JP2024012687A - 寛容化粒子によるセリアック病の治療 - Google Patents

Abstract

【課題】寛容化粒子によるセリアック病の治療の提供。【解決手段】本開示は、グリアジンタンパク質または他の関連タンパク質に由来する抗原性物質を封入する寛容化免疫修飾粒子を用いてセリアック病を治療する方法に関する。Ｔ細胞をグルテンに対して寛容にする治療アプローチは、ＣＤを潜在的に治癒させる可能性があり、したがって、生涯のＧＦＤに関連する負担及びがんのような疾患に関連する併存症を排除する。本明細書で提供されるのは、１以上のグリアジン抗原エピトープ（ＧＬＩＡ）を封入する寛容化免疫修飾粒子（ＴＩＭＰ）を対象に投与することを含む、対象にてセリアック病を治療する方法であり、その際、粒子は０．１～１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年２月８日出願の米国仮出願第６２／６２８，２３３号の優先権利益を主張するものであり、この仮出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

技術分野
本開示は、グリアジンタンパク質または他の関連タンパク質由来の抗原性物質を封入する寛容化免疫修飾粒子を用いてセリアック病を治療する方法に関する。

電子的に提出された資料の参照による組み込み
本出願は、その全体が参照によって組み込まれる、コンピューターで読み取り可能な形態の配列表（ファイル名：５２３４１＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ；６，７１３バイト、２０１９年２月８日作成）を開示の別の部分として含有する。

セリアック病（ＣＤ）は、欧州系の人々の間で０．３～２．４％の有病率が推定される一般的な免疫疾患である（Ｆａｓａｎｏ，２０１２）。それは、食物のプロラミンタンパク質、主としてグリアジンに対する異常なＴ細胞応答の結果として遺伝的に素因のある対象にて発症し、グリアジンは腸内の組織トランスグルタミナーゼによって脱アミド化される。脱アミド化されたグリアジンに特異的なＣＤ４＋Ｔ細胞が、固有層の抗原提示細胞（ＡＰＣ）上のヒト白血球抗原（ＨＬＡ）－ＤＱ／８またはＨＬＡ－ＤＱ２によって提示された同族のグリアジンエピトープを認識すると、それらは活性化され、インターフェロン－ガンマ（ＩＦＮ－γ）のような炎症誘発性サイトカインを産生する。これは炎症性カスケードを引き起こし、ＣＤ生検所見に特徴的な陰窩の過形成及び絨毛性扁平化を生じる。腸上皮内では、グリアジンも腸細胞によるインターロイキン－１５（ＩＬ－１５）の局所産生を引き起こす。このＩＬ－１５は、上皮細胞における主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩ表面抗原（例えば、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ）の発現を増加させ、上皮内Ｔ細胞（すなわち、ＣＤ８＋αβＴ細胞及びγδＴ細胞、ナチュラルキラー［ＮＫ］細胞）における対応するＭＨＣ受容体（例えば、ＮＫＧ２Ｄ）の発現も増加させ、上皮細胞の破壊につながる（Ｆａｓａｎｏ，２０１２；Ｇｒｅｅｎ，２００７；Ｌｅｆｆｌｅｒ，２０１７；Ｍａｚｚａｒｅｌａ，２００８；Ｔａｃｋ，２０１０）。

Ｔ細胞の活性化に起因する腸症は、慢性下痢、腹部膨満／疼痛、便秘、及び他の胃腸症状、腸透過性の増加、吸収不良、及びＣＤで一般的に観察される潜在性胃腸出血を生じる。他の症状には、体重減少、慢性倦怠感、骨粗しょう症、難治性鉄欠乏症、貧血、不妊症、小児の成長障害、関節炎、末梢神経障害、疱疹状皮膚炎、グルテン性運動失調、及び悪性腫瘍が挙げられてもよい（Ｆａｒｒｅｌｌ，２００２；Ｆａｓａｎｏ，２０１２；Ｆａｓａｎｏ，２００１；Ｇｒｅｅｎ，２００７；Ｌｅｆｆｌｅｒ，２０１７）。稀な症例では、ＣＤ患者、主として小児は重篤な下痢に続発する低カリウム血症及びアシドーシスを特徴とする腹腔発症と呼ばれる生命を脅かす代謝性の急病を経験する（Ｂａｒａｎｗａｌ，２００３，Ｆａｒｒｅｌｌ，２００２；Ｆａｓａｎｏ，２０１２）。

現在、グルテンへの曝露によって引き起こされる粘膜の損傷を確実かつ安全に防止できる薬剤がないので、食習慣の変更によるグルテンの回避、「グルテンを含まない」食事（ＧＦＤ）がＣＤに対する唯一の効果的な治療である。ＧＦＤは疾患の症状の多くを緩和することが示されている一方で、厳密な順守は困難であり、セリアック病患者の日常の機能に追加の負担をかける。実際には、食事からのグルテンの完全な排除は現実的ではなく、故意ではなくまたは少量ではあるが、繰り返されるグルテン暴露は症状の完全な回復及び腸の損傷の修復を妨げる（Ｌａｕｒｉｎ，２００２；Ｌｅｆｆｌｅｒ，２０１７；Ｒｕｂｉｏ－Ｔａｐｉａ，２０１３）。
国際特許公開ＷＯ２０１０／０６０１５５は、セリアック病に関与してもよい小麦タンパク質の様々なエピトープを開示し、すべてのグルテンタンパク質がセリアック病において有毒であると見なされることを記載している。２００６年、ＮＣＢＩパブリックデータベースＧｅｎｂａｎｋには、製パン用小麦（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ａｅｓｔｉｖｕｍ）、大麦（Ｈｏｒｄｅｉｎ ｖｕｌｇａｒｅ）、及びライ麦（Ｓｅｃａｌｅ ｃｅｒａｌｅ）由来のグルテンタンパク質について３４５の登録が含まれた。
自己免疫疾患において免疫寛容を誘導するために、数多くの治療法が設計されてきた。しかしながら、これらの治療法は臨床試験でわずかな有効性しかもたらしていない（Ｋａｕｋｉｎｅｎ，２０１４）。

国際公開第２０１０／０６０１５５号

Ｆａｓａｎｏ Ａ，Ｃａｔａｓｓｉ Ｃ．Ｃｅｌｉａｃ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１２；３６７：２４１９－２６． Ｇｒｅｅｎ ＰＨＲ，Ｃｅｌｌｉｅｒ Ｃ．Ｃｅｌｉａｃ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００７；３５７：１７３１－４３． Ｌｅｆｆｌｅｒ ＤＡ，Ａｃａｓｔｅｒ Ｓ，Ｇａｌｌｏｐ Ｋ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｎｏｖｅｌ ｐａｔｉｅｎｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｏｎｃｅｐｔｕａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｃｅｌｉａｃ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔ－ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ａｎｄ ｈｅａｌｔｈ－ｒｅｌａｔｅｄ ｑｕａｌｉｔｙ－ｏｆ－ｌｉｆｅ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｖａｌｕｅ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ．２０１７；２０：６３７－４３． Ｍａｚｚａｒｅｌｌａ Ｇ，Ｓｔｅｆａｎｉｌｅ Ｒ，Ｃａｍａｒｃａ Ａ，Ｇｉｌｉｂｅｒｔｉ Ｐ，Ｃｏｓｅｎｔｉｎｉ Ｅ，Ｍａｒａｎｏ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｇｌｉａｄｉｎ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ＨＬＡ ｃｌａｓｓ Ｉ－ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ＣＤ８＋ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｃｅｌｉａｃ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｕｃｏｓａ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ｅｎｔｅｒｏｃｙｔｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｅｒｏｌ．２００８；１３４：１０１７－２７． Ｔａｃｋ ＧＪ，Ｖｅｒｂｅｅｋ ＷＨＭ，Ｓｃｈｒｅｕｒｓ ＭＷＪ，Ｍｕｌｄｅｒ ＣＪＪ．Ｔｈｅ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｃｅｌｉａｃ ｄｉｓｅａｓｅ：ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１０；７：２０４－１３．ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ Ｂｒｏｃｈｕｒｅ ｖｅｒｓｉｏｎ，１．２０１７． Ｆａｒｒｅｌｌ ＲＪ，Ｋｅｌｌｙ Ｃ．Ｃｅｌｉａｃ Ｓｐｒｕｅ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００２；３４６：１８０－８． Ｆａｓａｎｏ Ａ，Ｃａｔａｓｓｉ Ｃ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｅｌｉａｃ Ｄｉｓｅａｓｅ： Ａｎ Ｅｖｏｌｖｉｎｇ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００１；１２０：６３６－５１． Ｂａｒａｎｗａｌ ＡＫ，Ｓｉｎｇｈｉ ＳＣ，Ｔｈａｐａ ＢＲ，Ｋａｋｋａｒ Ｎ．Ｃｅｌｉａｃ Ｃｒｉｓｉｓ．Ｉｎｄｉａｎ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．２００３；７０：４３３－３５． Ｌａｕｒｉｎ Ｐ，Ｗｏｌｖｉｎｇ Ｍ，Ｆａｌｔｈ－Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ Ｋ．Ｊ．Ｐｅｄ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｎｕｔｒ．２００２；３４：２６－３０. Ｒｕｂｉｏ－Ｔａｐｉａ Ａ，Ｈｉｌｌ ＩＤ， Ｋｅｌｌｙ ＣＰ ｅｔ ａｌ．ＡＣＧ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｅｌｉａｃ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１３；１０８：６５６－７６． Ｋａｕｋｉｎｅｎ Ｋ，Ｌｉｎｄｆｏｒｓ Ｋ，Ｍａｋｉ Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｅｌｉａｃ ｄｉｓｅａｓｅ：ａｎ ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１４；１１：３６－４４．

Ｔ細胞をグルテンに対して寛容にする治療アプローチは、ＣＤを潜在的に治癒させる可能性があり、したがって、生涯のＧＦＤに関連する負担及びがんのような疾患に関連する併存症を排除する。

本明細書で提供されるのは、１以上のグリアジン抗原エピトープ（ＧＬＩＡ）を封入する寛容化免疫修飾粒子（ＴＩＭＰ）を対象に投与することを含む、対象にてセリアック病を治療する方法であり、その際、粒子は０．１～１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

本明細書で提供されるのはまた、１以上のグリアジン抗原エピトープ（ＧＬＩＡ）を封入する寛容化免疫修飾粒子（ＴＩＭＰ）を対象に投与することを含む、対象にてグルテンに対する感受性を低下させる方法であり、その際、粒子は０．１～１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは約８．０ｍｇ、８０ｍｇ、３２０ｍｇ、６４０ｍｇまたは８００ｍｇの用量で投与される。

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは単回用量または複数回用量で投与される。

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内または経口的に投与される。

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡはポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）を含む。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは表面上でカルボキシ官能化され、すなわち、カルボキシル化ＰＬＧＡである。

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは負のゼータ電位を有する。様々な実施形態では、ゼータ電位は、－８０～－３０ｍＶの間、または－７０ｍＶ～－３０ｍＶの間、または－６０ｍＶ～－３５ｍＶの間、または－５０～－４０ｍＶの間である。

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは約５０：５０のポリ乳酸：ポリグリコール酸のコポリマー比を持つポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）を含む。追加の企図されるコポリマー比は詳細な説明に記載されている。

様々な実施形態では、粒子サイズは、１００～１５００ｎｍの間、または１００～１０００ｎｍの間、または３００～１０００ｎｍの間、または４００～８００ｎｍの間、または２００～７００ｎｍの間である。

様々な実施形態では、１以上のＧＬＩＡ抗原は、グリアジン、グルテニン、ホルデイン、及びセカリン、またはそれらの抗原性断片もしくはエピトープからなる群から選択される。粒子での使用が企図されるグルテン過敏症及びセリアック病を誘導することができる例示的な抗原エピトープは、詳細な説明においてさらに詳細に記載されている。

様々な実施形態では、対象はグルテンを含まない食事をしている。様々な実施形態では、対象は、ＨＬＡ－ＤＱ２．５（ＨＬＡ－ＤＱＡ１＊０５０１／Ｂ１＊０２０１）またはＨＬＡ－ＤＱ８．１（ＤＱＡ１＊０３０１／Ｂ１＊０３０２）の遺伝子特性を有する。様々な実施形態では、対象は難治性セリアック病を有する。

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡ粒子の投与は、セリアック病またはグルテン過敏症の１以上の徴候または症状を改善する。例示的な症状には、体重減少、倦怠感、頭痛、鉄欠乏、葉酸欠乏、ビタミンＤ欠乏、ビタミンＢ１２欠乏、絨毛萎縮、腸粘膜損傷及び低い骨密度からなる群から選択される１以上の症状が挙げられるが、これらに限定されない。１以上の症状には、絨毛萎縮、四量体染色、ＥＬＩＳＰＯＴ、ｍｉＲＮＡ、エキソソーム、ＲＮＡ、及びＤＮＡのような自覚症状が挙げられる。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは３０分、１時間、２時間、３時間以上かけて注入される。

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは漸増速度で注入される。様々な実施形態では、漸増速度は最初の注入の１５分後に２倍になる。様々な実施形態では、漸増速度は、最初の注入の２回目の１５分後に２倍になる、例えば、最初の注入速度の４倍である。いくつかの実施形態では、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは、最初の１５分間はおよそ２０ｍＬ／時間、次の１５分間は４０ｍＬ／時間、そして注入の期間中８０ｍＬ／時間でおよそ２．５時間にわたって注入される。

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡの用量漸増投与は、非漸増用量投与と比べて補体の活性化を低下させる。

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは、週１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、２ヵ月に１回、３ヵ月に１回、６ヵ月に１回または年に１回投与される。

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡはさらに、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。

様々な実施形態では、投与は対象にてマクロファージまたは単球のアポトーシスを生じる。様々な実施形態では、投与は免疫学的アネルギーを誘導する。

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは、第２の作用剤と併せて投与される。

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは追加抗原用量として投与される。様々な実施形態では、追加抗原用量は、分析試験、例えば、皮膚プリック試験または末梢血単核細胞レベルの測定によって決定されたとき必要に応じて投与される。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
対象にてセリアック病を治療する方法であって、１以上のグリアジン抗原エピトープ（ＧＬＩＡ）を封入している寛容化免疫修飾粒子（ＴＩＭＰ）を前記対象に投与することを含み、その際、前記粒子は０．１～１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、前記方法。
（項目２）
対象にてグルテンに対する感受性を低下させる方法であって、１以上のグリアジン抗原エピトープ（ＧＬＩＡ）を封入している寛容化免疫修飾粒子（ＴＩＭＰ）を前記対象に投与することを含み、その際、前記粒子は０．１～１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、前記方法。
（項目３）
前記ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡが単回用量または複数回用量で投与される、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡが静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内にまたは経口で投与される、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目５）
前記ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡがポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）を含む、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡが表面上でカルボキシ官能化される、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡが負のゼータ電位を有する、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記ゼータ電位が－８０～－３０ｍＶの間である、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記ゼータ電位が－６０～－３５ｍＶの間である、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡが、約５０：５０のポリ乳酸：ポリグリコール酸のコポリマー比を持つポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）を含む、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記粒子サイズが１００～１５００ｎｍの間である、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
前記粒子サイズが１００～１０００ｎｍの間である、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
前記粒子サイズが４００～８００ｎｍの間である、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記１以上のＧＬＩＡ抗原が、グリアジン、グルテニン、ホルデイン、セカリンからなる群から選択される、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
前記対象がグルテンを含まない食事をしている、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
前記ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡが３０分、１時間、２時間、３時間以上かけて注入される、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡが漸増速度で注入される、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記投与が、非漸増用量投与と比べて補体の活性化を低下させる、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記対象が、ＨＬＡ－ＤＱ２．５（ＨＬＡ－ＤＱＡ１＊０５０１／Ｂ１＊０２０１）またはＨＬＡ－ＤＱ８．１（ＤＱＡ１＊０３０１／Ｂ１＊０３０２）の遺伝子プロファイルを有する、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記対象が難治性セリアック病を有する、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記投与が、セリアック病またはグルテン過敏症の１以上の徴候または症状を改善する、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
前記１以上の症状が、体重減少、倦怠感、頭痛、鉄欠乏、葉酸欠乏、ビタミンＤ欠乏、ビタミンＢ１２欠乏、腸粘膜損傷及び低い骨密度からなる群から選択される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
セリアック病の前記１以上の徴候が絨毛萎縮、四量体染色、ＥＬＩＳＰＯＴ、ｍｉＲＮＡ、エキソソーム、ＤＮＡ及びＲＮＡからなる群から特定される、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
前記ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡが、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、２ヵ月に１回、３ヵ月に１回、６ヵ月に１回または年に１回投与される、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡが薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤をさらに含む、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
前記投与が、前記対象にてマクロファージまたは単球のアポトーシスを生じさせる、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記投与が免疫学的アネルギーを誘導する、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
前記ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡが第２の作用剤と併せて投与される、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡが追加抗原用量として投与される、先行項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記追加抗原用量が、皮膚プリック試験または末梢血単核細胞レベルによって決定されたとき必要に応じて投与される、項目２９に記載の方法。

セリアック病患者の投薬スケジュールを示す概略図である。 健常対象の投薬スケジュールを示す概略図である。 セリアック病患者または健常志願者の代替投薬スケジュールを示す概略図である。 グルタミンガンマグルタミルトランスフェラーゼ２タンパク質の配列（配列番号３）を示す図である。 単回投与群（５Ａ）及び反復投与群（５Ｂ）における対象へのＴＩＭＰ－ＧＬＩＡの投与の更新された概略図である。 パートＡの個々の対象についての経時的な血漿ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡ濃度を用量別にプロットして示す図である。 パートＡの個々の対象についての経時的な血漿ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡ濃度を用量別にプロットして示す図である。 パートＡの個々の対象についての経時的な血漿ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡ濃度を用量別にプロットして示す図である。 パートＡの個々の対象についての経時的な血漿ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡ濃度を用量別にプロットして示す図である。 パートＡの個々の対象についての経時的な血漿ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡ濃度を用量別にプロットして示す図である。 パートＡの個々の対象についての経時的な血漿ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡ濃度を用量別にプロットして示す図である。

本開示は、セリアック病及びグルテンに対する感受性に関連する抗原エピトープを封入している寛容化免疫修飾粒子を用いたセリアック病の治療のための投薬計画を提供する。

定義
本明細書で使用されるとき「粒子」は、組織に由来しない物質の組成物を指し、それは球体または球体様の実体、ビーズ、またはリポソームであってもよい。「粒子」という用語、「免疫修飾粒子」という用語、「担体粒子」という用語、及び「ビーズ」という用語は、文脈に応じて相互交換可能に使用されてもよい。さらに、「粒子」という用語はビーズ及び球体を包含するために使用されてもよい。

本明細書で使用されるとき「ＴＩＭＰ」は、抗原に結合される寛容化免疫修飾粒子を指す。いくつかの実施形態では、抗原はＴＩＭＰの表面に付着する。他の実施形態では、抗原はＴＩＭＰ内に封入される。

本明細書で使用されるとき「負に荷電した粒子」は、ゼロ未満である正味の表面電荷を持つように修飾されている粒子を指す。

「カルボキシル化粒子」または「カルボキシル化ビーズ」または「カルボキシル化球体」は、その表面にカルボキシル基を含有するように修飾されている任意の粒子を含む。いくつかの実施形態では、カルボキシル基の付加は、例えばＭＡＲＣＯのようなスカベンジャー受容体との相互作用を介して循環からの食細胞／単球による粒子の取り込みを強化する。粒子のカルボキシル化は、ポリ（エチレン－無水マレイン酸）（ＰＥＭＡ）を含むがこれに限定されない、カルボキシル基を付加する任意の化合物を用いて達成することができる。

本明細書で使用されるとき「抗原性部分」は宿主の免疫系によって認識される任意の部分、例えばペプチドを指す。抗原性部分の例には、グリアジン、グリアジンエピトープ、及び本明細書に開示されている他の関連タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。

「エピトープ」という用語は、抗原結合領域の１以上にて選択的結合剤によって認識され、結合されることができ、且つ免疫反応を引き起こしてもよい任意の分子のその一部を指す。エピトープは通常、アミノ酸または糖側鎖のような分子の化学的に活性がある表面組分けから成り、特定の電荷特性と同様に特定の三次元構造特性を有する。本明細書で使用されるときエピトープは、連続的または非連続的／不連続であってもよい。グリアジンの例示的な不連続エピトープは、米国特許第９，６１６，１１３号の表３に記載されている。

「ペプチド」または「オリゴペプチド」は通常、３～１００の間のアミノ酸残基の長さの短いアミノ酸配列であり、天然に存在するアミノ酸残基と、ペプチドに特定の立体配座特異性またはタンパク分解に対する耐性のような特定の生物活性を与えるために単独でまたは天然に存在するアミノ酸残基と組み合わせて使用されてもよい残基の天然に存在しない類似体とを包含する。ペプチドは、ペプチド配列の反復を含み、頭から尾または頭から頭に配置されたアミノ酸配列の２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上のコピーを含んでもよい。ペプチドは、例えば、ＰＥＧのような他のポリマーまたは非ポリマー部分への結合を介して形成される二量体、三量体またはより高次の多量体を含む。

「ポリペプチド」は通常、１００以上のアミノ酸残基の長さの長いアミノ酸配列であり、天然に存在するアミノ酸残基と、ポリペプチドに特定の立体配座特異性またはタンパク分解に対する耐性のような特定の生物活性を与えるために単独でまたは天然に存在するアミノ酸残基と組み合わせて使用されてもよい残基の天然に存在しない類似体とを包含する。

本明細書で使用されるとき「裸のビーズ」または「裸の粒子」または「裸の球体」は、カルボキシル化されていないビーズ、粒子または球体を指す。

本明細書で使用されるとき「炎症誘発性メディエーター」または「炎症誘発性ポリペプチド」は、対象にて炎症を誘導する、維持する、または長引かせるポリペプチドまたはその断片を指す。炎症誘発性メディエーターの例には、サイトカイン及びケモカインが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき「炎症性単球」という用語は、ＣＤ１４／ＣＤ２６及びＣＣＲ２のいずれかの組み合わせを発現する骨髄細胞を指す。

本明細書で使用されるとき「阻害性好中球」という用語は、好中球及び／または単球に由来するサプレッサー細胞を指す。

本明細書で使用されるとき「Ｔｈ細胞」または「ヘルパーＴ細胞」という用語は、ＣＤ４^＋細胞を指す。ＣＤ４^＋Ｔ細胞は、Ｂ細胞の形質細胞及び記憶Ｂ細胞への成熟、ならびに細胞障害性Ｔ細胞及びマクロファージの活性化を含む免疫学的プロセスで他の白血球を手助けする。Ｔ細胞は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の表面に発現されるＭＨＣクラスＩＩ分子によってペプチド抗原が提示されると活性化される。

本明細書で使用されるとき、「Ｔｈ１細胞」という用語は、炎症誘発性メディエーターを産生するＴｈ細胞のサブセットを指す。Ｔｈ１細胞はサイトカインを分泌して免疫応答を促進し、感染した組織への好中球及びマクロファージの動員に介在することによってある程度、病原体に対する宿主防御で役割を担う。Ｔｈ１細胞はＩＦＮ－γ、ＩＬ２、ＩＬ－１０、及びＴＮＦアルファ／ベータを含むサイトカインを分泌してウイルス及び一部の細菌のような細胞内病原体に対する防御を調整する。

本明細書で使用されるとき、「Ｔｈ２細胞」という用語は、細胞外寄生虫、細菌、アレルゲン、及び毒素に対する抗体介在性免疫応答の活性化及び維持に介在するＴｈ細胞のサブセットを指す。Ｔｈ２細胞は、抗体産生、好酸球活性化及びいくつかのマクロファージ機能の阻害に関与するＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－９、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７Ｅ（ＩＬ－２５）のような種々のサイトカインを産生することによってこれらの機能に介在するので、食細胞非依存性の防御反応を提供する。

本明細書で使用されるとき、「Ｔｈ１７細胞」という用語はＴｈ細胞のサブセットを指す。Ｔｈ１７細胞はサイトカインを分泌して免疫応答を促進し、感染した組織への好中球及びマクロファージの動員に介在することによって病原体に対する宿主防御で役割を担う。ＴＨ１７細胞は、例えば、ＩＬ－１７、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、ＩＬ－２４、ＩＬ－２６及びＴＮＦアルファのようなサイトカインを分泌して真菌及び細菌を含む細胞外病原体に対する防御を調整する。

「治療上有効な量」という用語は、本明細書では、治療される疾患の症状または徴候を改善または軽減するのに有効である本開示の標的特異的組成物の量を示すのに使用される。

「セリアック病」という用語は小腸の慢性炎症性疾患を指す。この疾患は、平らな小腸粘膜を特徴とする重度の形態（過形成絨毛萎縮）及び、倦怠感、慢性下痢、栄養素の吸収不良、体重減少、腹部膨満、貧血のような穏やかな症状を特徴とする他の形態を含む種々の程度のグルテン過敏症、と同様に骨粗しょう症及び腸の悪性腫瘍（リンパ腫及び癌腫）の発症の実質的に高いリスクを特徴とする一連の症状を包含する。

「グルテンに対して感受性」または「グルテン過敏症」という用語は、セリアック病の症状または不適切なＴ細胞応答のいずれか１以上がグルテンまたはそのペプチド断片に曝露された対象によって提示される状態を指す。グルテンに感受性のない対象では、グルテンの摂取によって引き起こされるＴ細胞反応はほとんどまたはまったくない。対照的に、グルテンに感受性のある対象では、その摂取後にグルテンに由来するペプチドに対する不適切なＣＤ４＋Ｔ細胞介在性の免疫応答がある。

寛容化免疫修飾粒子
いくつかの実施形態では、本開示は、負のゼータ電位を有する担体粒子に結合されるまたは封入される抗原を含む組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、粒子のゼータ電位は、約－１００ｍＶ～約０ｍＶである。いくつかの実施形態では、粒子のゼータ電位は、約－８０ｍＶ～約－３０ｍＶ、約－７０ｍＶ～約－３０ｍＶ、約－６０ｍＶ～約－３５ｍＶ、または約－５０ｍＶ～約－４０ｍＶである。いくつかの実施形態では、粒子は約５０：５０、８０：２０～約１００：０のポリ乳酸：ポリグリコール酸のモル比を有するコポリマーである。いくつかの実施形態では、粒子はポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）粒子である。

いくつかの実施形態では、粒子は約０．１μｍ～約１０μｍの間の平均直径を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、約０．２μｍ～約２μｍの間の平均直径を有する。いくつかの実施形態では、粒子は約０．３μｍ～約５μｍの間の直径を有する。いくつかの実施形態では、粒子は約０．５μｍ～約３μｍの間の直径を有する。いくつかの実施形態では、粒子は約０．５μｍ～約１μｍの間の直径を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、約１００～１５００ｎｍ、約１００～１００００ｎｍ、約３００～１０００ｎｍ、約４００～８００ｎｍ、または約２００～７００ｎｍの直径を有する。

本開示の方法において有用なＴＩＭＰを作製する方法は、参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ２０１７／１１２８９９及びＷＯ２０１７／１４３３４６に記載されている。

本明細書に記載されているような粒子をヒトまたは試験哺乳動物に投与するために、１以上の無菌の薬学的に許容される担体を含む無菌組成物にて粒子を製剤化することが好ましい。「薬学的にまたは薬理学的に許容される」という表現は、以下に記載されているように、当該技術分野で周知の経路を用いて投与される場合にアレルギー反応または他の有害反応を生じない分子実体及び組成物を指す。「薬学的に許容される担体」には、任意の及びすべての臨床上有用な溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等が含まれる。

粒子は、非経口、皮下、腹腔内、肺内、及び鼻腔内を含む任意の適切な手段によって投与される。非経口注入には、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮内または皮下の投与が含まれる。好ましくは、投薬は注射によって行われ、最も好ましくは一部には投与が短時間であるか長期間であるかに応じて、静脈内注射または皮下注射によって行われる。局所、特に経皮、経粘膜、直腸、経口または局所の投与、例えば、所望の部位の近くに配置されたカテーテルを介した投与を含む他の投与方法が企図される。

本明細書の粒子を有効成分として含有する本開示の医薬組成物は、投与経路に応じて無菌の薬学的に許容される担体または添加剤を含有してもよい。そのような担体または添加剤の例には、水、薬学的に許容される有機溶媒、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、ジグリセリン、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、薬学的に許容される界面活性剤、等が挙げられる。使用される添加剤は適宜、本発明の剤形に応じて上記のものまたはそれらを組み合わせたものから選択されるが、これらに限定されない。溶液またはエマルションについては、好適な担体には、例えば、生理食塩水及び緩衝化媒体を含めて、水溶液またはアルコール性／水性の溶液、エマルションまたは懸濁液が挙げられる。非経口ビヒクルには、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲルまたは固定油を挙げることができる。静脈内ビヒクルには、様々な添加剤、保存剤、または流体、栄養補給液または電解質補液を挙げることができる。種々の水性担体、例えば、無菌リン酸緩衝生理食塩水、静菌水、水、緩衝水、０．４％生理食塩水、０．３％グリシン等が好適であり、例えば、穏やかな化学修飾等を受けているアルブミン、リポタンパク質、グロブリン等のような安定性を高めるための他のタンパク質を含んでもよい。

粒子はさらに界面活性剤を含んでもよいことが企図される。界面活性剤はアニオン性、カチオン性、または非イオン性であることができる。ポロキサマー及びポロアキサミンのファミリーの界面活性剤は粒子合成で一般的に使用される。使用されてもよい界面活性剤には、ＰＥＧ、Ｔｗｅｅｎ－８０、ゼラチン、デキストラン、プルロニック（登録商標）Ｌ－６３、ＰＶＡ、メチルセルロース、レシチン、ＤＭＡＢ及びＰＥＭＡが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩）を含むが、これらに限定されない生分解性及び生体適合性の界面活性剤。特定の実施形態では、２つの界面活性剤が使用される。例えば、粒子が二重エマルション法によって製造される場合、２つの界面活性剤は、第１のエマルションのための疎水性界面活性剤、及び第２のエマルションのための疎水性界面活性剤を含むことができる。

ポリペプチド結合剤の治療用製剤は、所望の程度の純度を有するポリペプチド結合剤を任意の生理的に許容される担体、賦形剤、または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と混合することによって凍結乾燥製剤または水溶液の形態で保管用に調製される。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、これらには、緩衝剤、例えばリン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、及び他の有機酸；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルアルコール、またはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えばメチルパラベンまたはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジン；グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖、例えばスクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；または金属錯体（例えば、Ｚｎタンパク質錯体）が挙げられる。

ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡ粒子
寛容原性免疫修飾粒子（ＴＩＭＰ）・グリアジン（「ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡ」）は、グリアジン特異的Ｔ細胞を特異的に不活化または寛容化し、それによって、ＣＤの基礎病理を無効にする及び／または元に戻す画期的医薬品の非免疫抑制剤である。ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは、非感染症治療ワクチンまたは「逆ワクチン」と考えてもよい（Ｓｔｅｉｎｍａｎ，２０１０）。

ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは、ＰＬＧＡ（ポリ（ＤＬ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド））粒子の負に荷電したポリマーマトリックス内のグリアジン抽出原薬で構成されている。ＴＩＭＰは、非炎症性プロセスであるＰＬＧＡ粒子の自然な食作用を介してグリアジン抗原を送達する。粒子のこの食作用は、主として脾臓及び肝臓における抗原提示細胞（ＡＰＣ）によるグリアジンの抗原提示につながると仮定されている。グリアジン特異的Ｔ細胞は、アネルギー性になるか、または欠失されるか、またはＴ抑制性細胞に切り替わり、それによってグリアジン抗原に対する免疫系を寛容化し、グリアジンに応答して通常グリアジン特異的Ｔ細胞によって開始される有害な免疫カスケードを排除する。ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは、ＣＤを駆動するＴ細胞応答に具体的に対処し、それを無効にするように設計され、且つ指示される（Ｇｅｔｔｓ，２０１５）。

例示的なグリアジン抗原は、米国特許第９，６１６，１１３号に開示されている。グリアジン（タンパク質－グルタミンγ－グルタミルトランスフェラーゼ２）の不連続なエピトープには、Ｄ１５１、Ｅ１５３、Ｅ１５４、Ｅ１５５、Ｅ１５８、Ｄ３０６、Ｎ３０８、Ｎ３１０；配列番号１７２５のＤ４３４、Ｅ４３５、Ｅ４３７、Ｄ４３８；Ｅ３２９；Ｅ１５３；Ｒ１９、Ｅ１５３、Ｍ６５９；またはＣ２７７、Ｈ３３５、Ｄ３５８が挙げられる。グルテン過敏症を誘導する追加のタンパク質またはペプチドは、ＷＯ２０１０／０６０１５５に開示され，配列番号６３１～１１１６に提示されている。例えば、「グルテン」または「グルテンタンパク質」は、コムギにおけるアルファ（α）、ベータ（β）、ガンマ（γ）及びオメガ（ω）グリアジン、ならびに低分子量及び高分子量（ＬＭＷ及びＨＭＷ）のグルテニン、オオムギにおけるＢ、Ｃ及びＤホルデイン、ライムギにおけるβ、γ、ＣＯセカリン、ならびに任意でオート麦のアベニンを包含する。「グルテンペプチド」は、グルテンタンパク質の１以上に由来する、またはその中に含まれるペプチドである。グリアジンは、グルテン、特に、しかし、専らではなく小麦、例えば、Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ａｅｓｔｉｖｕｍに由来するグルテンの水性アルコール可溶性画分を指す。グルテニンは、グルテン、特に、しかし、専らではなく小麦、例えば、Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ａｅｓｔｉｖｕｍに由来するグルテンの水性アルコール不溶性画分を指す。ホルデインは、大麦、Ｈｏｒｄｅｉｎ ｖｕｌｇａｒｅに由来するグルテンを指す。セカリンはライ麦、Ｓｅｃａｌｅ ｃｅｒａｌｅに由来するグルテンを指す。アベジンはオート麦、Ａｖｅｎａ
ｓａｔｉｖａに由来するグルテンを指す。例示的な抗原配列は、ＷＯ２０１０／０６０１５５の配列番号１～１１１６に提示されている。

様々な実施形態では、粒子は約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは約８．０ｍｇ、８０ｍｇ、３２０ｍｇ、６４０ｍｇまたは８００ｍｇの用量で投与される。列挙された用量エンドポイント内及びその間の値も熟考される。

脾臓及び肝臓のＡＰＣ集団は、恒常性維持の間、死にかけている白血球、赤血球、及びその他の残骸の認識及び再利用に日常的に重要な役割を担う多数のスカベンジャー受容体を発現している。ＡＰＣの標的化及び寛容原性刺激は免疫寛容誘導のために重要である。重要なことに、これらの活動は、炎症を引き起こしたり、または末梢免疫寛容を壊したりすることなく発生する。ＴＩＭＰはこの標的化経路を利用するように設計されている。

試験管内試験では、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡはＴ細胞の分裂促進性を引き起こさないことが示されている。ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）と直接相互作用せず、Ｔ細胞、血小板、その他の白血球に発現する共刺激分子の結合を介したＴ細胞の活性化も引き起こさない。ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは、抗原提示細胞を介してグリアジン特異的Ｔ細胞を間接的に調節する。

モノクローナル抗体（すなわち、抗ＣＤ３、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４［ＣＴＬＡ－４］）または小分子（ラパマイシン）を用いたこれまでに試みられた免疫寛容戦略すべてがこの経路を利用することはなかった。ＴＩＭＰの作用機序は、ＡＰＣ、特にスカベンジャー受容体を発現する脾臓の辺縁帯マクロファージ、例えば、コラーゲン構造（ＭＡＲＣＯ）を備えたマクロファージ受容体による、アポトーシス残渣のクリアランスと同様の方法での粒子の取り込みに依存すると仮定される。粒子またはアポトーシス細胞を使用した研究は、治療により、脾臓における調節性サイトカインであるインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）及び形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ－β）の産生が誘導されたと共に、例えば、プログラム死－１（ＰＤ－１）のようなマクロファージにおける阻害性リガンドの上方調節が誘導されたことを示している。下流の事象にはＴ細胞アネルギーの誘導及び制御性Ｔ細胞の活性化が挙げられる。全体的な結果は、炎症誘発性Ｔ細胞活性の無効化、組織内の白血球蓄積の減少、そして重要なことに、疾患の兆候の消失である（Ｇｅｔｔｓ，２０１５）。

ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡ粒子の投与は、セリアック病またはグルテン過敏症の１以上の徴候または症状を改善する。例示的な症状には、体重減少、倦怠感、頭痛、鉄欠乏、葉酸欠乏、ビタミンＤ欠乏、ビタミンＢ１２欠乏、絨毛萎縮、腸粘膜損傷及び低い骨密度からなる群から選択される１以上の症状が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｗｏｏｄｗａｒｄ，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１６；９：２２５－２３６を参照のこと。１以上の症状には、例えば、絨毛萎縮、四量体染色、ＥＬＩＳＰＯＴ、ｍｉＲＮＡ、エキソソーム、ＲＮＡ、及びＤＮＡのような自覚症状が挙げられる。

本開示は、Ｔｈ１応答、Ｔｈ２応答、Ｔｈ１７応答、またはこれらの応答の組み合わせを調節することによる寛容の調節を企図する。Ｔｈ１応答を調節することは、例えば、インターフェロン－ガンマの発現の変化を包含する。Ｔｈ２応答を調節することは、例えば、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１０、及びＩＬ－１３の任意の組み合わせの発現の変化を包含する。通常は、Ｔｈ２応答の上昇（低下）は、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１０、またはＩＬ－１３の少なくとも１つの発現の上昇（低下）を含み、さらに通常は、Ｔｈ２応答の上昇（低下）は、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１０、またはＩＬ－１３の少なくとも２つの発現の上昇を含み、最も通常は、Ｔｈ２応答の上昇（低下）は、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１０、またはＩＬ－１３の少なくとも３つでの上昇を含む一方で、理想的には、Ｔｈ２応答の上昇（低下）は、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１０、及びＩＬ－１３すべての発現の上昇（低下）を含むであろう。Ｔｈ１７を調節することは、例えばＴＧＦ－β、ＩＬ－６、ＩＬ－２１及びＩＬ－２３の発現、ならびにＩＬ－１７、ＩＬ－２１及びＩＬ－２２の影響のレベルを変化させることを包含する。

実施例１：ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡのヒト初回投与のためのプロトコール
動物における以前の毒性学試験は、非ＧＬＰ試験中に使用されたＴＩＭＰ－ＧＬＩＡの投与量は０、１０、５０、７５、１００、及び２００ｍｇ／ｋｇ（ＨＥＤ：０、１．６、８、１２、１６、及び３２ｍｇ／ｋｇ）であり、１日目及び８日目にＩＶ投与し、組織／血液の試料採取の要求に応じて１５日目または１７日目に剖検を行うことを示した。要約すると、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは１日目及び８日目にＩＶ投与した場合、１０ｍｇ／ｋｇでは重大な毒性学上の影響または病理学的影響を生じなかった。＞５０ｍｇ／ｋｇの投与量で主として肝臓及び脾臓にて多数の臨床病理学的な及び顕微鏡組織病理学的な影響が見られた。２００ｍｇ／ｋｇでは、薬物関連の影響に起因して２匹の動物を安楽死させた。

上記で言及された生成物精製を受けたＴＩＭＰ－ＧＬＩＡを０、４、１０、５０、及び７５ｍｇ／ｋｇ（ＨＥＤ：０、０．６４、１．６、８、１２ｍｇ／ｋｇ）の投与量でラット（１０匹／性別／群）にＩＶ投与した。注入は１日目、８日目、１５日目に発生し、剖検は１６日目にあった。追加の５匹のラット／性別／群は同じ投薬計画を受け、その後、最後の投与後２８日間の回復期間があり、４３日目の剖検があった。別の５匹のラット／性別／群は１日目及び８日目に投与され、１１日目に病理検査のために安楽死させ、１２匹のラット／性別／ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡ群に加えて６匹のラット／性別／対照群の群は、ＴＫ分析及びサイトカイン測定のための経時的なＴＧＬＩＡ濃度の測定のために１日目及び８日目に投与された。ＴＫ／サイトカイン群の動物は最後の採血後に安楽死させた。

動物はすべて予定された剖検まで生存し、試験の過程全体を通して良好な健康状態のままだった。試験中に有意な異常臨床所見はなく、体重、体重増加、摂食量、眼科検査、身体検査、臨床観察、機能的観察総合評価、体温及び血清サイトカインレベルに薬物関連の影響は認められなかった。各性別及び用量群の１６日目または４３日目に終了した動物の剖検時に得られた組織の顕微鏡での評価の結果は、病理学的に有意な所見を示さなかった。

本開示は、ＣＤを伴う対象及び健常な対象におけるＴＩＭＰ－ＧＬＩＡの安全性、忍容性及びＰＫを評価するための第１相ヒト初回投与（ＦＩＨ）２パート多施設試験を提供する。

パートＡは、従来の非盲検の単回漸増用量（ＳＡＤ）試験であり、時差投薬がある。パートＡの用量増加及びコホートサイズは第１相試験で受け入れられている方法論に基づく（Ｌｅ Ｔｏｕｒｎｅａｕ，２００９、Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ，２００３）。パートＡには加速用量設定２＋２及び従来の３＋３設計が含まれ、各集団（ＣＤ及び健常対象）で急速な用量増加を伴う。

各集団の連続したコホートは、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡの単回投与を受けるであろう。投薬の進行または終了に関する決定は、それぞれの安全性データに基づいて各集団（ＣＤまたは健康な対象）に対して個別に行われるであろう。

適格な対象（少なくとも１９人のＣＤ対象及び少なくとも１９人の健常対象）は、漸増用量のコホート（２つの用量レベルについてｎ＝２／コホートでその後に５つの用量レベルについてｎ＝３／コホート）に登録されるであろう。ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは、１日目に単回ＩＶ注入として投与されるであろう。パートＡでは、時差投薬戦略が使用される。

ＣＤの対象については、次の対象に投薬する前に少なくとも１６８時間（７日）が経過するであろう。有害事象（ＡＥ）、バイタルサイン、パルスオキシメトリー、及び心電図（ＥＣＧ）及び投与後少なくとも２４時間に至るまでに得られた試料に由来する臨床検査データ（血清生化学検査、凝固、血液学及び尿検査、サイトカイン）は、次の対象（複数可）に投薬する前に評価されるであろう。

健常対象については、次の対象に投薬する前に少なくとも４８時間が経過するであろう。これは、治験担当医師の意見で長期的な医学的監督が必要ないという条件で対象がクリニックから退院する時間に相当する。有害事象（ＡＥ）、バイタルサイン、パルスオキシメトリー、心電図（ＥＣＧ）、及び投与後少なくとも２４時間に至るまでに得られた試料に由来する臨床検査データ（血清生化学検査、凝固、血液学及び尿検査）は、次の対象（複数可）に投薬する前に評価されるであろう。

ＣＤ対象の試験調査期間の継続は最大９１日（最大２８日のスクリーニング＋１治療日＋６０日＋／－３日の経過観察）である。さらに、６０日目の外来診察（すなわち、９０日目、１２０日目、１８０日目、すべて＋／－３日）の後、医療従事者による電話での経過観察が求められる。一実施形態では、試験の持続期間は、単回投与のレシピエントについては最大で７３日（すなわち、最大２８日のスクリーニング期間＋４５日［４２日目＋／－３日］までの調査期間）であってもよい。

別の実施形態では、健常対象の試験調査期間の継続全体は最大９１日（最大２８日のスクリーニング＋１治療日＋６０日＋／－３日の経過観察）である。

パートＢは、パートＡから選択された用量レベルを用いた反復用量設計として続くであろう。同意した対象は、ベースライン評価のために－１日目での臨床研究ユニットへの入院前の２８日（－２８～－１日）以内にスクリーニングを受けるであろう。

パートＢは、１日目に最初の注入及び８日目に２回目の注入を受ける３人の対象による反復用量試験である。パートＢの用量選択は新たなに発生した安全性及び忍容性のデータに基づくであろう。パートＢの最初の対象は、パートＢの残りの対象の投薬前に２回目の投与後少なくとも４８時間観察されるであろう。ＣＤの対象については、２回目の投与後少なくとも１６８時間（７日）が経過し、次の対象に投与する前に安全性が確認されるであろう。健常対象については、２回目の投与後少なくとも４８時間が経過し、次の対象に投与する前に安全性が確認されるであろう。

その後、パートＢにおける対象の投薬は、運用上のニーズを満たすために参加する臨床現場全体で同じ日に、または数日にわたって発生することができる。パートＢにて３人の対象のうち１人に用量制限毒性が発生すれば、安全委員会は、曖昧な安全性または忍容性の所見を確認するために、同じ用量でさらに３人の対象を登録することを決定してもよい。新たな安全性データに応じて、彼らは３人の対象の追加コホートをさらに低用量で登録して、反復投薬の安全性プロファイルを見極めることを推奨してもよい。反復投薬は、将来の概念実証（ＰＯＣ）臨床試験で検討される２用量投薬計画を用いた安全で忍容可能な投薬の支援を提供するであろう。

パートＢの総投薬：ＣＤ対象についての試験調査期間の継続全体は最大９１日（最大２８日のスクリーニング＋２治療日、７日離して＋最後の投与後６０日＋／－３日の経過観察）である。さらに、６０日目の外来診察（すなわち、９０日目、１２０日目、１８０日目、すべて＋／－３日）の後、医療従事者による電話での経過観察が求められる。一実施形態では、反復投与のレシピエントについては試験の全期間は、最大で８０日（すなわち、最大２８日のスクリーニング期間＋５２日［４９日目＋／－３日］までの調査期間）である。

パートＢ：健常対象の試験調査期間の継続全体は最大９１日（最大２８日のスクリーニング＋２治療日、７日間離して＋最後の投与後６０日＋／－３日の経過観察）である。

開始用量：０．１ｍｇ／ｋｇの開始用量、続いてそれぞれ加速用量設定１＋１スケジュールを介して対象１人にて０．５ｍｇ／ｋｇが調査されるであろう。これに続いて、１ｍｇ／ｋｇの用量で開始する標準の３＋３漸増スケジュールに従って３人の対象のコホートに投与する。薬理作用が観察される可能性が高い場合、１ｍｇ／ｋｇでさらに大きなコホートが採用される。計画された用量及び理論的根拠は表１ならびに図１及び２にて以下に列挙されている。
ＮＯＡＥＬ：最大無毒性量
ＰＡＤ：薬理学的作用量

別の投薬スケジュールでは、対象（健常者またはセリアック病）に８ｍｇ、８０ｍｇ、３２０ｍｇ、６４０ｍｇ、または８００ｍｇのＴＩＭＰ－ＧＬＩＡが投与されてもよく、ＩＶ点滴で投与されてもよい（図３）。８．０ｍｇの開始レベルは、例えば、８０ｋｇの対象にとって０．１ｍｇ／ｋｇにほぼ等しい。このレベルでの用量漸増を表２に提示する。

主要評価項目：アナフィラキシー／アナフィラキシー様反応／サイトカイン放出症候群またはＩＲＲの全身症状の出現によって臨床的に示されれば、安全性は、ＡＥの発生率、重症度、及び可逆性、身体検査所見、１２誘導ＥＣＧの結果、パルスオキシメトリーによる動脈酸素飽和度、バイタルサイン、測定、抗グリアジン抗体（すなわち、抗薬物抗体）、日常の臨床検査結果（血液学、血清生化学検査、凝固、尿検査）ならびに専門的な臨床検査結果（例えば、急性期サイトカイン、追加の血管／血栓マーカー；トリプターゼによる肥満細胞の活性化；補体マーカー、末梢血Ｔ細胞増殖）を特徴とするであろう。

サイトカイン検査（ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＦＮ－δ、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＧＭ－ＣＳＦ、ＭＩＰ１α、ＭＩＰ１β、ＧＲＯα、ＩＦＮα、フラクタリン、ＩＰ－１０、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＥＧＦ及び他のサイトカイン）のために採取した試料の分析が実施される。症状が現れなければ、医療モニター、スポンサー、もしくは安全委員会によって特に明記されていない限り、または確立された試料の安定性の順守のために必要に応じて、サイトカイン検査のための予定された投与前及び投与後８時間から２４時間の試料は試験終了時に分析することができる。ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡアッセイへの暴露に続くグリアジンによる生体外刺激に反応した末梢血Ｔ細胞の増殖が行われるならば、結果は試験終了時に報告されるか、またはスポンサー、医療モニター、もしくは安全委員会によって別途特定される。忍容性は用量制限毒性がなく達成される用量漸増の程度を特徴とするであろう。

副次的評価項目：ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡのＰＫは、非コンパートメント分析による血漿ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡ濃度－時間曲線に由来するであろう。主要なＰＫパラメータは、最大観測濃度（Ｃ_ｍａｘ）、最後の測定可能な濃度（Ｃ_ｌａｓｔ）、最大観測濃度の時間（Ｔ_ｍａｘ）、ならびに時間ゼロから無限大に外挿された曲線下の面積（ＡＵＣ_ｉｎｆ）及び時間ゼロから最後の測定可能な濃度（ＡＵＣ_ｌａｓｔ）の時間までの濃度－時間曲線下の面積である。

可能であれば、他のＰＫ変数：最終排出半減期（ｔ_１／２）、投与間隔にわたる曲線下面積（ＡＵＣ_τ）、時間ゼロ（投薬時）から時間ｔまでの曲線下面積が導出されるであろう。その際、関連するｔは、観測されたデータ（ＡＵＣ_ｔ）、全身クリアランス（ＣＬ）、分布の体積（Ｖ_ｄ）、及び累積指標（Ｒ_ａｃｃ）に基づいて決定される。最終的な半減期はｔ１／２＝ｌｎ（２）／λ_ｚとして計算され、その際、λ_ｚは終末速度定数である。λ_ｚは反応変数としての濃度に対する自然対数及び説明変数としての時間による線形回帰に由来する傾きとして推定されるであろう。ほぼ線形である曲線の最後の部分からの有効な観測値が分析に使用されるであろう。

さらに、試験は、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡに対する循環抗グリアジン抗体（すなわち、抗薬物抗体）の力価を試験の１４日目、３０日目（パートＡ）または３８日目（パートＢ）、及び６０日目に評価するであろう。

対象：対象は以下のように特徴付けされるセリアック病を有する：

ａ．対象は、診断時に最新の専門家のガイドラインに従って生検で確認されたセリアック病（絨毛状萎縮を示す腸組織学）の病歴を有する；且つ

ｂ．対象はＨＬＡ－ＤＱ２．５（ＨＬＡ－ＤＱＡ１^＊０５０１／Ｂ１^＊０２０１）またはＨＬＡ－ＤＱ８．１（ＤＱＡ１^＊０３０１／Ｂ１^＊０３０２）について陽性である。ＨＬＡ－ＤＱ２．５（ＨＬＡ－ＤＱＡ１^＊０５０１／Ｂ１^＊０２０１）及びＨＬＡ－ＤＱ８．１（ＤＱＡ１^＊０３０１／Ｂ１^＊０３０２）についての表現型決定は、生物分析検査室によって行われ、以前に行われていないか不明であれば、スクリーニング受診時に評価されてもよい；

ｃ．対象は、登録前の約２ヵ月間、既知のグルテンへの曝露を有さず、試験期間中、無グルテン食を維持する意思がある；

ｄ．対象は、正常範囲内である免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）の総力価を有する、またはスクリーニング時３～７０ｍｇ／ｄＬの低下した血清ＩｇＡレベルによって定義される部分的ＩｇＡ欠損（セリアック病患者の約５％）を有し、且つ対象はスクリーニング時陰性もしくは弱陽性の組換えヒトトランスグルタミナーゼ（ｔＴＧ）特異的ＩｇＡ力価を有し、または選択的ＩｇＡ欠損症の対象（セリアック病患者の約２％）については、脱アミド化グリアジンペプチド（ＤＧＰ）特異的ＩｇＧ力価はスクリーニング時で陰性もしくは弱陽性である。総血清免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）、組織トランスグルタミナーゼ（ｔＴＧ）に特異的なＩｇＡ抗体、または脱アミド化グリアジンペプチド（ＤＧＰ）に特異的なＩｇＧ抗体は生物分析検査室で測定されるであろう。

健常対象（ｎ＝少なくとも２２）はスクリーニング受診時１８～６５歳（両端を含む）の成人の男性または女性である。健常対象は、スクリーニング受診時３３ｋｇの最小体重から１２９ｋｇの最大体重まで（両端を含む）の＞１６ｋｇ／ｍ^２の肥満度指数を有し（または代わりに最小体重＞４５ｋｇ（９９．０ポンド）から１２１ｋｇ（２６６．２ポンド）の最大体重を有し）、ＢＭＩが＜１８（「体重不足」）または＞２５（「太りすぎ」または「肥満」）であれば、それ以外の点では治験担当医師の意見では健康である。健常対象は、試験基準で要求されるように臨床検査の指定された範囲内にも入る。

ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡ：この試験については、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡはＰＬＧＡ粒子の負に荷電した（－３５ｍＶ～－５０ｍＶ）ポリマーマトリックス内のグリアジン抽出物で構成され、平均サイズは４００ｎｍ～８００ｎｍの間であり、おおよそのサイズ分布は約２００ｎｍ～約７００ｎｍの間である。ＰＬＧＡ粒子のｍｇ当たり約１０μｇの精製されたグリアジンが存在する。

ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは、約１ｍｇの精製されたグリアジン及び１００ｍｇのＰＬＧＡ粒子を含有する使い捨ての２０－ｍＬガラスバイアルにて凍結乾燥粉末として供給される。ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは、２．５ｍＬの注射用滅菌水（ＳＷＩ）で再構成され、さらに０．９％塩化ナトリウム注射、ＵＳＰによって点滴用に希釈されるべきである。薬液は、調製当日に制御された注入装置を用いてＩＶ注入によって投与される。特定の再構成及び希釈及び保管の指示書は、薬局マニュアルで提供される。ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡバイアルは２℃～８℃（３６°～４６°Ｆ）で保管され、温度監視された安全なアクセス制限された場所で光から保護される。

投薬及び投薬計画：最初に、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは制御された注入装置によるＩＶ注入として１回投与される。計画用量は図１、図２、及び図３に示すように並ぶ。投薬は、パートＡの１日目ならびにパートＢの１日目及び８日目に（繰り返し投薬）（７日離して）発生するであろう。例えば、パートＡでは、対象は単回ｉｖ注入にて０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇで投与される。特定の試験コホートでは、０．１ｍｇ／ｋｇの開始用量、続いてそれぞれ加速用量設定１＋１スケジュールを介して対象１人にて０．５ｍｇ／ｋｇが調査されるであろう。これに続いて、１ｍｇ／ｋｇの用量で開始する標準の３＋３漸増スケジュールに従って３人の対象のコホートに投与する。３＋３注入については、３人の対象が１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、または８．０ｍｇ／ｋｇそれぞれで投与されてもよく、脱落事象が存在すれば、追加の１～３人の対象が群に加えられてもよい。対象はまた、図３に提示されているような用量を用いてこのスケジュールに従って投与されてもよい。

安全対策として、投与後２４時間は緊急用に静脈アクセスを維持するべきである。投与日に、注入開始前の約２時間、及び注入終了後１時間、対象が飲食物を断食した後、対象は割り当てられた試験薬を受けるであろう。水は自由に提供されてもよい。

用量レベルでのすべての対象が３日目（投与後４８時間）までの試験手順を完了した後、用量の全体的な安全性及び忍容性は、現在のコホートについての安全性データ［有害事象（ＡＥ）、バイタルサイン、１２誘導ＥＣＧ、臨床検査］、及び停止規則に対する以前のコホートからの利用可能な累積ＡＥデータの安全委員会による評価によって決定される。

薬物減量：新たな安全性データに応じて、安全委員会は、計画レベルよりも低い用量で対象１人（加速用量設定１＋１、パートＡ）または対象３人（標準３＋３、パートＡ及びパートＢ）のコホートに投与してＴＩＭＰ－ＧＬＩＡの最大耐量をさらに良好に特定することを推奨してもよい。

血液試料は、末梢に配置されたＩＶカニューレを介して、または好適な前腕静脈での直接静脈穿刺によって採取される。臨床化学用の試料は、空腹条件下で、及び許容される検査室手順／プロトコールに従って採取されるであろう。

分析方法
肥満細胞の活性化及び補体の活性化及び補足の血管／血栓症の評価：アナフィラキシー／アナフィラキシー様反応またはＩＲＲの症状（例えば、発熱、悪心、悪寒、硬直、低血圧、頻脈、無力症、頭痛、発疹、喉の痛み及び呼吸困難）は、肥満細胞の活性化（トリプターゼ）、補体の活性化（Ｃ３ａ、Ｃ５ａ、ＣＨ５０、Ｃ５－９）についての、及び血管／血栓症のマーカー（Ｄ－二量体、ｖＷＧ、ＩＣＡＭ－１、フィブリノーゲン、プロトロンビン断片１、２及びＰ－セレクチン）についての追加の臨床検査で追跡調査される。投与前の試料はすべての対象から得られ、臨床的に指示されれば、追加の投与後の試料が症候性の対象から必要に応じて（ｐｒｎ）採取される。試料は迅速に分析する必要があり、結果は、アナフィラキシー／アナフィラキシー様反応またはＩＲＲの臨床症状を呈した場合はできるだけ早く治験担当医師に報告されるべきである。

ＰＢＭＣ単離のための全血：試料は投与前のすべての対象から得られる。アナフィラキシー／アナフィラキシー様反応またはＩＲＲの症状の出現により臨床的に指示されれば、追加の試料（複数可）がｐｒｎで採取されるであろう。臨床的に指示されれば、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）が全血試料から分離され、酵素結合免疫スポット（ＥＬＩＳｐｏｔ）アッセイによってＩＦＮ－γ及びＩＬ－１０産生Ｔ細胞の数を決定し、且つ生体外グリアジン刺激に応答するＴ細胞増殖（確立された増殖アッセイによる）について判定するであろう。結果は、臨床的に指示される場合のみ、またはスポンサーの裁量でのみ分析され、試験の終了時に、または確立された試料の安定性の順守のために必要な場合に利用できる。

サイトカイン分析：急性期サイトカイン（ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＦＮ－δ、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＧＭ－ＣＳＦ、ＭＩＰ１α、ＭＩＰ１β、ＧＲＯα、ＩＦＮα、フラクタリン、ＩＰ－１０、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、またはその他のサイトカイン）の測定用試料は、投与前及び投与後２４時間まで、例えば８時間及び２４時間（すべての対象）に採取されるべきである。追加の試料は、例えば、発熱、悪心、悪寒、硬直、低血圧、頻脈、無力症、頭痛、発疹、喉の痛み、及び呼吸困難のようなアナフィラキシー／アナフィラキシー様反応／サイトカイン放出症候群またはＩＲＲの全身性症状を呈する対象からｐｒｎで採取されるべきである。血清における抗グリアジン抗体（すなわち、抗薬物抗体）の測定ならびにＣ１ｑ結合及びＲａｊｉ細胞アッセイによる免疫複合体の検出は、適切な生物分析検査室（複数可）にて検証された方法を用いて実施されるであろう。例えば、脱アミド化グリアジンペプチド（ＤＧＰ）特異的ＩｇＧ抗体は抗薬物抗体試験として使用されるであろう。

実施例２：ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡのヒト初回投与の安全性及び忍容性の評価
本試験では、試験を実施するために実施例１にて上記で提示した基準を、以下に示す変更と共に使用した。

包含基準については、患者はスクリーニング受診時に１８歳から７５歳まで（両端を含む）の成人の男性または女性だった。対象は、スクリーニング受診時３３ｋｇの最小体重から１２９ｋｇの最大体重まで（両端を含む）の＞１６ｋｇ／ｍ^２の肥満度指数を有し、ＢＭＩが＜１８（「体重不足」）または＞２５（「太りすぎ」または「肥満」）であれば、それ以外の点では治験担当医師の意見では健康である。

ＣＤ患者は遺伝子型を決定するように要求されないが、生検で確認されたＣＤは十分だった。また、対象は、スクリーニング受診前の少なくとも１０日間は既知のグルテン曝露を有さず、試験期間中グルテンを含まない食事を維持した。

試験：ヒトにおけるＴＩＭＰ－ＧＬＩＡの安全性、忍容性及び薬物動態（ＰＫ）を確証するために、生検で証明されたセリアック病（ＣＤ）の２３人の対象が２パートの第１相多施設試験に登録された。試験のパートＡはＴＩＭＰ－ＧＬＩＡの単回漸増投与を評価し；パートＢは、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡの反復漸増投与（１日目及び８日目）を評価した。同意した対象を、１日目／用量１の２８日以内に適格性についてスクリーニングした。対象は、投与前１２時間及び投与後４８時間、臨床試験ユニットに拘束された。対象はすべて１８０日目まで安全性について追跡された。安全性及び忍容性は、身体検査、心電図、テレメトリー、パルスオキシメトリー、バイタルサイン、有害事象（ＡＥ）、血清生化学検査、白血球百分率を伴った全血球数、血清サイトカイン及びケモカイン、血漿補体レベル、グリアジン特異的Ｔ細胞の増殖及びサイトカイン分泌、ならびに脱アミド化グリアジンペプチド（ＤＧＰ）免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）によって評価された。ＰＫは、投与前、注入の３０分、３５分、注入終了時、各投与の１、４、１２、２４、４８、及び１４４時間後に測定された。安全性は独立したデータ監視委員会によって試験全体を通して監視された。

試験のパートＡでは、１７人の対象に０．５ｍｇ／ｋｇから８ｍｇ／ｋｇに及ぶＴＩＭＰ－ＧＬＩＡの単回静脈内（ＩＶ）用量を投与した（図５Ａ）。ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは、約２．５時間かけてそれを注入した８ｍｇ／ｋｇの対象２人を除いて、３０分かけて注入した。前回の対象で安全性及び忍容性が確認されたら、少なくとも７日離して対象に投薬した。以前の用量レベルで安全性及び忍容性が確認されたら、用量漸増が進行した。

試験のパートＢでは、６人の対象に２～８ｍｇ／ｋｇから最大６５０ｍｇまでに及ぶＴＩＭＰ－ＧＬＩＡ（図５Ｂ）を１日目及び８日目にて２回のＩＶ用量で投与した。ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡは約２．５時間かけて注入した。以前の用量レベルで安全性及び忍容性が確認されたら、用量漸増が進行した。

結果：

有害事象：試験のパートＡ及びパートＢにおける患者の評価は、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡが安全であり、最大８ｍｇ／ｋｇの用量まで忍容できることを明らかした。試験のパートＡの期間中、単回８ｍｇ／ｋｇ用量を受けた４人の対象のうち２人が軽度から中程度の注入反応（ＩＲ）を経験した。最初の対象は注入の約５分で発疹（等級２）、収縮期低血圧（等級２）、及び集中力障害（等級１）を発症した。治験担当医師は注入を中止し、症状は数分以内に解消した。２番目の対象は顔面紅潮（等級２）、吐き気（等級１）、嘔吐（等級１）、腰痛（等級１）、視覚的変化（等級１）を経験した。治験担当医師は注入を中断し、対象をジフェンヒドラミンで治療した。症状は数分以内に解消し、注入は再開され、それ以上問題なく完了した。

パートＡのすべての安全性データを検討した結果、データ監視委員会は、（１）通常の生理食塩水（当初は１００ｍＬ）２００ｍＬで希釈したＴＩＭＰ－ＧＬＩＡ粒子、及び（２）粒子を、約２．５時間かけて－最初の１５分間は２０ｍＬ／時間で、次の１５分間は４０ｍＬ／時間、次いで注入の期間中８０ｍＬ／時間で注入することを推奨した。

試験のパートＢの間、４ｍｇ／ｋｇを受けている１人の対象（２人のうち）が双方の注入中、注入の約１０分で軽い腰痛を経験した。治験担当医師は最初の注入を一時的に中断し、２回目の注入を中断しなかった。ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡの反復投与を受けた他の５人の対象のいずれでも他のＡＥは報告されなかった。

パートＡまたはパートＢのいずれの対象でも深刻なＡＥ（ＳＡＥ）は報告されなかった。１つのＡＥを除いたすべてのＡＥは≦等級２（中程度）であり；１人の対象は、ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡとは無関係であると治験担当医師が判断した等級３（非セリアック）の大腸炎を報告した。≧２人の対象で観察された最も頻繁な事象には、顔面紅潮（ｎ＝５，２２％）、頭痛（ｎ＝４，１７％）、腰痛（ｎ＝３，１３％）、倦怠感（ｎ＝２，９％）、腹痛（ｎ＝２，９％）、及び下痢（ｎ＝２，９％）が挙げられる。顔面紅潮は単回投与対象でのみ観察された。パートＡの２人の対象（１人は４ｍｇ／ｋｇ、１人は８ｍｇ／ｋｇ）は反復投与群の対象１人（４ｍｇ／ｋｇ）と比べて腰痛を経験した。他のＡＥについての傾向はなかった。

血清のサイトカイン及びケモカイン：次のサイトカイン及びケモカインのレベルをＥＬＩＳＡで測定した：ＥＧＦ、フラクタルカイン、ＧＭ－ＣＳＦ、ＧＲＯα、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２可溶性受容体、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７、ＩＰ－１０、ＭＩＰ１α、ＭＩＰ１β、ＴＮＦ－α）。試料は、パートＡとパートＢの双方で、投与前、各投与の８及び２４時間後、７及び１４日後に採取された。各投与後１４日間、炎症性サイトカインを含む血清サイトカインまたはケモカインに臨床的に有意な変化はなかった。

グリアジン特異的な生体外Ｔ細胞増殖及びサイトカイン放出：末梢血単球（ＰＢＭＣ）の単離のために、パートＡ（４及び８ｍｇ／ｋｇ用量群のみ）及びパートＢ双方における患者から全血を採取した。全血は投与前及び各投与の７日後に採取した。抗原特異的（この場合はグリアジン）生体外Ｔ細胞増殖及びサイトカイン放出アッセイ（ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１３、ＴＮＦ－α）は、標準化され検証されたアッセイを用いて実施した。簡単に言えば、各対象から単離されたＰＢＭＣを１００，０００個の細胞／ウェルの濃度でマルチウェルアッセイプレートに入れ、培養培地のみ（陰性対照）、抗ＣＤ３（陽性対照）、ＣＥＦＴ ＭＨＣ－ＩＩプールペプチド（陽性対照）またはグリアジン免疫優勢ペプチド（アルファグリアジン－ＱＬＱＰＦＰＱＰＥＬＰＹＰＱＰＱＳ（配列番号１）またはオメガグリアジン－ＰＦＰＱＰＥＱＰＦＰＷ（配列番号２））で刺激した。４８～７２時間のインキュベートの後、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）多重化サイトカインプレートを用いたサイトカイン分析のために培養上清を採取した。Ｔ細胞の増殖は、ＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（登録商標）アッセイ試薬を使用した発光系のアッセイを用いて測定した。

Ｔ細胞増殖またはサイトカインレベルの変化はどの用量群でも観察されなかった。以下の表３Ａ～Ｄは、Ｔ細胞増殖（表３Ａ）及び炎症性サイトカインＩＦＮ－γ（表３Ｂ）、ＩＬ－４（表３Ｃ）、及びＩＬ－６（表３Ｄ）の用量群ごとのパートＢ対象についてのベースラインからの変化を示す。

補体の活性化：補体の活性化に対するＴＩＭＰ－ＧＬＩＡ投与の効果を判定するために、投与前、注入の１５分及び３０分、及び注入後２４時間に試験のパートＢにおける患者から血液試料を採取した。補体Ｃ３ａ、Ｃ５ａ及びＳＣ５Ｂ－９のレベルはＥＬＩＳＡによって各対象の試料にて測定した。表４Ａ～Ｃは、補体マーカー、用量群、及び対象ごとの結果を示す。

ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡのＰＫ：上記のように、ＰＫのための血漿試料はパートＡ及びパートＢ双方における対象について次の時点：投与前ＰＫ、注入の３０分、３５分、終了時、各投与の１、４、１２、２４、４８、及び１４４時間後に得た。個々の対象の経時的な（投薬から経過した実際の時間）血漿ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡ濃度を用い、非コンパートメント分析を用いてＰＫパラメータ：最大観測濃度（Ｃ_ｍａｘ）、最後の測定可能な濃度（Ｃ_ｌａｓｔ）、最大観測濃度の時間（Ｔ_ｍａｘ）、及び時間ゼロから無限に外挿された曲線下面積（ＡＵＣ_ｉｎｆ）及び時間ゼロから最後の測定可能な濃度の時間までの濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣ_ｌａｓｔ）を導出するであろう。経時的な血漿グリアジンのレベルによって測定され、用量ごとにプロットした、個々の対象の血漿ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡ濃度を図６Ａ～Ｆに示す。

第１相のヒト初回投与多施設臨床試験のデータは、０．１～８ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で静脈内投与されたＴＩＭＰ－ＧＬＩＡが一般的に安全で忍容性が良かったことを実証している。報告された最も一般的なＡＥは、顔面紅潮、頭痛、腰痛、倦怠感、腹痛（ｎ＝２，９％）、及び下痢だった。ＡＥはすべて軽度から中程度だった。血清サイトカイン及びケモカインの増加はなく、ＰＢＭＣでのグリアジン特異的なＴ細胞増殖及びサイトカイン分泌の増加もないことで示されるように、免疫活性化の証拠はなかった。

８ｍｇ／ｋｇのＴＩＭＰ－ＧＬＩＡの単回投与を受けている４人の対象のうちの２人は軽度から中程度の注入反応を経験した。ＴＩＭＰ－ＧＬＩＡの反復投与を受けている対象では注入反応は観察されなかった（パートＢ）。しかしながら、補体レベル（Ｃ３ａ及びＳＣ５ｂ－９）の一時的な上昇は、注入の１５分と３０分で観察されたが、投与後２４時間までにベースラインに戻った。血清サイトカイン及びケモカイン、グリアジン特異的なＴ細胞の増殖またはサイトカイン分泌、Ｃ１ｑ結合、またはＤＧＰ－ＩｇＧレベルが増加した対象が誰もいなかったということは、反応はＩｇＥが介在するのではなく、補体の活性化に関連する仮性アレルギー（ＣＡＲＰＡ）の結果であることを示唆している。補体増加の背後にあるメカニズムの検討が進行中である。血漿グリアジンレベルによって測定されるようなＴＩＭＰ－ＧＬＩＡのＰＫは、用量に比例しているように見え、投与の２４時間以内にベースラインレベルに戻る。

上記の例示的な実施例に提示されているように、本開示における多数の修正及び変形が、当業者に思い浮かぶと予想される。したがって、添付のクレームに現れるような限定のみが本開示に収納されるべきである。

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Claims (1)

1. 明細書に記載の発明。