BR112020011417A2

BR112020011417A2 - composições e métodos para o tratamento de condições metabólicas

Info

Publication number: BR112020011417A2
Application number: BR112020011417-0A
Authority: BR
Inventors: James Ervin; Hendrik Johanness Petrus Van Wyk; Brian David Denomme; Mariette Luise Van Wyk; Peter Pacult; Michael A. Volk
Original assignee: Reven Ip Holdco Llc
Priority date: 2017-12-07
Filing date: 2018-12-07
Publication date: 2020-11-24
Also published as: AU2018379078A1; CN111565709A; CA3084369A1; EP3720421A1; SG11202005158PA; EP3720421A4; US20210322373A1; IL275182B2; IL275182B1; US20200121640A1; KR20200097757A; KR102546138B1; CR20200291A; US20200289553A1; MA51056A; MX2020005879A; WO2019113543A1; CL2020001495A1; IL275182A; JP2023134671A

Abstract

A presente invenção relata para composições terapêuticas estáveis de ácidos de grau farmacêutico e agentes tampão de pH de grau farmacêutico. A presente invenção também está direcionada para métodos de tratamento de distúrbios mitocondriais, condições metabólicas, condições diabéticas e condições cardiovasculares, pela administração das composições da presente revelação.

Description

COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE CONDIÇÕES METABÓLICAS CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a composições terapêuticas estáveis, compreendendo ácidos de grau farmacêutico e agentes tampão de pH. A presente invenção também está direcionada para métodos de tratamento de condições e desordens caracterizadas por distúrbio mitocondrial, condições metabólicas, condições diabéticas, condições cardiovasculares e disfunção de modelagem de ossos e tecidos, compreendendo a administração de composições da presente revelação.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Homeostase é a habilidade de um organismo para manter uma condição de equilíbrio ou estabilidade dentro de seu ambiente interno, particularmente quando faceado por trocas externas. Alguns exemplos de sistemas controlados homeostaticamente em humanos incluem a regulação de uma temperatura do corpo constante, níveis de glicose no sangue, e concentrações extracelulares de espécies iônicas. A homeostase de ácido-base refere-se ao equilíbrio adequado de ácidos e bases em fluidos extracelulares, isto é, o pH do fluido extracelular. Em humanos, o pH do plasma é aproximadamente 7,4, e é mantido firmemente em torno deste valor por três sistemas de controle interconectados: 1) agentes tampão, incluindo bicarbonato, fosfato, e proteínas, 2) o sistema respiratório, que impacta a pressão parcial de dióxido de carbono no plasma do sangue, e 3) o sistema renal, que excreta ácidos e bases residuais. A homeostase de ácido é também influenciada pela carga metabólica, que serve como uma fonte primária de ácido no corpo. Por exemplo, uma dieta de glicose alta pode aumentar a carga de ácido total de fontes metabólicas, para colocar uma carga maior nos mecanismos de controle de homeostase de ácido.

[003] Ineficiência nestes sistemas e fatores de controle, que aumentam ácido, tal como de fontes metabólicas, pode gradualmente resultar em meios internos instáveis que aumentam o risco de doença, ou exacerbam condições existentes. Estas ineficiências podem ser causadas por processos de envelhecimento natural ou auto infligido através de várias opções de estilo de vida. Por exemplo, uma dieta de glicose alta e um estilo de vida sedentário pode conduzir, durante período, para o desenvolvimento de insensibilidade de insulina e diabetes tipo 2. O diabetes está associado com outras condições, tais como obesidade, hipertensão, hiperlipídioêmica, doença de fígado gorduroso, nefropatia, neuropatia, insuficiência renal, retinopatia, úlcera diabética, cataratas, síndrome de resistência à insulina, caquexia, úlcera de pé diabético e úlcera de joelho diabético.

[004] As doenças cardiovasculares também podem ser causadas por uma dieta pobre e estilo de vida sedentário, e incluem doença cardíaca coronária (ataque cardíaco), doença cerebrovascular, pressão sanguínea elevada, (hipertensão), doença arterial periférica, doença cardíaca reumática, doença cardíaca congênita e insuficiência cardíaca. Tais condições disfuncionais do coração, artérias e veias prejudicam o suprimento de oxigênio a órgãos vitais que sustentam a vida, incluindo o cérebro e o próprio coração.

[005] Ataques cardíacos e derrames são causados principalmente por um bloqueio nas paredes internas dos vasos sanguíneos que impede que o sangue flua para O coração Ou para o cérebro. A arteriosclerose (também chamada aterosclerose) é uma condição que envolve o acúmulo excessivo de depósitos de gordura ou placa, respectivamente, que causam estreitamento das veias que fornecem sangue oxigenado aos tecidos. Nas artérias que servem o coração, por exemplo, isso pode levar a doenças cardíacas isquêmicas, uma obstrução do fluxo sanguíneo para o coração. O acúmulo excessivo de gordura ou placa também pode causar pressão alta (hipertensão), uma doença conhecida como "O Assassino Silencioso", porque o primeiro sinal de alerta é um ataque de angina, um ataque cardíaco mortal ou um derrame. Os distúrbios renais, obesidade, diabetes, tabagismo, excesso de álcool, estresse e problemas na tireoide e nas glândulas suprarrenais também podem exacerbar uma condição de pressão alta.

[006] Essas condições e muitas outras são provocadas por processos homeostáticos ineficientes, ineficazes ou sobre estresse. Com o tempo, o desequilíbrio resultante causa danos nos níveis celular e intracelular. Frequentemente os mecanismos para reparo celular são tão comprometidos que as células não podem se recuperar, ou os mecanismos que causam os danos simplesmente sobrecarregam as células. o significado clínico dos danos gerados nas células vivas se manifesta em uma célula doente, ou sintomas de uma condição subjacente. Seria benéfico desenvolver métodos para facilitar a inibição de danos celulares ou aumentar a recuperação. O assunto atualmente divulgado trata, no todo ou em parte, dessas e outras necessidades da matéria

SUMARIO DA INVENÇÃO

[007] Portanto é um objetivo da invenção fornecer soluções para as necessidades acima mencionadas.

[008] Para este fim, a presente divulgação fornece uma composição terapêutica estável formulada para administração intravenosa para um indivíduo, compreendendo uma solução tampão intravenosa, compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico em uma solução aquosa estéril, caracterizado por a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão serem suficientes para fornecer um teor total de ácido titulável de 60 mmol/l a 3000 mmol/l, quando administrado para um indivíduo, e caracterizado por a seleção do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico serem eficazes para fornecer uma solução tampão de pH entre 4 e 7,7.

[009] Em algumas concretizações, o ácido de grau farmacêutico é ácido clorídrico, ácido ascórbico, ácido acético, (outros ácidos fisiologicamente aceitáveis), ou uma combinação dos mesmos. Em algumas concretizações, o pelo menos um agente tampão de pH é bicarbonato de sódio, um fosfato, ácido orgânico, amina orgânica, amônia, tampão de citrato, um tampão sintético que cria condições alcalinas específicas (por exemplo, tris-hidroximetil amino metano)

(outros tampões fisiologicamente aceitáveis), ou uma combinação dos mesmos.

[0010] Em algumas concretizações, a composição adicionalmente compreende um ou mais ingredientes selecionados do grupo, consistindo de vitaminas, sais, ácidos, amino ácidos ou sais dos mesmos, e espécies oxidantes estabilizadas. Em algumas concretizações, a composição adicionalmente compreende ácido ascórbico. Em algumas concretizações, a composição compreende ácido desidroascórbico. Em algumas concretizações, a composição compreende outros compostos de defesa antioxidante reconhecidos, incluindo os compostos não enzimáticos, tais como tocoferol (aTCP), coenzima Q10 (Q), citocromo c (C) e glutationa (GSH), e componentes enzimáticos incluindo superóxido dismutase de manganês (MnSOD), catalase (Cat), glutationa peroxidase (GPX), fosfolipídio hidroperóxido glutationa peroxidase (PGPX), glutationa reductase (GR); peroxirredoxinas (PRX3/5), glutaredoxina (GRX2), tioredoxina (TRX2) e tioredoxina redutase (TRXR2) . Em algumas concretizações, a composição adicionalmente compreende um ou mais de um sal de sódio, um sal de magnésio, um sal de potássio, e um sal de cálcio. Em algumas concretizações, a composição adicionalmente compreende um ou mais de uma vitamina B, vitamina C e vitamina K.

[0011] Em algumas concretizações, a composição é formulada na forma hipotônica, isotônica ou hipertônica. Em algumas concretizações, a composição é formulada para administração intravenosa, bolus, dermal, oral, ótica, supositório, bucal, ocular ou inalação. Em algumas concretizações, a composição é formulada como um líquido tópico, gel ou pasta. Em algumas concretizações, a composição é formulada para administração ocular na forma de colírio. Em algumas concretizações, a composição é liofilizada ou congelada. Em algumas concretizações, a composição é armazenada em um frasco de bloqueio espectral. Em algumas concretizações, a composição é formada pela combinação de componentes de dois ou mais frascos.

[0012] Em outro aspecto, a presente revelação fornece uma composição terapêutica estável formulada para administração intravenosa para um indivíduo, compreendendo grau farmacêutico 900 t+ 90 mg de Ácido L-ascórbico; 63,33 + 6,33 mg Tiamina HCl; 808 + 80,8 mg de Sulfato de Magnésio; 1,93 + 0,193 mg de Cianocobalamina; 119 + 11,9 mg de Niacinamida; 119 + 11,9 mg de Piridoxina HCl; 2,53 + 0,253 mg de Riboflavia 5S'"Fosfato; 2,93 + 0,293 mg de Cálcio D-Pantotenato; 840 + 84 mg de Bicarbonato de Sódio; 4,5 + 0,45 mM de HCl; e água em uma quantidade para obter um volume da composição final de ml. Em uma concretização da invenção, a composição adicionalmente compreende 100 + 10 mg de ácido desidroascórbico.

[0013] Em outro aspecto, a presente revelação fornece um método de tratamento ou melhora da acidose em um indivíduo, o método compreende administrar para o indivíduo uma composição terapêutica estável, compreendendo uma solução tampão intravenosa, compreendendo ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico em uma solução aquosa estéril, caracterizado por a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão serem suficientes para fornecer um teor total ácido titulável de 60 a 3000 mmol/1l, quando administrado para um indivíduo, e caracterizado por a seleção do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico ser eficaz para fornecer uma solução tampão de pH entre 4 e 7,7.

[0014] Ainda em outro aspecto, a presente revelação fornece um método de tratamento ou melhora de excesso de base em um indivíduo, o método compreende administrar para o indivíduo uma composição terapêutica estável, compreendendo uma solução tampão intravenosa compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico em uma solução aquosa estéril, caracterizado por a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão serem suficientes para fornecer um teor total de ácido titulável de 60 mmol/1 a 3000 mmol/l1, quando administrado para um indivíduo, e um método de elevação do oxigênio do sangue em um indivíduo, o método compreende administrar para o indivíduo a composição terapêutica estável, compreendendo uma solução tampão intravenosa, compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico em uma solução aquosa estéril, caracterizado por a concentração do ácido de grau farmacêutico e do agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão serem suficientes para fornecer um teor total de ácido titulável de 60 mmol/1 a 3000 mmol/l, quando administrado para um indivíduo, e caracterizado por a seleção do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico serem eficazes para fornecer uma solução tampão de pH entre 4 e 7,7. Em uma concretização da invenção, o método compreende elevar o pOr no sangue venoso em um indivíduo.

[0015] Ainda em um aspecto adicional, a presente revelação fornece um método de tratamento ou melhora de um distúrbio mitocondrial, distúrbio metabólico, uma condição associada com diabetes ou uma disfunção cardiovascular em um indivíduo na necessidade do mesmo, o método compreende administrar para o indivíduo uma composição terapêutica estável, compreendendo uma solução tampão intravenosa, compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico em uma solução aquosa estéril, caracterizado por a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão serem suficientes para fornecer um teor total de ácido titulável de 60 mmol/1 a 3000 mmol/l, quando administrado para um indivíduo, e caracterizado por a seleção do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico serem eficazes para fornecer uma solução tampão de pH entre 4 e 7,7.

[0016] Em algumas concretizações, o distúrbio metabólico é diabetes, resistência à insulina, intolerância à glicose, hiperglicemia, hiperinsulinemia, obesidade, hiperlipídemia ou hiperlipoproteinemia. Em algumas concretizações, a condição associada com diabetes e hipertensão, hiperlipidemia, doença de fígado gorduroso, nefropatia, neuropatia, insuficiência renal, retinopatia, úlcera diabética, cataratas, síndrome de resistência à insulina e caquexia. Em algumas concretizações, a disfunção cardiovascular é doença cardíaca coronária, doença cerebrovascular, hipertensão, doença de artéria periférica, doença arterial oclusiva, angina, doença cardíaca reumático, doença cardíaca congênita, falha do coração, insuficiência cardíaca, palpitações, taquicardia supraventricular, fibrilação, desmaio, tonturas, fadiga, enxaqueca, altos níveis de colesterol total no sangue e/ou colesterol LDL, baixo nível de colesterol HDL, alto nível de lipoproteína, infecções do coração, tais como cardite e endocardite, úlcera diabética, tromboflebite, doença de Raynaud, anorexia nervosa, claudicação, gangrena, aterosclerose e doença de artéria periférica. Em algumas concretizações, o distúrbio mitocondrial é um distúrbio neurodegenerativo, uma doença cardiovascular, uma síndrome metabólica, uma doença autoimune, uma doença neurocomportamental ou psiquiátrica, um distúrbio gastrointestinal, uma doença fatigante, uma doença musculoesquelética crônica, ou uma infecção crônica. Em algumas concretizações, a condição ocular é glaucoma, degeneração macular, moscas volantes, enrijecimento da lente ocular ou sensibilidade à luz.

[0017] Em algumas concretizações, a composição adicionalmente compreende ácido desidroascórbico. Em algumas concretizações, a composição adicionalmente compreende um ou mais fontes de íons de magnésio, uma fonte de íon de potássio, e uma fonte de íon de cálcio. Em algumas concretizações, a composição adicionalmente compreende um ou mais de uma vitamina B, vitamina C, e vitamina K. Em algumas concretizações, a composição adicionalmente compreende outros compostos de defesa antioxidante reconhecidos, incluindo compostos não enzimáticos, tais como tocoferol (aTCP), coenzima Q10 (Q), citocrome c (C) e glutationa (GSH), e componentes enzimáticos, incluindo superóxido dismutase de manganês (MnSOD - Manganese SuperOxide Dismutase), catalase (Cat), glutationa peroxidase (GPX), hidroperóxido de fosfolipídio glutationa peroxidase (PGPX - Fosfolipídio Hydroperoxide Glutathione Peroxidase), glutationa redutase (GR) ; peroxiredoxinas (PRX3/5) glutaredoxina (GRX2), tioredoxina (TRX2) e tioredoxina redutase (TRXR2).

[0018] Em algumas concretizações, a composição é formulada na forma hipotônica, isotônica ou hipertônica. Em algumas concretizações, a composição é administrada intravenosamente, por bolus, dermalmente, oralmente, oticamente, via supositório, bucalmente, ocularmente ou via inalação.

[0019] Em algumas concretizações, a administração compreende a introdução da referida composição por infusão durante um período de cerca de 1 minuto à cerca de 1 hora, e a referida infusão é repetida conforme necessário durante um período de tempo selecionado de cerca de 1 dia à cerca de 1 ano.

[0020] Em outro aspecto, a presente revelação fornece um método de modificar o metabolismo de um indivíduo, o método compreende administrar para o indivíduo uma composição terapêutica estável, compreendendo uma solução tampão intravenosa, compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico, em uma solução aquosa estéril, caracterizado por a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão serem suficientes para fornecer um teor total de ácido titulável de 60 mmol/1 a 3000 mmol/l, quando administrado para um indivíduo, e caracterizado por a seleção do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico serem eficazes para fornecer uma solução tampão de pH entre 4 e 7,7.

[0021] Em outro aspecto, a presente revelação fornece um método de tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central em um indivíduo na necessidade do mesmo, o método compreende administrar para o indivíduo uma composição terapêutica estável, compreendendo uma solução tampão intravenosa, compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico, em uma solução aquosa estéril, caracterizado por a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão serem suficientes para fornecer um teor total de ácido titulável de 60 mmol/1 a 3000 mmol/l, quando administrado para um indivíduo, e caracterizado por a seleção do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico serem eficazes para fornecer uma solução tampão de pH entre 4 e 7,7.

[0022] Em outro aspecto, a presente revelação fornece um método de tratamento de lesões crônicas de um indivíduo, o método "compreende administrar para o indivíduo uma composição terapêutica estável, compreendendo uma solução tampão intravenosa, compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico, em uma solução aquosa estéril, caracterizado por a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão serem suficientes para fornecer um teor total de ácido titulável de 60 mmol/l a 3000 mmol/l, quando administrado para um indivíduo, e caracterizado por a seleção do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico serem eficazes para fornecer uma solução tampão de pH entre 4 e 7,7.

[0023] Em outro aspecto, a presente revelação fornece um método de melhorar o desempenho mental ou físico de um indivíduo, o método compreende administrar para o indivíduo uma composição terapêutica estável, compreendendo — uma solução tampão intravenosa, compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico, em uma solução aquosa estéril, caracterizado por a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão serem suficientes para fornecer um teor total de ácido titulável de 60 mmol/l a 3000 mmol/l, quando administrado para um indivíduo, e caracterizado por a seleção do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico serem eficazes para fornecer uma solução tampão de pH entre 4 e 7,7.

[0024] Em outro aspecto, a presente revelação fornece um método para reduzir a carga de lactato de um indivíduo, o método —.compreende administrar para o indivíduo uma composição terapêutica estável, compreendendo uma solução tampão intravenosa, compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico, em uma solução aquosa estéril, caracterizado por a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão serem suficientes para fornecer um teor total de ácido titulável de 60 mmol/l a 3000 mmol/l, quando administrado para um indivíduo, e caracterizado por a seleção do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico serem eficazes para fornecer uma solução tampão de pH entre 4 e 7,7. Em uma concretização da invenção, a carga de lactato é acidose, sepse, ou atrofia de múltiplos sistemas (MAS - Multiple System Atrophy). Em outra concretização, a carga de lactato é o resultado de esforço físico.

[0025] Em outro aspecto, a presente revelação fornece um método para melhorar estresse hipóxico de um indivíduo, o método — compreende administrar para o indivíduo uma composição terapêutica estável, compreendendo uma solução tampão intravenosa, compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico, em uma solução aquosa estéril, caracterizado por a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão serem suficientes para fornecer um teor total de ácido titulável de 60 mmol/l a 3000 mmol/l, quando administrado para um indivíduo, e caracterizado por a seleção do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico ser eficaz para fornecer uma solução tampão de pH entre 4 e 7,7.

[0026] Em outro aspecto, a presente revelação fornece um método para remover a placa vascular das artérias de um indivíduo, o método compreende administrar para o indivíduo uma composição terapêutica estável, compreendendo uma solução tampão intravenosa, compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico, em uma solução aquosa estéril, caracterizado por a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão serem suficientes para fornecer um teor total de ácido titulável de 60 mmol/l a 3000 mmol/l1, quando administrado para um indivíduo, e caracterizado por a seleção do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico serem eficazes para fornecer a solução tampão de pH entre 4 e 7,7.

[0027] Em algumas concretizações da invenção, o método da invenção fornece uma solução tampão que é suficiente para reduzir o pH fisiológico da corrente sanguínea de um indivíduo em 0,01 a 1,l. Em outras concretizações da invenção, a solução tampão é suficiente para reduzir o pH fisiológico da corrente sanguínea de um indivíduo em 0,015 a 0,075. Em outras concretizações da invenção, a solução tampão é suficiente para reduzir o pH fisiológico da corrente sanguínea de um indivíduo em 0,02 a 0,05. Em outras concretizações da invenção, a solução tampão é suficiente para reduzir o pH fisiológico da corrente sanguínea de um indivíduo em 0,01 a 0,15. Em outras concretizações da invenção, a solução tampão é suficiente para reduzir o pH fisiológico da corrente sanguínea de um indivíduo em 0,01 a 0,2. Em outras concretizações da invenção, a solução tampão é suficiente para reduzir o pH fisiológico da corrente sanguínea de um indivíduo em 0,02 a O ,05. Em outras concretizações da invenção, a solução tampão tem uma capacidade de tamponar suficiente para sustentar a redução do pH fisiológico da corrente sanguínea do indivíduo por entre 1 minuto e 1 semana. Em outras concretizações da invenção, a solução tampão tem uma capacidade de tamponar suficiente para sustentar a redução do pH fisiológico da corrente sanguínea do indivíduo por entre 1 minuto e 1 hora.

[0028] Em uma concretização de qualquer dos métodos da invenção, o indivíduo é um indivíduo humano ou veterinário.

[0029] Em outro aspecto, a presente revelação fornece um kit, compreendendo (a) um primeiro frasco que contém uma composição terapêutica estável, compreendendo uma solução tampão, compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico, caracterizado por a solução tampão ser suficiente para reduzir o pH fisiológico da corrente sanguínea de um indivíduo em 0,1 a 1,1, e caracterizado por a solução tampão ter uma capacidade de tamponar suficiente para sustentar a redução do pH fisiológico da corrente sanguínea do indivíduo por entre 1 minuto e 1 semana; e (b) instruções de uso.

[0030] Em outro aspecto, a presente revelação fornece a kit, compreendendo (a) um primeiro frasco que contém uma solução tampão intravenosa, compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico em uma solução aquosa estéril; (b) um segundo frasco que contém pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico em uma solução aquosa estéril, caracterizado por, quando combinado, o conteúdo dos dois frascos formarem uma solução tampão intravenosa, caracterizado por a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão ser suficiente para fornecer um teor total de ácido titulável de 60 mmol/l a 3000 mmol/l, quando administrado para um indivíduo, e caracterizado por a seleção do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico serem eficazes para fornecer uma solução tampão de pH entre 4 e 7,7; e (c) instruções de uso.

[0031] Os detalhes de uma ou mais concretizações da invenção são apresentadas na descrição abaixo. Outras características, objetivos e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição e das reivindicações.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0032] Os desenhos anexos, que são incorporados neste documento e constituem parte desta especificação, ilustra concretizações atualmente preferidas da invenção, e, juntamente com a descrição geral descrita acima e a descrição detalhada abaixo, servem para explicar as características da invenção. Nos desenhos:

[0033] A Figura 1 representa um diagrama do gradiente de quimiosmótico típico de íons de hidrogênio entre a membrana interna e matriz em uma mitocôndria, que normalmente funciona em uma célula de mamífero.

[0034] A Figura 2 representa um diagrama do gradiente quimiosmótico reduzido de íons de hidrogênio em uma mitocôndria em uma célula de mamífero com um metabolismo disfuncional, como . pode ocorrer após uma exposição prolongada a uma dieta pobre, ou falta de exercício.

[0035] A Figura 3 representa um diagrama do fluxo quimiosmótico de íons dentro e fora da célula de um indivíduo tendo uma crise hipóxica, ou como observado em fases de distúrbios ácido-base, tais como durante ou após exercícios, ou como observado durante ou após o uso da composição da invenção.

[0036] A Figura 4 representa um diagrama do fluxo quimiosmótico de íons dentro e fora da célula de um indivíduo que teve a crise hipóxica corrigida pelo uso da composição da invenção.

[0037] A Figura 5 mostra um diagrama de amplitude e duração de uma mudança de estado ácido causada por diferentes formulações de composições da presente revelação.

[0038] As Figuras 6, 7, 8, 9, 10 e 11 mostram uma representação gráfica da resposta de pH e HCO; (Figura 6 - Composição de mudança de ácido; Dose 1, DIA 1); resposta sO>, pCcOr, por (Figura 7 - Acid Shifting Composição; Dose 1, Dia 1); pH e HCO3z" response (Figura 8 -—- Composição de mudança de ácido com Vitaminas e Minerais; Dose 4, Dia 6); resposta sO2, pCOr, pOr (Figura 9 - Composição de mudança de ácido com Vitaminas e Minerais; Dose 4, Dia 6); resposta pH e HCO; (Figuras 10 —- Composição de mudança de ácido com Vitaminas e Minerais; Dose 5, Dia 8); e resposta sOx, pCO2, pOr (Figura 11 - Composição de mudança de ácido com Vitaminas e Minerais;

Dose 5, Dia 8) do Indivíduo 2, após administração da composição terapêutica.

[0039] As Figuras 12 e 13 mostram uma representação gráfica da resposta de pH e HCO; (Figura 12 - Composição de mudança de ácido; Dose 1, Dia 8); e resposta de sO,x, pCO>, pOr (Figura 13 - Composição de mudança de ácido; Dose 1, Dia 8) do Indivíduo 3, após administração da composição terapêutica.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0040] A presente invenção será agora descrita em mais detalhes neste documento. No entanto, muitas modificações e outras concretizações da presente invenção estabelecidas neste documento, por exemplo, para a melhoria e/ou tratamento de condições específicas e estados de doenças, serão lembradas por um experiente na matéria para qual a invenção pertence, tendo os benefícios dos ensinamentos apresentados nas descrições anteriores. Portanto, será entendido que a presente invenção não será limitada para as concretizações específicas divulgadas e estas modificações e outras concretizações são entendidas para serem incluídas dentro do escopo das reivindicações anexadas.

[0041] Como usado neste documento, o termo “mamífero” refere-se para humanos, tanto quanto todos os outros animais mamíferos. Como usado neste documento, o termo “mamífero” inclui um “indivíduo” ou “paciente” e refere-se a um animal de sangue quente. É entendido que porquinhos-da-índia, cães, gatos, ratos, camundongos, cavalos, cabras, gado, ovelhas animais de zoológico, animais domésticos, primatas e humanos são também exemplos de animais dentro do escopo do significado do termo. Como usado neste documento, “um mamífero na necessidade do mesmo” pode ser um indivíduo que poderia ter sido, mas não é necessário que tenha sido diagnosticado como sofrendo da condição que se pretende tratar. Em um aspecto, o presente método está direcionado para condições que são perceptíveis ao indivíduo e o indivíduo deseja tratar ou melhorar a condição sem um diagnóstico formal. Alternativamente, um mamífero na necessidade do mesmo é aquele que foi diagnosticado como tendo uma condição e está necessitando de tratamento específico. Em outras concretizações, um mamífero pode também estar funcionando normalmente em relação a padrões comuns, mas positivamente procurar melhorar o desempenho para vários propósitos, tais como para maior acuidade mental ou interesses atléticos.

[0042] Os termos “indivíduo” e “paciente” são usados de forma intercambiável, e destinam-se a referir para qualquer mamífero, incluindo humanos, que tenha, ou está em risco de desenvolver uma condição cardiovascular disfuncional. O indivíduo ou paciente é tipicamente humano, no entanto, outros indivíduos ou pacientes adequados incluem, mas não são limitados para: animais de laboratório, tais como camundongo, rato, coelho, ou porquinho da índia, animais de fazenda e animais domésticos ou animais de estimação. Primatas não humanos estão também incluídos.

[0043] Como usado neste documento, a “quantidade terapeuticamente eficaz” é uma quantidade eficaz para provocar uma resposta celular que é clinicamente significativa.

[0044] Como usado neste documento, os termos “tratar” e “melhorar” destinam-se a referir a todos os processos caracterizados por poder haver um retardo, interrupção, repressão, ou parada da progressão da condição ou sintomas, e não indica necessariamente uma eliminação total da condição subjacente. Os termos também englobam a administração de um grau farmacêutico, componente fisiológico, ou composição tampão fisiológica natural caracterizado por o mamífero ter uma condição ou sintoma ou uma predisposição para uma condição ou sintoma, em que o objetivo é para curar, melhorar, aliviar, mitigar, alterar, melhorar ou afetar a condição ou sintoma ou a predisposição para a mesma. É também contemplado como prevenção da condição ou sintoma, ou a predisposição para a mesma, por administrar profilaticamente uma composição tampão de grau farmacêutico como descrito neste documento.

[0045] Como usado neste documento, o termo “grau farmacêutico” significa que certos componentes biologicamente ativos e/ou inativos especificados no fármaco devem estar dentro de certos limites absolutos e/ou relativos específicos de concentração, pureza e/ou toxicidade e/ou que os componentes devem exibir determinados níveis de atividade, como medido por determinado ensaio de bioatividade. Adicionalmente, um “composto de grau farmacêutico” inclui qualquer fármaco ativo ou inativo, biológico ou reagente, para o qual um padrão de pureza química foi estabelecido por uma farmacopeia reconhecida nacional ou regional (por exemplo, a U.S. Pharmacopeia (USP), British Pharmacopeia (BP), National Formulary (NF), European

Pharmacopoeia (EP), Japanese Pharmacopeia (JP), etc.). o grau farmacêutico incorpora ainda a adequação para administração por meios que incluem topical, ocular, parenteral, nasal, trato pulmonar, mucosa, vagina, retal, intravenosa e similares.

[0046] A presente divulgação é baseada na inesperada revelação que a redução do pH fisiológico da corrente sanguínea em um indivíduo é útil no tratamento, para melhora, e prevenção de muitas condições e doenças e sintomas do mesmo em um indivíduo com necessidade. A invenção fornece uma composição terapêutica estável, que pode ser administrado para um indivíduo na necessidade do mesmo, de modo a fornecer a alteração requerida no pH do sangue.

[0047] A Figura 1 representa um diagrama do gradiente potencial quimiosmótico de íons de hidrogênio em uma mitocôndria, funcionando normalmente em uma célula de mamífero. Como mostrado neste documento, o sangue e o fluido intersticial tipicamente têm um pH em torno de 7,4, o fluido intracelular dentro da célula tem um pH em torno de 7.28, e o espaço intermembrana de uma mitocôndria dentro da célula tem um pH em torno de 6.88. As bombas iônicas concentram íons H* no espaço intermembrana da mitocôndria, resultando e um grande gradiente de H* entre o espaço intermembrana e matriz mitocôndrial através da membrana interna. As concentrações de outras espécies iônicas, tais como Caº*, Na', K', Mgº”, e Cl” são também manipuladas para criar um gradiente eletroquímico através das várias membranas, e Ca?” intramitocôndrial em particular é importante para gerenciar o fluxo de íons H' dentro da mitocôndria. Os íons de hidrogênio fluem através da membrana interna na matriz mitocôndrial através da síntese ATP, criando ATP a partir de ADP. A cadeia de transporte de elétron é usada para bombear os íons de Íons H+ de volta através da membrana interna para manter o gradiente de prótons. Uma pequena porcentagem de transferência de elétron ocorre diretamente no oxigênio, levando à formação de radical livre, o que contribui para o estresse oxidativo e pode resultar em danos à membrana, se houverem antioxidantes insuficientes.

[0048] A Figura 2 representa um diagrama do potencial de gradiente quimiosmótico de íons de hidrogênio em uma mitocôndria em uma célula de mamífero com um metabolismo disfuncional, como pode ocorrer após uma exposição prolongada a uma dieta pobre, ou falta de exercício. Como mostrado na Figura 2, o sangue, espaço intersticial, e fluido intracelular sofrem alterações ácidóticas, isto é, aumentou a concentração de Íons H+ e reduziu o pH. Ao mesmo tempo, o pH na matriz mitocôndrial aumenta de seu normal, devido ao vazamento na membrana ou à ação reduzida de bombeamento de íons H+ do transporte da cadeia de elétron. Como resultado, o gradiente eletroquímico líquido de H* para a formação de ATP é reduzido. Adicionalmente, a célula e as mitocôndrias devem depender cada vez mais de outras espécies iônicas para fornecer o gradiente eletroquímico necessário, tal como através de concentrações mais altas do que o normal de ca? dentro do espaço intermembrana, “empurrando” íons de hidrogênio através da membrana interna e uma concentração mais alta de Cl” dentro da matriz mitocôndrial, “puxando” os íons de hidrogênio. Esse equilíbrio iônico disfuncional resulta em um maior desenvolvimento de espécies superoxidativas e em aumento do dano à membrana, e o metabolismo da célula diminui como consequência. Isto reduz a quantidade de ATP disponível, causando um loop de feedback, que se reforça negativamente, podendo levar a várias condições e distúrbios adversos.

[0049] Uma disfunção metabólica semelhante ocorre como resultado de má perfusão, levando a uma carga de lactato, chamada acidose metabólica em estadocrônico, que pode ser causado, por exemplo, sepse, atrofia de múltiplos sistemas (MAS - Multiple System Atrophy), e condições isquêmicas nos membros periféricos. Para indivíduos que sofram uma carga crônica de lactato, níveis altos de lactato no sangue deslocam constantemente os tampões de bicarbonato para manter homeostase ácido-base. Uma fração de bicarbonato pode ser removida por ação renal para manter homeostase e para reduzir os níveis de bicarbonato na corrente sanguínea. Em adição, distúrbios crônicos nos eletrólitos podem alterar o ponto de ajuste da retenção de bicarbonato para reduzir adicionalmente os estoques. Tais forças, por sua vez, tornariam menos bicarbonato acessível para retenção intracelular e tampão intracelular, em última análise, reduzindo as reservas intracelulares H'. Essa redução nas reservas H* requereria maia Caº”** para sustentar o gradiente quimiosmótico desejado, levando a um equilíbrio iônico disfuncional como descrito acima.

[0050] As composições terapêuticas estáveis da presente revelação reduzem o pH fisiológico da corrente sanguínea em um indivíduo, e mantém essa redução no pH fisiológico da corrente sanguínea por um período de tempo, até que os processos de compensação renal e respiratório anulem a redução, comumente seguida por “recuperação” alcalina. As composições da presente revelação são formuladas, de modo que o pH formulado esteja abaixo da norma fisiológica (isto é, abaixo de 7,4). A concentração de bicarbonato pode, em alguns casos, estar acima da norma fisiológica (isto é, acima de 29 mM). O influxo repentino de Íons H+, juntamente com o excesso de bicarbonato, e a manipulação do gradiente eletroquímico resultante, permitem o retorno aos processos metabólicos mitocondriais normais, enquanto outros eletrólitos, vitaminas e antioxidantes presentes nas composições da presente revelação reduzem os danos por estresse oxidativo. Outros benefícios da administração de composições da presente revelação incluem melhoria de pelo menos um das condições cardiovascular, vaso dilatação, cicatrização de lesões, placa vascular, manutenção de bicarbonato, economia de eletrólito, disfunção metabólica, deficiência de oxigênio, Ciclo de Ácido Citrico, operação de sistema renal, disfunção antioxidante, angiogênese, disfunção de ácido nítrico (NO - Óxido nítrico), função hormonal e anemia.

[0051] Em uma concretização da invenção, as composições da presente invenção são adequadas para melhorar as condições cardiovasculares, reduzindo ou removendo placas vasculares. A placa se forma nas artérias como resultado de vários fatores, que estão enraizados em uma disfunção de sinal relacionado à lesão, incluindo por exemplo, disfunção lipídica, disfunção de óxido nítrico e ROS excessivo, que são causadas, em parte, pela presença de um ambiente ácido nas células.

Por exemplo, em um ambiente ácido, os níveis exógenos de ROS ficam elevados.

O músculo liso contém várias fontes de ROS, que demostraram funcionar como importantes moléculas de sinalização no sistema cardiovascular.

O ROS elevado sinaliza que os músculos lisos se acumulem nas artérias, como se fossem recrutados para preencher lesões que na verdade não existem.

Adicionalmente, em um ambiente ácido com ROS e a ausência de óxido nítrico, macrófagos são sinalizados para responder a uma ameaça inexistente, fazendo com que eles se convertam da forma Ml para a M2, e iniciem o sequestro de lipídios.

Os lipídeos carregados de gordura tornam-se acúmulos de células de espuma.

Além disso, em ambiente ácido, ocorre uma disfunção da síntese endotelial do óxido nítrico (eNOS - endothelial Nitric Oxide Synthase), causando uma maior disponibilidade de arginase, que é necessária para a síntese de colágeno, e portanto, trabalha com a ação estimulada pelo pH ácido das fibroblastos para promover um acúmulo de colágeno nas artérias.

As elevações de retenção de Ca?** intracelular, e os aumentos dos fosfatos não ligados que ocorrem na disfunção metabólica associada com um ambiente ácido (porque menos fosfato é complexado com o ADP para formar o ATP), resultam na promoção de componentes mineralizados calcificados das placas.

Ao restaurar um ambiente alcalino nas células, as composições da invenção são capazes de reduzir ou reverter a placa vascular pela correção ou melhora de pelo menos uma das: disfunção de óxido nítrico (restaurando assim a sinalização de NO), disfunção lipídica, disfunção eNOS, redução no recrutamento de músculo liso, redução de espécies reativas endógenas e exógenas de oxigênio (ROS - Reactive Oxygen Species), Ca?” elevação Ou restauração do metabolismo de ácido graxos. Por exemplo, após a introdução de um ambiente alcalino, os músculos lisos, na ausência do sinal de ROS, reconhecem a ausência de uma lesão, e consequentemente, eles regulam negativamente, e começam a orientar-se direcionalmente para suas tarefas de vasodilatação e vasoconstrição. Além disso, por exemplo, em um ambiente alcalino, ROS baixo na presença de sinalização de óxido nítrico eNOS, as células de espuma são sinalizadas para liberar seus lipídios. Juntamente com reversão ou redução da placa calcificada, a elasticidade do vaso vascular retorna. Em adição, a ação da mudança de ácido do fármaco libera componentes atômicos dos depósitos minerais, enquanto o magnésio na composição da invenção ajuda na prevenção da redeposição de placa, para reduzir o endurecimento das artérias dos componentes de depósitos minerais.

[0052] Em uma concretização da invenção, as composições da presente invenção são adequadas para prevenir ou minimizar hipóxia em um indivíduo. A falta de oxigênio suficiente que atinge células ou tecidos em um indivíduo pode ocorrer mesmo quando o fluxo sanguíneo é normal. Isso pode causar muitas complicações graves, às vezes com risco de vida. O Uso das composições da invenção permite a resolução ou melhoria de condições comumente associadas com hipóxia, tais como, por exemplo, ataque cardíaco, problemas —" cardiovasculares, condições pulmonares, cascata de concussão, lesão por reperfusão, infarto do miocárdio, hipóxia associada com diabetes, trauma do tecido e similares. Muitas dessas condições são associadas com vasoconstrição.

A composição pode neutralizar tal vasoconstrição, promovendo a vasodilatação via por pelo menos uma das três vias, a saber endotelina, prostaciclina, ou guanilil ciclase solúvel em NO (NO-SGC - NO-soluble Guanylyl Cyclase). Para a via endotelina, as composições elevam o Mgº” na corrente sanguínea para antagonizar Ca”. Isso bloqueia o Ca” de potencializar vasoconstrição, permitindo que as artérias relaxem e dilatem.

Enquanto isso, as composições também fornecem correções metabólicas para reduzir as fontes metabólicas de ROS, e reduzir a produção de estimulantes da endotelina na superfície da célula, revertendo assim a super estimulação do Ca?*. Para a via prostaciclina, a niacinamida na composição eleva a atividade de monofosfato cíclico de adenosina 3',5' (CAMP - cyclic Adenosine MonoPhosphate), que completa a potencialização de prostaciclina em relação à vasodilatação.

Para a via NO-sGC, como notado acima, as composições da invenção fornecem um gradiente de H* que flui nas células para promover o efluxo de Caº*', que corrige a produção elevada de Ca?”. Um efeito dos altos níveis de Ca? é a elevação da caveolina.

À medida que a caveolina se eleva, eles residem nas cavéolas na superfície da célula, causando o deslocamento de eNOS, que migra para o sistema Golgi.

A combinação de ROS baixo e intracelular Ca?** baixo alcançado usando a composição da invenção, permite que a eNOS, retorne do Golgi para a membrana da célula, restaurando assim a habilidade da eNOS's para promover vasodilatação.

À medida que o eNOS retorna para a membrana, o pH da corrente sanguínea altera, promovendo a liberação de NO pela via NO-

sGC e promovendo vasodilatação. Em adição, as respostas renais para o reequilíbrio do pH produzem uma segunda “alteração do pH” em direção à alcalina, estimulando mais uma vez vasodilatação NO / NO-sGC para prolongar a duração do efeito.

[0053] Como mostrado na Figura 3, quando o corpo de um indivíduo está em um estado de crise metabólica, tais como uma crise hipóxica, a acidificação intracelular impulsiona o acúmulo intracelular de Ca*. Isso ocorre porque é necessário usar adenosina trifosfato (ATP - Adenosine TriPhosphate) para resolver a carga de sódio criada à medida que o H* sai das células. No entanto, no estado hipóxico, o ATP fica prejudicado, e como consequência, a bomba Na'/K' ATPase se torna inativa. A troca de Caº*/Na* deve resolver a carga de Na”, acumulando Ca?** na célula. Para reverter este processo, o estado hipóxico deve ser resolvido para restaurar a produção de ATP (e Na'/K” ATPase), ou H* extracelular deve ser produzido. Como mostrado na Figura 4, as composições da invenção alcançam ambas as coisas, permitindo rápida resolução da sobrecarga de Ca?** e a correspondente crise metabólica. A composição ajusta o pH da corrente sanguínea, acidificando-a, e ao fazer isso, faz com que H* entre na rota de troca de Na'/H'. À medida que o H' entra, empurra O Na" para fora. Como observado acima, a composição da invenção promove a vasodilatação dos vasos para melhorar o fluxo sanguíneo. Com este aumento do fluxo sanguíneo, começa a aumentar a entrada do oxigênio, o que permite a criação de ATP através do metabolismo aeróbico. A composição também eleva o Mg?** na corrente sanguínea. O aumento de Mg? facilita o transporte do ATP, como Mg-ATP, para a Na'/K' ATPase, fornecendo o estímulo para empurrar o Na' para fora. Parte do aumento de Na* na corrente sanguínea entra novamente pela troca de Ca” /Na'. Adicionalmente, a apresentação de H* na corrente sanguínea, em conjunto com bicarbonato elevado na corrente sanguínea, promove a entrada de bicarbonato na célula. Esse processo fornece um antídoto para reverter o acúmulo de cálcio na célula, melhorando a capacidade das células para restaurar um gradiente quimiosmótico com menos dependência do Caº** e mais utilidade de H* tamponado com HCO3- para finalmente reduzir a carga de ácido metabólico e o ROS metabólico, para promover a restauração do intracelular em direção ao alcalino, com melhora da condição redox. A polarização firme através de alcalino e ROS baixo promove Oo reequilíbrio positivo de eletrólitos e pH no citosol, organelas, lisossomas, peroxissomas, condição de cálcio, condição de magnésio, condição de ROS dentro da célula. Adicionalmente, altera a economia celular para restaurar o potássio e o bicarbonato, enquanto ao mesmo tempo reduz oO cálcio intracelular.

[0054] A vasodilatação que pode ser alcançada pelo uso da composição da invenção torna a composição útil para o tratamento de lesões. Foi inesperadamente encontrado que o uso das composições da invenção pode fornecer recuperação em indivíduos nos quais tenham sido esgotados os métodos de tratamento convencionais, incluindo aqueles com apresentação gangrenosa, ou diabéticos crônicos, ou lesões traumáticas Alterações metabólicas estão entre os efeitos observados após lesão traumática e trauma cirúrgico. Isso inclui respostas inflamatórias, que desencadeiam uma constrição de fluxo sanguíneo nas regiões afetadas. Embora isso reduza vantajosamente perda de sangue no local de uma lesão aberta ou sangramento interno, pode prejudicar a cicatrização pela promoção de um ambiente intracelular hipóxico. Em situações de trauma onde o risco de sangramento está ausente Ou reduzido (por exemplo por compressão), pode ser desejado suprimir a resposta inflamatória, para evitar lesões secundárias por hipóxia. Nos casos de inflamação crônica, tais como com isquemia crônica crítica dos membros (CLI - Chronic Limb Ischemia), a supressão de inflamação pode acelerar a cicatrização. A promoção de vasodilatação e a melhora da perfusão causada pela composição da invenção contribui para interromper o ciclo inflamatório. Em adição, promover a vasodilatação, de modo a aumentar a manutenção do oxigênio, as composições da invenção são também capazes de corrigir as principais aberrações metabólicas que estão presentes nas lesões. As composições podem, por exemplo, melhorar pelo menos uma das condições de restauração do tampão ácido e correção de Caº* elevado; reduzindo ROS de fontes metabólicas; correção de acidose; correção de iNOS hiper ativo e restauração da função eNOS e nNOS; promoção de angiogênese benéfica após correção de eNOS; e supressão de iNOS promove angiogênese aberrante, todas que são importantes para o tratamento de lesões.

[0055] Como o H também administra a captação de acetilcolina, que faz parte do suporte do músculo, e é uma parte do processo de controle do cerebelo, e oATP é relevante para todos esses sistemas, os distúrbios do sistema nervoso central são outro alvo de tratamento. Adicionalmente, a ação para resolver o ácido intracelular, acúmulo de cálcio, redução de ROS e o aumento de Mg, são fatores que podem melhorar a função no peroxíssomo, para melhor manter o suprimento de antioxidantes da catalase, e adicionalmente apoiar a modelagem de lipídio necessária para a manutenção da mielina nas bainhas nervosas.

[0056] Em alguns casos, a redução no pH fisiológico da corrente sanguínea causada pela composição da invenção pode ser mínima, ou não observada, devido à formulação particular de uma composição administrada, a razão na qual uma composição é administrada, ou ambas. No entanto, os benefícios terapêuticos descritos neste documento podem ainda ser alcançado devido à elevação líquida da concentração de bicarbonato que ocorre. Devido a um excesso de H na administração, o corpo prioriza a retenção e o aumento dos componentes do tampão (por exemplo, bicarbonato), à medida que os processos de equilíbrio de ácido prosseguem. Assim, uma fração maior do agente tampão é retido dentro das células e na corrente sanguínea à medida que o sistema alcaliniza e retorna o pH fisiológico para a linha de base. Tal "recuperação alcalina" pode resultar em um aumento excessivo do pH da corrente sanguínea para uma estabilização alcalina líquida em relação ao pH inicial. A "recuperação alcalina” atinge uma concentração residual mais alta de componentes tampão intercelular e da corrente sanguínea, incluindo bicarbonato. Alternativamente, o sistema pode regular para um pH final equivalente ao presente antes do tratamento, mas com o tamponamento da corrente sanguínea, em relação às espécies ácidas, estando ele aumentado. Alternativamente, o pH da corrente sanguínea pode se tornar mais ácido do que antes do tratamento, embora ainda seja promovida uma variedade de fenômenos de trocas acima mencionados. Ao contrário da infusão de um tampão simples, tais como bicarbonato, na ausência de componentes ácidos, a coadministração de ácido e tampão é essencial para limitar a taxa de efluxo H', enquanto a correção intracelular cálcio é alcançada.

[0057] Em uma concretização da invenção, as composições da presente invenção são adequadas para aumentar a síntese de óxido nítrico (NOS - Nitric Oxide Synthase) em um indivíduo. A polarização do pH e aumento na concentração de bicarbonato, conforme fornecido pelas composições da presente revelação (incluindo reduções no pH após administração e “recuperação alcalinas” à medida que a homeostase é restaurada) também pode restaurar NOS endotelial e neuronal, levando a um aumento seletivo na produção de óxido nítrico. O óxido nítrico é uma molécula de sinalização gasosa com um papel, por exemplo, homostase, músculo liso (particularmente vasculatura circundante), sinalização neuronal e no trato gastrointestinal. O NO está implicado em uma variedade de sistemas fisiológicos, e os níveis aumentados resultantes da administração das composições descritas neste documento podem ter um papel para prover os benefícios terapêuticos descritos neste documento. Por exemplo, no glaucoma, o NO pode desempenhar um papel na regulação da pressão intraocular através da malha trabecular. Nas placas ateroscleróticas, NO interrompe a perpetuação aberrante do recrutamento do músculo liso, acúmulo de células de espumas e armazenamento de lipídio, e deposição de colágeno e pode levar finalmente à reversão do dano da placa e ao retorno da seção vascular as normas fisiológicas.

[0058] Em uma concretização da invenção, as composições da presente invenção são adequadas para reduzir a carga de lactato em um indivíduo na necessidade do mesmo. Como usado neste documento, o termo “carga de lactato” significa qualquer condição fisiológica caracterizada por níveis de lactato elevados. Isso pode incluir, por exemplo e sem limitação, cargas crônicas de lactatos, tais como acidose, sepse, e MSA, ou cargas agudas de lactatos, tal como pode ocorrer durante e após esforço físico, tais como exercícios. A carga da falta de oxigênio em circulação no lactado que é retido nos músculos, pode ser estimulado a ser liberado pelo bicarbonato, e subsequentemente metabolizado, reduzindo assim carga de lactato do indivíduo. A capacidade de eliminar a carga de lactato é importante para um indivíduo que teve, por exemplo, um transplante de órgão. Onde o procedimento de transplante envolve o uso de anticoagulante de citrato, o citrato deve ser metabolizado. Essa metabolização pode induzir uma carga de lactato nesses indivíduos. Adicionalmente, a carga de lactato é um componente de sepse e uma carga crônica em diabéticos. Nos casos acima, bem como em outros que envolve uma carga de lactato, o uso das composições da invenção pode reduzir essa carga.

[0059] Em uma concretização da invenção, as composições da presente invenção são adequadas para reduzir a acidose em um indivíduo na necessidade do mesmo, por administrar para o indivíduo a composição da invenção.

Um dos efeitos metabólicos do trauma é a supressão da insulina, resultando em uma redução do efeito anabólico normal da insulina na direção de um aumento no efeito catabólico.

Isso leva a uma mudança nos ácidos graxos livres como a principal fonte de energia, com triglicerídeos fornecendo 50 a 80% da necessidade energética.

Reduzir a resposta catabólica permite uma cicatrização mais rápida após a cirurgia.

Esses mesmos mecanismos estão em jogo no paciente diabético, e se torna um desafio maior à medida que os indivíduos progridem em sua disfunção metabólica.

Subjacente a esse processo catabólico estão as aberrações na cadeia metabólica que tendem à oxidação incompleta, levando a um aumento de produtos ácidos e uma elevação de ROS de fontes metabólicas.

Como observado neste documento acima, no trauma, essa mudança catabólica é impulsionada pelo estado hipóxico, como a inflamação e a resposta vasoconstritora prejudicam a circulação.

No diabetes, a mudança é marcada pela intolerância à glicose, e agravada por distúrbios circulatórios induzidos por placas e a estilo de vida sedentário.

Em ambos os casos, oxidação incompleta resulta em acidificação na célula e na promoção de predisposição de transporte que causa que o Ca?** se concentre no citosol.

Essa concentração de cascata Ca” para a membrana interna mitocondrial, de modo que o Ca? assuma um papel maior no gradiente quimiosmótico, reduzindo o papel do próprio H'. Essa alteração no Ca?” e H' inicia um desligamento progressivo (ECT), de modo que o Ca”* assuma um papel maior no controle do potencial quimiosmótico. Isso também leva para um aumento no ROS metabólico a partir dos estágios da ECT. Com o tempo, a circulação prejudicada reduz a manutenção de vitamina B, o que prejudica a ambos os ciclos Krebs e a ECT, aumentando ainda mais o ROS metabólico. Ao mesmo tempo, oO serviço circulatório prejudicado reduz a manutenção de antioxidante, permitindo a elevação no ROS não controlado. Embora essas aberrações tenham qualidades benéficas, tais como promover a criação de NAPDH oxidases para a função bactericida durante a infecção, elas também apresentam comprometimento para o processo de cicatrização, pois promovem o catabolismo. Adicionalmente, um equilíbrio de sinais, incluindo acidose, hipóxia, Ca?*, ROS e iNOS/NO, suprimem coletivamente a emergência de macrófagos M2, conforme desejado, para promover a cicatrização. Para abordar essas aberrações, a composição da invenção facilita a correção de Caº*', e melhora a manutenção de vitamina B e a manutenção do anti-oxidante de ácido ascórbico por meio da apresentação elevada. Adicionalmente, a carga de ácido é reduzida, promovendo uma tendência alcalino. Níveis elevados de tampão HCO3" t também servem para preservar essas tendências alcalinas.

[0060] Os elementos do metabolismo mencionados acima também afetam o controle de insulina. Por exemplo, a liberação de insulina é estimulada a partir do pâncreas quando um sinal de Caº*' elevado é liberado na corrente sanguínea. Para que o Ca? seja liberado no pâncreas, os hidrogênios devem ser criados através de metabolismo incompleto, para deslocar Caº”* do citosol para a corrente sanguínea. Como observado acima neste documento, a Na'/K

ATPase deve ser servida com Mg?** e ATP para facilitar a inundação de Na* para a corrente sanguínea para finalmente estimular a alteração de Nat/Ca** para liberar Ca?** na corrente sanguínea. Adicionalmente, para ocorrer a detecção da elevação, o nível de fundo de Ca** na corrente sanguínea precisa ser baixo o suficiente para o pâncreas observar a alteração. Na acidose, isso seria prejudicado, pois a solubilidade do Caº”** é elevada no sangue e no citosol. Como um exemplo adicional, ROS, tais como peróxidos, podem promover a função da insulina, quando apresentada em níveis baixos, e prevenir a apresentação e ação da insulina, quando se apresentar em níveis elevados. Assim, a correção da acidose e o aumento de Mg?** são fundamentais para restaurar o controle de insulina. O mesmo acontece com a supressão de ROS (por exemplo, H202) através do suporte antioxidante e facilitação da função TCA e ECT função para obter uma oxidação quase completa de Acetil-CoA em CO; e H2O. Composições

[0061] Em uma concretização da invenção, a composição da invenção é uma composição terapêutica estável que foi formulada para tornar adequada para administração intravenosa em um indivíduo. A composição contém uma solução tampão intravenosa, contendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico, e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico. Para garantir sua adequação ao uso farmacêutico, solução ácida e tampão estão presentes em uma solução aquosa estéril. A concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão é suficiente para fornecer um teor total de ácido titulável de 60 mmol/l a 3000 mmol/l, quando administrado para um indivíduo. O ácido e a base são selecionados para que possam juntos serem capazes de fornecer uma solução tampão, tendo um pH de entre 4 e 7,7.

[0062] Em uma concretização da invenção, a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão é suficiente para fornecer um teor total de ácido titulável de 80 mmol/1 a 3000 mmol/l1, quando administrado para um indivíduo, em que a solução tampão é eficaz para fornecer uma solução tampão de pH inferior a 5,5. Em outra concretização da invenção, a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão é suficiente para fornecer um teor total ácido titulável de 100 mmol/1 a 2000 mmol/l1, quando administrado para um indivíduo, em que a solução tampão é eficaz para fornecer uma solução tampão de pH inferior a 5,5. Em concretização da invenção, a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão é suficiente para fornecer um teor total ácido titulável de 200 mmol/1 a 1000 mmol/1, quando administrado para um indivíduo, em que a solução tampão é eficaz para fornecer uma solução tampão de pH inferior a 5,5.

[0063] Em uma concretização da invenção, a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão é suficiente para fornecer um teor total de ácido titulável de 40 mmol/l1 a 3000 mmol/1, quando administrado para um indivíduo, em que a solução tampão é eficaz para fornecer uma solução tampão de pH de inferior, que superior que ou igual a 5 ,5. Em noutra concretização da invenção, a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão é suficiente para fornecer um teor total de ácido titulável de 60 mmol/1 a 2000 mmol/1, quando administrado para um indivíduo, em que a solução tampão é eficaz para fornecer uma solução tampão de pH inferior que, superior que ou igual a 5,5. Em concretização da invenção, a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão é suficiente para fornecer um teor total ácido titulável de 80 mmol/l a 3000 mmol/l, quando administrado para um indivíduo, em que a solução tampão é eficaz para fornecer uma solução tampão de pH inferior que, superior ou igual a 5,5.

[0064] Um ácido é uma molécula ou íon que é capaz de doar um íon de hidrogênio H*. A quantidade de Íons H+ em uma solução é medida por seu pH, em que um pH inferior a 7 constitui um pH ácido. Os seres humanos tipicamente têm um pH na corrente sanguínea de 7,4. As composições da presente revelação compreendem um ácido que fornece uma quantidade de Íons H+ para diminuir o pH fisiológico da corrente sanguínea em um indivíduo. Sem estar vinculado a qualquer teoria, acredita-se que as composições da presente revelação aumentam o gradiente de H' em vários ambientes celulares, incluindo, por exemplo, mitocôndria. Esse aumento do gradiente de mitocôndrial H* gera maior produção de ATP e, através de outros sistemas homeostático fisiológico, causa alterações no gradiente de concentração das membranas celulares que por sua vez reequilibra íons fisiológicos, tais como sódio, magnésio, potássio e cálcio. Por exemplo, um aumento do gradiente de H' na corrente sanguínea pode estimular as bombas de cálcio nas membranas celulares, aumentando assim o H' intracelular e reduzindo o Ca?” intracelular. Os gradientes de concentração de sódio, magnésio e potássio são também afetados. Pela manipulação dos gradientes iônicos que usam composições da presente revelação, muitas condições e doenças e sintomas dos mesmos podem ser tratadas, melhoradas ou prevenidas.

[0065] Em algumas concretizações, composições da presente revelação são suficientes para reduzir o pH da corrente sanguínea de um indivíduo por uma quantidade pequena, moderada ou grande. Em algumas concretizações, a quantidade de ácido em uma composição da presente revelação é suficiente para reduzir o pH da corrente sanguínea de um indivíduo em 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, O,1, 0,15, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0.9, 1,0, ou 1,1, ou mais. A redução no pH pode também ser expressa pelo nível de pH desejado da corrente sanguínea após a administração de uma composição da presente revelação, por exemplo, 7,2. Em algumas concretizações, uma composição da presente revelação compreende ácido para reduzir o pH da corrente sanguínea de um indivíduo para 7,3, 7,2, 7,1, 7,0, 6,9, 6,8, 6,7, 6,6, 6,5, 6,4, ou 6,3. Normalmente, não é recomendado uma redução do pH da corrente sanguínea abaixo de 6,3, pois pode representar um risco à saúde da célula e ameaçar a integridade das bicamadas de fosfolipídios celulares. Nos casos de alcalose em que o pH nominal pode exceder 7,4, uma

“redução” no pH fornecida pela administração pode ainda resultar em um pH na corrente sanguínea superior a 7,4. Por exemplo, administração de uma composição da presente revelação pode alterar o pH fisiológico de 7,7 para 7,5.

[0066] As composições da presente revelação podem conter um ou mais ácidos de grau farmacêutico. Em algumas concretizações, as composições da presente revelação compreendem uma mistura de um ou mais ácidos de grau farmacêutico aceitável. Os ácidos podem incluir qualquer ácido fisiológico aceitável, incluindo, sem limitação, ácido clorídrico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fosfórico, ou suas combinações. O pH de uma composição da presente revelação pode estar entre cerca de 4 e 7,7. Em algumas concretizações, o pH de uma composição da presente revelação está entre cerca de 6.1. Em concretizações onde o pH da composição é muito baixo, pode ser necessário gerenciar a taxa de administração para evitar danos nos tecidos adjacentes ao local da injeção, pois a diluição é efetuada na corrente sanguínea.

[0067] Em outro aspecto, as composições da presente revelação compreendem um agente tampão de pH. Um agente tampão de pH é um ácido ou base fraco que é usado para manter o pH de uma solução próximo de um valor desejado. As composições da presente revelação compreendem um agente tampão de pH, de modo que a redução no pH da corrente sanguínea possa ser sustentada por uma duração desejada. Em algumas concretizações, o agente tampão de pH pode compreender um ácido conjugado ou uma base conjugada. Em algumas concretizações, o agente tampão de pH pode compreender qualquer agente tampão fisiológico aceitável, incluindo, sem limitação, bicarbonato de sódio, um tampão de fosfato, tampão de citrato, ou um tampão sintético que crie condições alcalinas específicas (por exemplo, tris- hidroximetil amino metano), ou suas combinações.

[0068] A capacidade de tamponar de uma solução é uma medida da capacidade da solução de resistir à mudança de pH, isto é, para manter um nível de pH específico. Como discutido acima, a homeostase ácido-base refere-se ao equilíbrio adequado de ácidos e bases em fluidos extracelulares, isto é, o pH do fluido extracelular. Nos seres humanos, o pH do plasma é aproximadamente 7,4 e é fortemente mantido em torno deste valor por três sistemas interconectados: 1) agentes tamponados, incluindo bicarbonato, fosfato e proteínas), 2) o sistema respiratório, que afeta a pressão parcial de dióxido de carbono no plasma do sangue, e 3) o sistema renal, que excreta ácidos e bases residuais. Por conseguinte, em algumas concretizações, as composições da presente revelação compreendem um agente tampão de pH, de modo a manter o nível desejado de pH da corrente sanguínea abaixo do valor típico de pH de cerca de 7,4 em face das pressões exercidas pelos sistemas fisiológicos que regulam a homeostase do ácido- base. Em algumas concretizações, as composições da presente revelação compreendem um agente tampão de pH em uma quantidade suficiente para manter a redução do pH na corrente sanguínea, ou para manter o nível de pH desejado, por um período de 1 minuto a 1 semana.

[0069] A duração desejada do reduzido nível de pH na corrente sanguínea dependerá da indicação particular a ser tratada bem como do indivíduo a ser tratado. Em algumas concretizações, uma capacidade de tamponar a pequena, moderada ou grande pode ser desejada. Em um meio de administração, uma pequena quantidade de fármaco e/ou uma administração lenta de um fármaco pode estimular processos compensatórios que podem ser respiratórios ou renais, de modo a mitigar observável potencial de alteração de ácido, mas tendo estimulado a atividade respiratória e renal. Nesses casos, uma resposta da corrente sanguínea pode ser neutra ou pode tender para alcalina. Alternativamente, a administração de uma dose alta e/ou uma dose com uma taxa de administração rápida, tais como um bolus ou gotejamento rápido IV pode introduzir o ácido e sobrecarregar os processos compensatórios para produzir um pH subsequente observável para ácido. Normalmente, espera-se que esse estímulo seja seguido por uma recuperação do pH durante todo o tratamento ou após o tratamento. O desfecho resulta para um determinado nível de dose e/ou taxa de administração pode ser diferente de paciente para paciente e de administração para administração, à medida que a saúde do paciente, o estado eletrolítico, o estado do pH e estado do processo compensatório evoluem. Diferentes capacidades de tamponar podem ser suficientes para manter a redução do pH na corrente sanguínea por uma duração de 1 minuto a 1 semana. Em outras concretizações, a capacidade de tamponar pode também ser expressa em equivalente molar de tampões comuns, tais como bicarbonato.

[0070] Em algumas concretizações, a composição tem uma capacidade de tamponar entre 0,1 mM HCO3" equivalente e 1200 mM HCO3” equivalente. Em outras concretizações, a capacidade de tamponar está entre 0,1 mM HCO3" equivalente e 10 mM HCO3" equivalente. Em algumas concretizações, a capacidade de tamponar está entre 10 mM HCO3 equivalente e 50 mM HCO3" equivalente. Em algumas concretizações, a capacidade de tamponar está entre 10 mM HCO3z" equivalente e 1000 mM HCO3"” equivalente. Em algumas concretizações, a capacidade de tamponar está entre 50 mM HCO3"” equivalente e 800 mM HCO;3" equivalente. Em algumas concretizações, a capacidade de tamponar está entre 100 mM HCO; equivalente e 600 mM HCO; equivalente. Em algumas concretizações, a capacidade de tamponar está entre 200 mM HCO; equivalente e 550 mM HCO3"” equivalente. Em algumas concretizações, a capacidade de tamponar está entre 20 mM HCO3" equivalente e 100 mM HCO3" equivalente. Em outras concretizações, a capacidade de tamponar pode ser expressa pela concentração molar de HCO; , ou outros tampões comuns. Por exemplo, em algumas concretizações, a concentração molar de HCO; pode estar entre 0,01 molar e 10 M. Em outras concretizações, a concentração molar de HCO; pode estar entre 0,5 e 2 M.

[0071] Em outra concretização, a presente revelação fornece uma composição tendo um pH abaixo do pH fisiológica pH (isto é, abaixo de 7,4) e uma concentração de HCO;" acima dos níveis fisiológicos (isto é, acima de 29º mM). Em algumas concretizações, o pH da composição pode estar entre 4 e 7,7 e a concentração de HCO3 pode estar entre 30 mM e 2 M). Em outras concretizações, o pH da composição pode estar entre 5,5 e 7,4. Em concretizações adicionais, o pH da composição pode estar em torno de 6.

[0072] A Figura 5 mostra um diagrama da amplitude e duração de uma mudança de estado de ácido causada por diferentes formulações de composições da presente revelação. As linhas pretas, sólidas e pontilhadas, representam uma grande alteração de ácido, isto é, uma composição com uma concentração alta de Íons H+. No entanto, a capacidade de tamponar da composição representada pela linha preta pontilhada é menor que a linha sólida, de modo que a alteração de ácido é mantida por uma duração mais curta. As linhas cinza, sólida e pontilhadas representam uma menor alteração de ácido, isto é, uma composição com uma concentração menor de Íons H+. Novamente, a capacidade de tamponar entre essas composições varia de tal modo que a alteração de ácido causada pela composição representada pela linha cinza pontilhada é mantida por um período mais curto. AS composições da presente revelação podem ser projetadas ao longo destes dois espectros, amplitude de alteração e duração de alteração, de acordo com as propriedades terapêuticas desejadas e os esquemas de administração.

[0073] Em outras concretização, a presente revelação fornece uma composição terapêutica estável, que compreende uma solução tampão que compreende uma base de grau farmacêutico e pelo menos um ácido conjugado de grau farmacêutico, caracterizado por a solução tampão ser suficiente para elevar o pH fisiológico da corrente sanguínea de um indivíduo em 0,1 a 1,1, e caracterizado por a solução tampão ter uma capacidade de tamponar suficiente para sustentar a elevar o pH fisiológico da corrente sanguínea. Em algumas concretizações a capacidade de tamponar pode ser sustentada por um período de tempo, por exemplo de 1 minuto ou l semana. As composições podem adicionalmente compreender vitaminas, sais, ácidos, amino ácidos ou sais dos mesmos, e espécies oxidantes estabilizadas.

[0074] Em outro aspecto, as composições da presente revelação podem adicionalmente compreender sais para fornecer fontes de espécies iônicas fisiológicas relevantes, tais como Na', K', Mgº!, Cl”, POs*, ou Ca. Estes podem incluir, sem limitação, cloreto de sódio, disódiofosfato, cloreto de potássio, fosfato monopotássio, cloreto de magnésio e cloreto de cálcio. As composições podem adicionalmente compreender outros elementos oligo e seus sais, incluindo, mas não limitado para: selênio, cobre, cromo, iodo, fluoreto, zinco, manganês, molibdênio e ferro.

[0075] Os íons de sódio são requeridos em concentrações relativamente grandes para o funcionamento fisiológico normal. É o maior cátion do fluido extracelular. Desempenha um papel importante em muitos processos fisiológicos incluindo a regulação do volume de sangue, pressão arterial, equilíbrio osmótico e pH, bem como a geração de impulsos nervosos.

[0076] Os íons de potássio são os principais cátion do fluido intracelular e com os íons de sódio do fluido extracelular, são um gerador primário do potencial elétrico através das membranas celulares. Consequentemente, desempenham um papel significativo no funcionamento normal e é fundamental em funções corporais como neurotransmissão, contração muscular e função cardíaca.

[0077] Os íons de cálcio são igualmente importantes para muitos processos fisiológicos. Em particular, os íons Ca?” são dos segundos mensageiros mais difundidos usados na transdução de sinal. Nas células endotelial, os íons Ca?” podem regular várias vias de sinalização que causam relaxamento dos músculos lisos ao redor dos vasos sanguíneos. A disfunção nas vias ativadas por Caº**- pode levar a um aumento no tônus causado por contração não regulada do músculo liso. Esse tipo de disfunção pode ser observada dm doenças cardiovasculares, hipertensão e diabetes.

[0078] os íons de magnésio são necessários em concentrações relativamente altas no metabolismo normal. Reconhece-se que a deficiência de magnésio é rara, a menos que seja acompanhada por severas perdas em outros eletrólitos, tais como em vômitos e diarreias. No entanto, é frequentemente reconhecido como deficiente na dieta moderna, com sintomas, tais como tremores musculares e fraqueza. Este mineral é importante em muitas reações enzimáticas e estabilizará as membranas excitáveis. Administrado intravenosamente, o magnésio pode produzir uma ação anestésica e isto é uma evidência indireta de sua ação no componente endotelial da parede vascular para estabilizar e normalizar a superfície da parede vascular.

[0079] Em algumas concretizações, uma composição da presente revelação compreende Na' em uma concentração entre 0,1 mM e 1 M. Em outras concretizações, uma composição da presente revelação compreende K* em uma concentração entre 0,0 mM el M. Em algumas concretizações, uma composição da presente revelação compreende Mg?* em uma concentração entre

0,1 mMel1lM. Em outras concretizações, uma composição da presente revelação compreende Ca?* em uma concentração entre 0,1 mMe1lM.

[0080] Como descrito acima, a interação entre as várias espécies iônicas é interrompida em várias condições fisiológicas, e as composições da presente revelação podem incluir essas espécies para ajudar na restauração de condições e concentrações fisiológicas normais. Por exemplo, Ca?* intracelular alto pode ser restaurado para um nível mais baixo como compensador por Mgº', K', e H', o que pode levar à apresentação da NOS no citosol e à restauração dos níveis de NO.

[0081] Como afirmado acima, as composições descritas neste documento podem incluir vitaminas e vitameres, que é uma substância (s) que possui atividade semelhante à vitamina. As vitaminas selecionadas do grupo, que consiste no grupo solúvel em água e lipídio, e uma combinação de dois ou mais destas também podem ser acrescentadas à composição farmacêutica. Preferencialmente, a composição farmacêutica inclui ácido ascórbico. O ácido ascórbico é incluído como um forte componente antioxidante e para manter a integridade estrutural do tecido conjuntivo, incluindo membranas epiteliais basais e para promover a cicatrização de ferida. Também pode desempenhar um papel distinto como um agente com fortes ações anti-inflamatórias. Demonstrou-se que a forma oxidada da vitamina, ácido desidroascórbico, transfere intracelularmente onde parte dela é reduzida dentro da célula por ação da glutationa. As deficiências de outros grupos B e A e E também são protegidos por ácido ascórbico e as interações correspondentes de ácido desidroascórbico e glutationa. Em algumas concretizações, uma composição da presente revelação compreende ácido desidroascórbico, uma forma oxidada de ácido ascórbico que é ativamente importada para o retículo endoplasmático das células via transportadores de glicose. A apresentação do ácido desidroascórbico também pode estimular a produção de glutationa no fígado, o que facilita reciclagem do ácido desidroascórbico em ácido ascórbico. Assim, ácido desidroascórbico aumenta indiretamente os recursos antioxidantes intracelulares. O ácido desidroascórbico pode estar presente através da inclusão direta do ácido desidroascórbico de grau farmacêutico, ou pela conversão de ácido ascórbico através de contato com uma espécie de oxigênio reativo, tais como HOCl, H2O7 ou OCl.

[0082] O Grupo de Vitaminas B demonstrou ser importante na ingestão de alimento humano, e desempenha um papel importante, atuando como coenzimas no metabolismo celular e na produção de energia. Todo o grupo de vitaminas B pode ser incluído na formulação para tratar quaisquer deficiências na população de pacientes a serem tratados.

[0083] O grupo de vitaminas B são encontrados em ocorrência natural juntos em alimentos e são geralmente incluídos de maneira abrangente por este motivo. O grupo de B inclui: 1) Tiamina (Bl), que desempenha um papel importante na produção de energia dentro da célula, especificamente como coenzima no metabolismo de carboidratos. São conhecidas pelo menos 24 enzimas que usam tiamina como uma coenzima; 2) Riboflavina (B2) na forma de mononucleotídeo de flavina e dinucleotídeo de flavina adenina são parte de todas as enzimas desidrogenadas.

A deficiência desta vitamina causa inflamação da boca, língua, dermatite, visão defeituosa e discrasias no sangue; 3) Niacinamida (B3) está incluída, como parte do grupo B de vitaminas como síndromes de deficiência na pelagra clínica são manifestações clínicas bem conhecidas de deficiências.

Os estados de deficiência dessa vitamina são associados com doença intestinal e uso indevido de álcool.

Também ocorre no diabetes mellitus e síndrome carcinoide.

As formas ativas dessa vitamina incluem os dinucleotídeos de nicotinamida NAD e NADP, que são as coenzimas e cosubstratos de inúmeras desidrogenase responsáveis pelos sistemas de redução de oxidação dentro da célula humana, que são indispensáveis para a produção de energia.

A formação de ácido nicotínico a partir da nicotinamida administrado na formulação produz ácido nicotínico que possui ações adicionais não compartilhadas pela nicotinamida, tal como inibição da síntese do colesterol; 4) O D-Pantotenato de Cálcio (B5), ácido pantotênico forma uma parte maior da molécula da coenzima A, que é importante nos ciclos metabólicos que produzem energia nas mitocôndrias de todas as células.

O efeito desta vitamina em várias síndromes de doença foi reconhecido.

Tal como seu uso na neurotoxicidade produzida pela estreptomicina e seu uso na neuropatia diabética, doenças de pele e íleo adinâmico; e 5) A Piridoxina (B6) é amplamente utilizada como uma coenzima e mais de 40 tipos de reações enzimáticas.

O grupo B de vitaminas também pode ajudar no fornecimento de um aumento de antioxidantes e glutationa estimulada para reduzir espécies reativas de oxigênio, que em última análise auxilia na expressão do NO.

[0084] As mais importantes são as reações de transaminação e a influência da piridoxina no metabolismo triptofano. A quinureninase, que é uma enzima usada para identificar deficiências de piridoxina, perda de sua atividade quando a piridoxina não está presente e pode resultar em deficiência secundária de ácido nicotínico como um resultado da falta da conversão de quinureninase do ácido nicotínico do triptofano.

[0085] A cianocobalamina (B1l2) é usada devido aos relatos frequentes de má absorção de cianocobalamina, causada por maus hábitos alimentares, senescência, e certos fármacos (metformina) utilizada como agente hiperglicêmico na diabetes mellitus. Essa vitamina é essencial para a ocorrência eritropoiese normal, e descobertas recentes também implicaram essa vitamina com a melhorar de transmissão neuronal em doenças do neurônio motor. (Rosenfeld, Jeffrey and Ellis, Amy, 2008, Nutrition and Dietary Supplements in Motor Neuron Disease, Phys Med Rehabil Clin N Am., 19(3):573- 589).

[0086] A Vitamina K é uma vitamina solúvel em gordura. Existem duas formas de ocorrência natural da vitamina. A vitamina K1 é a Vitamina K da dieta e é abundante em vegetais de folhas verdes, enquanto a vitamina K2 está presente nos tecidos. A vitamina K2 é sintetizada por bactéria. É encontrada principalmente em produtos fermentados como soja fermentada, queijo, coalhada e em certa medida também em carne e produtos à base de carne (Thijssen, H. H., M. UU.

Drittij-Reijnders, and M. A. Fischer, 1996, Phylloquinone e menaquinone-4 distribution in ratos: síntese rather than uptake determines menaquinone-4 organ concentrações, JJ Nutr 126:537-43). A vitamina K2 é encontrada em animais como menaquinona. É a forma ativada humana de vitamina K e é referida para promover a cicatrização de fraturas ósseas. É essencial para a carboxilação de resíduos de glutamato em muitas proteínas de ligação de cálcio, tais como calbindina e osteocalcina. Essas proteínas são envolvidas na captação de cálcio e na mineralização Óssea.

[0087] Existe uma dose diária estabelecida para a vitamina Kl, mas não para a vitamina K2. Uma dose oral terapêutica típica de vitamina K2 para osteoporose é 45 mg/dia. Diferentemente para coagulação, é necessário um nível muito mais alto de vitamina K para a carboxilação gama completa da osteocalcina (Booth, S. L., and J. W. Suttie, 1998, Dietary intake and adequacy of vitamin K, U. Nutr 128:785-8). A deficiência de vitamina K é associada com reduzida densidade mineral óssea do quadril e ao aumento do risco de fraturas em mulheres idosas saudáveis. Estudos em animais demonstraram que à forma mais potente de vitamina K é a vitamina K2, que foi administrada para ratos a 0,1 mg/kg via oral (Akiyama, Y., K. Hara, A. Matsumoto, S. Takahashi, and T. Tajima, 1995, Comparison of intestinal absorption of vitamin K2 (menaquinone) homologues and their effects on blood coagulation in rats with hypoprothrombinaemia, Biochem Pharmacol 49:1801-7). A vitamina K2, na forma de menaquinona-4, é a forma mais biologicamente ativa. Foi extensivamente estudada no tratamento de osteoporose. Em um desses estudos, 241 mulheres osteoporótica foram dadas 45 mg/dia de vitamina K2 e 150 mg cálcio elementar. Após dois anos, a vitamina K2 mostrou manter a densidade mineral óssea lombar, menor incidência significativa de fraturas (10% versus 30% no grupo de controle (Shiraki, M., Y. Shiraki, C. Aoki, and M. Miura, 2000, Vitamin K2 (menatetrenone) effectively prevents fractures and sustains lumbar bone mineral density in osteoporosis, J Bone Miner Res 15:515- 21).

[0088] A vitamina K2, mas não a vitamina Kl, pode inibir a calcificação da placa arterial. Em 1996, estudos em animais, envolvendo ratos encontraram que doses altas de vitamina K2 (100 mg/kg de peso corpo diariamente) inibiram o aumento de cálcio nos rins e na aorta induzido por megadose de vitamina D sintética (Seyama, Y., M. Horiuch, M. Hayashi, and Y. Kanke, 1996, Effect of vitamin K2 on experimental calcinosis induced by vitamin D2 in rat soft tecido, Int JJ Vitam Nutr Res 66:36-8). Um estudo semelhante foi realizado com coelhos. Doses altas de Vitamina K2 (1-10 mg/kg diariamente por 10 semanas) inibiu a progressão da placa aterosclerótica na aorta e artérias pulmonarews (Kawashima, H., Y. Nakajima, Y. Matubara, J. Nakanowatari, T. Fukuta, S. Mizuno, S. Takahashi, T. Tajima, and T. Nakamura, 1997, Effects of vitamin K2 (menatetrenone) on atherosclerosis and blood coagulation in hipercolesterolemic rabbits, Jpn UT Pharmacol 75:135-43).

[0089] Vitamina K2 foi também observada para reduzir os níveis de colesterol total, peroxidação lipídica, deposição de colesterol éster na aorta e a atividade do fator X no plasma comparado com o grupo de controle. Um estudo que envolveu mais que 500 mulheres pós menopausa investigou a relação entre a ingestão de vitamina Kl e vitamina K2 e calcificação coronariana. Sessenta e dois por cento das mulheres amostradas para o estudo apresentaram calcificação coronariana. Apenas a ingestão de vitamina K2 foi associada com a tendência de diminuição da calcificação coronariana (Beulens, J. W., M. L. Bots, F. Atsma, M. L. Bartelink, M. Prokop, J. M. Geleijnse, J. C. Witteman, D. E. Grobbee, and Y. T. van der Schouw, 2009, High dietary menaquinone intake is associada with reduced coronary calcification, Atherosclerosis 203:489-93).

[0090] Em algumas concretizações, uma composição da presente revelação compreende uma ou mais das vitaminas ou vitameres acima. Uma composição pode compreender uma ou mais das vitaminas ou vitameres acima em quantidades entre 1 ug e 1.000 mg por dose.

[0091] Em algumas concretizações, uma composição da presente revelação pode adicionalmente compreender compostos antioxidantes. Estes podem incluir, mas não são limitados para: compostos não enzimáticos, tais como tocofherol (aTCP), coenzima Q10 (0), citocromo c (C) e glutationa (GSH), e componentes enzimáticos tais como superóxido dismutase de manganês (MnSOD), catalase (Cat), glutationa peroxidase (GPX), fosfolipídio hidroperóxido qglutationa peroxidase (PGPX), glutationa redutase (GR); peroxiredoxins (PRX3/5), glutaredoxina (GRX2), tioredoxina (TRX2) e tioredoxina redutase (TRXR2) . Uma composição pode compreender um ou mais dos compostos antioxidantes acima em quantidades entre 1 ug e 1000 mg por dose.

[0092] Em algumas concretizações, uma composição da presente revelação pode adicionalmente compreender uma espécie oxidante estabilizada. As espécies oxidantes estabilizadas podem ser, sem limitação, um ou mais de H2O, O2, H202, Cl170 e H30O.

[0093] Outros adjuvantes podem incluir selênio e/ou selenocisteína em concentrações de 60 a 90 ug por dose. Outros adjuvantes podem também incluir outros oligoelementos e seus sais, incluindo, mas não limitado para: cobre, cromo, iodo, fluoreto, zinco, manganês, molibdênio e ferro.

[0094] Em algumas concretizações, as composições da presente revelação podem ser formuladas por combinação de compostos de grau farmacêutico em uma composição terapêutica estável. Os compostos podem ser adicionados em quantidades desejadas para um vaso, com água adicionada para completar um volume final. Em algumas concretizações, uma composição da presente revelação compreende um volume final entre 5 ml e 500 ml. Em outras concretizações, uma composição compreende um volume final de cerca de 250 ml. Em algumas concretizações, a composição pode ser fornecida em frascos de 20 ml. Uma composição da presente invenção pode ser adicionalmente diluída antes da administração. Por exemplo, um frasco de 20 ml pode ser diluído com salina para um volume dispensado de 100 ml para administração. Em outras concretizações, a formulação líquida pode ser reduzida para um sólido seco via liofilização. A formulação liofilizada pode então ser reconstituída para um volume específico antes da administração.

USP Ácido de Deidro o 12 2.000 [2.000 |4.000 ascórbico Tiamina 63,33 |63,33 163,33 |63,33 |63,33 163,33 163,33 |63,33 HCl USP Sulfato de 808 sos 808 808 Magnésio

USP Ciano cobalamina |1,93 [1,93 |1,93 [1,93 |1,93 |1,93 1,93 |1,93

USP Niacinamida|,, 7 Usp 119 119 119 119 119 119 119 119 Piridoxina |119 119 119 119 119 119 119 119 HCl USP 7 Í 7 Riboflavina S"Fosfato [2,53 |2,53 [2,53 [2,53 |2,53 [2,53 2,53 |2,53

USP Cálcio D- Pantotenato |2,93 2,93 2,93 2,93 2,93 2,93 2,93 2,93

USP Bicarbonato de Sódio 840 840 840 840 3,36 3,36 |3,36

USP WFI (água para equil. Jequil. |equil. equil. equil. equil. [equil./ equil. injeção)

dose dose dose dose dose dose dose dose ns la ds de lo da o bo do | com WFI (mM & 20ml) 250 125 6,5 6,5 250

[0096] Em algumas concretizações, os componentes das composições na Tabela 1 podem variar dos valores listados por mais ou menos 1%, 2%, 5%, ou 10% de acordo com a necessidade terapêutica. As composições da Tabela 1 também podem adicionalmente compreender componentes como descrito acima, de acordo com à necessidade terapêutica.

[0097] Em algumas concretizações, as composições da presente revelação podem ser estabilizadas para melhorar a vida útil. As composições podem ser estabilizadas por técnicas adequadas conhecidas pelos experientes na matéria, incluindo, mas não limitado para: congelamento, liofilização, uso de frascos de UV ou bloqueio espectral (por exemplo, frascos de âmbar), transbordar com gases estabilizadores tais como nitrogênio, borbulhando um gás estabilizador através da solução, separando espécies reativas em múltiplos frascos para serem combinados para o uso, e armazenado em cadeia fria. Como um exemplo não limitante, os componentes ácido e tampão de uma composição podem ser separados em dois frascos. Outros componentes das composições da presente revelação (por exemplo, cianocobalamina, cálcio d-pantotenato e/ou outros) podem ser incluídos nestes frascos ou ainda separados em frascos adicionais.

Métodos de Tratamento

[0098] Em outro aspecto, a presente revelação fornece métodos de tratamento. Os métodos da invenção envolvem administrar a composição da invenção para indivíduos na necessidade dos mesmos.

[0099] Uma concretização da invenção é um método de tratamento ou melhoria de um distúrbio mitocondrial, distúrbio metabólico, uma condição associada com diabetes, uma disfunção cardiovascular, ou uma condição ocular em um indivíduo na necessidade do mesmo, administrando para o indivíduo uma composição terapêutica estável da presente revelação.

[00100] A Disfunção mitocondrial, caracterizado por uma perda da eficiência na cadeia de transporte de elétron e reduções na síntese de moléculas de alta energia, tal como ATP, é uma característica do envelhecimento e essencialmente, de todas as doenças crônicas. Como usado neste documento, o termo “distúrbio mitocondrial” refere-se a uma condição ou distúrbio caracterizado por distúrbio mitocondrial, e inclui, por exemplo, doenças neurodegenerativas, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, e ataxia de Friedreich, doenças cardiovasculares, tais como ateroscleroses e outras condições cardíacas e vasculares, diabetes e síndrome metabólica, doenças autoimune, tais como esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, e diabetes tipo 1, doenças neurocomportamental e psiquiátrica, tais como distúrbios do espectro autismo, esquizofrenia e doenças bipolares e distúrbios do humor, distúrbios gastrointestinal, doenças fatigantes, tal como síndrome de fatiga crônica e doenças da “Gulf War”, doenças osteomusculares, tais como fibromialgia e hipertrofia/ atrofia muscular esquelética e infecções crônicas.

[00101] Como usado neste documento, um “distúrbio metabólico” refere-se ao diabetes, resistência à insulina, intolerância à glicose, hiperglicemia, hiperinsulinemia, obesidade, hiperlipídemia ou hiperlipoproteínaemia. os termos “diabetes” e “diabetes mellitus” são entendidos para englobar ambos diabetes mellitus dependente de insulina e não dependente de insulina (Tipo 1 e Tipo 2, respectivamente), diabetes “gestacional, bem como pré diabetes, a menos que uma condição ou outra é especificamente indicada.

[00102] Como usado neste documento, uma “condição associada com diabetes” inclui obesidade, hipertensão, hiperlipidemia, doença de fígado gorduroso, nefropatia, neuropatia, insuficiência renal, retinopatia, úlcera diabética, catarata, síndrome de resistência a insulinas e caquexia.

[00103] Como usado neste documento, “disfunção cardiovascular” inclui condições e doenças, tais como doença cardíaca coronária, doença cerebrovascular, hipertensão, doença de artéria periférica, doença arterial oclusiva, angina, doença de coração reumático, doença cardíaca congênita, doença cardíaca, insuficiência cardíaca, palpitações, supraventricular taquicardia, fibrilação, desmaio, tonturas, fadiga, enxaqueca, altos níveis de colesterol total no sangue e/ou LDL colesterol, baixo nível de colesterol HDL, alto nível de lipoproteína, infecções de do coração, tais como cardite e endocardite, úlcera diabética, tromboflebite, doença de Raynaud, anorexia nervosa, claudicação e gangrena, aterosclerose e doença de artéria periférica. As doenças e condições que são especialmente adequadas para o tratamento ou melhora com uma composição tampão de grau farmacêutico como descrito neste documento são doenças de artéria periférica e aterosclerose.

[00104] Como usado neste documento, o termo “condição ocular” refere-se a condições patológicas pertencentes ao olho, e pode incluir, mas não está limitada para: glaucoma, degeneração macular, problemas de sensibilidade à luz, flutuadores à base de cálcio e colágeno, correção de rigidez da lente.

[00105] Outra concretização da invenção é um método de tratamento ou melhoria de uma condição dermatológica através de administrar para o indivíduo uma composição terapêutica estável da presente revelação; como usado neste documento, o termo “condição dermatológica” refere-se distúrbios, condições e doenças relacionadas à pele, tais como envelhecimento da pele, rugas (incluindo, por exemplo, linhas de expressão e rugas ao redor do olho), acne, danos por foto, rosácea, cicatrizes, eczema, alopecia, cicatrizes hipertrófica, queloides, marcas de estria ou Striae distensae, psoríase, prurido, síndrome de Ehlers-danlos, esclerodermia, hiperpigmentação pós inflamatória, melasma, alopecia, poiquilodermia de civatte, vitiligo, discromia da pele, queimaduras e pigmentação de manchada.

[00106] Em outro aspecto, a presente revelação fornece um método de modificar o metabolismo de um indivíduo, o método compreende administrar para o indivíduo uma composição terapêutica estável, compreendendo uma solução tampão que compreende pelo menos um ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico, caracterizado por a solução tampão ser suficiente para reduzir o pH fisiológico da corrente sanguínea de um indivíduo em 0,01 a 1,1, e caracterizado por a solução tampão ter uma capacidade de tamponar suficiente para sustentar a redução do pH fisiológico da corrente sanguínea do indivíduo por entre 1 minuto e 1 semana.

[00107] Uma concretização diferente da invenção fornece um método de reduzir a carga de lactato em um indivíduo na necessidade do mesmo, pela administração para o indivíduo da composição da invenção. A redução de carga de lactato foi descrita extensivamente acima neste documento.

[00108] Em outra concretização da invenção, a presente revelação fornece um método de reduzir a acidose em um indivíduo na necessidade do mesmo, por administrar para o indivíduo a composição da invenção. A redução de acidose foi descrita extensivamente acima neste documento.

[00109] Em outra concretização, a presente revelação fornece um método de tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central em um indivíduo na necessidade do mesmo, por administrar a composição da invenção. Como usado neste documento, o termo “distúrbio do sistema nervoso central” significa qualquer distúrbio neurológico que afeta a estrutura ou função do cérebro ou medula espinhal.

[00110] Em outra concretização, a presente revelação fornece um método de tratamento de lesões crônicas de um indivíduo, por administrar a composição da invenção. Em algumas concretizações, a presente revelação fornece um método para induzir a cicatrização acelerada de feridas em um indivíduo, o método administrar uma composição terapêutica estável da presente revelação.

[00111] Em outra concretização, a presente revelação fornece um método que melhora o desempenho mental ou físico de um indivíduo, por administrar a composição da invenção.

[00112] As vias de administração para uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição da presente revelação incluem, mas não está limitada para: administração intravenosa, intramuscular, ou parenteral, administração oral, administração ótica, administração tópica, administração por inalação ou outra maneira de nebulização, administração transmucosa e administração transdermal. As composições da presente revelação podem também ser formuladas para administração intravenosa, bolus, dermal, oral, ótica, supositório, bucal, ocular ou inalação. Para a administração intravenosa ou parenteral, isto é, injeção ou infusão, a composição pode também conter adequados diluentes e transportadores farmacêuticos, tais como água, solução salina, soluções de dextrose, soluções de frutose, etanol ou óleos de origem animal, vegetativa ou sintético. Pode também conter preservativos e tampões como são conhecidos na matéria. Quando uma quantidade terapeuticamente eficaz é administrada por injeção intravenosa, cutânea ou subcutânea, a solução pode também conter componentes para ajustar o pH,

tonicidade, estabilidade, e similares, todos os quais estão dentro do conhecimento da matéria. Para a administração tópica, a composição pode ser formulada em, por exemplo, líquido, gel, pasta ou creme. Em algumas concretizações, a composição pode ser administrada através de um adesivo tópico. Para a administração ocular, a composição pode ser formulada em, por exemplo, colírio líquido, ou como um gel, pasta, ou creme para ser aplicado na superfície do olho e/ou no tecido circundante. Para a administração ótica, a composição pode ser formulada em, por exemplo, gotas para o ouvido.

[00113] Uma composição para injeção intravenosa, cutânea, ou subcutânea deve conter, em adição ao peptídeo um veículo isotônico, tais como Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose, Injeção de Dextrose e Cloreto de Sódio, Tampão de Citrato para Injeção de Ringer com lactato pH 5,5, ou outros transportadores, diluentes e aditivos como conhecido na matéria. Como — descrito completamente em qualquer outra parte neste documento, a composição farmacêutica da presente invenção pode também conter estabilizadores, preservativos, tampões, antioxidantes, ou outros aditivos conhecidos dos experientes na matéria. As composições farmacêuticas são formuladas para administração intravenosa ou parenteral. Tipicamente, as composições para administração intravenosa ou parenteral compreende um solvente estéril adequado, que pode ser um tampão aquoso isotônico ou solvente orgânico farmaceuticamente aceitável.

[00114] Como descrito completamente em outras partes neste documento, onde necessário, as composições podem também incluir um agente solubilizante. As composições para administração intravenosa ou parenteral podem opcionalmente incluir um anestésico local para diminuir a dor no local da injeção. Geralmente, os ingredientes são fornecidos separadamente ou juntos e misturados em forma de dosagem unitária em um recipiente hermeticamente fechado, tais como uma ampola ou sachet. As composições farmacêuticas para administração por injeção ou infusão podem ser dispensadas, por exemplo, com um frasco de infusão, contendo por exemplo, água ou solução salina estéril de grau farmacêutico. Onde as composições farmacêuticas são administradas por injeção, uma ampola de água estéril para injeção, solução salina, ou outro solvente, tal como um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável pode ser fornecido para que os ingredientes possam ser misturados antes da administração.

[00115] A duração da terapia intravenosa, usando a composição farmacêutica da presente invenção, variará, dependendo da condição, sendo tratada ou melhorada e a condição e potencial resposta idiossincrática de cada individual mamífero. A duração de cada infusão é de <1 minuto (por exemplo, injeção em bolus) à cerca de 1 hora (administração intravenosa). A infusão pode ser repetida dentro de 24 horas. Assim, um mamífero pode receber cerca de 1 à cerca de 25 infusões por dia. Preferencialmente, o número de infusões por dia é 1 ou 2. O período entre cada infusão pode ser 1, 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50 minutos, ou 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 horas ou mais. A administração pode também ser administrada em qualquer variedade de cadência, incluindo a cada hora, diariamente, semanalmente mensalmente, trimestralmente, bianual, anualmente, etc., ou qualquer outro período específico, dependendo da condição a ser tratada e/ou a resposta de cada individual mamífero. Em outras concretizações, uma composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada como um evento único, ou pode ser administrada durante durações de uma semana, várias semanas, meses, anos, ou vários anos, ou por qualquer outra duração desejada, conforme necessário.

[00116] Alternativamente, as infusões podem ser administradas uma após a outra sem um período substancial no meio. Em uma concretização, a infusão dura cerca de 45 minutos. A dose pode ser repetida 2-3 vezes em uma semana, dependendo da severidade dos déficits relativos ou absolutos de nutrientes no paciente. Uma avaliação clínica pode ser necessária, de modo a estabelecer o estado, mas pode ser limitado para uma revisão da história médica, revisão subjetiva dos sintomas, a opinião subjetiva do mamífero quando humano ou após a revisão de quais déficits específicos.

[00117] Em outra concretização de administração, a administração é alternada entre duas soluções: uma alteração ácida (AS - Acid Shifting) e uma alteração de base (BS - Base Shifting) como descrito acima. Administração alternada de AS/BS/AS/BS em várias cadências pode ser esperada para induzir mais variações de pH de ácido para base ou de base para ácido. Tais eventos, como induzido pelo exercício, são reconhecidos por seu valor na promoção de liberação de óxido nítrico (NO - Nitric Oxide) para vasodilatação (Capellini, Verena K., et al., 2013, Nitric Oxide Concentration in Endothelial and Smooth Muscle Cells from Rat Aorta, PLOS One, 8(5) :e62887), e para promover o reparo e a remodelação da cardiolipina (Khalafat, Nada, et al., 2011, Lipid Packing Variations Induced by pH in Cardiolipin-Containing bilayers: The Driving Force for the Cristae-Like Shape Instability, Biochimica et Biophysica Acta - Biomembranes, 1808(11):2724- 2733). Essas administrações alteradas podem durar entre 0,5 e 60 minutos, e podem ser alternadas uma, duas ou mais vezes conforme necessário para alcançar o efeito terapêutico desejado. As administrações AS e BS não precisam necessariamente ser idênticas no efeito de mudança ou duração de administração. Ou seja, por exemplo, uma composição AS pode afetar uma alteração maior em uma administração curta, enquanto a composição BS pode afetar uma alteração menor sobre uma administração mais longa. Em algumas concretizações, um perfil de administração exemplar pode ser uma administração AS de 5 minutos seguida por uma administração BS de 10 minutos BS, repetidas duas vezes (isto é, 5/10/5/10). Outros perfis de administração exemplar podem ser, por exemplo, 10/10/10/10 ou 0,5/0,5/0,5/0,5.

[00118] AS formulações sistêmicas incluem aquelas projetadas para a administração por injeção, por exemplo, injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intratecal ou intraperitoneal. As preparações injetáveis úteis incluem suspensões estéreis, soluções ou emulsões do composto(s) ativo(s) em veículo aquoso ou oleoso. As composições também podem conter agentes solubilizantes, agentes de formulação,

tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersão. As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes multidoses, e podem conter conservantes adicionais. Para a administração profiláctica, o composto pode ser administrado para um paciente em risco de desenvolver uma das condições ou doenças previamente descrito. Alternativamente, a administração profilática pode ser aplicada para evitar o aparecimento de sintomas em um paciente que sofre ou diagnosticado formalmente com a condição subjacente.

[00119] A quantidade de composto administrado dependerá de vários fatores, incluindo, por exemplo, a indicação particular que está sendo tratado, o modo de administração, se o benefício é profilático ou terapêutico, a severidade da indicação sendo tratada e a idade e peso do paciente, a biodisponibilidade do composto ativo particular e similares. A determinação de uma dosagem eficaz está dentro das capacidades dos experientes na matéria acoplado aos exemplos gerais e específicos divulgados neste documento.

[00120] As formulações podem compreender outros ingredientes para o tratamento do organismo como um todo. Por exemplo, um aditivo antioxidante e/ou aditivo pró oxidante podem estar presentes. O último pode ser um agente que atua como um preventivo, enquanto o primeiro pode ser um agente que atua para tratar uma condição médica específica.

[00121] A eficácia do tratamento pode ser determinada, medindo biomarcadores antes, durante e/ou após a administração de uma composição da presente revelação, ou antes, durante e/ou após administração de um curso de tratamento, usando as composições da presente revelação.

Exemplares biomarcadores, e as indicações para as quais eles podem ser usados, são mostrados na Tabela 2, e pode incluir, por exemplo, AlMicro, distúrbios tubulares e desiquilíbrio eletrólito; A2Macro, doença cerebral de pequenos vasos, fibrose hepática; ACE, pressão alta, insuficiência cardíaca, nefropatia diabética; Adiponectina, doença vascular, síndromes metabólica; Apo A-I, partículas lipídicas de alta densidade; Apo A-II, metabolismo de HDL; Apo C-II, acidente vascular cerebral isquêmico, doenças cardíacas; Apo C-III, síndrome metabólica e hipertrigliceridemia; Apo H, diabetes tipo 2, síndrome metabólica; AT-III, trombose venosa, coagulação anormal; B2M, doença arterial periférica; BDNF, distúrbios psiquiátricos; CD163, infecção de HIV, inflamação, doença cardiovascular; CD40, instabilidade aterosclerótica; CD40-L, proliferação celular; CgA, tumores; Peptídeo C, síndrome metabólica; CRP, inflamação e danos no tecido; Cistatina-C, doença cardiovascular, desequilíbrio eletrólito; EGF, proliferação celular; EN-RAGE, inflamação, doença cardíaca; EPO, anemia, doença renal crônica;; E- Seletina, inflamação, desequilíbrio eletrolítico; Fator VII, trombose (coagulação do sangue); Ficolin-3, neuropatia periférica diabética; FRTN, desordens do sangue, anemia; FSH, complicações na gravidez; GDF-15, doenças mitocondriais; GLP-l1 total, diabetes Tipo 2, secreção de insulina; HB-EGF, proliferação de células epiteliais (inflamação); ICAM-l, inflamação; IFN-gama, inflamação e resposta imune; IL-1 alfa, inflamação; IL-1 beta,

inflamação; IL-10, inflamação; IL-12p40, inflamação, esclerose múltipla, doença de Alzheimer; IL-12p70, peritonite, inflamação; IL-15, doença de Alzheimer; IL-17, inflamação, lúpus, vasculite cerebral; IL-18, síndrome metabólica, lesão renal aguda; IL-lra, inflamação; IL-2, inflamação; 1IL-23, inflamação, lúpus; I1IL-3, inflamação, crescimento de célula, proliferação e diferenciações; IL-4, inflamação; IL-5, fatores inflamatórios, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica; IL-6, inflamação; IL-6r, doença cardíaca coronária; IL-7, doença pulmonar obstrutiva crônica; IL-8, inflamação; IP-10, complicações relacionadas com tuberculose; LH, infertilidade; Lp(a), doenças cardiovasculares; MCP-l1, inflamação; MCP-2, tuberculose; MCP-4, asma, metástase; M-CSF, anormalidades metabólicas, hematológicas e imunológicas; MIG, insuficiência cardíaca e disfunção ventricular esquerda; MIP-l alfa, expressão de citocinas para dieta hiperlipídica, cicatrização de feridas; MIP-1 beta, distúrbios autoimune; MIP-3 alfa, lesão tecidual em acidente vascular cerebral isquêmico e doenças autoimunes; MMP-3, acidente vascular cerebral isquêmico e hemorrágico; MMP-9, acidente vascular cerebral isquêmico e hemorrágico; MPIF-l, doença de Kawasaki (inflamação nas paredes de alguns vasos sanguíneos); MPO, inflamação e isquemia; Mioglobina, inflamação e isquemia; NAP-2, hepatite B; NGF-betac, doença de Alzheimer, Alzheimer's; Nr-CAM, doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos; Osteocalcina, osteoporose, formação Óóssea;; PAI-l, síndrome metabólica; PARC, doença de Gaucher (aumento do fígado / baço); PDGF-BB, desenvolvimento de osteoblastos e formação óssea, fibrose hepática; PEDF, distúrbios cardiometabólicos; Periostina, asma; PLGF, angiogênese, vasculogênese e linfangiogênese; PPP, tumores pancreáticos endócrinos; PRL; P-Seletina, inflamação; RAGE, doenças inflamatórias crônicas; RANTES, aneurisma da aorta abdominal, doenças virais; Resistina, inflamação, doença cardiovascular; S100-B, dano cerebral e interrupção da barreira hematoencefálica; SAA, inflamação; SAP, inflamação crônica e aguda; SCF, proliferação de tumor; SHBG, distúrbios da tiroide, doenças da hipófise; SOD-l, dano cerebral e interrupção da barreira hematoencefálica; TAFI, trombose arterial, isquemia aguda; TBG, distúrbios relacionados à tireoide; TIMP-l1, remodelação de tecido, distúrbios relacionados à tireoide; TN-C, miocardite; TNF- alfa, inflamação; TNF-beta, inflamação, doença cardiovascular; TNFR2, acidente vascular cerebral isquêmico, distúrbios de insulina; TTR, distúrbios metabólico e séptico; VCAM-l1, inflamação; VEGF, angiogênese, hipóxia; Vitronectin, doença de Alzheimer; e vWF, arritmia, dano arterial agudo. Tabela 2 Biomarcadores | Intervalo de Regulação Relevância de Nível II Referência durante o Patológica Estado da Doença E-Seletina 30 pg/ml -|Acima Inflamação — EEE L-Seletina 100 pg/ml -| Acima Inflamação

FF EFE

Biomarcadores | Intervalo de | Regulação Relevância de Nível II Referência durante o Patológica Estado da Doença P-Seletina 20 pg/ml - 30 | Acima Inflamação

FESP Adesão 150 pg/ml -|Acima Inflamação Intercelular /20 ng/ml Molécula-l (ICAM-1) Molécula de 0,3 ng/ml -|Acima Inflamação Adesão 60 ng/ml células Vascular-1l (VCAM-1) Fator de 1 pa/ml - 200 | Acima Proliferação Crescimento pg/ml Celular Epidermal (EGF) Interferon-g 15.6 - 1,000 | Acima Resposta (IFN-g) pPg/mL Inflamação e Imune Interleucina- |0,5 pg/ml -|Acima Inflamação

EEE Interleucina- [0,3 pg/ml -|Acima Inflamação Eme Interleucina- |4 Pg/ml — | Acima Inflamação Es

Biomarcadores | Intervalo de | Regulação Relevância de Nível II Referência durante o Patológica Estado da Doença Interleucina- | 5 pg/ml - 200 | Acima Inflamação mo Re o Interleucina- 3 pg/ml -|Acima Inflamação ESTO 1 Interleucina- | 1 pg/ml - 600 | Acima Inflamação EE = Interleucina- | 1 pg/ml - 150 | Acima Inflamação Fes qe Proteína 2 pg/ml - 500 | Acima Inflamação Quimiotática pg/ml de Monócitos- 1 (MCP-1) Fator de 30 pg/ml -|Acima Inflamação Necrose 6.000 pg/ml Tumoral-a (TNF-a) Fator de | 31-86 pa/mL Acima Hipóxia Crescimento Endotelial Vascular (VEGF) SAA 0.5 ng/ml -|Acima Inflamação PE qe Fibrinogênio 150-400 Acima Trombose

ES E

Biomarcadores | Intervalo de | Regulação Relevância de Nível II Referência durante o Patológica Estado da Doença C-Proteína 0-10mg/dl Acima Inflamação e Reativa (CRP) Danos no Tecido

Apo Al Macho: 94-176 | Acima Alta mg/dL; Densidade de

Fêmea:101- Partículas

198 mg/dl de Lipídio Apo B Macho:52-109 | Acima Baixa mg/dl; Densidade de

Fêmea:49-103 Partículas mg/dl de Lipídio Insulina 4 pIU/ml - Acima Síndrome Proinsulina 0,313 ng/ml Acima Síndrome FE En E C-peptide 0,156 ng/ml Acima Síndrome Em E Mieloperoxida | Adult Acima Inflamação e se Macho=$50 Isquemia meg/1; Fêmea

Adulta =930 meg/1 CD40 Ligando 32-2,000 Acima Proliferação FE nr Es

Biomarcadores | Intervalo de Regulação Relevância de Nível II Referência durante o Patológica Estado da Doença Painel de | Altera Altera Doença ácidos Cardiovascu- biliares (16 lar ácidos biliares) Kit p180 (188 Altera Altera Risco Cardio metabólitos metabólico endógenos "de classes de compostos) Oxidized LDL 30- Acima Estresse

2.000pg/ml Oxidativo e Partícula de Lipídio de Baixa Densidade sT2 0,156-- Acima Inflamação e Cérebro 0-5,0 na/ml Acima Inflamação Muscular da Creatina Quinase (CK- MB)

Biomarcadores | Intervalo de | Regulação Relevância de Nível II Referência durante o Patológica Estado da Doença

Proteína de | 102-25,000 Acima Inflamação e Ligação a | pg/ml Trombose Ácidos Graxos do Tipo Coração (H- FABP) Mioglobina Macho Acima Inflamação e (Myo) Adulto=<$50 Isquemia meg/1; Fêmea

Adulta =<30 meg/1 Troponina 1 /<0,05 ng/ml Acima Doença (cTnI) Cardiovascu-

lar

Adiponectina 0,38-12 Acima Inflamação e ng/m (www. k- Doença assay.com) Cardíaca Cistatina C 0.3 ng/ml -|Acima Doença ng/ml Cardio vascular

Catalase 0.313 ng/ml |Acima Estresse Fe F E p53 3.1 U/ml —-|Abaixo Apoptose Do se TO |

KIts

[00122] Uma concretização da invenção inclui um kit para administrar a composição terapêutica estável da presente revelação para um indivíduo. Nesta concretização, o kit pode conter a composição em um frasco único ou em mais que um frasco. O frasco pode preferencialmente ser um frasco de injeção com uma membrana que é adequada para inserir uma seringa para puxar a solução do frasco ou uma bolsa de infusão I.V. macia. A composição da invenção está contida no frasco em uma solução aquosa estéril. A solução pode ser fornecida como uma solução concentrada, na qual um diluente é acrescentado antes da administração. O diluente pode ser água estéril. O kit pode adicionalmente compreender um recipiente pré-preenchido que contém o diluente. Em uma concretização preferencial, a bolsa de infusão macia é pré- preenchida com diluente. Alternativamente, o frasco da composição pode conter uma solução que está em uma concentração que é adequada para a injeção sem qualquer diluição. Preferencialmente, a solução para injeção é isotônica. Ou seja, a solução pode conter sal, carboidratos, tais como glicose, NaHCO3 ou ácidos amino, tais como glicina, e é isotônica com plasma do sangue. Em outros casos, a solução pode ser hipotônica, de modo à promover uma captação intracelular mais rápida ou hipertônica, de modo a promover captação intracelular mais lenta.

[00123] Em uma concretização da invenção, o kit contém dois frascos. O primeiro frasco pelo menos um ácido de grau farmacêutico em uma solução aquosa estéril. Por exemplo, o primeiro frasco pode conter ácido ascórbico grau farmacêutico, tiamina HCl, Sulfato de Magnésio, cianocobalamina, niacinamida, piroxidina HCl, riboflavina 5' fosfato, cálcio D-pantotenato e um solvente aquoso, contendo cloreto de sódio e água (para injeção). O segundo frasco contém pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico em uma solução aquosa estéril. Por exemplo, o segundo frasco pode conter bicarbonato de sódio de grau farmacêutico e um solvente aquoso, contendo cloreto de sódio e água (para injeção). O conteúdo dos frascos pode ser armazenado sob refrigeração ou sob condições de congelamento.

[00124] Em outra concretização, o kit pode conter um recipiente de um pó liofilizado que pode ser reconstituído antes da administração. O pó liofilizado pode ser uma solução isotônica.

[00125] Cada kit descrito neste documento pode adicionalmente compreender instruções de uso. As instruções dependerão, naturalmente, do próprio kit e se um diluente deve ser usado ou outros componentes a serem misturados com a solução tampão de grau farmacêutico antes da administração.

EXEMPLOS Exemplo 1

[00126] As experiências descritas neste documento foram projetadas para validar aspectos chaves do uso de soluções ácidas tamponadas para alterar a acidez do pH da corrente sanguínea para propósito terapêutico. Especificamente, vários aspectos são ilustrados: (1) o sangue possui propriedades ácido-base que podem ser consideradas de forma geral como uma solução tendo um pH fisiológico e capacidade de tamponar. Adicionalmente, as composições terapêuticas projetadas para alterar o pH do sangue após a administração podem ser consideradas de forma geral como soluções tendo um pH alvo e capacidade de tamponar. (2) a alteração do pH da corrente sanguínea em direção a condições ácida pode ser alcançada via administração intravenosa ou intra-arterial de uma solução ácido. (3) Formulações alternativas, tendo concentrações mais altas de componentes tampão aumentam a capacidade de impedir a restauração do pH da corrente sanguínea de volta à fisiológico. (4) A dissolução mais rápida de formas minerais calcificadas pode ser alcançada, quando as condições são alteradas do equilíbrio em um determinado pH para níveis mais baixos de pH.

[00127] A lógica, protocolo e resultados dessas experiências são descritas nas seções seguintes. Propriedades Ácido-base do Sangue

[00128] Em condições fisiológico normais, é reconhecido que o sangue geralmente tem um valor de pH próximo de 7,41. Isso ocorre devido à presença de vários ácidos dentro dele (principalmente HCl) e vários tampões (principalmente bicarbonato). No interesse de desenvolver um substituto para emular as propriedades ácido-base do sangue, foi preparada uma solução à base de água que continha HCl e HCO;. O HCl e HCO; foram escolhidos para esse substituto as principais espécies de ácidos e tampões no sangue. Para este substituto sanguíneo, HCl 0,0024 M em 5,000 ml de solução aquosa foi tamponada com 0,025 M de NaHCO3z, para produzir um pH resultante de 7,41 (Tabela 3). Esse substituto foi preparado frescamente para cada um dos testes que foram realizados,

pois a perda de CO, influenciará o pH ao longo do tempo se for deixado à exposição atmosférica.

[00129] Similarmente, os produtos fármacos projetados para alterar o pH do sangue podem ser formulados, usando uma variedade de ácidos e tampões compatíveis fisiologicamente. Para ilustrar isso, foram formulados 4 exemplos de produtos de fármaco (C1l-C4: Tabela 3), usando HCl e NaHCO; como exemplos de componentes de ácido e tampão (Composições de Sangue e Fármaco, de acordo com a Tabela 3, abaixo). Pelo projeto, eles teriam pH abaixo do fisiológico e também seriam compostos por produtos tampão. O Cl foi projetado para fornecer uma pequena alteração de pH por um período curto de tempo, o C2 foi projetado para fornecer uma pequena alteração de pH por um período longo de tempo, o C3 foi projetado para fornecer uma grande alteração de pH por um período curto de tempo, e o C4 foi projetado para fornecer uma grande alteração de pH por um período longo de tempo.

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S SEL de le lo o E E PA 2º le fe 8 ls |8 4 Ss 8 e E e E < Bo ss R Ss “o “o x 3 O 3 O

[00130] Primeiro, foram formulados Cl, C2, C3, e C4, assim como os substitutos sanguíneos, e o pH foi medido. O pH também foi calculado pela equação de Henderson-Hasselbalch. Segundo, as composições Cl, C2, C3, e C4 foram adicionadas para o sangue substituto. Novamente, um valor de pH foi calculado, e um valor de pH foi medido. Após a administração na corrente sanguínea, cada uma das soluções terapêuticas do exemplo altera o pH da corrente sanguínea das condições da norma fisiológica (por exemplo, pH 7,41) para pH reduzido (por exemplo, pH 7,31 - 6,70). Isso é demonstrado através da adição do Cl (ou 2, 3, 4) para a solução substituta sanguínea, como sumarizado na Tabela 3. Neste caso, as formulações terapêuticas com o pH mais baixo e/ou fração tampão maior são capazes de conferir uma alteração maior no pH da corrente sanguínea.

[00131] Para demonstrar a resiliência do sangue deslocado terapeuticamente para resistir ao retorno fisiológico, foi acrescentado uma quantidade fixa de bicarbonato a cada uma das soluções de sangue deslocadas terapeuticamente. Isso foi feito para simular efeitos de restauração de pH, tais como estimulação de fontes tampão adicionais, respiração de CO; e ação renal para remover H* e reciclar o HCO3z. Tais forças restauradoras foram estimuladas através da administração de uma alocação fixa de HCO3" para a solução substituta de sangue deslocada terapeuticamente. Para uma dada quantidade de bicarbonato adicionado, a resiliência diferente das composições C1-C4 para resistir à restauração do pH do sangue pode ser demonstrada. Como mostrado na Tabela 3, a resiliência à restauração pode ser expressa em termos de pH delta/HCO; grama onde um valor mais baixo implica uma maior capacidade de resistir às forças de restauração do pH. Neste exemplo, as formulações com mais capacidade de tamponar (C2 ou C4) são mais resistentes a restaurar para fisiológicos por grama de bicarbonato adicionado para pH restaurado.

[00132] Para demonstrar a capacidade de sais de cálcio dissolverem mais rapidamente em soluções de pH mais baixo, tais como seria o caso de placas calcificadas em uma corrente sanguínea com alteração de pH, os sais de cálcio foram submersos em solução de substituto de sangue com alteração de pH terapêutico e pesado seco após o intervalo de tempo selecionado de submersão.

[00133] Para este fim o substituto sanguíneo foi primeiro exposto a uma grande quantidade de sal de cálcio por um período prolongado, enquanto a pH 7,41 para estabelecer o equilíbrio do sal no pH inicial. Em seguida, os sais de cálcio sólido residual foram removidos, deixando uma solução de substituto sanguíneo que estava quase saturada com o sal de cálcio no pH 7,41. Em seguida, as formulações Cl (ou 2, 3, 4) foram adicionadas ao substituto sanguíneo saturado de cálcio para reduzir o pH. Então as pastilhas de 2g dos sais de cálcio foram submersas em solução alteradas terapeuticamente para o pH e pesadas secas em intervalos selecionados para estabelecer uma taxa de perda de peso (Tabela 4). Como a área da superfície e a forma do mineral de cálcio eram comuns para todos os testes, o teste demonstra que soluções com pH mais baixo promovem taxas de dissolução mais altas do que soluções com pH mais alto

(aproximadamente 0,043-0,0449/min para pH 7,31 versus 0,054- 0,059g/min para pH = 6,7)). Tabela 4. . Ca2 + peso (9) Taxa de Dissolução (g/min) minutos E a j| ainda, [02 me to [rem ee preceneess ie . Ca2+ peso (g) Taxa de Dissolução (g/min) minutos a | cintos [one o fr se penes em , Ca2+ peso (9) Taxa de Dissolução (g/min) minutos pintas [02 me to [rem ee presen im , Ca2+ peso (9) Taxa de Dissolução (g/min) minutos

[00134] Será evidente para um experiente na matéria que várias combinações e/ou modificações e variações podem ser feitas nas composições da presente revelação, dependendo e conforme ditado pelas necessidades terapêuticas do paciente. Além disso, características ilustradas ou descritas como sendo parte de uma concretização podem ser usadas em outra concretização para produzir uma concretização ainda mais adicionalmente. Exemplo 2

[00135] Estudos foram conduzidos, administrando a composição terapêutica para três cavalos. Os seguintes materiais foram preparados para o estudo:

1. Sujeito 1 - égua, 34 anos, Welsh Cross, 739 libras, com um histórico de pré diabetes, Laminite com doença de Cushing e apresentação de Lymes.

2. Sujeito 2 - homem castrado (eunuco), 13 anos, Welsh Cross, 724 libras, história de Laminite com doença de Cushing e apresentação de Lymes.

3. Sujeito 3 - égua, 12 anos, Welsh Cross, 652 libras, história de apresentação de Lymes. 4, Cada Tratamento envolve a administração de uma solução tampão intravenosa: a. Solução de 100 ml de AS* Frasco A (contendo ácido ascórbico, ácido clorídrico e solvente aquoso, contendo cloreto de sódio e água), ou Solução de 100 ml de ASVM** Frasco A (contendo ácido ascórbico, ácido desidroascórbico, ácido clorídrico, tiamina HCl, Sulfato de Magnésio, cianocobalamina cristalina, niacinamida, piroxidina HCl, riboflavina 5" fosfato, e cálcio D-pantotenato e solvente aquoso, contendo cloreto de sódio e água).

b. Solução de bicarbonato 100 ml Frasco B (contendo bicarbonato de sódio e um solvente aquoso, contendo cloreto de sódio e água). c. Solução salina 1000 ml e uma bolsa pronta IV, ou 2000 ml de solução salina em uma bolsa pronta IV. * AS - Composição de alteração de grau de fonte de Ácida ** ASVM - Composição de alteração de grau de fonte Ácida, contendo adicionalmente Vitaminas e Minerais selecionados. Métodos: Doses da composição terapêutica foram gerenciadas da seguinte forma: Tabela 5. Dosagem do Sujeito 1 DOSE 1 DOSE 2 DOSE 3 | DOSE 4 | DOSE 5 TE] Frasco A 100 ml Be | Frasco A 100 ml x x x x x Er TA Frasco B x x x x “x Bicarbonato 100 ml Solução Salina x x x x x Er AA Solução Salina

FETO

Tabela 6. Sujeito 2 Dosagem DOSE 1 | DOSE 2 | DOSE 3 | DOSE 4 | DOSE 5

EEE EE Frasco A 100 x Fr Frasco A 100 ml x xXx x x Fr AOS Frasco B 100 ml xXx xXx x x x

ET Solução Salina x x x x

FT AE Solução Salina x

FT O Tabela 7. Sujeito 3 Dosagem DOSE 1 | DOSE 2 | DOSE 3 | DOSE 4 DOSE 5

EEEETE Frasco A 100 ml x

FT LI Frasco A 100 ml x x x x Fr AO Frasco B 100 ml x x x x x

EA Solução Salina x x x x x

FO Solução Salina Fo

[00136] A dosagem foi administrada da seguinte forma:

Os produtos do frasco A foram refrigerados a 40ºF antes do uso, enquanto os produtos do frasco B foram armazenados a 70ºF.

Os 100 ml de produto do frasco A foi combinado em uma bolsa IV de solução salina, e então 100 ml do produto do frasco B foi combinado em uma bolsa IV.

A bolsa IV foi pendurada em um ponto de elevação, 18” acima do ponto de infusão.

Um cateter foi inserido na veia jugular do sujeito.

Amostra de sangue venoso pré tratamento foram extraídos do paciente para análise IDEXX (hematologia, química, endocrinologia e sorologia) e análise de gases no sangue (estado ácido/base, Oximetria, Eletrólitos, metabolitos) (T = -5 min). Cinco minutos (T = O min) depois, a bolsa IV foi conectada a um cateter, e o gotejamento foi aberto para iniciar a infusão.

Quarenta e cinco minutos (T = 45 min) depois, a taxa de gotejamento foi ajustada para completar a infusão.

Amostras do sangue venoso foram extraídas do sujeito durante o tratamento, 15 minutos (T = 15 min) e 30 minutos (T = 30 min) após oO início do tratamento.

As amostras de sangue venoso pós tratamento foram extraídas 60 minutos (T = 60 min) e 120 minutos (T = 120 min) após o início do tratamento.

As amostras pós tratamento foram submetidas à análise gasométrica (estado ácido/base, Oximetria, Eletrólitos e Metabólitos)

* Nota: as amostras de sangue venoso de "pré-tratamento" do sujeito 1 para análise IDEXX (hematologia, química, endocrinologia e sorologia) foram amostradas por engano 60 minutos após o início do tratamento.

Os resultados provavelmente refletem alterações pós-dose no volume plasmático, à medida que grandes alterações foram observadas nos marcadores baseados na concentração (por exemplo, RBC, hematócrito).

RESULTADOS Resultados Seção 1: Resposta do Sangue gWGás e Ácido-Base:

[00137] Sujeito 2 Dose 1 AS e Doses 4 e 5 ASVM - Resposta Observada: o pH do sangue, HCO3- e oximetria no sangue foram observadas em intervalos de tempo de 5 min antes da dose inicial (T = -5), 20 min após o início da dose (T = 20), e minutos após a conclusão da dose (dose completa em T = 45, medição em T = 50) como mostrado na Tabela 8. Tabela 8. Sujeito 2 Resposta para Dose 1 AS, Dose 4 ASVM, Dose 5 ASVM

AS ASVM ASVM |empo min e 2 o ps 2 PH 1 7,392 1 7,437 1 7,431 [7,350 1 7,416 1 7,394 [7,453 17,426 1 7,417 cHCco3- | mmol/1 |33,2 131,0 131,0 [26,7 126,4 126,6 29,4 127,8 127,3 po2 í mmHg 30 i 34 í 35 24 í 39 í 31 37 í 39 í 33 so2 1 55 167 1 69 39 1176 159 73 176 1 66

[00138] Sujeito 2 -—- Resposta Observada para a Dose 1 AS: Com mostrado na Figura 6, foi observado que o pH venoso aumentou de um início ácido limítrofe em 7,392, em direção a alcalino em T = 20, e então reduziu em direção a ácido em T = 50. Embora a solução de AS deva alterar a corrente sanguínea para ácido, isso não foi observado, talvez porque o ponto de observação em T = 20 ocorreu após o processo de compensação renal já terem começado a gerência do estado ácido-base. Ao mesmo tempo, HCO3- venoso foi medido pela primeira vez para ter um alto valor de 33,2 mmol/l,

consistente com a doença de Cushing. Durante o tratamento, os valores reduzidos para 31 mmol/l nos outros pontos de tempo, consistentes com um fluxo para a extração intracelular ou renal. Como mostrado na Figura 7, foram observados aumento de sO;, e pOr venoso durante esse período, a partir dos níveis baixos iniciais de 55% sO7 e 30 mm Hg pO», consistentes com serviço aprimorado de oxigênio nos tecidos. Observou-se que o pcOr reduziu, consistente com uma redução no metabolismo, expansão do volume de plasma, ou afinidade reduzida de hemoglobina pelo CO7, com afinidade aumentada para O;.

[00139] Sujeito 2 - Resposta Observada para a Dose 4 ASVM: Como mostrado na Figura 8, foi observado que o pH venoso aumentava na direção alcalina em T = 20, e depois retornava para ácido em T = 50, em uma resposta que foi similar para a Dose l, usando AS. Ao mesmo tempo, HCO3- venoso foi observado em T = -5 como 26,7 mmol/l, consistente com uma resolução de Cushing, e praticamente inalterada durante o período de observação. Como mostrado na Figura 9, foi observado novamente que sO;, e pOr venoso aumentaram durante a administração do fármaco, juntamente com uma redução no pCOz2.

[00140] Sujeito 2 - Resposta Observada para Dose 5 ASVM: Como mostrado na Figura 10, a dose 5 provocou uma resposta diferente das doses 1 e 4, nas quais o pH venoso foi reduzido para ácido durante o período de observação. Isso pode ser atribuído a tendência inicial mais alcalina da corrente sanguínea. Ao mesmo tempo, o HCO3- venoso foi observado em T = -5 com sendo 29,4mmol/l, novamente consistente com uma resolução de Cushing. Em vez de aumentar ou permanecer inalterado, HCO3z- a corrente sanguínea reduziu durante o período de observação, consistente com fluxo no intracelular. Com mostrado na Figura 11, sO7, e pO;, venoso foram observados com níveis mais alto que o inicial de 73% sO; e 37 mmHg pO,, constantes com uma restauração mais durável do serviço melhorado de oxigênio para os tecidos. Foi observado novamente que sO, e pOr aumentaram ainda mais durante a administração do fármaco. O pCO;r permaneceu praticamente inalterado. A diferença no comportamento na dose 5, em relação as doses 1 e 4, é consistente com obtenção de uma homeostase melhorada em relação ao estado ácido/base.

[00141] Sujeito 3 Doses 1 e 4 ASVM e Dose 5 AS -Resposta Observada: O pH sanguíneo, HCO3- sanguíneo e oximetria foram observados a intervalos de tempo de 5 min antes da dose iniciar (T = -5), 20 min após o início da dose (T = 20), e minutos após a conclusão da dose (dose completa em T = 45, medição em T = 50) como mostrado na Tabela 5.

[00142] Sujeito 3 Doses 1 e 4 ASVM e Dose 5 AS - Resposta Observada: O pH sanguíneo, HCO3- sanguíneo e oximetria foram observada em intervalo de tempo de 5 min antes da dose começar (T = -5), 20 min após a dose começar (T = 20), e 5 minutos após a conclusão da dose (dose completa em T = 45, medida em T = 50) com mostrado na Tabela 9.

Tabela 9: Sujeito 3 Resposta para as Dose 1 e 4 ASVM, Dose

AS

ASVM ASVM AS pp EEE PH i - 7,455 i * i * 7,437 17,392 17,428 7,423 i 7,412 1,375 cHCo3- | mmo1/1 32,5 Ds Ds 27,1 127,3 Drn7 26,2 126,0 25,5 pco2 i mmHg 46,2 D+ D+ 42,6 149,9 145,0 42,4 143,6 149,9 po2 mig 29 - - 32 29 E) 34 E E so? iz 57 Ds - 67 iso 169 70 te E i À À i À À À * Amostra não disponível

[00143] Sujeito 3 - Resposta Observada para as Dose 1, 4 ASVM: Não apresentado, materialmente similar ao Sujeito 2.

[00144] Sujeito 3 - Resposta Observada para a Dose 5 AS: Como mostrado na Figura 12, a dose 5 provocou uma resposta semelhante à dose 5 aplicada no Sujeito 2, em que o pH venoso foi observado que reduziu para ácido durante o período de observação. Ao mesmo tempo, HCO3- venoso foi observado em T = -5 como 27,7 mmol/l, novamente consistente com a resolução de Cushing. Em vez de aumentar ou permanecer inalterado, HCO3- da corrente sanguínea reduziu durante o período de observação, consistente com fluxo para o intracelular. Como mostrado na Figura 13, sO; e pOr venoso foram observados que apresentaram níveis de início relativamente altos a 70% sO, e 34 mm Hg pOr, consistente com uma tendência de melhorar o serviço de oxigênio aos tecidos, em relação aos níveis de pré-tratamento. Em contraste com a resposta à Dose 5 do Sujeito 2, usando o produto AS, sO; e pOr responde à infusão do produto AS, gotejando durante a administração do fármaco, que é um estimulo reconhecido por ter um potencial de estimular a liberação de EPO do fígado para promover a suplementação de armazenagem de RBC. Essa diferença na resposta pode ter sido causada pelas diferenças de formulação entre as configurações AS e ASVM. O pCOr aumentou correspondentemente durante esse período.

[00145] Sujeito 1 Dados da Dose 1, 4, 5 ASVM (Exibidos para completamente, Similar ao Sujeito 2 e Sujeito 3): o pH sanguíneo, HCO3- do sangue e oximetria foram observados em intervalos de tempo de 5 min antes da dose iniciar (T = -5), min após a dose começar (T = 20), e 5 minutos após a conclusão da dose (dose completa a T = 45, mediação em T = 50) com mostrado na Tabela 10. Tabela 10: Sujeito 1 Resposta para Dose 1, 4, 5 ASVM

ASVM ASVM ASVM

FE E EEE EEE AE PA 1- 7,4441* 1* [7,42617,43517,448 7,429 17,447 17,431 cacos- | mmo1/1 34,1 fx is 30,1 31,1 131,3 30,1 129,9 129,6 pco2 | mig 49,7 bs ” 50,8 150,5 148,5 49,6 145,8 a77 po2 | mamão 30 i * Í * [24 i 29 i 35 36 i 37 i 36 Resultado da Seção 2: Resposta Eletrólito, Hb, Glu e Lac:

[00146] Sujeito 2 Dose 1 AS e Doses 4 e 5 ASVM - Resposta Observada: eletrólitos do sangue, hemoglobina (Hb), Glicose (Glu) e Lactato (Lac) foram observados em intervalos de tempo de 5 min antes do início da dose (T = -5), 20 min após o início da dose (T = 20), e 5 minutos após conclusão da dose (dose completa em T = 45, mediação em T =50) conforme mostrado na Tabela 11. Tabela 11: Sujeito 2 Resposta para Dose 4, 5 ASVM

ASVM ASVM FF EEE AA

EE EEE E rar E E EO

[00147] Sujeito 2 Doses 4 e 5 ASVM - Resposta Observada de Hb e Inferência de Alterações no Volume de Plasma: Durante o período de observação, Hb reduziu de seu valor inicial, algumas vezes mostrando evidência de recuperação durante o período de observação. Isso não pode ser interpretado como hemólise, pois uma recuperação nessa escala de tempo seria impossível. A alteração na concentração de Hb é consistente com uma alteração no volume sanguíneo, provavelmente devido a uma alteração no volume de plasma. Essa alteração é necessária durante o estímulo do tipo do exercício para manter a pressão vascular, sob condições de vasodilatação, onde o volume vascular aumenta.

[00148] Sujeito 2 Doses 4 e 5 ASVM - Resposta Observada de Glicose: Durante o período de observação, a Glicose foi irregular (para cima e para baixo) a partir de seu valor inicial, enquanto mostrava evidência de recuperação durante o período de observação. Embora a redução possa ser atribuída ao aumento do volume sanguíneo, elevações na concentração de Glicose não podem. A elevação observada de Glicose é consistente com a irregularidade da alteração de glicose, tais como ocorreu durante o exercício.

[00149] Sujeito 2 ASVM Doses 4 e 5 - Resposta Observada de Lactato: Durante o período de observação, foi observado que o Lactato apresentou um baixo valor, o que reduziu ainda mais na Dose 4, e aumentou levemente na Dose 5. Isso é consistente com a carga de lactato que caiu constantemente com doses sucessivas, à medida que a perfusão melhorava aumentou o metabolismo aeróbico, de modo a resolver a falta de lactato. Foi observado lactato elevado na Dose 5, apesar da suspeita de diluição do volume de plasma volume. Isso é consistente com a apresentação de HCO3- nos músculos para liberar o lactato armazenado.

[00150] Sujeito 2 Doses 4 e 5 ASVM - Resposta Observada nos Eletrólitos: Durante o período de observação, foi observado alteração de eletrólitos. Foi observado que o Potássio e o Sódio baixaram durante o tratamento, o que pode ser atribuído ao aumento do volume do plasma. Que é consistente com um fluxo de H' na célula, elevando o gradiente quimiosmótico para melhorar o rendimento de ATP e aumentar a ação da Na/K ATPase para transportar K' para a célula. Ao mesmo tempo, foi observada uma redução de Cálcio na corrente sanguínea. A alteração de H'/Na*' e alteração de K+/Na+t promoveu uma elevação de Na' da corrente sanguínea, para promover a alteração de Ca” no sangue através da alteração de Caº?*/Na*. Elevações de Cl” na corrente sanguínea foram também percebidas durante o período de observação.

[00151] Resultados Seção 4: Hematologia, Química, Endocrinologia e Sorologia:

[00152] Resposta Observada entre o Dia 1 e o Dia 8 abrangendo 4 doses em 3 cavalos: Hematologia, Química, Endocrinologia e Sorologia foram observadas no dia 1, antes da Dose 1, e no Dia 8, antes da dose 5, englobando assim 4 doses de ASVM, ou em alguns casos dose AS. Os seguintes efeitos podem ser observados nos dados, como mostrado na Tabela 12.

* Observou-se que a contagem de glóbulos brancos (WBC - White Blood Cell) e neutrófilos diminuiu em todos os sujeitos, consistente com um alívio da resposta à inflamação.

* Observou-se um aumento da contagem de Plaquetas e fibrinogênio para todos os sujeitos, consistente com o controle sobre a cascata de coagulação e consumo reduzido de produtos de coagulação. Também é consistente com o aumento da produção de plaquetas na medula óssea após a resolução da trombocitopenia e aumento da apresentação de fibrinogênio por meio da melhora da função hepática.

* Observou-se que a creatinina aumentou em todos os sujeitos, consistente com um aumento na massa muscular e aumento da capacidade de armazenar ATP no músculo como fosfocreatina.

* BUN: Observou-se que a razão de creatinina caiu para todos os sujeitos, consistente com o aumento do fluxo através dos rins.

* Observou-se queda de Ca* e K' para todos os sujeitos, consistente com a capacitação intracelular de K' via Na*/K* ATPase e extração renal de Ca?*”, de modo a reduzir a apresentação da corrente sanguínea. Reduções no Ca** e aumento em K' podem ter o potencial de reduzir a dependência do gradiente quimiosmótico no Caº', de modo a restaurar a função de transporte da cadeia de elétron, reduzir ROS correspondente para o transporte da cadeia de elétrons, e aumentar a taxa metabólica basal. Uma redução no cálcio intracelular, juntamente com redução da ROS e condições alcalinas e Mg?* elevado, também teria potencial para melhorar a função do peroxíssomo para restaurar a redução de ácido graxos de cadeia longa para uso metabólico, aumento da capacidade de reparar a mielina para melhorar a função de nervo, e melhorar o serviço de catalase do peroxíssomo. Adicionalmente, o Ca?** mais baixo poderia restaurar a função eNOS pela redução do Caveolin ligado a cavéolas para permitir que o eNOS translocasse do Golgi de volta para as membranas cavéolas. O cálcio intracelular mais baixo também pode sinalizar mais apresentação de fenótipo M2 para macrófagos, microglia e osteoblastos entre outros. O aumento de K*'* poderia atuar para melhorar a função muscular e a transmissão de nervo, reduzir as câimbras musculares e fornecer outros benefícios.

*e Observou-se que a creatina quinase diminuiu em todos os sujeitos, consistente com um aumento potencial de consumo de creatina quinase em ação enzimática para promover o armazenamento de ATP com creatina como fosfocreatina para aumentar a energia armazenada nos músculos. Alternativamente, a redução no plasma do sangue pode indicar uma redução na taxa contínua de dano do tecido, tais como em infarto do miocárdio (ataque cardíaco), rabdomiólise (ruptura muscular severa), distrofia muscular, miositídeos autoimune, e lesão renal aguda, de modo a minimizar a apresentação de conteúdo de tecido danificado para a corrente sanguínea.

* Observou-se que o T4 total aumentou para todos os sujeitos, indicando potencialmente uma função tireoidiana melhorada para produzir mais tiroxina. Isso, estre outras coisas, está associado com o aumento na síntese de Na'/K' ATPases, absorção de glicose, glicogenólise, gliconeogênese, lipólise, síntese de proteína, degradação catabólica líquida, receptores cardíacos beta-l para melhorar o controle do sistema nervoso simpático e taxa metabólica basal.

e Observou-se que o ACTH endógeno equino caiu para todos os sujeitos, consistente com uma redução nos níveis de cortisol, de modo a promover efeitos calmantes e anti- ansiedade. Adicionalmente, é consistente com a promoção da resolução da doença de Cushing.

e Os anticorpos Lyme foram mostrados para reduzir na apresentação da razão, como indicado por um divisor menor. Isso é consistente com a resolução da doença de Lyme e a progressão em direção à imunidade quiescente, com redução da resposta à inflamação.

* Observou-se que as proteínas de Lyme foram aumentar na apresentação, consistente com a ação apropriada da plasmina durante as fases de recuperação alcalina, o que pode reduzir a camada de fibrina associada com a borrelia, de modo a expor suas proteínas de superfície.

Tabela 12: Hematologia, Química, Endocrinologia e Sorologia Evoluindo em mais de 4 doses em 7 dias s Teste 14- 21- 14- 21- 14- 21- Nov Nov Nov Nov Nov Nov HEMATOLOGIA Pré Post |Pré Pré Pré Pré Amost | Amost | Amost | Amost | Amost | Amost WEC 6,1 7,8 7,2 8,9 9,0 4,3- 11,4k/u! Neutrófilos 3,25 2,275 [3,962 [3,168 | 3,382 | 4,329 |2,46-723K/ ul [FERE | e o 6 1 [1 [156 [7050/41 ibrinogênias 116 127 129 168 131 147 135- 249mg/dl a | Creatina 0,7 1,2 1,4 1,2 1,4 0,8- 1,8mg/dl BUN:Creatina 30,0 [23,3 [10,8 [10,0 [11,7 [7,9 Razão Cálcio 13,0 [11,6 [12,4 |11,6 [12,2 [11,6 [102 12,8mg/dl Sódio 136 136 136 137 136 137 132- 141mmol/l Potássio 4,1 5,2 3,7 5,4 3,9 2,5- 5,2mmol/| Creatina 334 221 271 210 349 259 130-497U/| Quinase

ENDOCRINOLOG

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Equino

ACTE se TT AT A AAA Lym e Post [Post |Posê |Posê |Posê | Posel Anticorpo 1:320 | 1:800 | 1:800 |[1:200 | 1:800 | :200 por IFA o Lym e OspA 123 129 197 242 225 201 neg neg neg neg neg neg Lym e OspC 73 77 238 272 79 69 neg neg neg neg neg neg Lym e OspF b2 3000 3963 318 390 464 498 pos pos neg neg neg neg Anticorpo c2 Neg Pos Neg Neg Neg Neg Ehrichia canis Notas: a3 - Variações significativas em concentração ACTH endógenas associada com o tempo que foi reportado. Uma medida de ACTH endógena entre novembro e julho de > 35pg/ml é consistente com doença de Cushing equina (PPID). Casos que iniciam cedo, PPID podem falhar para demostrar significativa elevação na concentração ACTH de repouso durante estes meses. Recomenda- se Reteste de níveis de ACTH em repouso durante agosto e outubro, quando o teste de sensibilidade é muito alto, ou realizado um teste de estímulo TRH (dezembro a junho). Entre agosto e outubro, uma concentração ACTH de endógenos de > 100pg/ml é consistente com doença de Cushing equina. a4 - Interpretação: Se seu resultado é negativo, a interpretação é “Nenhum anticorpo presente €1:100”; positivo e (título), a interpretação é “Anticorpo presente (& (título)”. b2 - Cornell não oferece mais o teste Lyme Western Blot. Em seu lugar é oferecido o Multiplex Equino Lyme.

Doença de Lyme Equino - Multiplex: O ensaio Multiplex equino determina anticorpos para três antígenos, chamado proteína de superfície externa (Osp), de B. burgdorferi que foram mostradas como correlatas com anticorpos de vacina, ou estágio agudo e crônico da doença de Lyme.

Negativo: Valores negativos para anticorpos para todos os três antígenos Osp são preditivos que o cavalo não está infectado.

Se só um ou dois valores estão no intervalo negativo, ver interpretação como equívoca ou valores positivo para o antígeno Osp correspondente.

Equívoca: Valores equívocos podem indicar infecção precoce ou pode ser induzida por reações de soro não específico.

Se não existem valores positivos para qualquer dos três antígenos Osp, o cavalo deverá ser retestado em 2-3 semanas para confirmar ou excluir Infecção precoce.

Se um ou dois valores no intervalo positivo mostrar interpretação para valores positivos para aquele antígeno Osp correspondente.

Positivo/OspA (>2000): Valores positivos para anticorpos para OspA são tipicamente observados em animais vacinados.

Em cavalos, entretanto, anticorpos para OspA também visto como subindo durante infecção.

Assim a interpretação nos resultados anticorpos para OspA é mais complexa em cavalos.

Se anticorpos para OspA são positivos, junto com OspA, o cavalo pode ser considerado como infectado com burgdorferi B.

Positivo/OspC (>1000): Valores positivos para anticorpos para Ospc só são indicativos para infecção precoce.

Valores de anticorpos para OspA também pode ser elevado durante infecção precoce.

Positivo/OspF (>1250): Valores positivos para anticorpos para OsprfF só são preditivos para estágio de infeção crônica.

Valores positivos para anticorpos para OspC e OspF na mesma amostra são indicativos para uma infecção que ocorreu várias semanas atrás e caminha para um estágio crônico.

Referência teste realizado na Universidade de Cornell. c2 - Interpretação: Se seu resultado é: NEGATIVO Sem presença de anticorpot1:25; POSITIVO ((título) Anticorpo presentet (título). Amostras Positivas são testadas em diluições incrementais para 1:3200. Títulos além de 1:3200 são usualmente do valor clínico limite.

Se deseja um título de ponto final existe uma carga adicional.

Um título positivo indica exposição para antígenos E. canis ou similar, mas não confirma a presença da doença.

Um CBC é recomendado para identificar anomalias consistentes com infecções.

Se confirmação de infecção é desejada, teste PCR Ehrlichia, código 2634 pode ser útil, especificamente em animais doentes clinicamente.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição terapêutica estável formulada para administração intravenosa para um indivíduo, compreendendo uma solução tampão intravenosa, compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico em uma solução aquosa estéril, caracterizado por: a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão ser suficiente para fornecer um teor total de acidez titulável de 60 mmol/l1 a 3.000 mmol/l quando administrado a um indivíduo, e a seleção do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico ser eficaz para fornecer uma solução tampão de pH entre 4 e 7,7.

2. Composição de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado por: o ácido de grau farmacêutico ser ácido clorídrico, ácido ascórbico, ácido acético, (outros ácidos fisiologicamente aceitáveis), ou uma combinação dos mesmos.

3. Composição de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado por: pelo menos o agente tampão de pH ser bicarbonato de sódio, um tampão de fosfato, hidróxido de sódio, ácido orgânico, amina orgânica, amônia, tampão de citrato, um tampão sintético que cria condições alcalinas específicas (por exemplo, tris- hidroximetil amino metano), (outros tampões fisiologicamente aceitáveis), ou uma combinação dos mesmos.

4, Composição de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., compreendendo adicionalmente um ou mais ingredientes selecionados do grupo que consiste de vitaminas, sais, ácidos, aminoácidos ou sais dos mesmos, e espécies oxidantes estabilizadas.

5. Composição de acordo com a reivindicação 4, compreendendo adicionalmente ácido ascórbico.

6. Composição de acordo com a reivindicação 4, compreendendo adicionalmente ácido desidroascórbico.

7. Composição de acordo com a reivindicação 4, compreendendo adicionalmente outros compostos de defesa antioxidante reconhecidos, incluindo compostos não enzimáticos, tais como tocoferol (aTCP), coenzima Q10 (9Q) citocrome c (C) e glutatione (GSH) e componentes enzimáticos, incluindo superóxido dismutase de manganês (MNSOD), catalase (Cat), glutationa peroxidase (GPX) glutationa peroxidase fosfolipídeo hidroperóxido (PGPX), glutationa redutase (GR); peroxirredoxinas (PRX3/5), glutarredoxina (GRX2), tioredoxina (TRX2) e tioredoxina redutase (TRXR2).

8. Composição de acordo com a reivindicação 4, compreendendo adicionalmente um ou mais de um sal de sódio, um sal de magnésio, um sal de potássio e um sal de cálcio.

9. Composição de acordo com a reivindicação 4, compreendendo —“adicionalmente uma ou mais vitamina B, vitamina C e vitamina K.

10. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: a composição ser formulada para administração intravenosa, em bolus, dérmica, oral, ótica, supositório, bucal, ocular ou por inalação.

11. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: a composição ser formulada como um líquido tópico, gel ou pasta.

12. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: a composição ser formulada para administração ocular na forma de colírio.

13. Composição de acordo com a reivindicação 4, formulada na forma hipotônica, isotônica ou hipertônica.

14. Composição de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado por: a administração intravenosa ser uma entrega em bolus.

15. Composição de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado por: a composição ser liofilizada ou congelada.

16. Composição de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado por: a composição ser armazenada em um frasco de bloqueio espectral.

17. Composição de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado por:

composição ser formada pela combinação de componentes de dois ou mais frascos.

18. Composição terapêutica estável formulada para administração intravenosa para um indivíduo, compreendendo grau farmacêutico: 900 + 90 mg de ácido L-Ascórbico; 63,33 + 6,33 mg Tiamina HCl; 808 + 80,8 mg de Sulfato de Magnésio; 1,93 + 0,193 mg de Cianocobalamina; 119 + 11,9 mg de Niacinamida; 119 + 11,9 mg de Piridoxina HCl; 2,53 t+ 0,253 mg de Riboflavina 5'Fosfato; 2,93 + 0,293 mg de Pantotenato de D-Cálcio; 840 + 84 mg de Bicarbonato de Sódio; 4,5 + 0,45 mM de HCl; e água em quantidade para obter um volume final da composição de 20 ml.

19. Composição de acordo com a reivindicação 18, compreendendo — adicionalmente 100 + 10 mg de ácido desidroascórbico.

20. Método de tratar ou melhorar a acidose em um indivíduo, o método compreender administrar ao indivíduo a composição terapêutica estável, compreendendo uma solução tampão intravenosa, compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico em uma solução aquosa estéril, caracterizado por: a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão ser suficiente para fornecer um teor total de acidez titulável de 60 mmol/l1 a 3.000 mmol/l quando administrada para um indivíduo, e a seleção do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico ser eficaz para fornecer uma solução tampão de pH entre 4 e 7,7.

21. Método de tratar ou melhorar o excesso de base em um indivíduo, o método compreender a administração para o indivíduo de uma composição terapêutica estável, compreendendo uma solução tampão intravenosa, compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico em uma solução aquosa estéril, caracterizado por: a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão ser suficiente para fornecer um teor total de acidez titulável de 60 mmol/1 a 3.000 mmol/l quando administrado a um indivíduo, e a seleção do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico ser eficaz para fornecer uma solução tampão de pH entre 4 e 7,7.

22. Método de elevação de oxigênio no sague em um indivíduo, o método compreender a administração para o indivíduo de uma composição terapêutica estável, compreendendo uma solução tampão intravenosa, compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico em uma solução aquosa estéril, caracterizado por:

a concentração do ácido de grau farmacêutico e do agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão ser suficiente para fornecer um teor total de acidez titulável de 60 mmol/l1 a 3.000 mmol/l quando administrada para um indivíduo, e a seleção do ácido de grau farmacêutico e do agente tampão de pH de grau farmacêutico ser eficaz para fornecer uma solução tampão de pH entre 4 e 7,7.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por: o método compreender elevar o pO2 no sangue venoso em um indivíduo.

24. Método de tratar ou melhorar um distúrbio mitocondrial, distúrbio metabólico, uma condição associada com diabetes ou uma disfunção cardiovascular em um indivíduo na necessidade do mesmo, o método compreende administrar ao indivíduo uma composição terapêutica estável, compreendendo uma solução tampão intravenosa, compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico e uma solução aquosa estéril, caracterizado por: a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão ser suficiente para fornecer um teor total de acidez de 60 mmol/l a 3.000 mmol/l quando administrado a um indivíduo, e a seleção do ácido de grau farmacêutico e do agente tampão de pH de grau farmacêutico ser eficaz para fornecer uma solução tampão de pH entre 4 e 7,7.

25. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por: o distúrbio metabólico ser diabetes, resistente à insulina, intolerante à glicose, hiperglicemia, hiperinsulinemia, obesidade, hiperlipidemia ou hiperlipoproteinemia.

26. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por: a condição associada com a diabetes ser hipertensão, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, nefropatia, neuropatia, insuficiência renal, retinopatia, úlcera diabética, catarata, síndrome de resistência à insulina e caquexia.

27. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por: a disfunção cardiovascular ser doença cardíaca coronária, doença cerebrovascular, hipertensão, doença arterial periférica, doença arterial oclusiva, angina, doença cardíaca reumática, doença cardíaca congênita, falha cardíaca, insuficiência cardíaca, palpitações, taquicardia supraventricular fibrilação, desmaio, tontura, fadiga, enxaqueca, altos níveis de colesterol total no sangue e/ou colesterol LDL, baixo nível de colesterol HDL, alto nível de lipoproteína, infecções do coração, tal como cardite e endocardite, úlcera diabética, tromboflebite, doença de Raynaud, anorexia nervosa, claudicação, gangrena, aterosclerose e doença de artéria periférica.

28. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por: o distúrbio mitocondrial ser um distúrbio neurodegenerativo, uma doença cardiovascular, uma síndrome metabólica, uma doença autoimune, uma doença neurocomportamental ou psiquiátrica, um distúrbio gastrointestinal, uma doença fatigante, uma doença musculoesquelética crônica ou uma infecção crônica.

29. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por: a composição compreender — adicionalmente ácido desidroascórbico.

30. Método de acordo com a reivindicação 24, compreendendo adicionalmente uma ou mais fonte de íons de magnésio, uma fonte de íons de potássio e uma fonte de íons de cálcio.

31. Método de acordo com a reivindicação 24, compreendendo adicionalmente uma ou mais de uma vitamina B, vitamina C e vitamina K.

32. Método de acordo com a reivindicação 24, compreendendo adicionalmente outros compostos de defesa antioxidante reconhecido, incluindo compostos não enzimáticos, tais como tocoferol (aTCP), coenzimas Q10 (Q), citocromo c (C) e glutationa (GSH) e componentes enzimáticos incluindo superóxido dismutase de manganês (MnSOD), catalase (Cat), glutationa peroxidase (GPX), hidroperóxido de fosfolipídio glutationa peroxidase (PGPX), glutationa redutase (GR); ; peroxirredoxinas (PRX3/5), glutaredoxina (GRX2), tioredoxina (TRX2) e tioredoxina redutase (TRXR2).

33. Método de acordo com a reivindicação 24, formulado na forma hipotônica, isotônica ou hipertônica.

34. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por: a composição ser administrada intravenosamente, em bolus, via dérmica, oralmente, oticamente, via supositório, bucalmente ou via inalação.

35. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por: a referida administração compreender a introdução da referida composição por infusão durante um período de tempo de cerca de 1 minuto a cerca de 1 hora e à referida infusão ser repetida conforme necessário durante um período de tempo selecionado de cerca de 1 dia a cerca de 1 ano.

36. Método para modificar o metabolismo de um indivíduo, o método compreende administrar ao indivíduo uma composição terapêutica estável, compreendendo uma solução tampão intravenosa, compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico em uma solução aquosa estéril, caracterizada por: a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão ser suficiente para fornecer um teor total de acidez titulável de 60 mmol/1 a 3.000 mmol/l1 quando administrada para um indivíduo, e a seleção do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico ser eficaz para fornecer uma solução tampão de pH entre 4 e 7,7.

37. Método de tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central em um indivíduo na necessidade do mesmo, o método compreender administrar ao indivíduo uma composição terapêutica estável, compreendendo uma solução tampão intravenosa, compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico em uma solução aquosa estéril, caracterizado por: a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão ser suficiente para fornecer um teor total de acidez titulável de 60 mmol/l1 a 3.000 mmol/l quando administrado a um indivíduo, e a seleção do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico ser eficaz para fornecer uma solução tampão de pH entre 4 e 7,7.

38. Método de tratamento de feridas crônicas de um indivíduo, o método compreender administrar ao indivíduo uma composição terapêutica estável, compreendendo uma solução tampão intravenosa, compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico em uma solução aquosa estéril, caracterizado por: a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão ser suficiente para fornecer um teor total de acidez titulável de 60 mmol/1 a 3.000 mmol/1 quando administrado a um indivíduo, e a seleção do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico ser eficaz para fornecer uma solução tampão de pH entre 4 e 7,7.

39. Método para melhorar o desempenho mental ou físico de um indivíduo, o método compreender administrar ao indivíduo uma composição terapêutica estável, compreendendo uma solução tampão intravenosa, compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico em uma solução aquosa estéril, caracterizado por: a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão ser suficiente para fornecer um teor total de acidez titulável de 60 mmol/1 a 3.000 mmol/1 quando administrado a um indivíduo, e a seleção do ácido de grau farmacêutico e do agente tampão de pH de grau farmacêutico ser eficaz para fornecer uma solução tampão de pH entre 4 e 7,7.

40. Método para reduzir a carga de lactato em um indivíduo na necessidade do mesmo, o método compreender administrar ao indivíduo uma composição terapêutica estável, compreendendo uma solução tampão intravenosa, compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico em uma solução aquosa estéril, caracterizado por: a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão ser suficiente para fornecer um teor total de acidez titulável de 60 mmol/1 a 3.000 mmol/, quando administrada a um indivíduo, e a seleção do ácido de grau farmacêutico e do agente tampão de pH de grau farmacêutico ser eficaz para fornecer uma solução tampão de pH entre 4 e 7,7.

41. Método de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por: a carga de lactato ser acidose, sepse ou atrofia de múltiplos sistemas (MAS - Multiple System Atrophy)

42. Método de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por: a carga de lactato ser o resultado de esforço físico.

43. Método para resolver ou melhorar o estresse hipóxico em um indivíduo na necessidade do mesmo, o método compreender administrar ao indivíduo uma composição terapêutica estável, compreendendo uma solução tampão intravenosa, compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico em uma solução aquosa estéril, caracterizado por: a concentração do ácido de grau farmacêutico e do agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão ser suficiente para fornecer um teor total de acidez titulável de 60 mmol/l1 a 3.000 mmol/l quando administrado a um indivíduo, e a seleção do ácido de grau farmacêutico e do agente tampão de pH de grau farmacêutico ser eficaz para fornecer uma solução tampão de pH entre 4 e 7,7.

44, Método para remover a placa vascular das artérias de um indivíduo e assim resolver a crise metabólica resultante de acúmulo de Caº*, o método compreender administrar para o indivíduo uma composição terapêutica estável, compreendendo uma solução tampão intravenosa, compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico em uma solução aquosa estéril, caracterizado por: a concentração do ácido de grau farmacêutico e do agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão ser suficiente para fornecer um teor total de acidez titulável de 60 mmol/1 a 3.000 mmol/1 quando administrado a um indivíduo, e a seleção do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico ser eficaz para fornecer uma solução tampão de pH de 4 e 7,7.

45. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 20-44, caracterizado por: o indivíduo ser um humano ou indivíduo veterinário.

46. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 20-44, caracterizado por: a solução tampão ser suficiente para reduzir o pH fisiológico da corrente sanguínea de um indivíduo de 0,01 a 1,1.

47. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por: a solução tampão ter uma capacidade de tamponar suficiente para sustentar a redução do pH fisiológico da corrente sanguínea do indivíduo de entre 1 minuto e 1 semana.

48. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por: a solução tampão ser suficiente para reduzir o pH fisiológico da corrente sanguínea de um indivíduo de 0,15 a 0,75.

49, Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por: a solução tampão ser suficiente para reduzir o pH fisiológico da corrente sanguínea de um indivíduo de 0,15 a 0,5.

50. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por: a solução tampão ter uma capacidade suficiente de tamponar para sustentar a redução do pH fisiológico da corrente sanguínea do indivíduo de entre 1 minuto el hora.

51. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por: a solução tampão ter uma capacidade suficiente de tamponar para sustentar a redução do pH fisiológico da corrente sanguínea do indivíduo de entre 1 hora e 1l dia.

52. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por: a solução tampão ter uma capacidade suficiente de tamponar para sustentar a redução do pH fisiológico da corrente sanguínea do indivíduo por entre 1 dia el semana.

53. Kit compreendendo: a. Un primeiro frasco, contendo uma composição terapêutica estável, compreendendo uma solução tampão intravenosa, compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico e pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico em uma solução aquosa estéril, caracterizado por: a concentração do ácido de grau farmacêutico e do agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão ser suficiente para fornecer um teor total de acidez titulável de 60 mmol/1 a

3.000 mmol/1 quando administrado a um indivíduo, e a seleção do ácido de grau farmacêutico e do agente tampão de pH de grau farmacêutico ser eficaz para fornecer uma solução tampão de pH entre 4 e 7,7; e b. Instruções para uso.

54. Kit compreendendo: a. um primeiro frasco, contendo uma solução tampão intravenosa, compreendendo pelo menos um ácido de grau farmacêutico em uma solução aquosa estéril, e b. um segundo frasco, contendo pelo menos um agente tampão de pH de grau farmacêutico em uma solução aquosa estéril, caracterizado por: quando combinado, o conteúdo dos dois frascos formar uma solução tampão intravenosa, em que a concentração do ácido de grau farmacêutico e o agente tampão de pH de grau farmacêutico na solução tampão ser suficiente para fornecer um teor total de acidez titulável de 60 mmol/1 a

3.000 mmol/1 quando administrado a um indivíduo, e a seleção do ácido de grau farmacêutico e do agente tampão de pH de grau farmacêutico ser eficaz para fornecer uma solução tampão de pH dentre 4 e 7,7; e c. instruções para uso.