JP7317827B2 - 腎線維症および/または慢性腎臓疾患の治療におけるFXIIaインヒビターの使用 - Google Patents
腎線維症および/または慢性腎臓疾患の治療におけるFXIIaインヒビターの使用 Download PDFInfo
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Description
対象における、特にヒトまたは動物対象における慢性腎臓疾患および/または腎線維症の
- 治療または防止で使用するための第XII因子(FXII)のインヒビター
- 治療および防止で使用するためのキット、ならびに
- 治療および防止で使用するための抗第XII因子(FXII)抗体またはその抗原結合性断片を提供し、特に、慢性腎臓疾患および/または腎線維症は、以下:限定されないが、腎炎、ループス腎炎、C3-糸球体腎炎、デンスデポジット病、非定型溶血性尿毒症症候群、連鎖球菌感染後糸球体腎炎、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病および腎臓移植の抗体媒介性拒絶反応の群から選択される、糸球体硬化症、腎瘢痕、腎臓における虚血/再灌流障害、急性腎臓傷害、腎臓の移植片/同種移植片の拒絶反応、再発性基礎疾患、および/もしくはFXII/FXIIa媒介性補体形成と関係がある炎症性腎臓疾患の1つもしくはそれ以上の結果である、ならびに/またはこれらの1つもしくはそれ以上に関連する。
(i)細胞外基質タンパク質の存在量を顕著に低減させ、
(ii)初期において、マクロファージの蓄積にもサイトカインの産生にも影響を及ぼさず、
(iii)疾患の初期および後期において、アポトーシス性腎尿細管上皮細胞の数の顕著な減少をもたらし、
(iv)疾患の初期および後期において、増殖性腎尿細管上皮細胞の数の増加をもたらし、
(v)体重減少を減弱する
ことを見出した。
(i)野生型Infestin-4ポリペプチド配列(配列番号1)、もしくは:
(a)配列番号1のN末端アミノ酸位置2~13の外側に1~5つのアミノ酸変異を含有するように改変された配列番号1;および/もしくは、
(b)配列番号1に対して少なくとも70%同一であり、配列番号1由来の6つの保存システイン残基を保持する配列
を含むポリペプチド配列;または、
(ii)野生型SPINK-1ポリペプチド配列(配列番号2)、もしくは:
(a)N末端アミノ酸位置2~13を配列番号1のN末端アミノ酸2~13と置き換えるように変異され;場合により、配列番号1の配列に対するポリペプチド配列の相同性を高める1~5つのさらなるアミノ酸変異を含有するようにさらに改変された配列番号2;および/もしくは、
(b)配列番号2に対して少なくとも70%同一であり、配列番号2由来の6つの保存システイン残基を保持する配列
を含むポリペプチド配列;または、
(iii)SPINK-1突然変異体K1(配列番号3)、K2(配列番号4)もしくはK3(配列番号5)のうちの1つ。
(i)単鎖Fv断片(scFv);
(ii)二量体scFv(di-scFv);または
(iv)ダイアボディ(すなわち、二重特異性抗体);
(v)トリアボディ(すなわち、三重特異性抗体);
(vi)テトラボディ(すなわち、四重特異的抗体);
(vii)Fab;
(viii)F(ab’)2;
(ix)Fv;
(x)抗体の定常領域、Fcもしくは重鎖定常ドメイン(CH)2および/もしくはCH3に連結した(i)~(ix)のうちの1つ;または
(xi)抗体。
(i)以下を含むVH:
(a)配列番号6に記載される配列;もしくは
(b)配列番号8に記載される配列を含むCDR1;配列番号10に記載される配列を含むCDR2;および配列番号12に記載される配列を含むCDR3;もしくは(c)配列番号8に記載される配列を含むCDR1;配列番号9に記載される配列を含むCDR2;および配列番号11に記載される配列を含むCDR3;ならびに/または
(ii)以下を含むVL:
(a)配列番号7に記載される配列;もしくは
(b)配列番号13に記載される配列を含むCDR1;配列番号14に記載される配列を含むCDR2;および配列番号16に記載される配列を含むCDR3;もしくは
(c)配列番号13に記載される配列を含むCDR1;配列番号14に記載される配列を含むCDR2;および配列番号15に記載される配列を含むCDR3。
(i)以下を含むVH:
(a)配列番号8に記載される配列を含むCDR1;
(b)配列番号10に記載される配列を含むCDR2;および
(c)配列番号12に記載される配列を含むCDR3;ならびに/または
(ii)以下を含むVL:
(a)配列番号13に記載の配列を含むCDR1;
(b)配列番号14に記載の配列を含むCDR2;および
(c)配列番号16に記載の配列を含むCDR3。
(i)以下を含むVH:
(a)配列番号8に記載される配列を含むCDR1;
(b)配列番号9に記載される配列を含むCDR2;および
(c)配列番号11に記載される配列を含むCDR3;ならびに/または
(ii)以下を含むVL:
(a)配列番号13に記載の配列を含むCDR1;
(b)配列番号14に記載の配列を含むCDR2;および
(c)配列番号15に記載の配列を含むCDR3。
(i)以下を含むVH
(a)配列番号8に記載されるCDR1;
(b)配列番号10に記載されるCDR2(ここで、位置3のXはDであり、位置4のXはIであり、位置5のXはPであり、位置6のXはTであり、位置7のXはKであり、位置8のXはGである);および
(c)配列番号11に記載されるCDR3;ならびに/または
(ii)以下を含むVL
(a)配列番号13に記載されるCDR1;
(b)配列番号14に記載されるCDR2;および
(c)配列番号15に記載されるCDR3。
(i)単回用量で;または
(ii)複数回の用量で;または
(iii)持続注入もしくは塗布として
対象に投与される。
・糖尿病性腎障害
・高血圧性腎障害
・糸球体腎炎
・ループス腎炎
・腎血管炎
・糸球体硬化症
・間質性腎炎
・常染色体優性多発性嚢胞腎
・アルポート症候群
・鎮痛薬腎障害
・虚血再灌流または拒絶反応と関係がある腎臓同種移植損傷
- 高血圧
- 容量過負荷
- 貧血
- 二次性または三次性副甲状腺機能亢進
- 代謝性アシドーシス
- 高カリウム血症
- そう痒
- 尿毒症性脳症
- ループス腎炎
- C3-糸球体腎炎
- デンスデポジット病
- 非定型溶血性尿毒症症候群
- 連鎖球菌感染後糸球体腎炎
- ヘノッホ-シェーンライン紫斑病
- 腎臓移植の抗体媒介性拒絶反応
(i)人工表面は対象の血液量の少なくとも100%に暴露され、人工表面は少なくとも1.0m2である、または
(ii)人工表面は対象の体外の体外循環の一部である、または
(iii)人工表面は、透析機器の一部、例えば、透析膜、チューブシステム、バブルキャッチャーおよびドリップチャンバー(空気への血液の曝露)である。
(a)血液透析、
(b)血漿アフェレーシス、
(c)脂質アフェレーシス。
配列番号1は野生型Infestin-4のアミノ酸配列である。
配列番号2は野生型SPINK-1のアミノ酸配列である。
配列番号3はSPINK-1突然変異体K1のアミノ酸配列である。
配列番号4はSPINK-1突然変異体K2のアミノ酸配列である。
配列番号5はSPINK-1突然変異体K3のアミノ酸配列である。
配列番号6は抗FXII抗体3F7のVHからのアミノ酸配列である。
配列番号7は抗FXII抗体3F7のVLからのアミノ酸配列である。
配列番号8は抗FXII抗体のVH CDR1からのアミノ酸配列である。
配列番号9は抗FXII抗体のVH CDR2からのアミノ酸配列である。
配列番号10は抗FXII抗体のVH CDR2からのアミノ酸配列である。
配列番号11は 抗FXII抗体のVH CDR3からのアミノ酸配列である。
配列番号12は抗FXII抗体のVH CDR3からのアミノ酸配列である。
配列番号13は抗FXII抗体のVL CDR1からのアミノ酸配列である。
配列番号14は抗FXII抗体のVL CDR2からのアミノ酸配列である。
配列番号15は抗FXII抗体のVL CDR3からのアミノ酸配列である。
配列番号16は抗FXII抗体のVL CDR3からのアミノ酸配列である。
配列番号17は抗FXII抗体のVL CDR1からのアミノ酸配列である。
配列番号18は抗FXII抗体gVR115のVHのアミノ酸配列である。
配列番号19は抗FXII抗体gVR115のVLのアミノ酸配列である。
配列番号20は抗FXII抗体gVR115の重鎖のアミノ酸配列である。
配列番号21は抗FXII抗体gVR115の軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号22はヒト第XII因子からのアミノ酸配列である。
配列番号23はヒトアルブミンの成熟型のアミノ酸配列である。
配列番号24はInfestin-4変異体のアミノ酸配列である。
配列番号25はInfestin-4変異体のアミノ酸配列である。
本明細書全体にわたって、特に記載のない限りまたは文脈上特に必要でない限り、単一工程、物質の組成物、一群の工程または一群の物質の組成物に対する言及は、そうした工程、物質の組成物、一群の工程または一群の物質の組成物の1つおよび複数(すなわち、1つまたはそれ以上)を包含すると解釈されるものとする。
用語「腎(renal)」および「腎臓(kidney)」は、本明細書で互換的に使用される。
本明細書における開示は、第XII因子のインヒビターを対象に投与することによって腎線維症および/または慢性腎臓疾患(CKD)を治療する方法を提供する。
- 腎線維症
- 糖尿病性腎障害、糸球体腎炎
- ループス腎炎
- 腎血管炎
- 糸球体硬化症
- 高血圧性腎障害(腎硬化症)
- 間質性腎炎
- 常染色体優性多発性嚢胞腎
- アルポート症候群
- 鎮痛薬腎障害
- 虚血再灌流または拒絶反応と関係がある腎臓同種移植損傷。
FXIIaのインヒビターによる治療は、
(i)細胞外基質タンパク質の存在量を顕著に低減させ、
(ii)初期および後期において、マクロファージの蓄積にもサイトカインの産生にも影響を及ぼさず、
(iii)初期および後期において、アポトーシス性腎尿細管上皮細胞の数の顕著な減少をもたらし、
(iv)初期および後期において、増殖性腎尿細管上皮細胞の数の増加(=再生)をもたらし、ならびに/または
(v)体重減少を減弱する。
一例では、FXIIのインヒビターは直接的FXIIインヒビター、例えば特異的FXIIインヒビターである。例えば、特異的FXIIインヒビターは、1:1のモル比で使用される場合、FXIIおよび/またはFXIIa以外の血漿セリンプロテアーゼまたは他の内在性タンパク質を約25%以下阻害する。例えば、FXIIの特異的インヒビター/FXIIaインヒビターは、前記インヒビターが、それぞれの血漿セリンプロテアーゼ対前記インヒビターについて1:1のモル比で使用される場合、FXIIおよび/またはFXIIa以外の血漿セリンプロテアーゼを約25%以下阻害する。一例では、FXIIインヒビターは、1:1のモル比で使用される場合、FXIIおよび/またはFXIIa以外の血漿セリンプロテアーゼを約20%以下または約15%以下または約10%以下または約5%以下または約1%以下阻害する。例えば、特異的FXII抗体は、血漿セリンプロテアーゼFXIaを約5%阻害し、ここで、前記抗体に対するFXIaのモル比は1:1であり、一方で、同FXII抗体はFXIIaを少なくとも約80%、または少なくともFXIIaを約90%阻害する。
一例では、FXIIのインヒビターはセリンプロテアーゼインヒビターである。例えば、FXIIのインヒビターは、Infestin-4またはその変異体に対応する配列を含む。一例では、FXIIのインヒビターは、SPINK-1またはその変異体に対応する配列を含む。
一例では、本開示は、infestinドメイン4(「Infestin-4」と称される)を含むFXIIのインヒビターを提供する。Infestinは、シャーガス病を引き起こすことが知られている寄生体トリパノソーマ・クルージの主な媒介体である吸血性昆虫ブラジルサシガメの中腸に由来するセリンプロテアーゼインヒビターのクラスである(Campos ITNら、32 Insect Biochem.Mol.Bio.991~997、2002;Campos ITNら、577 FEBS Lett.512~516、2004;WO2008/098720)。この昆虫は、これらのインヒビターを使用して、摂取した血液の凝固を防ぐ。infestin遺伝子は、凝固経路の異なる因子を阻害することができるタンパク質をもたらす4つのドメインをコードする。特に、ドメイン4は、FXIIaの強いインヒビターであるタンパク質(Infestin-4)をコードする。Infestin-4は、出血合併症をもたらすことなくマウスに投与された(WO2008/098720;Hagedornら、Circulation 2010;121:1510~17)。
実験的腎線維症の治療における3F7抗体の効能を評価するために、腎損傷および線維化のUUOモデルを用いた。このモデルマウスでは、尿管閉塞後7~10日以内に重度の間質性腎線維症が発生する。
上記の方法セクションに記載されているように、UUOから10日後にマウスを屠殺し、標的器官の形態的および生化学的変化によって、線維化の程度を特性評価した。パラフィン包埋試料の連続切片(2μm)をPASで染色した。以前に記載された活性指標(Moreth K.ら、J Clin Invest、2010)を使用して、尿細管間質病変の重症度を0~5(正常、軽度、中程度、進行性または重度)まで段階分けした。各動物について、皮質および髄質中の少なくとも15の尿細管間質領域を評価し、尿細管の拡張および萎縮について段階分けした。各画像に対する合計した個々のスコアの平均として、各マウスの尿細管損傷スコアを計算した。結果を図1Aおよび1Bに示し、図1Aは、損傷後10日目のIgG-および3F7-治療マウス由来の対照および閉塞化(UUO)腎臓において決定した尿細管損傷スコアを示し、図1Bは、損傷後10日目のIgG-および3F7-治療マウス由来の対照および閉塞化(UUO)腎臓からのPAS染色切片を示す。図1Aおよび1Bから分かるように、3F7抗体による治療は、IgG治療対照と対比して、3F7抗体で治療したマウス由来の閉塞化腎臓において、萎縮尿細管の数を顕著に減少させ、尿細管拡張を低減させた。
UUOの間、アイソタイプ(IgG)治療した対照腎臓は、UUOから10日後に、qPCR、ウエスタンブロッティングおよび免疫組織化学的検査によって評価した場合に、α-SMAの発現の顕著な増大を示した。3F7抗体によるFXIIaの阻害は、ウエスタンブロッティング(図2B)および免疫組織化学的検査(図2C)によって評価したα-SMAの発現を示す図2BおよびCから分かるように、UUO腎臓においてα-SMA発現を有意に低減した。3F7抗体で治療したUUO腎臓において、qPCRによって評価した場合に、α-SMA mRNA発現の低減はなかった(図2A)。
同様に、qPCR(図3A)、ウエスタンブロッティング(図3B)および免疫組織化学的検査(図3C)によって評価したFNの発現を示す図3A~C、ならびにqPCR(図4A)、ヒドロキシプロリン含量の測定(図4B)および免疫組織化学的検査(図4C)によって評価したCol Iの発現を示す図4A~Cから分かるように、UUOは、細胞外基質タンパク質、フィブロネクチン(FN)およびコラーゲンI(Col I)の発現を大きく増強したが、3F7抗体による治療は、UUOから10日後の閉塞化腎臓におけるこれらの成分の存在量を顕著に低減させた。
FXIIa阻害の観察された有益効果が炎症の抑制の結果であるかどうかを決定するために、発明者らは、UUOから10日後のUUO腎臓におけるマクロファージ浸潤およびサイトカインレベルも調べた。発明者らは、UUOは腎臓においてF4/80陽性マクロファージの蓄積を誘導するが、3F7抗体による治療は、閉塞化器官におけるその数に対して影響がなかったことを見出した。この結果を図5Aおよび5Bに示す。さらに、IgG治療UUO動物と3F7治療UUO動物の間で、TNF-αおよびIL-6のレベルの違いはなかった(データ非表示)。
UUOから10日後に、炎症反応ではなく線維化が起こるので、発明者らは、損傷後3日目の閉塞化腎臓も解析した。驚いたことに、3F7抗体の投与は、UUO腎臓において、マクロファージの蓄積にもサイトカインの産生にも影響を及ぼさなかった(データ非表示)。しかし、図6に示す、損傷後3日目のIgG-または3F7-治療マウス由来の対照および閉塞化(UUO)腎臓からの代表的なカスパーゼ-3染色切片から分かるように、この時点で、IgGチャレンジUUO同腹子と比較して、3F7治療UUOマウスにおけるアポトーシス性(切断カスパーゼ-3陽性)腎尿細管上皮細胞の数の顕著な減少が観察された。
図9から分かるように、UUO後の体重減少は、IgG治療マウスと比較して、3F7治療マウスで低減する。図10から分かるように、腎臓/体重比について同じことが言える。
遺伝子発現プロファイリング
方法
キットの指示書に従ってLIRAKキット(Agilent)を使用して、精製した全RNAを増幅し、Cy3標識した。反応あたり、全RNA200ngを使用した。Cy標識したaRNAを、8×60Kの60merオリゴヌクレオチドがスポッティングされたマイクロアレイスライド(Agilent Technologies、設計ID 074809)と一晩ハイブリダイズさせた。ハイブリダイゼーションおよびその後のスライドの洗浄および乾燥は、Agilentハイブリダイゼーションプロトコールに従って行った。乾燥させたスライドは、InnoScan 900(Innopsys、Carbonne、France)を使用して、2μm/画素解像度でスキャンした。Mapix 6.5.0ソフトウェアを用いて画像解析を行い、すべてのスポットに対する計算値をGenePix結果ファイルとして保存した。BioConductorのRソフトウェアおよびlimmaパッケージを使用して、記憶されたデータを評価した。さらなる解析のために、Log平均スポットシグナルを得た。データは、陰性対照スポットに対してNormExp法を使用してバックグラウンド補正し、平均化の前に分位正規化した。モデレートt統計量を使用して、差次的発現について遺伝子を順位付けした。経路解析は、t値の順位に対する遺伝子セット検定を使用して行った。
in situでの分子シグネチャに対する抗FXII抗体(3F7)治療の効果を決定するために、本発明者らは、抗FXII抗体(3F7)またはIgGアイソタイプ対照のいずれかで治療した動物由来のUUO腎臓のホモジネート試料に対して遺伝子発現プロファイリングを行った。抗FXII抗体治療群において最も下方制御された5つの遺伝子が抑制方向に向いていた:1)アポトーシス:harakiri(Hrk)、2)Wnt/β-カテニンシグナリング:dickkopf関連タンパク質2(Dkk2)、3)細胞増殖:核内受容体サブファミリー2グループEメンバー1(Nr2e1)、CWF19様細胞周期制御因子1(Cwf19l1)、および4)グルタミン酸輸送:溶質輸送体ファミリー1メンバー3(Slc1a3)。抗FXII抗体治療群において最も上方制御された4つの遺伝子は、以下のものに対してFXII阻害の影響を示唆した:1)ECM-細胞および細胞-細胞間情報伝達:デスモグレイン1ガンマ(Dsg1c)、2)血管新生:アンジオポエチン様7(Angptl7)、3)イオン恒常性:アノクタミン2(Ano2)、および4)転写調節:調節因子X6(Rfx6)(表1)。
Claims (12)
- 対象における、特にヒトまたは動物対象における慢性腎臓疾患および/または腎線維症の治療または防止で使用するための、第XII因子(FXII)のインヒビターを含む医薬組成物であって、
前記FXIIのインヒビターは、抗FXII抗体またはその抗原結合性断片であり、
慢性腎臓疾患および/または腎線維症は、以下:腎炎、ループス腎炎、C3-糸球体腎炎、デンスデポジット病、非定型溶血性尿毒症症候群、連鎖球菌感染後糸球体腎炎、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、腎臓移植の抗体媒介性拒絶反応を含む群から選択される、糸球体硬化症、腎瘢痕、腎臓における虚血/再灌流障害、急性腎臓傷害、腎臓の移植片/同種移植片の拒絶反応、再発性基礎疾患、および/もしくはFXII/FXIIa媒介性補体形成と関係がある炎症性腎臓疾患の1つもしくはそれ以上の結果である、ならびに/またはこれらの1つもしくはそれ以上に関連する、前記医薬組成物。 - 抗FXII抗体は:
(i)以下を含むVH:
-配列番号6に記載される配列;もしくは
-配列番号8に記載される配列を含むCDR1;配列番号10に記載される配列を含むCDR2;および配列番号12に記載される配列を含むCDR3;もしくは
-配列番号8に記載される配列を含むCDR1;配列番号9に記載される配列を含むCDR2;および配列番号11に記載される配列を含むCDR3;ならびに/または
(ii)以下を含むVL:
-配列番号7に記載される配列;もしくは
-配列番号13に記載される配列を含むCDR1;配列番号14に記載される配列を含むCDR2;および配列番号16に記載される配列を含むCDR3;もしくは
-配列番号13に記載される配列を含むCDR1;配列番号14に記載される配列を含むCDR2;および配列番号15に記載される配列を含むCDR3
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - 抗FXII抗体は:
(i)配列番号18に記載される配列を含むVHおよび配列番号19に記載される配列を
含むVL、または
(ii)配列番号20に記載される配列を含む重鎖および配列番号21に記載される配列を含む軽鎖を含む、請求項1または2に記載の医薬組成物。 - 抗FXII抗体は、単一特異性、二重特異性または三重特異性IgG抗体である、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- FXIIのインヒビターは、融合パートナーに連結しており、融合パートナーは、ポリエチレングリコール(PEG)または半減期増強ポリペプチドを含み、半減期増強ポリペプチドは、アルブミン、アファミン、アルファフェトプロテイン、ビタミンD結合タンパク質、ヒトアルブミン、免疫グロブリンおよびIgGのFcからなる群から選択される、請求項1~4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 半減期増強ポリペプチドは、リンカーを介してFXIIのインヒビターに連結している、請求項5に記載の医薬組成物。
- FXIIのインヒビターは、リンカーペプチドを介してFXIIのインヒビターに連結されたヒトアルブミンを含む融合タンパク質である、請求項5または6に記載の医薬組成物。
- FXIIのインヒビターは、対象に静脈内または皮下または髄腔内投与される、請求項1~7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- FXIIのインヒビターは:
-単回用量で;または
-複数回の用量で;または
-持続用量として
対象に投与される、請求項1~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - FXIIのインヒビターは、約0.01~約100mg/kg体重の濃度で対象に投与され、FXIIのインヒビターは、約1~約20mg/kg体重の濃度で対象に投与される、請求項1~9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 対象は、慢性腎臓疾患および/または腎線維症を発生する危険性があり、慢性腎臓疾患および/または腎線維症は、以下:腎炎、ループス腎炎、C3-糸球体腎炎、デンスデポジット病、非定型溶血性尿毒症症候群、連鎖球菌感染後糸球体腎炎、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、腎臓移植の抗体媒介性拒絶反応を含む群から選択される、糸球体硬化症、腎瘢痕、腎臓における虚血/再灌流障害、急性腎臓傷害、腎臓の移植片/同種移植片の拒絶反応、再発性基礎疾患、および/もしくはFXII/FXIIa媒介性補体形成と関係がある炎症性腎臓疾患の1つもしくはそれ以上の結果である、ならびに/またはこれらの1つもしくはそれ以上に関連する、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 対象における慢性腎臓疾患および/または腎線維症の治療または防止に使用するためのキットであって、該慢性腎臓疾患および/または腎線維症は、以下:腎炎、ループス腎炎、C3-糸球体腎炎、デンスデポジット病、非定型溶血性尿毒症症候群、連鎖球菌感染後糸球体腎炎、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、腎臓移植の抗体媒介性拒絶反応を含む群から選択される、糸球体硬化症、腎瘢痕、腎臓における虚血/再灌流障害、急性腎臓傷害、腎臓移植/同種移植の拒絶反応、再発性基礎疾患、および/もしくはFXII/FXIIa媒介性補体形成と関係がある炎症性腎臓疾患の1つもしくはそれ以上の結果である、ならびに/またはこれらの1つまたはそれ以上に関連し:
-請求項1~11のいずれか一項に記載の、少なくとも1つの医薬組成物;
-対象における慢性腎臓疾患および/または腎線維症の治療または防止でキットを使用するための指示書、ならびに
-少なくとも1つのさらなる治療的に活性な化合物または薬物を含む、前記キット。
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