BR112020012687A2 - uso de inositol - Google Patents

Abstract

A presente invenção se refere ao uso médico de inositol para o tratamento de fibrose muscular reativa, por exemplo, fibrose cardíaca reativa, em um indivíduo. A presente invenção se refere ainda a métodos de tratamento de fibrose muscular reativa, por exemplo, fibrose cardíaca reativa, pela administração de inositol a um indivíduo.

Description

Relatório Descritivo de Patente de Invenção

USO DE INOSITOL Campo da Invenção

[0001] A presente invenção se refere ao uso médico de inositol para o tratamento de fibrose muscular reativa, por exemplo, fibrose cardíaca reativa, em um indivíduo. A presente invenção se refere ainda a métodos de tratamento de fibrose muscular reativa, por exemplo, fibrose cardíaca reativa, pela administração de inositol a um indivíduo. Antecedentes da Invenção

[0002] A fibrose, em geral, é um processo de cicatrização que é caracterizado por acúmulo de fibroblasto e excesso de deposição de proteínas da matriz extracelular (ECM), levando à arquitetura e à função de órgão distorcido. A formação de excesso de tecido conjuntivo fibroso em um órgão ou tecido pode ocorrer em um processo reativo ou reparador. A fibrose reativa é um processo reversível que aparece na ausência de necrose celular funcional (isto é, as células afetadas permanecem vivas), enquanto a fibrose reparativa é acompanhada pela formação de cicatrizes após a morte celular.

[0003] A desregulação metabólica geralmente está ligada a um estado de inflamação crônica de baixo grau que foi chamado de “meta-inflamação” (abreviação de “inflamação metabólica”). Um meio pelo qual a meta-inflamação está ligada a distúrbios metabólicos é a expansão de matriz extracelular (Daniel S. Lark and David H. Wasserman; F1000Research 27(6), 1758, 2017). Em distúrbios metabólicos, vários órgãos e tecidos podem ser afetados pela fibrose reativa, na qual as células funcionais não são substituídas por fibroblastos, mas o excesso de deposição de proteínas da matriz extracelular (ECM) e quantidades aumentadas de fibroblastos ocorrem, levando à função alterada dos órgãos e tecidos.

[0004] Entre os diferentes distúrbios metabólicos, a síndrome metabólica (MetS) e a obesidade são causas crescentes de morbidade e mortalidade em todo o mundo. MetS é um importante fator de risco para doença cardiovascular e é definida pelo National Institutes of Health por ter pelo menos 3 das seguintes condições: hipertensão, glicose plasmática em jejum elevada, obesidade central, triglicerídeos elevados ou colesterol baixo de lipoproteína de alta densidade. Cada componente da MetS causa disfunção cardíaca e sua combinação traz riscos adicionais. Os mecanismos subjacentes à disfunção cardíaca na MetS são complexos e incluem acúmulo de lipídeos, aumento de fibrose e rigidez, homeostase alterada do cálcio, disfunção mitocondrial e aumento do estresse oxidativo.

[0005] Sobrepeso e obesidade são definidos como acúmulo anormal ou excessivo de gordura que pode prejudicar a saúde. O índice de massa corporal (IMC) é um índice simples de peso por altura que é comumente usado para classificar sobrepeso e obesidade em adultos. É definido como o peso de uma pessoa em quilogramas dividido pelo quadrado da sua altura em metros (kg/m2).

[0006] Para adultos, a OMS define sobrepeso e obesidade como a seguir: o sobrepeso corresponde a um IMC de 25 kg/m2 até, mas não incluindo, 30 kg/m2, enquanto a obesidade corresponde a um IMC maior ou igual a 30 kg/m 2. A obesidade está associada a disfunções metabólicas; hiperglicemia em jejum, resistência à insulina e dislipidemias são altamente prevalentes em indivíduos obesos e estimulam um estado inflamatório crônico de baixo grau que está criticamente envolvido no remodelamento fibrótico.

[0007] Um corpo de evidências vincula ambas a MetS e a obesidade ao desenvolvimento de fibrose cardíaca, que é um problema de saúde global significativo e pode contribuir para o aumento da incidência de insuficiência cardíaca, arritmias atriais e morte súbita cardíaca em indivíduos. O desenvolvimento de fibrose miocárdica (isto é, fibrose cardíaca) está relacionado a um processo hipertrófico e é caracterizado por um acúmulo de colágeno tipo I e III dentro do espaço intersticial e pela adventícia de artérias coronárias intramiocárdicas. Esse processo, que aparece apenas na ausência de necrose miocítica, é denominado fibrose intersticial e perivascular (cada uma das quais é um tipo de “fibrose reativa”). A fibrose posterior é acompanhada de formação de cicatriz após a morte de miócitos (conhecida como “fibrose reparativa”). Durante o processo de fibrose reativa, o colágeno fibrilar se acumula inicialmente em torno das artérias coronárias (fibrose perivascular) e depois começa a irradiar para fora nos espaços intermusculares vizinhos (fibrose intersticial). A ECM fibrótica causa rigidez aumentada e induz a sinalização patológica dentro dos cardiomiócitos, resultando em insuficiência cardíaca progressiva. Além disso, a ECM excessiva prejudica o acoplamento mecano-elétrico de cardiomiócitos e aumenta o risco de arritmias.

[0008] Vários processos moleculares foram implicados na regulação da resposta meta-fibrótica, que é um desenvolvimento fibrótico em resposta a aberrações ou patologias metabólicas: Ativação do Sistema Renina- Angiotensina-Aldosterona, indução do Fator de Crescimento Transformador-β, estresse oxidativo, produtos finais de glicação avançada (AGEs), endotelina-1, sinalização de Rho-quinase, ações mediadas por leptina e suprarregulação de proteínas matricelulares (tais como a trombospondina-1) desempenham um papel fundamental no desenvolvimento de fibrose em modelos de obesidade e disfunção metabólica.

[0009] A fibrose cardíaca pode desempenhar um papel importante na patogênese de doença cardíaca em pacientes através de vários mecanismos distintos. Primeiro, o remodelamento fibrótico do miocárdio pode prejudicar a função diastólica ventricular, contribuindo para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada. Segundo, o desenvolvimento de fibrose atrial pode predispor os indivíduos a taquiarritmias atriais. Terceiro, a deposição de colágeno no miocárdio ventricular pode contribuir para o aumento da incidência de arritmias ventriculares e morte súbita observada em indivíduos dismetabólicos. Quarto, em alguns pacientes, o desenvolvimento de alterações fibróticas no ventrículo direito pode perturbar a função ventricular direita. Finalmente, a modulação relacionada dismetabólica da resposta fibrótica reparativa após o infarto pode predispor esses indivíduos ao desenvolvimento de insuficiência cardíaca pós-infarto. Dessa forma, é provável que a atenuação da fibrose tenha efeitos benéficos profundos na redução da morbidade e mortalidade cardíaca em indivíduos com metabolismo alterado.

[0010] A perda de peso, obtida através de cirurgia bariátrica ou através de dieta, reverte muitas anormalidades cardíacas estruturais e funcionais. No entanto, em vários estudos, apesar da significativa perda de peso, as consequências funcionais do dismetabolismo persistem. As estratégias voltadas à prevenção e ao tratamento de fibrose muscular reativa, em particular fibrose cardíaca, podem ser particularmente valiosas nesses pacientes.

[0011] Os inositóis são uma família de carboidratos simples encontrados naturalmente em vários alimentos. Os inositóis existem em 9 possíveis estereoisômeros, 2 dos quais predominantemente encontrados em células eucarióticas: mioinositol e D-quiroinositol. Está bem estabelecido que o mioinositol e o D-quiroinositol têm papéis diferentes que levam a diferentes funções dentro das células. O mioinositol é o precursor do trifosfato de inositol, um segundo mensageiro que é responsável pela regulação de muitos hormônios, tais como insulina, hormônio estimulante da tireoide e hormônio estimulante de folículo. O D-quiroinositol é o produto de conversão de mioinositol, através de uma reação de epimerização que é unidirecional e dependente de insulina. O D-quiroinositol é capaz de regular o acúmulo intracelular de glicose (isto é, síntese de glicogênio).

[0012] A razão plasmática fisiológica de mioinositol e D-quiroinositol foi relatada como sendo igual a 40:1 e essa mistura corresponde à razão que se provou ser a mais eficaz em vários ensaios clínicos de condições tais como a síndrome do ovário policístico (PCOS). Até o momento, as evidências clínicas do uso de misturas de mioinositol e D-quiroinositol estão relacionadas ao tratamento de PCOS e diabetes gestacional. No conhecimento do Requerente, nenhuma evidência foi relatada sobre os possíveis efeitos benéficos de inositol ou inositóis na reversão do tecido fibrótico em geral ou no tratamento de fibrose cardíaca em particular.

[0013] Um objetivo desta invenção é estender vantajosamente a faixa de uso de inositol e misturas de inositol para o tratamento de condições além de, por exemplo, PCOS. A presente invenção aborda esse objetivo. Sumário da Invenção

[0014] Por conseguinte, um aspecto da invenção provê inositol para uso em um método de tratamento ou prevenção de fibrose muscular reativa, por exemplo fibrose cardíaca, em um indivíduo. Um aspecto adicional da invenção refere-se a um método de tratamento ou prevenção de fibrose muscular reativa, por exemplo fibrose cardíaca, em um indivíduo em necessidade ou potencial necessidade deste, o dito método compreendendo a administração de inositol ao dito indivíduo.

[0015] O requerente descobriu surpreendentemente que no tratamento de modelos de camundongos com MetS ou obesidade com inositol ou uma mistura de diferentes isômeros de inositol, efeitos vantajosos no tratamento de fibrose muscular reativa, especialmente fibrose cardíaca, em particular fibrose cardíaca perivascular e fibrose cardíaca intersticial foram alcançados. Até agora, sabe-se que a administração de inositol, ou uma mistura de isômeros de inositol, poderia ser usada para tratar doenças tais como PCOS, mas não se sabia ou se suspeitava que tal(is) composto(s) pudesse(m) ser vantajoso(s) no tratamento de outras doenças, em particular fibrose muscular reativa, especialmente fibrose cardíaca, e o Requerente não está ciente de nenhum achado experimental dessa natureza. A evidência da redução de fibrose muscular reativa, em particular fibrose cardíaca, em particular fibrose cardíaca perivascular, fibrose cardíaca intersticial ou fibrose cardíaca tanto perivascular quanto intersticial, representa um efeito absolutamente novo vantajosamente possível com o uso de inositol, por exemplo mioinositol, ou uma mistura de isômeros de inositol, por exemplo, mioinositol e pelo menos um outro isômero de inositol.

Breve Descrição das Figuras

[0016] A Figura 1 mostra, à esquerda, 4 fotografias de uma análise histológica de tecido cardíaco de camundongos gestantes representativos usados como modelos para MetS (aumento de 40x). À direita, a Figura 1 mostra um gráfico de barras quantificando as observações obtidas a partir da análise histológica mostrada, para 5 animais (medida como média ± erro padrão). Especificamente, a análise histológica à esquerda compara a fibrose intersticial (duas fotografias superiores) e perivascular (duas fotografias inferiores) em camundongos gestantes modelando a MetS, o grau de fibrose cardíaca em camundongos que recebem controle de placebo (fotografias esquerdas) ou tratamento com mioinositol (Ml) e D--quiroinositol (DCI) em uma respectiva razão em peso de 40:1 (fotografias à direita). O tecido cardíaco saudável é mostrado em cores mais escuras, enquanto o tecido fibrótico doente é mostrado em cores mais claras (ilustrado por setas brancas sobrepostas). Como fica claro na comparação dos painéis que mostram o tecido cardíaco de camundongos não tratados (esquerdo) e tratados (direito), ambas as fibroses intersticial (superior) e perivascular (inferior) são significativamente mais pronunciadas em camundongos não tratados do que em camundongos tratados com uma mistura de Ml e DCI em uma respectiva razão em peso aproximada de 40:1. Os gráficos de barras à direita da Figura 1 quantificam esses achados para os dados histológicos mostrados para fibrose perivascular (inferior) e fibrose intersticial (superior). No que diz respeito à fibrose perivascular (gráfico de barras inferior na Figura 1 e na Tabela 1 no Exemplo 1), o tecido cardíaco fibrótico representou 19,9% de todo o tecido analisado no grupo não tratado. Em contraste, o grupo tratado com uma combinação de MI e DCI em uma respectiva razão em peso aproximada de 40:1 foi responsável por somente 4,67% de todo o tecido analisado, correspondendo a uma redução de fibrose cardíaca perivascular de cerca de 77% no grupo de tratamento em relação ao controle não tratado. Da mesma forma, são quantificados os resultados de um estudo histológico que mostra a diminuição na quantidade de fibrose cardíaca intersticial entre os grupos de camundongos não tratados e tratados, em que o grupo de camundongos tratados foi tratado de forma idêntica à descrita acima (gráfico de barras superior na Figura 1 e na Tabela 1 no Exemplo 1). Como pode ser visto no gráfico de barras superior da Figura 1, a fibrose cardíaca intersticial diminuiu de 21,1% do tecido cardíaco total analisado no grupo não tratado para 2,57% do tecido cardíaco total analisado no grupo tratado com Ml e DCI, correspondendo a uma diminuição de fibrose cardíaca intersticial em cerca de 88% em relação ao grupo de controle não tratado.

[0017] A Figura 2 mostra, à esquerda, 4 fotografias de análises histológicas de tecido cardíaco de camundongos representativos usados como modelos para a obesidade (ampliação de 40x). À direita, a Figura 2 mostra um gráfico de barras quantificando as observações obtidas a partir das análises histológicas mostradas para 6 animais (medida como média ± erro padrão). Especificamente, a análise histológica à esquerda compara a fibrose intersticial (duas fotografias superiores) e perivascular (duas fotografias inferiores) em camundongos gestantes modelando a obesidade, o grau de fibrose cardíaca em camundongos que recebem um controle de placebo (fotografias à esquerda) ou tratamento com Ml e DCI em uma respectiva razão em peso de 40:1 (fotografias à direita). O tecido cardíaco saudável é mostrado em cores mais escuras, enquanto o tecido fibrótico doente é mostrado em cores mais claras (ilustradas por setas brancas sobrepostas). Como fica claro na comparação dos painéis que mostram o tecido cardíaco dos camundongos de controle (esquerdo) e tratados (direito), ambas as fibroses intersticial (superior) e perivascular (inferior) são significativamente mais pronunciadas em camundongos não tratados do que em camundongos tratados com uma mistura de Ml e DCI em uma respectiva razão em peso aproximada de 40:1. Os gráficos de barras à direita da Figura 2 quantificam esses achados para os dados histológicos mostrados para fibrose perivascular e fibrose intersticial à esquerda da Figura 2. Com relação à fibrose perivascular (gráfico de barras inferior na Figura 2 e na Tabela 2 no Exemplo 2), nos camundongos de controle, o tecido cardíaco fibrótico representou 19% de todo o tecido analisado no grupo não tratado. Em contraste, o grupo tratado com uma combinação de MI e DCI em uma respectiva razão em peso aproximada de 40:1 foi responsável por somente 8,52% de todo o tecido analisado, correspondendo a uma redução de fibrose cardíaca perivascular de cerca de 55% no grupo de tratamento em relação ao controle não tratado. Em relação à fibrose intersticial (gráfico de barras superior na Figura 2 e na Tabela 2 no Exemplo 2), a fibrose cardíaca intersticial diminuiu de 11% do tecido cardíaco total analisado no grupo não tratado para 2,35% do tecido cardíaco total analisado no grupo tratado com Ml e DCI, correspondendo a uma diminuição da fibrose cardíaca intersticial em cerca de 79% no grupo de tratamento em relação ao controle não tratado. Descrição Detalhada da Invenção

[0018] A seguir, são providas definições de vários termos e expressões usados no presente pedido para descrever a invenção. Deve ser entendido que as definições de termos e expressões usados em mais de um aspecto ou realização da invenção se aplicam igualmente a qualquer aspecto ou realização da invenção aqui descrita, na qual esses termos e expressões aparecem. Isso se aplica igualmente, independentemente de onde, isto é, qual seção, no presente pedido de patente, tais termos são definidos ou discutidos.

[0019] Além disso, embora o presente pedido de patente mencione realizações distintas, deve ser entendido que qualquer realização e as características nela contidas podem ser livremente combinadas com qualquer outra realização e as características nela contidas, mesmo na ausência de uma declaração explícita para esse efeito. Tais combinações de uma realização com outra, ou de uma ou mais características em qualquer realização com uma ou mais características em qualquer outra realização, pertencem, assim, à descrição do presente pedido de patente conforme depositado e como entendido pelo técnico no assunto.

[0020] Neste pedido de patente, o uso do singular (por exemplo, “um(a)” ou “o, a”) pode incluir o plural, a menos que seja especificamente indicado de outra forma. Além disso, o uso do termo “incluindo”, bem como de outras formas gramaticais, tais como “inclui” e “incluído”, não é limitativo.

[0021] Como usado aqui, o termo “compreendendo” tem o amplo significado padrão de “incluindo”, “abrangendo” ou “contendo”. Inclui o(s) elemento(s) explicitamente citado(s) e também permite, mas não requer, a presença de outro(s) elemento(s) não citado(s). Além desse significado amplo, como usado aqui, o termo “compreendendo” também abrange o significado limitante “consistindo em”, de acordo o qual apenas o(s) elemento(s) explicitamente citado(s) e nenhum(ns) outro(s) está(ão) presente(s). Além disso, o termo “compreendendo” também inclui o significado de “consistindo essencialmente em”, o que significa que outro(s) elemento(s) pode(m) estar presente(s) além daqueles explicitamente citados, desde que os elementos presentes adicionalmente não alterem o efeito técnico alcançado pelo(s) elemento(s) explicitamente citado(s).

[0022] Como aqui usado, o termo “cerca de” quando se refere a um valor específico, por exemplo, um ponto final ou pontos finais de uma faixa, abrange e revela, além do próprio valor especificamente citado, uma certa variação em torno do valor especificamente citado. Tal variação pode, por exemplo, resultar da variabilidade normal da medição, por exemplo, na pesagem ou repartição de várias substâncias por métodos conhecidos do técnico no assunto. O termo “cerca de” deve ser entendido como abrangendo e revelando uma faixa de variabilidade acima e abaixo e valor específico indicado, os ditos valores percentuais sendo relativos ao próprio valor citado específico, como segue. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 5,0%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 4,9%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 4,8%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 4,7%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 4,6%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 4,5%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 4,4%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 4,3%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 4,2%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 4,1%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 4,0%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 3,9%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 3,8%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 3,7%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 3,6%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 3,5%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 3,4%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 3,3%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 3,2%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 3,1%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 3,0%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 2,9%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 2,8%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 2,7%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 2,6%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 2,5%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 2,4%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 2,3%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 2,2%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 2,1%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 2,0%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 1,9%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 1,8%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 1,7%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 1,6%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 1,5%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 1,4%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 1,3%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 1,2%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 1,1%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 1,0%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 0,9%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 0,8%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 0,7%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 0,6%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 0,5%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 0,4%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 0,3%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de ± 0,2%. O termo “cerca de” pode abranger e revelar variabilidade de 0,1%. O termo “cerca de”, em referência ao valor citado específico, pode abranger e revelar esse próprio valor particular exato, independentemente de qualquer menção explícita de que esse valor particular exato está incluído; e mesmo na ausência de uma indicação explícita de que o termo “cerca de” inclui o valor citado exato particular, esse valor particular exato ainda está incluído na faixa de variação criada pelo termo “cerca de” e, portanto, é revelado. Salvo indicação em contrário, se o termo “cerca de” for citado antes do primeiro ponto final de uma faixa numérica, este termo refere- se ao primeiro ponto final da faixa e ao segundo ponto final da faixa. Por exemplo, uma faixa citada de “cerca de X a Y” deve ser lida como “cerca de X a cerca de Y”. O mesmo se aplica a uma faixa citada de razões de peso. Por exemplo, uma faixa citada de razões de peso de “cerca de X:Y-A:B” deve ser lida como uma razão em peso de “(cerca de X):(cerca de Y) - (cerca de A):(cerca de B)”.

[0023] Salvo indicação em contrário, a designação de uma faixa no presente pedido de patente usando um hífen (“-”) que separa dois valores entre parênteses X e Y, ou duas razões entre parênteses, deve ser entendida como significando e revelando a faixa especificada na qual ambos os valores de ponto final X e Y estão incluídos. O mesmo se aplica a uma faixa expressa como “de X a Y”. Por conseguinte, as expressões de faixas como “X - Y”, “de X a Y”, “de X a Y”, “de X - Y” e “de X - Y” devem ser entendidas equivalentemente como significando e revelando uma faixa que abrange o valor final X, todos os valores entre X e Y, bem como o valor final Y. Em contraste, a designação de uma faixa no presente pedido de patente usando a palavra “entre” dois valores entre parênteses anteriores X e Y, ou duas razões entre parênteses, deve ser entendida como significando e revelando a faixa especificada na qual ambos os valores de ponto final X e Y são excluídos, mas todos os valores entre os valores de ponto final especificados X e Y são incluídos.

[0024] Como exposto acima, a presente invenção refere-se ao inositol para uso em um método de tratamento ou prevenção de fibrose muscular reativa em um indivíduo. Em um aspecto relacionado, a presente invenção pertence a um método de tratamento de fibrose muscular reativa em um indivíduo em necessidade ou potencial necessidade deste, que compreende a etapa de administração de inositol ao dito indivíduo. Em um aspecto adicional relacionado, a presente invenção pertence a um uso de inositol na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de fibrose muscular reativa em um indivíduo. Em algumas realizações dos aspectos mencionados acima, a fibrose muscular reativa é fibrose cardíaca. Em algumas realizações, a fibrose cardíaca é fibrose cardíaca perivascular, fibrose cardíaca intersticial ou tanto fibrose cardíaca perivascular quanto fibrose cardíaca intersticial.

[0025] Como usado aqui, o termo “indivíduo” refere-se a um mamífero, preferencialmente um ser humano. O indivíduo pode estar precisando tratar a fibrose muscular reativa, por exemplo, fibrose cardíaca. Em tais casos, essa necessidade normalmente foi determinada anteriormente pela obtenção de um diagnóstico de fibrose muscular reativa, em particular um diagnóstico de fibrose cardíaca, por exemplo, um diagnóstico de fibrose cardíaca perivascular, um diagnóstico de fibrose cardíaca intersticial ou diagnoses combinadas de ambas as fibroses cardíacas perivascular e intersticial. Em tais casos, nos quais um diagnóstico ou diagnósticos de uma condição patológica ou condições patológicas já existem, a invenção, conforme aqui estabelecida, pode ser implementada para tratar a patologia existente (por exemplo, fibrose reativa, que é reparável), enquanto simultaneamente impede o desenvolvimento de outras patologias (por exemplo, fibrose reativa e/ou fibrose reparadora). No entanto, também é contemplado que o objeto da invenção, conforme estabelecido aqui, possa ser aplicado a indivíduos suspeitos de ter necessidade deste. Tais indivíduos normalmente não foram anteriormente diagnosticados para fibrose muscular reativa, por exemplo, fibrose cardíaca, por exemplo, fibrose cardíaca perivascular ou fibrose cardíaca intersticial, mas tais indivíduos podem estar em risco de desenvolver essa condição. Por exemplo, indivíduos com sobrepeso ou obesos, indivíduos com diagnóstico positivo para um estado pré-diabético ou diabético e indivíduos afetados por MetS ou mais geralmente por dismetabolismos correm risco de desenvolver fibrose muscular reativa, em particular fibrose cardíaca. A invenção descrita aqui também prevê a administração de inositol(s) a um indivíduo que não foi anteriormente diagnosticado para fibrose muscular reativa, por exemplo fibrose cardíaca, com o objetivo de inibir o desenvolvimento de (por exemplo, outra) fibrose muscular reativa, em particular fibrose cardíaca.

[0026] Por conseguinte, como aqui usado, o termo “tratar” ou variantes gramaticalmente relacionadas deste, tais como “tratamento”, “tratando” etc. significa a melhoria, mesmo que temporariamente, abrangendo, mas não exigindo a abolição completa de um estado patológico. No sentido mais amplo, o tratamento de fibrose muscular reativa, pelos usos médicos e métodos de tratamento aqui mencionados, significa alcançar pelo menos uma reversão parcial do tecido fibrótico disfuncional para seu estado anteriormente funcional. Em particular, o tratamento no presente sentido abrange a restauração de arquitetura e função adequadas dos órgãos nos órgãos nos quais o tecido fibrótico se desenvolveu. Por exemplo, no caso de o órgão ser o coração e a fibrose muscular reativa ser fibrose cardíaca, o tratamento incluiria a redução de fibroblastos e proteínas da matriz extracelular (ECM) no tecido fibrótico para restaurar o tecido cardíaco funcional.

[0027] Como usado aqui, o termo “fibrose muscular reativa” refere-se a uma condição na qual o tecido muscular saudável é remodelado devido a um insulto metabólico crônico para conter quantidades aumentadas de fibroblastos e proteínas de ECM, levando a uma função patológica alterada. Em certas realizações aqui, a fibrose muscular reativa é fibrose cardíaca, na qual o tecido muscular é tecido cardíaco. Entende-se que o termo “fibrose cardíaca”, conforme aqui usado e revelado, denota uma subforma de “fibrose muscular reativa”. Por conseguinte, o termo “fibrose cardíaca” deve ser entendido como significando e revelando “fibrose cardíaca reativa”, mesmo que o termo “reativo” não seja citado como modificação de “fibrose cardíaca”. Em certas realizações aqui, a fibrose cardíaca é fibrose cardíaca perivascular ou fibrose cardíaca intersticial. Em certas realizações, a fibrose cardíaca é uma combinação de fibrose cardíaca perivascular e fibrose cardíaca intersticial.

[0028] Como usado aqui, o termo “prevenir” ou variantes gramaticalmente relacionadas, tais como “prevenção”, refere-se a cenários em que os usos médicos e métodos de tratamento aqui descritos são aplicados para evitar a possível, suspeita ou esperada ocorrência de fibrose muscular reativa, tal como fibrose cardíaca. Tal suspeita de que a fibrose muscular reativa, tal como fibrose cardíaca, possa derivar (mesmo na ausência de um diagnóstico correspondente) do histórico do indivíduo, por exemplo, se o indivíduo já havia sofrido anteriormente de fibrose muscular reativa que havia sido tratada anteriormente. Em tal cenário, pode haver uma suspeita justificada de que a fibrose muscular reativa tratada anteriormente, por exemplo, fibrose cardíaca, possa ocorrer novamente.

[0029] Como usado aqui, o termo “inositol” abrange e revela a substância que tem a fórmula química C 6H12O6 e uma estrutura de acordo com qualquer um dos 9 isômeros conhecidos de inositol, isto é:

[0030] Em uma realização preferida da presente invenção, o inositol é mioinositol (MI). Em uma realização preferida adicional da presente invenção, o inositol é uma combinação de Ml e pelo menos um isômero de inositol diferente de MI (a seguir “inositol não MI”). Em uma realização preferida adicional da presente invenção, o pelo menos um inositol não MI inclui D-quiroinositol (DCI). Em outra realização preferida da presente invenção, o inositol compreende uma combinação de Ml e DCI em qualquer respectiva razão em peso.

[0031] Em uma realização, a respectiva razão em peso de Ml para DCI (MI:DCI) em uma combinação destes pode vantajosamente ser de cerca de 100:1 a cerca de 10:1. Em uma realização adicional, a respectiva razão em peso de MI:DCI em uma combinação destes pode estar vantajosamente entre 100:1 e 10:1. Em uma realização adicional, a respectiva razão em peso de MI:DCI em uma combinação destes pode vantajosamente variar de cerca de 80:1 a cerca de 20:1. Em uma realização adicional, a respectiva razão em peso de MI:DCI em uma combinação destes pode estar vantajosamente entre 80:1 e 20:1. Em uma realização adicional, a respectiva razão em peso de MI:DCI em uma combinação destes pode vantajosamente variar de cerca de 60:1 a cerca de 30:1. Em uma realização adicional, a respectiva razão em peso de MI:DCI em uma combinação destes pode estar vantajosamente entre 60:1 e 30:1. Em uma realização adicional, a respectiva razão em peso de MI:DCI em uma combinação destes pode vantajosamente variar de cerca de 50:1 a cerca de 35:1. Em uma realização adicional, a respectiva razão em peso de MI:DCI em uma combinação destes pode estar vantajosamente entre 50:1 e 35:1. Em uma realização especialmente preferida adicional, a respectiva razão em peso de MI:DCI em uma combinação destes pode vantajosamente estar entre 40:1 ou cerca de 10:1. Em uma realização especialmente preferida adicional, a respectiva razão em peso de MI:DCI em qualquer combinação destes pode vantajosamente ser 40:1 ou 10:1

[0032] Como usado aqui, o termo “razão em peso”, como se aplica às quantidades relativas de duas substâncias, por exemplo, na composição denota a razão do peso de um composto em relação ao peso de outro composto na respectiva composição. Em particular, a razão em peso não leva em consideração o peso de quaisquer cargas, excipientes, diluentes etc. que, além das substâncias para as quais a razão em peso é especificada, também possam estar presentes na combinação ou composição. Como um exemplo não vinculativo particular, uma composição compreendendo uma razão em peso de MI:DCI de cerca de 40:1 denota uma composição na qual, em peso, a quantidade de Ml excede a de DCI por um fator de cerca de 40, independentemente do peso de quaisquer cargas adicionais, excipientes, diluentes etc. que possam estar presentes na composição. No caso de uma combinação de inositóis ser outra coisa que não uma combinação na forma sólida, uma razão em peso especificada pertence às quantidades em peso de componentes nessa combinação em sua forma sólida correspondente, antes da solubilização, emulsificação, suspensão etc. na combinação de indivíduo. Entende-se que, no caso de uma mistura de diferentes tipos de inositol, o peso de “inositol”, por exemplo, no sentido de qualquer uma das razões de peso mencionadas aqui, será a soma de todos os tipos de inositol presentes.

[0033] Como usado aqui, o termo “combinação” refere-se ao acoplamento de Ml e pelo menos um inositol não MI para fins de sua coadministração a um indivíduo dentro de um determinado regime de tratamento. Um determinado regime de tratamento pode compreender múltiplas coadministrações repetidas de inositol e pelo menos um inositol não MI durante um período de tempo predeterminado, por exemplo, mais de 1 mês, mais de 2 meses, mais de 3 meses, mais de 4 meses ou mais de 5 meses ou mais, sendo preferido um período de tempo de pelo menos 3 meses. A coadministração de Ml e pelo menos um inositol não MI pode ser repetida várias vezes ao dia, por exemplo, uma vez, duas vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes ou mais, uma repetição cerca de duas vezes ao dia sendo preferida. Isto é, a coadministração de Ml e pelo menos um inositol não MI é repetida por um período de tempo predeterminado, e a soma dos casos de coadministração nesse período de tempo predeterminado constitui o regime profilático ou terapêutico.

[0034] O acoplamento de Ml e pelo menos um inositol não MI, entendido por uma “combinação” dessas duas substâncias, não precisa ser físico, nem implica simultaneidade de administração. A referência a uma “combinação” de Ml e pelo menos um inositol não MI, portanto, abrange e revela múltiplas possibilidades em relação à via e época da administração das respectivas substâncias. Abrangido e revelado no significado do termo “combinação” está, por exemplo, o acoplamento de Ml e pelo menos um inositol não MI para administração simultânea pela mesma via, administração simultânea por vias diferentes, administração cronologicamente escalonada (isto é, não simultânea) pela mesma via ou administração cronologicamente escalonada (isto é, não simultânea) por diferentes vias. Qualquer uma das vias de administração descritas aqui pode ser combinada de qualquer maneira, embora seja geralmente preferível que a via seja oral. Especialmente preferível é a administração simultânea de Ml e pelo menos um inositol não MI pela via oral, por exemplo, quando Ml e pelo menos um inositol não MI estão presentes em uma composição, por exemplo, em uma das composições da invenção aqui estabelecidas, por exemplo, na forma de um comprimido, cápsula dura, cápsula de gel macia (softgel) ou pó, por exemplo, sob a forma de sachê, para ingestão.

[0035] A administração simultânea de Ml e pelo menos um inositol não MI pela mesma via pode, por exemplo, assumir a forma de Ml e pelo menos um inositol não MI ser compreendido na mesma composição física, essa composição sendo administrada no, por exemplo, ingerida pelo, indivíduo para que o Ml e pelo menos um inositol não MI atinjam o corpo pela mesma via, por exemplo, pela via oral, ao mesmo tempo. O acoplamento de Ml e pelo menos um inositol não MI para administração escalonada (isto é, não simultânea) dentro de uma dada coadministração também é possível, e também é abrangido e revelado no termo “combinação”. A ordem de administração de Ml e pelo menos um inositol não MI não é particularmente importante; a administração cronologicamente escalonada (isto é, não simultânea) de Ml e pelo menos um inositol não MI pode abranger a administração anterior de Ml e a administração subsequente de pelo menos um inositol não MI, ou administração anterior de pelo menos um inositol não MI e administração subsequente de Ml. Por exemplo, a administração escalonada (isto é, não simultânea) de Ml e pelo menos um inositol não MI pela mesma via pode assumir a forma de administração oral inicial de pelo menos um inositol não MI, seguida pela administração oral de Ml; acoplamento de Ml e pelo menos um inositol não MI desta maneira se enquadra dentro do significado de, e é revelado por, “combinação”, conforme aqui usado. Por outro lado, a administração escalonada (isto é, não simultânea) de Ml e pelo menos um inositol não MI por vias diferentes pode, por exemplo, assumir a forma de administração oral inicial de pelo menos um inositol não MI, seguida pela administração de Ml por exemplo, supositório; acoplamento de Ml e pelo menos um inositol não MI de tais maneiras também se enquadra no significado de, e é revelado por, “combinação”, conforme aqui usado.

[0036] Como usado aqui, o termo “não simultaneamente” significa que os diferentes isômeros do inositol, por exemplo, Ml e pelo menos um inositol não

MI, por exemplo, DCI, são administrados de maneira cronologicamente escalonada, isto é, em momentos diferentes. A administração refere-se a uma respectiva coadministração de tal(is) inositol(is) dentro de um regime mais amplo de tratamento ou profilaxia. Por exemplo, uma realização envolve administrar Ml ao indivíduo antes de administrar pelo menos um inositol não MI ao indivíduo. Outra realização envolve a administração de Ml ao indivíduo após a administração de pelo menos um inositol não MI ao indivíduo. Entende-se que tal administração não simultânea denota qualquer respectivo caso de coadministração de diferentes isômeros de inositol, por exemplo, Ml e pelo menos um inositol não MI, por exemplo, DCI, dentro do contexto mais amplo do regime geral de tratamento. Como mencionado aqui, independentemente da ordem de administração, isto é, por exemplo, Ml primeiro e inositol não MI, por exemplo, DCI segundo ou vice-versa, a respectiva administração combinada de isômeros de inositol pode ser pela mesma via ou por diferentes vias.

[0037] Em uma realização adicional, os vários isômeros de inositol são administrados ao indivíduo simultaneamente. Como mencionado acima, a administração simultânea de vários isômeros de inositol pode ser realizada pela mesma via ou por diferentes vias. Mais tipicamente, será mais vantajoso e conveniente efetuar a administração simultânea de múltiplos isômeros de inositol pela mesma via, preferencialmente por uma via de administração oral. Isso será realizado com mais frequência combinando os isômeros de inositol a serem administrados na mesma composição, por exemplo, na forma de um comprimido, incluindo, mas não limitado a um comprimido efervescente, um pó (especialmente apresentado na forma de um sachê), uma cápsula dura, uma cápsula de gel macia (softgel), um xarope, uma pastilha moldada, um trocisco ou uma pastilha.

[0038] Não há restrições particulares quanto à duração de tempo entre a administração de Ml e pelo menos um inositol não MI no caso de a coadministração ser cronologicamente escalonada, isto é, não simultânea, mas geralmente será mais eficaz e conveniente quando qualquer intervalo entre a administração de Ml e pelo menos um inositol não MI for breve, aproximando- se da simultaneidade, por exemplo, na ordem dos minutos. Em alguns casos, tal intervalo pode se estender até uma hora ou várias horas entre as respectivas administrações. Em alguns casos, então, no caso que a coadministração de Ml e pelo menos um inositol não MI é cronologicamente escalonada, o intervalo entre as administrações em alguns casos pode ser de até 12 horas. No entanto, mesmo no caso em que o Ml e pelo menos um inositol não MI são administrados de maneira cronologicamente escalonada, seja pela mesma via ou por diferentes vias, o termo “combinação” significa que uma dada coadministração de ambos Ml e pelo menos um inositol não MI dentro de qualquer regime terá sido concluída, isto é, ambas as substâncias terão sido administradas no momento em que a respectiva próxima coadministração de Ml e pelo menos um inositol não MI (que por si só pode ser novamente simultânea ou cronologicamente escalonada pela mesma via ou por diferentes vias, de uma maneira correspondente, são diferentes da escalonagem cronológica e das vias da coadministração anterior) dentro do mesmo regime.

[0039] No caso em que Ml e o pelo menos um inositol não MI são administrados ao indivíduo simultaneamente, o Ml e pelo menos um inositol não MI estão de preferência presentes em uma composição compreendendo o Ml e pelo menos um inositol não MI.

[0040] Como usado aqui, o termo “composição” abrange e revela qualquer entidade física compreendendo ou consistindo em ou consistindo essencialmente nas respectivas substâncias citadas, por exemplo, compreendendo ou consistindo em ou consistindo essencialmente em Ml e pelo menos um inositol não MI. A forma física da composição não é restrita. Por exemplo, o termo “composição” abrange e revela um pó no qual as substâncias citadas estão presentes na forma de pó. Como um exemplo adicional, o termo “composição” também abrange e revela uma solução líquida na qual as substâncias citadas estão presentes na forma solubilizada. Como um exemplo adicional, o termo “composição” também abrange e revela uma emulsão na qual as substâncias citadas estão presentes. Como um exemplo adicional, o termo “composição” também abrange e revela uma suspensão na qual as substâncias citadas estão presentes. Como um exemplo adicional, o termo “composição” também abrange e revela misturas nas quais o Ml está em uma forma, por exemplo, um sólido tal como um pó, enquanto o inositol não MI está em outra forma, por exemplo, um líquido. Em particular, o termo “composição” pode ser uma “composição farmacêutica”, como aqui definida abaixo, e pode ser formulada para uma via de administração desejada. Como usado e revelado aqui, o termo “composição” também pode ser uma composição adequada para administração oral, por exemplo, na forma de um comprimido, incluindo, mas não limitado a um comprimido efervescente ou um comprimido de multicamadas, um pó, por exemplo, na forma de um sachê, uma cápsula dura, uma cápsula de gel macia (softgel), um xarope, uma pastilha moldada, um trocisco ou um lozenge, uma pastilha, por exemplo, uma pastilha em goma, uma pomada ou uma preparação líquida. Em certas realizações especialmente preferidas da invenção, a “composição” compreendendo inositol, por exemplo Ml, sozinha ou em combinação com pelo menos um inositol não MI, pode estar na forma de uma cápsula de gel macia. Em certas outras realizações especialmente preferidas da invenção, a “composição” compreendendo inositol, por exemplo Ml, sozinho ou em combinação com pelo menos um inositol não MI, talvez na forma de um pó. O termo “composição” também pode ser uma composição adequada para administrar por via não oral, por exemplo, na forma de um supositório, um comprimido, uma cápsula dura, uma cápsula de gel macia, um creme, um gel, um emplastro ou um líquido. As formas de dosagem adicionais da composição, bem como as ditas vias de administração, são apresentadas abaixo.

[0041] Nos usos médicos e métodos de tratamento aqui descritos, é contemplado que o inositol pode ser administrado em combinação com uma ou mais substâncias adicionais.

[0042] Por exemplo, o inositol pode ser administrado em combinação com uma fonte de folato. A inclusão de uma fonte de folato para administração em combinação com o inositol de acordo com os usos médicos e métodos de tratamento aqui apresentados pode ser especialmente vantajosa em caso de fibrose cardíaca A ingestão de folato reduz os níveis de homocisteína e a hiper- homocisteinemia é considerada um fator de risco independente para doença cardiovascular. Como usado aqui, o termo “fonte de folato” ou termos gramaticalmente relacionados, tais como “fonte de folato” significa qualquer composto que, quando introduzido no corpo, provê uma fonte de folato ao corpo. Uma tal fonte de folato é o ácido fólico que tem a definição aceita na técnica do composto de fórmula química C 19H19N7O6, designado ácido N-(4- {[(2-amino-4-oxo-1,4-di-hidropteridin-6-il)metil]amino}benzoil)-L-glutâmico (designação IUPAC ácido (2S)-2-[[4-[(2-amino-4-oxo-1H-pteridin-6- il)metilamino]benzoil]amino]pentanodioico) e que tem a estrutura química: .

[0043] Uma fonte de folato também pode ser o próprio folato, por exemplo, em uma das formas de sal do ácido fólico desprotonado. Outra fonte adequada de folato é o 5-metiltetra-hidrofolato.

[0044] No caso de o inositol ser administrado em combinação com uma fonte de folato, por exemplo, folato, a razão em peso da fonte de inositol:folato pode ser de cerca de 1:0,004. Entende-se que o tipo específico de inositol na composição da invenção pode ser qualquer um dos isômeros de inositol ou misturas destes apresentados acima. Por exemplo, uma realização dos usos médicos e métodos de tratamento aqui descritos pode envolver a administração combinada de cerca de 2000 mg de inositol e cerca de 200 µg de ácido fólico. Uma realização adicional dos usos médicos e métodos de tratamento aqui descritos pode envolver a administração combinada de cerca de 2000 mg de mioinositol e cerca de 200 µg de ácido fólico. Uma realização adicional dos usos médicos e métodos de tratamento aqui descritos pode implicar a administração combinada de uma combinação de Ml e DCI em qualquer razão em peso, em particular uma respectiva razão em peso MI:DCI de cerca de 40:1 e cerca de 200 µg de ácido fólico.

[0045] Como outro exemplo, o inositol nos usos médicos e métodos de tratamento aqui descritos também pode ser administrado em combinação com um ou mais polifenóis. A inclusão de um ou mais polifenóis para administração em combinação com o inositol de acordo com os usos médicos e métodos de tratamento aqui apresentados pode ser especialmente vantajosa se a fibrose muscular reativa a ser evitada ou tratada for fibrose cardíaca. Como exemplo, os polifenóis podem derivar de cacau, azeite, uva e romã. Os polifenóis de cacau são conhecidos por terem um efeito positivo na doença cardiovascular; polifenóis de azeite de oliva, como o hidroxitirosol, são conhecidos por potentes efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios, entre outros: a importância na proteção de lipoproteínas de baixa densidade, e, consequentemente, sua implicação na redução do risco de doença cardiovascular, tem sido relatada. Portanto, no caso de a fibrose muscular reativa ser fibrose cardíaca, é esperado que outras patologias cardíacas além da fibrose cardíaca possam existir. Em tais cenários, a inclusão de um ou mais polifenóis na administração em combinação com o inositol pode representar uma maneira eficiente de alcançar efeitos de melhoria paralela.

[0046] Como outro exemplo, o inositol pode ser administrado em combinação com um ou mais carotenoides. A inclusão de um ou mais carotenoides para administração em combinação com o inositol de acordo com os usos médicos e métodos de tratamento aqui apresentados pode ser especialmente vantajosa se a fibrose muscular reativa a ser evitada ou tratada for fibrose cardíaca. Os carotenoides podem reduzir o risco de doenças cardiovasculares, impedindo a oxidação do colesterol nas artérias. Um possível carotenoide pode ser a fucoxantina, um carotenoide específico encontrado em algas marinhas marrons, cuja ingestão demonstrou reduzir o peso corporal.

[0047] Como descrito acima, a presente invenção refere-se ao tratamento e à prevenção de fibrose muscular reativa, em particular fibrose cardíaca. Tipos específicos de fibrose cardíaca tratáveis pela presente invenção incluem fibrose cardíaca perivascular e fibrose cardíaca intersticial. Uma composição que compreende inositol, por exemplo Ml sozinho ou em combinação com pelo menos um inositol não MI, por exemplo DCI, pode vantajosamente ser provida em uma forma adequada para permitir que o inositol ou a combinação de inositol seja absorvida no corpo. Como tal, uma composição na qual o inositol ou a combinação de inositol é administrada será geralmente fabricada de acordo com os processos estabelecidos para a fabricação de produtos farmacêuticos.

[0048] Por conseguinte, em uma realização, a composição da invenção é uma composição farmacêutica. As composições da invenção, incluindo composições farmacêuticas, podem ainda compreender pelo menos um ingrediente farmaceuticamente aceitável. Embora a composição da invenção, incluindo a composição farmacêutica, possa ela própria ser administrada a um indivíduo, deve-se entender que a adição de um ou mais ingredientes farmaceuticamente aceitáveis além do inositol, por exemplo, Ml sozinho ou em combinação com pelo menos um inositol não MI, pode ser vantajosa em tornar a composição mais adequada para administração direta a um indivíduo por uma determinada via predeterminada. Por conseguinte, a “composição farmacêutica”, pode ser formulada para compreender, além do(s) inositol (s), um ingrediente farmaceuticamente aceitável que torna a composição mais adequada ou especialmente adequada para administração direta a um indivíduo por uma determinada via, sem exames adicionais. Esta adequação pode pertencer a várias vias de administração diferentes, incluindo oral, parenteral, transmucosa, vaginal ou perivaginal, tópica, transdérmica ou intravesical, conforme descrito a seguir. Onde presentes, e por meio de ilustração não limitativa, tais ingredientes, bem como seu impacto vantajoso na adequação da composição inventiva para diferentes vias de administração são indicados abaixo. a) Formulação para a adequação à administração oral

[0049] Uma composição adequada para administração oral pode ser preparada, embalada ou vendida na forma de uma unidade de dose sólida discreta, incluindo um sachê (por exemplo, um pó em um sachê), um comprimido, uma cápsula dura ou mole, uma pastilha moldada, um trocisco, ou uma pastilha, cada um contendo uma quantidade predeterminada de inositol(is) em uma razão como aqui especificado. Outras formulações adequadas para administração oral incluem uma formulação em pó ou granular, uma suspensão aquosa ou oleosa, uma solução aquosa ou oleosa ou uma emulsão. Como usado aqui, um líquido “oleoso” compreende uma molécula líquida contendo carbono que exibe um caráter menos polar que a água.

[0050] É especialmente preferido que a unidade de dose sólida discreta da composição da invenção esteja na forma de um pó, especialmente apresentada na forma de um sachê. Como usado aqui, o termo “sachê” refere- se a uma bolsa vedada contendo a composição da invenção. A bolsa pode ser feita de papel, papel de cera, papel plastificado ou uma combinação de papel e papel alumínio. O material do qual o sachê é formado é preferencialmente impermeável à umidade ambiente e outros contaminantes atmosféricos em potencial, de modo que, ao vedar o dito sachê, a composição inventiva na forma de um pó nela contido permanece sob uma forma de fluxo livre até o uso.

[0051] Um comprimido compreendendo o(s) inositol(is), por exemplo, Ml e pelo menos um inositol não MI em qualquer uma das razões de peso acima, pode, por exemplo, ser fabricado por compressão ou moldagem do(s) inositol(is) com um ou mais ingredientes adicionais. Os comprimidos prensados podem ser preparados prensando, em um dispositivo adequado, inositol(is) em uma forma de fluxo livre, como uma preparação em pó ou granular, opcionalmente misturado com um ou mais de um aglutinante, um lubrificante, um excipiente,

um agente ativo de superfície e um agente dispersante. Os comprimidos moldados podem, por exemplo, ser feitos moldando, em um dispositivo adequado, inositol(is), um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos líquido suficiente para umedecer a mistura.

[0052] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados na fabricação de comprimidos incluem, mas não estão limitados a: diluentes inertes, agentes de granulação e desintegração, agentes de ligação e agentes lubrificantes. Os agentes dispersantes conhecidos incluem, mas não estão limitados a: amido de batata e glicolato de amido de sódio. Os agentes ativos de superfície conhecidos incluem, mas não estão limitados a: lauril sulfato de sódio. Os diluentes conhecidos incluem, mas não estão limitados a: carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, celulose microcristalina, fosfato de cálcio, hidrogeno fosfato de cálcio e fosfato de sódio. Os agentes de granulação e desintegração conhecidos incluem, mas não estão limitados a: amido de milho e ácido algínico. Os agentes de ligação conhecidos incluem, mas não estão limitados a: gelatina, acácia, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulose. Os agentes lubrificantes conhecidos incluem, mas não estão limitados a: estearato de magnésio, ácido esteárico, sílica e talco.

[0053] Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos usando métodos conhecidos para alcançar desintegração retardada no trato gastrointestinal de um indivíduo, proporcionando, assim, liberação sustentada e absorção do(s) inositol(is). Após a ingestão, uma composição será vantajosamente liberada antes da passagem para o intestino delgado, onde a reabsorção primária de inositol ocorre. A título de exemplo, um material tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser usado para revestir comprimidos. Os comprimidos podem ainda compreender um agente adoçante, um agente aromatizante, um agente corante, um conservante ou alguma combinação destes, a fim de prover uma preparação farmaceuticamente atraente e palatável.

[0054] As cápsulas duras compreendendo o(s) inositol(is) podem ser feitas usando uma composição fisiologicamente degradável, tais como derivados de gelatina ou celulose. Tais cápsulas duras compreendem o(s) inositol(is) e podem ainda compreender ingredientes adicionais, incluindo, por exemplo, um diluente sólido inerte, tal como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim.

[0055] As cápsulas de gelatina mole que compreendem o(s) inositol(is) podem ser preparadas usando uma composição fisiologicamente degradável, tal como gelatina combinada com um plastificante (isto é, glicerol) como componente básico do invólucro de gelatina mole. As cápsulas de gelatina mole podem conter uma solução líquida ou semissólida, suspensão ou pré-concentrado de microemulsão. O enchimento da cápsula mole compreende o(s) inositol(is), que pode(m) ser misturado(s) com água ou um meio oleoso, tal como óleo de amendoim, parafina líquida, azeite, óleo de soja, óleo de girassol, uma lecitina tal como, por exemplo, lecitina de soja ou lecitina de girassol, triglicerídeos de cadeia média, oleato de poliglicerol, cera de abelha, mono e diglicerídeos de ácidos graxos, ou combinações de qualquer um dos itens acima.

[0056] As formulações líquidas que são especialmente adequadas para administração oral podem ser preparadas, embaladas e vendidas na forma líquida ou na forma de um produto seco destinado à reconstituição com água ou outro veículo adequado antes da ingestão.

[0057] As suspensões líquidas podem ser preparadas usando métodos convencionais para alcançar a suspensão do(s) ingrediente(s) ativo(s) em um veículo aquoso ou oleoso. Veículos aquosos incluem, por exemplo, água e solução salina isotônica. Os veículos oleosos incluem, por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico, óleos vegetais tais como amendoim, azeitona, gergelim ou óleo de coco, óleos vegetais fracionados e óleos minerais tais como parafina líquida. As suspensões líquidas podem ainda compreender um ou mais ingredientes adicionais, incluindo, mas não limitados a: agentes de suspensão, agentes dispersantes ou umectantes, agentes emulsificantes, demulcentes, conservantes, tampões, sais, aromas, agentes corantes e adoçantes. As suspensões oleosas podem ainda compreender um agente espessante. Os agentes de suspensão conhecidos incluem, mas não estão limitados a: xarope de sorbitol, gorduras comestíveis hidrogenadas, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto, goma acácia e derivados de celulose tal como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose. Os agentes dispersantes ou umectantes conhecidos incluem, mas não estão limitados a: fosfatídeos de ocorrência natural, tais como lecitina, produtos de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo, com um álcool alifático de cadeia longa, com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um hexitol ou com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido hexitol (por exemplo, estearato de polioxietileno, heptadecaetileno-oxicetanol, mono-oleato de polioxietileno sorbitol e mono- oleato de polioxietileno sorbitano, respectivamente). Os agentes emulsificantes conhecidos incluem, mas não estão limitados a: lecitina e acácia. Os conservantes conhecidos incluem, mas não estão limitados a, para- hidroxibenzoatos de metila, etila ou n-propila, ácido ascórbico e ácido sórbico. Os agentes adoçantes conhecidos incluem, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol, sacarose e sacarina. Os agentes espessantes conhecidos para suspensões oleosas incluem, por exemplo, cera de abelha, parafina dura e álcool cetílico.

[0058] As formulações em pó e granulares de uma composição adequada para aplicação na presente invenção, por exemplo, uma composição farmacêutica, podem ser preparadas usando métodos conhecidos. Tais formulações podem ser administradas diretamente a um indivíduo, usado, por exemplo, para formar sachê ou comprimidos, encher cápsulas ou preparar uma suspensão ou solução aquosa ou oleosa por adição de um veículo aquoso ou oleoso neste. Cada uma dessas formulações pode ainda compreender um ou mais agentes dispersantes ou umectantes, um agente de suspensão e um conservante. Os excipientes adicionais, tais como agentes de enchimento e adoçantes, aromatizantes ou agentes corantes, também podem ser incluídos nessas formulações.

[0059] Uma composição também pode ser preparada, embalada ou vendida na forma de emulsão de óleo em água ou uma emulsão de água em óleo. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como azeite ou óleo de amendoim, um óleo mineral, tal como parafina líquida, ou uma combinação destes. Tais composições podem ainda compreender um ou mais agentes emulsificantes, tais como gomas que ocorrem naturalmente, tal como goma arábica ou goma de tragacanto, fosfatídeos que ocorrem naturalmente, tais como fosfatídeo de soja ou lecitina, ésteres ou ésteres parciais derivados de combinações de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tais como mono-oleato de sorbitano e produtos de condensação de tais ésteres parciais com óxido de etileno, tal como mono-oleato de polioxietileno sorbitano. Essas emulsões também podem conter ingredientes adicionais, incluindo, por exemplo, agentes adoçantes ou aromatizantes.

[0060] Os métodos para impregnar ou revestir um material com uma composição química são conhecidos na técnica e incluem, mas não estão limitados a métodos para depositar ou ligar uma composição química a uma superfície, métodos para incorporar uma composição química na estrutura de um material durante a síntese do material (por exemplo, como com um material fisiologicamente degradável) e métodos de absorção de uma solução ou suspensão aquosa ou oleosa em um material absorvente, com ou sem secagem subsequente. b) Formulação para a adequação à administração parenteral

[0061] Para administração parenteral, uma composição compreendendo inositol(is) pode ser formulada para injeção ou infusão, por exemplo, injeção ou infusão intravenosa, intramuscular ou subcutânea, ou para administração em uma dose em bolus e/ou infusão contínua. As suspensões, soluções ou emulsões em um veículo oleoso ou aquoso, contendo opcionalmente outros agentes, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão, tais como os mencionados acima, podem ser usadas.

[0062] Uma composição compreendendo inositol(is) pode ser tornada especialmente adequada para administração parenteral por formulação com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como água estéril ou solução salina isotônica estéril. Tais formulações podem ser preparadas, embaladas ou vendidas em uma forma adequada para administração em bolus ou para administração contínua. As formulações injetáveis podem ser preparadas, embaladas ou vendidas na forma de dosagem unitária, tais como em ampolas, trituráveis ou não, ou em recipientes de doses múltiplas contendo um conservante. As composições especialmente adequadas para administração parenteral incluem, mas não estão limitadas a: suspensões, soluções, emulsões em veículos oleosos ou aquosos, pastas e formulações implantáveis de liberação sustentada ou biodegradáveis. Tais composições podem ainda compreender um ou mais ingredientes adicionais incluindo, mas não limitados a: agentes de suspensão, de estabilização ou de dispersão. Em uma realização de uma composição que é especialmente adequada para administração parenteral, o ingrediente ativo é provido na forma seca (por exemplo, pó ou granular) para a reconstituição com um veículo adequado (por exemplo, água livre de pirogênio estéril) antes da administração parenteral da composição reconstituída.

[0063] Uma composição adequada para aplicação na presente invenção pode ser preparada, embalada ou vendida na forma de uma suspensão ou solução aquosa ou oleosa injetável estéril. Esta suspensão ou solução pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida e pode compreender, além do(s) ingrediente(s) ativo(s), ingredientes adicionais, tais como os agentes dispersantes, agentes umectantes ou agentes de suspensão aqui descritos. Tais composições injetáveis estéreis podem ser preparadas usando um diluente ou solvente não tóxico, parentericamente aceitável, tal como água ou 1,3-butanodiol, por exemplo. Outros diluentes e solventes aceitáveis incluem, mas não estão limitados a: solução de Ringer, solução isotônica de cloreto de sódio e óleos fixos, tais como mono ou diglicerídeos sintéticos. Outras formulações usuais administradas de forma parenteral incluem aquelas que compreendem o ingrediente ativo na forma microcristalina, em uma preparação lipossômica ou como componente de um sistema de polímero biodegradável. As composições para liberação sustentada ou implantação podem compreender materiais poliméricos ou hidrofóbicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como uma emulsão, uma resina de troca iônica, um polímero moderadamente solúvel ou um sal moderadamente solúvel. c) Formulação para a adequação à administração transmucosa

[0064] Uma composição compreendendo inositol(is), por exemplo, Ml e pelo menos um inositol não MI, pode ser formulada para ser adequada para administração transmucosa. A formulação pode incluir quaisquer substâncias ou unidade de dosagem adequada para aplicação no tecido da mucosa. Por exemplo, o agente ativo selecionado pode ser administrado à mucosa bucal em um comprimido ou emplastro adesivo, administrado sublingualmente colocando uma forma de dosagem sólida sob a língua, administrado lingualmente colocando uma forma de dosagem sólida na língua, administrado nasalmente como gotículas ou um spray nasal, uma formulação líquida de não aerossol ou um pó seco, colocado dentro ou perto do reto (formulações “transrretais”) ou administrado à uretra tal como supositório, pomada ou similar. d) Formulação para a adequação à administração vaginal ou perivaginal

[0065] Uma composição compreendendo inositol(is) também pode ser formulada para ser especialmente adequada para administração vaginal ou perivaginal. As formas de dosagem adequadas para esse fim podem incluir supositórios vaginais, cremes, pomadas, formulações líquidas, pessários, tampões, géis, pastas, espumas ou sprays. O supositório, creme, pomada, formulação líquida, pessário, tampão, gel, pasta, espuma ou spray para administração vaginal ou perivaginal compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do(s) agente(s) ativo(s) selecionado(s) e um ou mais veículos não tóxicos convencionais adequados para administração de fármaco vaginal ou perivaginal. As formas vaginais ou perivaginais da presente invenção podem ser fabricadas usando processos convencionais, como por exemplo revelado em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra. A unidade de dosagem vaginal ou perivaginal pode ser fabricada para se desintegrar rapidamente ou por um período de várias horas. O período de tempo para a desintegração completa pode estar na faixa de cerca de 10 minutos a cerca de 6 horas, por exemplo, menos de cerca de 3 horas. e) Formulação para a adequação à formulações tópicas

[0066] Uma composição que compreende inositol(is) também pode ser formulada para ser especialmente adequada para a administração tópica. As formas de dosagem adequadas para esse fim podem incluir qualquer forma adequada para a aplicação na superfície do corpo e podem compreender, por exemplo, uma pomada, creme, gel, loção, solução, pasta ou similar e/ou podem ser preparadas de modo a conter lipossomas, micelas e/ou microesferas. Em certas realizações, as formulações tópicas aqui são pomadas, cremes e géis. f) Formulação para a adequação à administração transdérmica

[0067] Uma composição que compreende inositol(is) também pode ser formulada para ser especialmente adequada para a administração transdérmica. Como conhecido por um técnico no assunto, a administração transdérmica envolve a administração de compostos farmacêuticos através de passagem percutânea do composto na circulação sistêmica do paciente. Isso pode ser afetado, por exemplo, por adesivos transdérmicos ou dispositivos de iontoforese. Outros componentes além do inositol e alfa lactalbumina também podem ser incorporados aos adesivos transdérmicos. Por exemplo, as composições e/ou os adesivos transdérmicos podem ser formulados com um ou mais conservantes ou agentes bacteriostáticos, incluindo, mas não limitado a: hidroxibenzoato de metila, hidroxibenzoato de propila, clorocresol, cloreto de benzalcônio e similares. As formas de dosagem da composição inventiva para a administração tópica do(s) inositol(is) podem incluir cremes, sprays, loções, géis, pomadas, colírios, gotas nasais, gotas para os ouvidos e similares. Em tais formas de dosagem, os ingredientes da composição inventiva podem ser misturados para formar um creme ou loção branca, lisa, homogênea, opaca com, por exemplo, álcool benzílico a 1% ou 2% (p/p) como um conservante, cera emulsificante, glicerina, palmitato de isopropila, ácido lático, água purificada e solução de sorbitol. Além disso, as composições podem conter polietilenoglicol 400. Elas podem ser misturadas para formar pomadas com, por exemplo, álcool benzílico a 2% (p/p) como conservante, petrolato branco, cera emulsificante e tenox II (hidroxianisol butilado, galato de propila, ácido cítrico, propilenoglicol). Almofadas de tecido ou rolos de material de bandagem, por exemplo, gaze, podem ser impregnados com as composições em solução, loção, creme, pomada ou outra forma semelhante também pode ser usada para a aplicação tópica. As composições também podem ser aplicadas topicamente usando um sistema transdérmico, tal como um adesivo polimérico à base de acrílico com um agente de reticulação resinoso impregnado com a composição e laminado em um suporte impermeável.

[0068] Exemplos de materiais adesivos de contato com a pele adequados incluem, mas não estão limitados a: polietilenos, polissiloxanos, poli- isobutilenos, poliacrilatos, poliuretanos e similares. Alternativamente, o reservatório contendo o fármaco e o adesivo de contato com a pele são camadas separadas e distintas, com o adesivo subjacente ao reservatório que, nesse caso, pode ser uma matriz polimérica como descrita acima, ou um reservatório de líquido ou hidrogel, ou tomar alguma outra forma. g) Formulação para a adequação à administração intravesical

[0069] O termo administração intravesical é aqui usado no seu sentido convencional para significar a administração de um fármaco diretamente na bexiga. Métodos adequados para a administração intravesical podem ser encontrados, por exemplo, nas Patentes US Nos. 6.207.180 e 6.039.967.

[0070] O inositol ou a combinação de inositol também pode ser administrada de acordo com os usos médicos e métodos de tratamento aqui descritos na forma de um alimento ou bebida que compreende o inositol ou a combinação de inositol. O inositol pode ser qualquer um dentre o inositol ou as misturas de inositol aqui apresentados acima, em particular Ml, DCI ou uma mistura de Ml e DCI em qualquer razão em peso, em particular em uma respectiva razão em peso MI:DCI de cerca de 40:1.

[0071] Como usado aqui, o termo “produto alimentar” refere-se a uma substância ingerível que, na temperatura em que é armazenada e ingerida adequadamente, está na forma sólida ou semissólida e que será mastigada antes da deglutição. Como usado aqui, o termo “produto para beber” refere-se a uma substância ingerível que, na temperatura em que é armazenada e ingerida adequadamente, está em uma forma líquida de fluxo livre e que não será mastigada antes da deglutição.

[0072] O produto alimentar pode, em princípio, ser qualquer produto alimentar que tenha sido processado para compreender o inositol ou a combinação de inositol a ser administrada. No caso de uma combinação de inositol ser administrada, o produto alimentar compreenderá os inositóis relevantes na razão em peso pretendida, tal como qualquer uma das razões de peso para vários inositóis aqui apresentados. Exemplos de tais produtos alimentares incluem uma barra de comida, tal como uma barra de chocolate, barra de granola, barra de sorvete ou barra de energia; goma de mascar; doce; hortelã; iogurte; um gel comestível; uma refeição preparada, por exemplo, refeição preparada liofilizada; uma propagação; um pudim; ou um produto de frutas processadas, tal como um pacote de frutas ou um palito de frutas. Exemplos de tais produtos de bebidas incluem suco de frutas ou bebidas contendo suco de frutas, bebidas lácteas, por exemplo, bebidas contendo leite ou bebidas contendo leitelho, bebidas contendo soro de leite e bebidas contendo iogurte, bebidas energéticas, refrigerantes, bebidas com água com sabor etc.

[0073] O Requerente concluiu que a provisão de uma certa quantidade mínima de inositol na composição da invenção pode ser vantajosa para garantir que o efeito terapêutico ou profilático desejado possa ser alcançado em um número razoável de administrações. Normalmente, o tratamento ou prevenção bem-

sucedida de fibrose muscular reativa, especialmente fibrose cardíaca, em particular fibrose cardíaca perivascular, fibrose cardíaca intersticial ou tanto a fibrose cardíaca perivascular quanto a fibrose cardíaca intersticial, pode ser alcançado por uma administração diária de um total de até 6000 mg de inositol(is) total(is) ou cerca de 4000 mg de inositol(is) total(is). Obviamente, um número variável de administrações combinadas de inositol(is) pode ser necessário para atingir uma determinada administração diária alvo de tais inositol(is), dependendo da quantidade do(s) inositol(is) administrada em qualquer caso. No entanto, do ponto de vista do impacto de qualquer administração repetida na qualidade de vida dos pacientes, pode ser vantajoso garantir uma quantidade mínima de inositol(is) na composição, de modo a diminuir correspondentemente o número de administrações diárias necessárias para atingir uma dada quantidade alvo de tal(is) inositol(is), por exemplo, a quantidade alvo de inositol(is) indicada acima.

[0074] Portanto, uma realização dos usos médicos e métodos de tratamento aqui apresentados pode envolver a administração de até 6000 mg de inositol(is) total(is) em uma administração combinada ao indivíduo. Uma outra realização dos usos médicos e métodos de tratamento aqui definidos pode envolver a administração de cerca de 500 a 4000 mg de inositol(s) total(is) em uma administração combinada ao indivíduo. Uma outra realização dos usos médicos e métodos de tratamento aqui definidos pode envolver a administração de cerca de 1000 a 2000 mg de inositol(s) total(is) em uma administração combinada ao indivíduo. Outra realização dos usos médicos e métodos de tratamento aqui apresentados pode envolver a administração de cerca de 2050 mg de inositol(is) total(is) ao indivíduo em uma administração combinada (por exemplo, na forma de um pó, por exemplo, provida em um sachê, por exemplo, composta de cerca de 2000 mg de Ml e cerca de 50 mg de DCI). Outra realização dos usos médicos e métodos de tratamento aqui apresentados pode envolver a administração de cerca de 560 mg de inositol(is) total(is) ao indivíduo em uma administração combinada. Por exemplo, tais usos médicos e métodos de tratamento podem envolver a administração de 563,8 mg de inositol(is) total(is) ao indivíduo em uma administração combinada (por exemplo, na forma de uma cápsula de gel macia, por exemplo, composta de 550 mg de Ml e 13,8 mg de DCI).

[0075] Uma realização dos usos médicos e métodos de tratamento aqui apresentados pode envolver a administração de cerca de 1000 a 2000 mg de Ml, ou entre 1000 e 2000 mg de Ml em qualquer administração, por exemplo, em qualquer administração combinada, ao indivíduo. Uma outra realização dos usos médicos e métodos de tratamento aqui definidos pode envolver a administração de cerca de 2000 mg de MI em qualquer administração, por exemplo, em qualquer administração combinada, ao indivíduo. Uma outra realização dos usos médicos e métodos de tratamento aqui definidos pode envolver a administração de cerca de 600 mg de MI em qualquer administração, por exemplo, em qualquer administração combinada, ao indivíduo. Uma outra realização dos usos médicos e métodos de tratamento aqui definidos pode envolver a administração de cerca de 550 mg de MI em qualquer administração, por exemplo, em qualquer administração combinada, ao indivíduo. Uma outra realização dos usos médicos e métodos de tratamento aqui definidos pode envolver a administração de cerca de 5 a 100 mg de DCI, ou entre 5 e 100 mg de DCI em qualquer administração, por exemplo, em qualquer administração combinada, ao indivíduo. Uma outra realização dos usos médicos e métodos de tratamento aqui definidos pode envolver a administração de cerca de 10 a 50 mg de DCI, ou entre 10 e 50 mg de DCI em qualquer administração, por exemplo, em qualquer administração combinada, ao indivíduo. Uma outra realização dos usos médicos e métodos de tratamento aqui definidos pode envolver a administração de cerca de 50 mg de DCI em qualquer administração, por exemplo, em qualquer administração combinada, ao indivíduo. Uma outra realização dos usos médicos e métodos de tratamento aqui definidos pode envolver a administração de cerca de 13,8 mg de DCI em qualquer administração, por exemplo, em qualquer administração combinada,

ao indivíduo.

[0076] Em algumas realizações, certas quantidades especificadas de inositol(is) podem ser especialmente preferíveis para certas formas de dosagem. Em uma realização, se o inositol ou a combinação de inositol for provido para a administração ao indivíduo na forma de pó, por exemplo, em um sachê, o inositol pode compreender ou consistir em cerca de 2000 mg de Ml, e isso pode ser administrado ao indivíduo. Em uma realização relacionada, a combinação de inositol pode ser provida para a administração ao indivíduo na forma de pó, por exemplo, em um sachê, e a composição do pó pode compreender cerca de 2000 mg de Ml e cerca de 50 mg de DCI, e isso pode ser administrado ao indivíduo. Alternativamente, em uma realização, se o inositol ou a combinação de inositol for provido para a administração ao indivíduo na forma de uma cápsula de gel macia, o inositol pode compreender ou consistir em cerca de 600 mg de Ml, e isso pode ser administrado ao indivíduo. Em uma realização relacionada, a combinação de inositol pode ser provida para a administração ao indivíduo na forma de uma cápsula de gel macia, e a combinação de inositol na cápsula de gel macia pode compreender 550 mg de Ml e 13,8 mg de DCI, e isso pode ser administrado ao indivíduo. Em geral, pode ser vantajoso administrar uma combinação de inositol ao indivíduo na forma de pó, na qual a composição de inositol em pó compreende Ml e DCI em uma respectiva razão em peso MI:DCI de cerca de 40:1, que é cerca da razão natural de MI:DCI no corpo humano. Em geral, também pode ser vantajoso administrar uma combinação de inositol ao indivíduo na forma de uma cápsula de gel macia, na qual a cápsula de gel macia compreende Ml e DCI em uma respectiva razão em peso MI:DCI de cerca de 40:1 ou é exatamente 40:1, que é cerca da razão natural de MI:DCI no corpo humano.

[0077] Especialmente, as últimas realizações compreendendo a administração de cerca de 2000 mg de inositol(is), 2000 mg de inositol(is), cerca de 3000 mg de inositol(is) ou 3000 mg de inositol(is), são especialmente vantajosas porque essa administração combinada seria necessária apenas duas vezes ao dia para atingir uma quantidade alvo diária de cerca de 6000 mg de inositol(is) ou cerca de 4000 mg de inositol(is). Uma administração combinada que envolve a administração de cerca de 2000 mg de Ml, na qual a razão em peso de MI:DCI administrado é, por exemplo, cerca de 40:1, implica uma quantidade correspondente de DCI administrado de cerca de 50 mg. As administrações combinadas que envolvem a administração de cerca de 2000 mg de Ml e cerca de 50 mg de DCI são especialmente preferidas como um equilíbrio ideal entre eficácia terapêutica e impacto aceitável na qualidade de vida dos pacientes. Da mesma forma, uma administração combinada que envolve a administração de cerca de 550 mg de Ml, por exemplo, em uma cápsula de gel macia, na qual a razão em peso de MI:DCI administrado é de cerca de 40:1, implica uma quantidade correspondente de DCI administrado, por exemplo, na mesma cápsula de gel macia, de cerca de 13,8 mg. As administrações combinadas que envolvem a administração de cerca de 550 mg de Ml e cerca de 13,8 mg de DCI são especialmente preferidas por encontrar um equilíbrio ideal entre eficácia terapêutica e impacto aceitável na qualidade de vida do paciente.

[0078] Outras realizações da presente invenção são as seguintes:

[0079] Uso de inositol para preparar um medicamento para o tratamento ou prevenção da fibrose muscular reativa em um indivíduo, em necessidade, potencial necessidade ou necessidade suspeita deste, o dito método compreendendo a administração de inositol ao dito indivíduo.

[0080] 1. Um método de tratamento ou prevenção da fibrose muscular reativa em um indivíduo em necessidade, potencial necessidade ou necessidade suspeita deste, o dito método compreendendo a administração de inositol ao dito indivíduo.

[0081] 2. O método da realização 1, em que a dita fibrose muscular reativa é fibrose cardíaca.

[0082] 3. O método da realização 2, em que a dita fibrose cardíaca é fibrose cardíaca perivascular, fibrose cardíaca intersticial ou fibrose cardíaca tanto perivascular quanto intersticial.

[0083] 4. O método de qualquer uma das realizações 1 a 3 acima, em que o dito inositol é mioinositol.

[0084] 5. O método de qualquer uma das realizações 1 a 3 acima, em que o dito inositol é uma combinação de mioinositol e pelo menos um isômero de inositol que não mioinositol.

[0085] 6. O método da realização 5, em que o dito método compreende a administração do dito mioinositol e do dito pelo menos um isômero de inositol que não mioinositol ao dito indivíduo simultaneamente ou não simultaneamente.

[0086] 7. O método da realização 6, em que o dito método compreende a administração do dito mioinositol e do dito pelo menos um isômero de inositol que não mioinositol ao dito indivíduo simultaneamente, e em que o dito mioinositol e o dito pelo menos um isômero de inositol que não mioinositol estão presentes em uma composição compreendendo o dito mioinositol e o dito pelo menos um isômero de inositol que não mioinositol.

[0087] 8. O método da realização 7, em que a dita composição é uma composição farmacêutica compreendendo adicionalmente pelo menos um ingrediente farmaceuticamente aceitável.

[0088] 9. O método de qualquer uma das realizações 5 a 8, em que o dito pelo menos um isômero de inositol que não mioinositol compreende D-quiroinositol.

[0089] 10. O método da realização 9, em que o dito método compreende a administração de mioinositol e D-quiroinositol ao dito indivíduo em uma respectiva razão em peso de cerca de 100:1 a cerca de 10:1, de cerca de 80:1 a cerca de 20:1, de cerca de 60:1 a cerca de 30:1, de cerca de 50:1 a cerca de 35:1, de cerca de 40:1, ou 40:1.

[0090] 11. O método de qualquer uma das realizações 1 a 10, em que o dito método compreende a administração ao indivíduo  de cerca de 500 a 4000 mg de mioinositol;  de cerca de 1000 a 2000 mg de mioinositol;  de cerca de 2000 mg de mioinositol;

 de cerca de 600 mg de mioinositol;  de cerca de 550 mg de mioinositol;  de cerca de 550 mg de mioinositol e de cerca de 13,8 mg de D-quiroinositol; ou  de cerca de 2000 mg de mioinositol e de cerca de 50 mg de D-quiroinositol.

[0091] 12. O método de qualquer uma das realizações 9 ou 10, em que o dito método compreende a administração ao indivíduo  de cerca de 5 a 100 mg de D-quiroinositol;  de cerca de 10 a 50 mg de D-quiroinositol;  de cerca de 50 mg de D-quiroinositol; ou  de cerca de 13,8 mg de D-quiroinositol.

[0092] 13. O método de qualquer uma das realizações anteriores, em que o dito método compreende a administração ao indivíduo de um total de cerca de 2050 mg de inositol total na forma de um pó.

[0093] 14. O método da realização 13, em que os ditos cerca de 2050 mg de inositol total são constituídos de cerca de 2000 mg de mioinositol e cerca de 50 mg de D-quiroinositol.

[0094] 15. O método de qualquer uma das realizações anteriores, em que o dito método compreende a administração ao indivíduo de um total de cerca de 563,8 mg de inositol total na forma de uma cápsula de gel macia (softgel).

[0095] 16. O método da realização 15, em que os ditos cerca de 563,8 mg de inositol total são constituídos de cerca de 550 mg de mioinositol e cerca de 13,8 mg de D-quiroinositol.

[0096] O seguinte provê vários exemplos que ilustram várias realizações da presente invenção e os efeitos e vantagens técnicos que ele alcança. Deve ser entendido que os exemplos a seguir são apresentados apenas para fins ilustrativos e não limitam a invenção reivindicada. De fato, o versado na técnica será capaz de realizar outras realizações dentro do espírito e do escopo da invenção reivindicada, enquanto alcança as vantagens técnicas descritas.

Exemplos Geral

[0097] No sentido mais amplo, os presentes inventores descobriram que a administração de inositol(is) pode tratar fibrose muscular reativa, por exemplo, fibrose causada por alteração metabólica, em particular fibrose cardíaca, por exemplo, fibrose cardíaca perivascular, fibrose cardíaca intersticial ou fibrose cardíaca tanto perivascular quanto intersticial. Isso representa uma via nova e inesperada para o tratamento da fibrose muscular reativa, especialmente fibrose cardíaca. Exemplo 1 Efeito da administração de inositol (mistura de mioinositol (Ml) e D-quiroinositol (DCI) em gestações complicadas por síndrome metabólica (MetS)

[0098] O presente exemplo descreve um estudo no qual um modelo de camundongos de síndrome metabólica (MetS) foi tratado com uma combinação de inositóis de acordo com a presente invenção. O estudo tem como objetivo determinar se a combinação de inositóis é capaz de tratar a fibrose muscular reativa, em particular a fibrose cardíaca. Um modelo de camundongo para MetS foi usado como o grupo de tratamento de indivíduo, porque a MetS está fortemente associada à fibrose cardíaca e o modelo de camundongo permite a reprodução de uma condição de fibrose reativa alta (intersticial e perivascular) e complicações cardiovasculares.

[0099] Fêmeas de camundongos hipertensas, heterozigotos para o gene da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS), alimentadas com dieta rica em gordura por 4 semanas desenvolvem um fenótipo de MS. As fêmeas foram criadas com machos tipo selvagem. No dia da gestação (GD1), as mães gestantes foram alocadas aleatoriamente para receber a mistura de Ml e DCI (equivalentemente referida como a “mistura MI:DCI”) em água ou apenas água como um controle.

[0100] No dia da gestação (GD) 1, os camundongos com síndrome tipo metabólica foram aleatoriamente alocados para receber uma mistura de Ml e DCI dissolvidos em água (7,2 e 0,18 mg/mL, respectivamente, com base em estudos anteriores em animais e seres humanos) ou água pura como controle de placebo. Em média, as fêmeas de camundongo gestantes bebem 5 mL/dia, portanto, o consumo diário de Ml e DCI foi de aproximadamente 36 mg e 0,9 mg de Ml e DCI por dia por camundongo, respectivamente (correspondendo a uma respectiva razão em peso de MI:DCI de 40:1).

[0101] Em GD18, as mães gestantes foram sacrificadas. O coração materno foi coletado em formalina (10%). As seções ventriculares foram obtidas a partir de camundongos com MetS gestantes de controle e tratados. O tricrômio de Masson foi usado para avaliar quantitativamente a deposição de tecido conjuntivo no coração materno, de acordo com a metodologia anteriormente relatada (Cohen A. H. “Masson’s Trichrome Stain in the evaluation of renal biopsies”, American Journal of Clinical Pathology, 64, 1976). Resultados:

[0102] Ambas as análises imuno-histoquímica e quantitativa mostraram que a fibrose intersticial e perivascular cardíaca foi significativamente reduzida em mães com MS após o tratamento com a mistura de Ml e DCI. Os dados obtidos são ilustrados graficamente na Figura 1. Tabela 1. Modelo de MetS: Medição quantitativa de tecido conjuntivo no coração materno (média ± erro padrão da média) Mistura MI:DCI Controle valor de p Fibrose 2,57 ± 0,8 21,1 ± 2,9 0,001 intersticial (%) Fibrose perivascular 4,67 ± 1,3 19,9 ± 2,4 0,001 (%)

[0103] Como os dados acima indicam na Tabela 1 e como pode ser claramente visto na Figura 1 correspondente, a administração de uma combinação de inositóis aos camundongos levou a uma drástica redução tanto na fibrose cardíaca intersticial quanto na perivascular em relação aos controles não tratados.

Exemplo 2 A eficácia da administração materna de (mistura de mioinositol (Ml) e D- quiroinositol (DCI)) em um modelo de camundongo gestante obeso.

[0104] O presente exemplo descreve um estudo no qual um modelo de obesidade em camundongos foi tratado com uma combinação de inositóis de acordo com a presente invenção. O estudo tem como objetivo determinar se a combinação de inositóis é capaz de tratar a fibrose muscular reativa, em particular a fibrose cardíaca. Um modelo de camundongo para obesidade foi usado como o grupo de tratamento de indivíduo, porque a fibrose cardíaca está fortemente associada à obesidade e o modelo de camundongo usado reproduz uma condição de fibrose cardíaca alta e complicações cardiovasculares.

[0105] Fêmeas de camundongo C57BL/6J WT com 3 semanas de idade foram colocadas em dieta rica em gordura por 4 semanas para obter um fenótipo de modelo de camundongo obeso. Depois de 7 a 8 semanas de idade, as fêmeas de camundongo obesas foram criadas com machos WT. No dia da gestação (GD), 1 mãe gestante foi alocada aleatoriamente para receber uma mistura de Ml e DCI (em uma respectiva razão em peso de MI:DCI de 40:1) dissolvida em água ou água pura, como placebo (grupo de controle).

[0106] Em GD18, as mães gestantes foram sacrificadas. O coração materno foi coletado em formalina (10%). As seções ventriculares foram obtidas de camundongos obesos gestantes de controle e tratados. O tricrômio de Masson foi usado para avaliar quantitativamente a deposição conjuntiva no coração materno, de acordo com a metodologia anteriormente relatada (Cohen A. H. “Masson’s Trichrome Stain in the evaluation of renal biopsies”, American Journal of Clinical Pathology, 64, 1976). Resultados:

[0107] A fibrose intersticial e perivascular do coração materno foi significativamente reduzida em mães obesas pelo tratamento com uma combinação de Ml e DCI. Os dados obtidos são ilustrados graficamente na Figura 2.

Tabela 2. Modelo de obesidade: Medição quantitativa de tecido conjuntivo no coração materno (média ± erro padrão da média) Mistura MI:DCI Controle valor de p Fibrose intersticial (%) 2,35 ± 1,5 11 ± 1,1 0,001 Fibrose perivascular (%) 8,52 ± 2,8 19,0 ± 3,7 0,001

[0108] Como os dados acima indicam na Tabela 2 e como pode ser claramente visto na Figura 2 correspondente, a administração de uma combinação de inositóis aos camundongos levou a uma drástica redução tanto na fibrose cardíaca intersticial quanto na perivascular em relação aos controles não tratados.

Claims (16)

Reivindicações

1. Uso de inositol, caracterizado por ser para preparar um medicamento para o tratamento ou prevenção da fibrose muscular reativa em um indivíduo.

2. Uso de inositol, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela dita fibrose muscular reativa ser fibrose cardíaca.

3. Uso de inositol, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pela dita fibrose cardíaca ser fibrose cardíaca intersticial, fibrose cardíaca perivascular ou tanto fibrose cardíaca intersticial quanto perivascular.

4. Uso de inositol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo dito inositol ser mioinositol.

5. Uso de inositol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo dito inositol ser uma combinação de mioinositol e pelo menos um isômero de inositol que não mioinositol.

6. Uso de inositol, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo dito tratamento ou prevenção compreende a administração do dito mioinositol e do dito pelo menos um isômero de inositol que não mioinositol ao dito indivíduo simultaneamente ou não simultaneamente.

7. Uso de inositol, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por compreender a administração do dito mioinositol e do dito pelo menos um isômero de inositol que não mioinositol ao dito indivíduo simultaneamente, e em que o dito mioinositol e o dito pelo menos um isômero de inositol que não mioinositol estão presentes em uma composição compreendendo o dito mioinositol e o dito pelo menos um isômero de inositol que não mioinositol.

8. Uso de inositol, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pela dita composição ser uma composição farmacêutica compreendendo adicionalmente pelo menos um ingrediente farmaceuticamente aceitável.

9. Uso de inositol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, caracterizado pelo dito pelo menos um isômero de inositol que não mioinositol compreender D-quiroinositol.

10. Uso de inositol, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pela dita administração compreender a administração de mioinositol e D- quiroinositol ao dito indivíduo em uma respectiva razão em peso de 10:1 a 100:1, de 20:1 a 80:1, de 30:1 a 60:1, de 35:1 a 50:1, 40:1 ou 40:1.

11. Uso de inositol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por compreender a administração ao indivíduo  de 500 a 4000 mg de mioinositol;  de 1000 a 2000 mg de mioinositol;  de 2000 mg de mioinositol;  de 600 mg de mioinositol;  de 550 mg de mioinositol;  de 550 mg de mioinositol e de 13,8 mg de D-quiroinositol; ou  de 2000 mg de mioinositol e de 50 mg de D-quiroinositol.

12. Uso de inositol, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado por compreender a administração ao indivíduo  de 5 a 100 mg de D-quiroinositol;  de 10 a 50 mg de D-quiroinositol;  de 50 mg de D-quiroinositol; ou  de 13,8 mg de D-quiroinositol.

13. Uso de inositol, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por compreender a administração ao indivíduo de um total de 2050 mg de inositol total na forma de um pó.

14. Uso de inositol, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelos ditos 2050 mg de inositol total serem constituídos de 2000 mg de mioinositol e 50 mg de D-quiroinositol.

15. Uso de inositol, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por compreender a administração ao indivíduo de um total de 563,8 mg de inositol total na forma de uma cápsula de gel macia.

16. Uso de inositol, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelos ditos 563,8 mg de inositol total serem constituídos de 550 mg de mioinositol e 13,8 mg de D-quiroinositol.

Síndrome metabólica, Síndrome metabólica, controle tratado Petição 870200077397, de 22/06/2020, pág. 52/56 (%) Intersticial Fibrose intersticial 1/2 Figura 1

FIGURAS (%) Perivascular Fibrose perivascular

Petição 870200077397, de 22/06/2020, pág. 53/56 Obesidade, controle Obesidade, tratado

(%) Intersticial

Fibrose intersticial 2/2

Figura 2

(%)

Perivascular Fibrose perivascular