BR112020011240A2 - uso de um inibidor de fxiia no tratamento de fibrose renal e/ou doença renal crônica - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a um inibidor do Fator XII (FXII) para uso no tratamento ou prevenção de doença renal crônica, fibrose renal, glomerulosclerose, cicatrizes renais, lesão por isquemia/reperfusão em rins nativos ou transplantados e/ou insuficiência renal aguda, um kit para uso no tratamento ou prevenção de doença renal crônica, fibrose renal, glomerulosclerose, cicatrizes renais, lesão de isquemia/reperfusão em rins nativos ou transplantados, insuficiência renal aguda, fibrose renal como um resultado de rejeição de um transplante/aloenxerto renal, e/ou fibrose de um transplante/aloenxerto renal como um resultado de rejeição ou doença subjacente recorrente compreendendo um inibidor de Fator XII e um anticorpo anti-Fator XII (FXII) ou seu fragmento de ligação ao antígeno para uso no tratamento ou prevenção de doença renal crônica, fibrose renal, glomerulosclerose, cicatrizes renais, lesão de isquemia/ reperfusão em rins nativos ou transplantados, e/ou insuficiência renal aguda compreendendo um inibidor de Fator XII.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “USO DE
UM INIBIDOR DE FXIIA NO TRATAMENTO DE FIBROSE RENAL E/OU DOENÇA RENAL CRÔNICA”. Campo
[0001] A presente invenção refere-se a um método de tratamento ou prevenção de uma doença renal. Introdução
[0002] Mais de 10% da população adulta dos Estados Unidos (cerca de 30 milhões) sofre de doença renal crônica (DRC). Essa prevalência, juntamente com a falta de tratamentos curativos apropriados, exige o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para DRC. A fibrose renal é considerada a manifestação final da maioria das doenças renais crônicas, independentemente de sua etiologia primária. Quase 99% do parênquima renal consiste em túbulos intersticiais. A perda de células epiteliais tubulares (TECs) com base na morte celular aumentada e/ou na proliferação/regeneração diminuída representa o mecanismo inicial e decisivo responsável por levar as doenças renais à cronificação e fibrose. A morte de TECs, juntamente com a hiperativação de fibroblastos e sua diferenciação em miofibroblastos, promove a produção e o acúmulo descontrolados da matriz extracelular (ECM), substituindo assim os néfrons funcionais pelo tecido de cicatriz fibrótica.
[0003] O modelo experimental de obstrução ureteral unilateral (UUVUO) tem sido amplamente utilizado para estudar a patogênese da fibrose túbulo-intersticial, pois a evolução da fibrose após a obstrução ureteral é altamente reproduzível e recapitula de forma acelerada a sequência de eventos patogenéticos que ocorrem na fibrose renal humana. Ao contrário da fibrose pulmonar idiopática, os macrófagos infiltrantes são uma das principais características da fibrose intersticial renal. Os macrófagos podem afetar a lesão renal através dos seguintes mecanismos: i) aumentar a resposta inflamatória liberando uma abundância de mediadores pró-inflamatórios; ii) espécies reativas de oxigênio derivadas de macrófagos e o TNF-a podem desencadear apoptose e necrose de TECs, ampliando a lesão renal, e iii) a superprodução de citocinas pró-fibróticas e fatores de crescimento por macrófagos pode estimular a proliferação de fibroblastos e sua diferenciação em miofibroblastos positivos para a-actina de músculo liso (SMA), induzindo assim a cicatrização anormal de feridas e, finalmente, fibrose. Evidências acumuladas sugerem que o grau de infiltração de macrófagos está fortemente correlacionado com a gravidade do dano renal. O papel prejudicial dos macrófagos na patogênese das doenças renais também é suportado pelos estudos que demonstram que a depleção de macrófagos interrompe o desenvolvimento de glomerulonefrite crescente e a transferência adotiva de macrófagos derivados da medula óssea agrava a lesão renal no mesmo modelo de doença. O modelo UUO é, por exemplo, descrito por Chevalier e outros, Kidney International (2009), 75, 1145-1152 (doi:10.1038/ki.2009.86).
[0004] O sistema de contato, ou sistema de calicreína-cinina plasmático, consiste em três serina proteases: fator de Hageman (fator de coagulação XII, FXII), fator XI (FXI), e calicreína plasmática (PKLK), e o cininogênio (HK) de alto peso molecular de cofator não enzimático. A ativação do sistema de contato ocorre após a exposição de FXIl a superfícies carregadas negativamente, tal como caulim, sulfato de dextrano, endotoxina, RNA extracelular, polifosfatos, e heparina. Nesse ambiente, o FXII é convertido em uma protease ativa de duas cadeias, FXlla. FXlla inicia a via de coagulação sanguínea intrínseca via ativação do fator XI (FXI). Dados recentes, no entanto, suportam a noção de que o FXII é dispensável para a hemostase fisiológica, e demonstram um papel essencial de FXII na trombose patológica. Além disso, o FXlla converte a pré-calicreína em calicreína, que por sua vez ativa FXII adicional e libera bradicinina (BK) a partir do cininogênio de alto peso molecular (HK). Além disso, o FXII estimula a proliferação de células endoteliais de maneira uPAR-dependente.
[0005] A publicação da técnica anterior WO 2006/066878 refere-se ao uso de um anticorpo anti-FXII para inibir o fator de coagulação XII, bem como ao uso de um anticorpo ou inibidor correspondente no tratamento ou profilaxia de distúrbios relacionados à formação de trombos venosos ou arteriais, ou seja, como um agente antitrombótico. A publicação da técnica anterior WO 2011/121123 A1 refere-se ao uso de inibidores do fator XIl para o tratamento de doença pulmonar intersticial. A dissertação “Role of Instrinsic Coagulation Pathway in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis” de Ewa Jablonska, 29 de novembro de 2010, VVB Laufersweiler, Giessen (ISBN: 978-3-8359- 5693-3) refere-se a FXIFXII no contexto da via da coagulação na patogênese da fibrose pulmonar idiopática (FPI). A publicação da técnica anterior WO 2015/193457 A1 refere-se ao uso de um inibidor do Fator XII para o tratamento de um distúrbio neurotraumático. Vorlova e outros em Thromb. Haemost. 5 de janeiro de 2017; 117 (1): 176 a 187 (doi: 10.1160/TH16-06-0466; Epub 27 de outubro de 2016) discutem o direcionamento de FXIl como uma abordagem para o tratamento de doenças cardiovasculares.
[0006] Até agora, o papel de FXIl no desenvolvimento de fibrose renal e/ou doença renal crônica (DRC) não foi avaliado.
[0007] Pequenas moléculas ou agentes conhecidos que passam ou passaram por ensaios clínicos em relação à fibrose renal ou renal estão associados a diferentes alvos e/ou mecanismos (Nanthakumar e outros, Nature Reviews 2015, 693 a 720, doi: 10.1038/nrd4592). Embora a pirfenidona seja capaz de prevenir a fibrose renal em roedores, esses benefícios ainda não foram confirmados em pacientes renais. Em um estudo com 77 pacientes com doença renal, a pirfenidona melhorou a função renal, mas não reduziu significativamente a proteinúria,
sugerindo que a pirfenidona melhora a função renal, mas não melhora a lesão de podócitos. Várias vias de sinalização principais que mediam a fibrose renal foram identificadas, mas atualmente nenhum dos fármacos direcionados a essas vias tem se mostrado eficaz na terapia antifibrose para doença renal em grandes ensaios clínicos, e novos alvos continuam sendo sugeridos (Nugent e outros, frontiers in physiology 2015 (6), Artigo 132, doi:10.3389/fphys.2015.00132).
[0008] O impacto do inibidor de C1 humano (C1 INH) na resposta inflamatória precoce à lesão de isquemia - reperfusão (IRI) e a subsequente progressão para fibrose em camundongos foi investigado em um estudo, no qual foi observado que os animais que receberam C1-INH antes da reperfusão tiveram uma melhora significativa na taxa de sobrevida juntamente com a função renal superior quando comparada com as contrapartes tratadas com veículo (PBS). Descobertas nesse contexto indicam que a entrega intravenosa de C1- INH antes da lesão isquêmica protege os rins da lesão inflamatória e subsequente progressão para fibrose. Os autores concluem que o bloqueio precoce do complemento no contexto de IRI constitui uma estratégia eficaz na prevenção da fibrose após insuficiência renal aguda isquêmica (Danobeitia J. S, Ziemelis M, Ma X, Zitur LJ, Zens T, Chlebeck PJ, e outros (2017), a inibição do complemento atenua a insuficiência renal aguda após isquemia - reperfusão e limita a progressão para fibrose renal em camundongos; PLoS ONE 12 (8): e0183701. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183701).
[0009] Apesar dos esforços mencionados, atualmente não existem medicamentos aprovados para o tratamento de fibrose renal e/ou doença renal crônica (DRC). Existe, portanto, uma necessidade clínica não atendida de estratégias antifibróticas, que preferencialmente impeçam a morte não controlada de TEC, promovam a proliferação/regeneração tubular e inibam a ativação de fibroblastos.
Sumário
[0010] Para atender à necessidade mencionada acima, a presente invenção fornece
[0011] — um inibidor de fator XII (FXII) para uso no tratamento ou prevenção de,
[0012] — um kit para uso no tratamento e prevenção de, e
[0013] — um anticorpo anti-fator XIl (FXII) ou seu fragmento de ligação ao antígeno, para uso no tratamento e prevenção de
[0014] doença renal crônica e/ou fibrose renal em um indivíduo, em particular em um indivíduo humano ou animal, em particular em que a doença renal crônica e/ou fibrose renal é um resultado e/ou está associada a um ou mais dos seguintes: glomerulosclerose, cicatrização renal, lesão de isquemia/reperfusão nos rins, insuficiência renal aguda, rejeição de transplante/aloenxerto renal, doença subjacente recorrente e/ou doença renal inflamatória relacionada à formação de complemento mediada por FXIV/FXlla, selecionada a partir do grupo não limitado a nefrites, nefrite lúpica, glomerulonefrite C3, doença de depósito denso, síndrome — hemolíitico-urêmica — atípica, — glomerulonefrite — pós- estreptocócica, púrpura de Henoch-Schoenlein e rejeição mediada por anticorpos de um transplante renal.
[0015] No contexto da presente invenção e em toda a relatório descritivo e nas reivindicações, o termo “inibidor de Fator XII” deve ser entendido de modo a não abranger C1-INH, ou seja, “com a condição de que o inibidor de Fator XIl não seja C1-INH “.
[0016] Ao produzir a presente invenção, os inventores estudaram os efeitos da inibição de fator XII (FXII) em um modelo de fibrose renal de camundongos usando o modelo experimental mencionado acima de obstrução ureteral unilateral (UUO). Os inventores descobriram que a inibição de FXII na fibrose renal experimental
[0017] (i) reduz acentuadamente a abundância de proteínas da matriz extracelular,
[0018] (ii) não afeta o acúmulo de macrófagos nem a produção de citocinas em um estágio precoce,
[0019] (ili) leva a uma redução acentuada do número de células epiteliais tubulares renais apoptóticas nos estágios precoce e tardio da doença,
[0020] (iv) leva a um aumento no número de células epiteliais tubulares renais em proliferação nos estágios precoce e tardio da doença, e
[0021] (v) atenua a perda de peso corporal.
[0022] Os inventores demonstraram esses efeitos administrando um inibidor de FXIl a um modelo animal aceito de fibrose renal que recapitula de maneira acelerada a sequência de eventos patogenéticos que ocorrem na fibrose renal humana.
[0023] As descobertas dos inventores fornecem a base para métodos para o tratamento ou prevenção de fibrose renal e/ou doença renal crônica (DRC) em um indivíduo através da inibição de FXIIl. As descobertas dos inventores também fornecem a base para um inibidor de FXII para uso no tratamento ou prevenção de fibrose renal e/ou DRC em um indivíduo.
[0024] Por exemplo, a presente descrição fornece um método para o tratamento de fibrose renal e/ou DRC em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo um inibidor de FXII. Em outro exemplo, a descrição fornece um método para prevenir fibrose renal em um indivíduo, o método compreendendo administrar ao indivíduo um inibidor de FXII.
[0025] Em um exemplo alternativo, a presente descrição fornece um inibidor de FXII para uso no tratamento de fibrose renal em um indivíduo. Em outro exemplo, a descrição fornece um inibidor de FXII para uso na prevenção de fibrose renal em um indivíduo.
[0026] Os inventores também descobriram que eles podem reduzir a progressão da fibrose renal em um indivíduo. Por conseguinte, a presente descrição fornece adicionalmente um método ou inibidor de FXIl para uso na redução da progressão da fibrose renal em um indivíduo. Por exemplo, a presente descrição fornece um método ou inibidor de FXII para uso na redução do risco ou prevenção de fibrose renal em um indivíduo.
[0027] Em um exemplo, o inibidor de FXII é um inibidor direto. Em um exemplo, o inibidor de FXII se liga a FXIl e/ou FXlla. Em um exemplo, o inibidor de FXII se liga a FXIIl e/ou FXlla e inibe a atividade de FXII e/ou FXlla. Por exemplo, o inibidor de FXII se liga a FXlla e inibe a atividade de FXlla. Em outro exemplo, o inibidor de FXII se liga a FXII e inibe a ativação de FXIl. Em um exemplo, a atividade de FXII e/ou FXlla é inibida em pelo menos cerca de 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95%, respectivamente. Por exemplo, a atividade de FXII e/ou FXlla é inibida, respectivamente, em cerca de 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100%. Os métodos para determinar a atividade de FXII e/ou FXlla são conhecidos na técnica e/ou aqui descritos.
[0028] Em um exemplo, o inibidor de FXIIl é um inibidor de serina protease. Por exemplo, o inibidor de FXII é Infestina-4. Em outro exemplo, o inibidor de FXII é SPINK-1. Em um outro exemplo, o inibidor de FXII é uma variante de Infestina-4 ou SPINK-1.
[0029] Em um exemplo, o inibidor de FXIl não é um inibidor de serina protease. Por exemplo, o inibidor de FXII não é Infestina-4. Por exemplo, o inibidor de FXIIl não é uma variante de Infestina-4. Em um exemplo, o inibidor de FXIIl não é SPINK-1. Por exemplo, o inibidor de FXII não é uma variante de SPINK-1.
[0030] Em um exemplo, o método ou o inibidor de FXII para uso na presente descrição compreende administrar um inibidor de FXII, em que o inibidor compreende:
[0031] (i) a sequência de polipeptídeos de Infestina-4 de ocorrência natural (SEQ ID NO: 1) ou uma sequência de polipeptídeos compreendendo:
[0032] (a) SEQ ID NO: 1 modificada para conter 1 a 5 mutações de aminoácidos fora das posições de aminoácidos N-terminais 2-13 da SEQ ID NO: 1; e/ou
[0033] (b) uma identidade de pelo menos 70% com a SEQ ID NO: 1 e reter seis resíduos de cisteína conservados da SEQ ID NO: 1; ou
[0034] (ii) uma sequência de polipeptíideos de SPINK-1 de ocorrência natural (SEQ ID NO: 2) ou uma sequência de polipeptídeos compreendendo:
[0035] (a) SEQ ID NO: 2 mutada para substituir as posições de aminoácidos N-terminais 2-13 pelos aminoácidos N-terminais 2-13 da SEQ ID NO: 1; e opcionalmente modificado adicionalmente para conter 1a5 mutações de aminoácidos adicionais que aumentam a homologia da sequência de polipeptídeos com a sequência de SEQ ID NO: 1; e/ou
[0036] (b) uma identidade de pelo menos 70% para a SEQ ID NO: 2 e reter seis resíduos de cisteína conservados da SEQ ID NO: 2; ou
[0037] (iii) um dos mutantes de SPINK-1 K1 (SEQ ID NO: 3), K2 (SEQ ID NO: 4) ou K3 (SEQ ID NO: 5).
[0038] Em um exemplo, o inibidor de FXIl compreende a sequência do inibidor de serina protease Infestina-4. Por exemplo, o inibidor de FXIl compreende a sequência apresentada na SEQ ID NO: 1.
[0039] Em um exemplo, o inibidor de FXIl compreende uma Infestina-4 modificada. Por exemplo, o inibidor de FXIl compreende a sequência apresentada na SEQ ID NO: 1 modificada para conter 1 a 5 mutações de aminoácidos fora das posições de aminoácidos N- terminais 2-13 da SEQ ID NO: 1.
[0040] Em outro exemplo, o inibidor de FXIl compreende uma sequência com pelo menos 70% de identidade com a sequência apresentada na SEQ ID NO: 1 e retendo seis resíduos de cisteína conservados da SEQ ID NO: 1. Por exemplo, o inibidor de FXIl tem uma identidade de cerca de 75% com a SEQ ID NO: 1, ou uma identidade de cerca de 80% com a SEQ ID NO: 1, ou uma identidade de cerca de 85% com a SEQ ID NO: 1, ou uma identidade de cerca de 90% com a SEQ ID NO: 1 NO: 1, ou uma identidade de cerca de 95% com a SEQ ID NO: 1, ou uma identidade de cerca de 98% com a SEQ ID NO: 1, ou uma identidade de cerca de 99% com a SEQ ID NO: 1.
[0041] Em um exemplo, o inibidor de FXIl compreende a sequência do inibidor de serina protease SPINK-1. Por exemplo, o inibidor de FXII compreende a sequência apresentada na SEQ ID NO: 2.
[0042] Em outro exemplo, o inibidor de FXIl compreende a sequência apresentada na SEQ ID NO: 2 mutada para substituir as posições de aminoácidos N-terminais 2-13 pelos aminoácidos N- terminais 2-13 da SEQ ID NO: 1; e opcionalmente modificado adicionalmente para conter 1 a 5 mutações de aminoácidos adicionais que aumentam a homologia da sequência de polipeptídeos para a sequência da SEQ ID NO: 1.
[0043] Em outro exemplo, o inibidor de FXIl compreende uma sequência com pelo menos 70% de identidade com a sequência apresentada na SEQ ID NO: 2 e retendo seis resíduos de cisteína conservados da SEQ ID NO: 2. Por exemplo, o inibidor de FXIl tem uma identidade de cerca de 75% com a SEQ ID NO: 2, ou uma identidade de cerca de 80% com a SEQ ID NO: 2, ou uma identidade de cerca de 85% com a SEQ ID NO: 2, ou uma identidade de cerca de 90% com a SEQ ID NO: 2, ou uma identidade de cerca de 95% com a SEQ ID NO: 2, ou uma identidade de cerca de 98% com a SEQ ID NO: 2, ou uma identidade de cerca de 99% com a SEQ ID NO: 2.
[0044] Em um exemplo, o inibidor de FXIl é uma proteína que compreende um fragmento de região variável (Fv). Por exemplo, a proteína é selecionada a partir do grupo que consiste em:
[0045] (i) um fragmento Fv de cadeia única (scFv);
[0046] (ii) um scFv dimérico (di-scFv); ou
[0047] (iv) um diacorpo (isto é, um anticorpo biespecífico);
[0048] (v) um triacorpo (isto é, um anticorpo triespecífico);
[0049] (vi) um tetracorpo (isto é, um anticorpo tetraespecífico);
[0050] (vii) um Fab;
[0051] (viii) um F(ab')>;
[0052] (ix) um Fv;
[0053] (x) um de (i) a (ix) ligado a uma região constante de um anticorpo, Fc ou a um domínio constante de cadeia pesada (Cx)2 e/ou CH3; ou
[0054] (xi) um anticorpo.
[0055] Em um exemplo, um inibidor de FXIl é um anticorpo. Por exemplo, o anticorpo é um anticorpo anti-FXIl. Em outro exemplo, o anticorpo é um anticorpo anti-FXlla.
[0056] Anticorpos exemplificativos são anticorpos completos e/ou nus.
[0057] Em um exemplo, o inibidor de FXIl é uma proteína que é recombinante, — quimérica, enxertada em CDR, humanizada, desumanizada, primatizada, desimunizada ou humana.
[0058] Em um exemplo, o anticorpo é um anticorpo IgG.
[0059] Em um exemplo, o anticorpo anti-FXIl compreende uma região variável de cadeia pesada (Vs) compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 6.
[0060] Em um exemplo, o anticorpo anti-FXIl compreende uma região variável de cadeia leve (VL) compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 7.
[0061] Em um exemplo, o anticorpo anti-FXIl compreende uma Vrx compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 6 e uma V. compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 7.
[0062] Em um exemplo, o anticorpo anti-FXIl compreende uma região variável compreendendo as regiões determinantes de complementaridade (CDRs) da Vn e/ou da V. de SEQ ID NO: 6 e SEQ ID NO: 7.
[0063] Em um exemplo, a proteína ou anticorpo é qualquer forma da proteína ou anticorpo codificada por um ácido nucleico que codifica qualquer uma das proteínas ou anticorpos anteriores, tal como uma variante sem um resíduo de lisina C-terminal codificado, uma variante desamidada e/ou uma variante glicosilada e/ou uma variante compreendendo um piroglutamato, por exemplo, no N-terminal de uma proteína e/ou uma variante sem um resíduo N-terminal.
[0064] Em um exemplo, o anticorpo anti-FXIl compreende:
[0065] (i) uma Vu compreendendo:
[0066] (a) uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 6; ou
[0067] (b) uma CDR1 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 8; uma CDR2 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 10; e uma CDR3 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 12; ou
[0068] (c) uma CDR1 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 8; uma CDR2 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 9; e uma CDR3 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 11; e/ou
[0069] (ii) uma V. compreendendo:
[0070] (a) uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 7; ou
[0071] (b) uma CDR1 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 13; uma CDR2 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 14; e uma CDR3 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 16; ou
[0072] (c) uma CDR1 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 13; uma CDR2 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 14; e uma CDR3 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 15.
[0073] Em um exemplo, o anticorpo anti-FXIl compreende:
[0074] (i) uma Vu compreendendo:
[0075] (a) uma CDR1 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 8;
[0076] (b) uma CDR2 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 10; e
[0077] (c) uma CDR3 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 12; e/ou
[0078] (ii) uma V. compreendendo:
[0079] (a) uma CDR1 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 13;
[0080] (b) uma CDR2 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 14; e
[0081] (c) uma CDR3 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 16.
[0082] Em um exemplo, o anticorpo anti-FXIl compreende:
[0083] (i) uma Vx compreendendo:
[0084] (a) uma CDR1 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 8;
[0085] (b) uma CDR2 compreendendo uma sequência apresentada na SEQIDNO:9;e
[0086] (c) uma CDR3 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 11; e/ou
[0087] (ii) uma V. compreendendo:
[0088] (a) uma CDR1 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 13;
[0089] (b) uma CDR2 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 14; e
[0090] (c) uma CDR3 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 15.
[0091] Em um exemplo, o anticorpo anti-FXIl compreende:
[0092] (i) uma Vu compreendendo
[0093] (a) uma CDR1 apresentada na SEQ ID NO: 8;
[0094] (b) uma CDR?2 apresentada na SEQ ID NO: 10, em que o X na posição 3 é D, o X na posição 4 é |, o X na posição 5 é P, o XK na posição 6 é T, o X na posição 7 é K, e X na posição 8 é G; e
[0095] (c) uma CDR3 apresentada na SEQ ID NO: 11; e/ou
[0096] (ii) uma V. compreendendo
[0097] (a) uma CDR1 apresentada na SEQ ID NO: 13;
[0098] (b) uma CDR?2 apresentada na SEQ ID NO: 14; e
[0099] (c) uma CDR3 apresentada na SEQ ID NO: 15.
[0100] Por exemplo, o anticorpo anti-FXIl compreende um Va compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 18 e uma VL compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 19.
[0101] Em um exemplo, o anticorpo anti-FXIl compreende regiões constantes de cadeia leve lambda.
[0102] Em um exemplo, o anticorpo anti-FXIl compreende regiões constantes de IgG4 ou IgG4 estabilizado. Por exemplo, as regiões constantes de IgG4 estabilizado compreendem uma prolina na posição 241 da região de dobradiça de acordo com o sistema de Kabat (Kabat e outros, Sequences of Proteins of Immunological Interest Washington DC United States Department of Health and Human Services, 1987 e/ou 1991).
[0103] Em um exemplo, o anticorpo anti-FXIl está dentro de uma composição. Por exemplo, a composição compreende uma proteína compreendendo uma região variável de anticorpo ou uma Vx ou uma V.
ou um anticorpo como aqui descrito. Em um exemplo, a composição compreende adicionalmente uma ou mais variantes da proteína ou anticorpo. Por exemplo, ela compreende uma variante sem um resíduo de lisina C-terminal codificado, uma variante desamidada e/ou uma variante glicosilada e/ou uma variante compreendendo um piroglutamato, por exemplo, no N-terminal de uma proteína e/ou uma variante sem um resíduo N-terminal, por exemplo, uma glutamina N- terminal em um anticorpo ou região V e/ou uma variante compreendendo todo ou parte de um sinal de secreção. Variantes desamidadas de resíduos de asparagina codificados podem resultar em isoformas isoaspárticas e ácido aspártico sendo geradas ou mesmo uma sucinamida envolvendo um resíduo de aminoácido adjacente. Variantes desamidadas de resíduos de glutamina codificados podem resultar em ácido glutâmico. As composições compreendendo uma mistura heterogênea de tais sequências e variantes devem ser incluídas quando referência é feita a uma sequência de aminoácidos particular.
[0104] Em um exemplo, de qualquer método ou inibidor de FXII para uso aqui descrito, o inibidor de FXII está ligado a um parceiro de fusão. Por exemplo, o parceiro de fusão compreende polietileno glicol (PEG) ou um polipeptídeo que melhora a meia-vida.
[0105] Em um exemplo, o inibidor de FXII está ligado diretamente ao parceiro de fusão. Em outro exemplo, o inibidor de FXII está ligado ao parceiro de fusão através de um ligante. Por exemplo, o inibidor de FXII está ligado diretamente a um polipeptídeo que melhora a meia-vida. Em outro exemplo, o inibidor de FXII está ligado a um polipeptídeo que melhora a meia-vida através de um ligante. Em um exemplo, o inibidor de FXII está ligado diretamente ao PEG. Em outro exemplo, o inibidor de FXII está ligado ao PEG através de um ligante.
[0106] Em um exemplo, o ligante é um ligante peptídico interveniente. Por exemplo, o ligante é um ligante clivável.
[0107] Em um exemplo, o polipeptídeo que melhora a meia-vida é selecionado a partir do grupo que consiste em albumina, afamina, alfa- fetoproteína, proteína de ligação à vitamina D, albumina humana, uma imunoglobulina, e um Fc de uma IgG. Por exemplo, o polipeptídeo que melhora a meia-vida é albumina.
[0108] Em um exemplo, o inibidor de FXII é uma proteína de fusão compreendendo albumina humana ligada a um inibidor de FXII via um peptídeo ligante.
[0109] Em um exemplo, o inibidor de FXIl é administrado parentericamente. Por exemplo, o inibidor de FXIIl é administrado por via intravenosa, subcutânea ou intratecal. Em um exemplo, o inibidor de FXII é administrado por via subcutânea. Em outro exemplo, o inibidor de FXII é administrado por via intravenosa.
[0110] Em um exemplo de qualquer método aqui descrito, o inibidor de FXIl é administrado ao indivíduo em uma ou mais doses. Por exemplo, o inibidor de FXII é administrado ao indivíduo:
[0111] (i) em uma dose única; ou
[0112] (ii) em uma pluralidade de doses; ou
[0113] (ili) como uma infusão ou aplicação contínua.
[0114] Em um exemplo, o inibidor de FXIl é administrado ao indivíduo em uma dose única.
[0115] Em um exemplo, o inibidor de FXIl é administrado ao indivíduo em uma pluralidade de doses. Por exemplo, o inibidor de FXII é administrado ao indivíduo em duas doses, ou três doses, ou quatro doses, ou cinco doses ou mais. Por exemplo, a administração de cada dose do inibidor de FXIIl é separada por um período de horas. Por exemplo, a administração de cada dose do inibidor de FXII é separada pelo período de cerca de 1 hora, ou cerca de 2 horas, ou cerca de 3 horas, ou cerca de 4 horas, ou cerca de 6 horas, ou cerca de 8 horas, ou cerca de 12 horas, ou cerca de 16 horas, ou cerca de 20 horas, ou cerca de 24 horas.
[0116] Por exemplo, a administração de cada dose do inibidor de FXII é separada por um período de dias. Por exemplo, a administração de cada dose do inibidor de FXIl é separada pelo período de cerca de 1 dia, ou cerca de 2 dias, ou cerca de 3 dias, ou cerca de 4 dias, ou cerca de 5 dias, ou cerca de 6 dias, ou cerca de 7 dias.
[0117] Em um exemplo, a administração de cada dose do inibidor de FXII é separada por pelo menos 14 dias ou pelo menos 28 dias.
[0118] Por exemplo, a administração de cada dose do inibidor de FXIl é separada por um período de semanas. Por exemplo, a administração de cada dose do inibidor de FXII é separada pelo período de cerca de 1 semana, ou cerca de 2 semanas, ou cerca de 3 semanas, Ou cerca de 4 semanas, ou cerca de 5 semanas, ou cerca de 6 semanas.
[0119] Em um exemplo, a administração de cada dose do inibidor de FXII é separada por pelo menos um mês.
[0120] Em um exemplo, o período de tempo entre as administrações do inibidor de FXIl é o mesmo ao longo da administração. Em um exemplo, o período de tempo entre as administrações do inibidor de FXII é diferente ao longo do curso da administração. Por exemplo, o inibidor de FXIl é administrado semanalmente no início da terapia e depois mensalmente após um número predeterminado de doses. Em um exemplo, o período de tempo entre as administrações do inibidor de FXII é variável.
[0121] Em um exemplo, o inibidor de FXIl é administrado ao indivíduo como uma dose contínua. Por exemplo, o inibidor de FXII é administrado ao indivíduo como uma infusão contínua durante um período de tempo. Por exemplo, o inibidor de FXIIl é administrado durante um período entre cerca de 1 minuto a cerca de 24 horas. Por exemplo, o inibidor de FXII é administrado durante um período de cerca de 10 minutos a cerca de 12 horas, ou cerca de 10 minutos a cerca de
6 horas, ou cerca de 10 minutos a cerca de 5 horas, ou cerca de 10 minutos a cerca de 4 horas, ou cerca de 10 minutos a cerca de 3 horas, ou cerca de 10 minutos a cerca de 2 horas, ou cerca de 10 minutos a cerca de 1 hora, ou cerca de 30 minutos.
[0122] Em um exemplo, o inibidor de FXIIl é administrado várias vezes. Por exemplo, o inibidor de FXIIl é administrado uma ou mais vezes. Por exemplo, o inibidor de FXII é administrado até que a fibrose renal seja tratada ou prevenida. Por exemplo, o inibidor de FXII é administrado por um período de dias a meses. Por exemplo, o inibidor de FXII é administrado por cerca de um dia, ou cerca de 2 dias, ou cerca de 3 dias, ou cerca de 4 dias, ou cerca de 5 dias, ou cerca de 6 dias, ou cerca de 1 semana, ou cerca de 2 semanas, ou cerca de 4 semanas, ou cerca de 6 semanas, ou cerca de 2 meses.
[0123] Em um exemplo, o inibidor de FXIIl é administrado em uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz. Por exemplo, o inibidor de FXII é administrado ao indivíduo a uma dose de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg. Por exemplo, o inibidor de FXII é administrado em uma dose de cerca de 0,01 mg/kg de peso corporal, ou cerca de 0,1 mg/kg de peso corporal, ou cerca de 1 mg/kg de peso corporal, ou cerca de 50 mg/kg de peso corporal, ou cerca de 50 mg/kg de peso corporal, ou cerca de 100 mg/kg peso corporal, ou cerca de 200 mg/kg de peso corporal, ou cerca de 500 mg/kg de peso corporal, ou cerca de 1000 mg/kg de peso corporal. Por exemplo, o inibidor de FXII é administrado em uma dose de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal, ou cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, ou cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/Kg, ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 30 mg/Kg, ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 2 mg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg. Em um exemplo, o inibidor de FXII é administrado em uma dose que varia de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg, ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg, ou cerca de 1 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg, ou cerca de 1 mg/kg a cerca de 500 mg/Kg, ou cerca de 10 mg/kg a cerca de 200 mg/Kg, ou cerca de 10 mg/kg a cerca de 100 mg/Kg, ou cerca de 50 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, ou cerca de 50 mg/kg a cerca de 200 mg/Kg, ou cerca de 100 mg/kg a cerca de 200 mg/kg. Em um exemplo, o inibidor de FXII é administrado a uma dose de cerca de 10 mg/kg. Em um exemplo, o inibidor de FXII é administrado a uma dose de cerca de 20 mg/kg. Em um exemplo, o indivíduo tem fibrose renal e/ou doença renal crônica (DRC). Em um exemplo, o indivíduo foi diagnosticado como sofrendo de fibrose renal e/ou DRC. Em um exemplo, o indivíduo está recebendo tratamento para fibrose renal e/ou DRC. Em um exemplo, o indivíduo está recebendo tratamento para uma condição associada à fibrose renal e/ou DRC (por exemplo, nefropatia diabética, nefropatia hipertensiva, glomerulonefrite, glomerulosclerose, nefrite intersticial))).. Em um exemplo, o paciente está recebendo tratamento para uma fibrose renal nativa ou de aloenxerto e/ou DRC. Por exemplo, o indivíduo está recebendo tratamento com um inibidor de ACE, um anti-hipertensivo, um corticosteroide, um agente imunossupressor (azatioprina, MMF, ciclofosfamida, rituximabe).
[0124] Em um exemplo, o indivíduo está recebendo tratamento na forma de diálise ou hemodiálise. Em um exemplo, o indivíduo está recebendo tratamento com um inibidor de RAAS.
[0125] Em um exemplo de qualquer método ou inibidor de FXII para uso aqui descrito, o indivíduo está em risco de desenvolver fibrose renal e/ou DRC. Nesse aspecto, o inibidor de FXIl é usado de maneira preventiva ou profilática ou pode-se dizer que é utilizado de maneira preventiva primária. Um indivíduo exemplificativo em risco de desenvolver fibrose renal e/ou DRC sofre de diabetes. Por exemplo, o diabetes é diabetes tipo 2.
[0126] Características adicionais ou alternativas de um indivíduo em risco de sofrer de fibrose renal e/ou DRC incluem uma ou mais das seguintes características:
[0127] * Nefropatia diabética
[0128] * Nefropatia hipertensiva
[0129] * Glomerulonefrite
[0130] * Nefrite Lúpica
[0131] * Vasculite renal
[0132] * Glomerulosclerose
[0133] * Nefrite intersticial
[0134] * Doença renal policística autossômica dominante
[0135] * Síndrome de Alport
[0136] * Nefropatia analgésica
[0137] * Lesão de aloenxerto renal relacionada à reperfusão - isquemia ou rejeição
[0138] Em um exemplo, um indivíduo com nefropatia hipertensiva (nefrosclerose) em risco de desenvolver fibrose renal e/ou doença renal crônica (DRC) é tratado com o inibidor de FXlla para suprimir a fibrogênese.
[0139] Em um exemplo, um indivíduo com glomerulonefrite crônica em risco de desenvolver fibrose renal e/ou DRC é tratado com o inibidor de FXII para prevenir fibrose renal.
[0140] Em um exemplo, um indivíduo que sofre de síndrome de Alport em risco de desenvolver fibrose renal e/ou DRC é tratado com o inibidor de FXII para reduzir a fibrose renal.
[0141] Pacientes que sofrem de vasculite renal apresentam inflamação renal intensa nos glomérulos e nos túbulos intersticiais com níveis elevados de marcadores inflamatórios na fase aguda: Níveis aumentados de proteína C reativa e IL-6 na circulação.
[0142] Em um exemplo de qualquer método aqui descrito, o inibidor de FXII é administrado ao indivíduo antes ou após o início da fibrose renal e/ou DRC. Por exemplo, o inibidor de FXIl é administrado profilática ou terapeuticamente. Em um exemplo, o inibidor é administrado profilaticamente ao indivíduo. Em um exemplo, o inibidor é administrado terapeuticamente ao indivíduo.
[0143] A cada ano, aproximadamente 100.000 pacientes com DRC precisam iniciar terapia de substituição renal nos EUA devido à fibrose renal em estágio terminal, independentemente da doença renal subjacente. A presente descrição fornece um método para reduzir o risco de ser submetido à diálise e/ou um transplante de rim, executando um método aqui descrito.
[0144] O inibidor de FXII é administrado a pacientes com nefropatia diabética em uma quantidade suficiente para provocar os seguintes efeitos: Redução da proteinúria e lentidão na perda da taxa de filtração glomerular (TFG).
[0145] O inibidor de FXII é administrado em pacientes que sofrem de glomerulosclerose precoce antes do desenvolvimento de fibrose renal e/ou DRC, a fim de prevenir fibrose renal com doença renal terminal. Em um grupo de pacientes, o inibidor de FXII é administrado após o desenvolvimento de fibrose renal e/ou DRC, a fim de investigar se a perda adicional de TFG pode ser retardada.
[0146] Em um grupo de pacientes com nefropatia diabética, o inibidor de FXlla é administrado após o início dos sintomas de fibrose renal e/ou doença renal crônica (DRC), a fim de examinar se a proteína pode ser reduzida. Em outro grupo de pacientes com nefropatia diabética, o inibidor de FXII é administrado em uma dose que alivia ou reduz um ou mais dos sintomas de fibrose renal e/ou DRC, tal como proteinúria e perda de TFG.
[0147] Os sinais clínicos e sintomas de fibrose renal e/ou DRC são conhecidos dos versados na técnica. Eles incluem:
[0148] - Hipertensão
[0149] - Sobrecarga de volume
[0150] - Anemia
[0151] - Hiperparatireoidismo secundário ou terciário
[0152] - Acidose metabólica
[0153] - Hipercalemia
[0154] - Prurido
[0155] - Encelopatia urêmica
[0156] Os métodos de tratamento ou inibidores de FXIIl para uso aqui descritos podem adicionalmente reduzir a necessidade de administrar corticosteroides e outros agentes imunossupressores (Azatioprina, MMF, Ciclofosfamida, Rituximabe) para prevenir e/ou tratar fibrose renal e/ou DRC.
[0157] A presente descrição também fornece uma composição compreendendo um inibidor de FXIl para uso no tratamento ou prevenção de fibrose renal e/ou DRC em um indivíduo em necessidade de tratamento. A presente descrição também fornece o uso de um inibidor de FXII na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de fibrose renal e/ou DRC em um indivíduo.
[0158] A presente descrição também fornece um kit compreendendo pelo menos um inibidor de FXIl embalado com instruções para uso no tratamento ou prevenção de fibrose renal e/ou DRC em um indivíduo. Opcionalmente, o kit compreende adicionalmente um composto ou fármaco terapeuticamente ativo.
[0159] A presente descrição também fornece um kit que compreende pelo menos um inibidor de FXIl embalado com instruções para administrar o inibidor de FXII a um indivíduo que está sofrendo ou está em risco de sofrer de fibrose renal e/ou DRC, opcionalmente, em combinação com um composto ou fármaco terapeuticamente ativo.
[0160] Efeitos exemplificativos de fibrose renal e/ou doença renal crônica (DRC) e inibidores de FXII são descritos aqui e devem ser usados para aplicar, como as mudanças necessárias, aos exemplos da descrição apresentados nos cinco parágrafos anteriores.
[0161] Um inventor também produziu um inibidor de FXIl, por exemplo, um anticorpo anti-FXIl ou seu fragmento de ligação ao antígeno adequado para uso no tratamento de um indivíduo humano. Este inibidor é um anticorpo humano com maturação de afinidade que foi modificado para tornar a maioria, mas não todos, os resíduos nas regiões estruturais iguais aos de um anticorpo humano de linhagem germinativa, reduzindo assim o potencial de imunogenicidade. Este anticorpo também é capaz de inibir FXlla e tem boas características de fabricação. Assim, a presente descrição também fornece um anticorpo anti-FXIl ou seu fragmento de ligação ao antígeno, em que o anticorpo anti-FXIl compreende uma Vx compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 18 e uma Vi compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 19
[0162] Em um exemplo, o anticorpo anti-FXIl compreende regiões constantes de cadeia leve lambda. Em um exemplo, o anticorpo anti- FXIIl compreende regiões constantes de IgG4 ou IgG4 estabilizado. Por exemplo, as regiões constantes de IgG4 estabilizado compreendem uma prolina na posição 241 da região de dobradiça de acordo com o sistema de Kabat (Kabat e outros, Sequences of Proteins of Immunological Interest Washington DC United States Department of Health and Human Services, 1987 e/ou 1991).
[0163] Em um exemplo, o anticorpo anti-FXIl compreende uma cadeia pesada compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 20 e uma cadeia leve compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 21. Em um exemplo, a descrição fornece uma composição compreendendo o anticorpo anti-FXIl ou fragmento de ligação ao antígeno e um carreador, por exemplo, um carreador farmaceuticamente aceitável... Em um exemplo, a composição compreende adicionalmente uma ou mais variantes da proteína ou anticorpo. Por exemplo, ela compreende uma variante sem um resíduo de lisina C-terminal codificado, uma variante desamidada e/ou uma variante glicosilada e/ou uma variante compreendendo um piroglutamato, por exemplo, no N-terminal de uma proteína e/ou uma variante sem um resíduo N-terminal, por exemplo, uma glutamina N- terminal em um anticorpo ou região V e/ou uma variante compreendendo todo ou parte de um sinal de secreção. As variantes desamidadas de resíduos de asparagina codificados podem resultar em isoformas isoaspárticas e ácido aspártico sendo geradas ou mesmo uma sucinamida envolvendo um resíduo de aminoácido adjacente. As variantes desamidadas de resíduos de glutamina codificados podem resultar em ácido glutâmico. As composições compreendendo uma mistura heterogênea de tais sequências e variantes devem ser incluídas quando é feita referência a uma sequência de aminoácidos particular.
[0164] A presente descrição também fornece o anticorpo anti-FXII ou seu fragmento de ligação ao antígeno para uso médico.
[0165] A presente descrição também fornece um método para tratar ou prevenir um distúrbio em um indivíduo, o método compreendendo administrar o anticorpo anti-FXIll ou seu fragmento de ligação ao antígeno, em que o distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em doenças renais relacionadas à ativação do complemento mediada por FXIV/FXlla.
[0166] As doenças renais inflamatórias relacionadas à ativação do complemento mediada por FXIV/FXlla incluem:
[0167] — Nefrite Lúpica
[0168] — Glomerulonefrite C3
[0169] — Doença do depósito denso
[0170] — Síndrome hemolítico-urêmica atípica
[0171] — Glomerulonefrite pós-estreptocócica
[0172] — Púrpura de Henoch-Schoenlein
[0173] — Rejeição mediada por anticorpos de um transplante de rim.
[0174] Os pacientes que soffem dessas doenças renais mencionadas acima, relacionadas à ativação do complemento induzida por FXII/FXIla, serão selecionados para tratamento com o inibidor de FXIVEXlla.
[0175] Para pacientes com nefrite hereditária, não existe tratamento eficaz da inflamação renal e fibrose subsequente. Esses pacientes serão tratados com um inibidor de FXlla ou um anticorpo anti-FXII.
[0176] Os pacientes submetidos a tratamentos extracorpóreos (hemodiálise, plasmaférese, filtração em cascata, e aférese de LDL) são expostos a dispositivos que contêm membranas artificiais com carga negativa, que podem causar formação de cinina mediada por FXI/FXIla e ativar o complemento. Durante e/ou após o contato do sangue do indivíduo com a superfície artificial durante e/ou após um procedimento médico realizado no dito indivíduo humano e o dito anticorpo ou fragmento de ligação a antígeno é administrado antes e/ou durante e/ou após o dito procedimento médico, em que
[0177] (i) a superfície artificial é exposta a pelo menos 100% do volume de sangue do indivíduo e a superfície artificial é de pelo menos 1,0 m? ou
[0178] (ii) a superfície artifiia é uma parte da circulação extracorpórea fora do corpo do indivíduo ou
[0179] (ili) a superfície artificial é parte de um equipamento de diálise, tal como a membrana de dialisador, o sistema de tubulação, o coletor de bolhas e as câmaras de gotejamento (exposição do sangue ao ar).
[0180] A presente descrição também fornece um dispositivo médico revestido com o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno da invenção, em que o dispositivo é uma máquina de diálise, um sistema de oxigenação de membrana extracorpórea para oxigenação do sangue, um dispositivo para bombeamento de sangue assistido, um dispositivo de diálise do sangue, um dispositivo para a filtração extracorpórea de sangue, um repositório para uso na coleta de sangue, um cateter intraluminal, um stent, e/ou acessórios para qualquer um dos ditos dispositivos, incluindo tubos, cânulas, bomba centrífuga, válvula, porta, e/ou desviador.
[0181] A presente descrição também fornece um método que compreende a administração do anticorpo anti-FXIl ou seu fragmento de ligação ao antígeno a um paciente que recebe um procedimento extracorpóreo, em que o procedimento médico compreende o contato com pelo menos um dentre:
[0182] (a) Hemodiálise,
[0183] (b) Plasmaferese,
[0184] (c) Aférese de LDL.
[0185] A presente descrição também fornece um método para o tratamento ou prevenção de uma condição associada ao aumento da permeabilidade — vascular renal, incluindo síndrome nefrótica progressiva, nefropatia diabética que desperdiça proteína, em que o método compreende administrar o anticorpo anti-FXIl ou seu fragmento de ligação ao antígeno. Breve Descrição dos Desenhos
[0186] A Figura 1A é uma representação do escore de lesão tubular determinado nos rins de controle e obstruídos (UUO) a partir de camundongos tratados com IgG ou 3F7 no dia 10 após a lesão.
[0187] A Figura 1B mostra seções coradas com PAS a partir de rins de controle e obstruídos (UUO) de camundongos tratados com IgG ou 3F7 no dia 10 após a lesão.
[0188] As Figuras 2A-C são representações da expressão de a-
SMA avaliada por qPCR (Figura 2A), western blotting (Figura 2B) e imuno-histoquímica (Figura 2C), em rins de controle e obstruídos (UUO) de tratados com IgG ou 3F7 ratos no dia 10 após a lesão.
[0189] As Figuras 3A-C são representações da expressão de fibronectina avaliada por qPCR (Figura 3A), western blotting (Figura 3B) e imuno-histoquímica (Figura 3C), em rins de controle e obstruídos (UUO) de camundongos tratados com IgG ou 3F7 em dia 10 após lesão.
[0190] As Figuras 4A-C são representações da expressão de colágeno | (Col |) avaliada por qPCR (Figura 4A), teor de hidroxiprolina (Figura 4B) e imuno-histoquímica (Figura 4C) em rins de controle e obstruídos (UUO) de camundongos tratados com IgG ou 3F7 no dia 10 após a lesão.
[0191] As Figuras 5A e 5B são representações do acúmulo de macrófagos (células positivas F4/80) nos rins de controle e obstruídos (UUVUO) de camundongos tratados com IgG ou 3F7 no dia 10 após a lesão.
[0192] A Figura 6 mostra as seções representativas de caspase-3 coradas clivadas a partir de rins de controle e obstruídos (UUO) de camundongos tratados com IgG ou 3F7 no dia 3 após a lesão.
[0193] A Figura 7 mostra seções representativas coradas com Ki67 de rins de controle e obstruídos (UUO) de camundongos tratados com IgG ou 3F7 no dia 3 após a lesão.
[0194] A Figura 8 mostra seções representativas coradas com PAS de rins de controle e obstruídos a partir de camundongos tratados com IgG ou 3F7 no dia 3 após a lesão.
[0195] A Figura 9 representa a perda de peso corporal de camundongos tratados com IgG e 3F7 com rins de controle e obstruídos (UUO) no dia 10 após a lesão.
[0196] A Figura 10 representa a relação de peso do rim/peso corporal de camundongos tratados com IgG e 3F7 com rins de controle e obstruídos (UUO) no dia 10 após a lesão.
[0197] Chave para a listagem de sequências
[0198] SEQ ID NO: 1 é uma sequência de aminoácidos de Infestina- 4 de ocorrência natural
[0199] SEQ ID NO: 2 é uma sequência de aminoácidos de SPINK- 1 de ocorrência natural
[0200] SEQ ID NO: 3 é uma sequência de aminoácidos de mutante de SPINK-1 K1
[0201] SEQ ID NO: 4 é uma sequência de aminoácidos de mutante de SPINK-1 K2
[0202] SEQ ID NO: 5 é uma sequência de aminoácidos de mutante de SPINK-1 K3
[0203] SEQ ID NO: 6 é uma sequência de aminoácidos da Vx do anticorpo anti-FXII 3F7
[0204] SEQ ID NO: 7 é uma sequência de aminoácidos da V. do anticorpo anti-FXIl 3F7
[0205] SEQ ID NO: 8 é uma sequência de aminoácidos de uma Vy CDR1 de um anticorpo anti-FXI|
[0206] SEQ ID NO: 9 é uma sequência de aminoácidos de uma Vx CDR?2 de um anticorpo anti-FXI|
[0207] SEQ ID NO: 10 é uma sequência de aminoácidos de uma Vr CDR?2 de um anticorpo anti-FXI|
[0208] SEQ ID NO: 11 é uma sequência de aminoácidos de uma Vx CDR3 de um anticorpo anti-FXI|
[0209] SEQ ID NO: 12 é uma sequência de aminoácidos de uma Vx CDR3 de um anticorpo anti-FXI|
[0210] SEQ ID NO: 13 é uma sequência de aminoácidos de uma V. CDR1 de um anticorpo anti-FXI|
[0211] SEQ ID NO: 14 é uma sequência de aminoácidos de uma V. CDR?2 de um anticorpo anti-FXI|
[0212] SEQ ID NO: 15 é uma sequência de aminoácidos de uma V. CDR3 de um anticorpo anti-FXI|
[0213] SEQ ID NO: 16 é uma sequência de aminoácidos de uma V. CDR3 de um anticorpo anti-FXII
[0214] SEQ ID NO: 17 é uma sequência de aminoácidos de uma V. CDR1 de um anticorpo anti-FXI|
[0215] SEQ ID NO: 18 é uma sequência de aminoácidos da Vx do anticorpo anti-FXIl gvVR115
[0216] SEQ ID NO: 19 é uma sequência de aminoácidos da V, do anticorpo anti-FXIl gvVR115
[0217] SEQ ID NO: 20 é uma sequência de aminoácidos da cadeia pesada do anticorpo anti-FXIl gvR115
[0218] SEQ ID NO: 21 é uma sequência de aminoácidos da cadeia leve do anticorpo anti-FXIl gvVR115
[0219] SEQ ID NO: 22 é uma sequência de aminoácidos de um fator XII humano
[0220] SEQ ID NO: 23 é uma sequência de aminoácidos de uma forma madura de albumina humana
[0221] SEQ ID NO: 24 é uma sequência de aminoácidos de uma variante de Infestina-4
[0222] SEQ ID NO: 25 é uma sequência de aminoácidos de uma variante de Infestina-4 Descrição Geral
[0223] Em todo o presente relatório descritivo, a menos que seja especificamente indicado de outra forma ou o contexto exija de outra forma, a referência a uma única etapa, composição de matéria, grupo de etapas ou grupo de composições de matéria deve abranger uma e uma pluralidade (isto é, uma ou mais) dessas etapas, composições de matéria, grupos de etapas, ou grupos de composições de matéria.
[0224] Os versados na técnica apreciarão que a presente descrição é susceptível a variações e modificações diferentes daquelas especificamente descritas. Deve ser entendido que a descrição inclui todas essas variações e modificações. A descrição também inclui todas as etapas, características, composições e compostos referidos ou indicados neste relatório descritivo, individual ou coletivamente, e toda e qualquer combinação ou quaisquer duas ou mais das ditas etapas ou características.
[0225] A presente descrição não deve ser limitada no escopo pelos exemplos específicos aqui descritos, os quais são destinados apenas para fins de exemplificação. Produtos, composições e métodos funcionalmente equivalentes estão claramente dentro do escopo da presente descrição.
[0226] Qualquer exemplo da presente descrição neste documento deve ser adotado para aplicar, com as mudanças necessárias, a qualquer outro exemplo da descrição, a menos que especificamente indicado de outra forma.
[0227] A menos que seja definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento devem ter o mesmo significado que geralmente é entendido por um versado na técnica (por exemplo, em cultura celular, genética molecular, imunologia, imuno- histoquímica, química de proteínas, e bioquímica).
[0228] A menos que indicado ao contrário, a proteína recombinante, a cultura de células e as técnicas imunológicas utilizadas na presente descrição são procedimentos padrão, bem conhecidos dos versados na técnica. Tais técnicas são descritas e explicadas ao longo da literatura em fontes como J. Perbal, A Practical Guide to Molecular Cloning, John Wiley and Sons (1984), J. Sambrook e outros, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989), T.A. Brown (editor), Essential Molecular Biology: A Practical Approach,
Volumes 1 e 2, IRL Press (1991), D.M. Glover e B.D. Hames (editores), DNA Cloning: A Practical Approach, Volumes 1-4, IRL Press (1995 e 1996), and F.M. Ausubel e outros (editores), Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wileylnterscience (1988, incluindo todas as atualizações até o presente), Ed Harlow e David Lane (editores) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, (1988), e J.E. Coligan e outros (editores) Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons (incluindo todas as atualizações até o presente).
[0229] A descrição e as definições de regiões variáveis e suas partes, imunoglobulinas, anticorpos e seus fragmentos aqui descritos podem ser mais esclarecidas pela discussão em Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1987 e 1991, Bork e outros, J Mol. Biol. 242, 309 a 320, 1994, Chothia e Lesk J. Mol Biol. 196:901 a 917, 1987, Chothia e outros, Nature 342, 877 a 883, 1989 e/ou Al-Lazikani e outros, J Mol Biol 273, 927 a 948,
1997. Qualquer discussão sobre uma proteína ou anticorpo aqui descrita deve incluir quaisquer variantes da proteína ou anticorpo produzido durante a fabricação e/ou o armazenamento. Por exemplo, durante a fabricação ou o armazenamento, um anticorpo pode ser desamidado (por exemplo, em um resíduo de asparagina ou glutamina) e/ou ter glicosilação alterada e/ou ter um resíduo de glutamina convertido em piroglutamina e/ou ter um resíduo N-terminal ou C- terminal removido ou “cortado” e/ou ter parte ou toda uma sequência sinal incompletamente processada e, como consequência, permanecer no terminal do anticorpo. Entende-se que uma composição compreendendo uma sequência de aminoácidos específica pode ser uma mistura heterogênea da sequência declarada ou codificada e/ou variantes dessa sequência declarada ou codificada.
[0230] O termo “e/ou”, por exemplo, “X e/ou Y" deve ser entendido como “XK e Y" ou “X ou Y" e deve ser utilizado para fornecer suporte explícito a ambos os significados ou a qualquer significado.
[0231] Em todo este relatório descritivo, a palavra “compreender”, ou variações como “compreende” ou “compreendendo”, será entendida como implicando a inclusão de um elemento, inteiro ou etapa declarada, ou grupo de elementos, inteiros ou etapas, mas não a exclusão de qualquer outro elemento, inteiro ou etapa, ou grupo de elementos, inteiros ou etapas.
[0232] Como usado aqui, o termo “derivado de” deve ser usado para indicar que um número inteiro especificado pode ser obtido de uma fonte específica, embora não necessariamente diretamente dessa fonte. Definições Selecionadas
[0233] Os termos “renal” e “rim” são usados de forma intercambiável neste documento.
[0234] O fator de coagulação XIl, também conhecido como fator Hageman ou FXII, é uma proteína plasmática. Ele é a forma zimogênica do fator Xlla, uma enzima da classe da serina protease (ou serina endopeptidase). Nos seres humanos, o fator XII é codificado pelo gene F12. Apenas para fins de nomenclatura e não de limitação, sequências exembplificativas do fator XIl humano são apresentadas na sequência de referência NCBI: NP 000496.2; no número de acesso à proteína NCPI NP 000496 e na SEQ ID NO: 22. Sequências adicionais do Fator XII podem ser determinadas usando as sequências aqui fornecidas e/ou em bancos de dados publicamente disponíveis e/ou determinadas usando técnicas padrão (por exemplo, como descrito por Ausubel e outros (editores), Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates e Wiley-Interscience (1988, incluindo todas as atualizações até o presente) ou Sambrook e outros, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989).
[0235] Conforme usado aqui, o termo “inibidor do fator XII” ou
“inibidor de FXII” ou “inibidor de FXII” refere-se a um inibidor de um ou de ambos do fator XII (antes da ativação, ou seja, seu zimogênio) e do fator XIl ativado (FXlla) bem como para a ativação do FXII. Assim, “inibidor(es) de FXII” pode incluir inibidores de um ou ambos de FXIl e FXlla (também denominado aFXlla), bem como a ativação de FXII, incluindo os produtos de clivagem de FXlla FXlla alfa e FXlla beta (também denominado FXIIf). Os inibidores de FXIl abrangem variantes funcionais e fragmentos do inibidor de ocorrência natural. Uma variante ou fragmento funcional é uma molécula que retém pelo menos 50% (por exemplo, cerca de 50%, ou cerca de 60%, ou cerca de 70%, ou cerca de 80%, ou cerca de 90%, ou cerca de 95%, ou cerca de 99%, ou cerca de 100%) da capacidade da molécula de ocorrência natural de inibir FXII, FXlla ou a ativação de FXIl. Em um exemplo, os inibidores de FXII são inibidores não endógenos; isto é, não são inibidores que ocorrem naturalmente no corpo humano ou animal.
[0236] O termo “inibidor direto de FXII” ou “inibidor direto”, como usado aqui, refere-se a um inibidor que age por contato (por exemplo, ligação) com FXII (ou FXlla), ou seja, o inibidor de FXII se liga a FXII e/ou FXlla e inibe sua atividade e/ou ativação. Por outro lado, um inibidor indireto pode agir sem entrar em contato com a proteína FXII (ou FXlla). Por exemplo, o RNA antissenso pode ser usado para diminuir a expressão do gene FXIl, ou uma pequena molécula pode inibir os efeitos de FXlla por meio de interações com parceiros de reação de FXlla à jusante, tal como o Fator XI; estes não interagem diretamente com a proteína FXIl. Assim, um inibidor indireto, em contraste com um inibidor direto, atua a montante ou à jusante da proteína FXIl. Em um exemplo, os inibidores de FXII são específicos para FXIl ou FXlla, em particular específicos para FXIl ou FXlla humano.
[0237] Como usado aqui, o termo “inibidor do Fator XII” deve além disso ser entendido de modo a não abranger C1-INH, ou seja, “com a condição de que o inibidor do Fator XIl não seja C1-INH”.
[0238] Como usado aqui, o termo “liga” em referência à interação de uma proteína ou de um sítio de ligação ao antígeno da mesma com um antígeno significa que a interação depende da presença de uma estrutura específica (por exemplo, um determinante antigênico ou epitopo) no antígeno. Por exemplo, um anticorpo reconhece e se liga a uma estrutura de proteína específica e não às proteínas em geral. Se um anticorpo se liga ao epitopo “A”, a presença de uma molécula contendo o epitopo “A” (ou livre, “A” não marcado), em uma reação contendo “A” marcado e a proteína, reduzirá a quantidade de “A” marcado ligado ao anticorpo.
[0239] Conforme usado neste documento, o termo “liga-se especificamente” ou “especificamente liga-se” deve ser entendido como significando que uma proteína ou um sítio de ligação a um antígeno dela reage ou se associa com mais frequência, mais rapidamente, com maior duração e/ou com maior afinidade com um determinado antígeno ou célula que expressa o mesmo que com antígenos ou células alternativos. Por exemplo, uma proteína ou um sítio de ligação ao antígeno da mesma se liga a FXIl (ou FXlla) com afinidade materialmente maior (por exemplo, 1,5 vezes, ou 2 vezes, ou 5 vezes, ou 10 vezes, ou 20 vezes, ou 40 vezes, ou 60 vezes, ou 80 vezes, ou 100 vezes, ou 150 vezes, ou 200 vezes) do que a outros fatores de coagulação do sangue ou a antígenos comumente reconhecidos por anticorpos naturais polirreativos (isto é, por anticorpos de ocorrência natural conhecidos por se ligar a uma variedade de antígenos naturalmente encontrados em humanos). Geralmente, mas não necessariamente, referência à ligação significa ligação específica, e cada termo deve ser entendido como suporte explícito para o outro termo.
[0240] O termo “atividade amidolítica” refere-se à capacidade do inibidor de FXII de catalisar a hidrólise de pelo menos uma ligação peptídica em outro polipeptídeo. O termo “identidade” ou “idêntico”, conforme usado aqui, refere-se ao número percentual de aminoácidos que são idênticos ou constituem substituições conservativas. A homologia pode ser determinada utilizando programas de comparação de sequências, tal como GAP (Deveraux e outros, 1984, Nucleic Acids Research 12, 387 a 395), que é aqui incorporado por referência. Deste modo, sequências de comprimento similar ou substancialmente diferente das citadas aqui podem ser comparadas pela inserção de espaços no alinhamento, sendo esses espaços determinados, por exemplo, pelo algoritmo de comparação usado por GAP.
[0241] Um “polipeptídeo que melhora a meia-vida” ou “HLEP” é um parceiro de fusão de polipeptídeo que pode aumentar a meia-vida do inibidor de FXII in vivo em um paciente ou em um animal. Os exemplos incluem albumina e imunoglobulinas e seus fragmentos, tal como domínios Fc ou derivados, que podem ser fundidos com um inibidor de FXII diretamente ou através de um ligante clivável ou não clivável. Ballance e outros (WO 2001/79271) descreveram polipeptídeos de fusão compreendendo uma infinidade de diferentes polipeptídeos terapêuticos fusionados à albumina sérica humana. Como usado aqui, os termos “albumina” e “albumina sérica” abrangem albumina humana (HA) e suas variantes. Para os propósitos de nomenclatura apenas e não como limitação, sequências exemplificativas da forma madura completa de albumina são apresentadas na SEQ ID NO: 23, bem como albumina de outras espécies e variantes das mesmas. Como usado aqui, “albumina” refere-se a um polipeptídeo de albumina ou sequência de aminoácidos, ou uma variante de albumina, tendo uma ou mais atividades funcionais (por exemplo, atividades biológicas) de albumina. Em certos exemplos, a albumina é usada para estabilizar ou prolongar a atividade terapêutica de um inibidor de FXII. A albumina pode ser derivada de qualquer vertebrado, especialmente qualquer mamífero, por exemplo, humano, macaco, vaca, ovelha ou porco. A albumina de não mamífero também pode ser usada e inclui, mas não está limitada a, albumina de frango e salmão. A porção de albumina do polipeptídeo ligado à albumina pode ser de um animal diferente da porção de polipeptídeo terapêutico. Ver WO 2008/098720 para exemplos de proteínas de fusão de albumina, incorporadas aqui por referência em sua totalidade.
[0242] O termo “recombinante” deve ser entendido como o produto da recombinação genética artificial. Consequentemente, no contexto de uma proteína recombinante compreendendo uma região variável de anticorpo, este termo não abrange um anticorpo que ocorre naturalmente dentro do corpo de um indivíduo que é o produto da recombinação natural que ocorre durante a maturação das células B. No entanto, se esse anticorpo for isolado, ele deve ser considerado uma proteína isolada compreendendo uma região variável do anticorpo. Da mesma forma, se o ácido nucleico que codifica a proteína é isolado e expresso usando meios recombinantes, a proteína resultante é uma proteína recombinante. Uma proteína recombinante também abrange uma proteína expressa por meios recombinantes artificiais quando está dentro de uma célula, tecido ou indivíduo, por exemplo, na qual ela é expressa.
[0243] O termo “proteína” deve ser considerado como incluindo uma única cadeia de polipeptídeos, isto é, uma série de aminoácidos contíguos ligados por ligações peptídicas ou uma série de cadeias de polipeptídeos covalentemente ou não covalentemente ligadas entre si (isto é, um complexo polipeptídico). Por exemplo, a série de cadeias de polipeptídeos pode ser ligada covalentemente usando uma ligação química ou ligação dissulfeto adequada. Exemplos de ligações não covalentes incluem ligações de hidrogênio, ligações iônicas, forças de Van der Waals, e interações hidrofóbicas.
[0244] O termo “polipeptídeo” ou “cadeia de polipeptídeos” será entendido a partir do parágrafo anterior como significando uma série de aminoácidos contíguos ligados por ligações peptídicas.
[0245] O versado na técnica estará ciente de que um “anticorpo” é geralmente considerado uma proteína que compreende uma região variável composta de uma pluralidade de cadeias de polipeptídeos, por exemplo, um polipeptídeo compreendendo uma região variável da cadeia leve (V.) e um polipeptídeo compreendendo um região variável da cadeia pesada (Vs). Um anticorpo também geralmente compreende domínios constantes, alguns dos quais podem ser dispostos em uma região constante, que inclui um fragmento constante ou um fragmento cristalizável (Fc), no caso de uma cadeia pesada. Uma Vx e uma V. interagem para formar um Fv compreendendo uma região de ligação ao antígeno que é capaz de se ligar especificamente a um ou alguns antígenos intimamente relacionados. Geralmente, uma cadeia leve de mamíferos é uma cadeia leve x ou uma cadeia leve à e uma cadeia pesada de mamíferos é a, ô, e, y ou 1. Os anticorpos podem ser de qualquer tipo (por exemplo, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA e IgY), classe (por exemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2) ou subclasse. O termo “anticorpo” também inclui anticorpos humanizados, anticorpos primatizados, anticorpos humanos, anticorpos desumanizados, e anticorpos quiméricos. Um “anticorpo anti-FXII” inclui anticorpos que se ligam e/ou inibem um ou ambos do zimogênio de FXII e da proteína ativada (FXlla), incluindo os fragmentos de clivagem FXlla alfa e FXlla beta. Em alguns exemplos, o anticorpo se liga especificamente a FXlla ou aos fragmentos de cadeia alfa ou beta de FXlla.
[0246] Os termos “anticorpo de comprimento total”, “anticorpo intacto” ou “anticorpo inteiro” são usados de forma intercambiável para se referir a um anticorpo em sua forma substancialmente intacta, em oposição a um fragmento de ligação ao antígeno de um anticorpo. Especificamente, anticorpos inteiros incluem aqueles com cadeias pesadas e leves, incluindo uma região Fc. Os domínios constantes podem ser domínios constantes da sequência de ocorrência natural (por exemplo, domínios constantes da sequência de ocorrência natural humana) ou variantes da sequência de aminoácidos dos mesmos.
[0247] Como usado aqui, “região variável” refere-se às porções das cadeias leve e/ou pesada de um anticorpo, conforme aqui definido, que é capaz de se ligar especificamente a um antígeno e inclui sequências de aminoácidos de regiões determinantes de complementaridade (CDRs); isto é, CDR1, CDR2 e CDR3 e regiões de estrutura (FRs). As regiões variáveis exemplificativas compreendem três ou quatro FRs (por exemplo, FR1, FR2, FR3 e opcionalmente FR4) juntamente com três CDRs. No caso de uma proteína derivada de um IQgNAR, a proteína pode não ter uma CDR2. Vu refere-se à região variável da cadeia pesada. V. refere-se à região variável da cadeia leve.
[0248] Como usado aqui, o termo “regiões determinantes de complementaridade” (CDRs; isto é, CDRI, CDR2 e CDR3) refere-se aos resíduos de aminoácidos de um domínio variável do anticorpo, cuja presença é necessária para a ligação ao antígeno. Cada domínio variável normalmente possui três regiõêeês CDR identificadas como CDR1, CDR2 e CDR3. As posições de aminoácidos atribuídas às CDRs e FRs podem ser definidas de acordo com Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, 1987 e 1991 ou outros sistemas de numeração no desempenho desta descrição, por exemplo, o sistema de numeração canônica de Chothia e Lesk J. Mol Biol. 196: 901 a 917, 1987; Chothia e outros Nature 342, 877 a 883, 1989; e/ou Al-Lazikani e outros, J. Mol Biol 273: 927 a 948, 1997; o sistema de numeração IMGT de Lefranc e outros, Devel. And Compar. Immunol., 27: 55 a 77, 2003; ou o sistema de numeração AHO de Honnegher e Plúkthun J. Mol. Biol., 309: 657 a 670, 20071.
[0249] “Regiões de estrutura” (FRs) são aqueles resíduos de domínio variável que não são os resíduos de CDR.
[0250] Como usado aqui, o termo “fragmento de região variável” ou “Fv” deve ser considerado como qualquer proteína, seja composta de múltiplos polipeptídeos ou de um único polipeptídeo, compreendendo uma Vi e uma Vu, em que a V. e a Vu estão associadas para formar um complexo tendo um sítio de ligação ao antígeno, isto é, capaz de se ligar especificamente a um antígeno. A Vu e a V., que formam o sítio de ligação ao antígeno, podem estar em uma única cadeia de polipeptídeos ou em diferentes cadeias de polipeptídeos. Além disso, uma Fv da descrição (bem como qualquer proteína da descrição) pode ter vários sítios de ligação ao antígeno que podem ou não se ligar ao mesmo antígeno. Este termo deve ser entendido como abrangendo fragmentos diretamente derivados de um anticorpo, bem como proteínas correspondentes a esse fragmento produzido utilizando meios recombinantes. Em alguns exemplos, a Vu não está ligada a um domínio constante de cadeia pesada (Cr) e/ou a V. não está ligada a um domínio constante de cadeia leve (Ci). Os polipeptídeos ou proteínas de Fv exemplificativos incluem um fragmento Fab, um fragmento Fab, um fragmento F(ab'), um scFv, um diacorpo, um triacorpo, um tetracorpo ou um complexo de ordem superior, ou qualquer um dos anteriores relacionados a uma região constante ou domínio da mesma, por exemplo, domínio Ch2 ou Crx3, por exemplo, um minicorpo ou anticorpo. Um “fragmento Fab” consiste em um fragmento monovalente de ligação ao antígeno de um anticorpo, e pode ser produzido pela digestão de um anticorpo inteiro com a enzima papaína, para produzir um fragmento que consiste em uma cadeia leve intacta e uma porção de uma cadeia pesada ou pode ser produzido usando meios recombinantes. Um “fragmento Fab” de um anticorpo pode ser obtido através de tratar um anticorpo inteiro com pepsina, seguido de redução, para produzir uma molécula que consiste em uma cadeia leve intacta e uma porção de uma cadeia pesada compreendendo uma Vr e um único domínio constante. São obtidos dois fragmentos Fab' por anticorpo tratado desta maneira. Um fragmento Fab' também pode ser produzido por meios recombinantes. Um “fragmento F(ab')2” de um anticorpo consiste em um dímero de dois fragmentos Fab' mantidos juntos por duas ligações dissulfeto, e é obtido através de tratar uma molécula de anticorpo inteira com a enzima pepsina, sem redução subsequente. Um fragmento “Fab2” é um fragmento recombinante compreendendo dois fragmentos Fab ligados usando, por exemplo, um zíper de leucina ou um domínio CH3. Uma “Fv de cadeia única” ou “scFv” é uma molécula recombinante que contém a Fv de um anticorpo em que a região variável de cadeia leve e a região variável de cadeia pesada estão ligadas covalentemente por um ligante polipeptídico flexível e adequado. Como será evidente a partir da discussão anterior, este termo abrange um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, compreendendo uma Vr e uma V..
[0251] Como usado aqui, os termos “identidade de sequência” ou “identidade” entre duas sequências de polipeptídeos indicam a porcentagem de aminoácidos que são idênticos entre as sequências, preferencialmente em todo o comprimento das sequências de aminoácidos codificadas pela SEQ ID NO. 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 25. As sequências de polipeptídeos preferenciais da invenção tem uma identidade de sequência de, pelo menos, cerca de 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%.
[0252] Como usado aqui, os termos “prevenindo”, “prevenir” ou
“prevenção” incluem a administração de um composto da descrição para, assim, parar ou dificultar o desenvolvimento ou progressão de pelo menos um sintoma de uma condição.
[0253] Como usado aqui, os termos “tratando”, “tratar” ou “tratamento” incluem administrar uma proteína aqui descrita para reduzir ou eliminar pelo menos um sintoma de uma doença ou condição especificada ou para retardar a progressão da doença ou condição. Como usado aqui, o termo “indivíduo” deve ser entendido como qualquer animal, incluindo seres humanos, por exemplo, um mamífero. Indivíduos exemplificativos incluem, entre outros, seres humanos e primatas não humanos. Por exemplo, o indivíduo é humano.
[0254] Prevenção e tratamento de fibrose renal e doença renal crônica
[0255] A descrição aqui fornecida fornece um método para o tratamento de fibrose renal e/ou doença renal crônica (DRC), através de administrar ao indivíduo um inibidor de Fator XII.
[0256] A descrição também fornece um método para prevenir fibrose renal e/ou DRC em um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo um inibidor de Fator XII.
[0257] A DRC é uma doença progressiva que pode ser subdividida nos estágios | a V. Dependendo da gravidade da doença, a progressão de um estágio para outro pode ser mais lenta e/ou impedida pela administração ao indivíduo de um inibidor de Fator XII.
[0258] As formas de tratamento e prevenção aqui descritas aplicam- se a rins nativos e de transplante/aloenxerto.
[0259] Em um exemplo, o indivíduo sofre de um ou mais dos seguintes distúrbios renais:
[0260] — Fibrose renal
[0261] — Nefropatia diabética, glomerulonefrite
[0262] — Nefrite Lúpica
[0263] — Vasculite Renal
[0264] — Gomerulosclerose
[0265] — Nefropatia hipertensiva (nefrosclerose)
[0266] — Nefrite intersticial
[0267] — Doença renal policística autossômica dominante
[0268] — Síndrome de Alport
[0269] — Nefropatia analgésica
[0270] — Lesão do aloenxerto renal relacionada à isquemia - reperfusão ou rejeição.
[0271] Em um exemplo, o indivíduo sofreu ou sofre de uma condição associada à fibrose renal. Por exemplo, o indivíduo sofreu ou sofre de diabetes.
[0272] Os métodos da presente descrição podem ser facilmente aplicados a qualquer forma de distúrbio renal associado à fibrose renal e/ou DRC.
[0273] Em um exemplo, o indivíduo está em risco de desenvolver fibrose renal e/ou DRC, mas o início da fibrose renal ainda não ocorreu. Um indivíduo está em risco se ele ou ela tiver um risco maior de desenvolver fibrose renal e/ou DRC do que uma população de controle. A população controle pode incluir um ou mais indivíduos selecionados aleatoriamente a partir da população em geral (por exemplo, correspondentes por idade, sexo, raça e/ou etnia) que não sofreram ou têm histórico familiar de diabetes ou outras doenças renais associadas à fibrose renal.
[0274] Um indivíduo pode ser considerado em risco de fibrose renal e/ou DRC se um “fator de risco” associado à fibrose renal e/ou DRC estiver associado a esse indivíduo (TFG reduzida, proteinúria, diabetes, hipertensão, obesidade, presença de anticorpos de leucócitos humanos em pacientes com transplante renal). Um fator de risco pode incluir qualquer atividade, característica, evento ou propriedade associada a um determinado distúrbio, por exemplo, através de estudos estatísticos ou epidemiológicos em uma população de indivíduos. Assim, um indivíduo pode ser classificado como estando em risco de fibrose renal, mesmo que estudos que identifiquem os fatores de risco subjacentes não incluam o indivíduo especificamente.
[0275] Como discutido acima e na seção de exemplos abaixo, os métodos da descrição atingem um ou mais dos seguintes efeitos:
[0276] Tratamento com um inibidor de FXlla
[0277] (i) reduz acentuadamente a abundância de proteínas da matriz extracelular,
[0278] (ii) não afeta o acúmulo de macrófagos nem a produção de citocinas nos estágios precoce e tardio,
[0279] (iii) leva a uma redução acentuada do número de células epiteliais tubulares renais apoptóticas nos estágios precoce e tardio,
[0280] (iv) leva a um aumento no número de células epiteliais tubulares renais em proliferação (= regeneração) nos estágios precoce e tardio, e/ou
[0281] (v) atenua a perda de peso corporal.
[0282] Como será evidente para o versado na técnica, uma “redução” ou “atenuação” em um sintoma ou efeito de um distúrbio renal, tal como fibrose renal em um indivíduo, será comparativa com outro indivíduo que também sofreu de um distúrbio renal, tal como fibrose renal, mas que não recebeu tratamento com um método aqui descrito ou com o indivíduo antes do tratamento. Isso não requer necessariamente uma comparação lado a lado de dois indivíduos. Em vez disso, pode-se confiar nos dados da população. Por exemplo, uma população de indivíduos que sofrem de fibrose renal que não receberam tratamento com um método descrito aqui (opcionalmente, uma população de indivíduos semelhantes ao indivíduo tratado, por exemplo, idade, peso, estado diabético) é avaliada e os valores médios são comparados aos resultados de um indivíduo ou população de indivíduos tratados com um método aqui descrito.
[0283] Inibidores de Fator XI|
[0284] Em um exemplo, o inibidor de FXII é um inibidor direto de FXII, tal como um inibidor específico de FXII. Por exemplo, o inibidor específico de FXIIl inibe a serina proteases plasmáticas ou outras proteínas endógenas que não FXII e/ou FXlla em cerca de 25% ou menos se usados em uma relação molar de 1:1. Por exemplo, o inibidor específico de inibidor de FXII/FXlla inibe serina proteases plasmáticas que não FXII e/ou FXlla em cerca de 25% ou menos quando o dito inibidor é usado em uma relação molar de 1:1 da respectiva serina protease plasmática para o dito inibidor. Em um exemplo, o inibidor de FXII inibe serina proteases plasmáticas que não FXII e/ou FXlla em cerca de 20% ou menos, em cerca de 15% ou menos, em cerca de 10% OU Menos, ou em cerca de 5% ou menos, ou em cerca de 1% ou menos, se usados em uma relação molar de 1:1. Por exemplo, um anticorpo para FXIl específico inibe a serina protease plasmática FXla em cerca de 5%, em que a relação molar de FXla para o dito anticorpo é de 1:1 enquanto o mesmo anticorpo para FXII inibe FXlla em pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 90%.
[0285] Em um exemplo, uma outra serina protease plasmática é inibida em mais de cerca de 50% se utilizada em uma relação molar de 1:1 da respectiva serina protease plasmática em relação ao inibidor. Em outro exemplo da descrição, duas outras serina proteases plasmáticas são inibidas em mais de cerca de 50% se usadas em uma relação molar de 1:1 da respectiva serina protease plasmática em relação ao inibidor.
[0286] Inibidores de Serina Protease
[0287] Em um exemplo, o inibidor de FXIIl é um inibidor de serina protease. Por exemplo, o inibidor de FXIl compreende uma sequência correspondente a Infestina-4 ou suas variantes. Em um exemplo, o inibidor de FXIl compreende uma sequência correspondente a SPINK- 1 ou suas variantes.
[0288] Infestina-4
[0289] Em um exemplo, a descrição fornece um inibidor de FXII compreendendo o domínio de infestina 4 (chamado de “Infestina-4"). As infestinas são uma classe de inibidores de serina protease derivados do intestino médio do inseto hematófago, Triatoma infestans, um vetor importante do parasita Trypanosoma cruzi, conhecido por causar a doença de Chagas. (Campos ITN e outros, 32 Insect Biochem. Mol. Bio. 991 a 997, 2002; Campos ITN e outros, 577 FEBS Lett. 512 a 516, 2004; WO 2008/098720.) Este inseto usa esses inibidores para impedir a coagulação de sangue ingerido. O gene de infestina codifica 4 domínios que resultam em proteínas que podem inibir diferentes fatores na via de coagulação. Em particular, o domínio 4 codifica uma proteína (Infestina- 4) que é um forte inibidor de FXlla. A Infestina-4 foi administrada em camundongos sem resultar em complicações hemorrágicas (WO 2008/098720; Hagedorn e outros, Circulation 2010; 121: 1510-17).
[0290] Em uma modalidade, o inibidor de FXIl compreende Infestina-4. O termo “Infestina-4", como usado aqui, abrange variantes ou fragmentos do peptídeo de ocorrência natural que retém a capacidade de inibir FXII. Apenas para fins de nomenclatura e não como limitação, uma sequência exemplificativa de Infestina-4 é apresentada na SEQ ID NO: 1.
[0291] Em um exemplo, a Infestina-4 é escolhida por sua capacidade de inibir FXlla. Em um exemplo, a Infestina-4 compreende uma variante de Infestina-4, em que a variante compreende o domínio de Infestin 4 e, opcionalmente, os domínios de Infestina 1, 2 e/ou 3. Em um exemplo, a Infestina-4 é um construto de Infestina-4 (His)s-marcado.
[0292] Em outro exemplo, a Infestina-4 é uma proteína de fusão compreendendo um parceiro de fusão, tal como um polipeptídeo que melhora a meia-vida (por exemplo, albumina, um domínio Fc de uma IgG, ou PEG), ligado à infestina-4. Em um exemplo, um ligante conecta o parceiro de fusão à Infestina-4. Em várias modalidades, a Infestina-4 é a proteína rHA-lnfestina-4 descrita por Hagedorn e outros, Circulation 2010; 117: 1153-60. Em um exemplo, uma composição compreende albumina ligada à proteína rHA-lInfestina-4 descrita por Hagedorn e outros, Circulation 2010; 117: 1153-60, por um ligante flexível. Em outro exemplo, são utilizados outros inibidores de FXII de Infestina-4, cujos exemplos são descritos em WO 2008/098720 e Hagedorn e outros, Circulation 2010; 117: 1153- 60, os quais são incorporados por referência em sua totalidade.
[0293] Em um exemplo, o inibidor de FXIl é uma variante de Infestina-4. Conforme usado aqui, o termo “variante” de Infestina-4 refere-se a um polipeptíideco com uma ou mais mutações de aminoácidos, em que “mutação” é definida como uma substituição, uma deleção ou uma adição à sequência de Infestina-4 de ocorrência natural (SEQ ID NO: 1). O termo “variante” de Infestina-4 também inclui fragmentos funcionais de ocorrência natural ou uma sequência de Infestina-4 mutada.
[0294] Em um exemplo, as uma ou mais mutações na sequência de Infestina-4 de ocorrência natural não alteram substancialmente a capacidade funcional do polipeptídeo de inibir FXIl. Por exemplo, as uma ou mais mutações não removem completa ou substancialmente a capacidade do polipeptídeo de inibir FXII. Por exemplo, a variante retém pelo menos cerca de 20%, ou cerca de 30%, ou cerca de 40%, ou cerca de 50%, ou cerca de 60%, ou cerca de 70%, ou cerca de 80%, ou cerca de 90%, ou cerca de 95%, ou cerca de 98%, ou cerca de 99%, ou mais da capacidade inibitória da Infestina-4 de ocorrência natural.
[0295] Em um exemplo, o inibidor de FXIl compreende uma variante de Infestina-4 compreendendo os resíduos 2-13 do amino terminal da sequência de Infestina-4 de ocorrência natural, conforme apresentado na SEQ ID NO: 1. Por exemplo, a variante de Infestina-4 compreende a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 24.
[0296] Em um exemplo, o inibidor de FXIl compreende uma variante de Infestina-4 compreendendo os resíduos 2-13 da SEQ ID NO: 1 e também compreendendo pelo menos uma mutação de aminoácido, em comparação com a sequência de Infestina-4 de ocorrência natural (SEQ ID NO: 1), resíduos externos 2-13 da SEQ ID NO: 1. Por exemplo, a variante de Infestina-4 compreende pelo menos duas mutações de aminoácidos, ou pelo menos três mutações de aminoácidos, ou pelo menos quatro mutações de aminoácidos, ou pelo menos cinco mutações de aminoácidos. Por exemplo, o inibidor de FXIl compreende uma sequência de polipeptídeos compreendendo SEQ ID NO: 1 modificada para conter entre 1 e 5 mutações de aminoácidos fora das posições de aminoácidos N-terminal 2-13 da SEQ ID NO: 1.
[0297] Em um exemplo, o inibidor de FXIl é uma variante de Infestina-4 que retém seis resíduos de cisteína conservados a partir da sequência de Infestina-4 de ocorrência natural. Em um exemplo, os seis resíduos de cisteína conservados são aminoácidos nas posições 6, 8, 16, 27, 31 e 48 da sequência de Infestina-4 de ocorrência natural (SEQ ID NO: 1). Em um exemplo, a variante de Infestina-4 compreende a cisteína conservada final na posição 48. Em outro exemplo, as posições exatas dos resíduos de cisteína, e as posições relativas entre si, podem mudar das posições 6, 8, 16, 27, 31 e 48 da sequência de Infestina-4 de ocorrência natural devido a inserções ou deleções na sequência da variante de Infestina-4.
[0298] Em um exemplo, a variante de Infestina-4 é pelo menos cerca de 70% idêntica à sequência de Infestina-4 de ocorrência natural. Por exemplo, a Infestina-4 tem uma identidade de pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 98% ou pelo menos cerca de 99% com a sequência de Infestina-4 de ocorrência natural. Por exemplo, o inibidor de FXIl compreende uma sequência de polipeptídeos compreendendo uma sequência pelo menos 70% idêntica à SEQ ID NO: 1 e retendo seis resíduos de cisteína conservados da SEQ ID NO: 1.
[0299] Em um exemplo, o inibidor de FXIl é uma variante de Infestina-4 retém seis resíduos de cisteína conservados da sequência de Infestina-4 de ocorrência natural e/ou tem uma sequência de pelo menos cerca de 70% idêntica à sequência de Infestina-4 de ocorrência natural.
[0300] Em um exemplo, o inibidor de FXIl é uma variante de Infestina-4 compreendendo a SEQ ID NO: 1 modificada para conter 1 a mutações de aminoácidos fora das posições de aminoácidos N- terminais 2-13 da SEQ ID NO: 1; e uma sequência pelo menos 70% idêntica à SEQ ID NO: 1 e retendo seis resíduos de cisteína conservados da SEQ ID NO: 1. Exemplos Método
[0301] De modo a avaliar a eficácia do anticorpo 3F7 no tratamento da fibrose renal experimental, foi utilizado o modelo UUO de dano renal e fibrose. Neste modelo, os camundongos desenvolvem fibrose renal intersticial grave dentro de 7 a 10 dias após a obstrução do ureter.
[0302] Para a obstrução do ureter esquerdo, os camundongos C57BI/(6 com dois meses de idade foram anestesiados com cetamina/xilazina (50 e 5 mg/kg, respectivamente; Ketavet a partir de Pfizer, Alemanha e Rompun de Bayer, Alemanha). O lado esquerdo foi raspado e uma incisão na linha média sobre o rim esquerdo foi realizada. O ureter esquerdo foi amarrado duas vezes com uma sutura até o ponto final e a incisão foi fechada. Durante a operação, a temperatura corporal foi mantida colocando os camundongos em uma almofada de aquecimento a 37º C. Os camundongos foram divididos em dois grupos: camundongos com obstrução de ureteral unilateral (UUO) que receberam ou veículo (IgG, como controle de isotipo, 1 mg por camundongo, n = 5) ou anticorpo anti-FXlla (3F7, 1 mg por camundongo, n = 10). O 3F7 foi aplicado a partir do primeiro dia após a UUO. As substâncias foram injetadas por via intravenosa na veia da cauda imediatamente após a ligação e, em seguida, diariamente depois, até que os camundongos foram sacrificados para análise. O rim contralateral serviu como controle (Schaefer L., e outros, J Pathol, 2002). Os camundongos foram sacrificados no dia 3 ou 10 após a UUO. O plasma e os rins foram analisados 3 ou 10 dias após a obstrução do ureter esquerdo.
[0303] Exemplo 1 - Número reduzido de túbulos atróficos/dilatação tubular reduzida
[0304] Os camundongos foram sacrificados 10 dias após a UUO, como descrito na seção do método acima, e a extensão da fibrose foi caracterizada por alterações morfológicas e bioquímicas do órgão alvo. Seções seriadas (2 um) de amostras embebidas em parafina foram coradas com PAS. A gravidade das lesões túbulo-intersticiais foi classificada de O a 5 (normal, leve, moderada, avançada ou grave) usando um índice de atividade descrito anteriormente (Moreth K., e outros J Clin Invest, 2010). Para cada animal, pelo menos 15 áreas túbulo-intersticiais no córtex e na medula foram avaliadas e classificadas quanto à dilatação e atrofia dos túbulos. Os escores de lesão tubular para cada camundongo foram calculados como a média dos escores individuais somados para cada imagem. Os resultados estão representados nas Figuras 1A e 1B, em que a Figura 1A representa o escore da lesão tubular determinado nos rins de controle e obstruídos (UUO) a partir de camundongos tratados com IgG e 3F7 no dia 10 após a lesão, e a Figura 168 mostra seções coradas com PAS de rins de controle e obstruídos (UUO) de camundongos tratados com IgG e 3F7 no dia 10 após a lesão. O tratamento com o anticorpo 3F7 reduziu acentuadamente o número de túbulos atróficos e reduziu a dilatação tubular em rins obstruídos de camundongos tratados com o anticorpo 3F7 vs. controles tratados com IgG, como pode ser visto nas Figuras 1A e 1B.
[0305] Exemplo 2 - Efeito atenuante na expressão de a-SMA
[0306] Durante a UUO, os rins de controle tratados com isotipo (IgG) mostraram um aumento acentuado na expressão de a-SMA, como avaliado por qPCR, western blotting e imuno-histoquímica 10 dias após a UUO. A inibição de FXlla pelo anticorpo 3F7 reduziu significativamente a expressão de a-SMA nos rins UUO, como pode ser visto nas Figuras 2B e C representando a expressão de a-SMA conforme avaliado por western blotting (Figura 2B) e imuno- histoquímica (Figura 2C). Não houve redução da expressão de a-SMA MRNA, avaliada por qPCR, nos rins UUO tratados com o anticorpo 3F7 (Figura 2A).
[0307] Exemplo 3 - Efeito atenuante na expressão de proteínas da matriz extracelular
[0308] Da mesma forma, a UUO aumentou muito a expressão de proteínas da matriz extracelular, fibronectina (FN) e colágeno | (Col |), enquanto o tratamento com o anticorpo 3F7 reduziu acentuadamente a abundância desses componentes nos rins obstruídos 10 dias após a UUO, como pode ser visto em Figuras 3A-C representando a expressão de FN avaliada por qPCR (Figura 3A), por Western blotting (Figura 3B) e imuno-histoquímica (Figura 3C), e as Figuras 4A-C representando a expressão de Col | avaliada por qPCR (Figura 4A), medição do teor de hidroxiprolina (Figura 4B) e imuno-histoquímica (Figura 4C).
[0309] Exemplo 4 - Investigação sobre o efeito em macrófagos
F4/80-positivos
[0310] Para determinar se os efeitos benéficos observados da inibição de FXlla são a consequência da supressão da inflamação, os inventores também examinaram a infiltração de macrófagos e os níveis de citocinas nos rins UVO 10 dias após a UUO. Os inventores concluíram que a UUO induziu o acúmulo de macrófagos F4/80- positivos nos rins, enquanto o tratamento com o anticorpo 3F7 não teve impacto sobre seu número nos órgãos obstruídos. Este resultado é representado nas Figuras 5A e 5B. Além disso, não houve diferença nos níveis de TNF-a e IL-6 entre os animais UUO tratados com IgG e 3F7 (dados não mostrados).
[0311] Exemplo 5 - Redução no número de células apoptóticas
[0312] Como 10 dias após a UUO, ocorrem reações fibróticas em vez de inflamatórias, os inventores também analisaram rins obstruídos 3 dias após a lesão. Surpreendentemente, a administração do anticorpo 3F7 não afetou o acúmulo de macrófagos nem a produção de citocinas nos rins UVO (dados não mostrados). No entanto, neste ponto no tempo, foi observada uma redução acentuada no número de células epiteliais tubulares renais apoptóticas (caspase-3-positivas) em camundongos UUO tratados com 3F7 em comparação com companheiros de ninhada UUVUO provocados com IgG, como pode ser visto em seções coradas com caspase-3 de rins de controle e obstruídos (UUO) de camundongos tratados com IgG ou 3F7 no dia 3 após a lesão mostradas na Figura 6.
[0313] Além disso, foi observado um aumento no número de células epiteliais tubulares renais em proliferação (Ki67-positivas) em animais que receberam 3F7 em comparação com camundongos injetados com IgG, como pode ser visto em seções representativas coradas com Ki67 de rins de controle e obstruídos (UUO) de camundongos tratados com IgG ou 3F7 no dia 3 após a lesão, mostrados na Figura 7.
[0314] Isso resultou em aumento do número de túbulos funcionais e redução acentuada dos túbulos colapsados e atróficos, como pode ser visto em seções representativas coradas com PAS a partir de rins de controle e rins obstruídos de camundongos tratados com IgG ou 3F7 no dia 3 após a lesão mostrada na Figura 8. A morfologia tubular aprimorada está muito bem correlacionada com o acúmulo reduzido de componentes da matriz extracelular (dados não mostrados).
[0315] Esses achados são bastante surpreendentes, pois diferem dos resultados observados no modelo de bleomicina de fibrose pulmonar, onde o número de células epiteliais alveolares apoptóticas e proliferativas em um estágio precoce da lesão pulmonar não foi diferente entre os camundongos tratados com 3F7 e IgG.
[0316] Exemplo 6 - Atenuação da perda de peso corporal
[0317] Como pode ser visto na Figura 9, a perda de peso corporal após a UUO é reduzida em camundongos tratados com 3F7 em comparação com camundongos tratados com IgG. O mesmo pode ser dito para a relação peso do rim/peso corporal, como pode ser visto na Figura 10.
[0318] Tomados em conjunto, os exemplos mostram que a inibição de FXlla no modelo UUO de fibrose renal impede a perda de túbulos funcionais, reduz a evolução da fibrose renal, e atenua a perda de peso corporal.
[0319] Exemplo 7 - Efeito de 3F7 na expressão gênica Perfil de expressão gênica Método
[0320] O RNA total purificado foi amplificado e marcado com Cy3 usando o kit LIRAK (Agilent) seguindo as instruções do kit. Por reação, foram utilizados 200 ng de RNA total. O aRNA marcado com Cy foi hibridizado durante a noite para lâminas de microarranjos coradas com oligonucleotídeos de 8xX60K 60mer (Agilent Technologies, ID de projeto
074809). A hibridização e a lavagem e secagem subsequentes das lâminas foram realizadas seguindo o protocolo de hibridização de Agilent. As lâminas secas foram digitalizadas com resolução de 2 um/pixel usando o InnoScan 900 (Innopsys, Carbonne, França). À análise das imagens foi realizada com o software Mapix 6.5.0 e os valores calculados para todos os pontos foram salvos como arquivos de resultados de GenePix. Os dados armazenados foram avaliados usando o software R e o pacote limma a partir de BioConductor. Os sinais do ponto médio log foram obtidos para análises posteriores. Os dados foram corrigidos em segundo plano usando o procedimento NormExp nos pontos de controle negativos e normalizados por quantil antes da média. Os genes foram classificados quanto à expressão diferencial usando uma estatística t noderada. As análises de via foram realizadas usando testes de conjunto de genes nas classificações dos valores t.
Experimento e Resultados
[0321] Para determinar o efeito do tratamento com anticorpo anti- FXII (3F7) na assinatura molecular in situ, os inventores realizaram o perfil de expressão gênica em amostras de homogenato de rim UUO a partir de animais tratados com o anticorpo anti-FXIl (3F7) ou com o controle de isotipo IgG. Os cinco genes mais reprimidos no grupo tratado com anticorpo anti-FXIll apontaram para suprimidos: 1) apoptose: harakiri (Hrk), 2) sinalização de Wnt/B-catenina: proteína 2 relacionada ao dickkopf (DKKk2), 3) crescimento celular: subfamília 2 do receptor nuclear grupo E membro 1 (Nr2e1), fator 1 de controle do ciclo celular do tipo CWF19 (Cwf191l1), e 4) transporte de glutamato: membro da família 1 de carreador de soluto 1 (Slc1a3). Os quatro genes mais induzidos no grupo tratado com anticorpo anti-FXIl sugeriram um impacto da inibição de FXIl em: 1) comunicação célula-célula e ECM- célula: desmogleína 1 gama (Dsg1c), 2) angiogênese: angiopoietin-like
7 (Angptl7), 3) homeostase iônica: anoctamina 2 (Ano2), e 4) regulação transcricional: fator regulador X6 (Rfx6) (Tabela 1). Tabela 1
[0322] Genes codificantes regulados nos homogenatos renais após tratamento com o anticorpo anti-FXII: Símbolo média log2(modulação) + a meia largura — -logi0 Nome do Gene do gene do intervalo de confiança de 95% (valor P) Fator 1 de controle do ciclo celular Cwf1911 -1,53 + 0,66 3,27 tipo CWF19 Hrk harakiri, proteína de interação BCL2 -1,26 + 0,63 2,82 Família 1 de carreador de soluto Slcta3 1,00 + 0,47 3,00 membro 3 Subfamília 2 de receptor nuclear Nr2e1 -0,98 + 0,48 2,89 grupo E membro 1 Dkk2 Homólogo 2 de dickkopf -0,90 + 0,44 2,86 Dsgic Desmogleína 1 gama 1,54 +0,76 2,87 Ano2 Anoctamina 2 1,34 + 0,64 2,86 Angptiz — Angiopoietin-like 7 1,26 + 0,62 2,86 Rfx6 Fator regulador X, 6 1,08 + 0,44 3,42
[0323] Sem desejar estar vinculado a nenhuma teoria de ação específica, os resultados experimentais relatados aqui indicam que o tratamento com 3F7 tem efeitos na expressão gênica, o que pode explicar os efeitos relatados nos animais experimentais, por exemplo, a redução no número de células apoptóticas (exemplo 5 acima), ou a prevenção mencionada acima de perda de túbulos funcionais, evolução reduzida de fibrose renal, e perda de peso corporal atenuada.
Claims (17)
1. Inibidor do fator XIl (FXII) para uso no tratamento ou prevenção de doença renal crônica e/ou fibrose renal em um indivíduo, caracterizado pelo fato de ser em particular em um indivíduo humano ou animal.
2. Inibidor de FXII para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a doença renal crônica e/ou fibrose renal é resultado e/ou está associada a um ou mais dos seguintes: glomerulosclerose, cicatrizes renais, lesão de isquemia/reperfusão nos rins, insuficiência renal aguda, rejeição de um transplante/aloenxerto renal, uma doença subjacente recorrente, e/ou uma doença renal inflamatória relacionada à formação de complemento mediada por FXIV/FXlla, selecionados a partir do grupo que compreende nefrite, nefrite lúpica, glomerulonefrite C3, doença de depósito denso, síndrome hemolítico-urêmica — atípica, — glomerulonefrite — pós-estreptocócica, púrpura de Henoch-Schoenlein e rejeição mediada por anticorpos de um transplante renal.
3. Inibidor de FXII para uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o inibidor de FXII: (i) se liga a FXIIl e/ou FXlla; ou (ii) se liga a FXIIl e/ou FXlla e inibe a atividade de FXII e/ou FXlla e/ou inibe a ativação de FXII.
4. Inibidor de FXII para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o inibidor de FXII é um inibidor de serina protease ou compreende: (i) a sequência de polipeptídeos de Infestin-4 do tipo selvagem da SEQ ID NO: 1, ou uma sequência de polipeptídeos compreendendo: - SEQ ID NO: 1 modificada para conter 1 a 5 mutações de aminoácidos fora das posições de aminoácidos N-terminais 2-13 da
SEQ ID NO: 1; e/ou - uma sequência pelo menos 70%, 80% ou 85% idêntica à SEQ ID NO: 1 e retendo seis resíduos de cisteína conservados da SEQ ID NO: 1; ou (ii) uma sequência de polipeptídeos de SPINK-1 do tipo selvagem da SEQ ID NO: 2, ou uma sequência de polipeptídeos compreendendo: - SEQ ID NO: 2 mutada para substituir os aminoácidos N- terminais nas posições 2-13 pelos aminoácidos do N-terminais nas posições 2-13 da SEQID NO: 1; e - opcionalmente modificado adicionalmente para conter 1 a 5 mutações de aminoácidos adicionais que aumentam a homologia da sequência de polipeptídeos com a sequência da SEQ ID NO: 1; e/ou - uma sequência pelo menos 70% idêntica à SEQ ID NO: 2 e retendo seis resíduos de cisteína conservados da SEQ ID NO: 2; ou (ili) um mutante de SPINK-1 selecionado a partir do grupo que consiste em K1 (SEQ ID NO: 3), K2 (SEQ ID NO: 4) e K3 (SEQ ID NO: 5).
5. Inibidor de FXII para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o inibidor de FXII é uma proteína que compreende um fragmento de região variável (Fv).
6. Inibidor de FXII para uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o inibidor de FXII é um anticorpo anti- FXII ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.
7. Inibidor de FXII para uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-FXIl compreende: (1) uma Vx compreendendo: - uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 6; ou - uma CDR1 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 8; uma CDR2 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 10; e uma CDR3 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 12; ou - uma CDR1 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 8; uma CDR2 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 9; e uma CDR3 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 11; e/ou (ii) uma V. compreendendo: - uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 7; ou - uma CDR1 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 13; uma CDR2 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 14; e uma CDR3 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 16; ou - uma CDR1 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 13; uma CDR2 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 14; e uma CDR3 compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 15.
8. Inibidor de FXII para uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-FXIl compreende: (i) uma Vx compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 18 e uma V. compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 19 ou (ii) uma cadeia pesada compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 20 e uma cadeia leve compreendendo uma sequência apresentada na SEQ ID NO: 21.
9. Inibidor de FXII para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti- FXII é um anticorpo IgG monoespeciífico, biespecífico ou triespecífico.
10. Inibidor de FXII para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o inibidor de
FXII está ligado a um parceiro de fusão, preferencialmente em que o parceiro de fusão compreende polietileno glicol (PEG) ou um polipeptídeo que melhora a meia-vida, de preferência em que o polipeptídeo que melhora a meia-vida é selecionado a partir do grupo que consiste em albumina, afamina, alfa-fetoproteína, proteína de ligação à vitamina D, albumina humana, uma imunoglobulina, e uma Fc de uma IgG.
11. Inibidor de FXII para uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o polipeptídeo que melhora a meia- vida está ligado ao inibidor de FXII por meio de um ligante.
12. Inibidor de FXII para uso, de acordo com a reivindicação ou 11, caracterizado pelo fato de que o inibidor de FXIl é uma proteína de fusão compreendendo albumina humana ligada a um inibidor de FXII por meio de um peptídeo ligante.
13. Inibidor de FXII para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o inibidor de FXII é administrado ao indivíduo por via intravenosa ou subcutânea ou intratecal.
14. Inibidor de FXII para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de FXII é administrado ao indivíduo: - em uma dose única; ou - em uma pluralidade de doses; ou - como uma dose contínua.
15. Inibidor de FXII para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o inibidor de FXII é administrado ao indivíduo a uma concentração de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal, de preferência em que o inibidor de FXII é administrado ao indivíduo a uma concentração de cerca de 1 a cerca de 20 mg / kg de peso corporal.
16. Inibidor de FXII para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o indivíduo está em risco de desenvolver uma doença renal crônica e / ou fibrose renal, em particular em que a doença renal crônica e/ou fibrose renal é um resultado de e/ou está associada a um ou mais dos seguintes: glomerulosclerose, cicatrizes renais, lesão de isquemia/reperfusão nos rins, insuficiência renal aguda, rejeição de um transplante/aloenxerto renal, uma doença subjacente recorrente, e/ou uma doença renal inflamatória relacionada à formação de complemento mediada por FXIV/FXlla, selecionados a partir do grupo que compreende nefrite, nefrite lúpica, glomerulonefrite C3, doença de depósito denso, síndrome hemolítico-urêmica — atípica, — glomerulonefrite — pós-estreptocócica, púrpura de Henoch-Schoenlein e rejeição mediada por anticorpos de um transplante renal.
17. Kit para uso no tratamento ou prevenção de doença renal crônica e/ou fibrose renal, caracterizado pelo fato de ser em um indivíduo, em particular em que a doença renal crônica e/ou fibrose renal é resultado de e/ou está associado a um ou mais dos seguintes: glomerulosclerose, cicatrizes renais, lesão de isquemia/reperfusão nos rins, insuficiência renal aguda, rejeição de um transplante/aloenxerto renal, uma doença subjacente recorrente, e/ou uma doença renal inflamatória relacionada à formação de complemento mediada por FXIV/FXlla, selecionados a partir do grupo que compreende netfrite, nefrite lúpica, glomerulonefrite C3, doença de depósito denso, síndrome hemolíitico-urêmica —* atípica, — glomerulonefrite — pós-estreptocócica, púrpura de Henoch-Schoenlein e rejeição mediada por anticorpos de um transplante renal, compreendendo: - pelo menos um inibidor de FXII; - instruções para usar o kit no tratamento ou prevenção de doença renal crônica e/ou fibrose renal no indivíduo, e
- opcionalmente, pelo menos um outro composto ou fármaco terapeuticamente ativo.
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| US9574013B2 (en) * | 2012-12-07 | 2017-02-21 | Vanderbilt University | Antibodies against factor XII and uses thereof |
| EP2964255B1 (en) * | 2013-03-08 | 2020-11-04 | CSL Behring GmbH | Treatment and prevention of remote ischemia-reperfusion injury |
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