BR112020013750A2 - dispensação intranasal de olanzapina por dispositivo olfativo de precisão - Google Patents

dispensação intranasal de olanzapina por dispositivo olfativo de precisão Download PDF

Info

Publication number
BR112020013750A2
BR112020013750A2 BR112020013750-2A BR112020013750A BR112020013750A2 BR 112020013750 A2 BR112020013750 A2 BR 112020013750A2 BR 112020013750 A BR112020013750 A BR 112020013750A BR 112020013750 A2 BR112020013750 A2 BR 112020013750A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
olanzapine
pharmaceutical composition
dry pharmaceutical
weight
fact
Prior art date
Application number
BR112020013750-2A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112020013750A8 (pt
Inventor
John D. Hoekman
Kelsey H. Satterly
Inna Dashevsky
Aditya R. Das
Original Assignee
Impel Neuropharma, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Impel Neuropharma, Inc. filed Critical Impel Neuropharma, Inc.
Publication of BR112020013750A2 publication Critical patent/BR112020013750A2/pt
Publication of BR112020013750A8 publication Critical patent/BR112020013750A8/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/02—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by air or other gas pressure applied to the liquid or other product to be sprayed or atomised
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
    • A61M15/0005—Details of inhalators; Constructional features thereof with means for agitating the medicament
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
    • A61M15/0033—Details of the piercing or cutting means
    • A61M15/0035—Piercing means
    • A61M15/0036—Piercing means hollow piercing means
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/08—Inhaling devices inserted into the nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M21/00—Other devices or methods to cause a change in the state of consciousness; Devices for producing or ending sleep by mechanical, optical, or acoustical means, e.g. for hypnosis
    • A61M21/02—Other devices or methods to cause a change in the state of consciousness; Devices for producing or ending sleep by mechanical, optical, or acoustical means, e.g. for hypnosis for inducing sleep or relaxation, e.g. by direct nerve stimulation, hypnosis, analgesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/006—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by applying mechanical pressure to the liquid to be sprayed or atomised
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M21/00—Other devices or methods to cause a change in the state of consciousness; Devices for producing or ending sleep by mechanical, optical, or acoustical means, e.g. for hypnosis
    • A61M2021/0005—Other devices or methods to cause a change in the state of consciousness; Devices for producing or ending sleep by mechanical, optical, or acoustical means, e.g. for hypnosis by the use of a particular sense, or stimulus
    • A61M2021/0077—Other devices or methods to cause a change in the state of consciousness; Devices for producing or ending sleep by mechanical, optical, or acoustical means, e.g. for hypnosis by the use of a particular sense, or stimulus with application of chemical or pharmacological stimulus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/06—Solids
    • A61M2202/064—Powder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/02—General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials
    • A61M2205/0238—General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials the material being a coating or protective layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2250/00—Specially adapted for animals

Abstract

Trata-se de métodos Para tratamento agudo de agitação, incluindo agitação em pacientes com esquizofrenia ou distúrbio bipolar, que compreende administrar a um indivíduo com agitação um dose eficaz de uma composição farmacêutica seca que compreende olanzapina, em que a dose é administrada por um dispositivo de dispensação intranasal que fornece, seguindo a administração nasal, (a) uma concentração de olanzapina de plasma de pico médio (Cmáx) de pelo menos 30 ng/ml, com (b) um tempo médio para Cmáx (Tmáx) de olanzapina de menos do que 0,5 horas. Composições farmacêuticas secas e dispositivos adequados para dispensação intranasal de olanzapina são fornecidas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “DISPENSAÇÃO INTRANASAL DE OLANZAPINA POR DISPOSITIVO OLFATIVO DE PRECISÃO”
1. REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica prioridade dos Pedidos Provisórios nº U.S. 62/776.414, depositado em 6 de dezembro de 2018; nº U.S. 62/774.088, depositado em 30 de novembro de 2018; e nº U.S. 62/614.324, depositado em 5 de janeiro de 2018, cujas revelações são incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade.
2. FUNDAMENTOS
[002] De 130 milhões de visitas à sala de emergência nos E.U.A por ano, é estimado que 1,7 milhões envolvem pacientes agitados, incluindo pacientes cuja agitação é uma manifestação de esquizofrenia ou distúrbio bipolar.
[003] O padrão atual de cuidado ao trata eventos de agitação agudo e de escalonamento em esquizofrenia ou mania bipolar I é administrar 5 mg, 7,5 mg ou 10 mg de olanzapina, um antipsicótico atípico, por injeção intramuscular (IM). Embora olanzapina IM seja caracterizada por um início rápido de ação (concentração de plasma máxima média dentro de 15 a 45 minutos), essa rota de administração é caracterizada por vários efeitos colaterais agudos relacionados à injeção, incluindo dor no local de injeção, sedação demasiada, sintomas extrapiramidais, e acatísia (Atkins et al., BMC Psychiatry 14, 7 (2014); Battaglia et al., Am. J. Emerg. Med. 21:192-198 (2003); Kishi et al., J. Psychiatr. Res. 68:198-209 (2015)). Além disso, o processo de injeção intramuscular invasivo pode causar trauma emocional para o paciente, seja cooperativo ou não cooperativo, e pode causar ataque físico à equipe do hospital que tenta administrar a injeção. Além disso, injeções de IM são contraindicadas em pacientes que são cooperativos (Nordstrom et al., West. J. Emerg. Med.
13(1):3-10 (2012)).
[004] A administração oral de olanzapina, tanto como um tablete padrão ou tablete que se desintegra oralmente, é aprovado para tratamento agudo de episódios maníacos ou misturados associados a distúrbio bipolar 1 e carece em muitas das desvantagens de injeção intramuscular nessa população de paciente; no entanto, há atraso significativo antes de níveis sanguíneos eficazes serem atingidos e agitação reduzida.
[005] Dispensação pulmonar da loxapina antipsicótica típica por inalação oral foi aprovado em 2017 para tratamento agudo de agitação associada à esquizofrenia ou distúrbio bipolar 1 em adultos. No entanto, o rótulo de produto inclui uma caixa preta que avisa que a administração pode causar broncoespasmo que tem o potencial de causar distúrbio respiratório e arrasto respiratório
(rótulo de produto ADASUVE FDA, agosto de 2017), e o produto está disponível somente sob uma avaliação de risco e estratégia de mitigação (REMS).
[006] Um tratamento não invasivo eficaz de agitação aguda poderia transferir o tratamento mais cedo no episódio de agitação da sala de emergência à “comunidade”, com benefícios significativos, incluindo redução de visitas ao departamento de emergência e carga econômica no setor de saúde. Consequentemente, há uma necessidade de um tratamento agudo de agitação, incluindo agitação relacionada à esquizofrenia e doença bipolar, com início rápido de ação e que não exige injeção parenteral.
3. SUMÁRIO
[007] Foram desenvolvidas formulações em pó seco de olanzapina adequadas para dispensação intranasal por um dispositivo de administração intranasal de dose medida acionado por propelente, manualmente atuado, portátil.
Seguindo estudos PK de dose única em macacos cinomolgos e em roedores, foi conduzido um teste de fase I em indivíduos humanos saudáveis. Nesse estudo de fase I, a dispensação intranasal da formulação de olanzapina resultou em exposição de plasma similar ou ligeiramente maior (AUC) e o Cmax máximo conforme comparado à olanzapina administrada por IM na mesma dose. Além disso, o Tmax mediano após a dispensação intranasal da formulação – que varia de 0,16 a
0,17 h através de três doses testadas – foi significativamente menor do que o Tmax mediano medido tanto para administração intramuscular quanto para administração, demonstrando absorção rápida e eficaz de olanzapina através de epitélio nasal.
[008] Efeitos farmacodinâmicos foram medidos com uso de três testes comportamentais padronizados. Os testes comportamentais mostraram que a administração intranasal de olanzapina induz efeitos calmantes similares ou melhores do que IM ou administração oral de olanzapina. Em consistência com os dados farmacocinéticos, efeitos comportamentais de olanzapina foram observados significativamente mais cedo nos grupos de indivíduos tratados com olanzapina intranasal (INP105) em comparação ao grupo de indivíduos tratado com olanzapina oral (Zyprexa Zydis). Esses resultados mostram que dispensação intranasal de olanzapina pode ser um método eficaz para tratamento agudo de agitação.
[009] Consequentemente, em um primeiro aspecto, métodos são apresentados para tratamento agudo de agitação.
Os métodos compreendem administrar de modo intranasal uma dose eficaz de uma composição farmacêutica seca que compreende olanzapina a um indivíduo que exibe agitação.
[0010] Em modalidades típicas, a composição farmacêutica é um pó. Em algumas modalidades, o pó compreende olanzapina em forma cristalina ou amorfa. Em algumas modalidades, a olanzapina é um sólido amorfo obtido por secagem por aspersão. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica seca compreende olanzapina em forma parcialmente cristalina ou parcialmente amorfa.
[0011] Em algumas modalidades, o diâmetro mediano da distribuição de tamanho de partícula de olanzapina (D50) no pó conforme medido por analisador de tamanho de partícula por difração a laser, tal como o Malvern Panalytical Mastersizer 3000, é entre 1 µm e 100 µm, entre 1 µm e 50 µm, ou entre 1 µm e 15 µm. Em algumas modalidades, o diâmetro mediano da distribuição de tamanho de partícula de olanzapina (D50) é entre 7,5 µm e 15 µm.
[0012] Em algumas modalidades, a dose é administrada por um dispositivo de dispensação intranasal. Em algumas modalidades, o dispositivo de dispensação intranasal é um dispositivo de administração intranasal de dose medida manualmente atuado portátil. Em algumas modalidades, o dispositivo de dispensação intranasal é um dispositivo de administração intranasal de dose medida acionado por propelente, manualmente atuado e portátil.
[0013] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é, antes da atuação de dispositivo, encapsulada dentro de uma cápsula posicionada dentro do dispositivo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica seca é, antes da atuação de dispositivo,
armazenado dentro de um recipiente de dose que é acoplado de modo removível ao dispositivo.
[0014] Em algumas modalidades, o dispositivo de dispensação intranasal tem capacidade de dispensar a composição farmacêutica seca à capacidade nasal superior.
[0015] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica seca compreende olanzapina em não mais do que 70% em peso, ou não mais do que 60% em peso. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica seca compreende 10 a 60% em peso, 20 a 60% em peso, 25 a 55% em peso, 30 a 50 % em peso, ou 40 a 50% em peso de olanzapina.
[0016] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica seca compreende adicionalmente um estabilizador, em que o estabilizador é selecionado a partir do grupo que consiste em: hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), copolímero de enxerto de caprolactama de polivinila-acetato de polivinila-polietileno glicol (Soluplus), copolímero de pirrolidina de vinila-acetato de vinila (Kollidon VA64), pirrolidina de polivinila K30 (Kollidon K30), pirolidona de polivinila K90 (Kollidon K90), hidroxipropilcelulose (HPC), betaciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD), manitol, e monohidrato de lactose.
Em algumas modalidades, o estabilizador é hidroxipropilmetilcelulose (HPMC).
[0017] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica seca compreende adicionalmente um intensificador de permeação, em que o intensificador de permeação é selecionado a partir do grupo que consiste em: n-tridecil-β-D-maltosida, n-dodecil-β-D-maltosida, 1,2- distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), 1,2- dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC), 1,2-dioleoil- sn-glicero-3-fosfocolina (DOPC), propileno glicol, EDTA de dissódio, monostearato de PEG400, polissorbato 80 e hidroxistearato de macrogol (15). Em algumas modalidades, o intensificador de permeação é 1,2-distearoil-sn-glicero-3- fosfocolina (DSPC).
[0018] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica seca compreende adicionalmente um agente antioxidante, em que o agente antioxidante é selecionado a partir do grupo que consiste em: alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado de bronopol (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), monohidrato de ácido cítrico, ascorbato de sódio, ácido diainetetracético de etileno, ácido fumárico, ácido málico, metionina, ácido propiônico, metabissulfeto de sódio, sulfeto de sódio, tiossulfato de sódio, timol, e succinato de polietileno glicol de vitamina E.
[0019] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica seca compreende menos do que 3% em peso, menos do que 2% em peso, menos do que 1,5% em peso, menos do que
1% em peso, ou menos do que 0.5% em peso de água.
[0020] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica seca consiste essencialmente em: olanzapina a 50% em peso; HPMC a 42% em peso; e DSPC a 8% em peso.
[0021] Em algumas modalidades, a dose eficaz é uma dose de olanzapina eficaz para reduzir agitação dentro de 60 minutos. Em algumas modalidades, a dose eficaz de composição farmacêutica seca compreende 1 a 30 mg de olanzapina; 2 a 20 mg de olanzapina; 5 a 15 mg de olanzapina; 5 mg de olanzapina; 10 mg de olanzapina; ou 15 mg de olanzapina.
[0022] Em algumas modalidades, a dose eficaz é administrada como uma dose não dividida única. Em algumas modalidades, a dose eficaz é administrada como uma pluralidade de subdoses igualmente divididas.
[0023] Em algumas modalidades, o indivíduo tem esquizofrenia. Em algumas modalidades, o indivíduo tem distúrbio bipolar, opcionalmente distúrbio bipolar I. Em algumas modalidades, o indivíduo tem autismo, demência, PTSD, intoxicação ou estado psicótico induzido por fármaco.
[0024] Em algumas modalidades, a administração intranasal fornece: (a) uma concentração de olanzapina de plasma de pico médio (Cmax) de pelo menos 20 ng/ml, com (b) um tempo médio para Cmax (Tmax) de olanzapina de menos do que 1,5 horas.
[0025] Em algumas modalidades, a administração intranasal fornece: um tempo médio para Cmax (Tmax) de olanzapina de menos do que 1,0 hora; um tempo médio para Cmax (Tmax) de olanzapina de menos do que 0,75 hora; um tempo médio para Cmax (Tmax) de olanzapina de menos do que 0,50 hora ou um tempo médio para Cmax (Tmax) de olanzapina de menos do que 0,25 hora.
[0026] Em algumas modalidades, a administração intranasal fornece: uma concentração de olanzapina de plasma de pico médio (Cmax) de pelo menos 40 ng/ml; uma concentração de olanzapina de plasma de pico médio (Cmax) de pelo menos 50 ng/ml; uma concentração de olanzapina de plasma de pico médio (Cmax) de pelo menos 60 ng/ml; uma concentração de olanzapina de plasma de pico médio (Cmax) de pelo menos 70 ng/ml; ou uma concentração de olanzapina de plasma de pico médio (Cmax) de pelo menos 80 ng/ml.
[0027] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica seca adequada para administração intranasal, que compreende: olanzapina e pelo menos um excipiente.
[0028] Em algumas modalidades, a composição é um pó.
Em algumas modalidades, a composição compreende olanzapina em forma cristalina ou amorfa. Em algumas modalidades, a composição compreende olanzapina em forma amorfa. Em algumas modalidades, a olanzapina amorfa é obtida por secagem por aspersão. Em algumas modalidades, a composição compreende olanzapina em forma parcialmente cristalina e parcialmente amorfa.
[0029] Em algumas modalidades, o diâmetro mediano da distribuição de tamanho de partícula de olanzapina (D50) no pó é entre 1 µm e 100 µm, entre 1 µm e 50 µm, ou entre 1 µm e 15 µm. Em algumas modalidades, o diâmetro mediano da distribuição de tamanho de partícula de olanzapina (D50) é entre 7,5 µm e 15 µm.
[0030] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica seca compreende não mais do que 70% em peso de olanzapina ou não mais do que 60% em peso de olanzapina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica seca compreende 10 a 60% % em peso de olanzapina, 20 a 60% em peso de olanzapina; 25 a 55% em peso de olanzapina; 30 a 50% em peso de olanzapina; 30 a 40% em peso de olanzapina; ou 40 a 50% em peso de olanzapina.
[0031] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica seca compreende adicionalmente um estabilizador, em que o estabilizador é selecionado a partir do grupo que consiste em: hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), copolímero de enxerto de caprolactama de polivinila-acetato de polivinila-polietileno glicol (Soluplus), copolímero de pirrolinona de vinila-acetato de vinila (Kollidon VA64), pirrolinona de polivinila K30
(Kollidon K30), pirolidina de polivinila K90 (Kollidon K90), hidroxipropilcelulose (HPC), betaciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD), manitol, e monohidrato de lactose.
Em algumas modalidades, o estabilizador é hidroxipropilmetilcelulose (HPMC).
[0032] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica seca compreende adicionalmente um intensificador de permeação, em que o intensificador de permeação é selecionado a partir do grupo que consiste em n-tridecil-β-D-maltosida, n-dodecil-β-D-maltosida, 1,2- distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), 1,2- dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC), 1,2-dioleoil- sn-glicero-3-fosfocolina (DOPC), propileno glicol, EDTA de dissódio, monostearato de PEG400, polissorbato 80 e hidroxistearato de macrogol (15). Em algumas modalidades, o intensificador de permeação é 1,2-distearoil-sn-glicero-3- fosfocolina (DSPC).
[0033] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica seca compreende adicionalmente um agente antioxidante, em que o agente antioxidante é selecionado a partir do grupo que consiste em: alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado de bronopol (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), monohidrato de ácido cítrico, ascorbato de sódio, ácido diainetetracético de etileno, ácido fumárico, ácido málico,
metionina, ácido propiônico, metabissulfeto de sódio, sulfeto de sódio, tiossulfato de sódio, timol e succinato de polietileno glicol de vitamina E.
[0034] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica seca compreende menos do que 3% em peso, menos do que 2% em peso, menos do que 1,5% em peso, menos do que 1% em peso, ou menos do que 0.5% em peso de água.
[0035] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica seca consiste essencialmente em: olanzapina a 50% em peso; HPMC a 42% em peso; e DSPC a 8% em peso.
[0036] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece uma forma de dose unitária que contém uma composição farmacêutica seca fornecida no presente documento.
[0037] Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária contém 1 a 30 mg de olanzapina; 2-20 mg de olanzapina; 5 a 15 mg de olanzapina; 5 mg de olanzapina; 10 mg de olanzapina; ou 15 mg de olanzapina.
[0038] Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária é uma cápsula que encapsula a composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária é um recipiente de dose que armazena a composição farmacêutica seca, em que o recipiente de dose é configurado para se acoplar de modo removível a um dispositivo de dispensação intranasal.
[0039] Outros recursos e vantagens da presente revelação serão evidentes a partir da descrição detalhada a seguir, incluindo os desenhos. No entanto, deve entender que a descrição detalhada e os exemplos específicos são fornecidos para ilustração somente, devido ao fato de que várias mudanças e modificações dentro do espírito e escopo da invenção se tornarão evidentes aos especialistas no assunto da técnica a partir da descrição detalhada.
4. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0040] A Figura 1 mostra níveis de plasma médio de olanzapina em primatas não humanos (NHPs) como uma função de tempo após administração intramuscular (IM) ou após administração intranasal de três diferentes formulações em pó seco de olanzapina com uso de um Dispositivo de Dispensação Olfativa de Precisão (POD®).
[0041] A Figura 2 mostra uma imagem do dispositivo de NHP-POD usada para administração de olanzapina a NHPs conforme descrito nos exemplos 1 e 2.
[0042] A Figura 3 mostra mudanças de curso de tempo em concentrações de plasma de olanzapina seguindo a administração de formulações em pó nasal de olanzapina (F- OLZ no 1-6) entregue a primatas não humanos (NHPs) pelo dispositivo de NHP-POD (tempo exibido 0 a 2 horas).
[0043] A Figura 4 mostra mudanças de curso de tempo em concentrações de plasma de olanzapina seguindo a administração de formulações em pó nasal de olanzapina (F- OLZ no 1-6) entregue a NHPs pelo dispositivo de NHP-POD (tempo exibido 0 a 24 horas).
[0044] A Figura 5A é um dispositivo de dispensação de fármaco intranasal, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0045] A Figura 5B ilustra uma vista de corte transversal parcial do dispositivo de dispensação intranasal com ponta removível anexada, e uma vista em perspectiva separada da ponta removível em seu estado destacado, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0046] A Figura 5C é uma vista em perspectiva de uma ponta e uma cápsula, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0047] A Figura 5D é uma vista em corte transversal da ponta e da cápsula acoplada ao dispositivo, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0048] As Figuras 5E é uma vista explodida da ponta e da cápsula, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0049] A Figura 5F é uma vista em perspectiva da ponta com a cápsula anexada, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0050] A Figura 5G é uma vista em corte transversal da ponta com a cápsula anexada, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0051] A Figura 5H é uma vista em corte transversal da ponta, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0052] A Figura 5I é uma vista em corte transversal da ponta, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0053] A Figura 5J é uma vista em corte transversal de uma interface de entrada da ponta com a cápsula anexada, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0054] As Figuras 5K a 5N são vistas em perspectiva da ponta do dispositivo, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0055] A Figura 5O é uma vista em perspectiva da ponta, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0056] A Figura 5P é uma vista em perspectiva da ponta, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0057] A Figura 5Q é uma vista em perspectiva da ponta acoplada ao dispositivo, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0058] A Figura 5R é uma vista em corte transversal da ponta acoplada ao dispositivo, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0059] A Figura 5S é uma vista ampliada da interface de entrada com a cápsula anexada, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0060] A Figura 5T é uma vista em perspectiva de uma segunda modalidade de uma ponta, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0061] A Figura 5U é uma vista em perspectiva da ponta da Figura 5T com uma cápsula anexada, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0062] A Figura 5V é uma vista em perspectiva de um membro de perfuração, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0063] A Figura 5W é uma vista em perspectiva do membro de perfuração, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0064] A Figura 5X ilustra uma trajetória de fluxo da segunda modalidade do membro de perfuração, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0065] A Figura 6 ilustra um exemplo de um dispositivo de dispensação olfativo de precisão de primata não humano, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0066] A Figura 7A ilustra outro exemplo de um dispositivo de dispensação olfativo de precisão de primata não humano, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0067] A Figura 7B ilustra uma vista lateral e uma vista em corte transversal de um corpo atuador do dispositivo intranasal da Figura 7A, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0068] A Figura 7C ilustra uma vista lateral de um tubo de extensão do dispositivo intranasal da Figura 7A, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0069] A Figura 7D ilustra uma vista ampliada de duas modalidades de uma interface de conexão em uma extremidade do tubo de extensão da Figura 7C, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0070] A Figura 7E ilustra uma vista lateral e uma vista em corte transversal de uma ponta do dispositivo intranasal da Figura 7A, de acordo com uma ou mais modalidades.
[0071] As Figuras 8A a 8C mostram Curvas de Concentração de Plasma média - Tempo medido em indivíduos humanos seguindo a administração intranasal de 5 mg, 10 mg, ou 15 mg de olanzapina (INP105); administração intramuscular de 5 mg ou 10 mg de olanzapina (Zyprexa IM); ou administração oral de 10 mg de olanzapina (Zyprexa Zydis). Os dados foram obtidos a partir da fase 1 estudo de teste clínico descrito no Exemplo 3, com a Figura 8A que plota os resultados sem barras de erro, por clareza, a Figura 8B que inclui barras de erro para pontos de tempo de PK menores (0 a 1 h), e a Figura 8C que plota os resultados sem barras de erro para pontos de tempo de PK maiores (0 a 8 h).
[0072] A Figura 9 mostra mudanças de classificação de VAS máxima a partir da linha de base para três categorias: Alerta ⁄ Sonolência, Nebuloso/lúcido, e Energético ⁄ Letárgico, medido em indivíduos humanos seguindo a administração intranasal de 5 mg, 10 mg, ou 15 mg de olanzapina (INP105); administração intramuscular de 5 mg ou 10 mg de olanzapina (Zyprexa IM); ou administração oral de 10 mg de olanzapina (Zyprexa Zydis). Os dados foram obtidos a partir do estudo descrito no Exemplo 3 e plotados com barras de erro.
[0073] A Figura 10 mostra mudanças de classificação de ACES máxima a partir de linha de base medidas em indivíduos humanos seguindo a administração intranasal de 5 mg, 10 mg, ou 15 mg de olanzapina (INP105); administração intramuscular de 5 mg ou 10 mg de olanzapina (Zyprexa IM); ou administração oral de 10 mg de olanzapina (Zyprexa Zydis). Os dados foram obtidos a partir do estudo descrito no Exemplo 3 e plotados com barras de erro.
[0074] As Figuras 11A a 11B mostram significa Curvas de Classificação de ACES - Tempo medido em indivíduos humanos seguindo a administração intranasal de 5 mg, 10 mg, ou 15 mg de olanzapina (INP105); administração intramuscular de 5 mg ou 10 mg de olanzapina (Zyprexa IM); ou administração oral de 10 mg de olanzapina (Zyprexa Zydis). Os dados foram obtidos a partir do estudo descrito no Exemplo 3, com a Figura 11A que plota os resultados para pontos de tempo de PK maiores (0 a 8 h), e a Figura 11B que plota os resultados para pontos de tempo de PK menores (0 a 1 h).
[0075] A Figura 12 mostra mudanças de classificação de
DSST máxima a partir de linha de base medidas em indivíduos humanos seguindo a administração intranasal de 5 mg, 10 mg, ou 15 mg de olanzapina (INP105); administração intramuscular de 5 mg ou 10 mg de olanzapina (IM de Zyprexa); ou administração oral de 10 mg de olanzapina (Zyprexa Zydis). Os dados foram obtidos a partir do estudo descrito no Exemplo 3 e plotados com barras de erro.
[0076] As Figuras 13A a 13B mostram significa Curvas de Classificação de DSST - Tempo medido em indivíduos humanos seguindo a administração intranasal de 5 mg, 10 mg, ou 15 mg de olanzapina (INP105); administração intramuscular de 5 mg ou 10 mg de olanzapina (Zyprexa IM); ou administração oral de 10 mg de olanzapina (Zyprexa Zydis). Os dados foram obtidos a partir do estudo descrito no Exemplo 3, com a Figura 13A que plota os resultados for pontos de tempo de PK maiores (0 a 4 h), e a Figura 13B que plota os resultados para pontos de tempo de PK menores (0 a 1 h).
[0077] As Figuras 14A a 14F mostram Curvas de Classificação de DSST média - Tempo em conjunto com Curvas de Concentração de Plasma média - Tempo medido em indivíduos humanos seguindo a administração intramuscular de 5 mg de olanzapina (Figura 14A), administração intramuscular de 10 mg de olanzapina (Figura 14B), administração oral de 10 mg de olanzapina (Figura 14C),
administração intranasal de 5 mg de olanzapina (Figura 14D), administração intranasal de 10 mg de olanzapina (Figura 14E), ou administração intranasal de 15 mg de olanzapina (Figura 14F). Os dados foram obtidos a partir do estudo descrito no Exemplo 3, que plota os resultados for pontos de tempo de PK maiores (0 a 12 h).
[0078] As Figuras 15A a 15F mostram Curvas de Classificação de DSST média - Tempo em conjunto com Curvas de Concentração de Plasma média - Tempo medido em indivíduos humanos seguindo a administração intramuscular de 5 mg de olanzapina (Figura 15A), administração intramuscular de 10 mg de olanzapina (Figura 15B), administração oral de 10 mg de olanzapina (Figura 15C), administração intranasal de 5 mg de olanzapina (Figura 15D), administração intranasal de 10 mg de olanzapina (Figura 15E), ou administração intranasal de 15 mg de olanzapina (Figura 15F). Os dados foram obtidos a partir do estudo descrito no Exemplo 3, que plota os resultados for pontos de tempo de PK menores (0 a 1 h).
[0079] As Figuras 16A a 16F mostram Curvas de Classificação de ACES média - Tempo em conjunto com Curvas de Concentração de Plasma média - Tempo medido em indivíduos humanos seguindo a administração intramuscular de 5 mg de olanzapina (Figura 16A), administração intramuscular de 10 mg de olanzapina (Figura 16B),
administração oral de 10 mg olanzapina (Figura 16C), administração intranasal de 5 mg de olanzapina (Figura 16D), administração intranasal de 10 mg de olanzapina (Figura 16E), ou administração intranasal de 15 mg de olanzapina (Figura 16F). Os dados foram obtidos a partir do estudo descrito no Exemplo 3, que plota os resultados for pontos de tempo de PK maiores (0 a 12 h).
[0080] As Figuras 17A a 17F mostram Curvas de Classificação de ACES média - Tempo em conjunto com Curvas de Concentração de Plasma média - Tempo medido em indivíduos humanos seguindo a administração intramuscular de 5 mg de olanzapina (Figura 17A), administração intramuscular de 10 mg de olanzapina (Figura 17B), administração oral de 10 mg de olanzapina (Figura 17C), administração intranasal de 5 mg de olanzapina (Figura 17D), administração intranasal de 10 mg de olanzapina (Figura 17E), ou administração intranasal de 15 mg de olanzapina (Figura 17F). Os dados foram obtidos a partir do estudo descrito no Exemplo 3, que plota os resultados for pontos de tempo de PK menores (0 a 1 h).
5. DESCRIÇÃO DETALHADA
5.1. Definições
[0081] A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o significado comumente entendido por um especialista no assunto da técnica ao qual esta invenção pertence.
[0082] Uma composição farmacêutica é “seca” se a mesma tiver um teor de umidade residual de não mais do que 5% em peso.
5.2. Outras convenções interpretativas
[0083] Faixas: por toda esta revelação, vários aspectos da invenção são apresentados em um formato de faixa. Faixas incluem os pontos finais citados. Deve ser entendido que a descrição em formato de faixa é feita meramente por conveniência e brevidade e não deve ser interpretada como uma limitação inflexível no escopo da invenção. Portanto, a descrição de uma faixa deve ser considerada como incluindo todas as possíveis subfaixas especificamente reveladas, assim como valores numéricos individuais dentro dessa faixa. Por exemplo, a descrição de uma faixa como de 1 a 6 deve ser considerada como incluindo subfaixas especificamente reveladas, como de 1 a 3, de 1 a 4, de 1 a 5, de 2 a 4, de 2 a 6, de 3 a 6 etc., assim como números individuais dentro dessa faixa, por exemplo, 1, 2, 2,7, 3, 4, 5, 5,3 e 6. Isso se aplica independentemente da amplitude da faixa.
[0084] A menos que especificamente declarado ou aparente a partir do contexto, conforme usado no presente documento, o termo “ou” é entendido como inclusivo.
[0085] A menos que especificamente declarado ou evidente a partir do contexto, conforme usado no presente documento, os termos “um”, “uma”, “o” e “a” são entendidos como singulares ou plurais. Ou seja, os artigos “um” e “uma” são usados na presente invenção para se referir a um ou a mais do que um (isto é, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, “um elemento” significa um (1) elemento ou mais do que um (1) elemento.
[0086] Nesta revelação, "compreende", "compreender", "conter", “ter”, “inclui”, “incluir”, e variações linguísticas dos mesmos têm o significado conferido aos mesmos na lei de Patente Americana, permitindo a presença de componentes adicionais além daquelas explicitamente citadas.
[0087] A menos que especificamente declarado ou, de outro modo, evidente a partir do contexto, conforme usado no presente documento o termo “cerca de” é entendido como dentro de uma faixa de tolerância normal na técnica, por exemplo, dentro de 2 desvios padrão do meio e se destina a abranger variações de ±20% ou ±10%, com mais preferência, ±5%, com ainda mais preferência ±1%, e com ainda maior preferência ±0,1% do valor declarado.
5.3. Sumário de observações experimentais
[0088] Foram conduzidos dois estudos PK de dose única em macacos cinomolgos para examinar a farmacocinética seguindo a administração de múltiplas formulações de olanzapina em pó entregue pela rota intranasal com uso de um Dispositivo de dispensação olfativa de precisão de primata não humano (“nhpPOD” ou “NHP-POD”). As formulações examinadas incluíram um pó cristalino não modificado, uma formulação que contém HPMC e 1,2-distearoil-sn-glicero-3- fosfocolina (DSPC), e uma formulação que contém HPMC e F68 Plurônico. O controle de placebo, também entregue de modo intranasal pelo Dispositivo de nhpPOD, foi celulose microcristalina.
[0089] Os resultados de PK mostram que dispensação intranasal com uso do Dispositivo de nhpPOD de uma formulação de olanzapina que contém resultados de HPMC e DSPC em exposição de plasma (AUC) similar e Tmax como administração intramuscular de olanzapina. Em comparação à olanzapina não formulada (Cipla API), o pó formulado (HPMC/DSPC) pó em uma AUC 1,7 vezes maior e um 2,8 vezes menor Tmax 2,8 vezes menor.
[0090] Para otimizar adicionalmente as formulações de olanzapina (OLZ), aproximadamente trinta formulações diferentes foram projetadas e fabricadas para dispensação nasal superior por um dispositivo de POD. As formulações foram testadas, caracterizadas e otimizadas para compatibilidade de dispositivo de POD. Estabilizadores, intensificadores de permeação, tamanho de partícula e processos de fabricação foram também submetidos à triagem como parte do processo de desenvolvimento de formulação.
[0091] No total, vinte das formulações foram avaliadas em estudos PK de dose única em ratos (dados não mostrados) e primatas não humanos (NHPs). Os resultados mostraram que a administração de formulações F-OLZ no 2, F-OLZ no 5 e F OLZ no 6 a NHPs por meio do dispositivo de NHP-POD resultou em rápida captação com curto tempo ao mediano Tmax (15, 15 e 23 min, respectivamente) e menos do que 7 min para exceder 40 ng/ml, que é aproximadamente a concentração de plasma alcançada em pacientes não agitados estáveis seguindo injeções intramusculares em 3x10 mg (conforme relatado na Zyprexa NDA 21253). A dispensação de formulações F-OLZ no 1, F OLZ no 3 e F-OLZ no 4 a NHPs por meio do dispositivo de NHP-POD resultou em captação de plasma mais lenta em comparação às outras 3 formulações, mas ainda resultou em Tmax de 30 a 60 min, que é significativamente mais rápido do que o tempo para concentração de plasma de pico para tabletes de olanzapina oral (OLZ) ou tabletes que se desintegram oralmente (Tmax ~5 a 8 h).
[0092] Os efeitos farmacodinâmicos de cada nasal formulação de olanzapina administrada a NHPs foram coletados ao longo de cada estudo. Para formulações principais com menor tempo de Tmax, sedação calmante visível, mas não excessiva, foi observada nos NHPs por 7 min de extração sanguínea, e o efeito continuou por 24 horas. Esse efeito calmante relatado foi observado em todos os grupos que receberam olanzapina nasal, apesar do tempo de início ter sido atraso e o efeito foi menos pronunciado em grupos com tempo menor de concentração de plasma de pico e com menor exposição de pico.
[0093] Efeitos farmacocinéticos e farmacodinâmicos de administração intranasal de formulação F-OLZ no 2, uma formulação de olanzapina que contém HPMC e DSPC (INP105), foram adicionalmente testados em indivíduos humanos saudáveis em um teste clínico de fase 1. Nesse estudo, a dispensação intranasal da formulação de olanzapina resultou em exposição de plasma similar ou ligeiramente maior (AUC) e o Cmax máximo conforme comparado à olanzapina administrada por IM na mesma dose. Além disso, o Tmax mediano após dispensação intranasal da formulação foi significativamente menor do que o Tmax mediano medido para a olanzapina administrada IM ou oralmente administrada, demonstrando absorção rápida e eficaz de olanzapina através de epitélio nasal.
[0094] Efeitos farmacodinâmicos foram medido com uso de três testes comportamentais padronizados – uma Escala Análoga Visual (VAS); Agitação/Escala de Avaliação de Calma (ACES); e Teste de Substituição de Símbolo de Dígito (DSST). Todos os testes mostraram que a administração intranasal de olanzapina induz efeitos calmantes similares ou melhores do que IM ou administração oral de olanzapina.
Além disso, efeitos comportamentais de olanzapina foram observados significativamente mais cedo nos grupos de indivíduos tratados com olanzapina intranasal (INP105) ou IM de olanzapina (Zyprexa IM), em comparação aos grupos de indivíduos tratados com olanzapina oral (Zyprexa Zydis).
Isso é consistente com os resultados farmacocinéticos em que a dispensação intranasal de olanzapina foi constatada como tendo Tmax mediano significativamente menor conforme comparado a IM ou dispensação oral. Esses resultados mostram que dispensação intranasal de olanzapina pode ser um método eficaz para tratamento agudo de agitação.
5,4. Métodos de agitação de tratamento
[0095] Consequentemente, em um primeiro aspecto, métodos são fornecidos para tratamento agudo de agitação.
Os métodos compreendem administrar de modo intranasal uma dose eficaz de uma composição farmacêutica seca que compreende olanzapina a um indivíduo que exibe agitação.
5.4.1. Composição de pó seco
[0096] Em modalidades típicas, a composição farmacêutica é um pó.
[0097] Em modalidades típicas, o diâmetro mediano da distribuição de tamanho de partícula de olanzapina (D50) no pó, conforme medido pelo analisador de tamanho de partícula por difração a laser, tal como o Malvern Panalytical
Mastersizer 3000, é 1 µm a 500 µm. Em algumas modalidades, o diâmetro mediano da distribuição de tamanho de partícula de olanzapina (D50) no pó é 1 µm a 250 µm, 1 µm a 100 µm, 1 µm a 75 µm, 1 µm a 50 µm, 1 µm a 25 µm, 1 µm a 20 µm, 1 µm a 15 µm, ou 2 µm a 15 µm. Em determinadas modalidades, o diâmetro mediano da distribuição ode tamanho de partícula de olanzapina (D50) na composição é 2 µm a 5 µm ou 7,5 µm a 15 µm.
[0098] Em algumas modalidades, o pó compreende olanzapina em forma cristalina. Em algumas modalidades, o pó compreende olanzapina em forma amorfa. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende olanzapina tanto em forma cristalina quanto em forma amorfa. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica seca compreende olanzapina em forma parcialmente cristalina ou parcialmente amorfa. Em modalidades particulares, a olanzapina é um sólido amorfo obtido por secagem por aspersão.
[0099] Em várias modalidades, a composição em pó seco compreende não mais do que 70% em peso de olanzapina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica seca compreende não mais do que 60% em peso de olanzapina. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 a 70% % em peso de olanzapina, 20 a 70% em peso de olanzapina, 10 a 60% % em peso de olanzapina, 20 a 60% em peso de olanzapina, 25 a 55% em peso de olanzapina, 30 a 50% em peso de olanzapina, 30 a 40% em peso de olanzapina ou 40 a 50% em peso de olanzapina.
[00100] Em algumas modalidades, a composição em pó seco compreende adicionalmente um estabilizador selecionado a partir do grupo que consiste em: hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), copolímero de enxerto de caprolactama de polivinila-acetato de polivinila- polietileno glicol (Soluplus), copolímero de pirrolidina de vinila-acetato de vinila (Kollidon VA64), pirrolidina de polivinila K30 (Kollidon K30), pirolidona de polivinila K90 (Kollidon K90), hidroxipropilcelulose (HPC), betaciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD), manitol e monohidrato de lactose. Em algumas modalidades, o estabilizador é hidroxipropilmetilcelulose (HPMC).
[00101] Em algumas modalidades, a composição em pó seco compreende adicionalmente um intensificador de permeação selecionado a partir do grupo que consiste no intensificador de permeação é selecionado a partir do grupo que consiste em: n-tridecil-β-D-maltosida, n-dodecil-β-D- maltosida, 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC), 1,2- dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DOPC), propileno glicol, EDTA de dissódio, monostearato de PEG400, polissorbato 80 e hidroxistearato de macrogol (15). Em algumas modalidades, o intensificador de permeação é 1,2-distearoil-sn-glicero-3- fosfocolina (DSPC).
[00102] Em algumas modalidades, a composição em pó seco compreende tanto HPMC quanto DSPC.
[00103] Em várias modalidades, a composição em pó seco compreende adicionalmente um tensoativo não iônico. Em determinadas modalidades, o tensoativo não iônico é uma maltosida de alquila. Em modalidades particulares, a maltosida de alquila é β-D-maltosida de n-dodecila. Em algumas modalidades, o tensoativo não iônico está presente na composição em pó seco em 0,1 a 10% em peso, mais tipicamente, 1 a 5% em peso. Em modalidades particulares, o tensoativo não iônico está presente em 1% em peso.
[00104] Em algumas modalidades, o tensoativo não iônico é PF68 Plurônico. Em algumas modalidades, o tensoativo não iônico está presente na composição em pó seco em 20 a 40% em peso, mais tipicamente, 25 a 35% em peso. Em modalidades particulares, o tensoativo não iônico está presente em 31% em peso.
[00105] Em algumas modalidades, a composição em pó seco compreende adicionalmente um agente antioxidante, selecionado a partir do grupo que consiste em: alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado de bronopol (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), monohidrato de ácido cítrico, ascorbato de sódio, ácido diainetetracético de etileno, ácido fumárico, ácido málico, metionina, ácido propiônico, metabissulfeto de sódio, sulfeto de sódio, tiossulfato de sódio, timol, e succinato de polietileno glicol de vitamina E.
[00106] Em algumas modalidades, a composição em pó seco compreende adicionalmente um ácido. Em determinadas modalidades, o ácido é ácido cítrico. Em algumas modalidades, o ácido está presente na composição em pó seco em 10 a 20% em peso, mais tipicamente 15 a 20% em peso. Em modalidades particulares, ácido cítrico está presente em 18% em peso.
[00107] Em várias modalidades, a composição em pó seco compreende adicionalmente um sal de um cátion inorgânico monovalente. Tipicamente, o sal é NaCl. Em algumas modalidades, a composição compreende 1 a 5% em peso de NaCl, ou 2 a 4% em peso de NaCl.
[00108] Em algumas modalidades, a composição em pó seco compreende menos do que 3% em peso, menos do que 2,5% em peso, menos do que 2% em peso, menos do que 1,5% em peso, menos do que 1% em peso, menos do que 0,9% em peso, menos do que 0.8% em peso, menos do que 0,7% em peso, menos do que 0,6% em peso, ou menos do que 0.5% em peso de água.
[00109] Em modalidades atualmente preferenciais, a composição em pó seco compreende olanzapina a 50% em peso, HPMC a 42% em peso e DSPC a 8%. Em algumas modalidades, a composição em pó seco é uma composição seca por aspersão que compreende olanzapina amorfa. Em algumas modalidades, olanzapina é seca por aspersão na presença de HPMC e/ou DSPC. Em outras modalidades, HPMC e/ou DSPC são adicionados após secagem por aspersão de olanzapina.
5.4.2. Dispositivo
[00110] Nos métodos descritos no presente documento, a dose é administrada por um dispositivo de dispensação intranasal que dispensa um pó à cavidade nasal.
[00111] Em algumas modalidades, o dispositivo de dispensação intranasal é um dispositivo de administração intranasal de dose medida manualmente atuado portátil. Em determinadas modalidades, o dispositivo é dispositivo de administração intranasal de dose medida acionado por propelente manualmente atuado. Em modalidades particulares, a composição farmacêutica é, antes da atuação de dispositivo, encapsulada dentro de uma cápsula presente dentro do dispositivo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é armazenada dentro de um recipiente de dose que é acoplado de modo removível ao dispositivo antes da atuação de dispositivo. Por exemplo, o recipiente de dose pode ser inserido em uma porção do dispositivo ou pode ser acoplado ao dispositivo de modo que o recipiente de dose esteja em comunicação fluida com o dispositivo.
[00112] Em várias modalidades, o dispositivo de dispensação intranasal inclui um corpo de alojamento, uma lata de propelente alojada dentro do corpo de alojamento, uma câmara de composto que contém um composto de fármaco ou projetada para receber um composto de fármaco, um canal em comunicação fluida com a lata de propelente e a câmara de composto, e um orifício de saída em uma extremidade distal do canal. Nessa configuração, o propelente liberado da lata se desloca através do canal, entra em contato com o composto de fármaco na câmara de composto, e impele o composto de fármaco para fora do orifício de saída para dispensação em uma cavidade nasal superior.
[00113] Em modalidades típicas, o dispositivo de dispensação intranasal tem capacidade de dispensar a composição farmacêutica seca à capacidade nasal superior.
5.4.2.1. Dispositivo de Dispensação de Fármaco Nasal
[00114] Em várias modalidades, o dispositivo de administração intranasal é um dispositivo de dispensação olfativa de precisão de primata não humano (“nhpPOD”) descrito nas Figuras 7A a 7E, também descrito na Patente Nº U.S. 9.550.036, incorporado a título de referência em sua totalidade ao presente documento. Em uma modalidade, o dispositivo intranasal é uma das modalidades das Figuras 1, 2, e 9 da Patente No U.S. 9.550.036. Nessas modalidades, o composto de fármaco é carregado diretamente na câmara de composto.
[00115] Um dispositivo de nhpPOD exemplificador é mostrado na Figura 6.
[00116] Com referência à Figura 6, uma lata de inalador de dose medida (MDI) 602 que dispensa 25 µl de hidrofluoroalcano são anexados ao atuador plástico 604. O atuador está em comunicação gasosa com uma frita de politetrafluoroetileno 1704 que tem um tamanho de poro de 50 µm. A frita 606 está em comunicação com o cilindro retentor de dose 610 que é colocado dentro do corpo 612 do POD de modo a criar um fluxo aerosolisado. Na atuação, o propelente de HFA 802 é convertido em um gás atravessando- se o material de frita 606 e então se mistura com a dose 610; a dose e a mistura de propelente então saem do bocal de tubulação de aço inoxidável de calibre 23 614 que é coberto com um forro de etileno-propilento fluorado que é colocado sobre o exterior da ponta de metal de modo a proteger o epitélio nasal de ser danificado pelo bocal 614 durante o uso. Em uma modalidade, a dose 610 é carregada diretamente no corpo 612 sem um cilindro de retenção.
5.4.2.2. Recipiente de Dose de Unidade Médica
[00117] Em várias modalidades, o dispositivo de administração intranasal é um recipiente de dose de unidade médica conforme descrito no documento US 2016/0101245 A1, cuja revelação é incorporada ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
5.4.2.3. Dispositivo Intranasal com Interface de Entrada
[00118] Em várias modalidades, o dispositivo de administração intranasal é um recipiente de dose de unidade médica conforme descrito no Pedido nº U.S. 16/198.312, depositado em 21 de novembro de 2018, cuja revelação é incorporada ao presente documento a título de referência em sua totalidade e repetida abaixo para completude.
[00119] Conforme mostrado nas Figuras 5A e 5B, o dispositivo intranasal 500 é projetado para dispensar uma massa consistente de composto na cavidade nasal. Por exemplo, porém, sem limitação, o composto pode ser uma formulação intranasal em forma de pó. O dispositivo 500 alveja uma região específica da cavidade nasal que utiliza uma pluma estreita de dispensação alvejada.
Especificamente, o dispositivo 500 fornece o composto ao superior um terço da cavidade nasal. Em uma modalidade, o dispositivo 500 é usado para administrar o composto à cavidade nasal superior de um humano. A cavidade nasal superior inclui a região olfativa e as regiões turbinadas intermediária e superior. Em outra modalidade, o dispositivo 500 é usado para administrar o composto na cavidade nasal superior de um primata não humano. O dispositivo 500 é também projetado para simplificar o carregamento clínico do composto ao dispositivo 500 e uso do mesmo. O dispositivo 500 pode ser reutilizado para administrar várias doses do composto.
[00120] A Figura 5B ilustra uma vista em corte transversal parcial do dispositivo 500 para dispensar um composto de modo intranasal, com ponta acoplada, e separadamente, uma vista em perspectiva da ponta quando está desacoplada. Na modalidade da Figura 5B, o dispositivo 500 inclui um corpo atuador 502, uma lata de propelente 504, e uma ponta 506. A ponta 506 inclui uma parede externa 508 e uma parede interna 510, um canal de saída 512, uma interface de entrada 514, um ou mais sulcos 528 (mostrados na Figura 5C), um orifício de saída 516, e um bocal 518. As Figuras 5B ilustra o recipiente de composto 520 acoplado à interface de entrada 514. O composto contido no recipiente de composto 520 pode ser um liquido ou um pó. Na modalidade da Figura 5B, o composto é um pó.
[00121] Conforme mostrado na Figura 5B, o dispositivo 500 inclui uma lata de propelente 504 posicionada dentro do corpo atuador 502. A lata de propelente 504 contém propelente. Em uma modalidade, o propelente pode ser pressurizado. O propelente é um escoado, por exemplo, um líquido ou gás. Em um aspecto, o propelente é um líquido. Em outro aspecto, o propelente é um gás. Propelentes incluem propelentes farmaceuticamente adequados. Alguns exemplos de propelentes farmaceuticamente adequados incluem hidrofluoroalcano (HFA) que incluem, porém, sem limitação, HFA, HFA 227, HFA 134a, HFA-FP, HFA- BP e HFAs similares. Em um aspecto, o propelente é HFA líquido. Em outro aspecto, o propelente é HFA gasoso.
Exemplos adicionais de propelentes adequados incluem nitrogênio ou clorofluorocarbonetos (CFC). Adicionalmente, propelentes podem ser ar pressurizado (por exemplo, ar ambiente). A lata 504 pode ser um dispositivo inalador de dose medida (MDI) que inclui uma lata pressurizada e válvula de medição 522 (incluindo caule) para medir o propelente mediante atuação. Em uma modalidade, um equipamento de bomba (não mostrado) segura a válvula medida 522 à lata 504 e prende ambos os componentes no lugar durante uso de dispositivo 500. Uma série de modalidades do equipamento de bomba consiste em prender as interfaces que retém o equipamento de bomba dentro do corpo atuador 502, fornecem deslocamento vertical, e evitam rotação durante a instalação da lata 504.
[00122] A lata de propelente 504 pode ter capacidade de distribuir propelente para um determinado número de doses. Em uma modalidade, o dispositivo 500 pode ser enviado sem uma lata 504 e a lata 504 pode ser carregada ao corpo atuador 502 pelo usuário. Em algumas modalidades, a lata de propelente pode ser substituída por uma nova lata de propelente, de modo que o dispositivo 500 possa ser reutilizado. Em um aspecto, quando o dispositivo de MDI é atuado, uma quantidade distinta de escoado de HFA pressurizado é liberada. O MDI pode conter entre cerca de 30 a cerca de 300 atuações, inclusivas de pontos finais, de propelente de HFA. A quantidade de escoado propelente liberada mediante atuação pode ser entre cerca de 20 microlitros (µl) e cerca de 200 µl inclusivos de pontos finais, de propelente líquido.
[00123] O corpo atuador 502 compreende um canal de propelente 524 que está em comunicação fluida com a lata de propelente 504. O canal de propelente 524 está em comunicação fluida com a interface de entrada 514, que é configurada para se acoplar ao recipiente de composto 520 de modo que propelente liberado da lata de propelente 504 possa ser introduzido no recipiente de composto 520 por meio do um ou mais sulcos 528 na interface de entrada 514.
Na modalidade da Figura 5B, o canal de propelente 524 inclui uma porta 526 em uma extremidade distal para receber a ponta 506. Nessa configuração, a ponta 506 pode ser acoplada e desacoplada ao corpo atuador 502 inserindo-se a ponta 506 na porta 526. Em outras modalidades, a porta 526 pode ser inserida na ponta 506. Em algumas modalidades, a porta 526 e/ou a ponta 506 pode incluir uma interface vedante que cria uma vedação hermética entre o canal de propelente 524 e a ponta 506 de modo que propelente liberado da lata 504 não escape do canal de propelente 524 e seja direcionado à interface de entrada 514.
[00124] A ponta 506 pode ser acoplada e desacoplada ao corpo atuador 502, que permite que um usuário carregue e descarregue um recipiente de composto 520 à interface de entrada 514 e a partir da mesma. A ponta 506 inclui a parede externa 508 e a parede interna 510, em que a parede interna forma o canal de saída 512 que se estende entre uma extremidade proximal e uma extremidade distal da ponta 506.
A interface de entrada 514 é posicionada cerca de uma extremidade distal da parede externa 508, e a interface de entrada 514 se acopla ao recipiente de composto 520. Na modalidade da Figura 5B, a interface de entrada 514 é um colar que pode ser inserido no recipiente de composto 520.
Em outras modalidades, a interface de entrada 514 pode ser um anel, banda, porta ou fita que faz interface com o recipiente de composto 520. A interface de entrada 514 inclui um ou mais sulcos 528 (mostrados na Figura 5C) para direcionar o propelente liberado da lata 504 ao recipiente de composto 520 acoplado à interface de entrada 514. O propelente liberado então entra em contato com o composto dentro do recipiente de composto 520, agitando e arrastando o composto e propelindo o composto através do canal de saída 512 e fora do orifício de saída 516 localizado em uma extremidade distal do canal de saída 512. Na modalidade da
Figura 5B, a ponta 506 inclui um bocal na extremidade distal do canal de saída 512 para direcionar o propelente liberado e o composto para fora do orifício de saída em uma pluma estreita.
[00125] As Figuras 5C é uma vista em perspectiva da ponta 506 e um recipiente de composto, de acordo com uma ou mais modalidades. Na modalidade da Figura 5C, o recipiente de composto 520 é uma cápsula. A cápsula pode ser compreendida por duas porções encaixadas em conjunto.
Quando separadas, uma porção da cápsula (por exemplo, uma meia-cápsula, conforme mostrado nas Figuras 5E-5G) pode ser acoplada à ponta 506. Em uso, o recipiente de composto 520 pode conter um composto dentro da cápsula. Em um exemplo, o composto é um pó. Conforme mostrado na Figura 5E, a meia- cápsula compreende uma abertura de saída 532 do recipiente de composto 520. A abertura de saída 532 pode ser acoplada à interface de entrada 514, conforme mostrado nas Figuras 5F-5G. Nas modalidades das Figuras 5F-5G, a interface de entrada 514 é inserida na abertura de saída 532, e o recipiente de composto 520 pode ser preso à interface de entrada 514 por meio de um encaixe de interferência. Em uma modalidade alternativa, a abertura de saída 532 pode ser inserida na interface de entrada 514. Conforme mostrado nas Figuras 5G-5H, a ponta 506 tem a parede externa 508 e a parede interna 510, em que o canal de saída 512 é formado por um furo ou lúmen através da parede interna 510. A abertura de saída 532 é encaixada em torno da interface de entrada 514 de modo que o recipiente de composto 520 e o canal de saída 512 estejam em comunicação fluida.
[00126] Conforme mostrado nas Figuras 5F, 5G, e 5J, a interface de entrada 514 é, por exemplo, um anel, banda, porta, colar ou fita que faz interface com o recipiente de composto 520. Conforme mostrado nas Figuras 5C, 5E, 5F, 5K, 5L, 5M, 5N, 5O, e 5P, um ou mais sulcos 528 são posicionados na interface de entrada 514 e criam uma trajetória de fluxo para o propelente liberada da lata de propelente 504 para se deslocar ao recipiente de composto
520. Um exemplo dos sulcos 528 inclui, porém, sem limitação a canais, fendas, portas radiais, ou passagens. Os sulcos 528 fornecem uma via por meio da interface de entrada 514 pela qual o propelente escoa ao recipiente de composto 520.
Em um exemplo, há uma pluralidade de sulcos 528. Os sulcos 528 podem ser igualmente espaçados ao redor da interface de entrada 514. Os sulcos 528 podem ser de tamanho igual uns aos outros ou podem ser de tamanhos diferentes. Os sulcos 528 percorrem um comprimento da interface de entrada 514 de modo que, quando o recipiente de composto 520 é acoplado à interface de entrada 514, uma primeira porção de cada sulco 528 é exposta dentro do canal de propelente 524 e uma segunda porção de cada sulco 528 é posicionada dentro do recipiente de composto 520. Conforme mostrado na Figura 5C, a interface de entrada 514 inclui um ressalto 530 que é projetado para ser contíguo ao recipiente de composto 520 quando acoplado à interface de entrada 514 e os sulcos 528 se estendem passando o ressalto 530 de modo que os sulcos 528 não sejam totalmente cobertas pelo recipiente de composto 520.
[00127] Em uso, conforme mostrado pela direção das setas na Figura 5D, o propelente liberado da lata 504 escoa através do canal de propelente 524 e ao recipiente de composto 520 por meio dos sulcos 528. O canal de saída 512 é alinhado com a abertura de saída 532 do recipiente de composto 520. O propelente escoa nos sulcos 528 da interface de entrada 514, ao recipiente de composto 520 para agitar o pó, e o pó e o propelente saem do recipiente de composto 520 por meio da abertura de saída 532 congruente com o canal de saída 512. O propelente e mistura de pó são transportados através do canal de saída 512 através do bocal 518 e saem do dispositivo 500 no orifício de saída 516. Em um exemplo, a ponta 506 pode ter uma ou uma pluralidade de orifícios de saída. A pluma que sai do orifício de saída 516 tem uma pluma de aspersão estreita.
[00128] Em um exemplo de uso do dispositivo 500, no time de uso, um usuário separa uma cápsula pré-preenchida em suas duas metades. Em um exemplo, a cápsula é pré-
preenchida com um composto em pó. A meia-cápsula é acoplada à ponta 506 por meio da interface de entrada 514. Conforme mostrado nas Figuras 5P e 5Q, a ponta 506 é então acoplada ao corpo atuador 502. Um gás propelente, por exemplo, tanto de um meio refrigerante como de fonte de gás comprimido, é direcionado através do canal de propelente 524 e em direção à cápsula de pó preenchida. Os sulcos 528 ao redor da interface de entrada 514 da ponta 506 introduzem jatos de alta velocidade de gás propelente que agitam o pó seco em uma suspensão dentro do gás propelente (dados não mostrados, mas confirmados com vídeo aproximado em alta velocidade). Sulcos 528 que introduzem gás tangencialmente ao fundo de formato semiesférico do recipiente de composto 520 cria jatos que intensificam a agitação e arrastamento de pó. Uma vez que o pó foi suspenso, o mesmo é evacuado através da abertura de saída 532, ao canal de saída 512, e fora do orifício de saída 516 do dispositivo 500.
[00129] Em geral, ao acelerar uma formulação em pó através de um orifício de restrição, qualquer junção de constrição fará com que o pó cause obstrução. Visto o pó administrado por este dispositivo 500 é suspenso dentro do gás propelente antes da evacuação, o mesmo pode ser adicionalmente estrangulado e direcionado sem obstrução de dispositivo. Como resultado, uma massa muito maior de pó pode ser entregue através de um orifício de saída muito menor sem o dispositivo 500 sendo proibitivamente longo. O tempo da atuação de propelente à extremidade de dispensação de composto é menor do que 1 segundo.
[00130] Os sulcos 528 na extremidade proximal da ponta 506 promovem fluxo de gás ao recipiente de composto
520. Em um exemplo, o gás de HFA é direcionado (por exemplo, de modo ortogonal ou quase ortogonal) na superfície da dose de pó que reside no recipiente de composto 520, o que cria rápida agitação e arrastamento do pó. O formato semiesférico do recipiente de composto 520 promove redirecionamento de gás ao canal de saída 512 da ponta 506 conforme mostrado na Figura 5D. As setas das Figuras 5B e 5D mostram a direção do fluxo de propelente depois que o dispositivo 500 foi atuado.
[00131] O corpo atuador 502 é anexado e vedado à lata de propelente 504 e à ponta 506, criando uma trajetória de fluxo pressurizada para o gás propelente. Em determinados aspectos, o corpo atuador 502 é um componente reutilizável. Em determinados aspectos, a lata 504 é um componente reutilizável.
[00132] Em um exemplo, o recipiente de composto 520 é uma cápsula de fármaco de tamanho padrão 3, embora um especialista no assunto da técnica saberia como usar outras cápsulas de fármaco dimensionadas e modificar o dispositivo 500 para encaixas as mesmas. Adicionalmente, em outro exemplo, o recipiente de composto 520 pode não ser uma cápsula, mas outro recipiente com capacidade de conter um composto, tal como, porém, sem limitação, uma ampola. Em um exemplo, a ampola pode ser feita de plástico, e em um exemplo, a mesma pode ser uma ampola vedada preenchida com sopro. Para carregar o dispositivo 500, o usuário ou clínico irá separar uma cápsula contendo formulação preenchida, descartar a tampa, e instalar a cápsula sobre a ponta 506. Um recipiente de composto 520 vazio também pode ser preenchido por um clínico no tempo de uso antes de instalar o recipiente de composto 520 na ponta 506. Em determinados exemplos, a cápsula é um componente descartável.
[00133] A ponta 506 recebe o recipiente de composto 520 durante carregamento e é então acoplada ao corpo atuador 502 antes do uso. Quando a lata de propelente 504 é atuada, gás propelente em expansão é introduzido no recipiente de composto 520 por meio dos sulcos 528 ao redor da interface de entrada 514 da ponta 506. Os jatos de gás propelentes resultantes agitam e arrastam a formulação em pó dentro do recipiente de composto 520, que então sai através do canal de saída 512 e do orifício de saída 516 da ponta 506. Em um exemplo, a ponta 506 é um componente descartável. A Figura 5K ilustram medições exemplificadoras da ponta 506 com unidades em polegadas. Na modalidade da
Figura 5N, a interface de entrada 514 pode incluir um raio ao longo de uma borda de fundo 222 para auxiliar na colocação do recipiente de composto 520 na ponta 506. O raio de curvatura pode variar entre aproximadamente 0,127 mm (0,005 polegadas) a 0,635 mm (0,025 polegadas), inclusivas.
[00134] As Figuras 5T e 5U ilustram vistas em perspectiva de uma segunda modalidade de uma ponta 534.
Similar à ponta 506, a ponta 534 pode ser acoplada e desacoplada ao corpo atuador 502, o que permite que um usuário carregue e descarregue um recipiente de composto 536 à ponta 534 e a partir da mesma para dispensação a uma cavidade nasal superior de um usuário com uso do dispositivo 500. Conforme mostrado nas Figuras 5T e 5U, um recipiente de composto 536 é uma cápsula. O recipiente de composto 536 pode, em um exemplo, conter um pó. Nas modalidades das Figuras 5T e 5U, a ponta 534 inclui uma interface de entrada 538 para acoplar o recipiente de composto 536, em que a interface de entrada 538 tem um membro de perfuração 540. O membro de perfuração 540 é projetado para perfurar o recipiente de composto 536 para criar uma abertura no recipiente de composto 536. O membro de perfuração 540 pode compreender um ponto agudo, um ângulo agudo, uma borda tipo lâmina, ou outras geometrias adequadas para perfurar o recipiente de composto 536. Em uma modalidade, a interface de entrada 538 inclui mais do que um membro de perfuração 540, em que cada membro de perfuração 540 é projetado para perfurar o recipiente de composto 536. Os membros de perfuração 540 podem ser posicionados ao redor da interface de entrada 538 em um padrão, simetricamente ou aleatoriamente. Em um exemplo, em uso, um usuário pode remover a ponta 534 do corpo atuador 502, carregar o recipiente de composto 536 na porta 526 do canal de propelente 524, e então inserir a ponta 534 de volta à porta 526. À medida que a ponta 534 é acoplada ao corpo atuador 502, o membro de perfuração 540 perfura a cápsula. Nessa configuração, a cápsula perfurada se encaixa ao redor do membro de perfuração 540, conforme mostrado na Figura 5U. Em modalidades alternativas, o membro de perfuração 542 pode compreender uma pluralidade de pontos de perfuração 544 que perfuram, cada um, o recipiente de composto 536. A pluralidade de pontos de perfuração 544 pode ser espaçada ao redor do membro de perfuração 542 ou cada.
[00135] As Figuras 5V e 5W ilustram vistas em perspectiva de um membro de perfuração 542 que podem ser usadas com a ponta 534, de acordo com uma ou mais modalidades. Conforme mostrado na Figura 5V, o membro de perfuração 542 pode ser um colar, anel, banda, porta ou fita que se acopla com o recipiente de composto 536 perfurado.
O membro de perfuração 542 inclui um ou mais sulcos de perfuração 546 que, similar aos sulcos 528,
formam uma trajetória de fluxo entre o canal de propelente
524 e o recipiente de composto 536. O propelente da lata de propelente 504 entra por meio do um ou mais sulcos de perfuração 546 do membro de perfuração 542 e escoa ao longo dos sulcos de perfuração 546 e ao recipiente de composto
536 perfurado.
Conforme mostrado nas Figuras 5V e 5W, o membro de perfuração 542 inclui uma pluralidade de aberturas de perfuração 548. Nas modalidades das Figuras
5V, 5W, 5X, as aberturas de perfuração 548 estão em comunicação fluida com o canal de saída 512. O propelente da lata de propelente 504 escoa aos sulcos de perfuração
546, se mistura com o pó no recipiente de composto 536 perfurado, e escoa às aberturas de perfuração 544 ao canal de saída 512. As setas da Figura 5X ilustram a trajetória de fluxo do propelente.
O canal de saída 512 fornece uma rota para o propelente e o pó ao bocal 518 e ao orifício de saída 516. A mistura de propelente e pó sai do dispositivo
500 por meio do orifício de saída 516. A pluma que sai do dispositivo 500 é uma pluma de aspersão estreita.
Nessa modalidade, o membro de perfuração 542 pode ser integralmente moldado como uma peça única ou pode consistir em duas ou mais peças.
Em um exemplo, o membro de perfuração 542 pode ser uma peça separadamente moldada que atua em associação com a interface de entrada 538 (em que a cápsula é anexada). Em algumas modalidades, uma interface de entrada pode incluir mais do que um membro de perfuração
542.
[00136] Conforme mostrado nas Figuras 5V e 5W, como uma alternativa à cápsula sendo manualmente separada antes da colocação na ponta 534, a ponta 534 pode incluir um membro de perfuração 542 integrado e sulcos de perfuração
546. De modo a criar uma perfuração repetida do recipiente de composto 536, um membro de perfuração 542 chega a um ponto único, ponto de perfuração 544. Em um exemplo, o ponto de perfuração 544 inclui aberturas de perfuração 546 que são radialmente espaçadas ao redor do ponto de perfuração 544. As aberturas de perfuração 546 estão em comunicação fluida com o canal de saída 512 para o pó para ser evacuado do recipiente de composto 536.
[00137] Conforme mostrado na Figura 5X, permitindo- se que a trajetória de fluxo de propelente seja criada com um movimento de perfuração em linha, o carregamento do recipiente de composto 536 à ponta 534 é simplificado para o usuário, visto que o recipiente de composto 536 não exige manipulação e separação manual. Em um exemplo, o membro de perfuração 542 é formado integralmente com a ponta 534. Em um exemplo, o recipiente de composto 536 preenchido pode ser preenchido e instalado tanto no corpo atuador 502 como na ponta 534 durante a fabricação do dispositivo 500. No tempo de uso, um usuário pode aplicar um movimento linear para acionar o membro de perfuração 542 no recipiente de composto 536 preenchido, criando uma trajetória de fluxo de gás completa para dosagem antes da atuação de propelente.
[00138] A invenção é adicionalmente descrita nos exemplos a seguir, que não são destinadas a limiar o escopo da invenção.
Cápsula de pó
[00139] Em uma modalidade, um dispositivo foi construído e testado. O teste foi conduzido para pó residual no recipiente de composto após a atuação. O dispositivo tem desempenho equivalente de dispensação de pó, conforme determinado por resíduos após a atuação, quando 2 ou mais, mas menos do que 6 sulcos na interface de entrada são usados. Nesse exemplo, os sulcos estão em combinação com 63 mg de propelente de HFA e um orifício de saída de 10,2 mm (0,040 polegadas) do bocal. Foi constatado que quatro sulcos (a cada 90 graus) fornecem dispensação de gás uniforme.
Massa de dose
[00140] Teste de reprodutibilidade de massa de dose foi conduzido. O desvio padrão na dispensação de dose mostra que o dispositivo tem capacidade de dispensar massas de dose consistente. O resíduo médio de dose restante no dispositivo foi <5%, mostrando que dose muito pequena é perdida no dispositivo.
Tabela A Reprodutibilidade de massa do dispositivo moldado final n 49 Médio (mg) 34,9 Desvio Padrão (mg) 1,0 Min (mg) 32 Max (mg) 36,7 Faixa 4,7 % Residual média 3,8%
5.4.2.4. Dispositivo Intranasal com Pluralidade de Fritas
[00141] A Figura 7A ilustra outro exemplo de uma dispensação olfativa de precisão de primata não humano dispositivo 700, e a Figura 7B ilustra uma vista lateral e uma vista em corte transversal de um corpo atuador 710 do dispositivo intranasal 700 da Figura 7A. O dispositivo 700 pode dispensar um composto que é um líquido, um pó, ou alguma combinação dos mesmos. O dispositivo 700 inclui uma lata de propelente 705, o corpo atuador 710, um tubo de extensão 715 e uma ponta 720. Similar ao dispositivo 1, a lata de propelente 705 está em comunicação fluida com o corpo atuador 710 de modo que o propelente liberado da lata de propelente 705 se desloque através do corpo atuador 710, através do tubo de extensão 715, através da ponta 720, e fora de uma abertura de saída 725 da ponta 720. Um composto pode ser carregado na ponta 720 de modo que, à medida que o propelente se desloca através da ponta 720, o propelente entre em contato com o composto e impila o composto à abertura de saída 725, em que o propelente e composto saem como uma pluma.
[00142] As Figuras 7C ilustra uma vista lateral do tubo de extensão 715 do dispositivo intranasal 700 da Figura 7A. O tubo de extensão 715 é um tubo que compreende um canal interno que cria comunicação fluida entre o corpo atuador 710 e a ponta 720. Nas modalidades das Figuras 7A a 7D, uma primeira extremidade 730 do tubo de extensão 715 se acopla ao corpo atuador 710 e uma segunda extremidade 735 do tubo de extensão 715 acopla à ponta 720 cada uma por meio de uma respectiva interface de conexão 740a, 740b (coletivamente denominada como “740”). A interface de conexão 740 compreende uma conexão luer que tem uma extremidade macho ou uma extremidade fêmea em cada lado da conexão luer. Na modalidade das Figuras 7A a 7D, cada interface de conexão 740 compreende uma conexão luer que tem duas extremidades macho. Consequentemente, as extremidades macho da interface de conexão 740a são inseridas no corpo atuador 710 e na primeira extremidade 730, respectivamente, e as extremidades macho da interface de conexão 740b são inseridas na ponta 720 e na segunda extremidade 735, respectivamente. Como ilustrado na Figura
7C, a segunda extremidade 735 pode incluir uma pluralidade de fritas 745 posicionadas dentro de um canal interno da conexão luer.
Uma frita 745 pode ser configurada para converter um propelente líquido em um gás à medida que o propelente atravessa a frita 745. Alternativamente, o tubo de extensão 715 na Figura 7B pode ser configurado para converter propelente líquido em um gás.
A frita 745 pode ser composta de material poroso.
O número de fritas 745 pode variar em diferentes modalidades.
À medida que o número de fritas aumenta, a intensidade da pluma pode ser reduzida, por exemplo, em termos de sua força de impacto,
velocidade, largura de pluma, outras métricas similares, ou alguma combinação dos mesmos.
De modo similar, o comprimento do tubo de extensão 715 pode ser ajustado de modo que o propelente tenha uma distância maior ou menor de deslocamento.
A calibração da intensidade da pluma pode permitir que o dispositivo 700 entregue de forma precisa o composto à cavidade nasal.
A Figura 7D ilustra uma vista ampliada da interface de conexão 740b na segunda extremidade 735 do tubo de extensão 715 da Figura 7C – uma primeira modalidade exemplificativa 750 inclui uma única frita 745, e uma segunda modalidade exemplificativa 755 inclui três fritas 745 empilhadas em sucessão.
O número de fritas 745 pode ser selecionado com base no tipo de composto.
Por exemplo, uma única frita 745 pode ser usada para um composto em pó, enquanto três fritas 745 podem ser usadas para um composto líquido ou vice-versa.
[00143] As Figuras 7E ilustra uma vista lateral e uma vista em corte transversal da ponta 720 do dispositivo intranasal da Figura 7A. A ponta 720 é projetada para ser inserida em uma abertura nasal. A ponta 720 compreende um canal interno 760 e a abertura de saída 725 para dispensar o composto à cavidade nasal. Na modalidade da Figura 7E, a ponta 720 compreende uma frita 745 assentada dentro do canal interno 760. A frita 745 pode ser configurada para converter um propelente líquido em um gás à medida que o propelente atravessa a frita 745. A frita 745 pode ser composta de material poroso. Na modalidade da Figura 7E, a ponta 720 compreende adicionalmente um bocal 765 em uma extremidade distal da ponta 720 próxima à abertura de saída
725. O bocal 765 pode intensificar a deposição do composto dentro da cavidade nasal, tal como à região olfativa superior de um usuário. Em algumas modalidades, o bocal 765 pode incluir um orifício único, e, em modalidades alternativas, o bocal 765 pode incluir uma pluralidade de orifícios (por exemplo, entre 2 a 11 orifícios). Em algumas modalidades, a ponta 720 pode não incluir um bocal.
Diferentes modalidades de pontas podem ser usadas com base em diferentes tipos de compostos a serem entregues à cavidade nasal do usuário. Por exemplo, uma ponta para dispensar um composto em pó pode não incluir um bocal, enquanto uma ponta para dispensar um composto líquido pode incluir um bocal ou vice-versa. Adicionalmente, o número de orifícios no bocal pode variar de modo similar com base no tipo de composto. Um composto pode ser carregado na ponta 720 de modo que o composto seja contido dentro do canal interno 760. Na modalidade da Figura 7E, o composto é carregado na ponta 720 através de uma abertura 770 em uma extremidade proximal da ponta 720 antes de a frita 745 ser assentada dentro do canal interno 760. A frita 745 é então inserida para conter o composto dentro da ponta 720. Em uma modalidade alternativa, por exemplo, uma modalidade na qual a ponta 720 não inclui um bocal 765, o composto pode ser carregado na ponta através da abertura de saída 725. Na configuração da Figura 7E, o propelente se desloca a partir da lata de propelente 705, através do corpo atuador 710 e tubo de extensão 715, através da ponta 720 e entra em contato com a frita 745, e então entra em contato com o composto dentro do canal interno 760, impelindo o composto através da abertura de saída 725, em que o propelente e composto sai como uma pluma que é entregue dentro da cavidade nasal do usuário.
5.4.3. Dose Eficaz
[00144] Nos métodos descritos no presente documento, a dose eficaz é uma dose de composição em pó seco que compreende olanzapina em uma quantidade eficaz para reduzir agitação. Em algumas modalidades, a dose eficaz é uma dose que compreende olanzapina em uma quantidade eficaz para reduzir agitação dentro de 60 minutos, dentro de 50 minutos, dentro de 40 minutos, dentro de 30 minutos, dentro de 20 minutos, ou dentro de 10 minutos.
[00145] Em algumas modalidades, a dose eficaz de composição farmacêutica seca compreende 1 a 30 mg, 2 a 20 mg, 5 a 15 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, mg, 19,15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, ou 20 mg de olanzapina.
[00146] Em algumas modalidades, a dose eficaz é administrada como uma dose não dividida única. Em algumas modalidades, a dose eficaz é administrada como uma pluralidade de subdoses igualmente divididas.
5.4.4. Pacientes
[00147] Nos métodos descritos no presente documento, administração intranasal de olanzapina é usada para tratar de forma aguda pacientes agitados. Em algumas modalidades, o paciente é um paciente agitado no departamento de emergência.
[00148] Em algumas modalidades, o paciente tem esquizofrenia, distúrbio bipolar, demência ou autismo. Em algumas modalidades, o paciente tem distúrbio bipolar I. Em algumas modalidades, o paciente tem agitação aguda não relacionada à esquizofrenia, distúrbio bipolar ou autismo.
Em determinadas modalidades, o paciente tem distúrbio de pânico refratário, distúrbio de estresse pós-traumático, agitação associada à demência, agitação relacionada a um estado psicótico induzido por fármaco, intoxicação, ou agitação/agressão acoplada à incapacidade intelectual.
5.4.5. PK
[00149] Em várias modalidades dos métodos descritos no presente documento, a administração intranasal fornece (a) uma concentração de olanzapina de plasma de pico médio (Cmax) de pelo menos 20 ng/ml, com (b) um tempo médio para Cmax (Tmax) de olanzapina de menos do que 1,5 horas.
[00150] Em algumas modalidades, a administração intranasal fornece uma concentração de olanzapina de plasma de pico médio (Cmax) de pelo menos 25 ng/ml, pelo menos 30 ng/ml, pelo menos 40 ng/ml, pelo menos 50 ng/ml, pelo menos 60 ng/ml, pelo menos 70 ng/ml, ou pelo menos 80 ng/ml.
[00151] Em algumas modalidades, a administração intranasal fornece um tempo médio para Cmax (Tmax) de olanzapina de menos do que 1,0 hora, menos do que 0,75 hora, menos do que 0,50 hora, ou menos do que 0,25 hora.
[00152] Em modalidades atualmente preferenciais, a administração intranasal fornece uma concentração de olanzapina de plasma de pico médio de pelo menos 40 ng/ml com um tempo médio para Cmax (Tmax) de menos do que 30 minutos, ou mais preferencialmente, menos do que 20 minutos.
5.5. Composição farmacêutica seca
[00153] Em outro aspecto, composições farmacêuticas secas adequadas para administração intranasal são fornecidas. As composições compreendem olanzapina e pelo menos um excipiente.
[00154] Em modalidades típicas, a composição farmacêutica é um pó.
[00155] Em algumas modalidades, a composição compreende olanzapina em forma amorfa. Em algumas modalidades, a composição compreende olanzapina em forma amorfa. Em algumas modalidades, a composição compreende olanzapina em forma parcialmente cristalina e parcialmente amorfa. Em modalidades particulares, a olanzapina é um sólido amorfo obtido por secagem por aspersão. Em algumas modalidades, a composição compreende olanzapina em forma cristalina e forma amorfa.
[00156] Em modalidades típicas, o diâmetro mediano da distribuição de tamanho de partícula de olanzapina (D50) no pó, conforme medido pelo analisador de tamanho de partícula por difração a laser, tal como o Malvern Panalytical Mastersizer 3000, é 1 µm a 500 µm. Em algumas modalidades, o diâmetro mediano da distribuição de tamanho de partícula de olanzapina (D50) no pó é 1 µm a 250 µm, 1 µm a 100 µm, 1 µm a 75 µm, 1 µm a 50 µm, 1 µm a 25 µm, 1 µm a 20 µm, 1 µm a 15 µm, ou 2 µm a 15 µm. Em determinadas modalidades, o diâmetro mediano da distribuição ode tamanho de partícula de olanzapina (D50) na composição é 2 µm a 5 µm ou 7,5 µm a 15 µm.
[00157] Em várias modalidades, a composição farmacêutica seca compreende não mais do que 70% em peso de olanzapina. Em algumas modalidades, a composição compreende não mais do que 60% em peso de olanzapina. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 a 70% em peso de olanzapina, 20 a 70% em peso de olanzapina, 10 a 60% em peso de olanzapina, 20 a 60% em peso de olanzapina, 25 a 55% em peso de olanzapina, 30 a 50% em peso de olanzapina, 30 a 40% em peso de olanzapina ou 40 a 50% em peso de olanzapina.
[00158] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um estabilizador selecionado a partir do grupo que consiste em: hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), copolímero de enxerto de caprolactama de polivinila-acetato de polivinila- polietileno glicol (Soluplus), copolímero de pirrolinona de vinila-acetato de vinila (Kollidon VA64), pirrolinona de polivinila K30 (Kollidon K30), pirrolidina de polivinila K90 (Kollidon K90), hidroxipropilcelulose (HPC), betaciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD), manitol e monohidrato de lactose. Em algumas modalidades, o estabilizador é hidroxipropilmetilcelulose (HPMC).
[00159] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica seca compreende adicionalmente um intensificador de permeação selecionado a partir do grupo que consiste em n-tridecil-β-D-maltosida, n-dodecil-β-D- maltosida, 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC), 1,2- dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DOPC), propileno glicol, EDTA de dissódio, monostearato de PEG400, polissorbato 80 e hidroxistearato de macrogol (15). Em algumas modalidades, o intensificador de permeação é 1,2-distearoil-sn-glicero-3- fosfocolina (DSPC).
[00160] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica seca compreende tanto HPMC quanto DSPC.
[00161] Em várias modalidades, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um tensoativo não iônico. Em determinadas modalidades, o tensoativo não iônico é uma maltosida de alquila. Em modalidades particulares, a maltosida de alquila é β-D-maltosida de n- dodecila. Em algumas modalidades, o tensoativo não iônico está presente na composição em pó seco em 0,1 a 10% em peso, mais tipicamente, 1 a 5% em peso. Em modalidades particulares, o tensoativo não iônico está presente em 1% em peso. Em algumas modalidades, o tensoativo não iônico é
PF68 Plurônico. Em algumas modalidades, o tensoativo não iônico está presente na composição em pó seco em 20 a 40% em peso, mais tipicamente, 25 a 35% em peso. Em modalidades particulares, o tensoativo não iônico está presente em 31% em peso.
[00162] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um agente antioxidante, selecionado a partir do grupo que consiste em: alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado de bronopol (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), monohidrato de ácido cítrico, ascorbato de sódio, ácido diainetetracético de etileno, ácido fumárico, ácido málico, metionina, ácido propiônico, metabissulfeto de sódio, sulfeto de sódio, tiossulfato de sódio, timol, e succinato de polietileno glicol de vitamina E.
[00163] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica seca compreende adicionalmente um ácido. Em determinadas modalidades, o ácido é ácido cítrico. Em algumas modalidades, o ácido está presente na composição em pó seco em 10 a 20% em peso, mais tipicamente 15 a 20% em peso. Em modalidades particulares, ácido cítrico está presente em 18% em peso.
[00164] Em várias modalidades, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um sal de um cátion inorgânico monovalente. Tipicamente, o sal é NaCl. Em algumas modalidades, a composição compreende 1 a 5% em peso de NaCl, ou 2 a 4% em peso de NaCl.
[00165] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica seca compreende adicionalmente menos do que 3% em peso, menos do que 2,5% em peso, menos do que 2% em peso, menos do que 1,5% em peso, menos do que 1% em peso, menos do que 0,9% em peso, menos do que 0.8% em peso, menos do que 0,7% em peso, menos do que 0,6% em peso, ou menos do que 0,5% em peso de água.
[00166] Em modalidades atualmente preferenciais, a composição farmacêutica seca compreende olanzapina a 50% em peso, HPMC a 42% em peso, e DSPC a 8%. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica seca é uma composição seca por aspersão que compreende olanzapina amorfa. Em algumas modalidades, olanzapina é seca por aspersão na presença de HPMC e/ou DSPC. Em outras modalidades, HPMC e/ou DSPC são adicionados após secagem por aspersão de olanzapina.
5.6. Forma de dosagem unitária
[00167] Em outro aspecto, formas de dosagem unitárias são fornecidas. A forma de dosagem unitária contém uma composição farmacêutica conforme descrito na Seção 5.5 acima.
[00168] Em modalidades típicas, a forma de dosagem unitária contém 1 a 30 mg de olanzapina. Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária contém 2 a 20 mg de olanzapina. Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária contém 5 a 15 mg de olanzapina. Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária contém 5 mg de olanzapina. Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária contém 10 mg de olanzapina. Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária contém 15 mg de olanzapina.
[00169] Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária é uma cápsula que encapsula a composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a cápsula é uma cápsula dura. Em algumas modalidades, a cápsula dura é uma cápsula dura de HPMC.
[00170] Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária é um recipiente de dose que armazena a composição farmacêutica seca, em que o recipiente de dose é configurado para se acoplar de modo removível a um dispositivo de dispensação intranasal. Em modalidades particulares, o recipiente de dose é uma ponta que é configurada para ser acoplada de modo removível a um dispositivo de dispensação intranasal.
5.7. Exemplos Experimentais
[00171] A invenção é adicionalmente descrita através de referência aos exemplos experimentais a seguir. Esses exemplos são fornecidos para propósitos de ilustração somente, e não se destinam a serem limitadores.
5.7.1. Exemplo 1: Estudos de PK de primata não humano
[00172] Um estudo de farmacocinética de dose única (PK) no macaco cinomolgo foi realizado para examinar a PK seguindo a administração de múltiplas formulações de olanzapina em pó entregue pela rota intranasal com uso de um Dispositivo de dispensação olfativa de precisão de primata não humano (“nhpPOD”). As formulações examinadas incluíram um pó cristalino não modificado de olanzapina (“API”), uma formulação que contém hidroxipropilmetilcelulose (“HPMC”) e 1,2-distearoil-sn- glicero-3-fosfocolina (“DSPC”), e uma formulação que contém HPMC e F68 Plurônico. O controle de placebo, também entregue de modo intranasal pelo Dispositivo de nhpPOD, foi celulose microcristalina (“MCC”).
5.7.1.1. Projeto do estudo.
[00173] O projeto de estudo do estudo de PK de primata não humano é destacado abaixo: Tabela 1 Número de Meio de Animais Dose Nível Grupo Artigo de teste ADMINISTRAÇÃO Coleta e (Macho/Fêm Rota de Dose Intervalos ea) 4 mg de dose à 1 ControleA 1/1 INB 4 mg SangueC narina direita Intramuscular 0,5 2 2/2 IM 0,5 mg/kg SangueC (IM) mg/kg Olanzapina API 2 mg (API) de 3 2/2 INB 2 mg SangueC (Cipla) dose à narina direita 2 mg (API) de Olanzapina:HPMC 4 2/2 INB 2 mgD dose à narina SangueC :DSPC (50:42:8) direita Olanzapina:PF68 2 mg (API) de 5 :HPMC 2/2 INB 2 mgD dose à narina SangueC (50:31:19) direita A MCC (Hetween) 102 Celulose Microcristalina B Intranasal (IN) administração com uso do Dispositivo de nhpPOD de pó. Amostras sanguíneas coletadas em pré-dose (0), 0,05, 0,117, 0,25, 0,5,
C 0,75, 1, 1,5, 2, 4, 6, 10, 18, 24, 36 horas após a dose. D 2 mg de olanzapina API foi dosada com 2 mg de mistura de excipiente para uma dose de pó total de 4 mg à narina direita.
Seleção de dose
[00174] A dose de IM em primatas não humanos (“NHP”) foi calculada em mg/kg com uso de uma dose humana de 10 mg equivalente (orientação de escalonamento alométrico de FDA). As doses intranasais de macaco foram selecionadas com base em comparação a uma dose de 10 a 15 mg de olanzapina a humanos com uso de cálculos de área de superfície nasal.
Coleta de amostra
[00175] Amostras sanguíneas foram coletadas, centrifugadas para isolar plasma, e foram congeladas até a análise por LC/MS/MS para medir níveis de olanzapina e olanzapina de n-desmetila.
Preparação de amostra e análise de LC/MS/MS
[00176] A matriz de controle usada incluiu 0,25 por cento de plasma fortalecido com ácido ascórbico.
Adicionalmente, procedimentos de BAM.0501 assumem que todas as amostras conhecidas são fortalecidas antes do recebimento e análise. Método Bioanalítico de Biosciência AIT BAM.0501.01 foi usado para a quantificação de olanzapina e olanzapina de N-desmetila em plasma de macaco K2EDTA. Esse método foi desenvolvido para cobrir a faixa de 0,0500 a 50,0 ng/ml de olanzapina e olanzapina de N- desmetila com uso de olanzapina-D8 e olanzapina-D8 de N- desmetila como os respectivos padrões internos. Dois conjuntos de padrões de calibração foram incluídos em cada execução analítica, um conjunto colocado no começo e um colocado no final.
[00177] Amostras foram mantidas frias até o ponto de cotagem. Um volume de amostra de 100 µl foi cotado diretamente a uma placa de suporte sólido de 96 poços Waters, Ostro. Então, 300 µl de solução padrão interna (1 ng/ml para cada ISTD) preparados em 100:1, acetonitrila:ácido fórmico foi adicionado à placa. Os poços foram misturados para induzir precipitação proteica. Então, amostras passaram através do leito com o eluato coletado em uma placa limpa de 96 poços. Amostras foram então evaporados à secura sob nitrogênio a 25 °C e reconstituídos em 100 µl de 87.5:10:2.5, água:acetonitrila:acetato de amônio (200 mM, pH 4,0).
[00178] Amostras foram analisadas em uma cromatografia líquida de Dionex UltiMate 3000 em interface com um espectrômetro de massa de quádruplo triplo Thermo
Scientific TSQ Quantiva com ionização de ESI. Cada amostra extraída foi injetada (10 µl) em uma coluna Waters BEH C18 (2,1 x 50 mm; 1,7 µm) equilibrada a 40 °C.
[00179] Fase Móvel A foi 97.5:2.5 água:acetato de amônio (200 mM, pH 4,0).
[00180] Fase Móvel B foi 97,5:2,5 acetonitrila:acetato de amônio (200 mM, pH 4,0).
[00181] O gradiente de LC é mostrado abaixo: Tabela 2 % de MP A % de MP B Tempo (min.) Vazão (ml/min) 90,0 10,0 0,00 0,500 90,0 10,0 0,20 0,500 60,0 40,0 1,50 0,500 60,0 40,0 2,50 0,500 90,0 10,0 2,75 0,500 90,0 10,0 3,00 0,500
[00182] O tempo de retenção, transição de massa e estado de mudança de precursor para cada composto se dão conforme a seguir: Tabela 3 Tempo de Massa/Carga Massa/Carga Estado de Retenção Exata Observada de Carga do Composto Esperado Precursora Produto Íon (min) (m/z) (m/z) Percursor Olanzapina 1,3 313,149 256,09 +1 Olanzapina-D8 1,3 321,199 261,10 +1 Olanzapina de N- 1,1 299,133 255,89 +1 Desmetila Olanzapina-D8 de N- 1,1 307,183 261,12 +1 Desmetila
[00183] Dados brutos do espectrômetro de massa foram adquiridos e processados em Thermo Scientific LCquan.
Razões de área de pico a partir das respostas de calibração padrão foram regressadas com uso de um ajuste linear (1/concentração 2) para olanzapina e olanzapina de N- desmetila. O modelo de regressão foi escolhido com base no comportamento do analito (ou analitos) através da faixa de concentração usada durante desenvolvimento.
5.7.1.2. Resultados
[00184] As doses totais de olanzapina alcançadas assim como a dose por cm2 de área de superfície nasal em cada grupo são exibidos na tabela abaixo: Tabela 4 Área de Peso nhpPOD Dose de Superfície Dose de Corporal Grupo de Dose Dosagem Média Nasal Média (Média ± (N=4 / grupo) (mg/kg) (Média, (mg/cm2) SD, kg) cm2) Olanzapina para injeção 0,5 mg/kg, pó IM 4,1 ± 0,3 0,50 - - liofilizado para solução Uma Cipla API, GMP aspersão, 2 mg de OLZ, 4,1 ± 0,4 0,49 36,0 0,06 uma Cristalino narina Uma OLZ:HPMC:DSPC seco por aspersão, aspersão 3,9 ± 0,3 0,51 35,1 0,06 uma 2 mg de OLZ, Amorfo narina OLZ:HPMC:F68 PLURÔNICO Uma seco por aspersão aspersão, 4,3 ± 0,5 0,47 36,9 0,05 2 mg de OLZ, uma Cristalino narina
[00185] Os parâmetros PK médios calculados para olanzapina são tabulados abaixo na Tabela 5, e as curvas de concentração de plasma médio - tempo são fornecidas na Figura 1. Para esse documento, somente a olanzapina PK é relatada (não a olanzapina de n-desmetila).
Tabela 5 AUCúltima Cmax Tmax t1/2 Grupo de Dose Rota (ng*h/ml) (ng/ml) (h) (h) Olanzapina para injeção 3,7 ± 0,5 mg/kg, pó IM 371 ± 55 338 ± 121 0,31 ± 0,13 0,5 liofilizado para solução Cipla API, GMP Uma 4,7 ± 2 mg de OLZ, aspersão, 206 ± 23 26,4 ± 4,4 0,88 ± 0,25 0,6 Cristalino uma narina OLZ:HPMC:DSPC seco Uma 64,6 ± 5,0 ± por aspersão aspersão, 352 ± 89 0,31 ± 0,13 18,8 1,0 2 mg de OLZ, Amorfo uma narina OLZ:HPMC:F68 PLURÔNICO seco por Uma 4,3 ± aspersão aspersão, 285 ± 65 35,0 ± 4,9 0,81 ± 0,83 0,4 2 mg de OLZ, uma narina Cristalino
[00186] Os resultados de PK mostram que dispensação intranasal com uso do Dispositivo de nhpPOD de uma formulação de olanzapina que contém resultados de HPMC e DSPC em exposição de plasma (AUC) similar e Tmax como a olanzapina administrada por IM. Em comparação à olanzapina não formulada (Cipla API), o pó formulado (HPMC/DSPC) pó em uma AUC 1,7 vezes maior e um 2,8 vezes menor Tmax 2,8 vezes menor.
5.7.2. Exemplo 2: Estudos de PK de roedores e primatas não humanos
5.7.2.1. Fabricação e Teste Analítico
[00187] Aproximadamente trinta diferentes formulações de olanzapina (OLN) foram projetadas e fabricadas para dispensação nasal superior por um dispositivo de POD.
[00188] Estabilizadores, intensificadores de permeação, agentes antioxidantes, tamanho de partícula e processos de fabricação foram também submetidos à triagem como parte do processo de desenvolvimento de formulação.
Especificamente, estabilizadores testados no experimento incluem hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), copolímero de enxerto de caprolactama de polivinila-acetato de polivinila-polietileno glicol (Soluplus), copolímero de pirrolidina de vinila-acetato de vinila (Kollidon VA64), pirrolidina de polivinila K30 (Kollidon K30), pirolidona de polivinila K90 (Kollidon K90), hidroxipropilcelulose (HPC), betaciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD), manitol e monohidrato de lactose. Intensificadores de permeação testados no experimento incluem n-tridecil-β-D-maltosida, n-dodecil-β-D-maltosida, 1,2-distearoil-sn-glicero-3- fosfocolina (DSPC), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3- fosfocolina (DPPC), 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DOPC), propileno glicol, EDTA de dissódio, monostearato de PEG400, polissorbato 80 e hidroxistearato de macrogol (15).
Antioxidantes testados no experimento incluem alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado de bronopol (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), monohidrato de ácido cítrico, ascorbato de sódio, ácido diainetetracético de etileno, ácido fumárico,
ácido málico, metionina, ácido propiônico, metabissulfeto de sódio, sulfeto de sódio, tiossulfato de sódio, timol, e succinato de polietileno glicol de vitamina E.
[00189] As formulações foram testadas, caracterizadas e otimizadas para compatibilidade de dispositivo de POD. As formulações foram analisadas por um método de cromatografia de alta pressão desenvolvido por Impel/detector de arranjo de diodo otimizado para formulações de OLZ de Impel. Seus estados sólidos foram adicionalmente caracterizados por difração de raios X (XRD) e calorimetria de varredura diferencial (DSC). O teor de umidade foi medido por titulação de Karl Fischer ou perda em secagem. A distribuição de tamanho de partícula foi medida por difração por laser (Malvern Panalytical). A compatibilidade de dispositivo de POD para dispositivos específicos de espécie (POD de rato e NHP-POD (Figura 2)), clínicos, e a serem comercializados no mercado foi também testados com uso de um método gravimétrico que determina a compatibilidade através de variabilidade residual e de dispensação (coeficiente de variação).
[00190] No total, vinte das formulações foram avaliadas em estudos PK de dose única em ratos (dados não mostrados) e primatas não humanos (consultar abaixo). As vinte formulações incluem seis formulações principais (F- OLZ no 1 a 6), cujas composições são fornecidas na Tabela 6 abaixo.
Tabela 6 XRPD Teor de Descrição de Processo de Ensaio Tg D10 D50 D90 Código (nenhuma água Formulação Fabricação % (°C) (µm) (µm) (µm) unidade) (%p/p) F-OLZ Cipla API Cristali Não aplicável 99,8 0,29 2,1 25 no 1 no n-propanol de processo a 99,8 Amorfo 59 0,38 quente Processo a quente, 90:10 (1- propanol:água) . Secagem secundária de Amorfo 57,5 4,5 11,2 21,8 OLZ:HPMC:DSP água. matéria- F-OLZ C (50:42:8 prima a 1%. no 2 p/p) 650 ppm de solvente residual Processo a Amorfo quente, 90:10 (ausênci (1- a de 67,2 propanol:água) 98,4 0,89 4,05 13,2 24,0 picos 4 . Secagem cristali secundária de nos) água.
OLZ:HPMC:F68 F-OLZ PLURÔNICO Suspensão Cristali 100,5 52 0,14 4,7 9,5 19,7 no 3 (50:19:31 homogeneizada no p/p) F-OLZ OLZ:HPMC:DSP Água e ácido 94,9 principa 75 ND no 4 C: Ácido cítrico para lmente Cítrico permitir amorfo (41:34.5:6.5 dissolução (picos :18 p/p) total de DSPC) Processo a OLZ:HPMC:DSP F-OLZ quente, 90:10 58,1 C (30:62:8 96,1 Amorfo ND no 5 (1- 3 p/p) propanol:água) OLZ:HPMC:DSP Processo a Não F-OLZ C: Maltosida quente, 90:10 58,6 determi Amorfo ND no 6 (50:41:8:1 (1- 9 nado p/p) propanol:água)
5.7.2.2. Projeto do estudo.
[00191] As formulações foram avaliadas em uma dose única em ratos (dados não mostrados) e em NHP. O projeto de estudo do estudo de PK de NHP para seis formulações principais (F-OLZ no 1-6) é destacada abaixo: Tabela 7 D Número de Nível Meio de Animais Dose Grupo Artigo de teste de ADMINISTRAÇÃO Coleta e (Macho/Fêm Rota Dose Intervalos ea) 2 mg (API) de F-OLZ Cipla API 2/2 INA 2 mgC dose à narina SangueB no 1 direita OLZ:HPMC: 2 mg (API) de F-OLZ DSPC (50:42:8 2/2 INA 2 mgC dose à narina SangueB no 2 p/p) direita OLZ:HPMC: 2 mg (API) de F-OLZ F68 PLURÔNICO 2/2 INA 2 mgC dose à narina SangueB no 3 (50:19:31 p/p) direita OLZ:HPMC: DSPC: Ácido 2 mg (API) de F-OLZ Cítrico 2/2 INA 2 mgC dose à narina SangueB no 4 (41:34.5:6.5:18 direita p/p) OLZ:HPMC: 2 mg (API) de F-OLZ DSPC (30:62:8 2/2 INA 2 mgC dose à narina SangueB no 5 p/p) direita
OLZ:HPMC: 2 mg (API) de F-OLZ DSPC: Maltosida 2/2 INA 2 mgC dose à narina SangueB no 6 (50:41:8:1 p/p) direita A Administração Intranasal (IN) das formulações foi administrada com uso do Dispositivo de nhpPOD de pó mostrado na Figura 2, para despertar NHPs. Amostras sanguíneas foram coletadas em pré-dose (0), 0,05, 0,117,
B 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 4, 6, 10, 18, 24 horas após a dose em tubos de K2EDTA com estabilizador de OLZ. C 2 mg de olanzapina API foi dosado através de uma aspersão a uma única narina. D Os seis compostos principais (F-OLZ no 1 a 6) foram testados em múltiplos estudos de PK com uso do projeto de estudo idêntico fornecido na Tabela 7.
Preparação de amostra sanguínea e análise de LC/MS/MS
[00192] Amostras sanguíneas foram coletadas e centrifugadas para isolar plasma. O plasma foi analisado por método cromatografia-espectrometria de massa- espectrometria de massa (LC/MS/MS) otimizado para medir olanzapina.
[00193] Dados brutos do espectrômetro de massa foram adquiridos e processados por análise não comportamental com uso de Phoenix WinNonlin (v6.3 e v 8.0). Tolerabilidade e impactos farmacodinâmicos de cada formulação de OLZ nasal foram também observados e registrados por todo o estudo.
5.7.2.3. Resultados
[00194] Estabilidade a curto prazo (1 semana) das formulações foi avaliada sob condições aceleradas (40 °C/75% de umidade relativa). Estabilidade química, estabilidade física (dados não mostrados), e testes de compatibilidade de dispositivo foram usadas para selecionar formulações para estudos in vivo e identificar agentes degradantes potenciais. Resultados de estabilidade de formulação a curto prazo para as seis formulações principais são mostradas na Tabela 8.
Tabela 8 Estabilidade sob Condições de Armazenamento aceleradas (40 °C/75% de umidade relativa) Compatibilidade Pureza % de Dispositivo de Processo de Pureza % Grupo Artigo de teste T=1 NHP-POD (% de Fabricação T=0 semana Variabilidade, N=5) F-OLZ Cipla API NA1 99,8 99,8 ± 21% no 1 OLZ:HPMC: F-OLZ DSPC (50:42:8 B 99,8 100 ± 6% no 2 p/p) OLZ:HPMC: F-OLZ F68 PLURÔNICO A 100,5 112 ± 6% no 3 (50:19:31 p/p) OLZ:HPMC: DSPC: Ácido F-OLZ Cítrico C 94,9 91,6 ± 10% no 4 (41:34.5:6.5:18 p/p) OLZ:HPMC: F-OLZ DSPC (30:62:8 A 96,1 98,7 ± 10% no 5 p/p) OLZ:HPMC: F-OLZ DSPC: Maltosida A ND2 ND2 ± 30% no 6 (50:41:8:1 p/p) A Não disponível. 1 Não determinado.
[00195] Resultados de estabilidade a curto prazo demonstram que as seis formulações principais têm pureza satisfatória pelo breve período acelerado. Características de fluxo de pó das formulações impactaram a compatibilidade de dispositivo conforme mostrado por diferenças de variabilidade.
[00196] Uma das seis formulações principais, F-OLZ no 2, foi testada quanto à estabilidade por 5 meses e teve
>99% de ensaio e <1% de impurezas totais pelo período de armazenamento a longo prazo. Além disso, resultados de uniformidade de dispositivo (compatibilidade do dispositivo que dispensa a formulação) para F-OLZ no 2 no período de 5 meses foram excelentes, demonstrando que, mesmo com mudanças menores em características de pó (por exemplo, teor de umidade), a formulação continua a ter bom desempenho com tecnologia de POD (Tabela 9). Esses resultados demonstram que a vida de prateleira satisfatória para POD-OLZ é viável, considerando especialmente que o estudo de estabilidade foi conduzido sem a oportunidade de otimizar empacotamento durante esse estágio precoce.
Tabela 9 Estabilidade de F-OLZ no 2 em Condições de Armazenamento de Temperatura Ambiente (25 °C/60% de RH) T=0 T= 1 mês T=2 meses T=3 meses T=5 meses Pureza % 96,5 99,0 99,7 99,1 99,3 Substâncias Relacionadas 0,3 0,2 0,4 0,6 0,9 (% Total) Uniformidade 9,7 mg 9,9 mg 9,9 mg 10,6 mg 10,1 mg de ± 6% ± 4% ± 5% ± 6% ± 6% Dispositivo Teor de 0,8 1,6 2,2 2,2 2,1 Umidade %
[00197] Resultados de estudo de PK das seis formulações principais (F-OLZ no 1-6) em NHPs são fornecidas nas Figuras 3 e 4. Especificamente, as Figuras 3 e 4 fornecem curvas de concentração de plasma-tempo a partir de amostras sanguíneas coletadas seguindo a administração de uma das seis diferentes formulações de olanzapina (OLZ). Vários parâmetros PK seguindo a administração de olanzapina pelo dispositivo de NHP-POD são também resumidas na Tabela 10.
Tabela 10 Parâmetros farmacocinéticos seguindo Administração de POD-OLZ a NHP AUC0 a 24 h Mediano Tmax Cmax Médio T1/2 Médio Médio (min) (ng/ml) (± (h) Grupo Artigo de teste (ng*h/ml) [min, max] SD) (± SD) (± SD) F-OLZ Cipla API 60 [30, 60] 26 ± 4,4 201 ± 21 4,7 ± 0,6 no 1 OLZ:HPMC: F-OLZ 15 [3, 30] 71 ± 30 297 ± 62 4,5 ± 0,9 DSPC (50:42:8 no 2 p/p) OLZ:HPMC: F-OLZ 30 [15, 120] 35 ± 4,9 279 ± 65 4,3 ± 0,4 F68 PLURÔNICO no 3 (50:19:31 p/p) OLZ:HPMC: DSPC: Ácido F-OLZ 54 [30, 60] 47 ± 6,2 184 ± 13 3,7 ± 0,3 Cítrico no 4 (41:34.5:6.5:18 p/p) OLZ:HPMC: F-OLZ 15 [15, 30] 60 ± 12 285 ± 34 3,7 ± 0,3 DSPC (30:62:8 no 5 p/p) OLZ:HPMC: F-OLZ 23 [7,2, 30] 89 ± 63 276 ± 75 3,9 ± 0,2 DSPC: Maltosida no 6 (50:41:8:1 p/p)
[00198] Os resultados mostraram que a administração de formulações F-OLZ no 2, F-OLZ no 5 e F OLZ no 6 a NHPs por meio do dispositivo de NHP-POD resultou em rápida captação com curto tempo ao mediano Tmax (15, 15 e 23 min, respectivamente) e menos do que 7 min para exceder 40 ng/ml, que é aproximadamente a concentração de plasma alcançada em pacientes não agitados estáveis seguindo injeções intramusculares em 3 x 10 mg (Zyprexa NDA 21253).
A dispensação de formulações F-OLZ no 1, F OLZ no 3 e F-OLZ no 4 a NHPs por meio do dispositivo de NHP-POD resultou em captação de plasma mais lenta em comparação às outras 3 formulações, mas ainda resultou em Tmax de 30 a 60 min, que é significativamente mais rápido do que o tempo para concentração de plasma de pico anteriormente relatado para tabletes de olanzapina oral (OLZ) ou tabletes que se desintegram (Tmax ~5 a 8 h).
[00199] Todas as seis formulações entregues pelo dispositivo de NHP-POD foram todos tolerados seguindo administração de dose única a NHPs. Nenhuma irritação visível foi observada seguindo a administração ou 24 horas após a dispensação. Adicionalmente, embora não mostrado nesse exemplo, toxidade subcrônica de 14 dias em rato foi estudada com dispensação de olanzapina nasal. Nenhuma constatação macroscópica ou microscópica foi relatada sugerindo que exposição aguda e repetida de olanzapina nasal será tolerada em pacientes humanos.
[00200] Os efeitos farmacodinâmicos de cada nasal formulação de olanzapina administrada a NHPs foram coletados ao longo de cada estudo. Para formulações principais com menor tempo de Tmax, sedação calmante visível, mas não excessiva, foi observada nos NHPs por 7 min de extração sanguínea, e o efeito continuou por 24 horas. Esse efeito calmante relatado foi observado em todos os grupos que receberam olanzapina nasal, apesar do tempo de início ter sido atraso e o efeito foi menos pronunciado em grupos com tempo menor de concentração de plasma de pico e com menor exposição de pico.
[00201] Essa série de estudos pré-clínicos demonstraram que formulações de olanzapina principais testadas têm estabilidade química, excelente pureza, e compatibilidade de dispositivo por pelo menos 5 meses, sugerindo uma que meia-vida razoável será viável para um produto de POD-OLZ em pó. Além disso, a dispensação nasal de olanzapina pelo dispositivo de POD resultou em rápida captação através do epitélio nasal em NHP, com formulações principais resultando em tempo de ~15 min à concentração de plasma máxima, comparável à injeção intramuscular de olanzapina. Formulações nasais de olanzapina entregues pelo dispositivo de NHP-POD foram toleradas e exibiram rápidos efeitos calmantes, ambos os atributos positivos de um tratamento potencial para agitação aguda.
[00202] Os resultados causaram a identificação de uma formulação principal.
5.7.3. Exemplo 3: Um Teste Clínico de Fase 1 de INP105 (Olanzapina Entregue de modo Intranasal por Dispositivo de POD® I231) em Voluntários Humanos Saudáveis
5.7.3.1. Formulação de Estudo
[00203] Com base nos resultados descritos no Exemplo
2 acima, a formulação de F-OLZ no 2 foi escolhida para o primeiro Teste Clínico humano. A formulação em pó seco contém olanzapina, HPMC e DSPC nas razões em peso de OLZ:HPMC:DSPC (50:42:8 p/p). Características adicionais do lote de cGMP são fornecidas na Tabela B abaixo. Dados de estabilidade para o produto de fármaco de cGMP encapsulado é fornecido na Tabela C abaixo.
Tabela B Descrição Teor de Processo de XRPD (nenhuma Tg Código de Ensaio % água Fabricação unidade) (°C) Formulação (%p/p) Processo a quente, 90:10 Amorfo OLZ:HPMC:DS (1- (ausência de cGMP PC (50:42:8 propanol:água) 98,4 67,24 0,89 picos p/p) . Secagem cristalinos) secundária necessária Tabela C Limite / T = 0 * T = 1 mês * T = 3 meses Especificação 25 °C/60% de RH Reprodutibilida de de dose 10 mg ± 15% 10,7 mg 10,6 mg 11,3 (8,5 a 11,5 mg, (8,5 a 11,5 mg) Passagem Passagem Passagem N=20) 80 a 120% % de ensaio (% 101,9 100,2 100,6 (Resultado de de impurezas) (<0,1) (<0,1) (0,41) relatório) Teor de água Resultado de (%) 1,23 1,04 1,4 relatório por KF TAMC < 100 cfu/g < 100 cfu/g TYMC < 10 cfu/g Teste < 10 cfu/g Ps. Aeruginosa NA NA microbiológico ausente - ausente ausente Staph. Aureus - ausente 30 °C/65% de RH Reprodutibilida 10 mg ± 15% 10,7 mg 10,6 mg 10,9 mg de de dose (8,5 a 11,5 mg) Passagem Passagem Passagem (8,5 a 11,5 mg,
N=20) 80 a 120% % de ensaio (% 101,9 100,3 98,3 (Resultado de de impurezas) (<0,1) (0,36) (2,15) relatório) Teor de água Resultado de (%) 1,23 1,02 2,3 relatório por KF TAMC < 100 cfu/g < 100 cfu/g TYMC < 10 cfu/g Teste < 10 cfu/g Ps. Aeruginosa NA NA microbiológico ausente - ausente ausente Staph. Aureus - ausente
5.7.3.2. Projeto do estudo.
[00204] A formulação em pó de olanzapina foi testada em uma teste de Fase 1, de cruzamento, bloco incompleto, de 2 períodos e bidirecional de dose ascendente aleatorizada, de duplo-cego, controlada por placebo e controlada por ativo, para comparar a segurança, tolerabilidade, PK e PD de três doses únicas de INP105 (olanzapina entregue por Dispositivo de POD® I231) com a segurança, tolerabilidade, PK e PD de uma dose de intramuscular olanzapina (IM de Zyprexa, 5 mg) e uma dose de olanzapina administrada oralmente com uso de um tablete que se desintegra oralmente (ODT) (Zyprexa Zydis, 10 mg). Randomização por períodos 1 e 2 foi realizada para cada indivíduo no dia 1. O dispositivo de POD I231 é um dispositivo de administração de dose medida, acionado por propelente, manualmente atuado e portátil projetado para dispensar uma formulação de fármaco em pó de olanpazina à cavidade nasal.
[00205] Período 1: No período 1, indivíduos foram designados a 1 de 3 coortes (n=12 por coorte). Dentro de cada coorte, indivíduos foram aleatorizados 6:6 a um de dois grupos de tratamento de referência que recebe uma dose única de IM de Zyprexa ou Zyprexa Zydis, conforme destacado na Tabela 11. A administração de dose ocorreu na Visita 2 no Dia 1 (relativa a cada coorte). Cada coorte foi programada para permitir que tempo para avaliações de segurança de Período 2 ocorra antes da escalação de dose na próxima dosagem de período 2 de coorte. Indivíduos permaneceram confinados ao local de estudo para 72 horas após a dosagem. Indivíduos retornaram ao local de estudo nos Dias 5 e 6 (Visitas 3 e 4) para avaliações de acompanhamento.
[00206] Período 2: No período 2, indivíduos retornaram ao local de estudo após um período de lavagem de pelo menos 14 dias. Indivíduos de cada coorte de Período 1 receberam uma dose única de INP105 (5, 10 ou 15 mg) ou placebo em uma razão de 9:3, conforme destacado na Tabela
11. Administração de dose ocorreu no Dia 15. (Dosagem foi permitida a ocorrer mais tarde do que o Dia 15 no calendário conforme necessário para agendamento (até 2 dias), mas não antes do Dia 15). Níveis de dose ascendente de INP105 (5, 10 ou 15 mg) foram administrados aos números de coorte ascendente conforme a seguir:
Tabela 11 A designação de Período 1 (n=38) a 1 de 2 grupo de tratamento de terapia de referência sobre 3 coortes A designação de Período 1 (n=38) a 1 de 3 grupo de tratamento sobre 3 coortes Coorte Alocação de Período 1 Alocação de Período 2 IM de Zyprexa 5 mg (n=6) IM de Zyprexa 10 mg INP105 (5 mg de OLZ como (n=2)A 1 atuação) (n=10) Coorte 1 (n=12) Zyprexa Zydis 5 mg (n=6) Placebo (Dispositivo de POD® I231 como 1 atuação) (n=4) IM de Zyprexa 5 mg (n=6) INP105 (10 mg de OLZ como 2 atuações) (n=9) Coorte 2 (n=12) Zyprexa Zydis 10 mg (n=6) Placebo ((Dispositivo de POD® I231 como 2 atuações) (n=3) IM de Zyprexa 5 mg (n=6) INP105 (15 mg de OLZ como 3 atuações) (n=9) Coorte 3 (n=12) Zyprexa Zydis 10 mg (n=6) Placebo (Dispositivo de POD® I231 como 3 atuações) (n=3) A Nota de Pós-emenda: Na coorte 1, 2 indivíduos já receberam IM de 10 mg de Zyprexa no primeiro período de dosagem com base na versão original (v1.0) do protocolo.
Indivíduos originalmente designados a esse braço de dosagem de Período 1 continuam com a dosagem conforme já alocado para o Período 2.
[00207] Escalonamento de dose entre coortes no Período 2 foi realizado em sequência. Após a 48 horas de confinamento impaciente para o último indivíduo disponível em cada coorte, todos os dados de segurança disponíveis do nível de dose precedente de INP105 foram revistos antes de iniciar dosagem na próxima coorte de dose mais alta. Coorte 3, Período 2 foi dividida em um grupo “sentinela” de 4 indivíduos com dosagem de duplo cego separada em pelo menos 30 minutos. Se nenhuma questão de segurança foi relatada, os 8 indivíduos restantes foram todos dosados no dia seguinte.
[00208] Segurança e tolerabilidade: Segurança foi determinada avaliando-se constatações de exame físico, constatações de exame nasal, ECGs, sinais vitais, parâmetros laboratoriais clínicos, uso de medicamento concomitante e eventos adversos (AEs). Se for considerado necessário, medições de segurança adicional foram realizadas na descrição do Investigador, SME ou LMM.
[00209] Farmacodinâmica: Os testes a seguir foram realizados, em sequência, nos pontos de tempo de avaliação de PD especificados:
[00210] 1. Sedação subjetiva por Escala Análoga Visual (VAS)
[00211] Indivíduos foram questionados a avaliar seu próprio nível de sedação durante o estudo com a termos âncora descritivos Alerta ⁄ Sonolento, Enevoado/Lúcido e Energético ⁄ Letárgico.
[00212] 2. Agitação/Escala de Avaliação de Calma (ACES)
[00213] Uma escala de item único desenvolvida para avaliar o nível de agitação-calma em que 1 = agitação marcada; 2 = agitação moderada; 3 = agitação branda; 4 = normal; 5 = calma branda; 6 = calma moderada; 7 = calma marcada; 8 = sono profundo; e 9 = incapaz de ser despertado.
[00214] 3. Atenção por Teste de Substituição de Símbolo de Dígito (DSST).
[00215] Exige velocidade de resposta, atenção prolongada, habilidades espaciais visuais e transferência de conjunto. Indivíduos registram os símbolos que correspondem a uma série de dígitos conforme destacado na folha de teste. A conclusão da tarefa é temporizada. Dados são resumidos por tratamento. A relação entre variáveis de PD e PK é analisada com base exploratória.
[00216] Farmacocinética: Perfis de concentração- tempo de Olanzapina (OLZ) para cada método de administração são apresentados graficamente. Parâmetros PK de OLZ de plasma: tempo médio para concentração de fármaco de plasma máximo (Tmax), concentração de plasma de fármaco observado máximo (Cmax), área sob a curva (AUC) a partir do tempo zero ao tempo da última concentração mensurável (AUC0-última), constante de taxa de eliminaKção de terminal (kel), AUC a partir do tempo zero ao infinito (AUC0-inf), eliminação de meia-vida (t½), depuração corporal aparente total (CL/F) e volume aparente de distribuição na fase terminal (Vz/F) (em que dados são suficientes para determinação de parâmetro) foram calculados.
5.7.3.5. Resultados
[00217] Avaliações Farmacocinéticas: Dados de concentração de plasma-tempo para Olanzapina foram usados para determinar parâmetros farmacocinéticos (PK). Os seguintes parâmetros farmacocinéticos foram determinados: Cmax, Tmax, Túltimo, AUCúltimo, e t1/2 onde for possível.
Resultados são exibidos na Tabela 12 e Figuras 8A a 8C.
Tabela 12 Cmax AUC0-último AUC0-inf t1/2 Tmax (média, (média, (média, (média, (mediano, h) ng/ml) ng*h/ml) ng*h/ml) h) INP105 – 5 mg A 0,17 31,5 285 349 41,2 (n=9) INP105 – 10 mg 0,17 74,5 666 750 44,3 (n=9) INP105 – 15 mg 0,16 88,8 724 815 38,5 (n=8) IM de Zyprexa 5 mg A 0,33 25,9 283 322 41,1 (n=19) IM de Zyprexa 10 mg 0,35 73,1 461 480 33,2 (n=2) ODT de Zydis 10 mg 2,0 17,5 502 566 37,1 (n=18) A Excluir resultados de indivíduo 103-011 (Período 2) e 103-054 (Período 1). Dados estão sob investigação.
[00218] Administração intranasal de olanzapina (INP105) com uso do dispositivo de POD de I231 fornece Cmax dependente de dose. Todas as doses fornecem Cmax médio > 30 ng/ml com Tmax médio < 0,2 hora.
[00219] Os resultados de PK mostram que a dispensação intranasal com uso do Dispositivo de nhpPOD de uma formulação de olanzapina que contém HPMC e DSPC resulta na exposição de plasma similar ou ligeiramente maior (AUC) e Cmax máximo conforme comparado à olanzapina administrada por IM (Zyprexa) na mesma dose. O fármaco de ponto de tempo mais cedo foi medido foi 5 minutos, e o Tmax mediano foi aproximadamente 0,16 a 0,17 h após a dispensação intranasal de uma formulação de olanzapina, significativamente menor do que o Tmax mediano medido para a olanzapina administrada por IM (0,33 a 0,36 h) ou olanzapina oralmente administrada (2 h). Os resultados sugerem que a administração intranasal de uma formulação de olanzapina que contém HPMC e DSPC aumenta a taxa e extensão captação e subsequente exposição sistêmica, como um AUC ligeiramente maior e Cmax e um Tmax significativamente menor foram demonstrados em comparação à olanzapina administrada por IM (IM de Zyprexa) ou olanzapina oralmente administrada (Zydis ODT).
[00220] Avaliações Farmacodinâmicas: A medição de um Escala Análoga Visual (VAS) score foi conduzida para cada indivíduo solicitando-se ao indivíduo para avaliar seu próprio nível de sedação durante o estudo com os termos âncora descritivos: Alerta ⁄ Sonolento, Nebuloso/Lúcido e Energético ⁄ Letárgico. Classificações de VAS média em relação às três categorias para cada grupo de indivíduos tratadas com o INP105, IM de olanzapina (IM de Zyprexa),
olanzapina oral (Zydis ODT) ou placebo são exibidas na Figura 9. Os resultados mostram que administração de olanzapina forneceu efeitos comportamentais dependentes de dose em todos os grupos de indivíduos tratados com olanzapina independentemente das rotas de administração.
[00221] Efeitos farmacodinâmicos foram adicionalmente avaliados por Agitação/Escala de Avaliação de Calma (ACES). ACES é uma escala de item único desenvolvida para avaliar o nível de agitação-calma em que 1 = agitação marcada; 2 = agitação moderada; 3 = agitação branda; 4 = normal; 5 = calma branda; 6 = calma moderada; 7 = calma marcada; 8 = sono profundo; e 9 = incapaz de ser despertado. Mudanças de ACES máximo em comparação à linha de base são apresentadas na Figura 10 e perfis de ACES- tempo para cada método de administração são apresentadas nas Figuras 11A a 11B. Os dados de ACES confirmaram efeitos de sedação dependentes de dose em todos os grupos de indivíduos tratados com olanzapina independentemente das rotas de administração. Olanzapina Intranasal (INP105) induziu efeitos de sedação similares a IM de olanzapina (IM de Zyprexa) na mesma dose. Além disso, os perfis de ACES- tempo apresentados nas Figuras 11A a 11B mostram que efeitos de sedação de olanzapina aparecem significativamente mais cedo nos grupos de indivíduos tratados com olanzapina intranasal (INP105) ou IM de olanzapina (IM de Zyprexa), em comparação ao grupo de indivíduos tratados com olanzapina oral (Zyprexa Zydis).
Esses resultados são consistentes com os Resultados de estudo de PK, em que Tmax mediano para a olanzapina administrada de modo intranasal (0,16 a 0,17 h) ou a olanzapina administrada por IM (0,33 a 0,36 h) constatada como significativamente menor do que para olanzapina oralmente administrada (2 h).
[00222] Adicionalmente, atenção por Teste de Substituição de Símbolo de Dígito (DSST) foi conduzida para avaliar velocidade de resposta, atenção prolongada, habilidades espaciais visuais e transferência de conjunto em resposta à administração de olanzapina. Cada indivíduo foi instruído a registrar os símbolos que correspondem a uma série de dígitos conforme destacado na folha de teste.
A conclusão da tarefa foi temporizada e dados são resumidos e fornecidos nas Figuras 12 e 13A e 13B. As mudanças de DSST máxima em comparação à linha de base apresentada na Figura 12 mostram que administração de olanzapina diminui a velocidade de resposta em uma maneira dependente de base independentemente da rota de administração.
[00223] Mudanças máximas de DSST a partir da linha de base são apresentadas na Figura 12, e perfis de DSST- tempo são apresentados nas Figuras 13A a 13B. Os perfis de DSST-tempo apresentados nas Figuras 13A a 13B mostram que efeitos comportamentais de olanzapina começam significativamente mais cedo nos grupos de indivíduos tratados com olanzapina intranasal (INP105) ou IM de olanzapina (IM de Zyprexa), em comparação ao grupo de indivíduos tratados com olanzapina oral (Zyprexa Zydis).
Esses resultados são consistentes com os Resultados de estudo de PK assim como resultados de estudos de PD com base em perfis de ACES, descritos acima.
[00224] Plotagens de PK/PD: Perfis de concentração- tempo de Olanzapina e perfis de DSST ou ACES-tempo para cada grupo de indivíduos são sobrepostos e apresentados nas Figuras 14A a 14F e 15A a 15F (DSST) e nas Figuras 16A a 16F e 17A a 17F (ACES). Os gráficos mostram que administração intranasal (INP105) ou administração por IM de olanzapina (IM de Zyprexa) induziram aumento rápido de concentração de olanzapina e mudanças comportamentais rápidas conforme medido por DSST ou ACES. Por outro lado, a administração oral de olanzapina (Zyprexa Zydis) induziu respostas significativamente menores, tanto nas concentrações de olanzapina e nas respostas de DSST ou ACES.
[00225] Conclusões: Os dados mostram que olanzapina entregue por administração intranasal tem farmacocinética dependente de dose e fornece uma concentração de olanzapina de plasma de pico médio (Cmax) de pelo menos 30 ng/ml, com um tempo médio para Cmax (Tmax) de menos do que 15 minutos, se aproximando de um Tmax de 10 minutos. Além disso, olanzapina administrada pelo dispositivo de POD fornecem um grande AUC, um short tempo médio para Cmax (Tmax) e efeitos comportamentais rápidos, similares ou melhores do que IM de olanzapina (Zyprexa) na mesma dose, sugerindo absorção eficaz de olanzapina através do epitélio nasal. Isso mostra que a dispensação intranasal de olanzapina pode ser um método eficaz para tratamento agudo de agitação.
6. Incorporação a título de referência
[00226] As revelações de todo e cada paciente, pedido de patente, e publicação citada no presente documento são aqui incorporadas ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
7. Equivalentes
[00227] Embora esta invenção tenha sido revelada em referência a modalidades específicas, é evidente que outras modalidades e variações de esta invenção podem ser previstas por outros especialistas no assunto da técnica sem se afastar do espírito verdadeiro e escopo da invenção.
As reivindicações anexas se destinam a ser interpretadas em incluir todas as tais modalidades e variações equivalentes.

Claims (80)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para tratamento agudo de agitação em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar de modo intranasal uma dose eficaz de uma composição farmacêutica seca que compreende olanzapina a um indivíduo que exibe agitação.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica seca é um pó.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o pó compreende olanzapina em uma forma cristalina ou amorfa.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a olanzapina é um sólido amorfo obtido por secagem por aspersão.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica seca compreende olanzapina em uma forma parcialmente cristalina e parcialmente amorfa.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado pelo fato de que o diâmetro médio da distribuição de tamanho de partícula de olanzapina (D50) no pó é entre 1 µm e 100 µm, entre 1 µm e 50 µm, ou entre 1 µm e 15 µm.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6,
caracterizado pelo fato de que o diâmetro médio da distribuição de tamanho de partícula de olanzapina (D50) é entre 7,5 µm e 15 µm.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica seca compreende não mais do que 70% em peso de olanzapina.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica seca compreende não mais do que 60% em peso de olanzapina.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica seca compreende 10 60% em peso de olanzapina.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica seca compreende 25 a 55% em peso de olanzapina.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica seca compreende 30 a 50% em peso de olanzapina.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica seca compreende 40 a 50% em peso de olanzapina.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 13, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica seca compreende adicionalmente um estabilizador, em que o estabilizador é selecionado a partir do grupo que consiste em: hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), copolímero de enxerto de acetato-polietileno glicol de caprolactama de polivinil-polivinila (Soluplus), copolímero de pirrolidina de vinila-acetato de vinila (Kollidon VA64), pirrolidina de polivinila K30 (Kollidon K30), pirrolidona de polivinila K90 (Kollidon K90), hidroxipropilcelulose (HPC), betaciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD), manitol, e monohidrato de lactose.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o estabilizador é hidroxipropilmetilcelulose (HPMC).
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 15, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica seca compreende adicionalmente um intensificador de permeação, em que o intensificador de permeação é selecionado a partir do grupo que consiste em: n-tridecil-β-D-maltosida, n-dodecil-β-D-maltosida, 1,2- distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), 1,2- dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC), 1,2-dioleoil- sn-glicero-3-fosfocolina (DOPC), propileno glicol, EDTA de dissódio, monoestearato de PEG400, polisorbato 80, e hidroxistearato de macrogol (15).
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o intensificador de permeação é 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC).
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 17, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica seca compreende adicionalmente um antioxidante, em que o antioxidante é selecionado a partir do grupo que consiste em: alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilada de bronopol (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), monohidrato de ácido ascórbico, ascorbato de sódio, ácido diainetetraacético de etileno, ácido fumárico, ácido málico, metionina, ácido propiônico, metabisulfeto de sódio, sulfeto de sódio, tiosulfato de sódio, timol, e succinato de glicol de polietileno de vitamina E.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica seca compreende menos do que 3% em peso, menos do que 2% em peso, menos do que 1,5% em peso, menos do que 1% em peso, ou menos do que 0,5% em peso de água.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 19, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica seca consiste essencialmente em: 50% em peso de olanzapina; 42% em peso de HPMC; e 8% em peso de DSPC.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que a dose é administrada por um dispositivo de dispensação intranasal.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de dispensação intranasal é um dispositivo manuseável intranasal de administração de dose medida manualmente atuado.
23. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de dispensação intranasal é dispositivo manuseável intranasal de administração de dose medida acionado por propelente manualmente atuado.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 23, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica seca é, antes da atuação do dispositivo, encapsulada dentro de uma cápsula posicionada dentro do dispositivo.
25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 23, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica seca é, antes da atuação do dispositivo, armazenada dentro de um recipiente de dose que é acoplado de modo removível ao dispositivo.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 25, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de dispensação intranasal tem capacidade de dispensação a composição farmacêutica seca à cavidade nasal superior.
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que a dose eficaz de composição farmacêutica seca compreende olanzapina em uma quantidade eficaz para reduzir a agitação dentro de 30 minutos.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a dose eficaz de composição farmacêutica seca compreende 1 a 30 mg de olanzapina.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a dose eficaz compreende 2 a 20 mg de olanzapina.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a dose eficaz compreende 5 a 15 mg de olanzapina.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a dose eficaz compreende 5 mg de olanzapina.
32. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a dose eficaz compreende 10 mg de olanzapina.
33. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a dose eficaz compreende 15 mg de olanzapina.
34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 33, caracterizado pelo fato de que a dose eficaz é administrada como uma dose única não dividida.
35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 33, caracterizado pelo fato de que a dose eficaz é administrada como uma pluralidade de subdoses igualmente divididas.
36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem esquizofrenia.
37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem distúrbio bipolar, opcionalmente distúrbio bipolar I.
38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem autismo, demência, PTSD, intoxicação, ou um estado psicótico induzido por fármaco.
39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que a administração nasal fornece: (a) uma concentração de olanzapina de plasma de pico médio (Cmáx) de pelo menos 20 ng/ml, com (b) um tempo médio para Cmáx (Tmáx) de olanzapina de menos do que 1,5 horas.
40. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a administração nasal fornece: um tempo médio para Cmáx (Tmáx) de olanzapina de menos do que 1,0 hora.
41. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a administração nasal fornece: um tempo médio para Cmáx (Tmáx) de olanzapina de menos do que 0,75 hora.
42. Método, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a administração nasal fornece: um tempo médio para Cmáx (Tmáx) de olanzapina de menos do que 0,50 hora.
43. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a administração nasal fornece: um tempo médio para Cmáx (Tmáx) de olanzapina de menos do que 0,25 hora.
44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 43, caracterizado pelo fato de que a administração nasal fornece: uma concentração de olanzapina de plasma de pico médio (Cmáx) de pelo menos 30 ng/ml.
45. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a administração nasal fornece: uma concentração de olanzapina de plasma de pico médio (Cmáx) de pelo menos 40 ng/ml.
46. Método, de acordo com a reivindicação 45,
caracterizado pelo fato de que a administração nasal fornece: uma concentração de olanzapina de plasma de pico médio (Cmáx) de pelo menos 50 ng/ml.
47. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a administração nasal fornece: uma concentração de olanzapina de plasma de pico médio (Cmáx) de pelo menos 60 ng/ml.
48. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que a administração nasal fornece: uma concentração de olanzapina de plasma de pico médio (Cmáx) de pelo menos 70 ng/ml.
49. Método, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que a administração nasal fornece: uma concentração de olanzapina de plasma de pico médio (Cmáx) de pelo menos 80 ng/ml.
50. Composição farmacêutica seca adequada para administração intranasal caracterizada pelo fato de que compreende: olanzapina, e pelo menos um excipiente.
51. Composição farmacêutica seca, de acordo com a reivindicação 50, caracterizada pelo fato de que a composição é um pó.
52. Composição farmacêutica seca, de acordo com a reivindicação 51, caracterizada pelo fato de que a composição compreende olanzapina em uma forma cristalina ou amorfa.
53. Composição farmacêutica seca, de acordo com a reivindicação 51, caracterizada pelo fato de que a composição compreende olanzapina em forma amorfa.
54. Composição farmacêutica seca, de acordo com a reivindicação 53, caracterizada pelo fato de que a olanzapina amorfa é obtida por secagem por aspersão.
55. Composição farmacêutica seca, de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 54, caracterizada pelo fato de que a composição compreende olanzapina em uma forma parcialmente cristalina e parcialmente amorfa.
56. Composição farmacêutica seca, de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 55, caracterizada pelo fato de que o diâmetro médio da distribuição de tamanho de partícula de olanzapina (D50) no pó é entre 1 µm e 100 µm, entre 1 µm e 50 µm ou entre 1 µm e 15 µm.
57. Composição farmacêutica seca, de acordo com a reivindicação 56, caracterizada pelo fato de que o diâmetro médio da distribuição de tamanho de partícula de olanzapina (D50) é entre 7,5 µm e 15 µm.
58. Composição farmacêutica seca, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 57, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica seca compreende não mais do que 70% em peso de olanzapina.
59. Composição farmacêutica seca, de acordo com a reivindicação 58, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica seca compreende não mais do que 60% em peso de olanzapina.
60. Composição farmacêutica seca, de acordo com a reivindicação 59, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica seca compreende 10 a 60% em peso de olanzapina.
61. Composição farmacêutica seca, de acordo com a reivindicação 60, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica seca compreende 25 a 55% em peso de olanzapina.
62. Composição farmacêutica seca, de acordo com a reivindicação 61, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica seca compreende 30 a 50% em peso de olanzapina.
63. Composição farmacêutica seca, de acordo com a reivindicação 62, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica seca compreende 30 a 40% em peso de olanzapina.
64. Composição farmacêutica seca, de acordo com a reivindicação 62, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica seca compreende 40 a 50% em peso de olanzapina.
65. Composição farmacêutica seca, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50-64, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um estabilizador, em que o estabilizador é selecionado a partir do grupo que consiste em: hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), copolímero de enxerto de acetato-polietileno glicol de caprolactama de polivinil-polivinila (Soluplus), copolímero de acetato de pirrolinona de vinila-vinila (Kollidon VA64), pirrolinona de polivinila K30 (Kollidon K30), pirrolidina de polivinila K90 (Kollidon K90), hidroxipropilcelulose (HPC), betaciclodextrina de hidroxipropila (HPBCD), manitol, e monohidrato de lactose.
66. Composição farmacêutica seca, de acordo com a reivindicação 65, caracterizada pelo fato de que o estabilizador é hidroxipropilmetilcelulose (HPMC).
67. Composição farmacêutica seca, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50-66, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um intensificador de permeação, em que o intensificador de permeação é selecionado a partir do grupo que consiste em n-tridecil-B-D-maltosida, n-dodecil-β-D-maltosida, 1,2-distearoil-sn-glicero-3- fosfocolina (DSPC), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3- fosfocolina (DPPC), 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DOPC), propileno glicol, EDTA de dissódio, monoestearato de PEG400, polisorbato 80, e hidroxistearato de macrogol (15).
68. Composição farmacêutica seca, de acordo com a reivindicação 67, caracterizada pelo fato de que o intensificador de permeação é 1,2-distearoil-sn-glicero-3- fosfocolina (DSPC).
69. Composição farmacêutica seca, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50-68, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um antioxidante, em que o antioxidante é selecionado a partir do grupo que consiste em alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilada de bronopol (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), monohidrato de ácido ascórbico, ascorbato de sódio, ácido diainetetraacético de etileno, ácido fumárico, ácido málico, metionina, ácido propiônico, metabisulfeto de sódio, sulfeto de sódio, tiosulfato de sódio, timol, e succinato de glicol de polietileno de vitamina E.
70. Composição farmacêutica seca, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 69, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica seca compreende menos do que 3% em peso, menos do que 2% em peso, menos do que
1.5% em peso, menos do que 1% em peso, ou menos do que 0,5% em peso de água.
71. Composição farmacêutica seca, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50-70, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica seca consiste essencialmente em: 50% em peso de olanzapina; 42% em peso de HPMC; e 8% em peso de DSPC.
72. Forma de dosagem unitária caracterizada pelo fato de que contém uma composição farmacêutica seca conforme definida em qualquer uma das reivindicações 50 a 71.
73. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 72, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem unitária contém 1 a 30 mg de olanzapina.
74. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 73, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem unitária contém 2 a 20 mg de olanzapina.
75. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 74, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem unitária contém 5 a 15 mg de olanzapina.
76. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 75, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem unitária contém 5 mg de olanzapina.
77. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 75, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem unitária contém 10 mg de olanzapina.
78. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 75, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem unitária contém 15 mg de olanzapina.
79. Forma de dosagem unitária, de acordo com qualquer uma das reivindicações 72 a 78, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem unitária é uma cápsula que encapsula a composição farmacêutica seca.
80. Forma de dosagem unitária, de acordo com qualquer uma das reivindicações 72 a 78, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem unitária é um recipiente de dose que armazena a composição farmacêutica seca, em que a recipiente de dose é configurado para se acoplar de modo removível a um dispositivo de dispensação intranasal.
BR112020013750A 2018-01-05 2019-01-04 Dispensação intranasal de olanzapina por dispositivo olfativo de precisão BR112020013750A8 (pt)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862614324P 2018-01-05 2018-01-05
US62/614,324 2018-01-05
US201862774088P 2018-11-30 2018-11-30
US62/774,088 2018-11-30
US201862776414P 2018-12-06 2018-12-06
US62/776,414 2018-12-06
PCT/US2019/012426 WO2019136308A1 (en) 2018-01-05 2019-01-04 Intranasal delivery of olanzapine by precision olfactory device

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112020013750A2 true BR112020013750A2 (pt) 2020-12-01
BR112020013750A8 BR112020013750A8 (pt) 2022-10-18

Family

ID=67143732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020013750A BR112020013750A8 (pt) 2018-01-05 2019-01-04 Dispensação intranasal de olanzapina por dispositivo olfativo de precisão

Country Status (9)

Country Link
US (3) US11278492B2 (pt)
EP (1) EP3735223A4 (pt)
JP (1) JP2021509677A (pt)
KR (1) KR20200118034A (pt)
CN (1) CN111836615A (pt)
AU (1) AU2019205329B2 (pt)
BR (1) BR112020013750A8 (pt)
CA (1) CA3087698A1 (pt)
WO (1) WO2019136308A1 (pt)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7455396B2 (ja) 2021-07-20 2024-03-26 フェニックス電機株式会社 広帯域発光装置
US20230301903A1 (en) * 2022-03-25 2023-09-28 Neurelis, Inc. Intranasal olanzapine formulations and methods of their use

Family Cites Families (190)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB806284A (en) 1955-11-14 1958-12-23 Chi Ah Lai A new or improved nasal inhaler
US2933259A (en) 1958-03-03 1960-04-19 Jean F Raskin Nozzle head
US3425414A (en) 1965-05-28 1969-02-04 William J La Roche Inhalant dispenser
US3888253A (en) 1972-08-04 1975-06-10 Beecham Group Ltd Device for administration of medicines
FR2224175B1 (pt) 1973-04-04 1978-04-14 Isf Spa
US3971377A (en) 1974-06-10 1976-07-27 Alza Corporation Medicament dispensing process for inhalation therapy
US3908654A (en) 1974-08-02 1975-09-30 Rit Rech Ind Therapeut Dispensing package for a dry biological and a liquid diluent
ZA758010B (en) 1975-11-14 1977-08-31 Syntex Inc Nasal spray adapter
US4095596A (en) 1976-11-26 1978-06-20 Smithkline Corporation Nasal inhaler
US4227522A (en) 1978-09-05 1980-10-14 Syntex Puerto Rico, Inc. Inhalation device
US4187985A (en) 1978-12-08 1980-02-12 The Continental Group, Inc. Aerosol valve for barrier type packages
BR8007911A (pt) 1979-12-06 1981-06-16 Glaxo Group Ltd Inalador aperfeicoado
US4412573A (en) 1981-12-28 1983-11-01 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Injection site
DE3327936C2 (de) 1983-08-03 1986-06-19 Klöckner-Werke AG, 4100 Duisburg Formschließeinheit einer Spritzgießmaschine
US4690332A (en) 1983-11-28 1987-09-01 Nathaniel Hughes Single inlet prepackaged inhaler
WO1985002346A1 (en) 1983-11-28 1985-06-06 Vortran Corporation Gas-powered nebulizer
WO1986001731A1 (en) 1984-09-18 1986-03-27 Vortran Corporation All purpose nebulizer
US4896832A (en) 1987-09-07 1990-01-30 Bespak Plc Dispensing apparatus for metered quantities of pressurised fluid
IT1228459B (it) 1989-02-23 1991-06-19 Phidea S R L Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula.
US5624898A (en) 1989-12-05 1997-04-29 Ramsey Foundation Method for administering neurologic agents to the brain
NZ238489A (en) 1990-06-14 1995-09-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Inhaler with capsule in swirling chamber: capsule pierced in chamber
DE4038049C2 (de) 1990-11-29 1994-12-01 Anschuetz & Co Gmbh Implantierbare Infusionspumpe
US5331954A (en) 1990-12-21 1994-07-26 Novo Nordisk A/S Device for nasal delivery of liquid medications
IT1249600B (it) 1991-02-21 1995-03-09 Elettro Plastica Spa Erogatore nasale di sostanze farmaceutiche nebulizzate
US6681767B1 (en) 1991-07-02 2004-01-27 Nektar Therapeutics Method and device for delivering aerosolized medicaments
IT1250691B (it) 1991-07-22 1995-04-21 Giancarlo Santus Composizioni terapeutiche per somministrazione intranasale comprendenti ketorolac.
GB9125699D0 (en) 1991-12-03 1992-01-29 Glaxo Group Ltd Device
GB9311892D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Glaxo Wellcome Australia Ltd Device
US5349947A (en) 1993-07-15 1994-09-27 Newhouse Michael T Dry powder inhaler and process that explosively discharges a dose of powder and gas from a soft plastic pillow
US5516006A (en) 1993-07-30 1996-05-14 Meshberg; Philip Nasal dispenser
US5398850A (en) 1993-08-06 1995-03-21 River Medical, Inc. Gas delivery apparatus for infusion
IT1266794B1 (it) 1993-11-09 1997-01-21 Faustino Ballini Dispositivo a doccia micronizzata per il lavaggio delle cavita' nasali e limitrofe
JP3911290B2 (ja) 1994-05-13 2007-05-09 アラダイム コーポレーション エアゾールを含む麻酔用処方
US5435282A (en) 1994-05-19 1995-07-25 Habley Medical Technology Corporation Nebulizer
JP3372105B2 (ja) 1994-05-26 2003-01-27 株式会社日立ユニシアオートモティブ 吸入式投薬器
US5901703A (en) 1995-02-06 1999-05-11 Unisia Jecs Corporation Medicine administering device for nasal cavities
DE19518580A1 (de) 1995-05-20 1996-11-21 Thomas Ossinger Lötbadtiegel
JPH08322934A (ja) 1995-05-29 1996-12-10 Unisia Jecs Corp 鼻腔用投薬器
DE19523516C1 (de) 1995-06-30 1996-10-31 Asta Medica Ag Inhalator zum Verabreichen von Medikamenten aus Blisterpackungen
US5823183A (en) 1995-08-02 1998-10-20 Innovative Devices Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of medicament
GB9516984D0 (en) 1995-08-18 1995-10-18 Pharmasol Ltd Spray applicator
IE77523B1 (en) 1995-09-11 1997-12-17 Elan Med Tech Medicament delivery device
US5711488A (en) 1995-10-13 1998-01-27 The Procter & Gamble Company High pressure swirl atomizer
US6678553B2 (en) 1995-11-21 2004-01-13 Intraabrain International Nv Device for enhanced delivery of biologically active substances and compounds in an organism
US5797390A (en) 1996-03-06 1998-08-25 Mcsoley; Thomas E. Nasal inhaler having a directed spray pattern
AUPN976496A0 (en) 1996-05-10 1996-05-30 Glaxo Wellcome Australia Ltd Unit dose dispensing device
US6595202B2 (en) 1996-05-13 2003-07-22 Universidad De Sevilla Device and method for creating aerosols for drug delivery
DE19622124A1 (de) 1996-06-01 1997-12-04 Alfred Von Schuckmann Gerät zum Aufbringen von Flüssigkeiten
WO1997048496A1 (en) 1996-06-21 1997-12-24 Hughes Technology Group L.L.C. Micro-atomizing device
US5906198A (en) 1996-07-16 1999-05-25 Flickinger; William J. Nasal nebulizer
US6410046B1 (en) 1996-11-19 2002-06-25 Intrabrain International Nv Administering pharmaceuticals to the mammalian central nervous system
US7033598B2 (en) 1996-11-19 2006-04-25 Intrabrain International N.V. Methods and apparatus for enhanced and controlled delivery of a biologically active agent into the central nervous system of a mammal
DE19704849B4 (de) 1997-02-08 2011-02-17 Ing. Erich Pfeiffer Gmbh Austragvorrichtung für Medien
IS4516A (is) 1997-07-01 1999-01-02 Gizurarson Sveinbjörn Nýtt lyfjaform
US7799337B2 (en) 1997-07-21 2010-09-21 Levin Bruce H Method for directed intranasal administration of a composition
US20050281751A1 (en) 1997-07-21 2005-12-22 Bruce Levin Directed intranasal administration of pharmaceutical agents
GB9719775D0 (en) 1997-09-18 1997-11-19 Glaxo Group Ltd Device
US6617321B2 (en) 1997-09-30 2003-09-09 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
ID25533A (id) 1997-09-30 2000-10-12 Lilly Co Eli Formulasi 2-metil-tieno-benzodiazepin
US5954696A (en) 1997-12-15 1999-09-21 B. Braun Medical, Inc. Pressure infusion pump
US7335186B2 (en) 1998-03-13 2008-02-26 Alexander George Brian O'Neil Patient controlled drug delivery device
US6113078A (en) 1998-03-18 2000-09-05 Lytesyde, Llc Fluid processing method
US6062213A (en) 1998-06-16 2000-05-16 Fuisz Technologies Ltd. Single unit dose inhalation therapy device
WO2000006121A1 (de) 1998-07-24 2000-02-10 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
FR2782024B1 (fr) 1998-08-04 2000-10-13 Valois Sa Tete de distribution et dispositif de distribution de produit fluide comportant une telle tete
EP1468689B1 (en) 1998-09-30 2007-04-18 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
GB2345010B (en) 1998-12-17 2002-12-31 Electrosols Ltd A delivery device
US6294153B1 (en) 1998-12-21 2001-09-25 Generex Pharmaceuticals, Inc. Aerosol pharmaceutical formulation for pulmonary and nasal delivery
AU2862200A (en) 1999-01-27 2000-08-18 Bruce H. Levin Compositions, kits, apparatus, and methods for inhibiting cerebral neurovasculardisorders and muscular headaches
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
GB0121568D0 (en) 2001-09-06 2001-10-24 Optinose As Nasal delivery device
GB0114272D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Optinose As Nasal delivery device
KR100692422B1 (ko) 1999-03-03 2007-03-09 옵티노즈 에이에스 코 내부로 물질을 전달하는 장치
CO5241299A1 (es) 1999-03-17 2003-01-31 Emsar Inc Aparato y metodo para administrar una pulverizacion medicinal
US6495535B1 (en) 1999-03-26 2002-12-17 Pozen Inc. High potency dihydroergotamine compositions
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
DK1180020T4 (da) 1999-05-27 2009-10-05 Acusphere Inc Poröse lægemiddelmatrixer og fremgangsmåder til fremstilling deraf
DE19944209A1 (de) 1999-09-15 2001-03-22 Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg Spender zum ggf. zerstäubten Ausbringen eines insbesondere flüssigen Mediums aus einem Behältnis
EP1092447B1 (en) 1999-10-14 2004-01-07 Becton Dickinson and Company Nasal delivery device including spray nozzle
US6382204B1 (en) 1999-10-14 2002-05-07 Becton Dickinson And Company Drug delivery system including holder and drug container
US6367471B1 (en) 1999-11-01 2002-04-09 Sheffield Pharmaceuticals, Inc. Internal vortex mechanism for inhaler device
US6810872B1 (en) 1999-12-10 2004-11-02 Unisia Jecs Corporation Inhalant medicator
US6302101B1 (en) 1999-12-14 2001-10-16 Daniel Py System and method for application of medicament into the nasal passage
WO2001052937A1 (en) 2000-01-24 2001-07-26 Medtronic Minimed, Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
US6585957B1 (en) 2000-01-25 2003-07-01 Aeropharm Technology Incorporated Medicinal aerosol formulation
US6540983B1 (en) 2000-01-25 2003-04-01 Aeropharm Technology Incorporated Medical aerosol formulation
US6644305B2 (en) 2000-04-14 2003-11-11 Trudell Medical International Nasal inhaler
GB0015309D0 (en) 2000-06-21 2000-08-16 Djupesland Per G Apparatus
IT1317998B1 (it) 2000-06-26 2003-07-21 Medical Internat Licensing N V Valvola erogatrice per spray nasale.
IT1318646B1 (it) 2000-07-26 2003-08-27 Medical Internat Licensing N V Ugello pr somministrazioni e lavaggi nasali.
ES2427976T5 (es) 2000-07-31 2022-04-13 Takeda Pharma As Composición de sal de fentanilo para administración nasal
US6596740B2 (en) 2000-10-24 2003-07-22 Richard L. Jones Nicotine mucosal spray
US6644309B2 (en) 2001-01-12 2003-11-11 Becton, Dickinson And Company Medicament respiratory delivery device and method
ZA200306564B (en) 2001-02-26 2004-10-15 Optinose As Nasal devices.
GB0109001D0 (en) 2001-04-10 2001-05-30 Glaxo Group Ltd Dispenser
GB0109002D0 (en) 2001-04-10 2001-05-30 Glaxo Group Ltd Dispenser
US6737042B2 (en) 2001-05-24 2004-05-18 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
UA80095C2 (en) * 2001-07-20 2007-08-27 Lilly Co Eli 2 methyl-thieno-benzodiazepine lyophilized formulation and method for the preparation thereof
EP1279404A1 (en) 2001-07-26 2003-01-29 Istituto Superiore di Sanità Use of HIV-1 tat, fragments or derivatives thereof, to target or to activate antigen-presenting cells, to deliver cargo molecules for vaccination or to treat other diseases
US7231919B2 (en) 2001-09-28 2007-06-19 Kurve Technology, Inc. Particle dispersion device for nasal delivery
GB2380410B (en) 2001-10-05 2003-11-19 Alchemy Healthcare Ltd Apparatus for the nasal or oral delivery of a medicament
US20030129250A1 (en) * 2001-11-20 2003-07-10 Advanced Inhalation Research Inc. Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents
US7021561B2 (en) 2001-12-18 2006-04-04 Becton, Dickinson And Company Spray device and method
FR2834212B1 (fr) 2001-12-27 2004-07-09 Besins Int Belgique Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
GB0204829D0 (en) 2002-03-01 2002-04-17 Glaxo Group Ltd A fluid dispensing device
US7666876B2 (en) 2002-03-19 2010-02-23 Vernalis (R&D) Limited Buprenorphine formulations for intranasal delivery
GB0207422D0 (en) 2002-03-28 2002-05-08 Optinose As Nasal devices
GB0209494D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Optinose As Nasal devices
JP4602075B2 (ja) 2002-05-06 2010-12-22 トーマス・ジェファーソン・ユニバーシティ 脳の健康に効果のあるインスリン関連ペプチド
AU2003249623A1 (en) 2002-05-09 2003-12-12 Kurve Technology, Inc. Particle dispersion chamber for nasal nebulizer
US7220457B2 (en) 2002-06-06 2007-05-22 Anderson Steven R Air atomizing assembly and method and system of applying an air atomized material
GB0215270D0 (en) 2002-07-02 2002-08-14 Optinose As Nasal devices
GB0215904D0 (en) 2002-07-09 2002-08-21 Team Holdings Uk Ltd Drug delivery system and method
GB0217198D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
MXPA05005609A (es) * 2002-11-26 2005-07-26 Alexza Pharmaceuticals Inc Tratamiento de dolor de cabeza con antipsicoticos suministrados por inhalacion.
GB0304636D0 (en) * 2003-02-28 2003-04-02 Britannia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition for nasal delivery
GB0309354D0 (en) 2003-04-24 2003-06-04 Glaxo Group Ltd Nozzle for a nasal inhaler
DE10321902A1 (de) 2003-05-06 2004-12-09 Ing. Erich Pfeiffer Gmbh Austragvorrichtung für zumindest ein Medium
EP1633400A2 (en) * 2003-05-16 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines
GB0319119D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Optinose As Delivery devices
GB0320171D0 (en) 2003-08-28 2003-10-01 Optinose As Delivery devices
US8001963B2 (en) 2003-09-05 2011-08-23 Kurve Technology, Inc. Integrated nebulizer and particle dispersion chamber for nasal delivery of medicament to deep nasal cavity and paranasal sinuses
EP1670500A2 (en) 2003-09-17 2006-06-21 Chiasma, Ltd. Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
GB0322284D0 (en) 2003-09-23 2003-10-22 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US20060039869A1 (en) * 2004-08-17 2006-02-23 Daniel Wermeling Intranasal delivery of antipsychotic drugs
GB0425758D0 (en) 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
WO2006076124A2 (en) 2004-12-16 2006-07-20 Nektar Therapeutics Stable, non-crystalline formulation comprising olanzapine
US7832394B2 (en) 2004-12-22 2010-11-16 Schechter Alan M Apparatus for dispensing pressurized contents
EP1830824B1 (en) 2004-12-31 2016-01-13 Iceutica Pty Ltd. Nanoparticle composition and methods for synthesis thereof
SI1838716T1 (sl) * 2005-01-05 2011-10-28 Lilly Co Eli Olanzapin pamoat dihidrat
GB0503738D0 (en) 2005-02-23 2005-03-30 Optinose As Powder delivery devices
EP1907444B1 (en) 2005-04-01 2009-08-19 Intezyne Technologies Incorporated Polymeric micelles for drug delivery
WO2006115770A2 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine
GB0515592D0 (en) 2005-07-28 2005-09-07 Glaxo Group Ltd Nozzle for a nasal inhaler
US7807828B2 (en) * 2005-08-11 2010-10-05 Hypnion, Inc. Olanzapine analogs and methods of use thereof
US20070074722A1 (en) 2005-09-21 2007-04-05 Kurve Technology, Inc. Medicament delivery control, monitoring, and reporting system and method
ITMI20051999A1 (it) 2005-10-21 2007-04-22 Eratech S R L Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita'
AU2006315766B2 (en) 2005-11-11 2013-07-04 Aurogen Inc. Method for treating disease or disorder of adult central nervous system associated with tissue shrinkage or atrophy by administration of insulin
WO2007064657A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Alza Corporation Nasal delivery device for the delivery of a substance to the olfactory region
US20070202051A1 (en) 2006-02-10 2007-08-30 Pari Gmbh Aerosols for sinunasal drug delivery
US8171929B2 (en) 2006-02-14 2012-05-08 Optinose As Delivery device and method
GB0604444D0 (en) 2006-03-06 2006-04-12 Optinose As Nasal devices
GB0605799D0 (en) 2006-03-23 2006-05-03 Optinose As Nasal delivery devices
US7841338B2 (en) 2006-04-13 2010-11-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dispensing device
GB2440316A (en) 2006-07-25 2008-01-30 Optinose As Nasal inhaler with scrubber
TW200824693A (en) 2006-08-28 2008-06-16 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of clonazepam and methods of use thereof
WO2008028092A2 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Kurve Technology, Inc. Aerosol generating and delivery device
WO2008047340A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Mor Research Applications Ltd. Combined therapies of antipsychotic drugs and tetracyclines in the treatment of psychiatric disorders
FR2908753B1 (fr) 2006-11-16 2011-11-11 Becton Dickinson France Dispositif pour delivrer automatiquement des doses successives de produit
WO2008067254A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Abbott Respiratory Llc Nasal drug delivery device and method
GB0623728D0 (en) 2006-11-28 2007-01-10 Optinose As Delivery devices
GB0623732D0 (en) 2006-11-28 2007-01-10 Optinose As Powder delivery devices
PL2425820T3 (pl) 2007-02-11 2015-08-31 Map Pharmaceuticals Inc Sposób terapeutycznego stosowania dhe w celu umożliwienia szybkiego złagodzenia migreny przy jednoczesnym zminimalizowaniu profilu działań niepożądanych
GB2448193A (en) 2007-04-05 2008-10-08 Optinose As Nasal delivery device
US8530463B2 (en) * 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
JP2011504163A (ja) 2007-06-08 2011-02-03 ヘルスパートナーズ リサーチ ファウンデーション 中枢神経系への治療化合物の標的化を高めるための薬学的組成物および方法
WO2009027697A2 (en) 2007-08-31 2009-03-05 Archimedes Development Limited Non-aqueous pharmaceutical compositions
GB0716907D0 (en) 2007-08-31 2007-10-10 Archimedes Dev Ltd Pharmaceutical powder compositions
GB0719299D0 (en) 2007-10-03 2007-11-14 Optinose As Nasal delivery devices
WO2009049215A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Wake Forest University Health Sciences Methods to reduce the effects of sleep deprivation
US8757146B2 (en) 2008-02-07 2014-06-24 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Circumferential aerosol device
WO2009102976A2 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Timothy Sean Immel Aerosol therapy device with high frequency delivery
US8517026B2 (en) 2008-02-25 2013-08-27 Adva Beck Amon Nasal inserts
NO329804B1 (no) 2009-02-09 2010-12-20 Fmc Kongsberg Subsea As Kobling for bruk i et stigeror, stigeror med en slik kobling og fremgangsmate for a oke operasjonsvinduet til et stigeror
WO2010131486A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal pharmaceutical compositions with improved pharmacokinetics
US8839790B2 (en) 2009-07-29 2014-09-23 Adva Beck Arnon Nasal inserts
US8408427B2 (en) 2009-09-07 2013-04-02 Mk International Pty Ltd Single dose nasal spray pump
US8925544B2 (en) 2009-12-08 2015-01-06 Medinvent, Llc Portable nebulizer device
EP2646093B1 (en) 2010-11-29 2014-12-17 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Medicated module for an inhaler
CA2828884C (en) * 2011-03-03 2021-04-27 Impel Neuropharma, Inc. Nasal drug delivery device
WO2012129232A1 (en) 2011-03-21 2012-09-27 Conour James Compositions for the treatment of psychotic or neurological disorders
RU2013148120A (ru) 2011-03-31 2015-05-10 Акорда Терапьютикс, Инк. Интраназальные фармацевтические композиции на основе бензодиазепина
EP2694076A4 (en) 2011-04-01 2014-08-27 Cpex Pharmaceuticals Inc NASAL FORMULATIONS FROM BENZODIAZEPINE
BR112013028572B8 (pt) 2011-05-09 2022-10-25 Impel Neuropharma Inc Bocais para distribuição de droga nasal
US8987199B2 (en) 2011-06-15 2015-03-24 Nerve Access, Inc. Pharmaceutical compositions for intranasal administration for the treatment of neurodegenerative disorders
CN103156860A (zh) * 2011-12-13 2013-06-19 无锡万全医药技术有限公司 一种奥氮平组合物及制备方法
DE102012201178B3 (de) 2012-01-27 2013-02-14 Aptar Radolfzell Gmbh Düseneinheit und Spender mit einer solchen
CN103417492A (zh) * 2012-05-25 2013-12-04 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 含有奥氮平的生物降解微球制剂及其制备方法
CA2880035A1 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Anjan Chatterjee Composition for the treatment of migraine headaches
EP2906208B1 (en) * 2012-10-09 2019-01-30 Sears, Douglas Therapeutic treatment
DE102013100473A1 (de) 2013-01-17 2014-07-17 Seho Systemtechnik Gmbh Verfahren und Vorrichtung zum Reinigen einer Lötdüse
WO2014179228A1 (en) * 2013-04-28 2014-11-06 Impel Neuropharma Inc. Medical unit dose container
BR102013019136A8 (pt) 2013-07-26 2021-02-23 Univ Federal Rio Grande Sul processo one pot de síntese de nanocápsulas poliméricas, suas formas secas, composições farmacêuticas de nanocápsulas poliméricas e seus usos
EP3049059B1 (en) 2013-09-24 2021-11-03 Satsuma Pharmaceuticals, Inc. Intranasal dhe formulation for the treatment of headache
US9603905B2 (en) 2014-03-13 2017-03-28 The Research Foundation For Mental Hygiene, Inc Intranasal insulin administration for the minimization of anesthesia-induced memory loss
US10736842B2 (en) * 2014-06-25 2020-08-11 Synergia Bio Sciences Private Limited Pharmaceutical oil-in-water nano-emulsion
US10216900B2 (en) * 2014-10-13 2019-02-26 Koninklijke Philips N.V. Monitoring information providing device and method
US20160243036A1 (en) * 2015-02-25 2016-08-25 Intelgenx Corp. Film dosage forms containing amorphous active agents
WO2017053346A1 (en) * 2015-09-21 2017-03-30 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Sustained release olanzapine formulations

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019205329B2 (en) 2023-04-20
US11278492B2 (en) 2022-03-22
JP2021509677A (ja) 2021-04-01
US20220183965A1 (en) 2022-06-16
WO2019136308A1 (en) 2019-07-11
BR112020013750A8 (pt) 2022-10-18
CA3087698A1 (en) 2019-07-11
US11752100B2 (en) 2023-09-12
US20230364010A1 (en) 2023-11-16
US20190240150A1 (en) 2019-08-08
CN111836615A (zh) 2020-10-27
AU2019205329A1 (en) 2020-07-30
EP3735223A4 (en) 2021-10-13
KR20200118034A (ko) 2020-10-14
EP3735223A1 (en) 2020-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230364010A1 (en) Intranasal delivery of olanzapine by precision olfactory device
US20210093557A1 (en) Nasal drug products and methods of their use
EA013744B1 (ru) Фармацевтические композиции на основе нейроактивного стероида и их применение
ES2775606T3 (es) Furoato de fluticasona en el tratamiento de la EPOC
BR112015025814B1 (pt) Composição farmacêutica para uso inalatório, processo para a preparação de uma composição farmacêutica e kit para a administração de um fármaco como pó para inalação
US20220296504A1 (en) Intranasal delivery of levodopa powder by precision olfactory device
KR20160138406A (ko) 바이오프테린 유도체를 포함하는 고체 약제학적 조성물 및 이러한 조성물의 용도
CN106132204A (zh) 西地那非溶液和其制备和使用方法
US20220233486A1 (en) Respiratory tract delivery of levodopa and dopa decarboxylase inhibitor for treatment of parkinson&#39;s disease
EP3349756A1 (en) Nasal drug products and methods of their use
Ion et al. 3PC-048 Importance of non-sterile formulation in a paediatric hospital
BG111495A (bg) Прахообразенфармацевтиченсъставсъдържащметамизол
Comoglu Orally disintegrating tablets (ODTs): a new approach to solid dosage forms
Comoglu Orally disintegrating tablets (ODTs): An innovative approach to tablet formulations
CN102579330A (zh) 一种含有盐酸氟西汀的口服溶液

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: IMPEL PHARMACEUTICALS INC. (US)

B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]