15% Aflatoxina Método UKAS NMT 4ppb Microbial: Ph.Eur. -TVC NMT107cfu/g - Fungos NMT105cfu/g - E.coli NMT102cfu/g Matéria estranha: Ph.Eur. NMT 2% Herbicidas e Pesticidas Residuais Ph.Eur. Em conformidade
CARACTERIZAÇÃO DAS PREPARAÇÕES DE CBD
[00177] Identificação por Visual:
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[00178] As características macroscópicas permitem que as características da planta Cannabis sejam distinguidas de adulterantes e substitutos potenciais. É uma identificação visual em relação a um padrão fotográfico.
[00179] Identificação por TLC:
[00180] A TLC usa o valor de retenção da substância (Rf) e a cor spot característica para identificar com eficácia a variedade de Cannabis. As amostras de laboratório são preparadas para análise de TLC pela extração da erva seca. Uma alíquota é colocada em uma placa de TLC, ao lado de amostras de referência para THC e CBD. Após a exposição ao reagente Fast Blue B, o THC e o THCA apresentam-se como manchas rosa, enquanto o CBD e o CBDA têm a cor laranja. Os neutros podem ser distinguidos dos ácidos pela comparação do valor de Rf com o obtido para os padrões. A identidade é confirmada pela comparação do Rf e da cor do ponto da amostra com o obtido para o padrão apropriado.
[00181] Identificação por HPLC:
[00182] HPLC usa comparação de tempo de retenção de canabinoides para identificar efetivamente a variedade de Cannabis. O método HPLC de fase reversa é específico para CBD e CBDA e, portanto, pode ser usado como um teste de identidade. Amostras de biomassa são extraídas e centrifugadas. A detecção de todos os analitos é realizada em 220 nm com confirmação adicional de analitos ácidos em 310 nm.
[00183] Ensaio (CBD + CBDA):
[00184] Este ensaio pode ser usado para monitorar o conteúdo de CBD e CBDA na planta. Os ensaios de CBD e CBDA são determinados usando um método de HPLC. A eficiência do processo de descarboxilação pode ser determinada dividindo a % de teor em termos de p/p de CBD pelo conteúdo total de CBD + CBDA.
[00185] Matéria estranha:
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[00186] A matéria estranha é avaliada pelo método de teste Ph.Eur.. Flores, folhas e caules laterais são espalhados em uma camada fina sobre uma superfície limpa de laboratório. A matéria estranha é separada à mão tão completamente quanto possível e é pesada. Os resultados são expressos como % de p/p de matéria estranha na amostra de biomassa à base de plantas. A matéria estranha não pode representar mais do que 2% da biomassa.
[00187] Descarboxilação
[00188] THC e CBD são os principais constituintes bioativos na Cannabis. No entanto, esses constituintes estão presentes como seus respectivos ácidos carboxílicos nas plantas de Cannabis. Para extrair THC ou CBD de material vegetal de cannabis, é necessário converter os compostos precursores de armazenamento de THCA e CBDA em suas formas mais facilmente extraíveis e farmacologicamente ativas. Os ácidos THC e CBD se descarboxilam lentamente de forma natural com o tempo. A maneira tradicional de aumentar a taxa de descarboxilação é pela aplicação de calor. No entanto, o THCA é convertido não apenas em THC, mas também em outro canabinoide, o canabinol (CBN).
[00189] O procedimento de descarboxilação é geralmente realizado dentro da preparação do material de partida ou da matéria-prima botânica (BRM), antes do início do processo de extração.
[00190] Visão geral do processo de extração exemplificativa:
[00191] O BDS pode ser extraído de BRM descarboxilado usando metodologia de dióxido de carbono líquido. Isso envolve a passagem contínua de dióxido de carbono liquefeito pela biomassa picada, que está contida em um recipiente de alta pressão. O extrato bruto é dissolvido em etanol, resfriado a uma temperatura baixa e então filtrado para remover os constituintes precipitados, como ceras. A remoção do etanol e da água sob vácuo produz BDS que contém altas concentrações de CBD ou THC, dependendo da biomassa usada.
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[00192] Métodos adicionais relativos à purificação e caracterização de preparações de CBD são revelados e descritos no documento EP 2.311.475, cujo conteúdo é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
COMPOSIÇÕES E FORMULAÇÕES
[00193] As preparações de CBD podem ser formuladas com base no modo de administração pretendida. Por exemplo, em algumas modalidades, a administração pode ser ocular, oral, parenteral, tópica, etc. Em algumas modalidades, uma preparação de CBD pode ser formulada com um ou mais excipientes para aumentar a estabilidade, aumentar a vida útil ou aumentar a eficácia. Em algumas modalidades, uma preparação de CBD é formulada para administração oral. Em algumas modalidades, uma preparação de CBD compreende óleo de gergelim. Em algumas modalidades, uma preparação de CBD compreende etanol. Em algumas modalidades, o etanol é etanol anidro. Em algumas modalidades, uma preparação de CBD compreende um condimento. Em algumas modalidades, o condimento pode ser um adoçante. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um adoçante artificial, por exemplo, sacarina, acessulfame, aspartame, neotame ou sucralose. Em algumas modalidades, o condimento pode ser um sabor artificial. Em algumas modalidades, O sabor artificial pode ser, por exemplo, baunilha, limão, laranja, lima, toranja, yuzu, sudachi, maçã, pera, pêssego, uva, mirtilo, morango, framboesa, cereja, ameixa, ameixa, uva passa, cola, guaraná, neroli, abacaxi, damasco, banana, melão, damasco, ume, cereja, framboesa, amora preta, fruta tropical, manga, mangostão, romã, mamão, combinações dos mesmos ou semelhantes.
[00194] As preparações de canabinoides aqui divulgadas podem ser formuladas para administração de acordo com métodos conhecidos na técnica.
USOS DOENÇAS, DISTÚRBIOS E AFECÇÕES
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[00195] As preparações de CBD aqui divulgadas são úteis para fornecer analgesia, neuroproteção, reduzir a inflamação, ajudar a aliviar náuseas e vômitos, bem como tratar epilepsia, distúrbios de ansiedade e glaucoma. Além disso, as preparações de CBD reveladas no presente documento são úteis para fornecer tratamento ou melhora de sintomas em pacientes que sofrem de disfunção neurológica ou comorbidades associadas a tais distúrbios. Em algumas modalidades, as preparações de CBD reveladas no presente documento são mais eficazes no tratamento desses distúrbios do que as composições de CBD anteriores. Em algumas modalidades, uma preparação de CBD da presente invenção pode ser administrada em uma dose mais baixa de CBD do que uma preparação sintética de CBD que compreende as mesmas concentrações, ou concentrações semelhantes, de CBD.
[00196] A dor é um problema clínico comum que todos os médicos encontram. Milhões de pessoas nos Estados Unidos sofrem de dores fortes que de acordo com vários relatórios recentes, são cronicamente subtratadas ou tratadas de maneira inadequada. Da mesma forma, milhões de pessoas também sofrem de náuseas graves e/ou êmese frequentes. Além disso, com muita frequência, muitos pacientes que sofrem de dor crônica, subtratada ou irretratável também sofrem de falta de apetite, náuseas e/ou êmese frequentes. Esses pacientes apresentam um desafio clínico maior, pois não conseguem receber doses eficazes de analgésicos orais, deixando a dor sem alívio. Além disso, as preparações de CBD reveladas no presente documento podem reduzir a náusea e o vômito do paciente, independentemente de qualquer alívio da dor alcançado. Assim, as preparações de CBD reveladas são particularmente úteis em pacientes com náuseas e vômitos secundários à dor não tratada ou insuficientemente tratada. Em algumas modalidades, as preparações de CBD reveladas no presente documento são mais eficazes no alívio da dor do que as composições de CBD anteriores.
[00197] Uma porcentagem notável da população dos Estados Unidos
51 / 91 satisfaz os critérios diagnósticos para transtornos por uso de álcool ("AUDs"). O consumo de quantidades excessivas de álcool resulta em uma gama complexa de efeitos farmacológicos que afetam diretamente a capacidade de tratar a doença. Esses efeitos afetam diretamente o cérebro e incluem neurodegeneração progressiva, função executiva prejudicada e dependência que leva a efeitos negativos induzidos pela abstinência. As preparações de CBD divulgadas neste documento têm efeitos neuroprotetores, ansiolíticos e anticonvulsivos, que podem ser eficazes na prevenção de danos cerebrais adicionais em pessoas com AUDs, enquanto simultaneamente diminuem a frequência de recaídas. Em algumas modalidades, as preparações de CBD reveladas no presente documento são mais eficazes no tratamento desses distúrbios do que as composições de CBD anteriores.
[00198] Os usuários crônicos de cannabis podem desenvolver dependência e apresentar sintomas de abstinência quando tentam interromper o uso da droga. Coletivamente, a dependência e abstinência de cannabis são referidas no presente documento como transtornos por uso de cannabis. As preparações de CBD reveladas no presente documento são úteis no tratamento de distúrbios por uso de cannabis. Em algumas modalidades, as preparações de CBD reveladas no presente documento são mais eficazes no tratamento desses distúrbios do que as composições de CBD anteriores.
[00199] A distonia é um distúrbio do movimento neurológico, com várias causas conhecidas, e caracterizado por contrações musculares involuntárias e contínuas que causam torções e movimentos repetitivos ou posturas anormais. Em algumas modalidades, as preparações de CBD reveladas no presente documento são úteis para reduzir as contrações musculares características desse distúrbio. As preparações de CBD reveladas no presente documento são mais eficazes no tratamento desses distúrbios do que as composições de CBD anteriores.
[00200] A patologia etiológica de muitas doenças está relacionada aos
52 / 91 processos inflamatórios que são regulados pelo sistema imunológico de um indivíduo. A inflamação pode resultar de (1) uma resposta imunológica apropriada a um trauma externo, como edema cerebral secundário a um traumatismo craniano fechado; (2) uma resposta imunológica hiperativa, como uma reação alérgica ou dermatite; ou (3) uma resposta autoimune inadequada, como certas formas de esclerose múltipla, doenças inflamatórias do intestino e artrite. Independentemente da causa subjacente da inflamação, é terapeuticamente desejável nessas circunstâncias regular o sistema imunológico e diminuir a resposta inflamatória. As preparações de CBD reveladas no presente documento podem regular várias etapas na resposta imune e podem mostrar algum benefício terapêutico no tratamento de certas doenças inflamatórias, como a artrite psoriática. Em algumas modalidades, as preparações de CBD reveladas no presente documento são mais eficazes no tratamento desses distúrbios do que as composições de CBD anteriores.
[00201] A artrite reumatoide afeta aproximadamente 0,5-1% da população dos Estados Unidos, e as doenças autoimunes em geral afetam mais de 20 milhões de americanos. A dor associada à artrite reumatoide geralmente pode ser incapacitante. Verificou-se que os canabinoides são úteis como tratamento adjuvante para a artrite reumatoide e dor nas articulações secundárias a outras doenças autoimunes, como doença inflamatória do intestino, esclerose múltipla e lúpus eritematoso sistémico. Em algumas modalidades, as preparações de CBD reveladas no presente documento são mais eficazes no tratamento desses distúrbios do que as composições de CBD anteriores.
[00202] Além dos benefícios terapêuticos discutidos acima, os canabinoides, como CBD e pró-drogas de CBD, apresentam uma variedade de benefícios farmacológicos, incluindo, porém sem limitação, efeitos anti- inflamatórios, anticonvulsivantes, antipsicóticos, antioxidantes, neuroprotetores, anticâncer e imunomoduladores. As preparações de CBD
53 / 91 reveladas no presente documento são mais eficazes no tratamento desses distúrbios do que as composições de CBD anteriores.
[00203] A presente invenção fornece preparações e composições de CBD e usos para o tratamento e/ou prevenção de qualquer uma de uma variedade de doenças, distúrbios e/ou afecções, incluindo, porém, sem limitação àquelas reveladas no presente documento. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece preparações e composições de CBD e usa para tratar e/ou prevenir doenças, distúrbios ou afecções associadas com disfunção neurológica ou neuro-diferenciação. Em algumas modalidades, doenças, distúrbios ou afecções associadas com disfunção neurológica ou neuro-diferenciação são aqueles em que o desenvolvimento neural é defeituoso. Tais doenças, distúrbios ou afecções estão frequentemente relacionadas à plasticidade neural do cérebro e podem incluir, porém, sem limitação, distúrbios convulsivos, como a epilepsia. Os referidos distúrbios convulsivos estão frequentemente associados a comorbidades, como deficiência cognitiva e psiquiátrica, que pode ser devido às próprias convulsões ou aos medicamentos usados para tratá-las. As condições comórbidas que ocorrem em distúrbios convulsivos incluem, porém, sem limitação, distúrbios do sistema musculoesquelético; distúrbios gastrointestinais e digestivos; distúrbios do sistema respiratório; distúrbios de dor crônica; acidentes cerebrovasculares; enxaqueca; neoplasia; artrite/reumatismo; obesidade; diabetes; infecções; fraturas; e alergias. Condições psiquiátricas, como depressão; ansiedade; transtornos do espectro do autismo; distúrbio disfórico interictal; síndrome do comportamento interictal; e psicose de epilepsia. Condições cognitivas, como disfunção cognitiva; habilidades de linguagem; socialização; transtorno de déficit de atenção e hiperatividade; dificuldade de aprendizagem; retardo mental; e doença de Alzheimer/demência.
[00204] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é um
54 / 91 distúrbio convulsivo. Em algumas modalidades, o distúrbio convulsivo é epilepsia, Síndrome de Dravet, Síndrome de Lennox Gastaut, síndrome de epilepsia relacionada à infecção febril (FIRES), Síndrome de Doose, Síndrome de Sturge Weber, mutação CDKL5; Síndrome de Aicardi; polimicrogiria bilateral; Dup15q; SNAP25; epilepsia rolândica benigna; epilepsia mioclônica juvenil; espasmo infantil (síndrome de West); e Síndrome de Landau-Kleffner, epilepsia refratária, espasmos juvenis, Síndrome de West, espasmos infantis, espasmos infantis refratários, complexo de esclerose tuberosa (TSC); distúrbio de armazenamento neurogenético, lipofuscinoses ceroides neuronais (NCL), Doença de Batten, anormalidade cerebral, atônico, idiopático, crise de ausência, convulsão parcial, convulsão parcial simples, ou convulsão parcial complexa.
[00205] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é uma doença neurodegenerativa; doença de Alzheimer; Mal de Parkinson; tremor essencial; esclerose lateral amiotrófica (ALS); Doença de Huntington; Ataxia de Friedreich; esclerose múltipla; demência frontotemporal; doença de príon; Demência de corpo de Lewy; paralisia supranuclear progressiva; demência vascular; hidrocefalia de pressão normal; lesão traumática da medula espinhal; Demência por HIV; neurotoxicidade induzida por álcool; Síndrome de Down; distúrbios do movimento do sistema nervoso central e/ou periférico; doenças do neurônio motor (MND); atrofia muscular espinhal; ou qualquer outra doença neurológica ou neurodegenerativa psiquiátrica relacionada; dano cerebral; lesão cerebral; disfunção cerebral; disgrafia; disartria; apraxia; agnosia; amnesia; tontura; vertigem; coma; derrame; dano da medula espinhal; lesão da medula espinhal; distúrbios da medula espinhal; neuropatia central; neuropatia periférica; distúrbio do nervo craniano; trigeminal neuralgia; tumores do sistema nervoso; infecções do cérebro ou medula espinhal; encefalite; meningite; doença de príon; síndrome complexa de dor regional; um distúrbio do sistema nervoso autônomo; neuropatia
55 / 91 autonômica; disautonomia; síndrome de taquicardia postural ortostática (POTS); síncope neurocardiogênica (NCS); atrofia de múltiplos sistemas (MSA); neuropatia hereditária sensorial e autonômica (HSAN); síndrome de Holmes-Adie (HAS); um distúrbio do sono; narcolepsia; dor; enxaqueca; cefaleia em salvas; cefaleia tensional; dor nas costas; dor na lombar; dor no pescoço; dor neuropática; dor de câncer; alodinia; dor artrítica; dor inflamatória; um distúrbio neuropsiquiátrico; distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade; autismo; Síndrome de Tourette; transtorno obsessivo- compulsivo; um distúrbio do espectro do autismo; Síndrome de Rett; Síndrome do X Frágil; Síndrome de Angelman; distúrbio hipercinético; síndrome de Tourette; distonia; um câncer; câncer cerebral; glioma; câncer de mama; câncer hepático; câncer pulmonar; câncer de pâncreas; melanoma; câncer ovariano; câncer gástrico; renal câncer; câncer da bexiga; vício; vício em nicotina; fumo; alcoolismo; vício em drogas; distúrbio do uso da cannabis; um distúrbio mental; distúrbio de estresse pós-traumático; ansiedade; psicose precoce; esquizofrenia; um distúrbio cognitivo; derrame; isquemia cardíaca; doença arterial coronariana; tromboembolismo; infarto do miocárdio; doença isquêmica relacionada; um distúrbio gastrointestinal; doença inflamatória intestinal; Doença de Crohn; colite ulcerativa; náusea; vômito; êmese; enjoo; náusea induzida por quimioterapia; náusea induzida por quimioterapia vômito; inflamação; artrite; artrite reumatoide; osteoartrite; diabetes; h; mal controle de insulina; supressão de apetite; anorexia; encefalopatia hipóxico-isquêmica neonatal (NHIE); um doença degenerativa do músculo esquelético; ou distrofia muscular de Duchenne (DMD).
DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO
[00206] O regime exato de administração dos compostos descritos no presente documento pode depender das necessidades do sujeito individual a ser tratado, do tipo de tratamento administrado e/ou do julgamento do especialista médico assistente. Conforme usado no presente documento, os
56 / 91 termos "sujeito" e "paciente" incluem humanos e animais. Em algumas modalidades, o sujeito ou paciente é um adulto humano, um adolescente humano, uma criança humana ou um bebê humano. Como os versados na técnica apreciarão, a dosagem administrada dependerá da condição a ser tratada, da idade, saúde e peso do receptor, do tipo de tratamento simultâneo, se houver, e da frequência do tratamento.
[00207] Em algumas modalidades, uma preparação de CBD ou uma composição farmacêutica compreendendo CBD pode ser administrada em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada de acordo com um regime de dosagem que compreende uma ou mais doses unitárias. Geralmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para atingir um benefício para o sujeito (por exemplo, profilaxia, tratamento, modulação, cura, prevenção e/ou melhoria de uma doença ou distúrbio).
[00208] Uma quantidade terapeuticamente eficaz (e/ou dose unitária) de uma preparação de CBD ou uma composição farmacêutica compreendendo a mesma para qualquer paciente particular pode depender de uma variedade de fatores, incluindo a doença ou distúrbio a ser tratado; gravidade da doença ou distúrbio; a atividade da preparação específica de CBD ou uma composição farmacêutica compreendendo a mesma empregada; a preparação específica de CBD ou uma composição farmacêutica compreendendo a mesma empregada; a idade; peso corporal; ginástica; condições comórbidas (por exemplo, outras que não as doenças ou distúrbios em tratamento) saúde geral; sexo; e dieta do paciente; história pessoal; característica genética; parâmetro de estilo de vida; gravidade do defeito cardíaco e/ou nível de risco de defeito cardíaco; o tempo de administração; via de administração; tratamentos ou medicamentos concomitantes; e/ou taxa de excreção ou metabolismo da preparação específica de CBD ou uma composição farmacêutica que compreende a mesma empregada; a duração do tratamento;
57 / 91 combinações dos mesmos; bem como outros fatores bem conhecidos nas artes médicas. Em vista da presente revelação, um versado na técnica será prontamente capaz de determinar as dosagens apropriadas dependendo destes e de outros fatores relacionados. Além disso, os ensaios objetivos e subjetivos podem ser opcionalmente empregados para identificar os intervalos de dosagem ideais. Em algumas modalidades particulares, doses ou quantidades apropriadas a serem administradas podem ser extrapoladas em vista da presente revelação a partir de curvas de dose-resposta derivadas de sistemas de teste in vitro ou modelo animal.
[00209] A presente invenção contempla regimes de dosagem que compreendem administrações únicas, bem como múltiplas dentre uma preparação de CBD ou uma composição farmacêutica que compreendem as mesmas aqui descritas. Uma preparação de CBD ou uma composição farmacêutica que compreende a mesma pode ser administrada em intervalos regulares, dependendo da natureza, gravidade e extensão da condição do sujeito. Em algumas modalidades, uma preparação de CBD ou uma composição farmacêutica compreendendo a mesma pode ser administrada periodicamente em intervalos regulares (por exemplo, uma vez por ano, uma vez a cada seis meses, uma vez a cada cinco meses, uma vez a cada três meses, bimestral (uma vez a cada dois meses), mensal (uma vez a cada mês), quinzenal (uma vez a cada duas semanas), semanal, diário, múltiplas vezes a cada dia ou continuamente).
[00210] Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada de acordo com um regime de dosagem que pode compreender múltiplas doses unitárias. Para qualquer preparação de CBD particular ou uma composição farmacêutica compreendendo a mesma, uma quantidade terapeuticamente eficaz (e/ou uma dose unitária apropriada dentro de um regime de dosagem eficaz) pode variar, por exemplo, dependendo da via de administração, em combinação com outros agentes farmacêuticos.
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[00211] Em algumas modalidades, uma preparação de CBD, ou uma composição farmacêutica que compreende a mesma, descrita no presente documento pode ser administrada como uma dose única. Em algumas modalidades, uma preparação de CBD, ou uma composição farmacêutica que compreende a mesma, descrita no presente documento pode ser administrada em intervalos regulares. A administração em um "intervalo", conforme usado no presente documento, indica que a quantidade terapeuticamente eficaz é administrada periodicamente (diferentemente de uma dose única). O intervalo pode ser determinado por técnicas clínicas padrão. Em algumas modalidades, uma preparação de CBD, ou uma composição farmacêutica que compreende a mesma, descrita no presente documento pode ser administrada bimestralmente, mensalmente, duas vezes ao mês, trimestralmente, quinzenalmente, semanalmente, duas vezes por semana, três vezes por semana, diariamente, duas vezes ao dia, a cada seis horas, a cada quatro horas, a cada duas horas ou de hora em hora. O intervalo de administração para um determinado indivíduo não precisa ser um intervalo fixo, mas pode variar ao longo do tempo, dependendo das necessidades do indivíduo.
[00212] Em algumas modalidades, uma preparação de CBD, ou uma composição farmacêutica que compreende a mesma, descrita no presente documento é administrada em intervalos regulares indefinidamente. Em algumas modalidades, uma preparação de CBD, ou uma composição farmacêutica que compreende a mesma, descrita no presente documento é administrada por um período definido de tempo.
[00213] Deve ser ainda compreendido que para qualquer sujeito em particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração da terapia de reposição enzimática e que as faixas de dosagem estabelecidas no presente documento são apenas exemplificativas e não se destinam a limitar o escopo
59 / 91 ou a prática da invenção reivindicada.
[00214] Em algumas modalidades, uma preparação de CBD, ou uma composição farmacêutica que compreende a mesma, é administrada como uma ou mais doses para fornecer cerca de 0,1 mg/kg/dia de CBD. Em algumas modalidades, uma preparação de CBD, ou uma composição farmacêutica que compreende a mesma, é administrada como uma ou mais doses para fornecer cerca de 0,5 mg/kg/dia de CBD. Em algumas modalidades, uma preparação de CBD, ou uma composição farmacêutica que compreende a mesma, é administrada como uma ou mais doses para fornecer cerca de 1 mg/kg/dia de CBD. Em algumas modalidades, uma preparação de CBD, ou uma composição farmacêutica que compreende a mesma, é administrada como uma ou mais doses para fornecer cerca de 5 mg/kg/dia de CBD, por exemplo, para um paciente de 15 kg, 75 mg de CBD por dia seria fornecido. Em algumas modalidades, uma preparação de CBD, ou uma composição farmacêutica que compreende a mesma, é administrada como uma ou mais doses para fornecer cerca de 10 mg/kg/dia de CBD. Em algumas modalidades, uma preparação de CBD, ou uma composição farmacêutica que compreende a mesma, é administrada como uma ou mais doses para fornecer cerca de 20 mg/kg/dia de CBD. Em algumas modalidades, uma preparação de CBD, ou uma composição farmacêutica que compreende a mesma, é administrada como uma ou mais doses para fornecer cerca de 25 mg/kg/dia de CBD. Em algumas modalidades, uma preparação de CBD, ou uma composição farmacêutica que compreende a mesma, é administrada como uma ou mais doses para fornecer cerca de 50 mg/kg/dia de CBD. Em algumas modalidades, uma preparação de CBD, ou uma composição farmacêutica que compreende a mesma, é administrada como uma ou mais doses para fornecer cerca de 100 mg/kg/dia de CBD.
[00215] Em algumas modalidades, uma preparação de CBD, ou uma composição farmacêutica que compreende a mesma, é administrada em uma
60 / 91 dose de cerca de 1 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 1.000 mg, cerca de 1.500 mg ou cerca de 2.000 mg de CBD.
[00216] Em algumas modalidades uma preparação de CBD, ou uma composição farmacêutica que compreende a mesma, pode ser administrada como um adjuvante à terapia convencional para uma doença ou distúrbio.
KITS
[00217] Algumas modalidades fornecem um kit que compreende uma preparação de CBD ou uma composição farmacêutica que compreende o mesmo e instruções de uso. Em algumas modalidades, um kit compreende adicionalmente um dispositivo (por exemplo, pulverizador, seringa, vaporizador, inalador, emplastro, etc.) para administração da dita preparação de CBD, ou composição farmacêutica que compreende a mesma. EXEMPLOS: DADOS DEMONSTRANDO PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DE
CBD PURIFICADO BOTANICAMENTE DERIVADO EXEMPLO 1: PROCESSO EXEMPLIFICATIVO PARA A PRODUÇÃO
DE UMA PREPARAÇÃO DE CBD PURIFICADA DE DERIVAÇÃO BOTÂNICA VISÃO GERAL DO PROCESSO
[00218] O seguinte descreve a produção do CBD purificado derivado de botanicamente (> 98% p/p) que tem uma composição conhecida e constante que foi usada nos Exemplos abaixo.
[00219] O material vegetal colhido da planta Cannabis sativa L. foi submetido à extração de dióxido de carbono líquido, para produzir um extrato botânico contendo CBD, além de outros canabinoides e componentes não canabinoides. O extrato foi então purificado adicionalmente por um método
61 / 91 de cristalização de solvente para produzir CBD purificado derivado de botanicamente. O processo de cristalização removeu especificamente outros canabinoides e componentes da planta para render mais de 98% (p/p) de CBD.
[00220] Tanto a matéria-prima botânica quanto o extrato botânico podem ser controlados por especificações. Uma especificação de material de partida botânico exemplificativo para material de planta de cannabis descarboxilada é descrita na Tabela 1.1 abaixo. Em algumas modalidades, o conteúdo isomérico para cada canabinoide também pode ser especificado. TABELA 1,1: ESPECIFICAÇÃO EXEMPLIFICATIVA DE MATERIAL
DE PARTIDA BOTÂNICA BRM descarboxilado % em p/p CBD THC CBD-C1 CBDV CBD-C4 MÉDIA 11,96 0,46 0,03 0,14 0,05 MÍN 6,90 0,27 0,01 0,08 0,03 MÁX 16,93 0,65 0,04 0,20 0,07 DP 2,30 % DE RSD 19,20 MÉDIA -3SD 5,07 MÉDIA +3SD 18,85 MEDIANA 12,00 CONTAGEM 693 Razão aproximada de CBD para outro canabinoide 26 475 85 230
[00221] Uma preparação de CBD exemplar de CBD purificado derivado de botanicamente é descrita na Tabela 1.2 abaixo. Em algumas modalidades, o conteúdo isomérico para cada canabinoide também pode ser especificado. TABELA 1,2: ESPECIFICAÇÃO DE UMA PREPARAÇÃO DE CBD
PURIFICADA DE DERIVAÇÃO BOTÂNICA EXEMPLAR Teste Método de Teste Limites Aparência Visual Cristais esbranquiçados / amarelos pálidos O tempo de retenção do pico principal corresponde Identificação A HPLC-UV ao Padrão de Referência CBD certificado O tempo de retenção e o espectro de massa do pico Identificação B GC-FID/MS principal correspondem ao Padrão de Referência CBD certificado Está em conformidade com o espectro de Identificação C FT-IR referência para o Padrão de Referência CBD certificado Identificação D Ponto de Fusão 65 - 67°C
62 / 91 Teste Método de Teste Limites Está em conformidade com o Padrão de Rotação Óptica Identificação E Referência CBD certificado; -110° a -140° (em Específica 95% de etanol) Pureza Total Cálculo ≥98,0% Pureza Cromatográfica 1 HPLC-UV ≥98,0% Pureza Cromatográfica 2 GC-FID/MS ≥98,0 % CBDA NMT 0,15% p/p CBDV NMT 1,0% p/p HPLC-UV ∆9 THC NMT 0,1% p/p - CBD-C4 NMT 0,5% p/p Solventes Residuais: NMT 0,5% p/p Alcano GC NMT 0,5% p/p - Etanol Água Residual Karl Fischer NMT 1,0% p/p i.NMT- Não mais do que
[00222] A pureza da preparação de CBD purificado derivado botanicamente foi maior ou igual a 98%. O CBD purificado derivado botanicamente inclui THC e outros canabinoides, por exemplo, CBDA, CBDV, CBD-C1 e CBD-C4.
[00223] Quimiotipos distintos da planta Cannabis sativa L. foram produzidos para maximizar a produção dos constituintes químicos específicos, os canabinoides. Certos quemovares produzem predominantemente CBD. Acredita-se que apenas o isômero (-)-trans do CBD ocorra naturalmente. Durante a purificação, a estereoquímica do CBD não é afetada.
PRODUÇÃO DE SUBSTÂNCIA DE FÁRMACO BOTÂNICO DE CBD
[00224] Uma visão geral das etapas para produzir um extrato botânico, o intermediário, são as seguintes: a. Cultivo b. Secagem direta c. Descarboxilação d. Extração - pelo uso de CO2 líquido e. Winterização com etanol f. Filtragem g. Evaporação
[00225] Quemovares de alto CBD foram cultivados, colhidos, secos,
63 / 91 enfardados e armazenados em uma sala seca até serem necessários. A matéria-prima botânica (BRM) foi picada finamente usando um moinho Apex equipado com uma tela de 1 mm. O BRM moído foi armazenado em um freezer antes da extração.
[00226] A descarboxilação de CBDA em CBD foi realizada pelo uso de calor. BRM foi descarboxilado a 115 ºC por 60 minutos.
[00227] A extração foi realizada com CO2 líquido para produzir substância medicamentosa botânica (BDS), que foi então cristalizada para produzir o material de teste. O BDS de CBD bruto foi submetido ao inverno para refinar o extrato sob condições padrão (2 volumes de etanol a -20 °C por aproximadamente 50 horas). As ceras precipitadas foram removidas por filtragem e o solvente foi removido para produzir o BDS.
PRODUÇÃO DE PREPARAÇÃO DE CBD PURIFICADO DE DERIVAÇÃO BOTÂNICA
[00228] As etapas de fabricação para produzir a preparação de CBD purificado derivado botanicamente a partir de BDS foram as seguintes: a. Cristalização pelo uso de C5-C12 de cadeia linear ou alcano ramificado b. Filtragem c. Secagem a vácuo
[00229] O BDS produzido usando a metodologia acima foi disperso em C5-C12 de cadeia linear ou alcano ramificado. A mistura foi agitada manualmente para quebrar quaisquer grumos e o recipiente selado foi então colocado no congelador por aproximadamente 48 horas. Os cristais foram isolados por filtragem a vácuo, lavados com alíquotas de C5-C12 de cadeia linear frio ou alcano ramificado, e secos sob vácuo de <10mb a uma temperatura de 60 °C até secarem. A preparação de CBD purificada derivada botanicamente foi armazenada em um freezer a -20 °C em um recipiente de aço inoxidável de grau farmacêutico, com selo de silicone e grampos
64 / 91 aprovados pela FDA para alimentos. EXEMPLO 2: QUANTIFICAÇÃO DA ESTEREOQUÍMICA DO THC
PRESENTE EM PREPARAÇÕES DE CBD PURIFICADAS DE DERIVAÇÃO BOTÂNICA
[00230] Conforme descrito no Exemplo 1 acima, o canabinoide THC está presente na preparação de CBD purificado derivado botanicamente em uma quantidade não superior a 0,1% (p/p). Em certas modalidades, o THC está presente em uma quantidade de 0,02 a 0,1% p/p.
[00231] A molécula de THC pode existir como quatro formas quirais distintas, conforme mostrado na Figura 2. O THC possui 2 estereocentros que, por sua vez, permitem a existência de 4 estereoisômeros: (+)-trans-THC; (-)- trans-THC; (+)-cis-THC e (-) -cis-THC. No entanto, o THC é conhecido por ser produzido na natureza como a isoforma (-)-trans-THC (Hollister, 1970).
[00232] Os exemplos a seguir descrevem estudos realizados para elucidar os estereoisômeros que são produzidos pela planta de alto CBD usada para preparar a preparação de CBD purificada derivada botanicamente exemplar que é descrita no Exemplo 1.
DETECÇÃO E QUANTIFICAÇÃO DE NÍVEIS DE TRAÇO DE THC EM CBD PURIFICADO DE DERIVAÇÃO BOTÂNICA
[00233] A cromatografia líquida de ultra desempenho (UPLC) foi usada para identificar os principais canabinoides e os níveis de traços de outros canabinoides. A presença dos canabinoides foi confirmada por comparação cromatográfica da amostra com o padrão.
[00234] Uma coluna de sílica de casca de núcleo com pH ajustado foi usada em um sistema UPLC equipado com uma matriz de fotodiodos ou detector de UV ajustável e detector de massa QDa.
[00235] A Figura 3 demonstra um cromatograma exemplar produzido usando o método UPLC para detectar vestígios de canabinoides na preparação de CBD purificado derivado botanicamente da presente invenção.
65 / 91
[00236] Como pode ser visto na Figura 3, existem picos que correspondem aos seguintes canabinoides: CBD-C1 a um tempo de retenção relativo (RTT) de 1,937 minutos; CBDV a um RTT de 3,481 minutos; CBD- C4 a um RTT de 4,610 minutos; CBD a um RTT de 5,920 minutos; (±)-cis- THC a um RTT de 6,781 minutos e (±)-trans-THC a um RTT de 6,917 minutos.
[00237] A concentração dos compostos presentes na amostra pode ser determinada como % de p/p usando o seguinte cálculo: Área de pico x concentração no padrão (mg/ml) x fator de diluição Concentração (% p/p) = Área em padrão x peso da amostra (mg)
[00238] A presença de cis-THC na preparação de CBD purificado derivado botanicamente exemplar foi surpreendente, pois é conhecido que o THC produzido pela planta de THC está na forma de (-)-trans-THC. Como tal, foi realizada a elucidação da estrutura do cis-THC. ELUCIDAÇÃO DE ESTRUTURA DE CIS-THC
[00239] A presença, isolamento e identificação de cis-THC foram determinados a partir da matéria-prima botânica produzida a partir de uma planta com alto teor de CBD e, em consequência, a preparação de CBD purificada derivada botanicamente resultante conforme descrito no Exemplo 1 foi necessária.
[00240] O cis-THC foi isolado e purificado com sucesso a partir do canabidiol (CBD), substância farmacológica botânica (BDS) pelo uso de cromatografia flash e LCMS preparativa. O material isolado foi submetido a testes extensivos, incluindo técnicas cromatográficas e espectrais, juntamente com um padrão cis-THC sintético para identificar o composto. Ele também foi comparado ao seu isômero configuracional; trans-THC.
[00241] A identidade do cis-THC foi confirmada por quatro técnicas espectrais e três técnicas cromatográficas. Os espectros do material isolado botanicamente em comparação com a amostra sintética, que confirmaram a estrutura ser cis-THC.
66 / 91
[00242] A identidade do cis-THC derivado de botânica foi confirmada pelas seguintes técnicas:
[00243] • Determinação de dados físicos e interpretação de resultados de espectroscopia molecular; incluindo: 1H-NMR, COSY-NMR, espectrometria de massa e tempo de voo quadrupolo.
[00244] • Comparação de dados físicos e espectrais de cis-THC produzido sinteticamente com os do material isolado botanicamente. Isso foi ainda confirmado por comparação com a estrutura previamente proposta do cis-THC da literatura.
[00245] A Figura 4 detalha um traço produzido usando o espectrômetro de massa que confirma a presença de cis-THC que foi isolado de material vegetal com alto teor de CBD. EXEMPLO 3: QUANTIFICAÇÃO DA RELAÇÃO DE TRANS-THC PARA CIS-THC PRESENTE EM PREPARAÇÕES DE CBD PURIFICADAS
BOTANICAMENTE DERIVADAS
[00246] Conforme descrito no Exemplo 1, a produção de uma preparação de CBD purificada derivada de botanicamente é um processo complexo que contém várias etapas resultando em diferentes tipos de materiais intermediários. Em primeiro lugar, as plantas com alto teor de CBD são colhidas, secas e enfardadas para produzir Matéria-Prima Botânica (BRM). O material enfardado é peletizado, extraído com CO2 líquido, refinado na preparação para o inverno e purificado na cristalização. O material de partida CBD BRM contém uma série de diferentes impurezas canabinoides presentes ao lado do composto principal CBD.
[00247] O presente exemplo procurou determinar a razão de trans-THC para cis-THC ao longo do processo de produção da preparação de CBD purificada derivada de botanicamente.
[00248] O tempo de retenção de trans-THC e cis-THC é diferente usando cromatografia de fase reversa, como mostrado na Figura 5. A
67 / 91 polaridade desses dois compostos é ligeiramente diferente, o que resulta em picos de eluição próximos em um método isocrático com resolução de linha de base.
[00249] A razão de trans-THC para cis-THC foi determinada em amostras obtidas do material em diferentes fases do processo usado para produzir a preparação de CBD purificada derivada de botanicamente descrita no Exemplo 1.
[00250] A proporção de trans-THC para cis-THC mudou ao longo do processo do CBD descarboxilado para a preparação de CBD purificado derivado de botanicamente como é descrito na Tabela 3.1 abaixo. TABELA 3.1 RELAÇÃO DE TRANS-THC PARA CIS-THC EM
MATERIAL CBD DURANTE OS ESTÁGIOS DE PROCESSAMENTO Razão média (trans- 1º quartil (trans- 3º quartil (trans- Amostra de CBD THC:cis-THC) THC:cis-THC) THC:cis-THC) CBD descarboxilado 3,6:1 3,1:1 3,8:1 CBD com CO2 extraído 3,3:1 3,0:1 3,6:1 CBD Winterizado 3,2:1 3,0:1 3,6:1 CBD purificado derivado de botanicamente 0,8:1 0,7:1 1,0:1
[00251] Como pode ser visto na Tabela 3.1 acima, a proporção de trans-THC para cis-THC muda ao longo do processamento da preparação de CBD purificada derivada botanicamente. A matéria-prima botânica uma vez descarboxilada tem uma proporção média de 3,6: 1 (trans-THC: cis-THC), essa proporção torna-se menor à medida que o material é processado com o material extraído com dióxido de carbono líquido tendo uma proporção média de 3,3: 1 (trans-THC:cis-THC) e o material que foi refinado pelo processo de winterização tendo uma relação mediana de 3,2: 1 (trans-THC: cis-THC). Finalmente, a etapa de purificação adicional de cristalização do material CBD pelo uso de um C5-C12 de cadeia linear ou alcano ramificado produz uma razão mediana de 0,8:1 (trans-THC:cis-THC).
[00252] A razão de trans-THC para cis-THC nos diferentes estágios de processamento também foi plotada usando uma curva de correlação de posto de Spearman, estes são detalhados na Figura 6. O ajuste da linha demonstra
68 / 91 uma mudança na proporção durante o processamento e possui um nível de confiança muito alto. Tal correlação demonstra controle sobre os estágios de processamento da preparação do CBD purificado derivado botanicamente, onde a retenção do isômero cis-THC é favorecida em relação ao trans-THC.
[00253] Como pode ser visto, a preparação de CBD purificada derivada botanicamente compreende tanto trans-THC quanto cis-THC. A proporção dos dois isômeros na preparação final altamente purificada é de 0,8:1 (trans-THC:cis-THC). EXEMPLO 4: QUANTIFICAÇÃO DA RELAÇÃO DE TRANS-THC PARA CIS-THC PRESENTE NAS PREPARAÇÕES BRUTAS DE CBD
[00254] A fim de determinar se tanto o trans-THC quanto o cis-THC existiam nas preparações de CBD bruto e também se ambos estavam presentes qual era a proporção destes, um estudo adicional foi realizado usando óleo CBD adquirido de fornecedores de óleo CBD.
[00255] Oito diferentes preparações de óleo de CBD bruto foram testadas e todas foram encontradas para compreender uma mistura de trans- THC e cis-THC. A Tabela 4.1 abaixo detalha as proporções encontradas nesses óleos. TABELA 4.1 RELAÇÃO DE TRANS-THC PARA CIS-THC EM
MATERIAL BRUTO DE CBD Número da amostra Razão média (trans-THC:cis-THC) 1 4,4:1 2 2,7:1 3 2,5:1 4 3,2:1 5 2,7:1 6 2,3:1 7 3,6:1 8 2,7:1
[00256] Como a Tabela 4.1 demonstra, a proporção de trans-THC para cis-THC varia dentro das diferentes preparações de óleo de CBD bruto obtidas de 2,3:1 a 4,4:1 (trans-THC:cis-THC). Estas razões estão longe do material CBD purificado derivado de botanicamente definido na presente invenção.
69 / 91 EXEMPLO 5: QUANTIFICAÇÃO DA FORMA ESTEREOISOMÉRICA DE CIS-THC PRESENTE NA PREPARAÇÃO DE CBD PURIFICADA DE
DERIVAÇÃO BOTÂNICA
[00257] O Exemplo 3 demonstra que as preparações de CBD purificado derivadas botanicamente compreendem tanto o trans-THC quanto o cis-THC a uma razão média de 0,8:1 (trans-THC e cis-THC). Conforme descrito no Exemplo 2 e na Figura 2, a molécula de THC possui 2 estereocentros que permitem a existência de quatro estereoisômeros: (+)- trans-THC; (-)-trans-THC; (+)-cis-THC e (-)-cis-THC. O presente exemplo buscou determinar se o cis-THC estava presente como o isômero (+)-cis- THC, o isômero (-)-cis-THC ou uma mistura dos dois.
[00258] Um método quiral empregando os princípios da cromatografia de fase normal foi desenvolvido, o qual pode separar (+)-cis-THC e (-)-cis- THC com sucesso.
[00259] Uma coluna quiral de carbamato de amilose foi usada com uma fase móvel empregando heptano isocrático com um modificador de etanol.
[00260] Uma amostra de cis-THC (98,2% puro por HPLC) foi isolada a partir de CBD purificado derivado de botanicamente e executada no método quiral, para a quiralidade a ser avaliada. O traço resultante é mostrado na Figura 7. Como pode ser visto no Trace C, há picos presentes para ambos (-)- cis-THC e (+)-cis-THC indicando que o cis-THC presente em preparações de CBD purificado derivadas de botanicamente está presente como uma mistura de ambos os isômeros.
[00261] A proporção aproximada de (-)-cis-THC para (+)-cis-THC presente foi calculada como sendo 9:1, conforme determinado pela área sob a curva. É provável que existam vários intervalos de razões de (-)-cis-THC a (+)-cis-THC, dependendo da fonte e do processamento do material de CBD. EXEMPLO 6: QUANTIFICAÇÃO DE COMPOSIÇÃO DE CBD
70 / 91
PRODUZIDO SINTETICAMENTE
[00262] Duas amostras diferentes de CBD produzido sinteticamente foram obtidas e executadas em um HPLC para comparar a composição do CBD de origem sintética com a do CBD purificado derivado de botanicamente. Ambas as preparações continham mais ou igual a 98% (p/p) de CBD.
[00263] Como pode ser visto na Figura 8, há uma diferença entre o CBD de origem sintética e o CBD purificado derivado de botanicamente. A amostra de CBD purificada derivada botanicamente tem picos que correspondem a CBD-C1, CBDV, CBD-C4, trans-THC e cis-THC, enquanto o CBD produzido sinteticamente não compreende esses compostos. EXEMPLO 7: PROPRIEDADES DE AUTOFLUORESCÊNCIA DE CBD
PURIFICADO BOTANICAMENTE DERIVADO E DE CBD SINTÉTICO
[00264] As propriedades físicas do espectro de emissão e excitação de CBD purificado derivado botanicamente e CBD sintético foram determinadas neste exemplo.
MÉTODOS SUBSTÂNCIAS DE TESTE
[00265] CBD purificado derivado de botanicamente (BOT) foi testado em duplicatas em seis concentrações de 100 mM em 100% DMSO ou 100% de etanol, e em 100 µM, 50 µM, 1 µM, 0,5 µM e 0,01 µM em PBS + 0,1% de etanol ou PBS + 0,1% DE DMSO contendo solução de veículo. A concentração de THC no CBD purificado derivado botanicamente usado foi 0,03% (p/p) de THC.
[00266] O CBD sintético (SIN) foi testado em duplicatas em cinco concentrações de 100 mM, 50 mM, 1 mM, 0,5 mM e 0,1 mM, em etanol 100% ou DMSO 100%.
PREPARAÇÃO DA MICROPLACA
[00267] 200 μL de cada amostra ou tampão foram adicionados às
71 / 91 microplacas em duplicata. A medição foi realizada no leitor de placa multimodal Ensight (Perkin Elmer).
SELEÇÃO DE COMPRIMENTO DE ONDA DE EXCITAÇÃO
[00268] Uma varredura de excitação foi usada para detectar o pico de excitação para cada substância de teste. A varredura de excitação foi definida de 230 a 380 nm e abaixo do comprimento de onda de emissão de 400 nm. A varredura de excitação também foi definida de 230 a 420 nm e abaixo do comprimento de onda de emissão de 440 nm. Em ambos os casos, um incremento de etapa de 2 nm foi usado para essas varreduras.
[00269] Com base nessas análises, os picos de comprimentos de onda de excitação para os dois comprimentos de onda de emissão tentativos foram determinados e usados para identificar os comprimentos de onda de excitação ideais.
SELEÇÃO DE COMPRIMENTO DE ONDA DE EMISSÃO
[00270] Para confirmar o pico de emissão da substância de teste, uma varredura de emissão foi realizada usando os picos de excitação identificados após a varredura de excitação. A varredura de excitação foi ajustada para começar para CBD purificado derivado botanicamente a 50 nm acima dos valores de excitação provisórios e para CBD sintético a 20 nm acima dos valores de excitação provisórios usando um incremento de etapa de 2 nm. Comprimentos de onda de até 800 nm foram varridos para emissão.
[00271] O comprimento de onda que dá a emissão máxima para as amostras foi definido como o comprimento de onda de emissão ideal para o comprimento de onda de excitação escolhido.
APRESENTAÇÃO DE DADOS
[00272] Os dados brutos foram derivados do software WorkOut Plus (versão 2.5, Perkin Elmer, Waltham, Massachusetts, EUA). Todos os dados extraídos do software foram verificados por duas pessoas para verificação completa antes da análise dos dados.
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[00273] Esses dados foram usados para gerar os dados aqui apresentados, representando em x o comprimento de onda (nm) e em y a intensidade fluorescente usando o software WorkOut Plus (versão 2.5, Perkin Elmer).
[00274] Os dados foram posteriormente plotados como gráficos XY usando GraphPad Prism (versão 8.0,2, La Jolla, USA).
RESULTADOS PONTOS DE PICO DE EXCITAÇÃO PARA CBD PURIFICADO BOTANICAMENTE DERIVADO E CBD SINTÉTICO EM DMSO
[00275] Os espectros de autofluorescência específicos distintos do perfil de DMSO para cada composto só puderam ser detectados na concentração mais alta de 100 mM.
[00276] Os dados espectroscópicos representativos para cada composto na concentração de 100 mM são mostrados na Figura 9.
[00277] Usando DMSO puro como veículo e com comprimento de onda de emissão definido em 400 ou 440 nm, os pontos de pico de excitação foram identificados para CBD purificado derivado botanicamente em 328 ou 332 nm; com picos monodispersos de leitura de fluorescência mais alta para CBD purificado derivado botanicamente em comparação com CBD sintético.
[00278] Usando DMSO puro como veículo e com comprimento de onda de emissão ajustado em 400 ou 440 nm, embora os pontos de pico de excitação tenham sido identificados para CBD sintético 282 ou 328 nm; estes se sobrepõem com picos para DMSO sugestivos de ausência de pico de excitação para este material nessas condições.
PONTOS DE PICO DE EMISSÃO PARA CBD PURIFICADO BOTANICAMENTE DERIVADO E CBD SINTÉTICO EM DMSO
[00279] A autofluorescência específica para cada composto só pôde ser detectada na concentração mais alta de 100 mM. Os dados sugeriram detecção de fluorescência específica baixa semelhante à do DMSO, em todas as
73 / 91 concentrações mais baixas.
[00280] Os dados espectroscópicos representativos para cada composto na concentração de 100 mM são mostrados na Figura 10.
[00281] Usando DMSO puro como veículo e com comprimento de onda de excitação definido em 326, conforme identificado neste estudo ou 370 nm com base na literatura, os pontos de pico de emissão foram identificados para CBD purificado derivado botanicamente em 398 ou 428 nm com um pico monodisperso de leitura de fluorescência mais alta em 326 nm
[00282] Ao usar DMSO puro como veículo e com comprimento de onda de excitação definido em 328/334/344/284 nm, os pontos de pico de excitação foram identificados para CBD sintético em 408/498/508/565 nm com um pico monodisperso de leitura de fluorescência mais alta em 565 nm. Como isso se sobrepõe ao pico do DMSO, não foi incluído no espectrograma.
PONTOS DE PICO DE EXCITAÇÃO PARA CBD PURIFICADO BOTANICAMENTE DERIVADO E CBD SINTÉTICO EM ETANOL
[00283] Os espectros de autofluorescência específicos distintos do perfil de etanol para cada composto só puderam ser detectados na concentração mais alta de 100 mM.
[00284] Os dados espectroscópicos representativos para cada composto na concentração de 100 mM são mostrados na Figura 11.
[00285] Ao usar etanol puro como veículo e com comprimento de onda de emissão definido em 400 nm, os pontos de pico de excitação foram identificados para CBD purificado derivado botanicamente em 328 nm e CBD sintético em 280 nm.
[00286] Ao usar etanol puro como veículo e com comprimento de onda de emissão definido em 440 nm, os pontos de pico de excitação foram identificados para CBD purificado derivado botanicamente em 330 nm e CBD sintético em 328 nm.
PONTOS DE PICO DE EMISSÃO PARA CBD PURIFICADO
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BOTANICAMENTE DERIVADO E CBD SINTÉTICO EM ETANOL
[00287] A autofluorescência específica para cada composto só pôde ser detectada na concentração mais alta de 100 mM. Os dados sugeriram detecção de fluorescência específica baixa semelhante à do etanol, em todas as concentrações mais baixas.
[00288] Os dados espectroscópicos representativos para cada composto na concentração de 100 mM são mostrados na Figura 12.
[00289] Usando-se etanol puro como veículo e com comprimento de onda de excitação definido em 326 nm, conforme identificado neste estudo ou 370 nm, com base na literatura, os pontos de pico de emissão foram identificados para CBD purificado derivado botanicamente em 404 nm ou 560 nm.
[00290] Usando-se etanol puro como veículo e com comprimento de onda de excitação definido em 326 e 340 nm, os pontos de pico de excitação foram identificados para CBD sintético entre 412 nm para ambos os comprimentos de onda.
CONCLUSÃO
[00291] Os dados apresentados neste exemplo sugerem que há diferença nos comprimentos de onda de excitação e emissão de CBD purificado derivado botanicamente e CBD sintético. Como tal, existe uma diferença aparente nas propriedades biofísicas dos dois compostos.
CONCLUSÃO DE DADOS DEMONSTRANDO PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DE CBD PURIFICADO BOTANICAMENTE DERIVADO
[00292] Os dados apresentados nos Exemplos 2 a 7 acima descrevem as propriedades físico-químicas da preparação de CBD purificada derivada botanicamente que foi produzida a partir de uma planta com alto teor de CBD.
[00293] Este CBD purificado derivado botanicamente compreende mais ou igual a 98% (p/p) de CBD e menos que ou igual a 2% (p/p) de outros
75 / 91 canabinoides. Os outros canabinoides presentes são THC em uma concentração menor ou igual a 0,1% (p/p); CBD-C1 em uma concentração menor ou igual a 0,15% (p/p); CBDV em uma concentração menor ou igual a 0,8% (p/p); e CBD-C4 a uma concentração inferior ou igual a 0,4% (p/p).
[00294] Esses dados demonstram adicionalmente que tanto o trans- THC quanto o cis-THC estão presentes no CBD purificado derivado botanicamente. Além disso, foi demonstrado que a razão do trans-THC para cis-THC é alterada e pode ser controlada pelo processo de processamento e purificação, variando de 3,3:1 (trans-THC:cis-THC) em seu estado descarboxilado não refinado a 0,8:1 (trans-THC:cis-THC) quando altamente purificado.
[00295] Finalmente, esses dados demonstram que o cis-THC encontrado em CBD purificado derivado botanicamente está presente como uma mistura de ambas as isoformas (+)-cis-THC e o (-)-cis-THC.
[00296] É de notar que a comparação do CBD purificado derivado de botanicamente difere muito na composição de um CBD sintético. No entanto, conforme fornecido pelos ensinamentos desta invenção, uma preparação de CBD pode ser produzida sinteticamente pela produção de uma composição com componentes duplicados.
DADOS QUE DEMONSTRAM A EFICÁCIA TERAPÊUTICA DE CBD PURIFICADO DE DERIVAÇÃO BOTÂNICA
[00297] Os exemplos a seguir descrevem dados gerados in vitro pelo uso de linhas de células e in vivo usando estudos em animais em áreas de doenças particulares que demonstram a eficácia superior da preparação de CBD purificado derivado de botanicamente em relação ao CBD sintético da mesma concentração e pureza.
[00298] A pureza da preparação de CBD purificada derivada de botanicamente usada nesses experimentos foi maior ou igual a 98%. A preparação de CBD incluiu menos ou igual a 2% de outros canabinoides,
76 / 91 incluindo THC, CBDV, CBD-C1 e CBD-C4. O THC estava presente a uma concentração menor ou igual a 0,1% (p/p); CBD-C1 em uma concentração menor ou igual a 0,15% (p/p); CBDV em uma concentração menor ou igual a 0,8% (p/p); e CBD-C4 a uma concentração inferior ou igual a 0,4% (p/p).
[00299] O THC está presente como trans-THC e cis-THC na preparação de CBD purificada derivada de botanicamente usada nos seguintes Exemplos. A proporção de trans-THC para cis-THC foi de aproximadamente 0,8:1 (trans-THC: cis-THC). O cis-THC estava presente como uma mistura com as isoformas (+)-cis-THC e (-)-cis-THC presentes. EXEMPLO 8: ESTUDO IN VITRO SOBRE PLASTICIDADE NEURAL E
DESENVOLVIMENTO DO CONE DE CRESCIMENTO
[00300] Este exemplo demonstra que certas concentrações de CBD purificado derivado de botanicamente são capazes de induzir a diferenciação celular e crescimento de neurite.
[00301] Foram realizados estudos para identificar os efeitos do CBD purificado derivado de botanicamente e do CBD sintético em células estaminais/progenitoras corticais cerebrais humanas derivadas de iPSC in vitro (hNSCs).
MÉTODOS CULTURA DE CÉLULAS-TRONCO CORTICAIS CEREBRAIS DERIVADAS DE IPSC HUMANAS (HNSCS)
[00302] Células-tronco neurais corticais cerebrais humanas derivadas de iPSC (hNSCs) (Axol Bioscience Inc., UK) foram cultivadas como monocamadas a uma densidade de 1,0 x 104 células/cm2 em placas de Petri de 100 mm de diâmetro. As células foram coletadas do criotubo original, suspensas em meio Plating-XF e plaqueadas em placas de Petri revestidas com solução de trabalho SureBondXF 1X preparada em D-PBS (sem cálcio ou magnésio). hNSCs foram incubados a 37°C e 5% CO2 e 24 horas após a incubação, o meio de plaqueamento foi substituído por meio de expansão
77 / 91 neural-XF fresco suplementado com os fatores de crescimento EGF humano recombinante e FGF2 humano recombinante (concentração final de 20 ng/ml (1X) de FGF2 e EGF). As culturas foram realimentadas com Expansão Neural-XF fresco suplementado com EGF e FGF2 a cada dois dias. Quando os hNSCs atingiram aproximadamente 80% de confluência, eles foram preparados para o tratamento. Axol Unlock-XF pré-aquecido foi usado para separar as células e após 3 minutos de incubação as células foram ressuspensas em meio de expansão neural-XF suplementado com EGF e FGF2. As células (1x104 células/cm2) foram então semeadas em placas de Petri revestidas com SureBondXF 1X e após 2 horas o meio foi substituído por Expansão Neural-XF fresco suplementado com EGF e FGF2.
TRATAMENTO CELULAR COM CANABINOIDES DE TESTE
[00303] hNSCs cultivados como descrito acima foram semeados a uma densidade de 1x104 células/cm2 em lamínulas revestidas com SureBondXF na presença de CBD purificado derivado de botanicamente; CBD sintético; ou veículo diluído no meio de diferenciação neural-XF (DM, sem fatores de crescimento) por 3-5 dias a 37°C em uma atmosfera de 5% CO2/95%.
[00304] Os canabinoides foram dissolvidos em etanol 95% (v/v) e adicionados ao meio para obter concentrações finais de 0,1 ou 1 μM de CBD.
[00305] Etanol foi adicionado às células tratadas com veículo durante todo o período de diferenciação de 3-5 dias, em que a concentração final nunca foi superior a 0,05% (v/v). IMUNO-HISTOQUÍMICA
[00306] Para a realização da imuno-histoquímica, as células foram fixadas com paraformaldeído 4% (p/v). A ligação não específica foi bloqueada com 10% (v/v) de soro fetal bovino e 0,1% (v/v) Triton X-100 e incubado com anticorpos primários: anti-Map2ab de camundongo (Sigma- Aldrich; 1:200) e GFAP anticoelho (DAKO; 1:200) ou anti-Gap43 de coelho (Synaptic System; 1:300 à temperatura ambiente durante 4 horas. Anticorpos
78 / 91 secundários - anti-Alexa594 de camundongo (Life Technologies; 1:100) e anti-Alexa488 de coelho (Life Technologies; 1:100) - foram usados para imunofluorescência. As células foram então contrastadas com DAPI, lavadas com PBS e cobertas com meio de montagem Aquatex (Merck, Darmstadt, Alemanha). A imunofluorescência foi estudada com um microscópio de epifluorescência (Leica AF6000) equipado com filtro apropriado e, a seguir, adquirida por meio de uma câmera digital (Leica, DFC 340) conectada ao microscópio e um software de análise de imagens (Leica, LAS AF). Nenhuma imunorreatividade foi encontrada nas amostras processadas para o controle da especificidade de cada anticorpo primário usado no estudo, que foi realizado pela omissão do anticorpo primário antes da adição do anticorpo secundário apropriado.
COLETA DE DADOS E ANÁLISE ESTATÍSTICA
[00307] O software Digital Leica LAS AF 2.2.0 (sistema Live Data Mode) foi usado para a contagem de Map2ab+DAPI+células . As imagens foram adquiridas com um microscópio Leica DMI6000 equipado com filtros adequados de azul (DAPI) e vermelho (MAP2) para contagem de células diferenciadas como violeta (fusão de DAPI, azul e MAP2, vermelho) e hNSCs como azul (apenas DAPI). Para cada condição experimental, células de 3 tubos diferentes foram analisadas em triplicata e 3 quadros foram coletados com ampliação de 20x. Os dados foram analisados com o software GraphPad Prism 6, versão 6.05 (GraphPad, Inc.) e são expressos como média ± SEM. As diferenças estatísticas entre os grupos foram determinadas por ANOVA de duas vias seguida por testes post hoc de Bonferroni para comparação entre as médias. Um nível de confiança de P<0,05 foi empregado para significância estatística.
RESULTADOS EFEITO DO CBD PURIFICADO BOTANICAMENTE DERIVADO E DO CBD SINTÉTICO NA NEUROGÊNESE E DIFERENCIAÇÃO
79 / 91
NEURONAL DE HNSCS
[00308] Duas diferentes preparações de CBD purificadas derivadas de botanicamente foram testadas em células-tronco neurais humanas cultivadas (hNSCs). O Lote 1 compreendeu aproximadamente 0,1% (p/p) de THC e o Lote 2 compreendeu 0,02% de THC (p/p). Doses de 0,1 e 1 µM foram usadas com CBD purificado derivado de botanicamente e CBD sintético.
[00309] Conforme mostrado na Tabela 8.1 abaixo, ambos os lotes de CBD purificado derivado de botanicamente induziram um aumento significativo na neurogênese e diferenciação neuronal de hNSCs, isto é indicado por um número aumentado de células MAP2-MAP2 + após incubação com CBD por 3 ou 5 dias. TABELA 8,1: PERCENTAGEM DO MAPA 2 + CÉLULAS APÓS 3 E 5
DIAS DE INCUBAÇÃO Média % MAP2 + Média % MAP2 + Amostra células células (3 dias) (5 dias) Veículo 4,59 ± 0,3 5,77 ± 0,23 CBD purificado derivado de botanicamente (lote 1) 0,1 µM 7,06 ± 0,11 *** 20,38 ± 0,86 *** CBD purificado derivado de botanicamente (lote 1) 1 µM 28,29 ± 1,7 *** 38,38 ± 1 *** CBD purificado derivado de botanicamente (lote 2) 0,1 µM 6,71 ± 0,91 *** 18,83 ± 1,22 *** CBD purificado derivado de botanicamente (lote 2) 1 µM 20,04 ± 1,37 *** 33,74 ± 1,83 *** CBD sintético 0,1µM 4,87 ± 0,1 6,02 ± 0,3 CBD sintético 1 µM 6,11 ± 0,3 7,09 ± 0,1 *** P<0,0001 vs células tratadas com veículo. Análise de variância de duas vias (ANOVA) seguida pelo teste post-hoc de Bonferroni para comparação de pares
[00310] O CBD purificado derivado de forma botânica a uma concentração de 1μM foi considerado mais potente do que a concentração de 0,1μM para ambos os lotes e em ambos os pontos de tempo (3 dias e 5 dias de tratamento). Curiosamente, as mesmas concentrações de CBD sintético não tiveram um efeito significativo na neurogênese ou diferenciação neuronal em relação às células tratadas com veículo.
EFEITO DO CBD PURIFICADO BOTANICAMENTE DERIVADO E DO CBD SINTÉTICO NO SOBRECRESCIMENTO AXONAL E DA DIFERENCIAÇÃO NEURONAL DE HNSCS
[00311] Este estudo envolveu o exame do efeito dos dois compostos de
80 / 91 teste na diferenciação neuronal de hNSCs após 3 ou 5 dias de tratamento usando imunocitoquímica GAP43. Como mostrado na Tabela 8.2 abaixo, após 3 e 5 dias de tratamento com CBD purificado derivado botanicamente, aumentou significativamente a neurogênese aumentando o alongamento da neurita, conforme confirmado pela expressão de GAP43 na grande maioria das células. TABELA 8,2: PORCENTAGEM DO GAP43 + CÉLULAS APÓS 3 E 5
DIAS DE INCUBAÇÃO Média % GAP43+ células Média % GAP43+ células Amostra (3 dias) (5 dias) Não tratado 5,96 ± 1,05 7,08 ± 1,5 CBD purificado derivado de botanicamente 1µM 26,39 ± 3,40 37,32 ± 0,9 CBD sintético 1 µM 8,40 ± 2,0 9,15 ± 1,6
CONCLUSÃO
[00312] Juntos, esses estudos indicam que o CBD purificado derivado botanicamente, que compreende menos ou igual a 2% de outros canabinoides, incluindo THC, CBD-C1, CBDV e CBD-C4, são capazes de induzir diferenciação e sobrecrescimento de neurites.
[00313] Notavelmente, o CBD sintético (que não contém esses outros canabinoides) parece não ter nenhum efeito na neurogênese e na diferenciação de hNSCs quando fornecido na mesma concentração do CBD purificado derivado de botanicamente.
[00314] O efeito mostrado pelo CBD purificado derivado botanicamente na neurogênese e crescimento de neurites pode ser importante para o tratamento de doenças neurodegenerativas ou lesões cerebrais.
[00315] Exemplo 9: Comparação de CBD purificado derivado de botânica e CBD sintético em um modelo de epilepsia de camundongo
[00316] Este exemplo demonstra o efeito de CBD purificado derivado de botanicamente e CBD sintético em camundongos em um teste de convulsão de eletrochoque máximo.
MÉTODOS ANIMAIS E CONDIÇÕES EXPERIMENTAIS
81 / 91
[00317] Este estudo foi realizado usando camundongos C57Bl6 machos, pesando entre 23,6-31,2 g, que foram adquiridos de um criador licenciado (Charles River, UK). Camundongos ingênuos foram aclimatados à sala de procedimentos em suas gaiolas, com comida e água disponíveis ad libitum. Os animais foram alojados em grupos de 2-3, em gaiolas padrão em um ciclo claro-escuro de 12 horas/12 horas. Todos os animais foram marcados com a cauda e pesados no início do estudo. Os animais foram atribuídos aleatoriamente a veículos ou grupos de tratamento. FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS (AED)
[00318] Os seguintes medicamentos foram usados neste estudo: CBD sintético (SIN) e CBD purificado derivado de botanicamente (BOT). O veículo de controle usado foi (1:1:18), que era 5% de etanol, 5% de Kolliphor, 90% de solução salina, e foi amplamente usado em testes semelhantes de convulsão. Todas as drogas foram dissolvidas no veículo de controle para comparação. Os animais foram dosados (10 ml/kg) i.p. 60 minutos antes da administração do teste de convulsão por eletrochoque máximo (MES). Além do grupo de veículo, os grupos de dosagem usados para cada tratamento e incluíram doses de 10, 50, 100 (Experimento 1 apenas), 150 e 200 mg/kg para CBD (SIN) e CBD (BOT). O número de animais em cada um desses grupos foi de 10 (n = 10).
[00319] Dois experimentos separados foram realizados usando dois lotes diferentes de CBD purificado derivado de botanicamente. No primeiro experimento, a concentração de THC em CBD purificado derivado botanicamente foi de 0,02% de THC (p/p), enquanto no segundo experimento a concentração de THC no CBD purificado derivado botanicamente foi de aproximadamente 0,1% de THC (p/p). TESTE DE APTIDÃO DE ELETROCHOQUE MÁXIMO (MES)
[00320] A atividade protetora de CBD (SIN) e CBD (BOT) foi avaliada e expressa em doses eficazes (ED50 em mg/kg), protegendo 50% dos
82 / 91 camundongos contra convulsões tônicas induzidas por MES. As eletroconvulsões foram produzidas por uma intensidade de corrente fixa de 30 mA e eletrochoque administrado pela córnea (duração de 0,2 segundos). Os camundongos foram avaliados individualmente para convulsões seguindo este eletrochoque administrado cornealmente alto pré-determinado (30mA) de intensidade suficiente para produzir convulsões tônicas de extensão dos membros posteriores em 100% dos animais de controle. A indução da convulsão foi medida como um efeito tudo ou nada classificado como presente (+) ou ausente (0) para cada animal. Os dados foram coletados por um observador que desconhecia o tratamento para cada animal e expressos como o número total de + se 0s para cada grupo de tratamento. A inibição percentual do grupo tratado com veículo relevante (o grau de proteção em relação aos controles tratados com veículo) foi então gerada.
ANÁLISE ESTATÍSTICA
[00321] Todos os testes estatísticos foram realizados usando GraphPad Prism versão 7.0 para Windows (GraphPad Software, San Diego, CA). As doses eficazes (ED50 em mg/kg), protegendo 50% dos camundongos contra convulsões tônicas induzidas por MES para CBD (SIN) e CBD (BOT) foram calculadas no Prisma usando resposta à dose sigmoidal - inclinação variável e análise log-probit. Os valores de ED50 de CBD (SIN e CBD) foram comparados usando a abordagem de teste t para comparar dois valores de melhor ajuste de um experimento para avaliar estatisticamente a significância das diferenças entre eles.
RESULTADOS
[00322] Os efeitos anticonvulsivantes mostrados por determinadas doses de CBD (SIN) e CBD (BOT 0,02% THC) foram analisados por análises de curva sigmoidal, como mostrado na Figura 13. Os valores de ED50 foram derivados dessas curvas sigmoidais como CBD (SIN): 77.63 mg/kg e CBD (BOT 0,02% THC): 70,22 mg/kg,
83 / 91
[00323] Esses valores de ED50 foram comparados estatisticamente usando a abordagem de teste t para dois valores de melhor ajuste de um experimento. Como resultado, esses valores de ED50 foram determinados estatisticamente diferentes, conforme mostrado na Tabela 9.1 abaixo (p = 0,0013).
[00324] As doses de camundongo foram convertidas em dose equivalente humana (HED) de 10 mg / kg, assumindo 60 kg humano, e a diferença em HED usando CBD (BOT 0,02% THC) em relação a CBD (SIN) é de 10,00%. TABELA 9,1: EXPERIMENTO 1 – ANÁLISE DA ABORDAGEM DO TESTE T PARA COMPARAR O ED50 DE CBD (SIN) VERSUS CBD (BOT 0,02% THC) E CONVERSÃO DE DOSE SUBSEQUENTE PARA DOSE HUMANA EQUIVALENTE (HED) CBD (SIN) CBD (BOT) Teste t CBD (SIN) CBD (BOT) Diferente em Análise ED50 (mg/kg) ED50 (mg/kg) (Valor de p) HED - mg HED - mg HED (%) curva sigmoidal - 77,60 70,20 0,0013 600,0 542,8 10,0 topo constate
[00325] Os efeitos anticonvulsivantes mostrados por determinadas doses de CBD (SIN) e CBD (BOT 0,02% THC) foram analisados por análises de curva sigmoidal, como mostrado na Figura 14. Os valores de ED50 foram derivados dessas curvas sigmoidais como CBD (SIN): 77.40 mg/kg e CBD (BOT 0,1% THC): 57,94 mg/kg,
[00326] Esses valores de ED50 foram comparados estatisticamente usando a abordagem de teste t para dois valores de melhor ajuste de um experimento. Como resultado, esses valores de ED50 foram determinados estatisticamente diferentes, conforme descrito na Tabela 9.2 (p = 0,0000015).
[00327] As doses de camundongo foram convertidas em dose equivalente humana (HED) de 10 mg / kg, assumindo 60 kg humano, e a diferença em HED usando CBD (BOT 0,08% THC) em relação a CBD (SIN) é de 28,75%. TABELA 9,2: EXPERIMENTO 2 – ANÁLISE DA ABORDAGEM DE
84 / 91 TESTE T PARA COMPARAR O ED50 DE CBD (SIN) VERSUS CBD (APROX. 0,1% THC) E CONVERSÃO DE DOSE SUBSEQUENTE PARA DOSE HUMANA EQUIVALENTE (HED) CBD (SIN) CBD (BOT) Teste t CBD (SIN) CBD (BOT) Diferente em Análise ED50 ED50 (mg/kg) (Valor de p) HED - mg HED - mg HED (%) (mg/kg) curva sigmoidal - 77,40 57,94 0,0000015 600,0 449,15 28,75 topo constate
CONCLUSÃO
[00328] Os dados gerados neste estudo indicam que o tratamento com CBD purificado derivado botanicamente é mais eficaz do que o tratamento com CBD sintético no modelo de eletrochoque máximo de epilepsia.
[00329] Esses dados são significativos, pois demonstram que tal composição de CBD pode ser útil no tratamento da epilepsia. EXEMPLO 10: COMPARAÇÃO DE CBD PURIFICADO
BOTANICAMENTE DERIVADO E CBD SINTÉTICO EM UM MODELO ANIMAL DE ESQUIZOFRENIA
[00330] O efeito do PCP no teste de reconhecimento de objeto novo (NOR) é um modelo de déficits de memória de reconhecimento visual semelhantes aos observados na esquizofrenia. Os antipsicóticos atípicos, clozapina e risperidona, podem atenuar o déficit. O estudo foi desenhado para determinar se o CBD purificado derivado de botanicamente e/ou o CBD sintético poderiam atenuar os déficits no reconhecimento de novos objetos causados pela administração de PCP.
MÉTODOS
[00331] Ratos fêmeas Lister encapuzados foram usados para esta experiência. Os ratos foram alojados em grupos de 5 em condições laboratoriais padrão sob um ciclo luz: escuridão de 12 horas, com as luzes acesas às 07:00 horas. O teste foi realizado na fase leve. Os ratos foram atribuídos aleatoriamente a dois grupos de tratamento e tratados com veículo, n=20 (água destilada, i.p.) ou cloridrato de fenciclidina (PCP), n=100 (2
85 / 91 mg/kg, i.p. duas vezes ao dia durante 7 dias). O PCP foi dissolvido em água destilada. Isto foi seguido por um período de lavagem de 7 dias antes de os ratos serem testados após tratamento agudo com CBD, risperidona ou veículo.
[00332] A risperidona (0,1 mg / kg) foi dissolvida em um volume mínimo de ácido acético, completado o volume com água destilada e o pH ajustado para 6 com NaOH 0,1 M e administrado por via i.p. via em um volume de 1 ml/kg, 120 minutos antes do teste.
[00333] CBD purificado derivado de botanicamente foi testado a 2, 10, 20 ou 100 mg/kg e foi dissolvido em 2:1:17 (Etanol:Cremofor: Salina 0,9%) e administrado por via i.p. em um volume de 5 ml/kg, 60 minutos antes do teste. A concentração de THC no CBD purificado derivado botanicamente foi 0,03% (p/p) de THC.
[00334] O CBD sintético a 1, 2, 5, 10 ou 20 mg/kg foi dissolvido em 2:1:17 (Etanol:Cremofor:Salina 0,9%) e administrado por via i.p. em um volume de 5 ml/kg, 120 minutos antes do teste.
[00335] Os ratos foram autorizados a habituar-se à caixa de teste vazia e ao ambiente da sala de teste comportamental durante uma hora no dia 1. Antes do teste comportamental no dia 2, os ratos receberam uma habituação adicional de 3 minutos.
[00336] Após o período de habituação de 3 minutos, os ratos recebem duas tentativas de 3 minutos (T1 e T2), que foram separadas por um intervalo entre tentativas de 1 minuto na gaiola durante a qual os objetos foram trocados. O comportamento em todas as tentativas foi gravado em vídeo para subsequente pontuação às cegas.
[00337] No ensaio de aquisição (T1), os animais foram autorizados a explorar dois objetos idênticos (A1 e A2) por 3 minutos. No ensaio de retenção (T2), os animais foram autorizados a explorar um objeto familiar (A) de T1 e um objeto novo (B) por 3 minutos. O objeto familiar apresentado durante T2 era uma duplicata de objetos apresentados em T1, a fim de evitar
86 / 91 quaisquer rastros olfativos.
[00338] A exploração do objeto foi definida por animais lambendo, cheirando ou tocando um objeto com as patas dianteiras enquanto farejava o objeto, mas a exploração do objeto não incluía um animal encostado, virando- se, em pé ou sentado em um objeto. O (s) tempo (s) de exploração de cada objeto (A, B, familiar e novo) em cada tentativa foram registrados usando dois cronômetros e os seguintes fatores foram calculados: tempo total de exploração de ambos os objetos na tentativa de aquisição, tempo total de exploração de ambos os objetos no teste de retenção. A habituação da atividade exploratória incluiu o tempo de exploração, medido pelo número de linhas cruzadas, para ambos os ensaios.
[00339] Todos os dados foram avaliados quanto à normalidade usando o teste de normalidade D’Agostino e Pearson. Os dados não distribuídos normalmente foram analisados usando Kruskal-Wallis seguido por comparações planejadas com a correção de Dunn. Os dados normalmente distribuídos foram analisados usando ANOVA de uma via seguida por comparações planejadas com correção de Sidak. Todas as análises foram realizadas usando GraphPad Prism V7.03.
RESULTADOS
[00340] Como mostrado na Figura 15, o CBD purificado derivado de botanicamente (2-100 mg/kg i.p., 120 min ppt) atenuou um déficit subcrônico induzido por PCP no reconhecimento de novos objetos em ratos (n = 9-10 por grupo), com uma dose mínima efetiva (MED) de 2 mg/kg, (p=<0,05).
[00341] Como mostrado na Figura 16, o CBD sintético (2-100 mg/kg i.p., 120 min ppt) atenuou um déficit subcrônico induzido por PCP no reconhecimento de novos objetos no rato (n = 8-10 por grupo), com uma dose mínima efetiva (MED) de 10 mg/kg, (p=<0,01).
[00342] Curiosamente, a diferença na potência (dose eficaz mínima) entre o CBD sintético e o CBD purificado derivado de botanicamente
87 / 91 significa que em um ser humano de 70 kg dosado a 20 mg/kg/dia de CBD, há uma diferença significativa na quantidade de CBD necessária. Como mostrado abaixo:
[00343] Dose do rato de 2mg/kg/dia = (2 x 0,16) = 0,32 mg/kg/dia em um humano = (0,32 x 70) = 22,4 mg/dia para CBD altamente purificado de origem botânica.
[00344] Dose do rato de 10mg/kg/dia = (10 x 0,16) = 1,6 mg/kg/dia em um humano = (1,6 x 70) = 112 mg/dia para CBD sintético
[00345] Os cálculos são baseados na orientação de conversão de dose da FDA de animal para humano (para converter uma dose de mg/kg em um rato em uma dose equivalente em mg/kg humano, a dose de rato é multiplicada por 0,16).
CONCLUSÃO
[00346] O CBD purificado derivado de botanicamente demonstrou ser útil na atenuação do déficit induzido por PCP subcrônico no reconhecimento de novos objetos em ratos a uma dose eficaz mínima (MED) muito mais baixa do que o CBD sintético, sugerindo que seria uma opção de tratamento útil na esquizofrenia e condições associadas.
[00347] Dada a diferença de potência, o uso de CBD sintético em um ser humano exigiria cinco vezes a quantidade de CBD do que o CBD purificado derivado de botanicamente. Essa diferença de potência é importante, visto que o CBD é um composto caro de se produzir, seja por via sintética ou botânica. EXEMPLO 11: COMPARAÇÃO DE ALTAS CONCENTRAÇÕES DE THC
EM COMBINAÇÃO COM CBD PURIFICADO BOTANICAMENTE DERIVADO EM UM MODELO ANIMAL DE ESQUIZOFRENIA
[00348] O novo teste de reconhecimento de objeto (NOR), conforme descrito no Exemplo 9 acima, é um modelo de déficits de memória de reconhecimento visual semelhantes aos observados na esquizofrenia. O
88 / 91 estudo foi desenhado para determinar se concentrações mais altas de THC, como são comumente encontradas em preparações vernaculares de óleo de CBD, afetariam a capacidade do CBD purificado derivado botanicamente de atenuar os déficits no reconhecimento de novos objetos causados pela administração de PCP em ratos.
[00349] As preparações vernaculares de CBD compreendem tipicamente entre 3 e 20% (p/p) de THC.
MÉTODOS
[00350] O mesmo método que é descrito no Exemplo 10 acima foi empregado nesta experiência.
[00351] O CBD purificado derivado de forma botânica foi testado a 20 mg/kg com uma adição de 10% (p/p) ou 20% (p/p) de THC adicionado ao CBD. O CBD purificado derivado de botanicamente que compreendia 0,08% de THC foi feito até 10% de THC e 20% de THC com THC purificado de derivado botanicamente.
[00352] Os canabinoides foram dissolvidos em 2:1:17 (Etanol:Cremofor:Salina 0,9%) e administrados por via i.p. em um volume de 5 ml/kg, 120 minutos antes do teste.
[00353] O teste comportamental foi realizado conforme descrito no Exemplo 10 acima.
[00354] Todos os dados foram avaliados quanto à normalidade usando o teste de normalidade D’Agostino e Pearson. Os dados não distribuídos normalmente foram analisados usando Kruskal-Wallis seguido por comparações planejadas com a correção de Dunn. Os dados normalmente distribuídos foram analisados usando ANOVA de uma via seguida por comparações planejadas com correção de Sidak. Todas as análises foram realizadas usando GraphPad Prism V7.03.
RESULTADOS
[00355] Os animais tratados com o CBD purificado derivado de
89 / 91 botanicamente compreendendo 20% (p/p) de THC foram considerados sedados e, como tal, nenhum dado foi gerado em relação ao novo objeto de reconhecimento para este grupo.
[00356] Alguns dos animais tratados com o CBD purificado derivado de botanicamente compreendendo 10% (p/p) de THC também foram considerados sedados e, como tal, os dados foram gerados apenas com cinco dos 15 animais de teste para este grupo.
[00357] Como pode ser visto nas Figuras 17 a 19, os animais tratados com CBD purificado derivado de botanicamente a 20 mg/kg foram capazes de atenuar o déficit induzido por PCP subcrônico no reconhecimento de novos objetos. Curiosamente, foi observado que este efeito foi removido em animais que foram tratados com CBD purificado derivado de botanicamente compreendendo 10% (p/p) de THC.
[00358] A Figura 17 demonstra que o CBD purificado derivado botanicamente (20 mg/kg i.p., 120 min ppt) atenuou um déficit induzido por PCP subcrônico no reconhecimento de novos objetos em ratos (n = 15 por grupo), (p = <0,001). Enquanto no grupo administrado CBD (20 mg/kg) mais THC (1,984 mg/kg, i.p., 120 min ppt) este efeito foi perdido (n=5). Ocorreram efeitos semelhantes aos observados nos ratos PCP tratados com veículo.
[00359] A Figura 18 detalha o índice de discriminação (DI) em ratos tratados com CBD purificado derivado de botanicamente e suplementado com THC a 10 e 20% (p/p). Os ratos tratados com CBD purificado derivado de botanicamente (20 mg/kg i.p., 120 min ppt) tiveram um DI que foi semelhante aos ratos não tratados com PCP (n = 15 por grupo), (p = <0,01). Enquanto no grupo administrado CBD (20 mg/kg) mais THC (1,984 mg/kg, i.p., 120 min ppt) este efeito foi perdido (n=5).
[00360] A Figura 19 detalha o número de cruzamentos de linha em ratos tratados com CBD purificado derivado de botanicamente suplementado
90 / 91 com THC a 10 e 20% (p/p). Os ratos tratados com CBD (20 mg / kg) mais THC (1.984 mg/kg, i.p., 120 min ppt) tiveram um número reduzido de cruzamentos de linha (n=5).
CONCLUSÃO
[00361] Como tal, pareceria que uma pequena concentração de THC como é encontrada no CBD purificado derivado de botanicamente é eficaz, no entanto, aumentar a concentração de THC para os níveis encontrados em preparações vernaculares de CBD é prejudicial para o déficit cognitivo e social.
CONCLUSÃO DE DADOS DEMONSTRANDO A EFICÁCIA TERAPÊUTICA DE CBD PURIFICADO DE DERIVAÇÃO BOTÂNICA
[00362] Os dados apresentados nos Exemplos 8 a 11 acima descrevem as propriedades farmacológicas da preparação de CBD purificada derivada botanicamente que foi produzida a partir de uma planta com alto CBD em comparação com CBD sintético.
[00363] Como determinamos nos Exemplos 2 a 7, o CBD purificado derivado botanicamente usado nessas experiências tem uma composição precisa que difere daquela do CBD sintético, embora as duas composições tenham a mesma concentração de CBD.
[00364] Esses dados demonstram em três modelos diferentes que o CBD purificado derivado botanicamente é mais eficaz do que o CBD sintético. Esses dados são surpreendentes, dado que a diferença na composição entre os dois tipos de CBD testados está apenas dentro do que pode ser considerado impurezas.
[00365] Esses dados são importantes em muitos aspectos. Em primeiro lugar, ao tratar um paciente com uma doença ou condição, o médico deseja assegurar o tratamento mais eficaz possível. Estes dados mostram que o CBD purificado derivado botanicamente é mais eficaz do que o CBD sintético e, como tal, é uma opção de tratamento mais valiosa, particularmente em
91 / 91 pacientes que sofrem de condições de difícil tratamento, como muitas das síndromes de epilepsia, como a síndrome de Dravet ou a síndrome de Lennox-Gastaut.
[00366] Em segundo lugar, os resultados desses experimentos demonstraram que o CBD purificado derivado de botanicamente é eficaz em uma dose mínima eficaz mais baixa do que o CBD sintético. Como tal, ao administrar o CBD purificado derivado botanicamente, uma quantidade menor da composição pode ser fornecida. Isso tem muitos benefícios, incluindo um menor custo dos produtos, efeitos colaterais potencialmente mais baixos e adesão do paciente.
[00367] Além disso, esses dados também demonstram que o uso de uma fonte não refinada de CBD, como a encontrada em varejistas de óleo de CBD, não produz os mesmos benefícios eficazes que são observados com CBD purificado derivado de botanicamente. Os efeitos prejudiciais mostrados na cognição quando a quantidade de THC no CBD foi aumentada para níveis vernáculos sugere que tais composições não seriam adequadas para o tratamento de muitas doenças e condições.
[00368] Em resumo, a composição precisa dos componentes dentro do CBD purificado derivado de botanicamente são de grande benefício. Tal composição pode ser reproduzida usando CBD de origem botânica ou componentes que são produzidos sinteticamente.

Claims (43)

REIVINDICAÇÕES
1. Preparação de canabidiol (CBD), caracterizada pelo fato de que compreende mais ou igual a 98% (p/p) de CBD e menos ou igual a 2% (p/p) de outros canabinoides, em que o menos ou igual a 2% (p/p) de outros canabinoides compreende os canabinoides tetra-hidrocanabinol (THC); canabidiol-C1 (CBD-C1); canabidivarina (CBDV); e canabidiol-C4 (CBD- C4), e em que o THC está presente como uma mistura de trans-THC e cis- THC.
2. Preparação de canabidiol (CBD) caracterizada pelo fato de que compreende mais ou igual a 98% (p/p) de CBD e menos ou igual a 2% (p/p) de outros canabinoides, em que o menos ou igual a 2% (p/p) de outros canabinoides compreende os canabinoides tetra-hidrocanabinol (THC); canabidiol-C1 (CBD-C1); canabidivarina (CBDV); e canabidiol-C4 (CBD- C4), e em que o THC está presente como uma mistura de trans-THC e cis- THC para uso como um medicamento.
3. Preparação de canabidiol (CBD) caracterizada pelo fato de que compreende mais ou igual a 98% (p/p) de CBD e menos ou igual a 2% (p/p) de outros canabinoides, em que o menos ou igual a 2% (p/p) de outros canabinoides compreende os canabinoides tetra-hidrocanabinol (THC); canabidiol-C1 (CBD-C1); canabidivarina (CBDV); e canabidiol-C4 (CBD- C4), e em que o THC está presente como uma mistura de trans-THC e cis- THC para uso no tratamento de doenças e afecções do neurodesenvolvimento.
4. Preparação de canabidiol (CBD) caracterizada pelo fato de que compreende mais ou igual a 98% (p/p) de CBD e menos ou igual a 2% (p/p) de outros canabinoides, em que o menos ou igual a 2% (p/p) de outros canabinoides compreende os canabinoides tetra-hidrocanabinol (THC); canabidiol-C1 (CBD-C1); canabidivarina (CBDV); e canabidiol-C4 (CBD- C4), e em que o THC está presente como uma mistura de trans-THC e cis- THC para uso no tratamento de epilepsia.
5. Preparação de canabidiol (CBD) caracterizada pelo fato de que compreende mais ou igual a 98% (p/p) de CBD e menos ou igual a 2% (p/p) de outros canabinoides, em que o menos ou igual a 2% (p/p) de outros canabinoides compreende os canabinoides tetra-hidrocanabinol (THC); canabidiol-C1 (CBD-C1); canabidivarina (CBDV); e canabidiol-C4 (CBD- C4), e em que o THC está presente como uma mistura de trans-THC e cis- THC para uso no tratamento de esquizofrenia.
6. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a preparação compreende não mais que 1,5% (p/p) de THC com base na quantidade total de canabinoide na preparação.
7. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a preparação compreende cerca de 0,01% a cerca de 0,1% (p/p) de THC com base na quantidade total de canabinoide na preparação.
8. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a preparação compreende cerca de 0,02% a cerca de 0,05% (p/p) de THC com base na quantidade total de canabinoide na preparação.
9. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a mistura de trans-THC e cis-THC está presente a uma razão de cerca de 3,6:1 trans- THC:cis-THC.
10. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a mistura de trans-THC e cis-THC está presente a uma razão de cerca de 0,8:1 trans- THC:cis-THC.
11. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a preparação compreende cerca de 0,1% a cerca de 0,15% (p/p) de CBD-C1 com base na quantidade total de canabinoide na preparação.
12. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a preparação compreende cerca de 0,2% a cerca de 0,8% (p/p) de CBDV com base na quantidade total de canabinoide na preparação.
13. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a preparação compreende cerca de 0,3% a cerca de 0,4% (p/p) de CBD-C4 com base na quantidade total de canabinoide na preparação.
14. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma porção de pelo menos um dos canabinoides presentes na preparação de CBD é isolada do material de planta de cannabis.
15. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma porção do CBD presente na preparação de CBD é isolada do material de planta de cannabis.
16. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma porção do THC presente na preparação de CBD é isolada do material de planta de cannabis.
17. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma porção do CBD-C1 presente na preparação de CBD é isolada do material de planta de cannabis.
18. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma porção do CBDV presente na preparação de CBD é isolada do material de planta de cannabis.
19. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma porção do CBD-C4 presente na preparação de CBD é isolada do material de planta de cannabis.
20. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que substancialmente todo dentre pelo menos um dos canabinoides presentes na preparação de CBD é isolado do material de planta de cannabis.
21. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que substancialmente todo o CBD presente na preparação de CBD é isolado do material de planta de cannabis.
22. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que substancialmente todo o THC presente na preparação de CBD é isolado do material de planta de cannabis.
23. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que substancialmente todo o CBD-C1 presente na preparação de CBD é isolado do material de planta de cannabis.
24. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que substancialmente todo o CBDV presente na preparação de CBD é isolado do material de planta de cannabis.
25. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que substancialmente todo o CBD-C4 presente na preparação de CBD é isolado do material de planta de cannabis.
26. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que substancialmente todos os canabinoides presentes na preparação de CBD são isolados do material de planta de cannabis.
27. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 26, caracterizada pelo fato de que o material de planta de cannabis é de uma planta Cannabis sativa, Cannabis indica ou Cannabis ruderalis.
28. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 26, caracterizada pelo fato de que a planta de cannabis é um quimiotipo de cannabis que contém alto CBD.
29. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma porção de pelo menos um dos canabinoides presentes na preparação de CBD é preparada sinteticamente.
30. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma porção do CBD presente na preparação de CBD é preparada sinteticamente.
31. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma porção do THC presente na preparação de CBD é preparada sinteticamente.
32. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma porção do CBD-C1 presente na preparação de CBD é preparada sinteticamente.
33. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma porção do CBDV presente na preparação de CBD é preparada sinteticamente.
34. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma porção do CBD-C4 presente na preparação de CBD é preparada sinteticamente.
35. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que substancialmente todo dentre pelo menos um dos canabinoides presentes na preparação de CBD é preparado sinteticamente.
36. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que substancialmente todo o CBD presente na preparação de CBD é preparado sinteticamente.
37. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que substancialmente todo o THC presente na preparação de CBD é preparado sinteticamente.
38. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que substancialmente todo o CBD-C1 presente na preparação de CBD é preparado sinteticamente.
39. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que substancialmente todo o CBDV presente na preparação de CBD é preparado sinteticamente.
40. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que substancialmente todo o CBD-C4 presente na preparação de CBD é preparado sinteticamente.
41. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que substancialmente todos os canabinoides presentes na preparação de CBD são preparados sinteticamente.
42. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio neurodegenerativo é doença de Alzheimer; Mal de Parkinson; tremor essencial; esclerose lateral amiotrófica (ALS); Doença de Huntington; Ataxia de Friedreich; esclerose múltipla; demência frontotemporal; doença de príon; Demência de corpo de Lewy; paralisia supranuclear progressiva; demência vascular; hidrocefalia de pressão normal; lesão traumática da medula espinhal; Demência por HIV; neurotoxicidade induzida por álcool; Síndrome de Down; distúrbios do movimento do sistema nervoso central e/ou periférico; doenças do neurônio motor (MND); atrofia muscular espinhal; ou qualquer outra doença neurológica ou neurodegenerativa psiquiátrica relacionada; dano cerebral; lesão cerebral; disfunção cerebral; disgrafia; disartria; apraxia; agnosia; amnesia; tontura; vertigem; coma; derrame; dano da medula espinhal; lesão da medula espinhal; distúrbios da medula espinhal; neuropatia central; neuropatia periférica; distúrbio do nervo craniano; trigeminal neuralgia; tumores do sistema nervoso; infecções do cérebro ou medula espinhal; encefalite; meningite; doença de príon; síndrome complexa de dor regional; um distúrbio do sistema nervoso autônomo; neuropatia autonômica; disautonomia; síndrome de taquicardia postural ortostática (POTS); síncope neurocardiogênica (NCS); atrofia de múltiplos sistemas (MSA); neuropatia hereditária sensorial e autonômica (HSAN); síndrome de Holmes-Adie (HAS); um distúrbio do sono; narcolepsia; dor; enxaqueca; cefaleia em salvas; cefaleia tensional; dor nas costas; dor na lombar; dor no pescoço; dor neuropática; dor de câncer; alodinia; dor artrítica; dor inflamatória; um distúrbio neuropsiquiátrico; distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade; autismo; Síndrome de Tourette; transtorno obsessivo- compulsivo; um distúrbio do espectro do autismo; Síndrome de Rett; Síndrome do X Frágil; Síndrome de Angelman; distúrbio hipercinético; doença mitocondrial; distonia; um câncer; câncer cerebral; glioma; câncer de mama; câncer hepático; câncer pulmonar; câncer de pâncreas; melanoma; câncer ovariano; câncer gástrico; renal câncer; câncer da bexiga; vício; vício em nicotina; fumo; alcoolismo; vício em drogas; distúrbio do uso da cannabis; um distúrbio mental; distúrbio de estresse pós-traumático; ansiedade; psicose precoce; esquizofrenia; um distúrbio cognitivo; derrame; isquemia cardíaca; doença arterial coronariana; tromboembolismo; infarto do miocárdio; doença isquêmica relacionada; um distúrbio gastrointestinal; doença inflamatória intestinal; Doença de Crohn; colite ulcerativa; náusea;
vômito; êmese; enjoo; náusea induzida por quimioterapia; náusea induzida por quimioterapia vômito; inflamação; artrite; artrite reumatoide; osteoartrite; diabetes; hipertensão arterial; mal controle de insulina; supressão de apetite; anorexia; encefalopatia hipóxico-isquêmica neonatal (NHIE); um doença degenerativa do músculo esquelético; ou distrofia muscular de Duchenne (DMD).
43. Preparação de canabidiol (CBD) de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a epilepsia é Síndrome de Dravet, Síndrome de Lennox Gastaut, síndrome de epilepsia relacionada à infecção febril (FIRES), Síndrome de Doose, Síndrome de Sturge Weber, mutação CDKL5; Síndrome de Aicardi; polimicrogiria bilateral; Dup15q; SNAP25; epilepsia rolândica benigna; epilepsia mioclônica juvenil; espasmo infantil (síndrome de West); e Síndrome de Landau-Kleffner, epilepsia refratária, espasmos juvenis, Síndrome de West, espasmos infantis, espasmos infantis refratários, complexo de esclerose tuberosa (TSC); distúrbio de armazenamento neurogenético, lipofuscinoses ceroides neuronais (NCL), Doença de Batten, anormalidade cerebral, atônico, idiopático, crise de ausência, convulsão parcial, convulsão parcial simples ou convulsão parcial complexa.
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