BR112020016221A2 - Tratamento da doença celíaca com partículas tolerogênicas - Google Patents
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Abstract
a presente divulgação refere-se a métodos para o tratamento da doença celíaca usando partículas imunomoduladoras tolerogênicas que encapsulam o material antigênico da proteína gliadina ou de outras proteínas relacionadas.
Description
[0001] Este pedido reivindica o benefício prioritário do Pedido de Patente Provisório U.S. Nº 62/628,233, depositado em 8 de fevereiro de 2018, incorporado a este documento por referência em sua totalidade.
[0002] A presente divulgação refere-se a métodos para o tratamento da doença celíaca usando partículas imunomoduladoras tolerogênicas que encapsulam material antigênico da proteína gliadina ou outras proteínas relacionadas.
[0003] Este pedido contém, como parte separada da divulgação, uma listagem de sequência em formato legível por computador (nome do arquivo: 52341_Seqlisting.txt; 6.713 bytes; criado em 8 de fevereiro de 2019) que está incorporada por referência em sua totalidade.
[0004] A doença celíaca (DC) é um distúrbio imunológico comum, com uma prevalência estimada de 0,3 a 2,4% entre pessoas de ascendência europeia (Fasano 2012). Desenvolve-se em sujeitos geneticamente predispostos como consequência de uma resposta anormal das células T à proteína dietética prolamina, predominantemente gliadina, que se torna desamidada pela transglutaminase tecidual no intestino. Quando as células T CD4+ desamidadas específicas para gliadina reconhecem seu epítopo cognato da gliadina apresentado pelo antígeno leucocitário humano (HLA)-DQ/8 ou HLA-DQ2 nas células apresentadoras de antígenos (APCs) na lamina própria, elas são ativadas e produzem citocinas pró-inflamatórias, como interferon-gama (IFN-γ). Isso desencadeia uma cascata inflamatória, resultando em hiperplasia de criptas e achatamento das vilosidades, características das constatações em biópsias de DC. No epitélio intestinal, a gliadina também desencadeia a produção local de interleucina-15 (IL-15) pelos enterócitos. Essa IL-15 aumenta a expressão de antígenos de superfície do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) classe I (como a sequência A relacionada ao polipeptídeo do MHC classe I) em células epiteliais e também aumenta a expressão dos receptores do MHC correspondentes (como NKG2D) nas células T intraepiteliais (isto é, células T CD8+αβ e células T γδ, células natural killer [NK]), levando à destruição de células epiteliais. (Fasano 2012; Green 2007; Leffler 2017; Mazzarela 2008; Tack 2010)
[0005] A enteropatia resultante da ativação das células T produz diarreia crônica, distensão/dor abdominal, constipação e outros sintomas gastrointestinais, aumento da permeabilidade intestinal, má absorção e sangramento gastrointestinal oculto, comumente observados na DC. Outras manifestações podem incluir perda de peso, fadiga crônica, osteoporose, deficiência de ferro refratária, anemia, infertilidade, falha de crescimento em crianças, artrite, neuropatia periférica, dermatite herpetiforme, ataxia de glúten e malignidade (Farrell 2002; Fasano 2012; Fasano 2001; Green 2007; Leffler 2017). Em casos raros, pacientes com DC, principalmente crianças, sofrem uma emergência metabólica potencialmente fatal, denominada crise celíaca, caracterizada por hipocalemia e acidose secundária a diarreia abundante (Baranwal 2003, Farrell 2002; Fasano 2012).
[0006] Evitar o glúten por modificação da dieta, a dieta “sem glúten” (GFD), é o único tratamento eficaz para a DC, pois atualmente não existem medicamentos que possam prevenir de maneira confiável e segura os danos à mucosa causados pela exposição ao glúten. Embora tenha sido demonstrado que a GFD alivia muitos dos sintomas da doença, a adesão rígida é difícil e cria uma carga adicional no funcionamento diário do paciente celíaco. Na verdade, a eliminação completa do glúten da dieta não é realista e a exposição repetida ao glúten, ainda que não intencional ou em pequenas quantidades, impede a recuperação completa dos sintomas e a reparação dos danos intestinais (Laurin 2002; Leffler 2017; Rubio-Tapia 2013).
[0007] A Publicação Internacional da Patente WO 2010/060155 divulga diferentes epítopos de proteínas do trigo que podem estar envolvidos na Doença Celíaca e descreve que todas as proteínas do glúten são consideradas tóxicas na doença celíaca. Em 2006, o banco de dados público do NCBI Genbank incluiu 345 entradas para proteínas de glúten para panificação, trigo (Triticum aestivum), cevada (Hordein vulgare) e centeio (Secale cerale).
[0008] Inúmeras terapias foram projetadas para induzir tolerância imunológica em doenças autoimunes. No entanto, esses tratamentos produziram apenas eficácia marginal em ensaios clínicos (Kaukinen 2014).
[0009] As abordagens terapêuticas que tornam as células T tolerantes ao glúten podem potencialmente curar a DC, eliminando assim os ônus associados à GFD por toda a vida e as comorbidades associadas à doença, como o câncer.
[0010] É fornecido neste documento um método de tratamento da Doença Celíaca a um sujeito que compreende a administração ao sujeito de uma partícula imunomoduladora tolerogênica (TIMP) que encapsula um ou mais epítopos antigênicos da gliadina (GLIA), em que a partícula é administrada na dose de 0,1 a 10 mg/kg.
[0011] Também é fornecido neste documento um método para reduzir a sensibilidade ao glúten em um sujeito, compreendendo a administração ao sujeito de uma partícula imunomoduladora tolerogênica (TIMP) que encapsula um ou mais epítopos antigênicos da gliadina (GLIA), em que a partícula é administrada em uma dose de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg. Em várias modalidades, a TIMP-GLIA é administrada em uma dose de cerca de 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1,0 mg/kg, 2,0 mg/kg, 4,0 mg/kg, 8,0 mg/kg ou 10 mg/kg. Em várias modalidades, a TIMP-GLIA é administrada em uma dose de cerca de 8,0 mg, 80 mg, 320 mg, 640 mg ou 800 mg.
[0012] Em várias modalidades, a TIMP-GLIA é administrada em uma dose única ou em doses múltiplas.
[0013] Em várias modalidades, a TIMP-GLIA é administrada por via intravenosa, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal ou oral.
[0014] Em várias modalidades, a TIMP-GLIA compreende ácido poli(lático-co-glicólico) (PLGA). Em várias modalidades, a TIMP-GLIA é carboxi- funcionalizada na superfície, isto é, PLGA carboxilado.
[0015] Em várias modalidades, a TIMP-GLIA tem um potencial zeta negativo. Em várias modalidades, o potencial zeta está entre -80 a -30 mV, ou entre -70 mV e -30 mV, ou entre -60 mV e -35 mV, ou entre -50 e -40 mV.
[0016] Em várias modalidades, a TIMP-GLIA compreende ácido poli(lático-co-glicólico) (PLGA) com uma razão de copolímero de cerca de 50:50 de ácido polilático:ácido poliglicólico. Razões de copolímero adicionais contempladas são descritas na Descrição Detalhada.
[0017] Em várias modalidades, o tamanho de partícula está entre 100 e 1500 nm, ou entre 100 e 1000 nm, ou entre 300 e 1000 nm, ou entre 400 e 800 nm, ou entre 200 e 700 nm.
[0018] Em várias modalidades, um ou mais antígenos GLIA são selecionados a partir do grupo que consiste em gliadina, glutenina, hordeína e secalina ou fragmentos antigênicos ou epítopos dos mesmos. Epítopos antigênicos exemplares que podem induzir a sensibilidade ao glúten e a doença celíaca contemplados para uso na partícula são descritos em mais detalhes na Descrição Detalhada.
[0019] Em várias modalidades, o sujeito segue uma dieta sem glúten. Em várias modalidades, o sujeito tem um perfil genético de HLA-DQ2.5 (HLA- DQA1*0501/B1*0201) ou HLA-DQ8.1 (DQA1*0301/B1*0302). Em várias modalidades, o sujeito tem Doença Celíaca Refratária.
[0020] Em várias modalidades, a administração da partícula TIMP-GLIA melhora um ou mais sinais ou sintomas de Doença Celíaca ou sensibilidade ao glúten. Sintomas exemplares, incluem, mas não se limitam a, um ou mais sintomas selecionados do grupo que consiste em perda de peso, fadiga, dor de cabeça, deficiência de ferro, deficiência de ácido fólico, deficiência de vitamina D, deficiência de vitamina B12, atrofia das vilosidades, dano na mucosa intestinal e baixa densidade óssea. Um ou mais sintomas incluem sintomas subjetivos, como atrofia das vilosidades, coloração do tetrâmero, ELISPOT, miRNA, exossomos, RNA e DNA. Em várias modalidades, a TIMP-GLIA é administrada por infusão por 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas ou mais.
[0021] Em várias modalidades, a TIMP-GLIA é infundida em taxas crescentes. Em várias modalidades, a taxa crescente dobra depois de 15 minutos da infusão inicial. Em várias modalidades, a taxa crescente dobra após os segundos 15 minutos de infusão, por exemplo, é 4 vezes a taxa de infusão inicial. Em algumas modalidades, a TIMP-GLIA é infundida por aproximadamente 2,5 horas a aproximadamente 20 mL/hora nos primeiros 15 minutos, 40 mL/hora nos próximos 15 minutos e 80 mL/hora pela duração da infusão.
[0022] Em várias modalidades, a administração com aumento de dose de TIMP-GLIA reduz a ativação do complemento em comparação com a administração sem aumento de dose.
[0023] Em várias modalidades, a TIMP-GLIA é administrada uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada 4 semanas, uma vez a cada dois meses, uma vez a cada três meses, uma vez a cada 6 meses ou uma vez por ano.
[0024] Em várias modalidades, a TIMP-GLIA compreende ainda um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0025] Em várias modalidades, a administração resulta em apoptose de macrófagos ou monócitos no sujeito. Em várias modalidades, a administração induz anergia imunológica.
[0026] Em várias modalidades, a TIMP-GLIA é administrada juntamente com um segundo agente.
[0027] Em várias modalidades, a TIMP-GLIA é administrada como uma dose de reforço. Em várias modalidades, a dose de reforço é administrada quando necessário, conforme determinado por um teste analítico, por exemplo, por teste cutâneo ou medição dos níveis de células mononucleares no sangue periférico.
[0028] A Figura 1 é um diagrama esquemático que mostra o cronograma de doses para pacientes celíacos.
[0029] A Figura 2 é um diagrama esquemático que mostra o cronograma de doses para sujeitos saudáveis.
[0030] A Figura 3 é um diagrama esquemático que mostra um cronograma de doses alternativo para pacientes celíacos ou voluntários saudáveis.
[0031] A Figura 4 mostra a sequência da proteína glutamina gama glutamiltransferase 2 (SEQ ID NO: 3).
[0032] As Figuras 5A-5B mostram diagramas esquemáticos atualizados para administração de TIMP-GLIA a sujeitos em grupos de dosagem única (Figura 5A) e repetida (Figura 5B).
[0033] As Figuras 6A-6F mostram as concentrações plasmáticas de TIMP- GLIA ao longo do tempo para sujeitos individuais da Parte A, plotados por dose.
[0034] A presente divulgação fornece um regime de dosagem para o tratamento da Doença Celíaca usando partículas imunomoduladoras tolerogênicas que encapsulam epítopos antigênicos relevantes para a Doença Celíaca e sensibilidade ao glúten. Definições
[0035] "Partícula", como utilizado neste documento, refere-se a qualquer composição de matéria não derivada de tecido, pode ser uma esfera ou entidade semelhante a esfera, grânulo ou lipossoma. O termo "partícula", o termo "partícula modificadora imune", o termo "partícula carreadora" e o termo "grânulo" podem ser usados indistintamente, dependendo do contexto. Além disso, o termo "partícula" pode ser usado para abranger grânulos e esferas.
[0036] "TIMP", como utilizado neste documento, refere-se à partículas imunomoduladoras tolerogênicas que são acopladas a um antígeno. Em algumas modalidades, o antígeno é anexado à superfície da TIMP. Em outras modalidades, o antígeno é encapsulado dentro da TIMP.
[0037] "Partícula carregada negativamente", como utilizado neste documento, refere-se a partículas que foram modificadas para possuir uma carga superficial líquida inferior a zero.
[0038] "Partículas carboxiladas" ou "grânulos carboxilados" ou "esferas carboxiladas" incluem qualquer partícula que foi modificada para conter um grupo carboxílico em sua superfície. Em algumas modalidades, a adição do grupo carboxílico potencializa a absorção de fagócitos/monócitos das partículas de circulação, por exemplo, através da interação com receptores scavenger, como MARCO. A carboxilação das partículas pode ser alcançada utilizando qualquer composto que adicione grupos carboxílicos, incluindo, mas não limitado a, Poli(etileno-anidrido maleico) (PEMA).
[0039] "Fração antigênica", como utilizado neste documento, refere-se a qualquer fração, por exemplo, um peptídeo, que é reconhecida pelo sistema imunológico do hospedeiro. Exemplos de frações antigênicas incluem, mas não estão limitadas a, gliadina, epítopos de gliadina e outras proteínas relacionadas, como divulgado neste documento.
[0040] O termo "epítopo" refere-se à porção de qualquer molécula capaz de ser reconhecida e ligada por um agente de ligação seletiva em uma ou mais das regiões de ligação ao antígeno e pode causar uma reação imune. Os epítopos consistem geralmente em agrupamentos de superfície quimicamente ativos de moléculas, como aminoácidos ou cadeias laterais de carboidrato e têm características estruturais tridimensionais específicas, bem como características de carga específicas. Os epítopos, como utilizados neste documento, podem ser contíguos ou não contíguos/descontínuos. Epítopos descontínuos exemplares para gliadina são descritos na Tabela 3 da Patente US 9,616,113.
[0041] "Peptídeos" ou "oligopeptídeos" são sequências de aminoácidos curtas, tipicamente entre 3 e 100 resíduos de aminoácidos de comprimento e abrangem resíduos de aminoácidos que ocorrem naturalmente e análogos de resíduos que não ocorrem naturalmente que podem ser usados isoladamente ou em combinação com resíduos de aminoácidos que ocorrem naturalmente para dar ao peptídeo uma especificidade conformacional específica ou uma atividade biológica específica, tal como resistência à proteólise. Os peptídeos incluem repetições de sequências peptídicas e podem incluir 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais cópias de uma sequência de aminoácidos dispostas cabeça-a-cauda ou cabeça-a- cabeça. Os peptídeos incluem dímeros, trímeros ou multímeros de ordem superior, por exemplo, formados através da conjugação com outras frações poliméricas ou não poliméricas, como PEG.
[0042] "Polipeptídeos" são sequências de aminoácidos mais longas, tipicamente 100 ou mais resíduos de aminoácidos de comprimento e abrangem resíduos de aminoácidos que ocorrem naturalmente e análogos de resíduos que não ocorrem naturalmente que podem ser usados isoladamente ou em combinação com resíduos de aminoácidos que ocorrem naturalmente para dar ao peptídeo uma especificidade conformacional específica ou uma atividade biológica específica, tal como resistência à proteólise.
[0043] "Grânulos não revestidos" ou "partículas não revestidas" ou "esferas não revestidas", como utilizado neste documento, refere-se a grânulos, partículas ou esferas que não foram carboxilados.
[0044] "Mediadores pró-inflamatórios" ou "polipeptídeos pró- inflamatórios", conforme utilizado neste documento, refere-se a polipeptídeos, ou fragmentos destes, que induzem, mantêm ou prolongam a inflamação em um sujeito. Exemplos de mediadores pró-inflamatórios incluem, mas não se limitam a, citocinas e quimiocinas.
[0045] O termo "monócito inflamatório", como utilizado neste documento, refere-se a qualquer célula mieloide que expressa qualquer combinação de
CD14/CD26 e CCR2.
[0046] O termo "neutrófilo inibitório", como utilizado neste documento, refere-se a células supressoras derivadas de neutrófilos e/ou monócitos.
[0047] O termo "célula Th" ou "célula T auxiliar", como utilizado neste documento, refere-se a células CD4+. As células T CD4+ auxiliam outros glóbulos brancos em processos imunológicos, incluindo maturação de células B em células plasmáticas e células B de memória e ativação de células T citotóxicas e macrófagos. As células T são ativadas quando são apresentadas com antígenos peptídicos pelas moléculas do MHC classe II, que são expressas na superfície das células apresentadoras de antígenos (APCs).
[0048] Como utilizado neste documento, o termo "célula Th1" refere-se a um subconjunto de células Th que produzem mediadores pró-inflamatórios. As células Th1 secretam citocinas para facilitar a resposta imunológica e desempenham um papel na defesa do hospedeiro contra patógenos, em parte mediando o recrutamento de neutrófilos e macrófagos para os tecidos infectados. As células Th1 secretam citocinas, incluindo IFN-gama, IL2, IL-10 e TNF alfa/beta para coordenar a defesa contra patógenos intracelulares, como vírus e algumas bactérias.
[0049] Como utilizado neste documento, o termo "célula Th2" refere-se a um subconjunto de células Th que faz a mediação da ativação e manutenção da resposta imune mediada por anticorpos contra parasitas extracelulares, bactérias, alérgenos e toxinas. As células Th2 mediam essas funções produzindo várias citocinas, como IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 e IL-17E (IL-25), que são responsáveis pela produção de anticorpos, ativação de eosinófilos, e inibição de várias funções de macrófagos, fornecendo assim respostas protetoras independentes de fagócitos.
[0050] Como utilizado neste documento, o termo "célula Th17" refere-se a um subconjunto de células Th. As células Th17 secretam citocinas para facilitar a resposta imunológica e desempenham um papel na defesa do hospedeiro contra patógenos mediando o recrutamento de neutrófilos e macrófagos para os tecidos infectados. As células TH17 secretam citocinas como IL-17, IL-21, IL-22, IL-24, IL- 26 e TNF alfa para coordenar a defesa contra patógenos extracelulares, incluindo fungos e bactérias.
[0051] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" é usado neste documento para indicar a quantidade de composição específica para o alvo da divulgação que é eficaz para melhorar ou diminuir sintomas ou sinais da doença a ser tratada.
[0052] O termo "doença celíaca" refere-se a uma doença inflamatória crônica do intestino delgado. A doença abrange um espectro de condições caracterizadas por diferentes graus de sensibilidade ao glúten, incluindo uma forma grave caracterizada por uma mucosa plana do intestino delgado (atrofia das vilosidades hiperplásicas) e outras formas caracterizadas por sintomas mais leves, incluindo fadiga, diarreia crônica, má absorção de nutrientes, perda de peso, distensão abdominal, anemia, bem como um risco substancialmente aumentado de desenvolvimento de osteoporose e malignidades intestinais (linfoma e carcinoma).
[0053] O termo "sensível ao glúten" ou "sensibilidade ao glúten" refere-se ao estado em que qualquer um ou mais sintomas da doença celíaca ou uma resposta inadequada das células T são exibidos por um sujeito exposto ao glúten, ou seu fragmento peptídico. Em um sujeito que não é sensível ao glúten, há pouca ou nenhuma resposta de células T causada pela ingestão de glúten. Por outro lado, em um sujeito sensível ao glúten, há uma resposta imunológica mediada por células T CD4+ inadequada a peptídeos derivados do glúten após a ingestão deste. Partículas Imunomoduladoras Tolerogênicas
[0054] Em algumas modalidades, a presente divulgação apresenta o uso de composições compreendendo: um antígeno acoplado ou encapsulado em uma partícula carreadora com um potencial zeta negativo. Em algumas modalidades, o potencial zeta da partícula é de cerca de -100 mV a cerca de 0 mV. Em algumas modalidades, o potencial zeta da partícula é de cerca de -80 mV a cerca de -30 mV, de cerca de -70 mV a cerca de -30 mV, de cerca de -60 mV a cerca de -35 mV ou de cerca de -50 mV a cerca de -40 mV. Em algumas modalidades, a partícula é um copolímero com uma razão molar de cerca de 50:50, 80:20 a cerca de 100:0 ácido polilático:ácido poliglicólico. Em algumas modalidades, a partícula é uma partícula de ácido poli(lático-co-glicólico).
[0055] Em algumas modalidades, a partícula tem um diâmetro médio entre cerca de 0,1 µm a cerca de 10 µm. Em algumas modalidades, a partícula tem um diâmetro médio entre 0,2 µm e cerca de 2 µm. Em algumas modalidades, a partícula tem um diâmetro entre cerca de 0,3 µm a cerca de 5 µm. Em algumas modalidades, a partícula tem um diâmetro entre cerca de 0,5 µm a cerca de 3 µm. Em algumas modalidades, a partícula tem um diâmetro entre cerca de 0,5 µm a cerca de 1 µm. Em algumas modalidades, a partícula tem um diâmetro de cerca de 100 a 1500 nm, cerca de 100 a 10000 nm, cerca de 300 a 1000 nm, cerca de 400 a 800 nm ou cerca de 200 a 700 nm.
[0056] Os métodos para tornar uma TIMP útil nos métodos da divulgação são descritos em WO 2017/112899 e WO 2017/143346, incorporados a este documento por referência.
[0057] Para administrar partículas como descrito neste documento a mamíferos humanos ou de teste, é preferível formular a partícula em uma composição estéril compreendendo um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis estéreis. A frase "farmaceuticamente ou farmacologicamente aceitável" refere-se a entidades e composições moleculares que não produzem reações alérgicas ou outras reações adversas quando administradas utilizando vias bem conhecidas na técnica, conforme descrito abaixo. Os "carreadores farmaceuticamente aceitáveis" incluem todo e quaisquer solventes clinicamente úteis, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e retardadores de absorção e similares.
[0058] A partícula é administrada por qualquer meio adequado, incluindo parenteral, subcutâneo, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. As infusões parenterais incluem administração intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intramuscular, intradérmica ou subcutânea. Preferencialmente, a dosagem é dada por injeções, mais preferencialmente injeções intravenosas ou subcutâneas, dependendo, em parte, de se a administração é curta ou crônica. São contemplados outros métodos de administração, incluindo administração tópica, particularmente transdérmica, transmucosal, retal, oral ou local, por exemplo, através de um cateter colocado próximo ao local desejado.
[0059] As composições farmacêuticas da presente divulgação contendo neste documento uma partícula como ingrediente ativo podem conter carreadores ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis estéreis, dependendo da via de administração. Exemplos de tais carreadores ou aditivos incluem água, um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável, colágeno, álcool polivinílico,
polivinilpirrolidona, um polímero de carboxivinila, carboximetilcelulose de sódio, sódio poliacrílico, alginato de sódio, dextrano solúvel em água, amido carboximetílico de sódio, pectina, metilcelulose, etilcelulose, goma xantana, goma arábica, caseína, gelatina, ágar, diglicerina, glicerina, propileno glicol, polietileno glicol, vaselina, parafina, álcool estearílico, ácido esteárico, albumina do soro humano (HSA), manitol, sorbitol, lactose, um surfactante farmaceuticamente aceitável e similares. Os aditivos utilizados são escolhidos dentre, mas não limitados, aqueles acima ou combinações destes, conforme apropriado, dependendo da forma de dosagem da presente invenção. Para soluções ou emulsões, carreadores adequados incluem, por exemplo, soluções emulsões ou suspensões aquosas ou alcoólicas/aquosas, incluindo solução salina e meios tamponados. Os veículos parenterais podem incluir solução de cloreto de sódio, dextrose de Ringer, dextrose e cloreto de sódio, solução lática de Ringer ou óleos fixos. Os veículos intravenosos podem incluir vários aditivos, conservantes ou repositores de fluidos, nutrientes ou eletrólitos. Uma variedade de carreadores aquosos são adequados, por exemplo, soluções salinas tamponadas com fosfato estéril, água bacteriostática, água, água tamponada, solução salina a 0,4%, glicina a 0,3% e similares, e podem incluir outras proteínas para maior estabilidade, como albumina, lipoproteína, globulina, etc., sujeitas a modificações químicas leves ou similares.
[0060] É contemplado que a partícula pode compreender ainda um surfactante. O surfactante pode ser aniônico, catiônico ou não iônico. Os surfactantes da família poloxâmero e poloxaminas são comumente usados na síntese de partículas. Os surfactantes que podem ser utilizados incluem, mas não se limitam a, PEG, Tween-80, gelatina, dextrano, L-63 plurônico, PVA, metilcelulose, lecitina, DMAB e PEMA. Além disso, surfactantes biodegradáveis e biocompatíveis, incluem, mas não são limitados a, vitamina E TPGS (succinato de D-α-tocoferil polietileno glicol 1000). Em certas modalidades, dois surfactantes são usados. Por exemplo, se a partícula é produzida por um método de emulsão dupla, os dois surfactantes podem incluir um surfactante hidrofóbico para a primeira emulsão e um surfactante hidrofóbico para a segunda emulsão.
[0061] As formulações terapêuticas do agente de ligação de polipeptídeo são preparadas para armazenamento por mistura do agente de ligação de polipeptídeo com o grau de pureza desejado com carreadores, excipientes ou estabilizantes opcionais fisiologicamente aceitáveis (Remington's Pharmaceutical Sciences 16a edição, Osol, A. Ed. (1980)), na forma de formulações liofilizadas ou soluções aquosas. Carreadores, excipientes ou estabilizadores aceitáveis são não- tóxicos aos destinatários nas dosagens e concentrações empregadas, e incluem tampões como fosfato, citrato, succinato e outros ácidos orgânicos; antioxidantes, incluindo ácido ascórbico e metionina; conservantes (tais como cloreto de octadecildimetilbenzil amônio; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio; álcool fenólico, butílico ou benzílico; alquil parabenos, tais como metil ou propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; e m- cresol); polipeptídeos de baixo peso molecular (menos de cerca de 10 resíduos); proteínas, tais como albumina sérica, gelatina, ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos, tais como polivinilpirrolidona; aminoácidos, tais como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos, incluindo glicose, manose, ou dextrinas; agentes quelantes, tais como EDTA; açúcares, tais como sacarose, manitol, trealose ou sorbitol; contra-íons formadores de sal, tais como sódio; ou complexos metálicos (por exemplo, complexos Zn-proteína). Partícula TIMP-GLIA
[0062] Partículas Imunomoduladoras Tolerogênicas (TIMP) - Gliadina (“TIMP-GLIA”) é um agente não imunossupressor de primeira classe para inativar, ou tornar tolerante, as células T específicas à gliadina, anulando e/ou revertendo a patologia subjacente à DC. TIMP-GLIA também pode ser considerada uma vacina terapêutica para doenças não infecciosas ou "vacina reversa" (Steinman 2010).
[0063] TIMP-GLIA é composta por um fármaco extraído de gliadina dentro de uma matriz polimérica carregada negativamente de partículas de PLGA (Poli(DL-lactídeo-co-glicolídeo)). TIMP fornece o antígeno da gliadina por fagocitose natural das partículas de PLGA, um processo não inflamatório. Levantou-se a hipótese de que esta fagocitose das partículas leva à apresentação antigênica da gliadina pelas células apresentadoras de antígeno (APCs) principalmente no baço e no fígado. As células T específicas para gliadina tornam- se anérgicas, ou são deletadas, ou fazem o switch para células T reguladoras, tornando assim o sistema imunológico tolerante ao antígeno da gliadina e eliminando a cascata imune deletéria tipicamente iniciada pelas células T específicas para gliadina em resposta à gliadina. TIMP-GLIA foi projetada e direcionada para lidar com e anular especificamente a resposta da célula T que aciona a DC. (Getts 2015).
[0064] Antígenos da gliadina exemplares são divulgados na Patente US 9,616,113. Os epítopos descontínuos da gliadina (proteína-glutamina gama- glutamiltransferase 2) incluem D151, E153, E154, E155, E158, D306, N308, N310; SEQ ID NO: 1725 D434, E435, E437, D438; E329; E153; R19, E153, M659; OU C277, H335, D358. Proteínas ou peptídeos adicionais que induzem a sensibilidade ao glúten são divulgados em WO 2010/060155, estabelecidos nas SEQ ID NOs: 631-1116. Por exemplo, "glúten" ou "proteína de glúten" abrange gliadinas alfa (α), beta (β), gama (γ) e ômega (ω) e gluteninas no trigo de baixo e alto peso molecular (LMW e HMW), hordeínas na cevada B, C e D, secalinas no centeio β, γ e CO e opcionalmente aveninas na aveia. "Peptídeos do glúten" são peptídeos derivados de ou incluídos em uma ou mais das proteínas do glúten. Gliadina refere-se à fração aquosa solúvel em álcool do glúten, particularmente, mas não exclusivamente, glúten derivado do trigo, por exemplo Triticum aestivum. Glutenina refere-se à fração aquosa de glúten insolúvel em álcool, particularmente, mas não exclusivamente, glúten derivado do trigo, por exemplo Triticum aestivum. Hordeína refere-se ao glúten derivado da cevada, Hordein vulgare. Secalina refere-se ao glúten derivado do centeio, Secale cerale. Avedina refere-se ao glúten derivado da aveia, Avena sativa. Sequências antigênicas exemplares são apresentadas nas SEQ ID NOs: 1 a 1116 da WO 2010/060155.
[0065] Em várias modalidades, a partícula é administrada em uma dose de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg. Em várias modalidades, a TIMP-GLIA é administrada em uma dose de cerca de 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1,0 mg/kg, 2,0 mg/kg, 4,0 mg/kg, 8,0 mg/kg ou 10 mg/kg. Em várias modalidades, a TIMP-GLIA é administrada em uma dose de cerca de 8,0 mg, 80 mg, 320 mg, 640 mg ou 800 mg. Também são contemplados os valores dentro dos e entre os pontos finais da dose citada.
[0066] As populações esplênicas e hepáticas de APC expressam vários receptores scavenger, que durante a homeostase desempenham um papel importante no reconhecimento e reciclagem de leucócitos, glóbulos vermelhos moribundos e outros detritos diariamente. O direcionamento e o estímulo tolerogênico das APCs são cruciais para a indução da tolerância imunológica. É importante ressaltar que essas atividades ocorrem sem desencadear inflamação ou interrupção da tolerância imunológica periférica. TIMP foi projetada para aproveitar esse caminho de direcionamento.
[0067] Estudos in vitro demonstraram que TIMP-GLIA não causa mitogenicidade das células T. TIMP-GLIA não interage diretamente com o receptor de células T (TCR) nem causa a ativação de células T através da ligação de moléculas de co-estimulação expressas em células T, plaquetas e outros leucócitos. TIMP-GLIA regula indiretamente as células T específicas para gliadina, através de células apresentadoras de antígenos.
[0068] Todas as estratégias de tolerância imunológica tentadas anteriormente, usando anticorpos monoclonais (isto é, anti-CD3, antígeno de T- linfócito citotóxico 4 [CTLA-4]) ou moléculas pequenas (rapamicina), não exploraram esse caminho. Foi levantada a hipótese que o mecanismo de ação da TIMP depende da absorção de partículas pelas APCs, particularmente macrófagos da zona marginal esplênica que expressam receptores scavenger, como o Receptor MAcrophage com estrutura COllagenous (MARCO), de maneira semelhante à remoção de detritos apoptóticos. Estudos usando partículas ou células apoptóticas mostraram que o tratamento induziu a produção de citocinas reguladoras interleucina-10 (IL-10) e o fator de crescimento transformador beta (TGF-β) no baço, bem como a regulação positiva de ligantes inibidores em macrófagos, como morte programada-1 (PD-1). Eventos a jusante incluem a indução de anergia das células T e a ativação de células T reguladoras. O resultado geral é a anulação da atividade pró-inflamatória das células T, a redução do acúmulo de leucócitos nos tecidos e, o mais importante, o desaparecimento de sinais da doença (Getts 2015).
[0069] A administração da partícula TIMP-GLIA melhora um ou mais sinais ou sintomas de Doença Celíaca ou sensibilidade ao glúten. Sintomas exemplares, incluem, mas não se limitam a, um ou mais sintomas selecionados do grupo que consiste em perda de peso, fadiga, dor de cabeça, deficiência de ferro, deficiência de ácido fólico, deficiência de vitamina D, deficiência de vitamina B12, atrofia das vilosidades, dano na mucosa intestinal e baixa densidade óssea. Ver,
por exemplo, Woodward, Clin Exp Gastroenterol. 2016; 9: 225-236. Um ou mais sintomas incluem sintomas subjetivos, como atrofia das vilosidades, coloração do tetrâmero, ELISPOT, miRNA, exossomos, RNA e DNA.
[0070] A divulgação contempla a modulação da tolerância modulando a resposta Th1, resposta Th2, resposta Th17 ou uma combinação dessas respostas. A modulação da resposta Th1 abrange alteração da expressão de, por exemplo, interferon-gama. A modulação da resposta Th2 abrange a alteração da expressão de, por exemplo, qualquer combinação de IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Tipicamente, um aumento (diminuição) na resposta Th2 compreenderá um aumento (diminuição) na expressão de pelo menos uma das IL-4, IL-5, IL-10 ou IL-13; mais tipicamente, um aumento (diminuição) na resposta Th2 compreenderá um aumento na expressão de pelo menos duas das IL-4, IL-5, IL-10 ou IL-13, mais tipicamente um aumento (diminuição) na resposta Th2 compreenderá um aumento em pelo menos três das IL-4, IL-5, IL-10 ou IL-13, enquanto, idealmente, um aumento (diminuição) na resposta Th2 compreenderá um aumento (diminuição) na expressão de todas IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. A modulação de Th17 abrange a alteração da expressão de, por exemplo, TGF-β, IL-6, IL-21 e IL-23, e afeta os níveis de IL-17, IL-21 e IL-22.
EXEMPLOS Exemplo 1 - Protocolo para a Primeira Dosagem em Humanos da TIMP-GLIA
[0071] Estudos anteriores de toxicologia em animais mostraram que as dosagens da TIMP-GLIA usadas durante o estudo não GLP foram 0, 10, 50, 75, 100 e 200 mg/kg (HED: 0, 1,6, 8, 12, 16 e 32 mg/kg) e administrado IV nos Dias 1 e 8, com a necropsia no Dia 15 ou Dia 17, dependendo dos requisitos de amostragem de tecido/sangue. Em resumo, TIMP-GLIA não produziu efeitos toxicológicos ou patológicos significativos a 10 mg/kg quando administrada IV nos Dias 1 e 8. Foram observados vários efeitos patológicos clínicos e histopatológicos microscópicos em doses > 50 mg/kg, predominantemente no fígado e baço. A 200 mg/kg, dois animais foram sacrificados devido a efeitos relacionados ao fármaco.
[0072] TIMP-GLIA submetida à purificação do produto mencionada acima foi administrada IV a ratos (10/sexo/grupo) em doses de 0, 4, 10, 50 e 75 mg/kg (HED: 0, 0,64, 1,6, 8, e 12 mg/kg). As infusões ocorreram nos Dias 1, 8 e 15 com a necropsia no Dia 16. Outros 5 ratos/sexo/grupo foram submetidos ao mesmo regime de dosagem, seguido por um período de recuperação de 28 dias após a última dose e necropsia no Dia 43. Outros 5 ratos/sexo/grupo foram receberam doses no Dia 1 e Dia 8 e sacrificados no Dia 11 para investigações de patologias e grupos de 12 ratos/sexo/grupo TIMP-GLIA mais 6 /sexo/grupo controle receberam doses nos Dias 1 e 8 para medição das concentrações de TGLIA ao longo do tempo para análise TK e para medição de citocinas. Os animais do grupo TK/citocina foram sacrificados após a última coleta de sangue.
[0073] Todos os animais sobreviveram até a necropsia programada e permaneceram em boa saúde durante toda a duração do estudo. Não houve achados clínicos anormais significativos durante o estudo e não foram observados efeitos relacionados a fármacos sobre peso corporal, ganho de peso corporal, consumo de alimentos, exames oftalmológicos, exames físicos, observações clínicas, bateria funcional de observação, temperatura corporal e níveis séricos de citocinas. Os resultados da avaliação microscópica dos tecidos obtidos na necropsia dos animais sacrificados no Dia 16 ou no Dia 43 de cada sexo e grupo de doses não exibiram quaisquer achados patologicamente significativos.
[0074] A presente divulgação fornece um estudo multicêntrico, de Fase 1, testado pela primeira vez em humanos (FIH), de duas partes, para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética (PK) da TIMP-GLIA em sujeitos com DC e sujeitos saudáveis.
[0075] A Parte A é um estudo tradicional, aberto, de dose única ascendente (SAD) com dosagem escalonada. Escalonamento da dose e o tamanho da coorte na Parte A são baseados na metodologia aceita para estudos de fase I (Le Tourneau 2009, Rubinstein 2003). A Parte A inclui uma titulação acelerada 2+2 e um projeto tradicional 3 + 3 com rápida escalada de dose em cada população (sujeitos com DC e saudáveis).
[0076] Coortes sucessivas de cada população receberão uma dose única da TIMP-GLIA. As decisões relativas à progressão ou término da dosagem serão tomadas separadamente para cada população (sujeitos com DC ou saudáveis) com base nos respectivos dados de segurança.
[0077] Os sujeitos elegíveis (pelo menos 19 sujeitos com DC e pelo menos 19 sujeitos saudáveis) serão incluídos em coortes de doses ascendentes (n = 2/coorte para 2 níveis de dose seguidos por n = 3/coorte para 5 níveis de dose).
TIMP-GLIA será administrada como uma infusão IV única no Dia 1. Uma estratégia de dosagem escalonada é usada na Parte A.
[0078] Para sujeitos com DC, pelo menos 168 horas (7 dias) transcorrerão antes da dosagem do próximo sujeito. Eventos adversos (EAs), sinais vitais, oximetria de pulso e eletrocardiogramas (ECGs) e dados laboratoriais (química sérica, coagulação, hematologia e exame de urina, citocinas) de amostras obtidas até pelo menos 24 horas após a dose serão avaliados antes da dosagem do(s) sujeito(s) subsequente(s).
[0079] Para sujeitos saudáveis, pelo menos 48 horas transcorrerão antes da dosagem do próximo sujeito. Isso corresponde ao momento em que os sujeitos receberiam alta da clínica, desde que a supervisão médica prolongada não seja necessária na opinião do investigador. Eventos adversos (EAs), sinais vitais, oximetria de pulso e eletrocardiogramas (ECGs) e dados laboratoriais (química sérica, coagulação, hematologia e exame de urina) de amostras obtidas até pelo menos 24 horas após a dose serão avaliados antes da dosagem do(s) sujeito(s) subsequente(s).
[0080] A duração do período de investigação do estudo para sujeitos com DC é de até 91 dias (triagem de até 28 dias + 1 dia de tratamento + acompanhamento no dia 60 +/- 3 dias). Além disso, o acompanhamento por telefone de um profissional da saúde é necessário após a consulta ambulatorial do Dia 60 (ou seja, Dia 90, Dia 120 e Dia 180, todos +/- 3 dias). Em uma modalidade, a duração do estudo pode ser de até 73 dias para um destinatário de dose única (isto é, período de triagem de até 28 dias + período de investigação de até 45 dias [Dia 42 +/- 3 dias]).
[0081] Em outra modalidade, a duração do período de investigação do estudo para sujeitos saudáveis é de até 91 dias (triagem de até 28 dias + 1 dia de tratamento + acompanhamento no dia 60 +/- 3 dias).
[0082] A Parte B prosseguirá como um projeto de dose repetida, usando o nível de dose selecionado na Parte A. Os sujeitos que consentirem serão rastreados dentro de 28 dias (Dia -28 a -1) antes da admissão na unidade de pesquisa clínica no Dia -1 para avaliações de linha de base.
[0083] A Parte B será um estudo de dose repetida com 3 sujeitos que receberão a primeira infusão no Dia 1 e a segunda no Dia 8. A seleção da dose para a Parte B será baseada nos dados emergentes de segurança e tolerabilidade. Na Parte B o primeiro sujeito será observado por pelo menos 48 horas após a segunda dose e antes da dosagem dos sujeitos restantes na Parte B. Para sujeitos com DC, pelo menos 168 horas (7 dias) transcorrerão após a segunda dose e a segurança será confirmada antes da dosagem do próximo sujeito. Para sujeitos saudáveis, pelo menos 48 horas transcorrerão após a segunda dose e a segurança será confirmada antes da dosagem do próximo sujeito.
[0084] A partir de então, a dosagem dos sujeitos na Parte B pode ocorrer no mesmo dia ou em vários dias nos locais clínicos participantes para atender às necessidades operacionais. Se ocorrer uma toxicidade limitante da dose em 1 dos 3 sujeitos na Parte B, o Comitê de Segurança pode decidir inscrever mais 3 sujeitos na mesma dose para confirmar resultados ambíguos de segurança ou tolerabilidade. Dependendo dos dados de segurança emergentes, eles também podem recomendar a inscrição de uma coorte adicional de 3 sujeitos em uma dose mais baixa para discernir o perfil de segurança da dosagem repetida. A dosagem repetida fornecerá suporte para dosagem segura e tolerável usando o regime de 2 doses a ser investigado no futuro ensaio clínico de prova de conceito (POC).
[0085] Dosagem total da parte B: A duração total do período de investigação do estudo para sujeitos com DC é de até 91 dias (triagem de até 28 dias + 2 dias de tratamento, com 7 dias de intervalo + acompanhamento a 60 +/- 3 dias após a última dose). Além disso, o acompanhamento por telefone de um profissional da saúde é necessário após a consulta ambulatorial do Dia 60 (ou seja, Dia 90, Dia 120, Dia 180, todos +/- 3 dias). Em uma modalidade, para um destinatário de dose repetida, a duração total do estudo é de até 80 dias (isto é, período de triagem de até 28 dias + período de investigação de até 52 dias [Dia 49 +/- 3 dias]).
[0086] Parte B: A duração total do período de investigação do estudo para sujeitos saudáveis é de até 91 dias (triagem de até 28 dias + 2 dias de tratamento, com 7 dias de intervalo + acompanhamento a 60 +/- 3 dias após a última dose).
[0087] Dose inicial: Uma dose inicial de 0,1 mg/kg seguida de 0,5 mg/kg será explorada em 1 sujeito cada, através de um cronograma de titulação acelerada 1+1. Isto é seguido por coortes de dosagem de 3 sujeitos, de acordo com um cronograma padrão de escalonamento 3+3, começando com uma dose de 1 mg/kg.
As coortes maiores são empregadas a 1 mg/kg quando os efeitos farmacológicos têm maior probabilidade de serem observáveis. As doses planejadas e a justificativa estão listadas abaixo na Tabela 1 e nas Figuras 1 e 2. Tabela 1 Dose única PARTE A Justificativa mg/kg 100x abaixo de NOAEL Titulação acelerada Nível 1 1+1 10x abaixo de PAD para atividade farmacológica inicial Nível 2 20x abaixo de NOAEL Nível 3 10x abaixo de NOAEL Em PAD para atividade farmacológica inicial Padrão 3+3 Nível 4 Escalonamento de 2x Nível 5 Escalonamento de 2x Nível 6 Escalonamento de 2x Nível 7 Em PAD para inibição complete de DTH Repetir dose PARTE B mg/kg Repetir dose A ser Dose segura e tolerável identificada pela Parte A determinada NOAEL: Nível de efeito adverso não observado PAD: Dose farmacológica ativa
[0088] Em um cronograma de administração alternativo, os sujeitos (saudáveis ou celíacos) podem receber TIMP-GLIA em 8 mg, 80 mg, 320 mg, 640 mg ou 800 mg, administrados por infusão IV (Figura 3). Um nível inicial de 8,0 mg é aproximadamente igual a 0,1 mg/kg, por exemplo, para um sujeito de 80 kg. O escalonamento da dose nesses níveis é apresentado na Tabela 2. Tabela 2 Níveis de Dose Planejados e Justificativa Dose única mg Início: 100x abaixo do NOAEL; 10x Nível 1 =8 abaixo da PAD para atividade Padrão 3+3 farmacológica inicial Nível 2 = 80 Escalonamento de 10x Nível 3 = 320 Escalonamento de 4x Tradicional n = 6 Nível 4 = 640 Escalonamento de 2x Nível 5 = 800 Escalonamento de 1,25x Segunda dose mg Nível 5 A ser confirmado pelo Comitê de Segurança
[0089] CRITÉRIOS DE AVALIAÇÃO PRIMÁRIOS: A segurança será caracterizada pela incidência, gravidade e reversibilidade dos EAs, resultados do exame físico, resultados de ECG de 12 derivações, níveis de saturação arterial de oxigênio por oximetria de pulso, sinais vitais, medições, anticorpo anti-gliadina (isto é, anticorpo antifármaco), resultados de exames clínicos laboratoriais de rotina (hematologia, química sérica, coagulação, exame de urina) e resultados de exames laboratoriais especializados (por exemplo, citocinas de fase aguda; marcadores vasculares/trombóticos adicionais; ativação de mastócitos via triptase; marcadores de complemento, proliferação de células T do sangue periférico) se clinicamente indicado pelo aparecimento de sintomas sistêmicos de anafilaxia/reação anafilactoide/síndrome de liberação de citocinas ou IRR.
[0090] As análises de amostras coletadas para teste de citocinas (TNF-α, IFN-γ, IL-2, IL-6, IL-4, IL-5, IFN-δ, IL-8, IL-10, GM-CSF, MIP1α, MIP1β, GRO α, IFNα, fractalina, IP-10, IL-1α, IL-1β, EGF e outras citocinas) são realizadas. Se os sintomas não surgirem, as amostras programadas de pré-dose e de 8 a 24 horas após a dose para teste de citocinas podem ser analisadas no final do ensaio, a menos que especificado de outra forma pelo monitor médico, patrocinador ou Comitê de Segurança ou conforme necessário para conformidade com a estabilidade da amostra estabelecida. Se for realizada a proliferação de células T do sangue periférico em resposta à estimulação ex vivo com gliadina após a exposição ao ensaio TIMP-GLIA, os resultados serão relatados ao final do estudo ou conforme especificado pelo patrocinador, monitor médico ou Comitê de Segurança. A tolerabilidade será caracterizada pelo grau de escalonamento da dose atingido sem toxicidade limitante da dose.
[0091] CRITÉRIOS DE AVALIAÇÃO SECUNDÁRIOS: A PK da TIMP- GLIA será derivada da concentração plasmática de TIMP-GLIA - curva de tempo por análise não compartimental. Os parâmetros PK primários são concentração máxima observada (Cmax), última concentração mensurável (Clast), tempo de concentração máxima observada (Tmax) e área sob a curva do tempo zero e extrapolada para o infinito (AUCinf) e área sob a curva de concentração-tempo do tempo zero até o tempo da última concentração mensurável (AUClast).
[0092] Outras variáveis PK serão derivadas, se possível: meia-vida de eliminação terminal (t½), área sob a curva ao longo do intervalo de dosagem (AUCτ), área sob a curva do tempo zero (tempo de dosagem) ao tempo t, em que um t relevante será determinado com base nos dados observados (AUC t), depuração corporal total (CL), volume de distribuição (Vd) e índice de acumulação (Racc). A meia-vida do terminal será calculada como t½ = ln(2)/λz, onde λz é a taxa constante do terminal. λz será estimada como a inclinação de uma regressão linear com o logaritmo natural para a concentração como variável de resposta e o tempo como variável explicativa. Observações válidas da parte final da curva, que é aproximadamente linear, serão usadas para a análise.
[0093] Adicionalmente, o estudo avaliará os títulos dos anticorpos anti- gliadina circulantes frente à TIMP-GLIA (anticorpos antifármaco) no Dia 14, Dia 30 (Parte A) ou 38 (Parte B) e Dia 60 do estudo.
[0094] SUJEITOS: Um sujeito tem doença celíaca caracterizada da seguinte forma:
[0095] a. O sujeito tem um histórico de doença celíaca confirmada por biópsia (histologia intestinal mostrando atrofia das vilosidades) de acordo com as orientações de especialistas atuais no momento do diagnóstico; e
[0096] b. O sujeito é positivo para HLA-DQ2.5 (HLA-DQA1*0501 / B1*0201) ou HLA-DQ8.1 (DQA1*0301/B1*0302). A fenotipagem para HLA-DQ2.5 (HLA-DQA1*0501 / B1*0201) e HLA-DQ8.1 (DQA1*0301/B1*0302) é realizada por um laboratório bioanalítico e pode ser avaliada na Visita de Triagem se não tiver sido feita anteriormente ou for desconhecida;
[0097] c. O sujeito não tem exposição ao glúten conhecida por aproximadamente 2 meses antes da inscrição e está disposto a manter uma dieta sem glúten durante o período do estudo;
[0098] d. O sujeito tem um título total de imunoglobulina A (IgA) dentro dos limites normais ou possui deficiência parcial de IgA (aproximadamente 5% dos pacientes celíacos) definida por um nível sérico reduzido de IgA de 3 - 70 mg/dL na triagem e o sujeito tem títulos negativos ou fracamente positivos de IgA específica para transglutaminase humana recombinante positiva (tTG) na triagem ou para um sujeito com deficiência seletiva de IgA (aproximadamente 2% dos pacientes celíacos), os títulos de IgG específica para peptídeo de gliadina desamidado (DGP) são negativos ou fracamente positivos na triagem. O soro total de imunoglobulina A (IgA), anticorpo IgA específico para transglutaminase tecidual (tTG) ou anticorpo IgG específico para peptídeo desamidado da gliadina (DGP) será medido em um laboratório bioanalítico.
[0099] Um sujeito saudável (n = pelo menos 22) é um homem ou mulher adulto, de 18 a 65 anos, inclusive, na Visita de Triagem. O sujeito saudável tem um índice de massa corporal (IMC) > 16 kg/m2 com um peso corporal mínimo de 33 kg até um peso corporal máximo de 129 kg, inclusive (ou, alternativamente, um peso corporal mínimo > 45 kg ( 99,0 lb) até um peso corporal máximo de 121 kg (266,2 lb) na Visita de Triagem e se o IMC for <18 ("abaixo do peso") ou > 25 ("excesso de peso" ou "obeso"), é saudável na opinião do investigador. Sujeitos saudáveis também estão dentro das faixas especificadas de testes laboratoriais clínicos, conforme exigido pelos critérios do estudo.
[0100] TIMP-GLIA: Para este estudo, a TIMP-GLIA é composta por extrato de gliadina dentro de uma matriz polimérica de partículas de PLGA com carga negativa (-35mV a -50mV) com tamanho médio entre 400 nm - 800 nm e distribuição aproximada de tamanho entre aproximadamente 200 nm e aproximadamente 700 nm. Há aproximadamente 10 μg de gliadina refinada por mg de partículas de PLGA.
[0101] A TIMP-GLIA é fornecida como um pó liofilizado em um frasco de vidro de 20 mL de uso único contendo aproximadamente 1 mg de gliadina refinada e 100 mg de partículas de PLGA. A TIMP-GLIA deve ser reconstituída com 2,5 mL de Água Estéril para Injeção (SWI) e adicionalmente diluída para infusão com Injeção de Cloreto de Sódio, USP a 0,9%. A solução de fármaco é administrada por infusão IV, utilizando um dispositivo de infusão controlada no dia da preparação. Instruções específicas de reconstituição e diluição e armazenamento são fornecidas no Manual da Farmácia. Os frascos de TIMP-GLIA são armazenados entre 2 °C e 8 °C (36° a 46 °F) e protegidos da luz em um local seguro, com monitoramento de temperatura e com acesso limitado.
[0102] Dosagem e Regime: Inicialmente, a TIMP-GLIA é administrada uma vez como infusão IV por um dispositivo de infusão controlado. As doses planejadas variarão conforme mostrado na Figura 1, Figura 2 e Figura 3. A dosagem ocorrerá no Dia 1 na Parte A e no Dia 1 e Dia 8 na Parte B (repetir a dose) (com 7 dias de intervalo). Por exemplo, na Parte A, os sujeitos receberam doses de 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg e 1 mg/kg em uma única infusão iv. Em certas coortes de estudo, uma dose inicial de 0,1 mg/kg seguida de 0,5 mg/kg será explorada em 1 sujeito cada, por meio de um cronograma de titulação acelerada 1+1. Isto é seguido por coortes de dosagem de 3 sujeitos, de acordo com um cronograma padrão de escalonamento 3+3, começando com uma dose de 1 mg/kg. Para a infusão 3+3, 3 sujeitos podem ser dosados com 1,0 mg/kg, 2,0 mg/kg, 4,0 mg/kg, 6,0 mg/kg ou 8,0 mg/kg cada e outros 1 a 3 sujeitos podem ser adicionados aos grupos se houver um evento de desistência. Os sujeitos também podem ser dosados de acordo com este cronograma usando as doses indicadas na Figura 3.
[0103] Como medida de precaução, o acesso venoso deve ser mantido para uso emergencial por 24 horas após a dosagem. Nos dias de dosagem, os sujeitos receberão o fármaco do estudo designado após jejum de alimentos e bebidas aproximadamente 2 horas antes do início da infusão e 1 hora após a conclusão da infusão. Água pode ser fornecida ad libidum.
[0104] Depois que todos os sujeitos em um nível de dose concluírem os procedimentos do estudo até o Dia 3 (48 horas após a dose), a segurança geral e a tolerabilidade da dose são determinadas pela avaliação dos dados de segurança pelo Comitê de Segurança [Eventos Adversos (EAs), sinais vitais, ECGs de 12 derivações, testes clínicos de laboratório] para a coorte atual e dados cumulativos disponíveis de EA de coortes anteriores em comparação com as Regras de Parada.
[0105] Redução da dose: Dependendo dos dados de segurança emergentes, o Comitê de Segurança pode recomendar a dosagem de uma coorte de 1 sujeito (titulação acelerada 1+1, Parte A) ou 3 sujeitos (padrão 3+3, Parte A e Parte B) a uma dose menor que o nível planejado para identificar melhor a dose máxima tolerável de TIMP-GLIA.
[0106] As amostras de sangue são coletadas através de uma cânula IV posicionada perifericamente ou por punção venosa direta em uma veia adequada do antebraço. As amostras para química clínica serão coletadas em condições de jejum e de acordo com procedimentos/protocolos laboratoriais aceitáveis. Métodos Analíticos
[0107] Ativação de Mastócitos e Ativação de Complemento e Avaliação
Vascular/Trombótica Complementar: Sintomas de resposta anafiláxica/anafilactoide ou IRR (por exemplo, febre, náusea, calafrios, arrepios, hipotensão, taquicardia, astenia, dor de cabeça, erupção cutânea, garganta arranhando e dispneia) são acompanhados com testes laboratoriais adicionais para ativação de mastócitos (Triptase), ativação de complemento (C3a, C5a, CH50, C5- 9) e para marcadores vasculares/trombóticos (dímero D, vWG, ICAM-1, Fibrinogênio, Fragmento de Protrombina 1,2 e P-selectina). Amostras de pré-dose serão obtidas de todos os sujeitos, com amostras pós-dose adicionais a serem coletadas de sujeitos sintomáticos pro re nata (prn), se clinicamente indicado. As amostras devem ser analisadas prontamente e os resultados devem ser relatados ao investigador o mais rápido possível no caso de apresentação clínica de resposta anafiláxica/anafilactoide ou IRR.
[0108] Sangue Total para isolamento de PBMC: As amostras são obtidas de todos os sujeitos pré-dose. Amostras adicionais serão coletadas prn, se clinicamente indicado pelo surgimento de sintomas de anafilaxia/resposta anafilactoide/síndrome de liberação de citocinas ou IRR. As células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) serão isoladas a partir de amostras de sangue total, se clinicamente indicado, para determinar o número de células T produtoras de IFN- γ e IL-10 pelo ensaio imunoabsorvente ligado à enzima (ELISpot) e para proliferação de células T em resposta à estimulação de gliadina ex vivo (por um ensaio de proliferação estabelecido). Os resultados são analisados somente se clinicamente indicado ou a critério do patrocinador e disponíveis no final do ensaio ou conforme necessário para conformidade com a estabilidade da amostra estabelecida.
[0109] Análise de Citocinas: Amostras para determinação de citocinas de fase aguda (TNF-α, IFN-γ, IL-2, IL-6, IL-4, IL-5, IFN-δ, IL-8, IL-10, GM-CSF, MIP1α, MIP1β, GRO α, IFNα, fractalina, IP-10, IL-1α, IL-1β ou outras citocinas) devem ser coletadas pré-dose e até 24 horas pós-dose, por exemplo, 8 horas e 24 horas (para todos os sujeitos). Amostras adicionais devem ser obtidas prn de sujeitos que exibem sintomas sistêmicos de anafilaxia/reação anafilactoide/síndrome de liberação de citocinas ou IRR, como febre, náusea, calafrios, arrepios, hipotensão, taquicardia, astenia, dor de cabeça, erupção cutânea, garganta arranhando e dispneia. A medição de anticorpos anti-gliadina (ou seja, anticorpos antifármaco) e a detecção do complexo imune pela ligação de C1q e ensaio de células Raji no soro serão realizadas utilizando metodologia validada em laboratório(s) bioanalítico(s) apropriado(s). Por exemplo, o anticorpo IgG específico para peptídeo desamidado da gliadina (DGP) será usado como um teste de anticorpos antifármaco. Exemplo 2 Avaliação de Segurança e Tolerabilidade desde a Primeira Dosagem Humana de TIMP-GLIA
[0110] No presente estudo, os critérios estabelecidos acima no Exemplo 1 para a realização do estudo foram utilizados com as alterações indicadas abaixo.
[0111] Para os critérios de inclusão, o paciente era homem ou mulher adulto, de 18 a 75 anos, inclusive, na Visita de Triagem. O sujeito tem um índice de massa corporal (IMC) > 16 kg/m2 com um peso corporal mínimo de 33 kg até um peso corporal máximo de 129 kg, inclusive, na Visita de Triagem e se o IMC for <18 ("abaixo do peso") ou > 25 ("sobrepeso" ou "obeso"), é saudável na opinião do investigador.
[0112] O paciente com DC não precisa ser genotipado, a DC confirmada por biópsia é suficiente. Além disso, o sujeito não teve exposição ao glúten conhecida por pelo menos 10 dias antes da Visita de Triagem e manteve uma dieta sem glúten durante o período do estudo.
[0113] ESTUDO: Para estabelecer a segurança, tolerabilidade e farmacocinética (PK) da TIMP-GLIA em humanos, 23 sujeitos com doença celíaca (DC) comprovada por biópsia foram inscritos em um estudo multicêntrico de Fase 1 em duas partes. A Parte A do estudo avaliou doses únicas ascendentes de TIMP- GLIA; a Parte B avaliou doses ascendentes repetidas (Dias 1 e 8) de TIMP-GLIA. Os sujeitos que consentiram foram rastreados quanto à elegibilidade dentro de 28 dias do Dia 1/Dose 1. Os sujeitos foram confinados a uma unidade de estudo clínico por 12 horas antes da dosagem e por 48 horas após a dosagem. Todos os sujeitos foram acompanhados por segurança até o Dia 180. A segurança e a tolerabilidade foram avaliadas por exame físico, eletrocardiograma, telemetria, oximetria de pulso, sinais vitais, eventos adversos (EAs), químicas séricas, hemograma completo com diferencial, citocinas e quimiocinas séricas, níveis plasmáticos de complemento, proliferação de células T específicas para gliadina e secreção de citocinas e imunoglobulina G (IgG) do peptídeo desamidado da gliadina (DGP). A PK foi medida pré-dose, 30 minutos, 35 minutos, fim da infusão, 1, 4, 12, 24, 48 e 144 horas após cada dose. A segurança foi monitorada durante todo o ensaio por um Comitê de Monitoramento de Dados independente.
[0114] Na Parte A do estudo, 17 sujeitos receberam uma dose intravenosa (IV) única de TIMP-GLIA, variando de 0,5 mg/kg a 8 mg/kg (Figura 5A). A TIMP-GLIA foi administrada em infusão por 30 minutos, exceto em 2 sujeitos a 8 mg/kg, aos quais foi administrada por infusão por aproximadamente 2,5 horas. Os sujeitos foram dosados com pelo menos 7 dias de intervalo, depois da segurança e tolerabilidade serem confirmadas no sujeito anterior. O aumento da dose continuou quando a segurança e a tolerabilidade foram confirmadas no nível de dose anterior.
[0115] Na Parte B do estudo, 6 sujeitos receberam 2 doses IV de TIMP- GLIA variando de 2 a 8 mg/kg até um máximo de 650 mg (Figura 5B) nos Dias 1 e
8. TIMP-GLIA foi administrada por infusão por aproximadamente 2,5 horas. O aumento da dose continuou quando a segurança e a tolerabilidade foram confirmadas no nível de dose anterior.
[0116] RESULTADOS:
[0117] Eventos Adversos: A avaliação dos pacientes das Partes A e B do estudo revelou que a TIMP-GLIA é segura e tolerável até uma dose de 8 mg/kg. Durante a Parte A do estudo, 2 dos 4 sujeitos que receberam uma dose única de 8 mg/kg tiveram uma reação à infusão (IR) de leve a moderada. O primeiro sujeito desenvolveu erupção cutânea (grau 2), hipotensão sistólica (grau 2) e distúrbio de concentração (grau 1) após aproximadamente 5 minutos em infusão. O investigador interrompeu a infusão e os sintomas foram resolvidos em minutos. O segundo sujeito experimentou rubor (grau 2), náusea (grau 1), vômito (grau 1), dor nas costas (grau 1) e alterações visuais (grau 1). O investigador interrompeu a infusão e tratou o sujeito com difenidramina. Os sintomas foram resolvidos em minutos e a infusão foi reiniciada e concluída sem mais incidentes.
[0118] Após a revisão de todos os dados de segurança da Parte A, o Comitê de Monitoramento de Dados recomendou que 1) a partícula TIMP-GLIA diluída em 200 mL de solução salina normal (originalmente 100 mL) e 2) a partícula seja infundida por aproximadamente 2,5 horas - 20mL/hora durante os primeiros 15 minutos, 40 mL/hora pelos próximos 15 minutos e 80 mL/hora durante o restante da infusão.
[0119] Durante a Parte B do estudo, 1 sujeito (de 2) que recebeu 4 mg/kg apresentou dor nas costas leve durante as duas infusões após aproximadamente 10 minutos de infusão. O investigador interrompeu brevemente a primeira infusão e não interrompeu a segunda infusão. Não foram relatados outros EAs em nenhum dos outros 5 sujeitos que receberam uma dose repetida de TIMP-GLIA.
[0120] Não houve relatos de EA graves (EAG) em nenhum sujeito da Parte A ou Parte B. Todos, exceto 1 EA, foram ≤ grau 2 (moderado); um sujeito relatou colite grau 3 (não celíaca) que o investigador considerou não relacionada à TIMP-GLIA. Os eventos mais frequentes observados em ≥ 2 sujeitos incluem: rubor (n = 5,22%), dor de cabeça (n = 4,17%), dor nas costas (n = 3,13%), fadiga (n = 2,9%), dor abdominal (n = 2,9%) e diarreia (n = 2,9%). O rubor foi observado apenas nos sujeitos de dose única. Dois sujeitos na Parte A apresentaram dor nas costas (1 a 4 mg/kg, 1 a 8 mg/kg) em comparação com 1 sujeito (4 mg/kg) no grupo de doses repetidas. Não houve tendências de nenhum outro EA.
[0121] Citocinas e Quimiocinas Séricas: os níveis das citocinas e quimiocinas a seguir foram medidos por ELISA: EGF, fractalina, GM-CSF, GRO α, IFN-α, IFN-γ, IL-1α, IL-1β, receptor solúvel IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, IP-10, MIP1α, MIP1β e TNF-α). As amostras foram coletadas nas Partes A e B em: pré-dose, 8 e 24 horas, 7 e 14 dias após cada dose. Não houve alterações clinicamente significativas em quaisquer citocinas ou quimiocinas séricas, incluindo as citocinas inflamatórias, até 14 dias após cada dose.
[0122] Proliferação ex vivo de células T específicas para gliadina e liberação de citocinas: O sangue total foi coletado dos pacientes na Parte A (somente grupos de doses de 4 e 8 mg/kg) e na Parte B para o isolamento de monócitos do sangue periférico (PBMCs). O sangue total foi coletado pré-dose e 7 dias após cada dose. Ensaios de proliferação ex vivo de células T antígeno- específicas (neste caso, gliadina) e de liberação de citocina (IFN-γ, IL-1β, IL-2, IL- 4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-13, TNF-α) foram realizados utilizando ensaios padronizados e validados. Resumidamente, PBMCs isolados de cada sujeito foram revestidos em uma concentração de 100.000 células/poço em uma placa de ensaio de múltiplos poços e estimulados apenas com o meio de cultura (controle negativo),
anti-CD3 (controle positivo), peptídeos reunidos CEFT MHC-II (controle positivo) ou peptídeos imunodominantes da gliadina (alfa gliadina - QLQPFPQPELPYPQPQS (SEQ ID NO: 1) ou ômega gliadina- PFPQPEQPFPW (SEQ ID NO: 2)). Após 48-72 horas de incubação, os sobrenadantes da cultura foram coletados para análise de citocinas usando placas de citocinas multiplexadas Mesoscale Discovery (MSD). A proliferação de células T foi medida usando um ensaio baseado em luminescência usando o reagente de ensaio CellTiterGlo® da Promega.
[0123] Não houve alterações na proliferação de células T ou nos níveis de citocinas observados em nenhum grupo de doses. As Tabelas 3A-D abaixo mostram a mudança da linha de base para os sujeitos da Parte B para proliferação de células T (Tabela 3A) e citocinas inflamatórias IFN-γ (Tabela 3B), IL-4 (Tabela 3C) e IL-6 (Tabela 3D) por grupo de dose. Tabela 3A Estatísticas Resumidas dos Valores Observados e Mudança dos Valores da Linha de Base - Proliferação de Células T (A.U) Valores Observados Mudança da Linha de Base Median Tratamento Dia N Média SD Mín. Mediana Máx. N Média SD Mín. a Máx. 2,0 mg/kg Dia 1 2 1,0000 0,00000 1,000 1,0000 1,000 Dia 8 2 0,9500 0,07071 0,900 0,9500 1,000 2 -0,0500 0,07071 -0,100 -0,0500 0,000 Dia 14 1 1,0000 NA 1,000 1,0000 1,000 1 0,0000 NA 0,000 0,0000 0,000 4,0 mg/kg Dia 1 2 0,9000 0,00000 0,900 0,9000 0,900 Dia 8 2 1,0000 0,00000 1,000 1,0000 1,000 2 0,1000 0,00000 0,100 0,1000 0,100 Dia 14 2 0,9500 0,07071 0,900 0,9500 1,000 2 0,0500 0,07071 0,000 0,0500 0,100 8,0 mg/kg Dia 1 2 0,9500 0,07071 0,900 0,9500 1,000 Dia 8 2 1,0000 0,00000 1,000 1,0000 1,000 2 0,0500 0,07071 0,000 0,0500 0,100 Dia 14 2 1,0000 0,00000 1,000 1,0000 1,000 2 0,0500 0,07071 0,000 0,0500 0,100 O Dia 1 e o Dia 8 são níveis pré-dose Tabela 3B Estatísticas Resumidas dos Valores Observados e Mudança dos Valores da Linha de Base - Interferon Gama (pg/mL) Valores Observados Mudança da Linha de Base Median Tratamento Dia N Média SD Mín. Mediana Máx. N Média SD Mín. a Máx. 2,0 mg/kg Dia 1 2 5,8000 6,36396 1,300 5,8000 10,300
Estatísticas Resumidas dos Valores Observados e Mudança dos Valores da Linha de Base - Interferon Gama (pg/mL) Valores Observados Mudança da Linha de Base Median Tratamento Dia N Média SD Mín.
Mediana Máx.
N Média SD Mín. a Máx.
Dia 8 2 7,2000 4,80833 3,800 7,2000 10,600 2 1,4000 1,55563 0,300 1,4000 2,500 Dia 14 1 11,600 NA 11,600 11,6000 11,600 1 10,3000 NA 10,300 10,3000 10,300
4,0 mg/kg Dia 1 2 9,8500 9,12168 3,400 9,8500 16,300 Dia 8 2 15,400 16,9705 3,400 15,4000 27,400 2 5,5500 7,84889 0,000 5,5500 11,100 Dia 14 2 14,900 15,4149 4,000 14,9000 25,800 2 5,0500 6,29325 0,600 5,0500 9,500
8,0 mg/kg Dia 1 2 13,000 5,37401 9,200 13,0000 16,800 Dia 8 2 9,300 4,66690 6,000 9,3000 12,600 2 -3,7000 0,70711 -4,200 -3,7000 -3,200 Dia 14 2 11,400 1,41421 10,400 11,4000 12,400 2 -1,6000 6,78823 -6,400 -1,6000 3,200 O Dia 1 e o Dia 8 são níveis pré-dose
Tabela 3C Estatísticas Resumidas dos Valores Observados e Mudança dos Valores da Linha de Base b - Interleucina 4 (pg/mL) Valores Observados Mudança da Linha de Base Media Tratamento Dia N Média SD Mín.
Mediana Máx.
N Média SD Mín. na Máx. 2,0 mg/kg Dia 1 2 1,1000 1,4142 0,100 1,1000 2,100 Dia 8 2 1,3500 1,4849 0,300 1,3500 2,400 2 0,2500 0,07071 0,200 0,2500 0,300 Dia 14 1 1,0000 NA 1,000 1,0000 1,000 1 0,9000 NA 0,900 0,9000 0,900
4,0 mg/kg Dia 1 2 0,7500 0,6364 0,300 0,7500 1,200 Dia 8 2 1,5500 1,7677 0,300 1,5500 2,800 2 0,8000 1,13137 0,000 0,8000 1,600 Dia 14 2 1,4500 1,6263 0,300 1,4500 2,600 2 0,7000 0,98995 0,000 0,7000 1,400
8,0 mg/kg Dia 1 2 1,4000 0,4242 1,100 1,4000 1,700 Dia 8 2 0,8000 0,4242 0,500 0,8000 1,100 2 -0,6000 0,00000 -0,600 - -0,600 0,6000 Dia 14 2 1,7500 1,2020 0,900 1,7500 2,600 2 0,3500 1,62635 -0,800 0,3500 1,500 O Dia 1 e o Dia 8 são níveis pré-dose
Tabela 3D
Estatísticas Resumidas dos Valores Observados e Mudança dos Valores da Linha de Base - Interleucina 6 (pg/mL) Valores Observados Mudança da Linha de Base Median Tratamento Dia N Média SD Mín. Mediana Máx. N Média SD Mín. a Máx. 2,0 mg/kg Dia 1 2 177,500 249,184 1,300 177,50 353,700 Dia 8 2 190,900 264,033 4,200 190,90 377,600 2 13,4000 14,84924 2,900 13,4000 23,900 Dia 14 1 82,4000 NA 82,400 82,4000 82,400 1 81,1000 NA 81,100 81,1000 81,100 4,0 mg/kg Dia 1 2 13,6500 12,9400 4,500 13,6500 22,800 Dia 8 2 111,650 153,937 2,800 111,65 220,500 2 98,0000 140,997 -1,700 98,0000 197,70 0 Dia 14 2 97,5500 134,421 2,500 97,5500 192,600 2 83,9000 121,48095 -2,000 83,9000 169,80 0 8,0 mg/kg Dia 1 2 104,750 49,851 69,500 104,750 140,000 Dia 8 2 34,1500 17,3241 21,900 34,1500 46,400 2 - 32,526 - -70,60 - 70,6000 93,600 47,600 Dia 14 2 182,100 177,059 56,900 182,100 307,300 2 77,3500 226,910 - 77,3500 237,80 83,100 0 O Dia 1 e o Dia 8 são níveis pré-dose
[0124] Ativação do Complemento: Para determinar o efeito da administração de TIMP-GLIA na ativação do complemento, foram coletadas amostras de sangue dos pacientes da Parte B do estudo em: pré-dose, 15 e 30 minutos após início da infusão e 24 horas após a infusão. Os níveis de complemento C3a, C5a e SC5B-9 foram medidos em amostras de cada sujeito por ELISA. As tabelas 4A-C mostram os resultados por marcador de complemento, grupo de dose e sujeito. Tabela 4A
Resultados de C3a (ng/mL) 2 mg/kg 4 mg/kg 8 mg/kg Sujeito 001-002-008 001-006-008 001-003-005 001-006-009 001-003-006 001-006-010 Momento Dia 1 - Pré 15,8 48,7 16,6 15,7 6,6 30,7 Dia 1 15 Min 92,2 63,1 225,3 76,8 43,0 86,8 Dia 1 30 Min 143,3 96,2 168,7 151,6 47,7 120,9 Dia 2 17,8 33,6 18,2 15,9 14,6 9,3 Dia 8 B - Pré 13,7 37,7 15,1 15,5 7,1 25,1 Dia 8 15 Min 394,0 401,7 546,2 162,7 59,3 688,9 Dia 8 30 Min 597,5 439,9 421,7 174,1 48,4 569,9 Dia 9 8,5 37,5 17,1 15,4 8,3 11,0
Tabela 4B Resultados de C5a (ng/mL) 2 mg/kg 4 mg/kg 8 mg/kg Sujeito 001-002-008 001-006-008 001-003-005 001-006-009 001-003-006 001-006-010 Momento Dia 1 - Pré 9,2 11,3 8,7 6,5 3,2 6,1 Dia 1 15 Min 8,7 12,4 10,4 6,6 3,8 5,9 Dia 1 30 Min 9,5 13,0 9,0 8,6 4,6 8,4 Dia 2 10,5 11,1 9,0 7,1 4,2 6,6 Dia 8 B - Pré 9,0 13,7 8,3 5,5 4,2 7,4 Dia 8 15 Min 12,4 14,1 10,1 6,6 4,5 8,9 Dia 8 30 Min 12,5 12,6 10,9 6,7 3,8 8,8 Dia 9 10,3 12,0 11,1 7,1 3,3 8,0
Tabela 4C
Resultados de SC5B-9 (ng/mL) 2 mg/kg 4 mg/kg 8 mg/kg Sujeito 001-002-008 001-006-008 001-003-005 001-006-009 001-003-006 001-006-010 Momento Dia 1 - Pré 97 122 119 72 136 88 Dia 1 15 Min 121 216 452 131 243 242 Dia 1 30 Min 274 303 455 350 298 512 Dia 2 113 158 81 85 154 74 Dia 8 B - Pré 129 132 176 91 136 92 Dia 8 15 Min 540 549 816 215 220 1333 Dia 8 30 Min 990 978 1275 578 226 1849 Dia 9 102 86 106 101 151 100
[0125] PK da TIMP-GLIA: Como observado acima, as amostras de plasma para PK foram obtidas nos seguintes momentos: PK pré-dose, 30 minutos, 35 minutos, fim da infusão, 1, 4, 12, 24, 48 e 144 horas após cada dose, para sujeitos nas Partes A e B. As concentrações plasmáticas individuais de TIMP-GLIA ao longo do tempo (tempo real decorrido da dosagem) do sujeito serão usadas para derivar parâmetros PK usando análise não compartimental: concentração máxima observada (Cmax), última concentração mensurável (Clast), tempo da concentração máxima observada (Tmax) e área sob curva de tempo zero e extrapolada para o infinito (AUCinf) e área sob a curva de concentração-tempo do tempo zero ao tempo da última concentração mensurável (AUClast). As concentrações plasmáticas individuais de TIMP-GLIA do sujeito, medidas pelos níveis de gliadina plasmática, ao longo do tempo e plotadas por dose, são mostradas nas Figuras 6 A-F.
[0126] Os dados do ensaio clínico multicêntrico de Fase 1 de primeira dosagem em humanos demonstram que TIMP-GLIA administrada por via intravenosa em doses variando de 0,1 a 8 mg/kg é geralmente segura e bem tolerada. Os EAs mais comuns relatados foram rubor, dor de cabeça, dor nas costas, fadiga, dor abdominal (n = 2,9%) e diarreia. Todos os EAs foram de leves a moderados. Não houve evidência de ativação imune, como demonstrado por nenhum aumento nas citocinas e quimiocinas séricas, nem aumentos na proliferação de células T específicas para gliadina e na secreção de citocinas em PBMCs.
[0127] Dois dos quatro sujeitos que receberam uma dose única de 8 mg/kg de TIMP-GLIA sofreram reações à infusão de leves a moderadas. Não foram observadas reações à infusão em sujeitos que receberam doses repetidas de TIMP-GLIA (Parte B). No entanto, aumentos transitórios nos níveis de complemento (C3a e SC5b-9) foram observados aos 15 e 30 minutos da infusão, mas retornaram à linha de base 24 horas após a dose. Nenhum dos sujeitos apresentou aumentos nas citocinas e quimiocinas séricas, proliferação de células T específicas para gliadina ou secreção de citocinas, ligação de C1q ou níveis de DGP-IgG, sugerindo que as reações não são mediadas por IgE, e sim são resultado de pseudoalergia (CARPA). A investigação sobre o mecanismo por trás dos aumentos de complemento está em andamento. A PK da TIMP-GLIA, medida pelos níveis de gliadina plasmática, parece ser proporcional à dose e volta aos níveis de linha de base dentro de 24 horas após a administração.
[0128] Espera-se que várias modificações e variações na divulgação, conforme estabelecido nos exemplos ilustrativos acima, ocorram para os versados na técnica. Consequentemente, apenas as limitações que aparecem nas reivindicações anexas devem ser aplicadas à divulgação. Referências
[0129] Anderson Rp, Van Heel Da, Tye-Din Ja, et al. T Cells In Peripheral Blood After Gluten Challenge In Coeliac Disease. Gut. 2005;54:1217-23.
[0130] Anderson Rp, Degano P, Godkin Aj, et al. In Vivo Antigen Challenge In Celiac Disease Identifies A Single Transglutaminase-Modified Peptide As The Dominant A-Gliadin T-Cell Epitope. Nat Med. 2000; 6:337–342.
[0131] Baranwal Ak, Singhi Sc, Thapa Br, Kakkar N. Celiac Crisis. Indian J Pediatr. 2003;70:433-35.
[0132] Christophersen A, Risnes Lf, Bergseng E, et al. Healthy Hla- Dq2.5+ Subjects Lack Regulatory And Memory T Cells Specific For Immunodominant Gluten Epitopes Of Celiac Disease. J Immunol. 2016;196(6):2819-26.
[0133] Farrell Rj, Kelly C. Celiac Sprue. N Engl J Med. 2002;346:180-8.
[0134] Fasano A, Catassi C. Celiac Disease. N Engl J Med. 2012;367:2419-26.
[0135] Fasano A, Catassi C. Current Approaches To Diagnosis And
Treatment Of Celiac Disease: An Evolving Spectrum. Gastroenterol. 2001;120:636–
51.
[0136] Getts Dr, Shea Ld, Miller Sd, King Njc. Harnessing Nanoparticles For Immune Modulation. Trends Immunol. 2015;36(7):419-27.
[0137] Green Phr, Cellier C. Celiac Disease. N Engl J Med. 2007;357:1731-43.
[0138] Han A, Newell Ew, Glanville J, et al. Dietary Gluten Triggers Concomitant Activation Of Cd4+ And Cd8+ αβ T Cells And γδ T Cells In Celiac Disease. Pnas. 2013; 110(32):13073-8.
[0139] Kaukinen K, Lindfors K, Mäki M. Advances In The Treatment Of Coeliac Disease: An Immunopathogenic Perspective. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11:36-44.
[0140] Laurin P, Wolving M, Fälth-Magnusson K. J Ped Gastroenterol Nutr. 2002; 34:26–30
[0141] Leffler Da, Schuppan D, Pallav K, et al. Kinetics Of The Histological, Serological And Symptomatic Responses To Gluten Challenge In Adults With Coeliac Disease. Gut. 2013;62(7):996-1004.
[0142] Leffler Da, Acaster S, Gallop K, et al. A Novel Patient-Derived Conceptual Model Of The Impact Of Celiac Disease In Adults: Implications For Patient-Reported Outcome And Health-Related Quality-Of-Life Instrument Development. Value In Health. 2017;20:637-43.
[0143] Le Tourneau C, Lee Jj, Siu Ll. Dose Escalation Methods In Phase 1 Cancer Trials. J Natl Cancer Inst. 2009;101:708-20.
[0144] Makadia Hk, Siegel Sj. Poly Lactic-Co-Glycolic Acid (Plga) As Biodegradable Controlled Drug Delivery Carrier. Polymers (Basel). 2011;3(3): 1377–97.
[0145] Mazzarella G, Stefanile R, Camarca A, Giliberti P, Cosentini E, Marano C et al. Gliadin Activates Hla Class I-Restricted Cd8+ T Cells In Celiac Disease Intestinal Mucosa And Induces The Enterocyte Apoptosis. Gastroenerol 2008;134:1017-27.
[0146] Rubio-Tapia A, Hill Id, Kelly Cp et al. Acg Clinical Guidelines: Diagnosis And Management Of Celiac Disease. Am J Gastroenterol. 2013;108:656-
76. Rubinstein Lv, Simon Rm. Phase 1 Clinical Trial Design. In Handbook Of Anticancer Drug Development. Budman Dr, Calvert Ah, Rowinsky Ek (Eds). Lippincott Williams & Wilkens, Baltimore, Md, 2003. Pp. 297-308.
[0147] Steinman L. Inverse Vaccination, The Opposite Of Jenner’s Concept, For Therapy Of Autoimmunity. J Intern Med. 2010; 267: 441–51.
[0148] Suntharalingam G, Perry Mr, Ward S, et al. Cytokine Storm In A Phase 1 Trial Of The Anti-Cd28 Monoclonal Antibody Tgn1412. N Engl J Med 2006;355(10):1018-28.
[0149] Tack Gj, Verbeek Whm, Schreurs Mwj, Mulder Cjj. The Spectrum Of Celiac Disease: Epidemiology, Clinical Aspects And Treatment. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;7:204–13. Timp-Glia Investigator’s Brochure Version 1 2017.
[0150] Wang Y, Qu W, Choi S. Fda’s Regulatory Science Program For Generic Pla/ Plga-Based Drug Products. Center For Drug Evaluation And Research Fda. Posted: June 15, 2016.
Claims (30)
1. Método de tratamento da Doença Celíaca em um sujeito caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao sujeito de uma partícula imunomoduladora tolerogênica (TIMP) que encapsula um ou mais epítopos antigênicos da gliadina (GLIA), em que a partícula é administrada na dose de 0,1 a 10 mg/kg.
2. Método para reduzir a sensibilidade ao glúten em um sujeito, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao sujeito de uma partícula imunomoduladora tolerogênica (TIMP) que encapsula um ou mais epítopos antigênicos da gliadina (GLIA), em que a partícula é administrada em uma dose de 0,1 a 10 mg/kg.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a TIMP-GLIA é administrada em uma dose única ou em doses múltiplas.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a TIMP-glia é administrada por via intravenosa, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal ou oral.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a TIMP-GLIA compreende ácido Poli(lático-co- glicólico) (PLGA).
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a TIMP-GLIA é funcionalizada com carboxi na superfície.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a TIMP-GLIA tem um potencial zeta negativo.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o potencial zeta está entre -80 e -30 mV.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o potencial zeta está entre -60 e -35 mV.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a TIMP-GLIA compreende ácido Poli(lático-co- glicólico) (PLGA) com uma razão de copolímero de cerca de 50:50 de ácido polilático:ácido poliglicólico.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,
caracterizado pelo fato de que o tamanho de partícula está entre 100 e 1500 nm.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tamanho de partícula está entre 100 e 1000 nm.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tamanho de partícula está entre 400 e 800 nm.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que um ou mais antígenos GLIA são selecionados a partir do grupo que consiste em Gliadina, Glutenina, Hordeína, Secalina
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o sujeito segue uma dieta sem glúten.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a TIMP-GLIA é infundida por 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas ou mais.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a TIMP-GLIA é infundida a taxas crescentes.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a administração reduz a ativação do complemento em comparação com a administração sem aumento das doses.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o sujeito tem um perfil genético de HLA-DQ2.5 (HLA-DQA1*0501/B1*0201) ou HLA-DQ8.1 (DQA1*0301/B1*0302).
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o sujeito tem Doença Celíaca Refratária.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a administração melhora um ou mais sinais ou sintomas da Doença Celíaca ou sensibilidade ao glúten.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que um ou mais sintomas são selecionados do grupo que consiste em perda de peso, fadiga, dor de cabeça, deficiência de ferro, deficiência de ácido fólico, deficiência de vitamina D, deficiência de vitamina B12, dano na mucosa intestinal e baixa densidade óssea.
23. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que um ou mais sinais da doença Celíaca são identificados a partir do grupo que consiste em atrofia das vilosidades, coloração de tetrâmero, ELISPOT, miRNA, exossomos, DNA e RNA.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a TIMP-GLIA é administrada uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez a cada dois meses, uma vez a cada três meses, uma vez a cada 6 meses ou uma vez por ano.
25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a TIMP-GLIA compreende ainda um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a administração resulta em apoptose de macrófagos ou monócitos no sujeito.
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a administração induz anergia imunológica.
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a TIMP-GLIA é administrada juntamente com um segundo agente.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a TIMP-GLIA é administrada como uma dose de reforço.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a dose de reforço é administrada quando necessário, conforme determinado pelo teste cutâneo ou pelos níveis de células mononucleares no sangue periférico.
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