BR112020011162A2 - agentes antifúngicos derivados de piridina substituída por heterociclo - Google Patents
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Abstract
São descritos no presente documento agentes antifúngicos derivados de piridina substituída por
heterociclo e composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos. Os presentes compostos e composições são úteis para o tratamento de doença fúngicas e infecções.
Description
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US n.º 62/595.894, depositado em 7 de dezembro de 2017, e Pedido Provisório US n.º 62/649.225, depositado em 28 de março de 2018; cujas revelações de cada um dos pedidos supracitados são consideradas parte de e são incorporadas a título de referência na revelação deste pedido.
[0002] Existe uma necessidade na técnica por um tratamento eficaz de doenças fúngicas.
[0003] São fornecidos no presente documento compostos da Fórmula (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ), (IIꞌꞌ), (III), (IIIa), ou (III-B) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, e composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos. Os presentes compostos e composições são úteis para tratar doenças fúngicas. Adicionalmente, os presentes compostos e composições são úteis para o tratamento de criptococose.
[0004] São fornecidos no presente documento compostos com a estrutura da Fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo:
Fórmula (III); em que: R1A é –OH, C1-6 alquila substituída ou não substituída, –(CH2)2S(CH2) 2OC(O)H, –X15–L–C≡N, –L– X15–(CH2)z2C≡N, –X15–L– CH=CR29R30,
, ou ; um de X1 e X2 é N enquanto o outro é O; X13 e X14 são independentemente N ou C(R1B); X15 é uma ligação, –NH–, –O–,–S– ou –SO2–; L é uma ligação ou C1-6 alquileno substituído ou não substituído; W é N ou N+–OPO3H–; Anel Q é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; cada R2 é independentemente hidrogênio, –NH2 ou halogênio; cada R1B e R10A é independentemente hidrogênio, halogênio, -CF3, -CN, -CH2-OH, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -NO2, - NRcRd, -S(=O)2Rd, -NRaS(=O)2Rd, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Rb, - OC(=O)Rb, -CO2Ra, -OCO2Ra, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRaC(=O)NRcRd, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORa, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R29 e R30 são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída ou heterocicloalquila substituída ou não substituída; Ra é hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; Rb é C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2- C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; Rc e Rd são independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; n é 0-3; z1 é 0-2; z2 é 0-3; e z3 é 1-3.
[0005] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), se R1A é , R2 é –NH2, Anel Q é 2- piridinila, L é metileno, R10A é hidrogênio, X1 é O, X2 é N, X13 é CH, X14 é CH, n é 1, e z1 é 0, então, X15 é uma ligação, –NH–,–S– ou –SO2–.
[0006] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), se R1A é , R2 é 2-amino, Anel Q é 2- piridinila, L é metileno, R10A é hidrogênio, X1 é O, X2 é N, X13 é CH, X14 é CH, n é 1, e z1 é 0, então, X15 é uma ligação, –NH–,–S– ou –SO2–.
[0007] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (III) é da Fórmula (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo: Fórmula (IIIa).
[0008] São fornecidos no presente documento compostos com a estrutura da Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo:
Fórmula (II), em que:
R29
R21 é halogênio, R30 , , ,
, , , ,
, ; ou um de X11 e X12 é N enquanto o outro é O; um de Y11 e Y12 é -NH- ou -O- enquanto o outro é -CH2-; um de Y13 e Y14 é -S- enquanto o outro é -CH2-; um de x' y' e z' é -O- enquanto os outros são -CH2-; Anel A' é heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel B' é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
Anel C' é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel D' é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel E' é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel F' é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel G' é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel H' é arila bicíclica, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel J' é arila; R22 é hidrogênio, -NH2 ou halogênio; R29 e R30 são independentemente hidrogênio, halogênio, C1- C6 alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila; cada R23, R24, R25, R26, R27, R28, R31 e R32 é independentemente hidrogênio, halogênio, -CF3, -CN, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Rd, -NRaS(=O)2Rd, - S(=O)2NRcRd, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -CO2Ra, -OCO2Ra, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRaC(=O)NRcRd, -NRaC(=O)Rb, - NRaC(=O)ORa, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;
Ra é hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; Rb é C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; cada Rc e Rd é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; ou Rc e Rd, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados, formam uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; f é 1; h é 1-3; i é 1-3;
j é 1-3; k é 1-3; l é 1-3; m é 1-3; o é 1-3; w é 1-3; e e é 1-3.
[0009] Em algumas modalidades, são fornecidos no presente documento compostos com a estrutura da Fórmula (II') ou Fórmula (II''), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisômero do mesmo: Fórmula (II') Fórmula (II'') em que: R29 R21 é halogênio, R30 , , , , , , , , , ou ; um de X11 e X12 é N enquanto o outro é O; um de Y11 e Y12 é -NH- ou -O- enquanto o outro é -CH2-;
um de Y13 e Y14 é -S- enquanto o outro é -CH2-; um de x' y' e z' é -O- enquanto os outros são -CH2-; Anel A' é heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel B' é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel C' é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel D' é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel E' é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel F' é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel G' é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel H' é arila bicíclica, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel I' é arila, Anel J' é arila, R22 é hidrogênio, -NH2 ou halogênio; cada R29 e R30 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila; cada R23, R24, R25, R26, R27, R28, R31, R32 , R33, R34 é independentemente hidrogênio, halogênio, -CF3, -CN, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Rd, -NRaS(=O)2Rd, - S(=O)2NRcRd, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -CO2Ra, -OCO2Ra, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRaC(=O)NRcRd, -NRaC(=O)Rb, - NRaC(=O)ORa, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; Ra é hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; Rb é C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; cada Rc e Rd é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;
ou Rc e Rd, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados, formam uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; f é 1; h é 1-3; i é 1-3; j é 1-3; k é 1-3; l é 1-3; m é 1-3; o é 1-3; w é 1-3; z é 1-3; e e é 1-3.
[0010] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, o composto da Fórmula (II) é da Fórmula (IIa): Fórmula (IIa).
[0011] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, o composto da Fórmula (II) é da Fórmula (IIb):
Fórmula (IIb).
[0012] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, o composto da Fórmula (II) é da Fórmula (IIc): Fórmula (IIc).
[0013] A FIG. 1 mostra a eficácia de certos compostos da presente revelação em um modelo murino de meningite criptocócica quando dosado na presença do inibidor pan-CYP 1-aminobenzotriazol (ABT).
[0014] A FIG. 2 mostra um estudo de resposta de dose com hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila (Exemplo 172) e hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4- (benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila (Exemplo 173).
[0015] A FIG. 3 mostra a eficácia de hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metanona (Exemplo 172) e anfotericina B (AMB) em um modelo atrasado de meningite criptocócica.
[0016] A incidência de infecções fúngicas tem aumentado nas últimas décadas. Tais infecções têm aumentado nas últimas décadas em parte devido a um aumento em indivíduos que estão imunocomprometidos. Os indivíduos imunocomprometidos incluem, por exemplo, indivíduos idosos, indivíduos com HIV/AIDS ou indivíduos submetidos a tratamento de quimioterapia ou terapia imunossupressora após um transplante.
[0017] As terapias antifúngicas atuais exploram diferenças entre células de mamíferos e células fúngicas para exterminar os fungos. No entanto, devido ao fato de que tanto fungos quanto mamíferos são eucariotas, muitas terapias antifúngicas causam efeitos colaterais no mamífero hospedeiro. Adicionalmente, muitos organismos fúngicos desenvolveram resistência aos tratamentos antifúngicos de primeira linha. Assim, há uma necessidade de composições e métodos inovadores para tratar doenças fúngicas. Definições
[0018] Como usado no presente documento e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um, uma”, “e”, e “o, a” incluem referentes no plural a menos que o contexto dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a “um agente” inclui uma pluralidade de tais agentes, e a referência a “a célula” inclui referência a uma ou mais células (ou a uma pluralidade de células) e os seus equivalentes conhecidos pelos elementos versados na técnica, e outros. Quando faixas são usadas no presente documento para as propriedades físicas, tais como peso molecular, ou propriedades químicas, tais como fórmulas químicas, todas as combinações e subcombinações de faixas e modalidades específicas nas mesmas se destinam a ser incluídas. O termo “cerca de”, quando se refere a um número ou uma faixa numérica significa que o número ou faixa numérica referida é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro experimental estatístico), e assim o número ou faixa numérica, em alguns casos, variará entre 1 % e 15 % do número ou faixa numérica indicada. O termo “compreendendo” (e termos relacionados tais como “compreendem” ou “compreende” ou “tendo” ou “incluindo”) não se destina a excluir o que está em outras determinadas modalidades, por exemplo, uma modalidade de qualquer composição da matéria, composição, método ou processo, ou similares, no presente documento descrita, “consistem nas” ou “consistem essencialmente nas” características descritas.
[0019] Como usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, a menos que especificado em contrário, os seguintes termos têm o significado indicado abaixo.
[0020] “Alquila” se refere a um monorradical de hidrocarboneto saturado de cadeia linear substituída ou não substituída ou cadeia ramificada substituída ou não substituída que tem de um a cerca de dez átomos de carbono, ou de um a seis átomos de carbono, em que um carbono sp3- hibridizado do resíduo de alquila é ligado ao restante da molécula por uma ligação simples. Exemplos incluem, porém sem limitação, metila, etila, n-propila, isopropila, 2- metil-1-propila, 2-metil-2-propila, 2-metil-1-butila, 3- metil-1-butila, 2-metil-3-butila, 2,2-dimetil-1-propila, 2- metil-1-pentila, 3-metil-1-pentila, 4-metil-1-pentila, 2- metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 2,2- dimetil-1-butila, 3,3-dimetil-1-butila, 2-etil-1-butila, n-
butila, isobutila, sec-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, terc-amila e hexila, e grupos alquila mais longos, como heptila, octila e similares. Sempre que aparecer no presente documento, uma faixa numérica, como “C1-C6 alquila” significa que o grupo alquila consiste em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, embora a presente definição também abranja a ocorrência do termo “alquila” em que nenhuma faixa numérica é indicada. Em algumas modalidades, a alquila é uma C1-C10 alquila, uma C1-C9 alquila, uma C1-C8 alquila, uma C1-C7 alquila, uma C1-C6 alquila, uma C1-C5 alquila, uma C1-C4 alquila, uma C1-C3 alquila, uma C1-C2 alquila ou ametila. Salvo se estabelecido de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo alquila é substituído ou não substituído como descrito abaixo, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares. Em algumas modalidades, a alquila é substituída ou não substituída com oxo, halogênio, -CN, - CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, a alquila é substituída ou não substituída com oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH ou –OMe.
[0021] “Alquenila” se refere a um monorradical de hidrocarboneto de cadeia linear substituída ou não substituída ou cadeia ramificada substituída ou não substituída que tem um ou mais ligações duplas de carbono- carbono e que tem de dois a cerca de dez átomos de carbono, com mais preferência, dois a cerca de seis átomos de carbono, em que um carbono sp2-hibridizado do resíduo de alquenila é ligado ao restante da molécula por uma ligação simples. O grupo pode estar na conformação cis ou trans sobre a ligação (ou ligações) dupla e deve ser entendido para incluir ambos os isômeros. Exemplos incluem, porém sem limitação, etenila (-CH=CH2), 1-propenila (-CH2CH=CH2), isopropenila [-C(CH3)=CH2], butenila, 1,3-butadienila e similares. Sempre que aparecer no presente documento, uma faixa numérica, como “C2-C6 alquenila” significa que o grupo alquenila pode consistir em 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, embora a presente definição também abranja a ocorrência do termo “alquenila” em que nenhuma faixa numérica é indicada. Em algumas modalidades, a alquenila é uma C2-C10 alquenila, uma C2-C9 alquenila, uma C2-C8 alquenila, uma C2-C7 alquenila, uma C2-C6 alquenila, uma C2-C5 alquenila, uma C2-C4 alquenila, uma C2-C3 alquenila ou uma C2 alquenila. Salvo se estabelecido de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo alquenila é substituído ou não substituído como descrito abaixo, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares. Em algumas modalidades, uma alquenila é substituída ou não substituída com oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, uma alquenila é substituída ou não substituída com oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH ou –OMe.
[0022] “Alquinila” se refere a um monorradical de hidrocarboneto de cadeia linear substituída ou não substituída ou cadeia ramificada substituída ou não substituída que tem um ou mais ligações triplas de carbono- carbono e que tem de dois a cerca de dez átomos de carbono, com mais preferência, dois a cerca de seis átomos de carbono. Exemplos incluem, porém sem limitação, etinila, 2- propinila, 2-butinila, 1,3-butadinila e similares. Sempre que aparecer no presente documento, uma faixa numérica, como “C2-C6 alquinila” significa que o grupo alquinila pode consistir em 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, embora a presente definição também abranja a ocorrência do termo “alquinila” em que nenhuma faixa numérica é indicada. Em algumas modalidades, a alquinila é uma C2-C10 alquinila, uma C2-C9 alquinila, uma C2-C8 alquinila, uma C2-C7 alquinila, uma C2-C6 alquinila, uma C2- C5 alquinila, uma C2-C4 alquinila, uma C2-C3 alquinila ou uma C2 alquinila. Salvo se estabelecido de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo alquinila é substituído ou não substituído como descrito abaixo, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares. Em algumas modalidades, uma alquinila é substituída ou não substituída com oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, um alquinila é substituída ou não substituída com oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH ou –OMe.
[0023] “Alquileno” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificada. Salvo se estabelecido de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo alquileno pode ser substituído ou não substituído como descrito abaixo, por exemplo, com oxo,
halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares. Em algumas modalidades, um alquileno é substituído ou não substituído com oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, um alquileno é substituído ou não substituído com oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH ou –OMe.
[0024] “Alcoxi” se refere a um radical de fórmula -ORa onde Ra é um radical alquila como definido. Salvo se estabelecido de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo alcóxi pode ser substituído ou não substituído como descrito abaixo, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares. Em algumas modalidades, um alcóxi é substituído ou não substituído com oxo, halogênio, -CN, - CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, um alcóxi é substituído ou não substituído com oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH ou –OMe.
[0025] “Arila” se refere a um radical derivado a partir de um sistema de anel de hidrocarboneto que inclui hidrogênio, de 6 a 30 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático. O radical arila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anéis fusionados (quando fusionados com um anel cicloalquila ou heterocicloalquila, a arila é ligada através de um átomo de anel aromático) ou sistemas de anéis em ponte. Em algumas modalidades, a arila é uma arila de 6 a 10 membros. Em algumas modalidades, a arila é uma arila de 6 membros. Os radicais arila incluem,
mas não se limitam a, radicais arila derivadas dos sistemas de anéis de antrileno, naftileno, fenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as- indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno e trifenileno. Em algumas modalidades, a arila é fenila. Salvo se estabelecido de outro modo especificamente no relatório descritivo, uma arila pode ser substituída ou não substituída como descrito abaixo, por exemplo, com halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares. Em algumas modalidades, uma arila é substituída ou não substituída com halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, uma arila é substituída ou não substituída com halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH ou -OMe.
[0026] “Cicloalquila” se refere a um anel carbocíclico estável monocíclico ou policíclico, parcial ou completamente saturado que pode incluir sistemas de anéis fusionados (quando fusionados com um anel de heteroarila ou uma arila, a cicloalquila é ligada através de um átomo de anel não aromático) ou sistemas de anéis em ponte. Cicloalquilas representativas incluem, porém sem limitação, cicloalquilas que têm de três a quinze átomos de carbono (C3-C15 cicloalquila), de três a dez átomos de carbono (C3- C10 cicloalquila), de três a oito átomos de carbono (C3-C8 cicloalquila), de três a seis átomos de carbono (C3-C6 cicloalquila), de três a cinco átomos de carbono (C3-C5 cicloalquila), ou três a quatro átomos de carbono (C3-C4 cicloalquila). Em algumas modalidades, a cicloalquila é uma cicloalquila de 3 a 6 membros. Em algumas modalidades, a cicloalquila é uma cicloalquila de 5 a 6 membros. Cicloalquilas monocíclicas incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Cicloalquilas policíclicas ou carbociclos incluem, por exemplo, adamantila, norbornila, decalinila, biciclo[3.3.0]octano, biciclo[4.3.0]nonano, cis-decalina, trans-decalina, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, e biciclo[3.3.2]decano, e 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanila. Cicloalquilas parcialmente saturadas incluem, por exemplo, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila e ciclo- octenila. Salvo se estabelecido de outro modo especificamente no relatório descritivo, uma cicloalquila é substituída ou não substituída como descrito abaixo, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares. Em algumas modalidades, uma cicloalquila é substituída ou não substituída com oxo, halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou - NO2. Em algumas modalidades, uma cicloalquila é substituída ou não substituída com oxo, halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH ou -OMe.
[0027] “Halo” ou “halogênio” se refere a bromo, cloro, flúor ou iodo. Em algumas modalidades, halogênio é flúor ou cloro. Em algumas modalidades, halogênio é flúor.
[0028] “Haloalquila” se refere a um radical alquila, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, como definido acima, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,2-difluoroetila, 3-bromo-2-fluoropropila, 1,2-dibromoetila, e similares.
[0029] “Heterocicloalquila” se refere a um radical de anel parcial ou completamente saturado de 3 a 24 membros estável que compreende 2 a 23 átomos de carbono e de um a 8 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre. Salvo se estabelecido de outro modo especificamente no relatório descritivo, o radical de heterocicloalquila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anéis fusionados (quando fusionados com um anel de heteroarila ou uma arila, a heterocicloalquila é ligada através de um átomo de anel não aromático) ou sistemas de anéis unidos por ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical de heterocicloalquila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Em algumas modalidades, a heterocicloalquila é uma heterocicloalquila de 3 a 6 membros. Em algumas modalidades, a heterocicloalquila é uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros. Exemplos de tais radicais de heterocicloalquila incluem, porém sem limitação, aziridinila, azetidinila, dioxolanila, tienil[1,3]ditianila, deca-hidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octa-hidroindolila, octa- hidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila,
piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, quinuclidinila, tiazolidinila, tetra- hidrofurila, tritianila, tetra-hidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, 1,1-dioxo-tiomorfolinila, 1,3-di-hidroisobenzofuran-1-ila, 3-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-ila, metil-2-oxo-1,3- dioxol-4-ila e 2-oxo-1,3-dioxol-4-ila. O termo heterocicloalquila também inclui todas as formas de anel dos carboidratos, incluindo, porém, sem limitação, os monossacarídeos, os dissacarídeos e os oligossacarídeos. A menos que indicado o contrário, heterocicloalquilas têm de 2 a 10 átomos de carbono no anel. Entende-se que ao se referir ao número de átomos de carbono em uma heterocicloalquila, o número de átomos de carbono na heterocicloalquila não é o mesmo que o número total de átomos (incluindo os heteroátomos) que compõem a heterocicloalquila (por exemplo, átomos da cadeia principal do anel de heterocicloalquila). Salvo se estabelecido de outro modo especificamente no relatório descritivo, uma heterocicloalquila é substituída ou não substituída como descrito abaixo, por exemplo, por oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares. Em algumas modalidades, uma heterocicloalquila é substituída ou não substituída com oxo, halogênio, metila, etila, -CN, - CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, uma heterocicloalquila é substituída ou não substituída com oxo, halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH ou -OMe.
[0030] “Heteroalquila” se refere a um grupo alquila no qual um ou mais átomos esqueletais da alquila são selecionados a partir de um átomo além de carbono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio (por exemplo –NH-, - N(alquil)-), enxofre ou combinações dos mesmos. Uma heteroalquila é fixada ao restante da molécula em um átomo de carbono da heteroalquila. Em um aspecto, uma heteroalquila é uma C1-C6heteroalquila. Salvo se estabelecido de outro modo especificamente no relatório descritivo, uma Heteroalquila é substituída ou não substituída como descrito abaixo, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares. Em algumas modalidades, uma heteroalquila é substituída ou não substituída com oxo, halogênio, metila, etila, -CN, - CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, uma heteroalquila é substituída ou não substituída com oxo, halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH ou -OMe.
[0031] “Heteroarila” se refere a um radical de sistema de anel de 5- a 14-membros compreendendo átomos de hidrogênio, de um a treze átomos de carbono, um a seis heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre, e pelo menos um anel aromático. O radical de heteroarila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anéis fusionados (quando fusionados com um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila, a heteroarila é ligada através de um átomo de anel aromático) ou sistemas de anel unido por ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical de heteroarila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado.
Em algumas modalidades, a heteroarila é uma heteroarila de 5 a 10 membros.
Em algumas modalidades, a heteroarila é uma heteroarila de 5 a 6 membros.
Exemplos incluem, mas não se limitam a, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzindolila, benzodioxolila, benzofuranila, benzo-xazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzo[b][1,4]dioxepinila, 1,4-benzodioxanila, benzonaftofuranila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzofuranonila, benzotienila (benzotiofenila), benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinila, carbazolila, cinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, furanonila, isotiazolila, imidazolila, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, naftiridinila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, 1-oxidopiridinila, 1-oxidopirimidinila, 1- oxidopirazinila, 1-oxidopiridazinila, 1-fenil-1H-pirrolila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, quinuclidinila, isoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila, e tiofenila (isto é, tienila). Salvo se estabelecido de outro modo especificamente no relatório descritivo, uma heteroarila é substituída ou não substituída como descrito abaixo, por exemplo, com halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares. Em algumas modalidades, uma heteroarila é substituída ou não substituída com halogênio, metila, etila, -CN, - CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas modalidades, uma heteroarila é substituída ou não substituída com halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH ou -OMe.
[0032] Todos os grupos acima podem ser substituídos ou não substituídos. O termo “substituída” como usado no presente documento significa qualquer um dos grupo acima (por exemplo, alquila, alquileno, alcóxi, arila, cicloalquila, haloalquila, heterociclila e/ou heteroarila) adicionalmente funcionalizado em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por uma ligação a um substituinte de átomo de não hidrogênio. Salvo se indicado especificamente no relatório descritivo, um grupo substituído pode incluir um ou mais substituintes selecionados a partir de: oxo, amino, -CO2H, nitrila, nitro, hidroxila, tio-óxi, alquila, alquileno, alcóxi, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, trialquilamônio (-N+R3), N-óxidos, imidas e enaminas; um átomo de silício em grupos, como grupos trialquilsilila, grupos dialquilarilsilila, grupos alquildiarilsilila, grupos triarilsilila, perfluoroalquila ou perfluoroalcóxi, por exemplo, trifluorometila ou trifluorometóxi. “Substituída” também significa qualquer um dos grupos acima em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por uma ligação de maior ordem (por exemplo, uma ligação dupla ou tripla) a um heteroátomo, como oxigênio em grupos oxo, carbonila, carboxila e éster; e nitrogênio em grupos, como iminas, oximas, hidrazonas e nitrilas. Por exemplo, “substituída” inclui qualquer um dos grupos acima em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com -NH2, - NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, - SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg e -SO2NRgRh. No anteriormente mencionado, Rg e Rh são iguais ou diferentes e independentemente hidrogênio, alquila, alcóxi, alquilamino, tioalquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, heterociclila, N- heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, N- heteroarila e/ou heteroarilalquila. Além disso, cada um dos substituintes anteriores também pode ser substituído ou não substituído com um ou mais dos substituintes acima. Além disso, qualquer um dos grupos acima pode ser substituído para incluir um ou mais átomos internos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio. Por exemplo, um grupo alquila pode ser substituído com um ou mais átomos internos de oxigênio para formar um grupo éter ou poliéter. De modo similar, um grupo alquila pode ser substituído com um ou mais átomos internos de enxofre para formar um tioéter, dissulfeto, etc.
[0033] O termo “Opcional” ou “opcionalmente” significa que uma circunstância ou evento descrito subsequentemente pode ou não ocorrer e que a descrição inclui casos em que o dito evento ou circunstância ocorre e exemplos em que não ocorre. Por exemplo, “alquila substituída ou não substituída” significa “alquila” ou “alquila substituída” como definido acima. Além disso, um grupo substituído ou não substituído pode ser não substituído (por exemplo, - CH2CH3), completamente substituído (por exemplo, -CF2CF3), monossubstituído (por exemplo, -CH2CH2F) ou substituído em um nível em qualquer parte entre completamente substituído e monossubstituído (por exemplo, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc.). Será entendido por aquele versado na técnica em relação a qualquer grupo contendo um ou mais substituintes que tais grupos não são destinados a introduzir qualquer substituição ou padrões de substituição (por exemplo, alquila substituída inclui grupos cicloalquila substituída ou não substituída, que, por sua vez, são definidos como incluindo grupos alquila substituída ou não substituída, potencialmente ad infinitum) que são estericamente impraticáveis e/ou sinteticamente não viáveis. Assim, quaisquer substituintes descritos devem ser geralmente entendidos como tendo um peso molecular máximo de cerca de 1.000 daltons e, mais tipicamente, até cerca de 500 daltons.
[0034] Os termos “inibir”, “bloquear”, “suprimir” e variantes gramaticais dos mesmos são usados de modo intercambiável no presente documento e se referem a qualquer diminuição estatisticamente significativa em atividade biológica, incluindo bloqueio completo da atividade. Em algumas modalidades, “inibição” se refere a uma diminuição de cerca de 10 %, cerca de 20 %, cerca de 30 %, cerca de 40 %, cerca de 50 %, cerca de 60 %, cerca de 70 %, cerca de 80 %, cerca de 90 % ou cerca de 100 % em atividade biológica.
[0035] Como usado no presente documento, “tratamento” ou “tratar” ou “amenizar” ou “melhorar” são usados de forma intercambiável. Estes termos se referem a uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo, mas não se limitando a benefícios terapêuticos e/ou a um benefício profilático. Por “benefício terapêutico” significa a erradicação ou melhoria do distúrbio subjacente a ser tratado. Além disso, um benefício terapêutico é obtido com a erradicação ou melhoria de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados ao distúrbio subjacente de modo que uma melhoria é observada no paciente, ainda que o paciente esteja ainda afligido com o distúrbio subjacente. Para benefício profilático, as composições são, em algumas modalidades, administradas a um paciente em risco de desenvolver uma doença particular ou a um paciente que relata um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, mesmo que o diagnóstico da doença tem sido feito. Compostos São descritos no presente documento compostos da Fórmula (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (II’), (II”), (III), (IIIa) e (III-B). Esses compostos e composições compreendendo esses compostos são úteis para o tratamento de doenças fúngicas em humanos e em animais.
[0036] Em um aspecto, é fornecido no presente documento um composto com a estrutura da Fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo:
Fórmula (III); em que: R1A é –OH, C1-6 alquila substituída ou não substituída, –(CH2)2S(CH2) 2OC(O)H, –X15–L–C≡N, –L– X15–(CH2)z2C≡N, –X15–L– CH=CR29R30,
, ou ; um de X1 e X2 é N enquanto o outro é O; X13 e X14 são independentemente N ou C(R1B); X15 é uma ligação, –NH–, –O–,–S– ou –SO2–; L é uma ligação ou C1-6 alquileno substituído ou não substituído; W é N ou N+–OPO3H–; Anel Q é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; cada R2 é independentemente hidrogênio, –NH2 ou halogênio; cada R1B e R10A é independentemente hidrogênio, halogênio, -CF3, -CN, -CH2-OH, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -NO2, - NRcRd, -S(=O)2Rd, -NRaS(=O)2Rd, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Rb, - OC(=O)Rb, -CO2Ra, -OCO2Ra, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRaC(=O)NRcRd, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORa, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R29 e R30 são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída ou heterocicloalquila substituída ou não substituída; Ra é hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; Rb é C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2- C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; Rc e Rd são independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; n é 0-3; z1 é 0-2; z2 é 0-3; e z3 é 1-3.
[0037] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), se R1A é , R2 é –NH2, Anel Q é 2- piridinila, L é metileno, R10A é hidrogênio, X1 é O, X2 é N, X13 é CH, X14 é CH, n é 1, e z1 é 0, e então, X15 é uma ligação, –NH–,–S– ou –SO2–.
[0038] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), se R1A é , R2 é 2-amino, Anel Q é 2- piridinila, L é metileno, R10A é hidrogênio, X1 é O, X2 é N, X13 é CH, X14 é CH, n é 1, e z1 é 0, então, X15 é uma ligação, –NH–,–S– ou –SO2–.
[0039] Em algumas modalidades, R2 é 2-amino e R2 é –NH2 são sinônimos e se referem a um grupo amino (isto é, grupo –NH2) na 2-posição do anel de piridinila ou piridínio de um composto da Fórmula (III) como mostrado na Fórmula (IV):
X13 R1A X14 X2 R1B z1 1
X W NH2 Fórmula (IV).
[0040] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, o composto da Fórmula (III) é da Fórmula (IIIꞌ): X13 LA XA LB R1A X14 X2 R1B (R2)n z1 X1 W Fórmula (IIIꞌ); em que:
[0041] R2, W, X1, X2, R1B, X13, X14, R1A, z1, z2, z3, e n são como descrito no presente documento, incluindo as modalidades.
[0042] LA e LB são independentemente uma ligação ou C1-6 alquileno substituído ou não substituído; e XA é uma ligação, –NH–, –O–,–S– ou –SO2–.
[0043] Em algumas modalidades, o composto não é (2-(2- amino-3-(3-(4-((piridin-2-iloxi)metil)benzil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1-il)etil)fosfonato de hidrogênio ou 3-(3- (4-((piridin-2-iloxi)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina.
[0044] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, W é N. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, N+–OPO3H–.
[0045] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, X1 é -O-; e X2 é N.
[0046] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, R2 é –NH2. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, R10A é hidrogênio ou halogênio. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, z3 é 0. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, z3 é 1. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, z3 é 2. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, z3 é 3.
[0047] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, z3 é 1-2.
[0048] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, z2 é 0. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, z2 é 1. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, z2 é 2. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, z2 é 3.
[0049] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, z1 é 0. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, z1 é 1. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, z1 é 2.
[0050] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, o composto da Fórmula (III) é da Fórmula (IIIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo:
Fórmula (IIIa).
[0051] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, R1A é ; e Anel Q é arila bicíclica, heteroarila bicíclica, heteroarila monocíclica contendo pelo menos 2 átomos de N no anel ou oxazolila.
[0052] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, R1A é ; e Anel Q é arila bicíclica, heteroarila bicíclica, heteroarila monocíclica de 5 membros ou cicloalquila.
[0053] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, X15 é –O–.
[0054] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é arila bicíclica ou heteroarila bicíclica.
[0055] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é heteroarila bicíclica selecionada a partir do grupo que consiste em indolizinila, indolila, benzofuranila, benzotiofenila, indazolila, benzimidazolila, purinila, quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila e pteridinila.
[0056] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é quinolinila ou quinoxalinila.
[0057] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é heteroarila monocíclica contendo pelo menos 2 átomos de N no anel.
[0058] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é heteroarila monocíclica contendo pelo menos 2 átomos de N no anel é selecionada a partir do grupo que consiste em piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila.
[0059] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é pirimidinila.
[0060] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é heteroarila monocíclica de 5 membros.
[0061] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é heteroarila monocíclica de 5 membros selecionada a partir do grupo que consiste em imidazolila, triazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila e tiadiazolila.
[0062] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é imidazolila ou oxazolila.
[0063] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é cicloalquila.
[0064] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é ciclo-hexila.
[0065] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, X15 é –NH–.
[0066] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é heteroarila ou cicloalquila.
[0067] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é heteroarila selecionada a partir do grupo que consiste em azaindolila, piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila.
[0068] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é piridinila, tiadiazolila, pirimidinila, azaindolila, benzimidazolila ou tiazolila.
[0069] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, R1A é ; e Anel Q é heteroarila ou cicloalquila.
[0070] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é heteroarila.
[0071] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é heteroarila selecionada a partir do grupo que consiste em azaindolila, piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila,
purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila.
[0072] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é piridinila, tiadiazolila, pirimidinila, azaindolila, benzimidazolila ou tiazolila.
[0073] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é cicloalquila.
[0074] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, R1A é ; e Anel Q é arila, heteroarila bicíclica ou cicloalquila.
[0075] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é arila selecionada a partir de fenila e naftila.
[0076] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é heteroarila bicíclica selecionada a partir do grupo que consiste em indolizinila, indolila, benzofuranila, benzotiofenila, indazolila, benzimidazolila, purinila, quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila e pteridinila.
[0077] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é C3-C6 cicloalquila.
[0078] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, z3 é 1. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, z3 é 2. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, R10A é hidrogênio, –CF3, halogênio ou metila.
[0079] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, R1A é ; e Anel Q é arila, heteroarila, heterocicloalquila ou cicloalquila.
[0080] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, R1A é ; e Anel Q é arila, heteroarila, heterocicloalquila ou cicloalquila.
[0081] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, R1A é ; e Anel Q é arila, heteroarila, heterocicloalquila ou cicloalquila.
[0082] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, R1A é ; e Anel Q é arila, heteroarila, heterocicloalquila ou cicloalquila.
[0083] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, R1A é ; e Anel Q é arila, heteroarila, heterocicloalquila ou cicloalquila.
[0084] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, R1A é ; e Anel Q é arila, heteroarila, heterocicloalquila ou cicloalquila.
[0085] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é arila selecionada a partir de fenila e naftila. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é fenila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é heteroarila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é heteroarila substituída ou não substituída de 5 ou 6 membros. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é piridinila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é furanila substituída ou não substituída.
[0086] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é heteroarila contendo pelo menos 1 átomo de N no anel.
[0087] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é selecionada a partir de , , , e .
[0088] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é .
[0089] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, R10A é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -CN, halogênio, -CH2-OH, -CF3, metila, etila, isobutila e butila.
[0090] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, R10A é -F, isobutila ou -CH2-OH.
[0091] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, R10A é –F.
[0092] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, R1A é ; e Anel Q é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
[0093] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, R1A é arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída ou cicloalquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, R1A é fenila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída de 5 membros ou heteroarila substituída ou não substituída de 6 membros. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, R1A é heteroarila selecionada a partir de piridinila e furanila.
[0094] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é heteroarila selecionada a partir do grupo que consiste em azaindolila, piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila,
benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila.
[0095] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é heteroarila selecionada a partir de furila e benzofuranila.
[0096] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é cicloalquila selecionada a partir de C3-C6 cicloalquila.
[0097] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é heterocicloalquila em que a heterocicloalquila contém pelo menos um átomo de O.
[0098] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, Anel Q é heterocicloalquila que contém pelo menos um átomo de O selecionado a partir do grupo que consiste em R10A z3 , , , O , , , R10A z3 R10A z3 , O , , , O e .
[0099] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, R10A é hidrogênio, metila, -CF3 ou halogênio.
[0100] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, R1A é –CClR5R6; e R5 e R6 são independentemente hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila.
[0101] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, R5 e R6 são hidrogênio.
[0102] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, R1A é .
[0103] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, R29 e R30 são hidrogênio.
[0104] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, R29 é hidrogênio e R30 é ciclo-hexila.
[0105] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, L é –CH2–; e Anel Q é arila bicíclica, heteroarila bicíclica, heteroarila monocíclica contendo pelo menos 2 átomos de N no anel ou oxazolila.
[0106] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, X15 é uma ligação; L é –CH2–; e Anel Q é arila, heteroarila contendo pelo menos 1 átomo de N no anel ou cicloalquila.
[0107] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, X15 é uma ligação; L é –(CH2)2–; e Anel Q é arila, heteroarila bicíclica ou cicloalquila.
[0108] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, X15 é uma ligação; L é –CH(OH)–; e Anel Q é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
[0109] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, X15 é uma ligação; L é –NH–; e Anel Q é heteroarila ou cicloalquila.
[0110] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, X15 é –NH–; L é –CH2–; e Anel Q é heteroarila ou cicloalquila.
[0111] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, X15 é –O– ou –S–; L é –CH2–; e Anel Q é arila bicíclica, heteroarila bicíclica, heteroarila monocíclica de 5 membros ou cicloalquila.
[0112] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, X13 é CH. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, X13 é N. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, X14 é CH. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, X14 é N.
[0113] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, X13 e X14 são CH. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, X13 é CH; e X14 é N.
[0114] Em um aspecto fornecido no presente documento, é fornecido um composto da Fórmula (III-B) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo: Fórmula (III-B); em que: R1A é ou .
[0115] Em algumas modalidades dos compostos da Fórmula
(III-B), X14 é N ou CH; X15 é uma ligação, –NH– ou –O–; L é uma ligação ou C1-2 alquileno não substituído; Anel Q é cicloalquila, arila ou heteroarila; R10A é hidrogênio ou halogênio; e z3 é 1-2.
[0116] Em algumas modalidades dos compostos da Fórmula (III-B), X14 é N.
[0117] Em algumas modalidades dos compostos da Fórmula (III-B), X14 é CH. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, X15 é uma ligação; e L é – CH2–. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, X15 é uma ligação; e L é –(CH2)2–.
[0118] Em algumas modalidades dos compostos da Fórmula (III-B), X15 é –O– ou –NH–; e L é uma ligação.
[0119] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, –X15–L– é – #– X15–L–* ou #– X15–L–*, em que # é o ponto de fixação ao Anel Q e * é o ponto de fixação ao restante da molécula.
[0120] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, X15–L é –CH2–O– ou –CH2–NH–. Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, X15–L é #–CH2–O–* ou #–CH2–NH–*, em que # é o ponto de fixação ao Anel Q e * é o ponto de fixação ao restante da molécula. Em outras modalidades dos compostos revelados no presente documento, X15–L é *–CH2–O–# ou *–CH2–NH–#, em que # é o ponto de fixação ao Anel Q e * é o ponto de fixação ao restante da molécula.
[0121] Em algumas modalidades dos compostos revelados no presente documento, X15–L é –(CH2)2–O– ou –(CH2)2–NH–.
[0122] Em um aspecto fornecido no presente documento, é fornecido um composto selecionado a partir dos compostos na Tabela 1.
[0123] Em um aspecto fornecido no presente documento, é fornecido um composto selecionado a partir dos compostos na Tabela 2.
[0124] Em um aspecto fornecido no presente documento, é fornecido um composto selecionado a partir de: 3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina; 3-(3-(4-((6-cloropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina; 3-(3-(4-((3-fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina; 3-(3-(4-((3,5-difluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina; 3-(3-((6-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina; 3-(3-(4-((5-fluorofuran-2-il)metil)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina; 3-(3-((6-fenoxipiridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina; 3-(3-((6-((3-fluorobenzil)oxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina; 5-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)-N-(2- fluorofenil)piridin-2-amina; 5-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)-N- (2,6-difluorofenil)piridin-2-amina; 3-(3-(4-benzilbenzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina; 3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)benzil)isoxazol-
5-il)piridin-2-amina; 3-(3-((6-(2-fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina; 3-(3-((6-(3,5-difluorofenoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina; 3-(3-((6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina; 3-(3-(4-(3,5-difluorobenzil)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina; 3-(3-((2-((3-fluorobenzil)oxi)piridin-4- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina; 3-(3-(4-(3-fluorobenzil)benzil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina; e 3-(3-(4-(((3-fluorofenil)amino)metil)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo.
[0125] Em algumas modalidades é fornecido no presente documento um composto com a estrutura da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisômero do mesmo: Fórmula (I); em que:
R29
R1 é , , , R30 ,
, , , ,
, ou ; um dentre X1 e X2 é N enquanto o outro é O; Y1 é -O- ou -S-; um dentre Y2 e Y3 é -NH- enquanto o outro é -CH2-; Anel A é arila bicíclica, heteroarila bicíclica, heteroarila monocíclica contendo pelo menos 2 átomos de N no anel ou oxazolila; Anel B é arila bicíclica, heteroarila bicíclica, heteroarila monocíclica de 5 membros ou cicloalquila; Anel C é heteroarila ou cicloalquila; Anel D é arila, heteroarila contendo pelo menos 1 átomo de N no anel ou cicloalquila; Anel E é arila, heteroarila bicíclica ou cicloalquila; Anel F é arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila; cada R2 é independentemente hidrogênio, -NH2 ou halogênio; cada R3, R4, R5 e R6 são independentemente hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila; cada R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é independentemente hidrogênio, halogênio, -CF3, -CN, -CH2-OH, -ORa, -SRa, -
S(=O)Rb, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Rd, -NRaS(=O)2Rd, - S(=O)2NRcRd, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -CO2Ra, -OCO2Ra, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRaC(=O)NRcRd, -NRaC(=O)Rb, - NRaC(=O)ORa, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2- C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; cada R29 e R30 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila; Ra é hidrogênio, opcionalmente substituída C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; Rb é C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila, C1- C6 heteroalquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; cada Rc e Rd é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; ou Rc e Rd, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados, formam uma heterocicloalquila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; n é 1-3; p é 1-3; q é 1-3; s é 1-3; t é 1-3; u é 1-3; e v é 1-3.
[0126] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, X1 é O e X2 é N. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, X1 é N e X2 é O. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R2 é - NH2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R2 é um halogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R2 é -F, -Cl ou -Br.
[0127] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, n é 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, n é 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, n é 3.
[0128] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, o composto da Fórmula (I) é da Fórmula (Ia): Fórmula (Ia).
[0129] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula
(I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R1 é
. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R1 é
. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R3 é hidrogênio e R4 é hidrogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R3 é hidrogênio e R4 é halogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R3 é halogênio e R4 é hidrogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R3 é C1-C6 alquila e R4 é hidrogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia), R3 é metila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia), R3 é etila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I)
ou (Ia), R3 é propila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia), R3 é butila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia), R3 é pentila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia), R3 é hexila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R3 é hidrogênio e R4 é C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia), R4 é metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia), R4 é etila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia), R4 é propila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia), R4 é butila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia), R4 é pentila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia), R4 é hexila.
[0130] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R1 é R5 R6 Cl . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R5 é hidrogênio e R6 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R5 é hidrogênio e R6 é hidrogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R5 é C1-C6 alquila e R6 é hidrogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R5 é C1-C6 alquila e R6 é C1-C6 alquila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R5 é hidrogênio e R6 é C1-C6 alquila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia), R5 é metila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia), R5 é etila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia), R5 é propila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia), R5 é butila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia), R5 é pentila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia), R5 é hexila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia), R6 é metila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia), R6 é etila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia), R6 é propila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia), R6 é butila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia), R6 é pentila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia), R6 é hexila.
[0131] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R1 R29 é R30 . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R29 é hidrogênio e R30 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R29 é hidrogênio e R30 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R29 é C1-C6 alquila e R30 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R29 é C1-C6 alquila e R30 é C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R29 é hidrogênio e R30 é C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula
(I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R29 é hidrogênio e R30 é cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R29 é hidrogênio e R30 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R30 é hidrogênio e R29 é cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R30 é hidrogênio e R29 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
[0132] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R1 é – (CH2)2S(CH2) 2OC(O)H .
[0133] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R1 é
. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Y1 é - O-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Y1 é - S-.
[0134] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A é arila bicíclica. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A é naftila.
[0135] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A é heteroarila bicíclica. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A é heteroarila bicíclica selecionada a partir de indolizinila, indolila, benzofuranila, benzotiofenila, indazolila, benzimidazolila, purinila, quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila e pteridinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A é quinolinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A é quinoxalinila.
[0136] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A é heteroarila monocíclica contendo pelo menos 2 átomos de N no anel. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A é piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A é pirimidinila.
[0137] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A é oxazolila.
[0138] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, p é 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, p é 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, p é 3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R7 é hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R7 é hidrogênio, -CF3 ou metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R7 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R7 é -CF3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R7 é metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R7 é um halogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R7 é - F. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R7 é - Cl. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R7 é - Br.
[0139] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,
hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R1 é .
[0140] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Y1 é - O-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Y1 é -S-.
[0141] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B é arila bicíclica. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B é naftila.
[0142] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B é heteroarila bicíclica. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B é heteroarila bicíclica selecionada a partir de indolizinila, indolila, benzofuranila, benzotiofenila, indazolila, benzimidazolila, purinila, quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila e pteridinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B é heteroarila bicíclica selecionada a partir de indolila, indazolila, benzimidazolila, quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, quinazolinila, quinoxalinila e pteridinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B é quinolinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B é quinoxalinila.
[0143] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B é heteroarila monocíclica contendo pelo menos 2 átomos de N no anel. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,
hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B é heteroarila monocíclica contendo pelo menos 2 átomos de N no anel selecionada a partir de piridazinila, pirimidinila, pirazinila, e triazinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B é pirimidinila.
[0144] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B é oxazolila.
[0145] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B é cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B é ciclo-hexila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B é ciclopropila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B é ciclobutila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B é ciclopentila.
[0146] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, q é 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, q é 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, q é 3.
[0147] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R8 é hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R8 é hidrogênio, metila, -CF3 ou halogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R8 é hidrogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R8 é metila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R8 é -CF3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R8 é halogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R8 é -Cl.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero,
um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R8 é -F.
[0148] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R1 é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Y2 é - CH2- e Y3 é -NH-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Y2 é - NH- e Y3 é -CH2-.
[0149] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C é heteroarila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C é heteroarila selecionada a partir de azaindolila, piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila,
quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C é piridinila, tiadiazolila, pirimidinila, azaindolila ou tiazolila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C é piridinila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C é tiadiazolila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C é pirimidinila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C é azaindolila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato,
tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C é tiazolila.
[0150] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C é cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C é ciclo-hexila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C é ciclopropila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C é ciclobutila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C é ciclopentila.
[0151] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,
hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, s é 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, s é 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, s é 3.
[0152] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R9 é hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R9 é hidrogênio, metila, -CF3 ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R9 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R9 é metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R9 é -CF3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R9 é halogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R9 é -Cl. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R9 é -F.
[0153] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R1 é .
[0154] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,
hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D é arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C é fenila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C é naftila.
[0155] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D é heteroarila contendo pelo menos 1 átomo de N no anel. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D é heteroarila contendo pelo menos 1 átomo de N no anel incluindo, porém sem limitação, azaindolila, piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila,
quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D é selecionada a partir de, , , , , e .
[0156] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D é .
[0157] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D é cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D é ciclo-hexila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D é ciclopropila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D é ciclobutila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D é ciclopentila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D é parcialmente saturado. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D é .
[0158] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, t é 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, t é 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, t é 3.
[0159] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R10 é hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R10 é hidrogênio, -CN, halogênio, -CF3, metila, etila e butila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R10 é hidrogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R10 é -CN.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R10 é -F.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R10 é -CF3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero,
um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R10 é metila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R10 é etila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R10 é propila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R10 é butila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R10 é pentila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R10 é hexila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R10 é heptila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R10 é octila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R10 é nonila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R10 é decila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R10 é isobutila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R10 é isopentila.
[0160] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R1 é .
[0161] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E é arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,
hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E é fenila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E é naftila.
[0162] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E é heteroarila bicíclica. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E é heteroarila bicíclica selecionada a partir de indolizinila, indolila, benzofuranila, benzotiofenila, indazolila, benzimidazolila, purinila, quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila e pteridinila.
[0163] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E é indolila, indazolila, benzimidazolila, quinazolinila ou quinolinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E é indolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E é indazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E é benzimidazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E é quinazolinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E é quinolinila.
[0164] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E é cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E é ciclo-hexila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E é ciclopropila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E é ciclobutila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E é ciclopentila.
[0165] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, u é 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, u é 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, u é 3.
[0166] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R11 é hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída,
C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R11 é hidrogênio ou -CF3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R11 é hidrogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R11 é -CF3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R11 é halogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R11 é - F.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R11 é -
Cl. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R11 é - Br.
[0167] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R1 é .
[0168] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é fenila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é naftila.
[0169] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é heteroarila.
[0170] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é heteroarila selecionada a partir de azaindolila, piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila.
[0171] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é imidazolila, triazolila, pirazinila furila, quinolinila, benzofuranila, quinazolinila ou piridazinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é furila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é benzofuranila.
[0172] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é ciclo-hexila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é ciclopropila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é ciclobutila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é ciclopentila.
[0173] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é heterocicloalquila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é uma heterocicloalquila de 5 membros.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é uma heterocicloalquila de 6 membros.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é heterocicloalquila que contém pelo menos um átomo de O.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é heterocicloalquila que contém pelo menos um átomo de O selecionado a partir de
, , , , ,
, , , , ,
e . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula
(I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F é .
[0174] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, v é 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, v é 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, v é 3.
[0175] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R12 é hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,
hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R12 é hidrogênio, -CF3, metila ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R12 é hidrogênio ou -CF3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R12 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R12 é -CF3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R12 é metila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R12 é halogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R12 é -F.
[0176] Em algumas modalidades é fornecido no presente documento um composto com a estrutura da Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisômero do mesmo:
Fórmula (II) em que
R29
R21 é halogênio, R30 , , ,
, , , ,
, ; ou um de X11 e X12 é N enquanto o outro é O; um de Y11 e Y12 é -NH- ou -O- enquanto o outro é -CH2-; um de Y13 e Y14 é -S- enquanto o outro é -CH2-; um de x' y' e z' é -O- enquanto os outros são -CH2-; Anel A' é heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel B' é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel C' é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
Anel D' é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel E' é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel F' é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel G' é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel H' é arila bicíclica, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel J' é arila; R22 é hidrogênio, -NH2 ou halogênio; cada R29 e R30 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila; cada R23, R24, R25, R26, R27, R28, R31, R32 é independentemente hidrogênio, halogênio, -CF3, -CN, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Rd, -NRaS(=O)2Rd, - S(=O)2NRcRd, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -CO2Ra, -OCO2Ra, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRaC(=O)NRcRd, -NRaC(=O)Rb, - NRaC(=O)ORa, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; Ra é hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; Rb é C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; cada Rc e Rd é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; ou Rc e Rd, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados, formam uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; f é 1; h é 1-3; i é 1-3; j é 1-3; k é 1-3;
l é 1-3; m é 1-3; o é 1-3; w é 1-3; e e é 1-3.
[0177] Em algumas modalidades, é fornecido no presente documento um composto com a estrutura da Fórmula (II') ou Fórmula (II'') ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisômero do mesmo: Fórmula (II') Fórmula (II'') em que R29 R21 é halogênio, R30 , , , , , , , , , ou ; um de X11 e X12 é N enquanto o outro é O; um de Y11 e Y12 é -NH- ou -O- enquanto o outro é -CH2-; um de Y13 e Y14 é -S- enquanto o outro é -CH2-; um de x' y' e z' é -O- enquanto os outros são -CH2-;
Anel A' é heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel B' é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel C' é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel D' é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel E' é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel F' é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel G' é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel H' é arila bicíclica, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Anel I' é arila, Anel J' é arila, R22 é hidrogênio, -NH2 ou halogênio; R29 e R30 são independentemente hidrogênio, halogênio, C1- C6 alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila; cada R23, R24, R25, R26, R27, R28, R31, R32 , R33, R34 é independentemente hidrogênio, halogênio, -CF3, -CN, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -NO2, -NRcRd, -S(=O)2Rd, -NRaS(=O)2Rd, - S(=O)2NRcRd, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -CO2Ra, -OCO2Ra, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRaC(=O)NRcRd, -NRaC(=O)Rb, - NRaC(=O)ORa, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; Ra é hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; Rb é C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; cada Rc e Rd é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; ou Rc e Rd, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados, formam uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; f é 1; h é 1-3; i é 1-3; j é 1-3; k é 1-3; l é 1-3; m é 1-3; o é 1-3; w é 1-3; z é 1-3; e e é 1-3.
[0178] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, X11 é O e X12 é N.
[0179] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, X11 é N e X12 é O.
[0180] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R22 é -NH2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R22 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R22 é um halogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R22 é -F, -Cl ou -Br.
[0181] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, f é 1.
[0182] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, o composto da Fórmula (II) é da Fórmula (IIa): Fórmula (IIa).
[0183] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, o composto da Fórmula (II) é da Fórmula (IIb):
Fórmula (IIb).
[0184] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, o composto da Fórmula (II) é da Fórmula (IIc): Fórmula (IIc).
[0185] Em algumas modalidades um composto da Fórmula (II') ou (II'') ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R21 é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II') ou (II'') ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Y11 é -O- e Y12 é -CH2-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II') ou (II'') ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Y11 é -NH- e Y12 é -CH2-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II') ou (II'') ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Y12 é - O- e Y11 é -CH2-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II') ou (II'') ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Y12 é -NH- e Y11 é -CH2-.
[0186] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II') ou (II'') ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel I' é arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II') ou (II'') ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel I' é fenila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II') ou (II'') ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel I' é naftila.
[0187] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, z é 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, z é 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, z é 3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II') ou (II'') ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R33 é hidrogênio, metila ou – F.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II') ou (II'') ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R33 é hidrogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II') ou (II'') ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R33 é metila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II') ou (II'') ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R33 é um halogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II') ou (II'') ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R33 é -Cl.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II') ou (II'') ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R33 é -F.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II') ou (II'') ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato,
tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R33 é -Br.
[0188] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R21 é -F. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (II’) ou (II’’) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R21 é -Cl. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (Iꞌ’) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R21 é -Br.
[0189] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R21 é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Y11 é -O- e Y12 é -CH2-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou
(IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Y11 é - NH- e Y12 é -CH2-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Y12 é -O- e Y11 é -CH2-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Y12 é -NH- e Y11 é -CH2-.
[0190] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A' é heteroarila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A' é heteroarila selecionada a partir de azaindolila, piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila,
tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A' é heteroarila selecionada a partir de piridinila, isoxazolila, tienila, tiazolila, pirazolila, pirimidinila, furila e oxazolila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A' é piridinila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A' é isoxazolila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A' é tienila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A' é tiazolila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A' é pirazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A' é pirimidinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A' é furila.Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A' é oxazolila.
[0191] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A' é cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A' é C3-C6 cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A' é ciclopropila e ciclobutila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A' é ciclo-hexila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A' é ciclopropila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A' é ciclobutila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A' é ciclopentila.
[0192] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A' é heterocicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A' é heterocicloalquila selecionada a partir de pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, oxazolidinonila, tetra-hidropiranila, di-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tioxanila, piperazinila, aziridinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, pirrolin-2-ila, pirrolin-3-ila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, di- hidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanila, 3H-indolila, indolin-2-onila, isoindolin-1-onila, isoindolina-1,3-dionila, 3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-onila, 3,4-di-hidroquinolin-2(1H)- onila, isoindolina-1,3-ditionila, benzo[d]oxazol-2(3H)- onila, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onila, benzo[d]tiazol- 2(3H)-onila e quinolizinila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A' é heterocicloalquila selecionada a partir de tetra- hidrofuranila, piperazinila, oxetanila, indolinila, 2H- piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, imidazolinila e quinolizinila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel A' é oxetanila.
[0193] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, h é 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, h é 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, h é 3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R23 é hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R23 é hidrogênio, metila ou – F.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R23 é hidrogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R23 é metila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R23 é um halogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R23 é -Cl.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R23 é -F.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R23 é -Br.
[0194] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R21 é .
[0195] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B' é arila.
[0196] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B' é fenila.
[0197] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, em que: Anel B' é naftila.
[0198] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B' é heteroarila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa),
(IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B' é heteroarila selecionada a partir de azaindolila, piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila.
[0199] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B' é heteroarila selecionada a partir de piridinila, isoxazolila, tienila, tiazolila, pirazolila, pirimidinila, furila e oxazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B' é piridinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B'
é isoxazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B' é tienila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B' é tiazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B' é pirazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B' é pirimidinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B' é furila.
[0200] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B' é cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa),
(IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B' é C3-C6 cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B' é ciclopropila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B' é ciclobutila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B' é ciclopentila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B' é ciclo-hexila.
[0201] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B' é heterocicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B' é heterocicloalquila selecionada a partir de pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, oxazolidinonila, tetra-hidropiranila, di-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tioxanila, piperazinila, aziridinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, pirrolin-2-ila, pirrolin-3-ila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, di- hidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanila, 3H-indolila, indolin-2-onila, isoindolin-1-onila, isoindolina-1,3-dionila, 3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-onila, 3,4-di-hidroquinolin-2(1H)- onila, isoindolina-1,3-ditionila, benzo[d]oxazol-2(3H)- onila, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onila, benzo[d]tiazol- 2(3H)-onila e quinolizinila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B' é heterocicloalquila selecionada a partir de tetra- hidrofuranila, piperazinila, oxetanila, indolinila, 2H- piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, imidazolinila e quinolizinila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel B' é oxetanila.
[0202] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, i é 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, i é 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, i é 3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R24 é hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R24 é hidrogênio, metila ou – F.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R24 é hidrogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R24 é metila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R24 é um halogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R24 é -Cl.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R24 é -F.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R24 é -Br.
[0203] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R21 é .
[0204] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C' é arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C' é fenila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C' é naftila.
[0205] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C' é heteroarila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C' é heteroarila selecionada a partir de azaindolila, piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila.
[0206] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C' é heteroarila selecionada a partir de piridinila, isoxazolila, tienila, tiazolila, pirazolila, pirimidinila, furila e oxazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C' é piridinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,
hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C' é isoxazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C' é tienila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C' é tiazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C' é pirazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C' é pirimidinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C' é furila.
[0207] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C' é cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C' é C3-C6 cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C' é ciclopropila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C' é ciclobutila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C' é ciclopentila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C' é ciclo-hexila.
[0208] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C' é heterocicloalquila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C' é heterocicloalquila selecionada a partir de pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, oxazolidinonila, tetra-hidropiranila, di-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tioxanila, piperazinila, aziridinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, pirrolin-2-ila, pirrolin-3-ila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, di- hidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanila, 3H-indolila, indolin-2-onila, isoindolin-1-onila, isoindolina-1,3-dionila, 3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-onila, 3,4-di-hidroquinolin-2(1H)- onila, isoindolina-1,3-ditionila, benzo[d]oxazol-2(3H)- onila, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onila, benzo[d]tiazol- 2(3H)-onila e quinolizinila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C' é heterocicloalquila selecionada a partir de tetra- hidrofuranila, piperazinila, oxetanila, indolinila, 2H-
piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, imidazolinila e quinolizinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel C' é oxetanila.
[0209] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, j é 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, j é 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, j é 3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R25 é hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R25 é hidrogênio, metila ou – F.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R25 é hidrogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R25 é metila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R25 é um halogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R25 é -Cl.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R25 é -F.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R25 é -Br.
[0210] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R21 é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo em que Y13 é S e Y14 é -CH2-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo em que Y13 é -CH2- e Y14 é -S-.
[0211] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D' é arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D' é fenila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D' é naftila.
[0212] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D' é heteroarila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D' é heteroarila selecionada a partir de azaindolila, piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila.
[0213] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D' é heteroarila selecionada a partir de piridinila, isoxazolila, tienila, tiazolila, pirazolila, pirimidinila, furila e oxazolila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D' é piridinila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D' é isoxazolila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D' é tienila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D' é tiazolila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D' é pirazolila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D' é pirimidinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D' é furila.
[0214] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D' é cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D' é C3-C6 cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D' é ciclopropila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D' é ciclobutila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero,
mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D' é ciclopentila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D' é ciclo-hexila.
[0215] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D' é heterocicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D' é heterocicloalquila selecionada a partir de pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, oxazolidinonila, tetra-hidropiranila, di-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tioxanila, piperazinila, aziridinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, pirrolin-2-ila, pirrolin-3-ila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, di- hidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3-
azabiciclo[4.1.0]heptanila, 3H-indolila, indolin-2-onila, isoindolin-1-onila, isoindolina-1,3-dionila, 3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-onila, 3,4-di-hidroquinolin-2(1H)- onila, isoindolina-1,3-ditionila, benzo[d]oxazol-2(3H)- onila, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onila, benzo[d]tiazol- 2(3H)-onila e quinolizinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D' é heterocicloalquila selecionada a partir de tetra- hidrofuranila, piperazinila, oxetanila, indolinila, 2H- piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, imidazolinila e quinolizinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel D' é oxetanila.
[0216] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, k é 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, k é 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, k é 3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R26 é hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R26 é hidrogênio, metila ou – F.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R26 é hidrogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R26 é metila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R26 é um halogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R26 é -Cl. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R26 é -F. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R26 é -Br.
[0217] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R21 é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo x' é O; y' é -CH2-; e z' é -CH2-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, x' é -CH2-; y' é -O-; e z' é -CH2-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, x' é -CH2-; y' é -CH2-; e z' é -O-.
[0218] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E' é arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E' é fenila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E' é naftila.
[0219] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E' é heteroarila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E' é heteroarila selecionada a partir de azaindolila, piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila.
[0220] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E' é heteroarila selecionada a partir de piridinila, isoxazolila, tienila, tiazolila, pirazolila, pirimidinila, furila e oxazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E' é piridinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E' é isoxazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E' é tienila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E' é tiazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E' é pirazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E' é pirimidinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E' é furila.
[0221] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E' é cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E' é C3-C6 cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E' é ciclopropila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E' é ciclobutila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E' é ciclopentila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E' é ciclo-hexila.
[0222] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E' é heterocicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II),
(IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E' é heterocicloalquila selecionada a partir de pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, oxazolidinonila, tetra-hidropiranila, di-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tioxanila, piperazinila, aziridinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, pirrolin-2-ila, pirrolin-3-ila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, di- hidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanila, 3H-indolila, indolin-2-onila, isoindolin-1-onila, isoindolina-1,3-dionila, 3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-onila, 3,4-di-hidroquinolin-2(1H)- onila, isoindolina-1,3-ditionila, benzo[d]oxazol-2(3H)- onila, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onila, benzo[d]tiazol- 2(3H)-onila e quinolizinila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E' é heterocicloalquila selecionada a partir de tetra- hidrofuranila, piperazinila, oxetanila, indolinila, 2H- piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila,
pirazolinila, imidazolinila e quinolizinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel E' é oxetanila.
[0223] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, l é 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, l é 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, l é 3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R27 é hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R27 é hidrogênio, metila ou – F.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R27 é hidrogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R27 é metila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R27 é um halogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R27 é -Cl.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R27 é -F.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb),
(IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R27 é -Br.
[0224] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R21 é .
[0225] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F' é arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F' é fenila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F' é naftila.
[0226] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero,
um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F' é heteroarila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F' é heteroarila selecionada a partir de azaindolila, piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila.
[0227] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F' é heteroarila selecionada a partir de piridinila, isoxazolila, tienila, tiazolila, pirazolila, pirimidinila, furila e oxazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F' é piridinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou
(IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F' é isoxazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F' é tienila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F' é tiazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F' é pirazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F' é pirimidinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F' é furila.
[0228] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero,
um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F' é cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F' é C3-C6 cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F' é ciclopropila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F' é ciclobutila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F' é ciclopentila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F' é ciclo-hexila.
[0229] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F' é heterocicloalquila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F' é heterocicloalquila selecionada a partir de pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, oxazolidinonila, tetra-hidropiranila, di-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tioxanila, piperazinila, aziridinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, pirrolin-2-ila, pirrolin-3-ila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, di- hidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanila, 3H-indolila, indolin-2-onila, isoindolin-1-onila, isoindolina-1,3-dionila, 3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-onila, 3,4-di-hidroquinolin-2(1H)- onila, isoindolina-1,3-ditionila, benzo[d]oxazol-2(3H)- onila, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onila, benzo[d]tiazol- 2(3H)-onila e quinolizinila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F' é heterocicloalquila selecionada a partir de tetra-
hidrofuranila, piperazinila, oxetanila, indolinila, 2H- piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, imidazolinila e quinolizinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel F' é oxetanila.
[0230] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, m é 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, m é 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, m é 3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R28 é hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R28 é hidrogênio, metila ou – F.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R28 é hidrogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R28 é metila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R28 é um halogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R28 é -Cl.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R28 é -F. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R28 é -Br.
[0231] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R21 é .
[0232] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel G' é arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel G' é fenila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel G' é naftila.
[0233] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula
(II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel G' é heteroarila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel G' é heteroarila selecionada a partir de azaindolila, piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila.
[0234] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel G' é heteroarila selecionada a partir de piridinila, isoxazolila, tienila, tiazolila, pirazolila, pirimidinila, furila e oxazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel G' é piridinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel G' é isoxazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel G' é tienila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel G' é tiazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel G' é pirazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel G' é pirimidinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel G' é furila.
[0235] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula
(II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel G' é cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel G' é C3-C6 cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel G' é ciclopropila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel G' é ciclobutila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel G' é ciclopentila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel G' é ciclo-hexila.
[0236] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel G' é heterocicloalquila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel G' é heterocicloalquila selecionada a partir de pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, oxazolidinonila, tetra-hidropiranila, di-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tioxanila, piperazinila, aziridinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, pirrolin-2-ila, pirrolin-3-ila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, di- hidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanila, 3H-indolila, indolin-2-onila, isoindolin-1-onila, isoindolina-1,3-dionila, 3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-onila, 3,4-di-hidroquinolin-2(1H)- onila, isoindolina-1,3-ditionila, benzo[d]oxazol-2(3H)- onila, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onila, benzo[d]tiazol- 2(3H)-onila e quinolizinila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel G' é heterocicloalquila selecionada a partir de tetra- hidrofuranila, piperazinila, oxetanila, indolinila, 2H- piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, imidazolinila e quinolizinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel G' é oxetanila.
[0237] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, o é 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, o é 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, o é 3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R31 é hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R31 é hidrogênio, metila ou - F.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R31 é hidrogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R31 é metila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R31 é um halogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R31 é -Cl.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R31 é -F. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R31 é -Br.
[0238] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R21 é .
[0239] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel H' é arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel H' é naftila.
[0240] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel H' é heteroarila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel H' é heteroarila selecionada a partir de azaindolila, piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila.
[0241] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel H' é heteroarila selecionada a partir de piridinila, isoxazolila, tienila, tiazolila, pirazolila, pirimidinila, furila e oxazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel H' é piridinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,
hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel H' é isoxazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel H' é tienila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel H' é tiazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel H' é pirazolila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel H' é pirimidinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel H' é furila.
[0242] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel H' é cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel H' é C3-C6 cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel H' é ciclopropila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel H' é ciclobutila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel H' é ciclopentila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel H' é ciclo-hexila.
[0243] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel H' é heterocicloalquila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel H' é heterocicloalquila selecionada a partir de pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, oxazolidinonila, tetra-hidropiranila, di-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tioxanila, piperazinila, aziridinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, pirrolin-2-ila, pirrolin-3-ila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, di- hidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanila, 3H-indolila, indolin-2-onila, isoindolin-1-onila, isoindolina-1,3-dionila, 3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-onila, 3,4-di-hidroquinolin-2(1H)- onila, isoindolina-1,3-ditionila, benzo[d]oxazol-2(3H)- onila, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onila, benzo[d]tiazol- 2(3H)-onila e quinolizinila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel H' é heterocicloalquila selecionada a partir de tetra- hidrofuranila, piperazinila, oxetanila, indolinila, 2H-
piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, imidazolinila e quinolizinila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel H' é oxetanila.
[0244] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, w é 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, w é 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, w é 3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R32 é hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R32 é hidrogênio, metila ou - F.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R32 é hidrogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R32 é metila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R32 é um halogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R32 é -Cl.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R32 é -F.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R32 é -Br.
[0245] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (II’) ou (II”) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma R29 variante isotópica do mesmo, R21 é R30 . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (II’) ou (II”) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R29 é hidrogênio e R30 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (II’) ou (II”) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R29 é hidrogênio e R30 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (II’) ou (II”) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R29 é C1-C6 alquila e R30 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (II’) ou (II”) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero,
mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R29 é C1-C6 alquila e R30 é C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (II’) ou (II”) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R29 é hidrogênio e R30 é C1-C6 alquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (II’) ou (II”) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R29 é hidrogênio e R30 é cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (II’) ou (II”) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R29 é hidrogênio e R30 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (II’) ou (II”) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R30 é hidrogênio e R29 é cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (II’) ou (II”) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R30 é hidrogênio e R29 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
[0246] Em algumas modalidades um composto da Fórmula
(II), (IIa), (IIb), (IIc), (II’) ou (II”) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo sal aceitável, solvato, tautômero ou estereoisômero do mesmo, R21 é .
[0247] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (II’) ou (II”) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel J' é arila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (II’) ou (II”) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel J' é fenila. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (II’) ou (II”) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, Anel J' é naftila.
[0248] Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, e é 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ)
ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, e é 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ) ou (IIꞌꞌ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, e é 3. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (II’) ou (II”) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R34 é hidrogênio, metila ou –F.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (II’) ou (II”) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R34 é hidrogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (II’) ou (II”) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R34 é metila.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (II’) ou (II”) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R33 é um halogênio.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (II’) ou (II”) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R34 é - Cl. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (II’) ou (II”) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R34 é -F. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (II’) ou (II”) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, R34 é -Br.
[0249] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (III) não é (2-(2-amino-3-(3-(4-((piridin-2- iloxi)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1- il)etil)fosfonato de hidrogênio ou um composto que tem a fórmula estrutural: Composto 1.
[0250] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (III) não é 3-(3-(4-((piridin-2- iloxi)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina ou um composto que tem a fórmula estrutural:
Composto 2.
[0251] Em algumas modalidades, há um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisômero do mesmo, que tem uma estrutura selecionada a partir dos compostos na Tabela 1. Tabela 1. Ex. Estrutura Nome 3-(3-(4- (clorometil)benzil)
B isoxazol-5-il)piridin- 2-amina 4-((5-(2-aminopiridin- C 3-il)isoxazol-3- il)metil)fenol 3-(3-((6-fluoropiridin- E 3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-(4-((1H-pirazol-1- il)metil)benzil) 1 isoxazol-5-il)piridin- 2-amina
Ex.
Estrutura Nome 2-(4-((5-(2- aminopiridin-3- 2 il)isoxazol-3- il)metil)fenil) acetonitrila 1-(4-((5-(2- aminopiridin-3- 3 il)isoxazol-3- il)metil)benzil)-1H- pirazol-4-carbonitrila 3-(3-(4-((4-fluoro-1H- pirazol-1- 4 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 2-amina 3-(3-(4-((4- (trifluorometil)-1H- pirazol-1- 5 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 2-amina N-(4-((5-(2- aminopiridin-3- 6 il)isoxazol-3- il)metil)benzil)-1,2,4- tiadiazol-5-amina
Ex.
Estrutura Nome N-(4-((5-(2- aminopiridin-3- il)isoxazol-3- 7 il)metil)benzil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin- 5-amina 3-(3-(4- 8 benzilbenzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina 3-(3-(4-(piridin-3- 9 ilmetil)benzil)isoxazol -5-il)piridin-2-amina 3-(3-(4-((1H-pirazol-4- il)metil)benzil) 10 isoxazol-5-il)piridin- 2-amina 3-(3-(4-((1-metil-1H- pirazol-4- 11 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 2-amina 3-(3-(4-((1-etil-1H- pirazol-4- 12 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 2-amina
Ex. Estrutura Nome 3-(3-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5- ona]piridin-6- 13 ilmetil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 2-amina
O 3-(3-(4-(isoxazol-4-
N 14 N O N ilmetil)benzil)isoxazol NH2 -5-il)piridin-2-amina 3-(3-(4-((6- fluoropiridin-2- 15 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 2-amina 3-(3-(4-((1-isobutil- 1H-pirazol-4- 16 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 2-amina 3-(3-(4-(ciclopent-1- en-1- 17 ilmetil)benzil)isoxazol -5-il)piridin-2-amina 3-(3-(4- 18 fenetilbenzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-(4-((2- fluoropiridin-4- 19 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 2-amina 3-(3-(4-((2,3- difluoropiridin-4- 20 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 2-amina 3-(3-(4-(pirimidin-5- 21 ilmetil)benzil)isoxazol -5-il)piridin-2-amina (4-((5-(2-aminopiridin- 3-il)isoxazol-3- 22 il)metil)fenil)(fenil) metanol 3-(3-(4-((ciclo- hexiloxi)metil)benzil) 23 isoxazol-5-il)piridin- 2-amina 3-(3-(4-((naftalen-1- iloxi)metil)benzil) 24 isoxazol-5-il)piridin- 2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-(4-(((4- cloronaftalen-1- 25 il)oxi)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 2-amina 3-(3-(4-((5- metilisoxazol-3- 26 il)metoxi)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 2-amina 3-(3-(4-(quinolin-2- 27 ilmetoxi)benzil)isoxazo l-5-il)piridin-2-amina 3-(3-(4-(pirimidin-2- ilmetoxi)benzil) 28 isoxazol-5-il)piridin- 2-amina 3-(3-(4-((5- metilpirimidin-2- 29 il)metoxi)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 2-amina 3-(3-(4-(quinoxalin-2- ilmetoxi)benzil) 30 isoxazol-5-il)piridin- 2-amina
Ex.
Estrutura Nome N-(4-((5-(2- aminopiridin-3- 31 il)isoxazol-3- il)metil)benzil)-6- fluoropiridin-2-amina N-(4-((5-(2- aminopiridin-3- 32 il)isoxazol-3- il)metil)benzil) pirimidin-2-amina N-(4-((5-(2- aminopiridin-3- 33 il)isoxazol-3- il)metil)benzil)-2- metilpirimidin-4-amina N-(4-((5-(2- aminopiridin-3- 34 il)isoxazol-3- il)metil)benzil)-4- clorotiazol-2-amina 3-(3-((6-(piridin-2- ilmetoxi)piridin-3- 35 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(piridin-3- ilmetoxi)piridin-3- 36 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-((6-(piridin-4- ilmetoxi)piridin-3- 37 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-((5- metilisoxazol-3- 38 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(2-(piridin-2- il)etoxi)piridin-3- 39 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(tiofen-2- ilmetoxi)piridin-3- 40 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(tiazol-4- ilmetoxi)piridin-3- 41 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(tiazol-2- ilmetoxi)piridin-3- 42 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-((6- (ciclopropilmetoxi) 43 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(oxetan-3- ilmetoxi)piridin-3- 44 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-((1-metil-1H- pirazol-3- 45 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(pirimidin-2- ilmetoxi)piridin-3- 46 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(pirazin-2- ilmetoxi)piridin-3- 47 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(furan-3- ilmetoxi)piridin-3- 48 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-((6-((1-metil-1H- pirazol-4- 49 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-((2- metiltiazol-4- 50 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-((5- fluoropiridin-2- 51 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-((2- metilfuran-3- 52 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(oxazol-2- ilmetoxi)piridin-3- 53 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-((6-((3- fluoropiridin-4- 54 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(1-(piridin-2- il)etoxi)piridin-3- 55 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(1-(2- fluorofenil)etoxi) 56 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6- (ciclobutilmetoxi) 57 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 5-((5-(2-aminopiridin- 3-il)isoxazol-3- 58 il)metil)-N- fenilpiridin-2-amina 5-((5-(2-aminopiridin- 3-il)isoxazol-3- 59 il)metil)-N-(3- fluorofenil)piridin-2- amina
Ex.
Estrutura Nome 5-((5-(2-aminopiridin- 3-il)isoxazol-3- 60 il)metil)-N-(2- fluorofenil)piridin-2- amina 3-(3-((6- (benziltio)piridin-3- 61 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 2-((4-((4-(piridin-3- il)-1H-pirazol-1- 62 il)metil)benzil)oxi) piridina 3-(1-((6-fenoxipiridin- 63 3-il)metil)-1H-pirazol- 4-il)piridin-2-amina 2-fenoxi-5-((4- (piridin-3-il)-1H- 64 pirazol-1- il)metil)piridina 2-(benziloxi)-5-((4- (piridin-3-il)-1H- 65 pirazol-1- il)metil)piridina 2-(feniltio)-5-((4- (piridin-3-il)-1H- 66 pirazol-1- il)metil)piridina
Ex.
Estrutura Nome 3-(1-((6- (feniltio)piridin-3- 67 il)metil)-1H-pirazol-4- il)piridin-2-amina 5-(1-((6- (benziloxi)piridin-3- 68 il)metil)-1H-pirazol-4- il)piridin-2-amina 3-(3-(4-((2- fluoropiridin-3- 69 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 2-amina 3-(3-(4-(((2- fluoropiridin-4- 70 il)amino)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 2-amina 4-((5-((5-(2- aminopiridin-3- il)isoxazol-3- 71 il)metil)piridin-2- il)oxi)-2,5- dimetilfuran-3(2H)-ona
Ex.
Estrutura Nome 5-((5-(2-aminopiridin- 3-il)isoxazol-3- 72 il)metil)-N-(2,3- difluorofenil)piridin- 2-amina 3-(3-((6-(furan-2- ilmetoxi)piridin-3- 73 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 5-((5-(2-aminopiridin- 3-il)isoxazol-3- 74 il)metil)-N-(2- fluorobenzil)piridin-2- amina 3-(3-((6-(2,4- difluorofenoxi)piridin- 75 3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 4-(((5-((5-(2- aminopiridin-3- il)isoxazol-3- 76 il)metil)piridin-2- il)oxi)metil) benzonitrila 3-(3-((6-(2- fluorofenotoxi)piridin- 77 3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-((6- fenetoxipiridin-3- 78 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(4- fluorofenotoxi)piridin- 79 3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-((3- fluorobenzil)oxi) 80 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(3,5- difluorofenoxi) 81 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-((4- metiltiazol-2- 82 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-((2- cloropiridin-4- 83 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-((6-((3,5- difluorobenzil)oxi) 84 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-((3- clorobenzil)oxi) 85 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((2-((3- fluorobenzil)oxi) 86 piridin-4- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-((3-cloro-5- fluorobenzil)oxi) 87 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((2- ((fenoxipiridin-4- 88 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-((6-((3- fluorobenzil)oxi) 89 piridin-2- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-((2- fluorobenzil)oxi) 90 piridin-2- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(3- fluorofenotoxi) 91 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-((4- cloropiridin-2- 92 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-(4-((((1H-pirazol- 5-il)metil)amino)metil) 93 benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
Ex.
Estrutura Nome 2-((4-((5-(2- aminopiridin-3- 94 il)isoxazol-3- il)metil)benzil)amino) acetonitrila 3-(3-(4-((((tetra- hidro-2H-piran-4- 95 il)metil)amino)metil) benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-((4-((5-(2- aminopiridin-3- 96 il)isoxazol-3- il)metil)benzil)amino) azepan-2-ona 3-(3-(4- 97 Vinilbenzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina formato de 2-((4-((5- (2-aminopiridin-3- 98 il)isoxazol-3- il)metil)fenetil)tio) etila (E)-3-(3-(4-(2-ciclo- hexilvinil)benzil) 99 isoxazol-5-il)piridin- 2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-(4-(2-ciclo- hexiletil)benzil) 100 isoxazol-5-il)piridin- 2-amina 3-(1-((6- (benziloxi)piridin-3- 101 il)metil)-1H-pirazol-4- il)piridin-2-amina (1-(4-((5-(2- aminopiridin-3- 102 il)isoxazol-3- il)metil)benzil)-1H- pirazol-4-il)metanol 3-(3-(4-((3- propilfenoxi)metil) 103 benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-(4-((3,4- dimetoxifenoxi)metil) 104 benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-(4-((piridin-3- iloxi)metil)benzil) 105 isoxazol-5-il)piridin- 2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-(4-(((2- fluorofenil)amino)metil 106 )benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-(4-(((3- fluorofenil)amino) 107 metil)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina 3-(3-(4-(((2,3- difluorofenil)amino) 108 metil)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina 3-(3-(4-((4- metoxibenzil)oxi) 109 benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-(4-(piridin-2- 110 iloxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina 3-(3-(4-((6- fluoropiridin-2- 111 il)oxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina 3-(3-(4-(tiazol-2- 112 ilmetoxi)benzil)isoxazo l-5-il)piridin-2-amina
Ex.
Estrutura Nome 4-((4-((5-(2- aminopiridin-3- 113 il)isoxazol-3- il)metil)fenoxi)metil)b enzonitrila 3-(3-(4-((5- metilpiridin-3- 114 il)metoxi)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 2-amina 3-(3-(4-((5- fluoropiridin-3- 115 il)metoxi)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 2-amina 3-(3-(4-((6- fluoropiridin-3- 116 il)metoxi)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 2-amina 3-(3-(4-((2- cloropiridin-4- 117 il)metoxi)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 2-amina
Ex.
Estrutura Nome 6-((4-((5-(2- aminopiridin-3- 118 il)isoxazol-3- il)metil)fenoxi)metil) picolinonitrila 1-óxido de 3-(4-((5-(2- aminopiridin-3- 119 il)isoxazol-3- il)metil)fenoxi) pirazina 3-(3-(4-(furan-3- 120 ilmetil)benzil)isoxazol -5-il)piridin-2-amina 3-(3-(4-(furan-2- 121 ilmetil)benzil)isoxazol -5-il)piridin-2-amina 3-(3-(4-((5-metilfuran- 2-il)metil)benzil) 122 isoxazol-5-il)piridin- 2-amina 3-(3-(4-((2,5-di- hidrofuran-3- 123 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-(4-((5- fluorofuran-2- 124 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 2-amina 3-(3-((2- (benziltio)pirimidin-5- 125 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 1-(4-((5-(2- aminopiridin-3- 126 il)isoxazol-3- il)metil)benzil)piridin -2(1H)-ona 3-(3-((6-((2- fluorobenzil)oxi) 127 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-((2- (trifluorometil)benzil) 128 oxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-((6-((5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-8- 129 il)oxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(3- fluorofenoxi)piridin-3- 130 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(2- fluorofenoxi)piridin-3- 131 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-(4- (benziloxi)benzil) 132 isoxazol-5-il)piridina- 2,6-diamina 3-(3-(4-(tiazol-2- ilmetoxi)benzil) 133 isoxazol-5-il)piridina- 2,6-diamina 3-(3-(4-((6- fluoropiridin-2- 134 il)oxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridina-2,6- diamina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-(4-((3-metilbut-2- en-1- 135 il)oxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridina-2,6- diamina 3-(3-(4- ((fenilamino)metil) 136 benzil)isoxazol-5- il)piridina-2,6-diamina 3-(3-(4-(((6- fluoropiridin-2- 137 il)oxi)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 2-amina 3-(3-(4-((3- fluorobenzil)oxi) 138 benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-(4-(piridin-4- ilmetoxi)benzil) 139 isoxazol-5-il)piridin- 2-amina 3-(3-(4-(piridin-2- 140 ilmetoxi)benzil)isoxazo l-5-il)piridin-2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-(4-((2- fluorobenzil)oxi) 141 benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6- (benziloxi)piridin-3- 142 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-fenoxipiridin- 143 3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-(4- (fenilamino)benzil) 144 isoxazol-5-il)piridin- 2-amina N-(4-((5-(2- aminopiridin-3- il)isoxazol-3- 145 il)metil)benzil)-1H- benzo[d]imidazol-2- amina 3-(3-((2-(3- fluorofenotoxi)piridin- 146 4-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-((6-(3- fluorofenotoxi)piridin- 147 2-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((2- (benziloxi)piridin-4- 148 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((2-((2- fluorobenzil)oxi)piridi 149 n-4-il)metil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina 3-(3-((2- (ciclopropilmetoxi)piri 150 din-4- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-(4-((6- (trifluorometil)piridin 151 -2-il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 2-amina 3-(3-(4-((1-metil-1H- pirazol-3- 152 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 2-amina
Ex.
Estrutura Nome 5-((5-(2-aminopiridin- 3-il)isoxazol-3- 153 il)metil)-N-(4- fluorobenzil)piridin-2- amina 3-(3-((6-((2- fluoropiridin-4- 154 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(2-(4- metiltiazol-5- 155 il)etoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(2-(1H- pirazol-1- 156 il)etoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(prop-2-in-1- iloxi)piridin-3- 157 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-((6-(2,4,5- trifluorofenotoxi) 158 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(2-cloro-6- fluorofenotoxi)piridin- 159 3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(4- fluorofenoxi)piridin-3- 160 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(3- clorofenoxi)piridin-3- 161 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-((3- fluoropiridin-2- 162 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(2-metil-2- fenilpropoxi)piridin-3- 163 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-((6-(naftalen-1- ilmetoxi)piridin-3- 164 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-((2- metoxipiridin-4- 165 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-((3-metilbut- 2-en-1-il)oxi)piridin- 166 3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-(4-(((3,5- difluorofenil)amino) 167 metil)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina 3-(3-(4-((2- fluorofenoxi)metil) 168 benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-(4-((3- fluorofenoxi)metil) 169 benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-(4-((1H-indazol-1- 170 il)metil)benzil)isoxazo l-5-il)piridin-2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-(4-((2H-indazol-2- 171 il)metil)benzil)isoxazo l-5-il)piridin-2-amina hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((6- fluoropiridin-2- 172 il)oxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4- 173 (benziloxi)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6- (benziloxi)piridin-3- 174 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(2- fluorofenoxi)piridin-3- 175 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(3,5- difluorofenoxi)piridin- 176 3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(furan-2- 177 ilmetil)benzil)isoxazol -5-il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((2- fluoropiridin-4- 178 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6- (ciclobutilmetoxi) 179 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((5- metilfuran-2- 180 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((2- cloropiridin-4- 181 il)metoxi)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((3- fluorobenzil)oxi) 182 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6- (piridin-4- 183 ilmetoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6- (piridin-2- 184 ilmetoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila 3-(3-(4- (benziloxi)benzil)isoxa 185 zol-5-il)piridin-2- amina 3-(3-((6- (feniltio)piridin-3- 186 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-((4- fluorobenzil)oxi) 187 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(2- fenilazetidin-1- 188 il)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-(4-((2,5- difluorofenoxi)metil) 189 benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-(4-((2,3,5- trifluorofenoxi)metil) 190 benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (4-((5-(2-aminopiridin- 3-il)isoxazol-3- 191 il)metil)fenil)(fenil)m etanona 3-(3-(4-((5-fluoro-2- metoxifenoxi)metil) 192 benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-(4-(((2,3,4- trifluorofenil)amino) 193 metil)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina (E)-3-(3-(4-(3- fenilprop-1-en-1- 194 il)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
Ex. Estrutura Nome 3-(3-((6-((2- bromopiridin-4- Br 195 N O N N O
N il)metoxi)piridin-3- NH2 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-(4-(((2,5- difluorofenil)amino) 196 metil)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(3- fluorofenoxi)piridin-3- 197 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila 3-(3-(4-(((3,5- difluoro-2- 198 metoxifenil)amino) metil)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina 3-(3-(4-((1H-1,2,4- triazol-1- 199 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-(4-((4H-1,2,4- triazol-4- 200 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 2-amina 3-(3-(4-(((3-fluoro-5- metoxifenil)amino) 201 metil)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(2-(1H-1,2,4- triazol-1- 202 il)etoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-(4-(piridin-2- 203 il)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-(4-(piridin-4- 204 il)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(4- fluorofenil)piridin-3- 205 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-((6-(imidazo[1,2- ona]piridin-7- 206 ilmetoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-((5-fluoro-2- metoxipiridin-4- 207 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-(4-(3- fluorobenzil)benzil) 208 isoxazol-5-il)piridin- 2-amina 2-(3-(4-((5-(2- aminopiridin-3- 209 il)isoxazol-3- il)metil)benzil)fenil) propan-2-ol 3-(3-((6-((2-cloro-3- fluoropiridin-4- 210 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
Ex.
Estrutura Nome N-(3-(4-((5-(2- aminopiridin-3- 211 il)isoxazol-3- il)metil)benzil)fenil) metanossulfonamida 3-(3-(4-(3,5- difluorobenzil)benzil)i 212 soxazol-5-il)piridin-2- amina 3-(3-((6-(3- fenilpropoxi)piridin-3- 213 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(3-(4- (benziloxi)fenil) 214 propoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(2,2- difeniletoxi)piridin-3- 215 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-(4-(3-fluoro-5- metoxibenzil)benzil) 216 isoxazol-5-il)piridin- 2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-((6-((3-metil-4- (2,2,2- trifluoroetoxi)piridin- 217 2-il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-((3- cloropiridin-4- 218 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-((2,6- dicloropiridin-4- 219 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-((2- clorotiazol-4- 220 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-((5- clorotiofen-2- 221 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-((6-((6- cloropiridin-2- 222 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-((6- bromopiridin-2- 223 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-((5-((5-(2- aminopiridin-3- 224 il)isoxazol-3- il)metil)piridin-2- il)oxi)propanonitrila 3-(3-((6-(but-3-in-1- iloxi)piridin-3- 225 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-((6- fluoropiridin-2- 226 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6- morfolinopiridin-3- 227 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
Ex. Estrutura Nome 3-(3-(4- (morfolinossulfonil) 228 benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(2- fenilpirrolidin-1- 229 il)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(piperidin-1- il)piridin-3- 230 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-(4-(((3- azidofenil)amino)metil) 231 benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 4-((4-((5-(2- aminopiridin-3-
H N il)isoxazol-3- 232 N O N
N NH NH2 il)metil)benzil)amino)-
O 5-fluoropirimidin- 2(1H)-ona (E)-3-(3-(4-(3- fluorostiril)benzil) 233 isoxazol-5-il)piridin- 2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-(4-((6- cloropiridin-2- 234 il)oxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina 3-(3-(4-((3- fluoropiridin-2- 235 il)oxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina 3-(3-(4-((5-cloro-3- fluoropiridin-2- 236 il)oxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina 5-((5-(2-aminopiridin- 3-il)isoxazol-3- 237 il)metil)-N-(2,6- difluorofenil)piridin- 2-amina 5-((5-(2-aminopiridin- 3-il)isoxazol-3- 238 il)metil)-N-(3,5- difluorofenil)piridin- 2-amina 3-(3-(4-((4,6- difluoropiridin-2- 239 il)oxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-(4-((4- clorotiazol-2- 240 il)oxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina 3-(3-(4-((3,5,6- trifluoropiridin-2- 241 il)oxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina 3-(3-(4-((3,5- difluoropiridin-2- 242 il)oxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina 3-(3-(4-(pirimidin-2- 243 iloxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina 5-((5-(2-aminopiridin- 3-il)isoxazol-3- 244 il)metil)-N-(2,5- difluorofenil)piridin- 2-amina 5-((5-(2-aminopiridin- 3-il)isoxazol-3- 245 il)metil)-N-(2,3,4- trifluorofenil)piridin- 2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-(4-((5- fluoropiridin-2- 246 il)oxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina 3-(3-((6- (ciclopropilmetoxi)-5- 247 fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((2-(3,5- difluorofenoxi) 248 pirimidin-5- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((2-((3- fluorobenzil)oxi) 249 pirimidin-5- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 5-((5-(2-aminopiridin- 3-il)isoxazol-3- 250 il)metil)-3-fluoro-N- (2-fluorofenil)piridin- 2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-((5-fluoro-6-((3- fluorobenzil)oxi) 251 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((6-(3,5- difluorofenoxi)-5- 252 fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 5-((5-(2-aminopiridin- 3-il)isoxazol-3- 253 il)metil)-N-(2,6- difluorofenil)-3- fluoropiridin-2-amina 3-(3-((5-fluoro-6-(2- fluorofenoxi)piridin-3- 254 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((5-fluoro-6- fenoxipiridin-3- 255 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-((5-fluoro-6-(3- fluorofenoxi)piridin-3- 256 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
Ex.
Estrutura Nome 3-(3-((6-(benziloxi)-5- fluoropiridin-3- 257 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-(3-fluoro-4-((6- fluoropiridin-2- 258 il)oxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina 3-(3-(3-fluoro-4- (pirimidin-2- 259 iloxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina 3-(3-((5-fluoro-6-((2- fluorobenzil)oxi) 260 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-(4-((2,6- difluoropiridin-4- 261 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 2-amina hidrogenofosfato de (2- amino-3-(1-(4- 262 (benziloxi)benzil)-1H- pirazol-4-il)piridin-1- io-1-il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (3- (1-(4-((piridin-2- 263 iloxi)metil)benzil)-1H- pirazol-4-il)piridin-1- io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(1-((6- fenoxipiridin-3- 264 il)metil)-1H-pirazol-4- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (3- (1-((6-fenoxipiridin-3- 265 il)metil)-1H-pirazol-4- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (3- (1-((6- (benziloxi)piridin-3- 266 il)metil)-1H-pirazol-4- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (3- (1-((6- (feniltio)piridin-3- 267 il)metil)-1H-pirazol-4- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(1-((6- (feniltio)piridin-3- 268 il)metil)-1H-pirazol-4- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-5-(1-((6- (benziloxi)piridin-3- 269 il)metil)-1H-pirazol-4- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((3- propilfenoxi)metil) 270 benzil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (3- (3-(4-((1H-pirazol-1- il)metil)benzil) 271 isoxazol-5-il)-2- aminopiridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((3,4- dimetoxifenoxi)metil) 272 benzil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4- 273 (cianometil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4- ((piridin-3- 274 iloxi)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((3- fluorobenzil)oxi) 275 benzil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(piridin- 276 4-ilmetoxi)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(piridin- 277 2-ilmetoxi)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((2- fluorobenzil)oxi) 278 benzil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((4- metoxibenzil)oxi) 279 benzil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((5- metilisoxazol-3- 280 il)metoxi)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(piridin- 2- 281 iloxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(tiazol- 282 2-ilmetoxi)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6- fenoxipiridin-3- 283 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((4- 284 cianobenzil)oxi)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4- (quinolin-2- 285 ilmetoxi)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4- (pirimidin-2- 286 ilmetoxi)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((5- metilpiridin-3- 287 il)metoxi)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((ciclo- 288 hexiloxi)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4- ((naftalen-1- 289 iloxi)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(((4- cloronaftalen-1- 290 il)oxi)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4- 291 (fenilamino)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((5- metilpirimidin-2- 292 il)metoxi)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((5- fluoropiridin-3- 293 il)metoxi)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2,6-diamino-3-(3-(4- 294 (benziloxi)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila
Ex. Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4- 295 benzilbenzil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2-
O amino-3-(3-(4-(furan-3- 296 N O N ilmetil)benzil) O NH2 O P OH isoxazol-5-il)piridin- O- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(((6- fluoropiridin-2- 297 il)oxi)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2,6-diamino-3-(3-(4- ((fenilamino)metil) 298 benzil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((2- oxopiridin-1(2H)- 299 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2,6-diamino-3-(3-(4- (tiazol-2- 300 ilmetoxi)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2,6-diamino-3-(3-(4- ((6-fluoropiridin-2- 301 il)oxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2,6-diamino-3-(3-(4- ((3-metilbut-2-en-1- 302 il)oxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((6- fluoropiridin-3- 303 il)metoxi)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila
Ex. Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-
N O N O (quinoxalin-2-
N 304 O NH2 N
O P OH ilmetoxi)benzil) O- isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((6- cianopiridin-2- 305 il)metoxi)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((4- ciano-1H-pirazol-1- 306 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((4- fluoro-1H-pirazol-1- 307 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((4- (hidroximetil)-1H- 308 pirazol-1- il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((4- (trifluorometil)-1H- 309 pirazol-1- il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6- (feniltio)piridin-3- 310 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((1- oxidopirazin-3- 311 il)oxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(piridin- 3- 312 ilmetil)benzil)isoxazol -5-il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (3- (3-(4-((1H-pirazol-4- il)metil)benzil) 313 isoxazol-5-il)-2- aminopiridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((1- metil-1H-pirazol-4- 314 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((1-etil- 1H-pirazol-4- 315 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (3- (3-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5- ona]piridin-6- 316 ilmetil)benzil) isoxazol-5-il)-2- aminopiridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6- (piridin-3- 317 ilmetoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((5- metilisoxazol-3- 318 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((2- (benziltio)pirimidin-5- 319 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4- (isoxazol-4- 320 ilmetil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((6- fluoropiridin-2- 321 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(2- (piridin-2- 322 il)etoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((2- fluorobenzil)oxi) 323 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex. Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((2- (trifluorometil)benzil) 324 oxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(tiofen-
S N O N N O 2-ilmetoxi)piridin-3- 325 O NH2
O P OH il)metil)isoxazol-5- O- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(tiazol- 4-ilmetoxi)piridin-3- 326 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(((2- fluorofenil)amino) 327 metil)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex. Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(((3- fluorofenil)amino) 328 metil)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(((6- fluoropiridin-2- 329 il)amino)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(tiazol-
N O N N O 2-ilmetoxi)piridin-3-
N 330 O NH2
O P OH il)metil)isoxazol-5- O- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6- (ciclopropilmetoxi) 331 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(oxetan- 3-ilmetoxi)piridin-3- 332 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((1- metil-1H-pirazol-3- 333 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((1- isobutil-1H-pirazol-4- 334 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(((2,3- difluorofenil)amino) 335 metil)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4- (ciclopent-1-en-1- 336 ilmetil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4- 337 fenetilbenzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (3- (3-(4-(((1,2,4- tiadiazol-5- 338 il)amino)metil)benzil) isoxazol-5-il)-2- aminopiridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (3- (3-(4-((((1H-pirazol-5- il)metil)amino)metil) 339 benzil)isoxazol-5-il)- 2-aminopiridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4- (((cianometil)amino) 340 metil)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6- (pirimidin-2- 341 ilmetoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6- (pirazin-2- 342 ilmetoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(furan- 3-ilmetoxi)piridin-3- 343 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex. Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((1- metil-1H-pirazol-4- 344 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((2- metiltiazol-4- 345 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((5-
N fluoropiridin-2-
N O N N O 346 O NH2 F il)metoxi)piridin-3-
O P OH O- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((2- metilfuran-3- 347 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(oxazol- 2-ilmetoxi)piridin-3- 348 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((3- fluoropiridin-4- 349 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4- ((((tetra-hidro-2H- piran-4- 350 il)metil)amino)metil) benzil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4- ((pirimidin-2- 351 ilamino)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (3- (3-(4-(((1H- pirrolo[2,3-b]piridin- 5- 352 il)amino)metil)benzil) isoxazol-5-il)-2- aminopiridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(((2- oxoazepan-3- 353 il)amino)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(((2- metilpirimidin-4- 354 il)amino)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(((4- clorotiazol-2- 355 il)amino)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (3- (3-(4-(((1H- benzo[d]imidazol-2- 356 il)amino)metil)benzil) isoxazol-5-il)-2- aminopiridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((2,5-di- hidrofuran-3- 357 il)metil)benzil)isoxazo l-5-il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(1- (piridin-2- 358 il)etoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(1-(2- fluorofenil)etoxi) 359 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex. Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((2- fluoropiridin-4- 360 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((5- fluorofuran-2- 361 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6- ((5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-8- 362 il)oxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6- (fenilamino)piridin-3- 363 N+ O N N N
H O NH2 il)metil)isoxazol-5-
O P OH O- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((3- fluorofenil)amino) 364 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((2,5- dimetil-4-oxo-4,5-di- hidrofuran-3- 365 il)oxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4- (hidroxi(fenil)metil) 366 benzil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((2- fluorofenil)amino) 367 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6- (benziltio)piridin-3- 368 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((4- fluorobenzil)oxi) 369 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((2,3- difluoropiridin-4- 370 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4- (pirimidin-5- 371 ilmetil)benzil)isoxazol -5-il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex. Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((2,3- difluorofenil)amino)
F 372 N+ O N N N H piridin-3-
F O NH2
O P OH O- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(furan- 2-ilmetoxi)piridin-3- 373 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4- 374 vinilbenzil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(2-((2- (formiloxi)etil)tio) 375 etil)benzil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex. Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((2-
N fluoropiridin-3- 376 N+ O N
F O NH2 il)metil)benzil)
O P OH O- isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((2- fluorobenzil)amino) 377 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(2,4- difluorofenoxi)piridin- 378 3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((4- cianobenzil)oxi)piridin 379 -3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(2- fluorofenoxi)piridin-3- 380 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(2- fluorofenotoxi)piridin- 381 3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6- fenetoxipiridin-3- 382 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(4- fluorofenotoxi)piridin- 383 3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((4- metiltiazol-2- 384 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((2- cloropiridin-4- 385 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(((2- fluoropiridin-4- 386 il)amino)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (E)-(2-amino-3-(3-(4- (2-ciclo- 387 hexilvinil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((3,5- difluorobenzil)oxi) 388 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((3- clorobenzil)oxi) 389 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((2-((3- fluorobenzil)oxi) 390 piridin-4- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de 2- amino-3-(3-(4-(2-ciclo- 391 hexiletil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((3- cloro-5- fluorobenzil)oxi) 392 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((2- fenoxipiridin-4- 393 il)metil) isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((3- fluorobenzil)oxi) 394 piridin-2- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((2- fluorobenzil)oxi) 395 piridin-2- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(3- fluorofenotoxi) 396 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((4- cloropiridin-2- 397 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((2-(3- fluorofenotoxi)piridin- 398 4-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(3- fluorofenotoxi)piridin- 399 2-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex. Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((2- (benziloxi)piridin-4- 400 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((2-((2- fluorobenzil)oxi)piridi 401 n-4-il)metil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((2- N (ciclopropilmetoxi)
O O 402 N+ piridin-4- NH2
O il)metil)isoxazol-5-
O P OH O- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((6- (trifluorometil) 403 piridin-2- il)metil)benzil)isoxazo l-5-il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((1- metil-1H-pirazol-3- 404 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((4- fluorobenzil)amino) 405 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(2-(4- metiltiazol-5- 406 il)etoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (3- (3-((6-(2-(1H-pirazol- 1-il)etoxi)piridin-3- 407 il)metil)isoxazol-5- il)-2-aminopiridin-1- io-1-il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(2- fenilazetidin-1- 408 il)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(prop-2- in-1-iloxi)piridin-3- 409 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(2,4,5- trifluorofenotoxi) 410 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(2- cloro-6-fluorofenotoxi) 411 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(4- fluorofenoxi)piridin-3- 412 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(3- clorofenoxi)piridin-3- 413 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((3- fluoropiridin-2- 414 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(2- metil-2- 415 fenilpropoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6- (naftalen-1- 416 ilmetoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((2- metoxipiridin-4- 417 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((3- metilbut-2-en-1- 418 il)oxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(((3,5- difluorofenil)amino) 419 metil)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((2- fluorofenoxi)metil) 420 benzil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((3- fluorofenoxi)metil) 421 benzil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (3- (3-(4-((1H-indazol-1- il)metil)benzil) 422 isoxazol-5-il)-2- aminopiridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (3- (3-(4-((2H-indazol-2- il)metil)benzil) 423 isoxazol-5-il)-2- aminopiridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((2,5- difluorofenoxi)metil) 424 benzil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((2,3,5- trifluorofenoxi)metil) 425 benzil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4- 426 benzoilbenzil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((5- fluoro-2- 427 metoxifenoxi)metil) benzil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(((2,3,4- trifluorofenil)amino) 428 metil)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (E)-(2-amino-3-(3-(4- (3-fenilprop-1-en-1- 429 il)benzil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((2- bromopiridin-4- 430 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(((2,5- difluorofenil)amino) 431 metil)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex. Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(((3,5- O difluoro-2-
N 432 N+ O N metoxifenil)amino) O NH2 O P OH F metil)benzil)isoxazol- O- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (3- (3-(4-((1H-1,2,4- triazol-1- 433 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)-2- aminopiridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (3- (3-(4-((4H-1,2,4- triazol-4- 434 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)-2- aminopiridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(((3- fluoro-5- 435 metoxifenil)amino) metil)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (3- (3-((6-(2-(1H-1,2,4- triazol-1- 436 il)etoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)-2-aminopiridin-1- io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(piridin- 437 2-il)benzil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(piridin- N + O N 438 N 4-il)benzil)isoxazol-5- O NH2 O P OH il)piridin-1-io-1- O- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(4- fluorofenil)piridin-3- 439 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6- (imidazo[1,2- ona]piridin-7- 440 ilmetoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((5- fluoro-2-metoxipiridin- 441 4-il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(3- 442 fluorobenzil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(3-(2- hidroxipropan-2- 443 il)benzil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((2- cloro-3-fluoropiridin- 444 4-il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(3- (metilsulfonamido) 445 benzil)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(3,5- 446 difluorobenzil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(3- fenilpropoxi)piridin-3- 447 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(3-(4- (benziloxi)fenil) 448 propoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(2,2- difeniletoxi)piridin-3- 449 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(3- fluoro-5- 450 metoxibenzil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((3- metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin- 451 2-il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((3- cloropiridin-4- 452 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((2,6- dicloropiridin-4- 453 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((2- clorotiazol-4- 454 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((5- clorotiofen-2- 455 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((6- cloropiridin-2- 456 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((6- bromopiridin-2- 457 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(2- cianoetoxi)piridin-3- 458 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(but-3- in-1-iloxi)piridin-3- 459 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex. Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((6- fluoropiridin-2- 460 il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6- N+ O N N N morfolinopiridin-3- 461 O NH2 O
O P OH il)metil)isoxazol-5- O- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4- (morfolinossulfonil) 462 benzil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(2- fenilpirrolidin-1- 463 il)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6- (piperidin-1- 464 il)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(((3- azidofenil)amino)metil) 465 benzil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(((5- fluoro-2-oxo-1,2-di- 466 hidropirimidin-4- il)amino)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila hidrogenofosfato de (E)-(2-amino-3-(3-(4- 467 (3-fluorostiril)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila
Ex. Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((6- cloropiridin-2- 468 il)oxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((3-
N fluoropiridin-2- 469 N+ O N O
F O NH2 il)oxi)benzil)isoxazol-
O P OH O- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((5- cloro-3-fluoropiridin- 470 2- il)oxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((2,6- difluorofenil)amino) 471 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((3,5- difluorofenil)amino) 472 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((4,6- difluoropiridin-2- 473 il)oxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((4- clorotiazol-2- 474 il)oxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((3,5,6- trifluoropiridin-2- 475 il)oxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((3,5- difluoropiridin-2- 476 il)oxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4- (pirimidin-2- 477 iloxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((2,5- difluorofenil)amino) 478 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((2,3,4- trifluorofenil)amino) 479 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((5- fluoropiridin-2- 480 il)oxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6- (ciclopropilmetoxi)-5- 481 fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((2-(3,5- difluorofenoxi) 482 pirimidin-5- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((2-((3- fluorobenzil)oxi) 483 pirimidin-5- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((5-fluoro- 6-((2- fluorofenil)amino) 484 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((5-fluoro- 6-((3-fluorobenzil)oxi) 485 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(3,5- difluorofenoxi)-5- 486 fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-((2,6- difluorofenil)amino)-5- 487 fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex.
Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((5-fluoro- 6-(2- 488 fluorofenoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((5-fluoro- 6-fenoxipiridin-3- 489 il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((5-fluoro- 6-(3- 490 fluorofenoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6- (benziloxi)-5- 491 fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila
Ex. Estrutura Nome hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(3-fluoro-4- ((6-fluoropiridin-2- 492 il)oxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(3-fluoro-4- (pirimidin-2- 493 iloxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((5-fluoro- 6-((2-fluorobenzil)oxi) 494 piridin-3- il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1- il)metila hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((2,6- difluoropiridin-4- 495 il)metil)benzil) isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila Outras Formas de Compostos Reveladas no Presente Documento Isômeros/Estereoisômeros
[0252] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento existem como isômeros geométricos.
Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento possuem uma ou mais ligações duplas.
Os compostos apresentados no presente documento incluem todos os isômeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E) e zusammen (Z) bem como as misturas correspondentes dos mesmos.
Em algumas situações, os compostos descritos no presente documento possuem um ou mais centros quirais e cada centro existe na configuração R ou na configuração S.
Os compostos descritos no presente documento incluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas, bem como as misturas correspondente das mesmas.
Em modalidades adicionais dos compostos e métodos no presente documento fornecidos, as misturas de enantiômeros e/ou diastereoisômeros, resultantes de uma única etapa preparativa, combinação, ou interconversão são úteis para as aplicações no presente documento descritas.
Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como seus estereoisômeros individuais reagindo uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separando os diastereômeros e recuperando os enantiômeros opticamente puros.
Em algumas modalidades, complexos dissociáveis são preferenciais.
Em algumas modalidades, os diastereômeros têm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade, etc.) e são separados tirando vantagem destas dissimilaridades.
Em outras modalidades, os diastereômeros são separados por técnicas de separação/resolução baseadas em diferenças na solubilidade. Em algumas modalidades, o enantiômero opticamente puro é, então, recuperado, juntamente com o agente de resolução. Compostos marcados
[0253] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento existem nas suas formas isotopicamente marcadas. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento incluem métodos de tratamento de doenças através da administração de tais compostos isotopicamente marcados. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento incluem métodos de tratamento de doenças através da administração de tais compostos isotopicamente marcados como composições farmacêuticas. Dessa forma, em algumas modalidades, os compostos divulgados no presente documento incluem compostos marcados isotopicamente, que são idênticos aos no presente documento citados, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrados na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da Fórmula (I), (II) ou (III) ou um solvato ou estereoisômero do mesmo, incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, óxido, fósforo, enxofre, flúor e cloro, como 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 180, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl, respectivamente. Compostos descritos no presente documento, e os metabólitos, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, pró-fármacos, solvato, hidratos ou derivados dos mesmos que contêm os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo dessa invenção. Certos compostos isotopicamente marcados descritos no presente documento, por exemplo, aqueles nos quais os isótopos radioativos como 3H e 14C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou fármaco. Os isótopos tritiados, isto é, 3H e carbono 14, isto é, 14C, são particularmente preferenciais por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos pesados tais como deutério, isto é, 2H, produz certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento da meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos. Em algumas modalidades, o composto isotopicamente marcado ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisômero do mesmo é preparado por qualquer método adequado.
[0254] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são marcados por outros meios, incluindo, mas não se limitando a, o uso de cromóforos ou frações fluorescentes, marcações bioluminescentes ou marcações quimioluminescentes. Pró-fármacos
[0255] “Pró-fármaco” se destina a indicar um composto que é, em algumas modalidades, convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise em um composto biologicamente ativo descrito no presente documento. Assim, o termo "pró- fármaco" se refere a um precursor de um composto biologicamente ativo que é farmaceuticamente aceitável. Um pró-fármaco é tipicamente inativo quando administrado a um indivíduo, mas é convertido in vivo em um composto ativo, por exemplo, por hidrólise. O composto de pró-fármaco muitas vezes oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido ou liberação atrasada em um organismo de mamífero (consulte, por exemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). Os pró-fármacos são entregues através de quaisquer métodos conhecidos descritos no presente documento, incluindo, porém sem limitação, por via oral, por via intravenosa, por via intraperitoneal ou outro método de administração conhecida por aquele versado na técnica.
[0256] Uma discussão de pró-fármacos é fornecida em Higuchi, T., et al. Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987.
[0257] O termo "pró-fármaco" também se destina a incluir quaisquer veículos covalentemente ligados, que liberam o composto ativo in vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um indivíduo mamífero. Os pró-fármacos de um composto ativo, como descrito no presente documento, são preparados pela modificação de grupos funcionais presentes no composto ativo de tal modo que as modificações sejam clivadas, em manipulação de rotina ou in vivo, para o composto ativo parental. Os pró-fármacos incluem compostos em que um grupo hidroxi, amino ou mercapto é ligado a qualquer grupo que, quando o pró-fármaco do composto ativo é administrado a um indivíduo mamífero, se cliva para formar um grupo hidroxi livre, amino livre ou mercapto livre, respectivamente. Em algumas modalidades, os pró- fármacos incluem qualquer grupo ligado a um heteroátomo,
como o nitrogênio de uma piridina que é clivada in vivo para formar o composto ativo ou metabólito do mesmo. Os exemplos de pró-fármacos incluem, mas não são limitados a, derivados de acetato, formato, fosfato e benzoato de grupos funcionais de álcool ou amina em compostos ativos e similares.
[0258] Em algumas modalidades, um pró-fármaco é um sal. Em algumas modalidades, um pró-fármaco é um sal de fosfato. Em algumas modalidades, o pró-fármaco é um sal de fosfato de alquila. Em algumas modalidades, o pró-fármaco é um sal heteroaromático alquilado. Em algumas modalidades, o pró- fármaco é um sal de piridínio. Em algumas modalidades, o pró-fármaco é um sal de alquilfosfato de piridínio. Em algumas modalidades, o pró-fármaco é um sal de metilfosfato de piridínio. Em algumas modalidades, um pró-fármaco compreende um fosfato de alquila ligado a um heteroátomo. Em algumas modalidades, um pró-fármaco compreende um fosfato de alquila ligado a um heteroátomo de um heterociclo.
[0259] O termo “variante isotópica” se refere a um composto que contém uma proporção não natural de um isótopo em um ou mais dentre os átomos que constituem tal composto. Em determinadas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto contém proporções não naturais de um ou mais isótopos, incluindo, porém sem limitação, hidrogênio (1H), deutério (2H), trítio (3H), carbono-11 (11C), carbono-12 (12C), carbono-13 (13C), carbono-14 (14C), nitrogênio-13 (13N), nitrogênio-14 (14N), nitrogênio-15 (15N), oxigênio-14 (14O), oxigênio-15 (15O), oxigênio-16 (16O), oxigênio-17 (17O), oxigênio-18 (18O), flúor-17 (17F), flúor-18 (18F),
fósforo-31 (31P), fósforo-32 (32P), fósforo-33 (33P), enxofre-32 (32S), enxofre-33 (33S), enxofre-34 (34S), enxofre-35 (35S), enxofre-36 (36S), cloro-35 (35Cl), cloro-36 (36Cl), cloro-37 (37Cl), bromo-79 (79Br), bromo-81 (81Br), iodo-123 (123I), iodo-125 (125I), iodo-127 (127I), iodo-129 (129I) e iodo-131 (131I). Em determinadas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto é em uma forma estável, isto é, não radioativa.
Em determinadas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto contém proporções não naturais de um ou mais isótopos, incluindo, porém sem limitação, hidrogênio (1H), deutério (2H), carbono-12 (12C), carbono-13 (13C), nitrogênio-14 (14N), nitrogênio-15 (15N), oxigênio-16 (16O), oxigênio-17 (17O), oxigênio-18 (18O), flúor-17 (17F), fósforo-31 (31P), enxofre-32 (32S), enxofre- 33 (33S), enxofre-34 (34S), enxofre-36 (36S), cloro-35 (35Cl), cloro-37 (37Cl), bromo-79 (79Br), bromo-81 (81Br) e iodo-127 (127I). Em determinadas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto é em uma forma instável, isto é, radioativa.
Em determinadas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto contém proporções não naturais de um ou mais isótopos, incluindo, porém sem limitação, trítio (3H), carbono-11 (11C), carbono-14 (14C), nitrogênio-13 (13N), oxigênio-14 (14O), oxigênio-15 (15O), flúor-18 (18F), fósforo-32 (32P), fósforo-33 (33P), enxofre-35 (35S), cloro- 36 (36Cl), iodo-123 (123I), iodo-125 (125I), iodo-129 (129I) e iodo-131 (131I). Será entendido que, em um composto como fornecido no presente documento, qualquer hidrogênio pode ser 2H, por exemplo ou qualquer carbono pode ser 13C, por exemplo ou qualquer nitrogênio pode ser 15N, por exemplo ou qualquer oxigênio pode ser 18O, por exemplo, quando viável de acordo com o julgamento do elemento versado na técnica. Em determinadas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto contém proporções não naturais de deutério (D). Sais farmaceuticamente aceitáveis
[0260] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento existem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos divulgados no presente documento incluem métodos de tratamento de doenças através da administração de tais sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos divulgados no presente documento incluem métodos de tratamento de doenças através da administração de tais sais como composições farmaceuticamente aceitáveis.
[0261] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento possuem grupos ácidos ou básicos e, portanto, reagem com qualquer um de um número de bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, estes sais são preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos revelados no presente documento, ou separadamente por reação de um composto purificado na sua forma livre com um ácido ou base adequada, e isolando o sal assim formado.
[0262] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles sais preparados pela reação dos compostos descritos no presente documento com um mineral, ácido orgânico ou base inorgânica, tais sais que incluem acetato, acrilato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, bissulfita, brometo, butirato, butin-1,4-dioato, camforato, camforsulfonato,
caproato, caprilato, clorobenzoato, cloreto, citrato, ciclopentanopropionato, decanoato, digluconato, di- hidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, gluco-heptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hexina-1,6-dioato, hidroxibenzoato, γ- hidroxibutirato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2- hidroxietanossulfonato, iodeto, isobutirato, lactato, maleato, malonato, metanossulfonato, mandelato metafosfato, metanossulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato, mono- hidrogenofosfato, 1-naftalenossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, pirossulfato, pirofosfato, propiolato, ftalato, fenilacetato, fenilbutirato, propanossulfonato, salicilato, succinato, sulfato, sulfita, succinato, suberato, sebacato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilatoundeconato e xilenossulfonato.
[0263] Além disso, os compostos descritos no presente documento podem ser preparados como sais farmaceuticamente aceitáveis formado pela reação da forma de base livre do composto com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável, que inclui, porém sem limitação, ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico e similares; e ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico,
ácido p-toluenossulfônico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido arilsulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno- 1-carboxílico, ácido gluco-heptônico, ácido 4,4’- metilenobis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3- fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico , ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicíclico, ácido esteárico e ácido mucônico.
[0264] Em algumas modalidades, esses compostos descritos no presente documento que compreendem um ácido livre reagem com uma base adequada, como o hidróxido, carbonato, bicarbonato, sulfato, de um cátion metálico farmaceuticamente aceitável, com amônia ou com uma amina primária, secundária, terciária ou quaternária orgânica farmaceuticamente aceitável. Os sais representativos incluem os sais alcalinoterrosos ou alcalinos, como lítio, sódio, potássio, cálcio e magnésio e sais de alumínio e similares. Os exemplos ilustrativos de bases incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cloro, carbonato de sódio, N+(C1-4 alquila)4 e similares.
[0265] As aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina e similares. Deve ser entendido que os compostos descritos no presente documento também incluem a quaternização de quaisquer grupos contendo nitrogênio que contêm. Em algumas modalidades, produtos dispersíveis ou solúveis em óleo ou água são obtidos por tal quaternização. Solvatos
[0266] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento existem como solvatos. A invenção fornece métodos de tratamento de doenças por administração de tais solvatos. A invenção fornece ainda métodos para o tratamento de doenças através da administração de tais solvatos como composições farmacêuticas.
[0267] Os solvatos contêm quer quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e, em algumas modalidades, são formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e similares. Hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Solvatos de compostos descritos no presente documento podem ser convenientemente preparados ou formados durante os processos descritos no presente documento. A título de exemplo apenas, os hidratos dos compostos descritos no presente documento podem ser convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, com o uso de solventes orgânicos, incluindo, mas não se limitando a, dioxano, tetra-hidrofurano ou metanol. Além disso, os compostos fornecidos no presente documento podem existir em formas não solvatadas bem como em formas solvatadas. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os efeitos dos compostos e métodos no presente documento fornecidos.
Tautômeros
[0268] Em algumas situações, existem compostos como tautômeros. Os compostos descritos no presente documento incluem todos os tautômeros possíveis dentro das fórmulas no presente documento descritas. Tautômeros são compostos que são interconversíveis por migração de um átomo de hidrogênio, acompanhado por uma comutação de uma ligação única e ligação dupla adjacente. Em disposições de ligação em que a tautomerização é possível, um equilíbrio químico dos tautômeros irá existir. Todas as formas tautoméricas dos compostos reveladas no presente documento são contempladas. A razão exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo a temperatura, o solvente e o pH. Alguns exemplos de interconversões tautoméricas incluem:
H H H H O OH NH2 NH H
N NH2 NH N N N
H Composições Farmacêuticas
[0269] Em certas modalidades, o composto da Fórmula (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ), (IIꞌꞌ), (III), (IIIa) ou (III-B) como descrito no presente documento é administrado como um produto químico puro. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ), (IIꞌꞌ), (III), (IIIa) ou (III-B) descritos no presente documento é combinado com carreador aceitável ou farmaceuticamente adequado (também chamado no presente documento de um excipiente farmaceuticamente adequado (ou aceitável), excipiente fisiologicamente adequado (ou aceitável) ou carreador fisiologicamente adequado (ou aceitável)) selecionado com base em um via escolhida de administração e prática farmacêutica padrão como descrito, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21ª Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA, EUA (2005)).
[0270] Consequentemente, é fornecida no presente documento uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da Fórmula (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ), (IIꞌꞌ), (III), (IIIa) ou (III-B) descritos no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisômero do mesmo, juntamente com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. O carreador (ou carreadores) (ou excipiente (ou excipientes)) é aceitável ou adequado se o carreador for compatível com os outros ingredientes da composição e não prejudicial ao recipiente (isto é, o indivíduo) da composição.
[0271] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da Fórmula (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ), (IIꞌꞌ), (III), (IIIa) ou (III-B) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisômero do mesmo.
[0272] Em certas modalidades, o composto da Fórmula (I),
(Ia), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ), (IIꞌꞌ), (III), (IIIa) ou (III-B) é fornecido no presente documento substancialmente puro, em que contém menos que cerca de 5 % ou menos que cerca de 1 % ou menos que cerca de 0,1 %, de outras moléculas pequenas orgânicas, como intermediários não reagidos ou subprodutos de síntese que são criados, por exemplo, em uma ou mais das etapas de um método de síntese.
[0273] As composições farmacêuticas são administradas de uma maneira apropriada para a doença a ser tratada (ou prevenida). Uma dose adequada e uma duração adequada e frequência de administração será determinada por tais fatores como a condição do paciente, o tipo e gravidade da doença do paciente, a forma particular do ingrediente ativo e o método de administração. Em geral, uma dose adequada e regime de tratamento fornecem a composição (ou composições) em uma quantidade suficiente para fornecer benefícios terapêutico e/ou profilático (por exemplo, um melhor resultado clínico, como remissões parciais ou completas mais frequentes ou maior sobrevida geral e/ou livre de doença ou uma minimização de gravidade de sintoma. As doses ideais são geralmente determinadas usando modelos experimentais e/ou ensaios clínicos. A dose ideal depende da massa corporal, do peso, do sexo, da idade, estado renal, estado hepático ou volume sanguíneo do paciente.
[0274] As doses orais variam tipicamente de cerca de 1,0 mg a cerca de 1000 mg, um a quatro vezes ou mais, por dia ou um a quatro vezes por semana
[0275] Em algumas modalidades, os compostos contemplados pela presente revelação podem ser administrados (por exemplo, por via oral) em níveis de dosagem de cerca de
0,01 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg ou cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, de peso corporal do sujeito por dia, uma, duas, três, quatro ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado. Para administração de um agente oral, as composições podem ser fornecidas na forma de comprimidos, cápsulas e similares contendo de 0,05 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente 0,05, 0,1, 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,25, 1,5, 1,75, 2,0, 2,5, 5,0, 7,5, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 125,0, 150,0, 175,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 e 1000,0 miligramas do ingrediente ativo. O carreador (ou carreadores) farmaceuticamente aceitável, diluente (ou diluentes) e/ou excipiente (ou excipientes) pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1 g a cerca de 2,0 g. Métodos de Tratamento
[0276] São revelados no presente documento, em certas modalidades, métodos para tratar uma doença fúngica em um indivíduo em necessidade dos mesmos, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ), (IIꞌꞌ), (III), (IIIa) ou (III-B) em uma frequência e por uma duração suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo.
[0277] São revelados no presente documento, em certas modalidades, métodos para tratar uma doença fúngica em um indivíduo em necessidade dos mesmos, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica, compreendendo composto da Fórmula (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb), (IIc),
(IIꞌ), (IIꞌꞌ), (III), (IIIa) ou (III-B), e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em uma frequência e para uma duração suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo. Doenças Fúngicas
[0278] Em algumas modalidades, a doença fúngica é selecionada a partir do grupo que consiste em aspergilose, blastomicose, candidíase, coccidioidomicose (Febre do Vale), criptococose, infecção ocular fúngica, histoplasmose, mucormicose, pneumonia por Pneumocystis (PCP), dermatofitose, esporotricose e talaromicose.
[0279] Em algumas modalidades, a doença fúngica é aspergilose. Em algumas modalidades, aspergilose é aspergilose broncopulmonar alérgica (abpa), sinusite alérgica do aspergillus, aspergilose pulmonar crônica, aspergilose invasiva ou aspergilose cutânea (da pele). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um aspergiloma.
[0280] Em algumas modalidades, a doença fúngica é blastomicose.
[0281] Em algumas modalidades, a doença fúngica é candidíase. Em algumas modalidades, candidíase é candidíase orofaríngea (cândida), candidíase vulvovaginal (candidíase vaginal), fungemia ou candidíase invasiva.
[0282] Em algumas modalidades, a doença fúngica é coccidioidomicose (Febre do Vale). Em algumas modalidades, coccidioidomicose é coccidioidomicose aguda (coccidioidomicose pulmonar primária), coccidioidomicose crônica ou coccidioidomicose disseminada, incluindo coccidioidomicose cutânea primária.
[0283] Em algumas modalidades, a doença fúngica é criptococose. Em algumas modalidades, criptococose é ferida ou criptococose cutânea, criptococose pulmonar ou meningite criptocócica.
[0284] Em algumas modalidades, a doença fúngica é uma infecção ocular fúngica. Em algumas modalidades, a infecção ocular fúngica é ceratite fúngica, endoftalmite exógena fúngica ou endoftalmite endógena fúngica.
[0285] Em algumas modalidades, a doença fúngica é histoplasmose. Em algumas modalidades, histoplasmose é histoplamose aguda. Em algumas modalidades, histoplamose é histoplamose crônica.
[0286] Em algumas modalidades, a doença fúngica é mucormicose. Em algumas modalidades, mucormicose é mucormicose rinocerebral (seio e cérebro), mucormicose pulmonar (pulmão), mucormicose gastrointestinal, mucormicose cutânea (pele) ou mucormicose disseminada.
[0287] Em algumas modalidades, a doença fúngica é Pneumocystis pneumonia (PCP).
[0288] Em algumas modalidades, a doença fúngica é dermatofitose. Em algumas modalidades, a dermatofitose é tinea pedis, tinea cruris, tinea capitis, tinea barbae, tinea manuum, tinea unguium ou tinum corporis. Em algumas modalidades, a dermatofitose é provocada por um tipo de fungo que inclui Trichophyton, Microsporum ou Epidermophyton.
[0289] Em algumas modalidades, a doença fúngica é esporotricose. Em algumas modalidades, esporotricose é esporotricose cutânea (pele), esporotricose pulmonar (pulmão) ou esporotricose disseminada.
[0290] Em algumas modalidades, a doença fúngica é talaromicose.
[0291] Em algumas modalidades, a doença fúngica é provocada por uma espécie de fungo que inclui, porém sem limitação, Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Blastomyces dermatitidis, Ajellomyces dermatitidis, Candida albicans, Candida auris, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida rugosa, Candida tropicalis, Coccidioides immitis, Coccidioides posadasii, Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii, Histoplasma capsulatum, Rhizopus stolonifer, Rhizopus arrhizus, Mucor indicus, Cunninghamella bertholletiae, Apophysomyces elegans, Absidia species, Saksenaea species, Rhizomucor pusillus, Entomophthora species, Conidiobolus species, Basidiobolus species, Sporothrix schenckii, Pneumocystis jirovecii, Talaromyces marneffei, Asclepias albicans, Fusarium solani, Scedosporium apiospermum e Rhizomucor pusillus. Em algumas modalidades, a doença fúngica é provocada pela espécie fúngica Aspergillus fumigatus. Em algumas modalidades, a doença fúngica é provocada pela espécie fúngica Candida albicans. Em algumas modalidades, a doença fúngica é provocada pela espécie fúngica Fusarium solani. Em algumas modalidades, a doença fúngica é provocada pela espécie fúngica Mucor indicus. Em algumas modalidades, a doença fúngica é provocada pela espécie fúngica Scedosporium apiospermum. Em algumas modalidades, a doença fúngica é provocada pela espécie fúngica Cryptococcus neoformans. Em algumas modalidades, a doença fúngica é provocada pela espécie fúngica Cryptococcus gattii. Em algumas modalidades, a doença fúngica é provocada pela espécie fúngica Candida auris.
[0292] Em um aspecto fornecido no presente documento, há um método para tratar uma doença fúngica em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ), (IIꞌꞌ), (III), (IIIa) ou (III-B). Em um aspecto fornecido no presente documento, há um método para tratar uma doença fúngica em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo composto da Fórmula (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ), (IIꞌꞌ), (III), (IIIa) ou (III-B) e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0293] Em algumas modalidades dos métodos revelados no presente documento, a doença fúngica é selecionada a partir do grupo que consiste em aspergilose, blastomicose, candidíase, coccidioidomicose (Febre do Vale), criptococose, infecção ocular fúngica, histoplasmose, mucormicose, Pneumocystis pneumonia (PCP), dermatofitose, esporotricose e talaromicose.
[0294] Em algumas modalidades dos métodos revelados no presente documento, a doença fúngica é provocada por uma espécie fúngica selecionada a partir do grupo que consiste em Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Blastomyces dermatitidis, Ajellomyces dermatitidis, Candida albicans, Candida glabrata, Candida rugosa, Candida auris, Coccidioides immitis, Coccidioides posadasii, Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii, Histoplasma capsulatum, Rhizopus stolonifer, Rhizopus arrhizus, Mucor indicus,
Cunninghamella bertholletiae, Apophysomyces elegans, Absidia species, Saksenaea species, Rhizomucor pusillus, Entomophthora species, Conidiobolus species, Basidiobolus species, Sporothrix schenckii, Pneumocystis jirovecii, Talaromyces marneffei, Asclepias albicans, Fusarium solani, Scedosporium apiospermum e Rhizomucor pusillus.
[0295] Em algumas modalidades dos métodos revelados no presente documento, o indivíduo é imunocomprometido.
[0296] Em algumas modalidades dos métodos revelados no presente documento, o indivíduo recebeu tratamento de quimioterapia.
[0297] Em algumas modalidades dos métodos revelados no presente documento, o indivíduo é infectado com HIV/AIDS.
[0298] Em algumas modalidades dos métodos revelados no presente documento, a doença fúngica é provocada por Cryptococcus neoformans ou Cryptococcus gattii.
[0299] Em algumas modalidades dos métodos revelados no presente documento, o composto é selecionado a partir dos compostos na Tabela 1. Em algumas modalidades dos métodos revelados no presente documento, o composto é selecionado a partir dos compostos na Tabela 2.
[0300] Em algumas modalidades dos métodos revelados no presente documento, o composto é selecionado a partir de: 3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina; 3-(3-(4-((6-cloropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina; 3-(3-(4-((3-fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina; 3-(3-(4-((3,5-difluoropiridin-2-
il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina; 3-(3-((6-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina; 3-(3-(4-((5-fluorofuran-2-il)metil)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina; 3-(3-((6-fenoxipiridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina; 3-(3-((6-((3-fluorobenzil)oxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina; 5-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)-N-(2- fluorofenil)piridin-2-amina; 5-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)-N- (2,6-difluorofenil)piridin-2-amina; 3-(3-(4-benzilbenzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina; 3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina; 3-(3-((6-(2-fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina; 3-(3-((6-(3,5-difluorofenoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina; 3-(3-((6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina; 3-(3-(4-(3,5-difluorobenzil)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina; 3-(3-((2-((3-fluorobenzil)oxi)piridin-4- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina; 3-(3-(4-(3-fluorobenzil)benzil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina; e 3-(3-(4-(((3-fluorofenil)amino)metil)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo.
[0301] Em algumas modalidades, um composto descrito no presente documento é ativo contra a proteína fúngica Gwt1. Essa enzima conservada catalisa a modificação pós- translacional de glicosilfosfatidila inositol (GPI) que ancora proteínas de superfície de célula eucariótica para a membrana celular. Nas leveduras, GPI medeia a reticulação de manoproteínas de parede celular com β-1,6-glucano. A inibição dessa enzima tanto em Candida albicans quanto em Saccharomyces cerevisiae foi mostrada para resultar na inibição de maturação e localização de manoproteínas ancorada com GPI demonstrando, assim, efeitos pleiotrópicos que incluem inibição de aderência fúngica às superfície, inibição de formação de biofilme, inibição de formação de tubo germinativo, defeitos de crescimento graves ou letalidade. Indivíduos
[0302] Em algumas modalidades, o indivíduo é imunocomprometido. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo humano imunocomprometido. Em algumas modalidades, o indivíduo humano tem menos de 1 ano. Em algumas modalidades, o indivíduo humano é uma criança com menos de 1 ano. Em algumas modalidades, o indivíduo humano tem mais de 70 anos. Em algumas modalidades, o indivíduo é infectado com HIV/AIDS. Em algumas modalidades, o indivíduo é submetido ou se submeteu ao tratamento de quimioterapia contra câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo é submetido ou se submeteu ao tratamento de corticosteroide.
Em algumas modalidades, o indivíduo é submetido ou se submeteu ao tratamento inibidor de TNF. Em algumas modalidades, o indivíduo é um compartimento de transplante. Em algumas modalidades, o indivíduo é um compartimento de um transplante de célula-tronco hematopoiética, transplante de medula óssea, transplante de pulmão, transplante de fígado, transplante de coração, transplante de rim, transplante de pâncreas ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o indivíduo é um compartimento de um transplante de célula-tronco hematopoiética. Em algumas modalidades, o indivíduo é um compartimento de um transplante de medula óssea. Em algumas modalidades, o indivíduo é um compartimento de um transplante de pulmão. Em algumas modalidades, o indivíduo é um compartimento de um transplante de fígado. Em algumas modalidades, o indivíduo é um compartimento de um transplante de coração. Em algumas modalidades, o indivíduo é um compartimento de um transplante de rim. Em algumas modalidades, o indivíduo é um compartimento de um transplante de pâncreas.
[0303] Em algumas modalidades, o indivíduo é um vertebrado. Em algumas modalidades, o vertebrado é um peixe, um anfíbio, um réptil, um pássaro, um marsupial ou um mamífero. Em algumas modalidades, o indivíduo é um peixe. Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero. Em algumas modalidades, o mamífero é um humano. Em algumas modalidades, o mamífero é um cão. Em algumas modalidades, o mamífero é um gato. Em algumas modalidades, o mamífero é animal domesticado. Em algumas modalidades, o animal domesticado é selecionado a partir do grupo que consiste em animais de gado, ovelha, cabras, porco, aves, animais bovinos e animais equinos. Em algumas modalidades, o indivíduo é um invertebrado. Em algumas modalidades, o invertebrado é um inseto. Em algumas modalidades, o invertebrado é uma planta. Terapia Combinada
[0304] Em certos casos, o composto da Fórmula (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ), (IIꞌꞌ), (III), (IIIa) ou (III-B) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisômero do mesmo, é administrado em combinação com um segundo agente terapêutico.
[0305] Em algumas modalidades, o benefício experimentado por um paciente é aumentado administrando-se um dos compostos descritos no presente documento com um segundo agente terapêutico (que também inclui um regime terapêutico) que também tem benefício terapêutico.
[0306] Em uma modalidade específica, um composto da Fórmula (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ), (IIꞌꞌ), (III), (IIIa) ou (III-B) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisômero do mesmo, é coadministrado com um segundo agente terapêutico, em que o composto da Fórmula (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ), (IIꞌꞌ), (III), (IIIa) ou (III-B) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisômero do mesmo, e o segundo agente terapêutico modula diferentes aspectos da doença, transtorno ou condição que é tratada, fornecendo, através disso, um maior benefício geral que a administração do agente terapêutico sozinho.
[0307] Em qualquer caso, independente da doença, transtorno ou condição que é tratada, o benefício geral experimentado pelo indivíduo é simplesmente aditivo dos dois agentes terapêuticos ou o paciente experimenta um benefício sinérgico.
[0308] Em certas modalidades, diferentes dosagens terapeuticamente eficazes dos compostos revelados no presente documento serão utilizadas na formulação de uma composição farmacêutica e/ou no tratamento de regimes quando os compostos revelados no presente documento são administrados em combinação com um segundo agente terapêutico. As dosagens terapeuticamente eficazes de fármacos e outros agentes para uso em combinação de regimes de tratamento são opcionalmente determinadas por meios similares àqueles estabelecidos acima no presente documento para os próprios compostos ativos. Além disso, os métodos de prevenção/tratamento descritos no presente documento abrangem o uso de dosagem metronômica, isto é, fornecem doses menores mais frequentes a fim de minimizar os efeitos colaterais tóxicos. Em algumas modalidades, um regime de tratamento de combinação abrange os regimes de tratamento em que a administração de um composto da Fórmula (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ), (IIꞌꞌ), (III), (IIIa) ou (III-B) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisômero do mesmo, é iniciada antes, durante ou depois do tratamento com um segundo agente descrito no presente documento, e continua até qualquer momento durante o tratamento com o segundo agente ou após a conclusão do tratamento com o segundo agente. O mesmo também inclui tratamentos em que um composto da Fórmula (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ), (IIꞌꞌ), (III), (IIIa) ou (III- B) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisômero do mesmo, e o segundo agente que é usado em combinação são administrados simultaneamente ou em diferentes tempos e/ou em intervalos decrescentes ou crescentes durante o período de tratamento. O tratamento de combinação inclui, ainda, tratamentos periódicos que começam e terminam em vários momentos para auxiliar no gerenciamento clínico do paciente.
[0309] Compreende-se que o regime de dosagem para tratar, prevenir ou melhorar a afecção (ou afecções) para a qual o alívio é buscado é modificado de acordo com uma variedade de fatores (por exemplo, a doença, transtorno ou afecção da qual o indivíduo sofre; a idade, peso, sexo, dieta e condição médica do indivíduo). Então, em alguns casos, o regime de dosagem de fato empregado varia e, em algumas modalidades, desvia dos regimes de dosagem estabelecidos no presente documento.
[0310] Para terapias de combinação descritas no presente documento, dosagens dos compostos coadministrados variam dependendo do tipo de cofármaco empregado, do fármaco empregado específico, da doença ou afecção sendo tratada e assim por diante. Em modalidades adicionais, quando coadministrado com um segundo agente terapêutico, o composto é fornecido no presente documento administrado simultaneamente com o segundo agente terapêutico ou sequencialmente.
[0311] Em terapias de combinação, os múltiplos agentes terapêuticos (sendo que um desses é um dos compostos descritos no presente documento) são administrados em qualquer ordem ou mesmo simultaneamente. Se a administração é simultânea, os múltiplos agentes terapêuticos são, com fins exemplificativos apenas, fornecidos em uma forma unificada única ou em múltiplas formas (por exemplo, como uma pílula única ou como suas pílulas separadas).
[0312] Os compostos da Fórmula (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ), (IIꞌꞌ), (III), (IIIa) ou (III-B) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisômero do mesmo, bem como terapias de combinação, são administrados antes, durante ou após a ocorrência de uma doença ou condição, e o tempo de administração da composição contendo um composto varia. Desse modo, em uma modalidade, os compostos descritos no presente documento são usados como um agente profilático e são administrados continuamente a indivíduos com uma suscetibilidade a desenvolver afecções ou doenças a fim de prevenir a ocorrência da doença ou condição. Em outra modalidade, os compostos e composições são administrados a um indivíduo durante ou tão logo quanto possível após o início dos sintomas. Em modalidades específicas, um composto descrito no presente documento é administrado assim que é praticável após o início de uma doença ou afecção ser detectado ou presumido, e por uma extensão de tempo necessário para o tratamento da doença. Em algumas modalidades, a duração exigida do tratamento varia, e a duração do tratamento é ajustada para se adequar às necessidades específicas de cada indivíduo. Por exemplo, em modalidades específicas, um composto descrito no presente documento ou uma formulação que contém o composto é administrado por pelo menos 2 semanas, cerca de 1 mês a cerca de 5 anos.
[0313] Em certas modalidades, o segundo agente terapêutico é agente fúngico. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um agente fúngico selecionada a partir do grupo que consiste em: um agente fúngico de polieno, um agente fúngico de azol, um agente fúngico de alilamina e um agente fúngico de equinocandina.
[0314] Em algumas modalidades, o agente fúngico de polieno é selecionado a partir do grupo que consiste em: Anfotericina B, Candicidina, Filipina, Hamicina, Natamicina, Nistatina e Rimocidina.
[0315] Em algumas modalidades, o agente fúngico de azol é selecionado a partir do grupo que consiste em: um imidazol, um triazol e um tiazol. Em algumas modalidades, o imidazol é selecionado a partir do grupo que consiste em: Bifonazol, Butoconazol, Clotrimazol, Econazol, Fenticonazol, Isoconazol, Cetoconazol, Luliconazol, Miconazol, Omoconazol, Oxiconazol, Sertaconazol, Sulconazol e Tioconazol. Em algumas modalidades, o triazol é selecionado a partir do grupo que consiste em: Albaconazol, Efinaconazol, Epoxiconazol, Fluconazol, Isavuconazol, Itraconazol, Posaconazol, Propiconazol, Ravuconazol, Terconazol e Voriconazol. Em algumas modalidades, o tiazol é Abafungina.
[0316] Em algumas modalidades, o agente fúngico de alilamina é selecionado a partir do grupo que consiste em: Amorolfina, Butenafina, Naftifina e Terbinafina.
[0317] Em algumas modalidades, o agente fúngico de equinocandina é selecionado a partir do grupo que consiste em: Anidulafungina, Caspofungina, Micafungina e Rezafungina.
[0318] Em algumas modalidades, são métodos para tratar um indivíduo com uma doença fúngica compreendendo administrar ao indivíduo um combinação tratamento de um composto da Fórmula (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ), (IIꞌꞌ), (III), (IIIa) ou (III-B) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisômero do mesmo e fluconazol, em que o indivíduo é selecionado a partir do grupo que consiste em animais de gado, ovelha, cabra, porco, aves, animais bovinos e animais equinos.
[0319] Em algumas modalidades, são métodos para tratar um indivíduo com uma doença fúngica compreendendo administrar ao indivíduo um combinação tratamento de um composto da Fórmula (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ), (IIꞌꞌ), (III), (IIIa) ou (III-B) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisômero do mesmo e cetoconazol, em que o indivíduo é selecionado a partir do grupo que consiste em animais de gado, ovelha, cabra, porco, aves, animais bovinos e animais equinos.
[0320] Em algumas modalidades, são métodos para tratar um indivíduo com uma doença fúngica compreendendo administrar ao indivíduo um combinação tratamento de um composto da Fórmula (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IIꞌ), (IIꞌꞌ), (III), (IIIa) ou (III-B) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisômero do mesmo e itraconazol, em que o indivíduo é selecionado a partir do grupo que consiste em animais de gado, ovelha, cabra, porco, aves, animais bovinos e animais equinos.
EXEMPLOS Exemplo I: Síntese Química
[0321] Salvo se observado de outro modo, os reagentes e solventes foram usados como recebido de fornecedores comerciais. Os solventes anidros e o material de vidro seco em forno foram usados para transformações sintéticas sensíveis à umidade e/ou oxigênio. Os rendimentos não foram otimizados. Os tempos de reação são aproximados e não foram otimizados. A cromatografia em coluna e a cromatografia de camada fina (TLC) foram realizadas em gel de sílica salvo se estabelecido de outro modo. Intermediário A: Síntese de [3-(3-(clorometil)-1,2-oxazol- 5-il)piridin-2-il]imidodicarbonato de di-terc-butila Etapa 1: (3-acetilpiridin-2-il)carbamato de terc-butila:
[0322] 1-(2-Aminopiridin-3-il)etan-1-ona (5 g, 37 mmol) foi dissolvida em álcool terc-butílico (20 ml), e, então, dicarbonato de di-terc-butila (12 g) foi adicionado. A mistura foi aquecida para 90 ◦C por 3 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida para gerar um sólido escuro. O material bruto foi lavado com uma mistura de heptano e hexano, e, então, filtrado. O sólido foi manualmente triturado e novamente lavado com heptano e hexano. O sólido foi seco em ar, então, extensivamente seco a vácuo para gerar o composto do título como um sólido escuro (7,8 g, 90 %). Esse material foi levado adiante sem purificação adicional. Etapa 2: 5-(2-Aminopiridin-3-il)isoxazol-3-carboxilato de etila:
[0323] A uma solução de (3-acetilpiridin-2-il)carbamato de terc-butila (7,7 g, 33 mmol) e oxalato de dietila (8,9 ml, 65 mmol) em tolueno (65 ml) foi adicionado terc- butóxido de potássio (7,3 g, 65 mmol) em porções à temperatura ambiente. A mistura heterogênea roxa escura foi agitada sob nitrogênio e começou a formar um precipitado espesso. Um adicional de 65 ml de tolueno foi adicionado, e a mistura foi agitada por mais 2 horas antes da adição de um adicional de 3,7 g de terc-butóxido de potássio. Após agitação por mais 1 hora, etanol (130 ml) foi adicionado seguido por cloridrato de hidroxilamina (6,8 g, 98 mmol). A mistura resultante de cor laranja queimada foi agitada por 2 horas, e, então, água (13 ml) foi adicionada. A solução logo clareou um pouco, e, então, se tornou uma cor de caramelo espessa. A mistura foi agitada por 16 horas e gradualmente se tornou uma cor amarelada. Mais 400 ml de água foram adicionados e 500 ml de acetato de etila. As camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água (2x150 ml). A fase aquosa combinada foi extraída com acetato de etila (2x250 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e evaporada sob pressão reduzida para gerar um sólido laranja. Ao produto sólido foram adicionados DMF (65 ml) e trietilamina (4,5 ml, 33 mmol). A solução foi agitada a 80
◦C por 6 horas, e, então, permitida a alcançar gradualmente a temperatura ambiente durante a noite. Água (300 ml) foi adicionada e a solução foi extraída com acetato de etila, e, então, evaporada para gerar um sólido oleoso laranja. O material bruto foi tratado com hexano/acetona quente (15:1) que resultou em uma solução laranja escura sobre um material sólido. O sólido foi coletado por filtração através de um funil de vidro sinterizado e lavado com quantidades generosas de hexano. Isso gerou o composto do título como um sólido laranja claro levemente marrom de fluxo livre (4 g, 53 %) que foi levado adiante sem purificação adicional. Etapa 3: (5-(2-Aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metanol:
[0324] A uma suspensão de 5-(2-aminopiridin-3- il)isoxazol-3-carboxilato de etila (0,50 g, 2,1 mmol) em uma mistura 1:1 de THF/etanol (10 ml) a 0 ◦C foi adicionado boroidreto de sódio (0,24 g, 6,4 mmol) em porções. O banho frio foi removido, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 19 horas com monitoramento ocasional por TLC. Outros 0,5 equivalentes de boroidreto de sódio (0,040 g, 1,0 mmol) foram adicionados à mistura. Após agitação breve, a mistura foi arrefecida pelo derramamento em gelo seguido por adição cuidadosa lenta de solução aquosa de HCl a 5N (2 ml) – reação vigorosa. A solução ácida (pH 3) foi agitada por 10 min, então, basificada para pH 9 com solução aquosa de NaOH a 5N. A mistura básica foi extraída três vezes com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e evaporada sob pressão reduzida para gerar o composto do título como um sólido amarelo (0,32 g, 77 %). Esse material foi levado adiante sem purificação adicional. Etapa 4: 3-(3-(Clorometil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina:
[0325] A uma mistura de (5-(2-aminopiridin-3- il)isoxazol-3-il)metanol (0,31 g, 1,6 mmol) em N,N- dimetilacetamida (1,6 ml) a 0 ◦C foi adicionada uma mistura fria de cloreto de tionila (0,24 ml, 3,3 mmol) e benzotriazol (0,43 g, 3,6 mmol) em tetra-hidrofurano. O banho frio foi removido, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. TLC após 30 min indicou reação completa. A mistura foi arrefecida pelo derramamento em gelo seguido por basificação para pH 8 com solução aquosa de NaOH a 5N. A mistura foi, então, extraída três vezes com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para gerar o composto do título como um óleo que será levado adiante sem purificação adicional. Etapa 5: [3-(3-(Clorometil)-1,2-oxazol-5-il)piridin-2- il]imidodicarbonato de di-terc-butila:
[0326] A uma solução de 3-(3-(clorometil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (0,34 g, 1,6 mmol, com base no rendimento teórico da reação anterior) em tetra-hidrofurano foi adicionada N,N-dimetilaminopiridina (0,020 g, 0,16 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (0,75 g, 3,4 mmol). A solução homogênea foi agitada à temperatura ambiente e gradualmente mudou de cor de laranja para vermelho. LCMS e TLC após 2 h sugeriram conversão apenas parcialmente completa, e houve pouco aprimoramento após 19 h. Mais 0,6 equivalentes de dicarbonato de di-terc- butila (0,20 g, 0,92 mmol) foram adicionados e a mistura agitada por mais 2 h. A reação foi arrefecida com água e extraída três vezes com tolueno. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura diluída, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para gerar um óleo vermelho. O óleo foi adicionalmente purificado usando cromatografia flash de fase normal da Biotage (50 g de SNAP Ultra, 2-40 % de acetato de etila em hexanos). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas para gerar o composto do título como um sólido branco (0,53 g, 80 % de rendimento em duas etapas). 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,50 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 1,21 (s, 18H); 125 MHz 13C RMN (CDCl3) δ 165,7, 161,6, 150,2, 150,0, 148,5, 136,6, 123,6, 121,5, 102,4, 83,5, 35,2, 27,6 ppm. MS: 410,5 [M+H]+. Intermediário B: Síntese de 3-(3-(4- (clorometil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0327] [3-(3-(Clorometil)-1,2-oxazol-5-il)piridin-2- il]imidodicarbonato de di-terc-butila (Intermediário A, 1,00 g, 2,44 mmol) e 2-((4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan- 2-il)benzil)oxi)piridina (0,87 g, 2,93 mmol) foram misturados em DME (15 ml) em um tubo vedável. Uma solução a 2 M de carbonato de sódio em água (2,81 ml, 5,62 mmol) e paládio tetrakis trifenilfosfina (226 mg, 0,195 mmol) foram adicionados e o tubo vedável foi purgado com argônio e vedado.
A mistura foi agitada por 4 h a 100 °C.
A mistura de reação resfriada foi derramada em acetato de etila (400 ml) e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para gerar o intermediário de acoplamento protegido por di- Boc, ao qual foi adicionado ácido fórmico (10 ml). A mistura resultante foi agitada por 8 h a 21-25 °C para completar a desproteção de di-Boc.
A mistura foi derramada em gelo-água (150 ml) contendo K3PO4 (37 g) e, então, extraída com acetato de etila (3×50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o resíduo bruto contendo 3-(3-(4- ((piridin-2-iloxi)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina.
O resíduo foi dissolvido em dioxano (10 ml) e HCl concentrado (12 M; 1 ml, 12 mmol) foi adicionado.
A mistura foi aquecida sob refluxo por 2 h.
A mistura resfriada foi derramada em uma solução de tampão de fosfato com pH 7 resfriada em gelo (0,5 M, 100 ml) contendo uma quantidade adicional de NaOH (480 mg, 12 mmol) para neutralizar o excesso de HCl.
A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3×50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para produzir 3-(3-(4- (clorometil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (280 mg, 0,93 mmol, 38 % de rendimento geral) como um sólido branco.
400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,13 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,40 – 7,32 (m, 2H), 7,32 – 7,25 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,44 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 4,06 (s, 2H). MS: 300,4 [M+H]+. Intermediário C: Síntese de 4-((5-(2-aminopiridin-3- il)isoxazol-3-il)metil)fenol
[0328] Ácido (4-((4-metoxibenzil)oxi)fenil)borônico (4,41 g, 17,08 mmol) foi misturado com DME (70 ml) em um tubo vedável. Uma solução a 2 M de carbonato de sódio em água (14,64 ml, 29,28 mmol) foi adicionada seguida por uma solução de [3-(3-(clorometil)-1,2-oxazol-5-il)piridin-2- il]imidodicarbonato de di-terc-butila (Intermediário A, 5,00 g, 12,20 mmol) em DME (10 ml). Paládio tetrakis trifenilfosfina (1,27 g, 1,10 mmol) foi adicionado e o tubo vedável foi purgado com argônio e vedado. A mistura foi agitada por 3h a 90 °C. A mistura de reação resfriada foi derramada em uma mistura em agitação de água (300 ml) e acetato de etila quente (500 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila (3×100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para gerar o intermediário de acoplamento protegido por di-Boc (6,00 g, 10,21 mmol), que foi dissolvido em dioxano (60 ml). À solução resultante foi adicionado HCl (4M; 10 ml, 40 mmol) e a mistura foi agitada por 3h a 50 °C. THF (100 ml) e tolueno (100 ml) foram adicionados e o pH foi ajustado para 6-7 pela adição de uma solução aquosa de K3PO4. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com uma mistura de acetato de etila/THF/tolueno = 1:1:1 (3×100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para produzir 4-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol-3- il)metil)fenol (2,30 g, 8,60 mmol, 84 %) como um sólido branco. 400 MHz 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,30 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,15 – 7,07 (m, 2H), 6,80 – 6,65 (m, 4H), 6,26 (s, 2H), 3,90 (s, 2H). MS: 268,4 [M+H]+. Intermediário D: Síntese de 3-(3-(4- (aminometil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0329] [3-(3-(Clorometil)-1,2-oxazol-5-il)piridin-2- il]imidodicarbonato de di-terc-butila (Intermediário A, 1,35 g, 3,30 mmol) e (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzil)carbamato de terc-butila (1,00 g, 3,00 mmol) foram misturados em DME (15 ml) em um tubo vedável.
Uma solução a 2 M de carbonato de sódio em água (3,75 ml, 7,50 mmol) e paládio tetrakis trifenilfosfina (277 mg, 0,240 mmol) foram adicionados e o tubo vedável foi purgado com argônio e vedado.
A mistura foi agitada por 4 h a 100 °C.
A mistura de reação resfriada foi derramada em acetato de etila (400 ml) e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para gerar o intermediário de acoplamento protegido por Boc ao qual foi adicionado ácido fórmico (8 ml). A mistura resultante foi agitada por 13 h a 21-25 °C para completar a desproteção de Boc global, e, então, adicionada em gotas a uma mistura em agitação rápida de éter dietílico e hexano.
O produto precipitado em forma de seu sal de formato foi coletado por filtração e seco sob vácuo para produzir formato de 3-(3-(4-(aminometil)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (811 mg, 2,49 mmol, 83 %) como um sólido branco. 500 MHz 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,32 (s, 2H), 8,09 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,44 – 7,34 (m, 4H), 6,81 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,26 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,96 (s, 2H). MS: 281,4 [M+H]+. Intermediário E: Síntese de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0330] Ácido (6-fluoropiridin-3-il)borônico (1,90 g, 13,48 mmol) foi misturado com DME (50 ml) em um tubo vedável.
Uma solução a 2 M de carbonato de sódio em água (11,24 ml, 22,48 mmol) foi adicionada seguida por uma solução de [3-(3-(clorometil)-1,2-oxazol-5-il)piridin-2- il]imidodicarbonato de di-terc-butila (Intermediário A, 3,68 g, 8,99 mmol) em DME (6 ml). Paládio tetrakis trifenilfosfina (0,935 g, 0,809 mmol) foi adicionado e o tubo vedável foi purgado com argônio e vedado.
A mistura foi agitada por 4 h a 90 °C.
A mistura de reação resfriada foi derramada em acetato de etila (500 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para gerar o intermediário de acoplamento protegido por di-Boc (2,10 g, 4,46 mmol), ao qual foi adicionado ácido fórmico (10 ml). A mistura resultante foi agitada por 13 h a 21-25 °C para completar a desproteção de di-Boc.
Água em gelo (100 ml) e acetato de etila (300 ml) foram adicionados e o pH foi ajustado para 8-9 pela adição de solução aquosa de NaOH a 5 N.
As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3×50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e o produto foi precipitado através da adição de hexano.
O produto foi filtrado e seco sob vácuo para produzir 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (1,06 g, 3,92 mmol, 44 %) como um sólido branco. 500 MHz 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,27 – 8,22 (m, 1H), 8,09 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,95
(td, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,11 (s, 2H). MS: 271,4 [M+H]+. Intermediário F: Síntese de 4-((5-(2,6-diaminopiridin-3- il)isoxazol-3-il)metil)fenol
[0331] A 3-(3-(4-(benziloxi)benzil)isoxazol-5- il)piridina-2,6-diamina (0,300 g, 0,806 mmol) e TFA (4,96 ml, 64,4 mmol) foi adicionado tioanisol (0,381 ml, 3,22 mmol) à temperatura ambiente e agitado por 2 horas. À mistura foi adicionada uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica para gerar 4-((5-(2,6- diaminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)fenol (0,170 g, 0,602 mmol, 74,8 % de rendimento). MS: 283,3 [M+H]+. Intermediário G: Síntese de 3-(3-(4- (clorometil)benzil)isoxazol-5-il)piridina-2,6-diamina
[0332] 3-(3-(4-((piridin-2-iloxi)metil)benzil)isoxazol- 5-il)piridina-2,6-diamina (0,100 g, 0,268 mmol) foi dissolvida em dioxano (1 ml) e adicionado HCl (0,098 ml, 3,21 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo por 2 horas. A mistura resfriada foi derramada em tampão resfriado com gelo com pH7 e neutralizada com NaOH e, então, extraída com EtOAc. Os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando cromatografia flash para gerar 3-(3-(4-(clorometil)benzil)isoxazol-5- il)piridina-2,6-diamina (0,075 g, 0,238 mmol, 89 % de rendimento). MS: 315,7 [M+H]+. Intermediário H: Síntese de 3-(3-((2-fluoropiridin-4- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0333] Ácido (2-fluoropiridin-4-il)borônico (0,894 g, 6,34 mmol) foi misturado com DME (25 ml) em um tubo vedável. Uma solução a 2 M de carbonato de sódio em água (7,32 ml, 14,64 mmol) foi adicionada seguida por uma solução de [3-(3-(clorometil)-1,2-oxazol-5-il)piridin-2- il]imidodicarbonato de di-terc-butila (Intermediário A, 2,00 g, 4,88 mmol) em DME (4 ml). Paládio tetrakis trifenilfosfina (0,395 g, 0,342 mmol) foi adicionado e o tubo vedável foi purgado com argônio e vedado. A mistura foi agitada por 2 h a 90 °C. A mistura de reação resfriada foi derramada em acetato de etila (200 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para gerar o intermediário de acoplamento protegido por di-Boc (1,050 g, 2,232 mmol), ao qual foi adicionado ácido fórmico (6,1 ml). A mistura resultante foi agitada por 18 h a 21-25 °C para completar a desproteção de di-Boc. Água em gelo (50 ml) e acetato de etila (150 ml) foram adicionados e o pH foi ajustado para 8-9 pela adição de solução aquosa de NaOH a 5 N. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3×50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e o produto foi precipitado através da adição de hexano. O produto foi filtrado e seco sob vácuo para produzir 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (0,515 g, 1,91 mmol, 41 %) como um sólido branco. 500 MHz 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,19 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,32 (dt, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,17 (s, 2H). MS: 271,2 [M+H]+. Intermediário I: Síntese de 3-(3-((6-fluoropiridin-2- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0334] Ácido (6-fluoropiridin-2-il)borônico (0,670 g, 4,76 mmol) foi misturado com DME (20 ml) em um tubo vedável. Uma solução a 2 M de carbonato de sódio em água (5,49 ml, 10,98 mmol) foi adicionada seguida por uma solução de [3-(3-(clorometil)-1,2-oxazol-5-il)piridin-2- il]imidodicarbonato de di-terc-butila (Intermediário A, 1,500 g, 3,66 mmol) em DME (2 ml). Paládio tetrakis trifenilfosfina (0,296 g, 0,256 mmol) foi adicionado e o tubo vedável foi purgado com argônio e vedado.
A mistura foi agitada por 4 h a 90 °C.
A mistura de reação resfriada foi derramada em acetato de etila (200 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para gerar o intermediário de acoplamento protegido por di-Boc (0,900 g, 1,91 mmol), ao qual foi adicionado ácido fórmico (5,5 ml). A mistura resultante foi agitada por 18 h a 21-25 °C para completar a desproteção de di-Boc.
Água em gelo (50 ml) e acetato de etila (150 ml) foram adicionados e o pH foi ajustado para 8-9 pela adição de solução aquosa de NaOH a 5 N.
As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3×50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e o produto foi precipitado através da adição de hexano.
O produto foi filtrado e seco sob vácuo para produzir 3-(3-((6-fluoropiridin-2- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (0,440 g, 1,63 mmol, 44 %) como um sólido branco.
MS: 271,2 [M+H]+. Intermediário J: Síntese de 3-(3-((5,6-difluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0335] Ácido (5,6-difluoropiridin-3-il)borônico (1,06 g, 6,65 mmol) e [3-(3-(clorometil)-1,2-oxazol-5-il)piridin-2- il]imidodicarbonato de di-terc-butila (Intermediário A, 3,00 g, 7,32 mmol) foram misturados com DME (25 ml) em um tubo vedável.
Uma solução a 2 M de carbonato de sódio em água (8,32 ml, 16,64 mmol) foi adicionada seguido por paládio tetrakis trifenilfosfina (0,54 g, 0,47 mmol). O tubo vedável foi purgado com argônio e vedado.
A mistura foi agitada por 3 h a 90 °C.
A mistura de reação resfriada foi derramada em acetato de etila (500 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para gerar o intermediário de acoplamento protegido por di-Boc ao qual foi adicionado ácido fórmico (8 ml). A mistura resultante foi agitada por 13 h a 21-25 °C para completar a desproteção de di-Boc.
Tolueno (100 ml) e acetonitrila (50 ml) foram adicionados e todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida.
Esse procedimento de adição/evaporação foi repetido três vezes para completar a remoção de ácido fórmico.
Acetato de etila foi adicionado e a precipitação do produto foi concluída pela adição de algum hexano.
O produto foi removido por filtração e seco sob vácuo para produzir 3-(3-
((5,6-difluoropiridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina (0,894 g, 3,10 mmol, 47 % de rendimento geral) como um sólido branco. 500 MHz 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,12 – 8,01 (m, 3H), 7,86 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,15 (s, 2H). MS: 289,4 [M+H]+. Intermediário K: Síntese de 4-((5-(2-aminopiridin-3- il)isoxazol-3-il)metil)-2-fluorofenol
[0336] 2-(3-fluoro-4-((4-metoxibenzil)oxi)fenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (6,29 g, 17,57 mmol) e [3-(3-(clorometil)-1,2-oxazol-5-il)piridin-2- il]imidodicarbonato de di-terc-butila (Intermediário A, 6,00 g, 14,64 mmol) foram misturados com DME (60 ml) em um tubo vedável. Uma solução a 2 M de carbonato de sódio em água (18,30 ml, 36,60 mmol) e paládio tetrakis trifenilfosfina (1,18 g, 1,03 mmol) foram adicionados e o tubo vedável foi purgado com argônio e vedado. A mistura foi agitada por 2h a 90 °C. A mistura de reação resfriada foi derramada em uma mistura em agitação de água (300 ml) e acetato de etila quente (500 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila (3×100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para gerar o intermediário de acoplamento protegido por di-Boc, que foi dissolvido em dioxano (90 ml). À solução resultante foi adicionado HCl concentrado (12 M; 6,27 ml, 75 mmol). A mistura foi agitada a 55 °C por 2,5 h e, então, derramada em uma mistura agitada de uma solução de hidróxido de sódio (2,82 g, 70,6 mmol) em água (200 ml) e EtOAc (300 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. Antes de alcançar a secura completa, o produto começou a se precipitar. Nesse momento, éter (100 ml) foi adicionado e o produto foi coletado por filtração para obter 4-((5-(2- aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)-2-fluorofenol (2,18 g, 7,64 mmol, 52 % de rendimento geral) como um pó branco. 500 MHz 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 12,2, 2,0 Hz, 1H), 6,96 – 6,85 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,69 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,26 (s, 2H), 3,92 (s, 2H). MS: 286,4 [M+H]+. Intermediário L: Síntese de 3-(3-((2-cloropirimidin-5- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0337] 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)pirimidina (1,00 g, 4,44 mmol) e [3-(3- (clorometil)-1,2-oxazol-5-il)piridin-2-il]imidodicarbonato de di-terc-butila (Intermediário A, 2,00 g, 4,88 mmol) foram misturados com DME (15 ml) em um tubo vedável.
Uma solução a 2 M de carbonato de sódio em água (5,55 ml, 11,09 mmol) e paládio tetrakis trifenilfosfina (0,36 g, 0,31 mmol) foram adicionados e o tubo vedável foi purgado com argônio e vedado.
A mistura foi agitada por 2 h a 95 °C.
A mistura de reação resfriada foi derramada em acetato de etila (500 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para gerar o intermediário de acoplamento protegido por di- Boc, ao qual foi adicionado ácido fórmico (8 ml). A mistura resultante foi agitada por 13 h a 21-25 °C para completar a desproteção de di-Boc.
Durante essa etapa, a fluoropiridina também foi completamente hidrolisada.
Tolueno (100 ml) e acetonitrila (50 ml) foram adicionados e todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida.
Esse procedimento de adição/evaporação foi repetido três vezes para completar a remoção de ácido fórmico e para obter um resíduo sólido de (5-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)pirimidin- 2-ol (570 mg, 2,12 mmol). O resíduo foi suspenso em acetonitrila (2 ml). Cloreto de N-benzil-N,N- dietiletanamínio (237 mg, 1,04 mmol) e tricloreto de fosforila (0,58 ml, 6,24 mmol) foram adicionados, seguido pela adição de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,71 ml, 4,16 mmol). A mistura foi aquecida em um tubo vedado a 90 °C por 20 h e, então, lentamente adicionada a uma solução agitada de NaHCO3 em água.
Algum gelo foi adicionado para manter uma temperatura em torno de 30 °C. Após o arrefecimento ter sido concluído, a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto (3-(3-((2-cloropirimidin-5-il)metil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina (180 mg, 0,63 mmol, 13 % de rendimento geral)) como um sólido, que foi diretamente usado nos seguintes experimentos sem purificação adicional. 500 MHz 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,80 (s, 2H), 8,10 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,15 (s, 2H). MS: 287,9 [M+H]+.
[0338] Entende-se que os exemplos e modalidades descritos no presente documento são apenas para propósitos ilustrativos e que várias modificações ou alterações à luz dos mesmos serão sugeridas para pessoas versadas na técnica e devem estar incluídos no espírito e âmbito deste pedido e escopo das reivindicações anexas. Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citados no presente documento são incorporados no presente documento a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos.
[0339] Exemplo 1: Síntese de 3-(3-(4-((1H-pirazol-1- il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0340] Uma solução de 1H-pirazol (91 mg, 1,33 mmol) em NMP (0,5 ml) foi adicionada a uma suspensão de hidreto de sódio (60 % de água/óleo mineral, 40 mg, 1,00 mmol) em NMP (1 ml). Após agitação por 20 min a 21-25 °C, uma solução de
3-(3-(4-(clorometil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário B, 100 mg, 0,33 mmol) em NMP (1 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada por 4 min a 60 °C. A mistura de reação resfriada foi diretamente purificada por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações contendo o produto foram concentradas sob pressão reduzida e adicionalmente purificadas por HPLC para produzir 3-(3-(4-((1H-pirazol-1-il)metil)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (75 mg, 0,23 mmol, 68 %) como um sólido branco. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,12 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 7,29 – 7,21 (m, 2H), 7,21 – 7,13 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 6,31 – 6,20 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,03 (s, 2H). MS: 332,2 [M+H]+.
[0341] Exemplo 2: Síntese de 2-(4-((5-(2-aminopiridin-3- il)isoxazol-3-il)metil)fenil)acetonitrila
[0342] Cianeto de potássio (209 mg, 3,20 mmol) foi adicionado a PEG400 (1,5 ml) e cuidadosamente moído para uma suspensão fina usando um bastão de vidro. 3-(3-(4- (clorometil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário B, 120 mg, 0,40 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 min a 80 °C. À mistura de reação resfriada foi adicionada água (50 ml), e, então, extraída com acetato de etila (3×30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2,
hexano/acetato de etila) para produzir 2-(4-((5-(2- aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)fenil)acetonitrila (102 mg, 0,35 mmol, 88 %) como um sólido branco. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,09 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,26 (m, 4H), 6,66 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,69 (s, 2H). MS: 291,2 [M+H]+.
[0343] Exemplo 3: Síntese de 1-(4-((5-(2-aminopiridin-3- il)isoxazol-3-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-carbonitrila
[0344] 3-(3-(4-(clorometil)benzil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina (Intermediário B, 80 mg, 0,27 mmol) e 1H-pirazol-4- carbonitrila (99 mg, 1,07 mmol) foram dissolvidas em NMP (1 ml). 2-Metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 0,80 ml, 0,80 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 min a 60 °C. A mistura de reação resfriada foi diretamente purificada por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). A fração contendo o produto foi concentrada sob pressão reduzida e adicionalmente purificada por HPLC para produzir 1-(4-((5-(2-aminopiridin- 3-il)isoxazol-3-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (66 mg, 0,19 mmol, 69 %) como um sólido branco. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,13 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 18,1, 0,7 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,35 – 7,25 (m, 2H), 7,27 – 7,17 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,05 (s, 2H). MS: 357,3 [M+H]+.
[0345] Exemplo 4: Síntese de 3-(3-(4-((4-fluoro-1H- pirazol-1-il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0346] 3-(3-(4-(clorometil)benzil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina (Intermediário B, 80 mg, 0,27 mmol) e 4-fluoro-1H- pirazol (92 mg, 1,07 mmol) foram dissolvidos em NMP (1 ml). 2-Metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 0,80 ml, 0,80 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 min a 60 °C. A mistura de reação resfriada foi diretamente purificada por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). A fração contendo o produto foi concentrada sob pressão reduzida e adicionalmente purificada por HPLC para produzir 3-(3-(4-((4-fluoro-1H- pirazol-1-il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (75 mg, 0,22 mmol, 80 %) como um sólido branco. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,14 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 4,3, 0,8 Hz, 1H), 7,31 – 7,13 (m, 5H), 6,70 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,04 (s, 2H). MS: 350,3 [M+H]+.
[0347] Exemplo 5: Síntese de 3-(3-(4-((4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
[0348] 3-(3-(4-(clorometil)benzil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina (Intermediário B, 80 mg, 0,27 mmol) e 4- (trifluorometil)-1H-pirazol (145 mg, 1,07 mmol) foram dissolvidos em NMP (1 ml). 2-Metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 0,80 ml, 0,80 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 min a 60 °C. A mistura de reação resfriada foi diretamente purificada por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). A fração contendo o produto foi concentrada sob pressão reduzida e adicionalmente purificada por HPLC para produzir 3-(3-(4-((4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (75 mg, 0,19 mmol, 70 %) como um sólido branco. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,14 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,05 (s, 2H). MS: 400,3 [M+H]+.
[0349] Exemplo 6: Síntese de N-(4-((5-(2-aminopiridin-3- il)isoxazol-3-il)metil)benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-amina
[0350] 3-(3-(4-(Clorometil)benzil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina (Intermediário B, 0,10 g, 0,33 mmol) e 1,2,4- tiadiazol-5-amina (0,17 g, 1,7 mmol) foram dissolvidas em tetra-hidrofurano. Di-isopropiletilamina (0,14 ml, 0,80 mmol) foi adicionada e a solução homogênea de cor âmbar foi agitada à temperatura ambiente. Após 3 horas mais 2 equivalentes de 1,2,4-tiadiazol-5-amina (0,070 g, 0,66 mmol) e outros 1,2 equivalentes de di- isopropiletilamina (0,070 ml, 0,40 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 60 ◦C por 72 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e extraída três vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado usando cromatografia flash de fase reversa da Biotage (12 g de C18 SNAP, 5-95 % de acetonitrila em água com ácido fórmico a 0,1 %). A fração desejada foi liofilizada para gerar o composto do título como um sólido branco (2,0 mg, 0,0051 mmol, 2 %). MS: 365,2 [M+H]+.
[0351] Exemplo 7: Síntese de N-(4-((5-(2-aminopiridin-3- il)isoxazol-3-il)metil)benzil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- amina
[0352] 3-(3-(4-(Clorometil)benzil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina (Intermediário B, 0,10 g, 0,33 mmol) e 1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina (0,22 g, 1,7 mmol) foram dissolvidas em tetra-hidrofurano. Di-isopropiletilamina (0,14 ml, 0,80 mmol) foi adicionada e a mistura heterogênea foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, e, então, aquecida a 60 ◦C por 72 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e extraída três vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado usando cromatografia flash de fase reversa da Biotage (12 g de C18 SNAP, 5-95 % de acetonitrila em água com ácido fórmico a 0,1 %). A fração desejada foi liofilizada para gerar o composto do título como um sólido branco (20 mg, 0,051 mmol, 15 %). MS: 397,3 [M+H]+.
[0353] Exemplo 8: Síntese de 3-(3-(4- benzilbenzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0354] Ácido fenilborônico (61 mg, 0,50 mmol) e 3-(3-(4- (clorometil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário B, 100 mg, 0,33 mmol) foram misturados em DME (4 ml) em um tubo vedável. Uma solução a 2 M de carbonato de sódio em água (0,45 ml, 0,90 mmol) e paládio tetrakis trifenilfosfina (27 mg, 0,023 mmol) foram adicionados e o tubo vedável foi purgado com argônio e vedado. A mistura foi agitada por 2 h a 90 °C. A mistura de reação resfriada foi derramada em acetato de etila e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para produzir 3-(3-(4- benzilbenzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (84 mg, 0,25 mmol, 74 %) como um sólido branco. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,16 – 8,10 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,33 – 7,12 (m, 9H), 6,69 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,96 (s, 2H). MS: 342,2 [M+H]+.
[0355] Exemplo 9: Síntese de 3-(3-(4-(piridin-3- ilmetil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0356] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8 usando ácido piridin- 3-ilborônico (61,5 mg, 0,50 mmol) para produzir 3-(3-(4- (piridin-3-ilmetil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (64 mg, 0,19 mmol, 56 %) como um sólido branco. 400 MHz 1H
RMN (CDCl3) δ 8,52 (s, 2H), 8,06 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 – 7,24 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,97 (s, 2H). MS: 343,2 [M+H]+.
[0357] Exemplo 10: Síntese de 3-(3-(4-((1H-pirazol-4- il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0358] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8 usando ácido (1H- pirazol-4-il)borônico (56,0 mg, 0,50 mmol) e aquecimento por 14 h a 90 °C para produzir 3-(3-(4-((1H-pirazol-4- il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (40 mg, 0,12 mmol, 36 %) como um sólido branco. MS: 332,3 [M+H]+.
[0359] Exemplo 11: Síntese de 3-(3-(4-((1-metil-1H- pirazol-4-il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0360] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8 usando ácido (1-metil- 1H-pirazol-4-il)borônico (63,0 mg, 0,50 mmol) para produzir 3-(3-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (60 mg, 0,17 mmol, 52 %) como um sólido branco. MS: 346,2 [M+H]+.
[0361] Exemplo 12: Síntese de 3-(3-(4-((1-etil-1H- pirazol-4-il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0362] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8 usando ácido (1-etil- 1H-pirazol-4-il)borônico (70,0 mg, 0,50 mmol) para produzir 3-(3-(4-((1-etil-1H-pirazol-4-il)metil)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (76 mg, 0,21 mmol, 63 %) como um sólido branco. MS: 360,3 [M+H]+.
[0363] Exemplo 13: Síntese de 3-(3-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-ona]piridin-6-ilmetil)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina
[0364] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8 usando 6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- ona]piridina (180 mg, 0,73 mmol) para produzir 3-(3-(4- ([1,2,4]triazolo[1,5-ona]piridin-6-ilmetil)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina (85 mg, 0,22 mmol, 61 %) como um sólido branco. MS: 383,3 [M+H]+.
[0365] Exemplo 14: Síntese de 3-(3-(4-(isoxazol-4- ilmetil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
N O N NH2
[0366] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8 usando ácido isoxazol- 4-ilborônico (56,5 mg, 0,50 mmol) para produzir 3-(3-(4- (isoxazol-4-ilmetil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (76 mg, 0,23 mmol, 69 %) como um sólido branco. MS: 333,2 [M+H]+.
[0367] Exemplo 15: Síntese de 3-(3-(4-((6-fluoropiridin-
2-il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0368] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8 usando ácido (6- fluoropiridin-2-il)borônico (70,5 mg, 0,50 mmol) para produzir 3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2- il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (82 mg, 0,23 mmol, 68 %) como um sólido branco. 500 MHz 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,08 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,93 – 7,83 (m, 2H), 7,29 – 7,20 (m, 5H), 6,97 (dd, J = 8,1, 2,6 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,69 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,99 (s, 2H). MS: 361,4 [M+H]+.
[0369] Exemplo 16: Síntese se 3-(3-(4-((1-isobutil-1H- pirazol-4-il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0370] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento para descrito no Exemplo 8 usando ácido (1- isobutil-1H-pirazol-4-il)borônico (95,0 mg, 0,57 mmol) para produzir 3-(3-(4-((1-isobutil-1H-pirazol-4- il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (72 mg, 0,19 mmol, 56 %) como um sólido branco. MS: 388,3 [M+H]+.
[0371] Exemplo 17: Síntese de 3-(3-(4-(ciclopent-1-en-1- ilmetil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0372] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8 usando ácido ciclopent-1-en-1-ilborônico (63,5 mg, 0,57 mmol) para produzir 3-(3-(4-(ciclopent-1-en-1-ilmetil)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina (72 mg, 0,22 mmol, 65 %) como um sólido branco. MS: 332,2 [M+H]+.
[0373] Exemplo 18: Síntese de 3-(3-(4- fenetilbenzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0374] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8 usando 2-benzil- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (124 mg, 0,57 mmol) para produzir 3-(3-(4-fenetilbenzil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina (41 mg, 0,12 mmol, 35 %) como um sólido branco. MS: 356,2 [M+H]+.
[0375] Exemplo 19: Síntese de 3-(3-(4-((2-fluoropiridin- 4-il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0376] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8 usando ácido (2- fluoropiridin-4-il)borônico (70,5 mg, 0,50 mmol) para produzir 3-(3-(4-((2-fluoropiridin-4- il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (86 mg, 0,24 mmol, 72 %) como um sólido branco. MS: 346,2 [M+H]+.
[0377] Exemplo 20: Síntese de 3-(3-(4-((2,3- difluoropiridin-4-il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina
[0378] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8 usando ácido (2,3- difluoropiridin-4-il)borônico (106 mg, 0,67 mmol) para produzir 3-(3-(4-((2,3-difluoropiridin-4- il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (85 mg, 0,23 mmol, 67 %) como um sólido branco. MS: 379,2 [M+H]+.
[0379] Exemplo 21: Síntese de 3-(3-(4-(pirimidin-5- ilmetil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0380] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8 usando ácido pirimidin-5-ilborônico (83,0 mg, 0,67 mmol) para produzir 3-(3-(4-(pirimidin-5-ilmetil)benzil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina (78 mg, 0,23 mmol, 68 %) como um sólido branco. MS: 344,3 [M+H]+.
[0381] Exemplo 22: Síntese de (4-((5-(2-aminopiridin-3- il)isoxazol-3-il)metil)fenil)(fenil)metanol
[0382] [3-(3-(Clorometil)-1,2-oxazol-5-il)piridin-2- il]imidodicarbonato de di-terc-butila (Intermediário A, 200 mg, 0,49 mmol) e ácido (4- (hidroxi(fenil)metil)fenil)borônico (122 mg, 0,54 mmol) foram misturados em DME (4 ml) em um tubo vedável. Uma solução a 2 M de carbonato de sódio em água (0,56 ml, 1,12 mmol) e paládio tetrakis trifenilfosfina (45 mg, 0,039 mmol) foram adicionados e o tubo vedável foi purgado com argônio e vedado. A mistura foi agitada por 2 h a
100 °C. A mistura de reação resfriada foi derramada em acetato de etila e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para gerar o produto de acoplamento protegido por di-Boc como um óleo amarelo ao qual foi adicionado ácido fórmico (4 ml). Essa mistura foi agitada por 3 h a 21-25 °C para completar a desproteção de di-Boc. A essa mistura foram adicionados dioxano (10 ml), gelo e uma solução a 5 M de NaOH em água até que o pH da mistura resultante fosse cerca de 10-12. A mistura foi agitada por 30 min a 21-25 °C para completar a hidrólise do éster de formato no grupo hidroxila, que foi formado durante a desproteção de di-Boc. A mistura foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3×30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para produzir (4-((5-(2- aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)fenil)(fenil)metanol (75 mg, 0,21 mmol, 43 %) como um sólido branco. MS: 358,2 [M+H]+.
[0383] Exemplo 23: Síntese de 3-(3-(4-((ciclo- hexiloxi)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0384] Em um frasco de micro-onda foram combinados [3- (3-(clorometil)-1,2-oxazol-5-il)piridin-2- il]imidodicarbonato de di-terc-butila (Intermediário A, 0,20 g, 0,48 mmol), ácido (4-((ciclo-
hexiloxi)metil)fenil)borônico (0,17 g, 0,73 mmol), carbonato de césio (0,48 g, 1,5 mmol), iodeto de cobre(I) (0,0047 g, 0,024 mmol), complexo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)diclorometan o (0,020 g, 0,024 mmol), e 1,2-dimetoxietano (3 ml). O frasco foi vedado e aquecido a 90 ◦C por 40 min sob irradiação de micro-onda. A mistura foi filtrada através de Celite com acetato de etila. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando cromatografia flash da Biotage (50 g de SNAP, 2-75 % de acetona/hexano). Frações similares foram combinadas e evaporadas para gerar o intermediário desejado protegido por di-BOC. Esse material foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e tratado com cloreto de hidrogênio a 4 M em dioxano (3 ml). Após agitação por 16 horas à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e basificada com solução aquosa a 5 M de hidróxido de sódio para pH 13. As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída duas vezes mais com diclorometano. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia flash de fase reversa da Biotage (12 g de C18 SNAP, 5-95 % de acetonitrila/água contendo Ácido Fórmico a 0,1%). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para gerar o composto do título como um sólido branco (0,055 g, 0,15 mmol, 31 %). MS: 364,5 [M+H]+.
[0385] Exemplo 24: Síntese de 3-(3-(4-((naftalen-1- iloxi)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0386] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 23 usando ácido (4- ((naftalen-1-iloxi)metil)fenil)borônico (0,20 g, 0,73 mmol) para produzir o composto do título como um sólido branco (0,056 g, 0,14 mmol, 29 %). MS: 408,5 [M+H]+.
[0387] Exemplo 25: Síntese de 3-(3-(4-(((4- cloronaftalen-1-il)oxi)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina
[0388] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 23 usando ácido (4-(((4- cloronaftalen-1-il)oxi)metil)fenil)borônico (0,23 g, 0,73 mmol) para produzir o composto do título como um sólido branco (0,063 g, 0,14 mmol, 29 %). MS: 442,4 [M+H]+.
[0389] Exemplo 26: Síntese de 3-(3-(4-((5-metilisoxazol- 3-il)metoxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0390] 4-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol-3- il)metil)fenol (Intermediário C, 80 mg, 0,30 mmol) foi dissolvido em DMF (1 ml) e 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 0,33 ml, 0,33 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada por 5 min e uma solução de 3- (bromometil)-5-metilisoxazol (63,2 mg, 0,36 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada por 30min e diretamente purificada por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). A fração contendo o produto foi concentrada sob pressão reduzida e adicionalmente purificada por cromatografia flash de fase reversa (C18, acetonitrila/água) para produzir 3-(3-(4- ((1H-pirazol-1-il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina (71 mg, 0,20 mmol, 66 %) como um sólido branco. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,13 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,24 – 7,16 (m, 2H), 6,98 – 6,89 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,10 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 2,42 (d, J = 0,9 Hz, 3H). MS: 363,3 [M+H]+.
[0391] Exemplo 27: Síntese de 3-(3-(4-(quinolin-2- ilmetoxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0392] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 usando cloridrato de 2-(clorometil)quinolina (83 mg, 0,39 mmol) e 2- metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 0,72 ml, 0,72 mmol) para produzir 3-(3-(4-(quinolin-2- ilmetoxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (80 mg, 0,20 mmol, 66 %) como um sólido branco. MS: 409,3 [M+H]+.
[0393] Exemplo 28: Síntese de 3-(3-(4-(pirimidin-2- ilmetoxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 usando cloridrato de 2- (clorometil)pirimidina (69 mg, 0,42 mmol) e 2-metilpropano- 2-olato de potássio (1 M em THF, 0,75 ml, 0,75 mmol) para produzir 3-(3-(4-(pirimidin-2-ilmetoxi)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (56 mg, 0,16 mmol, 52 %) como um sólido branco. MS: 360,3 [M+H]+.
[0394] Exemplo 29: Síntese de 3-(3-(4-((5- metilpirimidin-2-il)metoxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 usando cloridrato de 2- (clorometil)-5-metilpirimidina (75 mg, 0,42 mmol) e 2- metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 0,75 ml, 0,75 mmol) para produzir 3-(3-(4-((5-metilpirimidin-2- il)metoxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (79 mg, 0,21 mmol, 71 %) como um sólido branco. MS: 374,3 [M+H]+.
[0395] Exemplo 30: Síntese de 3-(3-(4-(quinoxalin-2- ilmetoxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0396] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26 usando 4-((5-(2- aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)fenol (Intermediário C, 90 mg, 0,34 mmol), 2-(bromometil)quinoxalina (90 mg, 0,40 mmol) e 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 0,34 ml, 0,34 mmol) para produzir 3-(3-(4-(quinoxalin- 2-ilmetoxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (73 mg, 0,18 mmol, 53 %) como um sólido branco. MS: 410,3 [M+H]+.
[0397] Exemplo 31: Síntese de N-(4-((5-(2-aminopiridin- 3-il)isoxazol-3-il)metil)benzil)-6-fluoropiridin-2-amina
[0398] Diformato de 3-(3-(4-(aminometil)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina (Intermediário D, 80 mg, 0,22 mmol) foi dissolvida em DMSO (0,5 ml). N-etil-N-isopropilpropan- 2-amina (83 mg, 0,65 mmol) e 2,6-difluoropiridina (148 mg, 1,29 mmol) foram adicionadas e a mistura foi agitada por 2 h a 120 °C. A mistura foi diluída com água (15 ml) e extraída com acetato de etila (3×10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para produzir N-(4- ((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)benzil)-6- fluoropiridin-2-amina (47 mg, 0,13 mmol, 58 %) como um sólido branco. 500 MHz 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,08 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,52 – 7,40 (m, 2H), 7,28 (s, 4H), 6,79 (s, 1H), 6,69 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 6,25 (s, 2H), 6,08 (dd, J = 7,6, 2,2 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H). MS: 376,3 [M+H]+.
[0399] Exemplo 32: Síntese de N-(4-((5-(2-aminopiridin- 3-il)isoxazol-3-il)metil)benzil)pirimidin-2-amina
[0400] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 31 usando 2- cloropirimidina (148 mg, 1,29 mmol) para produzir N-(4-((5- (2-aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)benzil)pirimidin- 2-amina (45 mg, 0,17 mmol, 58 %) como um sólido branco. MS: 359,2 [M+H]+.
[0401] Exemplo 33: Síntese de N-(4-((5-(2-aminopiridin-
3-il)isoxazol-3-il)metil)benzil)-2-metilpirimidin-4-amina
[0402] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 31 usando 4-cloro-2- metilpirimidina (166 mg, 1,29 mmol) para produzir N-(4-((5- (2-aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)benzil)-2- metilpirimidin-4-amina (41 mg, 0,11 mmol, 51 %) como um óleo amarelo claro. MS: 373,2 [M+H]+.
[0403] Exemplo 34: Síntese de N-(4-((5-(2-aminopiridin- 3-il)isoxazol-3-il)metil)benzil)-4-clorotiazol-2-amina
[0404] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 31 usando 2,4- diclorotiazol (265 mg, 1,72 mmol) para produzir N-(4-((5- (2-aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)benzil)-4- clorotiazol-2-amina (15 mg, 0,04 mmol, 18 %) como um sólido branco. MS: 398,1 [M+H]+.
[0405] Exemplo 35: Síntese de 3-(3-((6-(piridin-2- ilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0406] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) e piridin-2-ilmetanol (121 mg, 1,11 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi diluída com gelo-água (15 ml) e o pH foi ajustado para 8 usando HCl diluído. A mistura foi extraída com acetato de etila (3×10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para produzir 3-(3- ((6-(piridin-2-ilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (38 mg, 0,11 mmol, 57 %) como um sólido branco. MS: 360,3 [M+H]+.
[0407] Exemplo 36: Síntese de 3-(3-((6-(piridin-3- ilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0408] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 60 mg, 0,22 mmol) e piridin-3-ilmetanol (242 mg, 2,22 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 2,22 ml, 2,22 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6- (piridin-3-ilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (19 mg, 0,052 mmol, 23 %) como um sólido branco. MS: 360,2 [M+H]+.
[0409] Exemplo 37: Síntese de 3-(3-((6-(piridin-4- ilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0410] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 60 mg, 0,22 mmol) e piridin-3-ilmetanol (242 mg, 2,22 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 2,22 ml, 2,22 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6- (piridin-4-ilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (31 mg, 0,086 mmol, 39 %) como um sólido branco. MS: 360,2 [M+H]+.
[0411] Exemplo 38: Síntese de 3-(3-((6-((5- metilisoxazol-3-il)metoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
[0412] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 60 mg, 0,22 mmol) e 5-metilisoxazol-3-il)metanol (251 mg, 2,22 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 2,22 ml, 2,22 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6-((5-metilisoxazol-3-il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (62 mg, 0,171 mmol, 77 %) como um sólido branco. MS: 364,1 [M+H]+.
[0413] Exemplo 39: Síntese de 3-(3-((6-(2-(piridin-2- il)etoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0414] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 60 mg, 0,22 mmol) e 2-(piridin-2-il)etan-1-ol (273 mg, 2,22 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 2,22 ml, 2,22 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6-(2-(piridin-2-il)etoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (6,4 mg, 0,017 mmol, 7,7 %) como um sólido branco. MS: 374,1 [M+H]+.
[0415] Exemplo 40: Síntese de 3-(3-((6-(tiofen-2- ilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0416] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) e tiofen-2-ilmetanol (211 mg, 1,85 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6- (tiofen-2-ilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (25 mg, 0,069 mmol, 37 %) as um sólido amarelo claro. MS: 365,1 [M+H]+.
[0417] Exemplo 41: Síntese de 3-(3-((6-(tiazol-4- ilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0418] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) e tiazol-4-ilmetanol (213 mg, 1,85 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6- (tiazol-4-ilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (35 mg, 0,097 mmol, 52 %) como um sólido branco. MS: 366,1 [M+H]+.
[0419] Exemplo 42: Síntese de 3-(3-((6-(tiazol-2- ilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0420] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) e tiazol-2-ilmetanol (213 mg, 1,85 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6- (tiazol-2-ilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (36 mg, 0,097 mmol, 53 %) como um sólido branco. MS: 366,1 [M+H]+.
[0421] Exemplo 43: Síntese de 3-(3-((6- (ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
[0422] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) e ciclopropilmetanol (133 mg, 1,85 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6- (ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (38 mg, 0,097 mmol, 64 %) como um sólido branco. 500 MHz 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,12 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,26 (s, 2H), 4,06 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 1,27 – 1,18 (m, 1H), 0,58 – 0,48 (m, 2H), 0,35 – 0,24 (m, 2H). MS: 323,2 [M+H]+.
[0423] Exemplo 44: Síntese de 3-(3-((6-(oxetan-3- ilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0424] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) e oxetan-3-ilmetanol (196 mg, 1,85 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por
30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6- (oxetan-3-ilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (11 mg, 0,031 mmol, 14 %) como um sólido branco. MS: 339,3 [M+H]+.
[0425] Exemplo 45: Síntese de 3-(3-((6-((1-metil-1H- pirazol-3-il)metoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
[0426] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) e 1-metil-1H-pirazol-3-il-metanol (207 mg, 1,85 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)piridin- 3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (10 mg, 0,028 mmol, 15 %) como um sólido branco. MS: 363,2 [M+H]+.
[0427] Exemplo 46: Síntese de 3-(3-((6-(pirimidin-2- ilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0428] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) e pirimidin-2-ilmetanol (204 mg, 1,85 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6-(pirimidin-2-ilmetoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (21 mg, 0,058 mmol, 31 %) como um sólido branco. MS: 361,2 [M+H]+.
[0429] Exemplo 47: Síntese de 3-(3-((6-(pirazin-2- ilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0430] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) e pirazin-2-ilmetanol (204 mg, 1,85 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de
Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6- (pirazin-2-ilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (20 mg, 0,055 mmol, 30 %) como um sólido branco. MS: 361,2 [M+H]+.
[0431] Exemplo 48: Síntese de 3-(3-((6-(furan-3- ilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0432] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) e furan-3-ilmetanol (181 mg, 1,85 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6- (furan-3-ilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina (8,0 mg, 0,023 mmol, 12 %) como um sólido branco. MS: 349,1 [M+H]+.
[0433] Exemplo 49: Síntese de 3-(3-((6-((1-metil-1H- pirazol-4-il)metoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
[0434] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) e 1-metil-1H-pirazol-4-il-metanol (207 mg, 1,85 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metoxi)piridin- 3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (8,5 mg, 0,023 mmol, 13 %) como um sólido branco. MS: 363,2 [M+H]+.
[0435] Exemplo 50: Síntese de 3-(3-((6-((2-metiltiazol- 4-il)metoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina
[0436] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) e 2-metiltiazol-4-ilmetanol (213 mg, 1,85 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6-(2-metiltiazol-4-ilmetoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (25 mg, 0,067 mmol, 36 %) como um sólido branco. MS: 380,1 [M+H]+.
[0437] Exemplo 51: Síntese de 3-(3-((6-((5- fluoropiridin-2-il)metoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
[0438] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) e 5-fluoropiridin-2-il)metanol (212 mg, 1,67 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6-((5-fluoropiridin-2-il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (21 mg, 0,056 mmol, 30 %) como um sólido branco. MS: 378,0 [M+H]+.
[0439] Exemplo 52: Síntese de 3-(3-((6-((2-metilfuran-3- il)metoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0440] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) e 2-metilfuran-3-ilmetanol (124 mg, 1,11 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6-(2-metilfuran-3-ilmetoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (15 mg, 0,040 mmol, 22 %) como um sólido branco. MS: 362,8 [M+H]+.
[0441] Exemplo 53: Síntese de 3-(3-((6-(oxazol-2- ilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0442] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) e oxazol-2-ilmetanol (128 mg, 1,30 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6- (oxazol-2-ilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (25 mg, 0,072 mmol, 39 %) como um sólido branco. MS: 350,0 [M+H]+.
[0443] Exemplo 54: Síntese de 3-(3-((6-((3- fluoropiridin-4-il)metoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
[0444] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) e 3-fluoropiridin-2-il)metanol (235 mg, 1,85 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6-((3-fluoropiridin-2-il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (40 mg, 0,11 mmol, 57 %) como um sólido branco. MS: 378,2 [M+H]+.
[0445] Exemplo 55: Síntese de 3-(3-((6-(1-(piridin-2- il)etoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0446] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 60 mg, 0,22 mmol) e 1-(piridin-2-il)etan-1-ol (164 mg, 1,33 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 2,22 ml, 2,22 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6-(1-(piridin-2-il)etoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (32 mg, 0,086 mmol, 39 %) como um sólido branco. MS: 374,1 [M+H]+.
[0447] Exemplo 56: Síntese de 3-(3-((6-(1-(2- fluorofenil)etoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina
[0448] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) e 1-(2-fluorofenil)etan-1-ol (207 mg, 1,48 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 2,22 ml, 2,22 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6-(1-(2-fluorofenil)etoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (30 mg, 0,078 mmol, 42 %) como um sólido branco. MS: 391,3 [M+H]+.
[0449] Exemplo 57: Síntese de 3-(3-((6- (ciclobutilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina
[0450] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) e ciclobutilmetanol (159 mg, 1,85 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6- (ciclobutilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina (30 mg, 0,089 mmol, 48 %) como um sólido branco. MS: 337,4 [M+H]+.
[0451] Exemplo 58: Síntese de 5-((5-(2-aminopiridin-3- il)isoxazol-3-il)metil)-N-fenilpiridin-2-amina
[0452] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) e anilina (172 mg, 1,85 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 2 horas. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 5-((5-(2- aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)-N-fenilpiridin-2- amina (4,8 mg, 0,014 mmol, 7,6 %) como um sólido laranja. MS: 344,1 [M+H]+.
[0453] Exemplo 59: Síntese de 5-((5-(2-aminopiridin-3- il)isoxazol-3-il)metil)-N-(3-fluorofenil)piridin-2-amina
[0454] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) e 3-fluoroanilina (206 mg, 1,85 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 2 horas. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água
(10 ml), congelado e liofilizado para produzir 5-((5-(2- aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)-N-(3- fluorofenil)piridin-2-amina (8,0 mg, 0,022 mmol, 12 %) como um sólido laranja claro. MS: 362,3 [M+H]+.
[0455] Exemplo 60: Síntese de 5-((5-(2-aminopiridin-3- il)isoxazol-3-il)metil)-N-(2-fluorofenil)piridin-2-amina
[0456] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) e 2-fluoroanilina (206 mg, 1,85 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 2 horas. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 5-((5-(2- aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)-N-(3- fluorofenil)piridin-2-amina (18 mg, 0,048 mmol, 26 %) como um sólido rosa. 500 MHz 1H RMN (ácido fórmico-sal, DMSO-d6) δ 9,07 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 5,6, 1,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,03 (td, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 11,6, 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,10 – 7,03 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,93 (dd, J = 7,6, 5,7 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H) sinal para -NH2 não observado. MS: 362,3 [M+H]+.
[0457] Exemplo 61: Síntese de 3-(3-((6- (benziltio)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0458] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 60 mg, 0,22 mmol) e fenilmetanotiol (165 mg, 1,33 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6- (benziltio)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (5,8 mg, 0,015 mmol, 7 %) como um sólido branco. MS: 375,2 [M+H]+.
[0459] Exemplo 62: Síntese de 2-((4-((4-(piridin-3-il)- 1H-pirazol-1-il)metil)benzil)oxi)piridina Etapa 1: (4-((piridin-2-iloxi)metil)fenil)metanol
[0460] 1,4-fenilenodimetanol (7,50 g, 54,3 mmol) e 2- fluoropiridina (1,76 g, 18,09 mmol) foram dissolvidos em DMF (40 ml) e hidreto de sódio (60 % de água/óleo mineral, 2,171 g, 54,3 mmol) foi adicionado a 0 °C em 10 porções durante o curso de 20 min. Permitiu-se o aquecimento da mistura resultante para 21-25 °C dentro de 30 min e, então, foi aquecida para 70 °C e agitada por 30 min nessa temperatura. A mistura de reação resfriada foi derramada em uma mistura em agitação de gelo-água (300 ml) e acetato de etila (500 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila (3×100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para gerar (4-((piridin-2-iloxi)metil)fenil)metanol (2,6 g, 12,08 mmol, 67 %). Etapa 2: 2-((4-(bromometil)benzil)oxi)piridina
[0461] (4-((piridin-2-iloxi)metil)fenil)metanol (500 mg, 2,32 mmol) e trifenilfosfano (914 mg, 3,48 mmol) foram dissolvidos em THF (15 ml) e 2 g de celite foram adicionados. À mistura agitada foi adicionada uma solução/suspensão parcial de 1-bromopirrolidina-2,5-diona (NBS, 558 mg, 3,14 mmol) em THF a 0 °C. Foi permitido que a mistura aquecesse para 21-25 °C e agitada por 30 min. Todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash para obter 2-((4- (bromometil)benzil)oxi)piridina (250 mg, 0,90 mmol, 39 %) como um óleo incolor. Etapa 3: 2-((4-((4-bromo-1H-pirazol-1- il)metil)benzil)oxi)piridina
[0462] Hidreto de sódio (60 % de água/óleo mineral, 48,3 mg, 1,21 mmol) foi suspenso em DMF (2 ml) e uma solução de 4-bromo-1H-pirazol (165 mg, 1,12 mmol) em DMF (1,5 ml) foi adicionada a 0 °C. Foi permitido que a mistura aquecesse para 23 °C e agitada por 15 min. Uma solução de 2-((4-(bromometil)benzil)oxi)piridina (240 mg, 0,86 mmol) em DMF (1,5 ml) foi adicionada a 0 °C e a mistura foi agitada a 21-25 °C por 10 min. A mistura foi aquecida para 40 °C por 2 min. A mistura de reação resfriada foi, então, diretamente purificada por cromatografia flash para obter 2-((4-((4-bromo-1H-pirazol-1-il)metil)benzil)oxi)piridina (220 mg, 0,64 mmol, 74 %) como um sólido branco. Etapa 4: 2-((4-((4-(piridin-3-il)-1H-pirazol-1- il)metil)benzil)oxi)piridina
[0463] 2-((4-((4-bromo-1H-pirazol-1- il)metil)benzil)oxi)piridina (110 mg, 0,32 mmol) e ácido piridin-3-ilborônico (62,8 mg, 0,51 mmol) foram misturados em um tubo vedável com dioxano (3,5 ml). Uma solução a 2 M de carbonato de sódio em água (511 µl, 1,02 mmol) foi adicionada seguido por Pd(dppf)2Cl2 (aduto de CH2Cl2, 26 mg, 0,03 mmol) e o tubo foi purgado com argônio e vedado. A mistura foi aquecida no MW a 100 °C por 10 min. A mistura de reação resfriada foi derramada em uma mistura em agitação de água (30 ml) e acetato de etila (50 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila (3×20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila).
[0464] As frações contendo o produto também contiveram uma pequena quantidade de impurezas inseparáveis e foram repurificadas usando cromatografia flash de RP (Biotage). As frações contendo o produto foram liofilizadas para obter 2-((4-((4-(piridin-3-il)-1H-pirazol-1- il)metil)benzil)oxi)piridina (53 mg, 0,16 mmol, 49 %) como um sólido branco. 400 MHz 1H RMN (TFA-sal, CDCl3) δ 9,00 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 5,6, 1,4 Hz, 1H), 8,29 (dt, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 8,23 – 8,16 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 8,2, 5,4 Hz, 1H), 7,63 (ddd, J = 8,4, 7,1, 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,93 (ddd, J = 7,2, 5,2, 1,0 Hz, 1H), 6,83 (dt, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,37 (s, 2H). MS: 343,4 [M+H]+.
[0465] A base livre (solvente de cromatografia de RP conteve 0,05 % de TFA como modificador) foi obtida da seguinte forma: O produto foi dissolvido em DCM (2 ml) e resina de MP-Carbonato da Biotage (600 mg) foi adicionada. A mistura foi agitada por 30 min e filtrada. A resina foi lavada múltiplas vezes com DCM e todos os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em uma pequena quantidade de acetonitrila, água foi adicionada e o produto final obtido por liofilização.
[0466] Exemplo 63: Síntese de 3-(1-((6-fenoxipiridin-3- il)metil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina
Etapa 1: 5-((4-bromo-1H-pirazol-1-il)metil)-2- fluoropiridina
[0467] 4-bromo-1H-pirazol (2,02 g, 13,74 mmol) foi dissolvido em DMF (9 ml) e carbonato de potássio (1,90 g, 13,74 mmol) foi adicionado. 5-(Clorometil)-2-fluoropiridina (1 g, 6,87 mmol) foi dissolvida em DMF (1 ml) e adicionada à mistura de reação. A mistura foi agitada por 4 h a 21- 25 °C e diretamente purificado por cromatografia flash para gerar 5-((4-bromo-1H-pirazol-1-il)metil)-2-fluoropiridina (1,66 g, 6,48 mmol, 94 %). Etapa 2: 5-((4-bromo-1H-pirazol-1-il)metil)-2- fenoxipiridina
[0468] 5-((4-bromo-1H-pirazol-1-il)metil)-2- fluoropiridina (550 mg, 2,15 mmol) foi dissolvida em NMP (2,8 ml). Fenol (1,01 g, 10,75 mmol) e carbonato de potássio (1,48 g, 10,75 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida no MW a 120 °C por 20 min. A mistura bruta foi purificada usando cromatografia flash para obter 5-((4- bromo-1H-pirazol-1-il)metil)-2-fenoxipiridina (260 mg, 0,79 mmol, 37 %). Etapa 3: 2-(benziloxi)-5-((4-bromo-1H-pirazol-1- il)metil)piridina
[0469] Fenilmetanol (845 mg, 7,81 mmol) foi adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (60 % de água/óleo mineral, 312 mg, 7,81 mmol) em DMF (4 ml). Após nenhum gás ter evoluído, uma solução de 5-((4-bromo-1H-pirazol-1- il)metil)-2-fluoropiridina (500 mg, 1,95 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 21-25 °C por 1 h. A mistura de reação foi derramada em uma mistura em agitação de gelo-água (50 ml) e acetato de etila (150 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila (3×50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para gerar 2-(benziloxi)-5-((4-bromo-1H-pirazol-1- il)metil)piridina (440 mg, 1,28 mmol, 66 %). Etapa 4: 5-((4-bromo-1H-pirazol-1-il)metil)-2- (feniltio)piridina
[0470] 5-((4-bromo-1H-pirazol-1-il)metil)-2- fluoropiridina (500 mg, 1,95 mmol) foi dissolvida em NMP (2,8 ml) e benzenotiolato de sódio (516 mg, 3,91 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida no MW a 100 °C por 15 min. A mistura bruta foi purificada usando cromatografia flash para obter 5-((4-bromo-1H-pirazol-1-il)metil)-2- (feniltio)piridina (270 mg, 0,78 mmol, 40 %). Etapa 5: 3-(1-((6-fenoxipiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4- il)piridin-2-amina
[0471] 5-((4-bromo-1H-pirazol-1-il)metil)-2- fenoxipiridina (130 mg, 0,39 mmol) e 3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (139 mg, 0,63 mmol) foram misturadas em um tubo vedável com dioxano (3,5 ml). Uma solução a 2 M de carbonato de sódio em água (492 µl, 0,98 mmol) foi adicionada seguido por Pd(dppf)2Cl2 (aduto de CH2Cl2, 32 mg, 0,04 mmol) e o tubo foi purgado com argônio e vedado. A mistura foi aquecida no MW a 100 °C por 20 min. A mistura de reação resfriada foi derramada em uma mistura em agitação de água (30 ml) e acetato de etila (50 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila (3×20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila).
[0472] As frações contendo o produto também contiveram uma pequena quantidade de impurezas inseparáveis e foram repurificadas usando cromatografia flash de RP (Biotage). As frações contendo o produto foram liofilizadas para obter 3-(1-((6-fenoxipiridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)piridin- 2-amina (80 mg, 0,23 mmol, 59 %). 400 MHz 1H RMN (TFA-sal, DMSO-d6) δ 8,34 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,03 – 7,81 (m, 6H), 7,46 – 7,36 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,14 – 7,06 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H). MS: 344,4 [M+H]+.
[0473] Exemplo 64: Síntese de 2-fenoxi-5-((4-(piridin-3-
il)-1H-pirazol-1-il)metil)piridina
[0474] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 63 usando ácido piridin-3-ilborônico (121 mg, 0,98 mmol) para produzir 2- fenoxi-5-((4-(piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piridina (78 mg, 0,24 mmol, 60 %). 400 MHz 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,81 – 8,65 (m, 3H), 8,26 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,2, 5,7 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,47 – 7,36 (m, 2H), 7,28 – 7,16 (m, 1H), 7,15 – 7,07 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H). MS: 329,3 [M+H]+.
[0475] Exemplo 65: Síntese de 2-(benziloxi)-5-((4- (piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piridina
[0476] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 63 usando 2- (benziloxi)-5-((4-bromo-1H-pirazol-1-il)metil)piridina (130 mg, 0,38 mmol) e ácido piridin-3-ilborônico (84 mg, 0,68 mmol) para produzir 2-(benziloxi)-5-((4-(piridin-3- il)-1H-pirazol-1-il)metil)piridina (75 mg, 0,22 mmol, 58 %). MS: 343,3 [M+H]+.
[0477] Exemplo 66: Síntese de 2-(feniltio)-5-((4- (piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piridina
[0478] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 63 usando 5-((4-
bromo-1H-pirazol-1-il)metil)-2-(feniltio)piridina (130 mg, 0,38 mmol) e ácido piridin-3-ilborônico (83 mg, 0,68 mmol) para produzir 2-(feniltio)-5-((4-(piridin-3-il)-1H-pirazol- 1-il)metil)piridina (25 mg, 0,07 mmol, 19 %). MS: 345,3 [M+H]+.
[0479] Exemplo 67: Síntese de 3-(1-((6- (feniltio)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2- amina
[0480] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 63 usando 5-((4- bromo-1H-pirazol-1-il)metil)-2-(feniltio)piridina (130 mg, 0,38 mmol) e 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-amina (149 mg, 0,68 mmol) para produzir 3-(1- ((6-(feniltio)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)piridin- 2-amina (40 mg, 0,11 mmol, 30 %). MS: 360,4 [M+H]+.
[0481] Exemplo 68: Síntese de 5-(1-((6- (benziloxi)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2- amina
[0482] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 63 usando 2- (benziloxi)-5-((4-bromo-1H-pirazol-1-il)metil)piridina (170 mg, 0,49 mmol) e ácido (6-aminopiridin-3-il)borônico (123 mg, 0,89 mmol) para produzir 5-(1-((6- (benziloxi)piridin- 3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2- amina (82 mg, 0,23 mmol, 47 %). 400 MHz 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,16 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,66 (dd, J =
8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 – 7,25 (m, 5H), 6,86 (d, J = 8,6, 1H), 6,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,26 (s, 2H). MS: 358,4 [M+H]+.
[0483] Exemplo 69: Síntese de 3-(3-(4-((2-fluoropiridin- 3-il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0484] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 8 usando ácido (6- fluoropiridin-2-il)borônico (94,0 mg, 0,67 mmol) para produzir 3-(3-(4-((2-fluoropiridin-3- il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (62 mg, 0,17 mmol, 52 %) como um sólido branco. MS: 361,4 [M+H]+.
[0485] Exemplo 70: Síntese de 3-(3-(4-(((2- fluoropiridin-4-il)amino)metil)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
[0486] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 31 usando 2,4- difluoropiridina (185 mg, 1,61 mmol) para produzir 3-(3-(4- (((2-fluoropiridin-4-il)amino)metil)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (36 mg, 0,10 mmol, 36 %) como um sólido branco. MS: 376,4 [M+H]+.
[0487] Exemplo 71: Síntese de 4-((5-((5-(2-aminopiridin- 3-il)isoxazol-3-il)metil)piridin-2-il)oxi)-2,5- dimetilfuran-3(2H)-ona
[0488] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) e 4-hidroxi-2,5-dimetilfuran-3(2H)-ona (190 mg, 1,48 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 4-((5-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol-3- il)metil)piridin-2-il)oxi)-2,5-dimetilfuran-3(2H)-ona (3,3 mg, 0,0087 mmol, 4,7 %) como um sólido branco. MS: 379,3 [M+H]+.
[0489] Exemplo 72: Síntese de 5-((5-(2-aminopiridin-3- il)isoxazol-3-il)metil)-N-(2,3-difluorofenil)piridin-2- amina
[0490] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) e 2,3-difluoroanilina (191 mg, 1,48 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura agitada foi aquecida para 90 °C por 2 horas. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 5-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)-N- (2,3-difluorofenil)piridin-2-amina (21 mg, 0,055 mmol, 30,%) como um sólido branco. MS: 380,3 [M+H]+.
[0491] Exemplo 73: Síntese de 3-(3-((6-(furan-2- ilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0492] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) furan-2-ilmetanol (181 mg, 1,85 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6- (furan-2-ilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina (32 mg, 0,092 mmol, 50,%) como um sólido branco. MS: 349,3 [M+H]+.
[0493] Exemplo 74: Síntese de 5-((5-(2-aminopiridin-3- il)isoxazol-3-il)metil)-N-(2-fluorobenzil)piridin-2-amina
[0494] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3-
il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) 2-fluorobenzilamina (139 mg, 1,10 mmol) foi adicionado di-isopropiletilamina (0,323 ml, 1,85 mmol), DMSO (1,0 ml), THF (1,0 ml) e a mistura foi agitada por 16 horas. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 5-((5-(2- aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)-N-(2- fluorobenzil)piridin-2-amina como um sólido branco. MS: 376,2 [M+H]+.
[0495] Exemplo 75: Síntese de 3-(3-((6-(2,4- difluorofenoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina
[0496] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) 2,4-difluorofenol (144 mg, 1,10 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada a 90 °C por 2 horas. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6- (2,4-difluorofenoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (29 mg, 0,075 mmol, 41 %) como um sólido branco. MS: 381,3 [M+H]+.
[0497] Exemplo 76: Síntese de 4-(((5-((5-(2- aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)piridin-2- il)oxi)metil)benzonitrila
[0498] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol), 4-(hidroximetil)benzonitrila (197 mg, 1,48 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 4-(((5-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol-3- il)metil)piridin-2-il)oxi)metil)benzonitrila (4,3 mg, 0,011 mmol, 6,0 %) como um sólido branco. MS: 384,2 [M+H]+.
[0499] Exemplo 77: Síntese de 3-(3-((6-(2- fluorofenotoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina
[0500] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) 2-(2-fluorofenil)etan-1-ol (156 mg, 1,10 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6-(2-fluorofenotoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (24 mg, 0,062 mmol, 33 %) como um sólido branco. MS: 391,1 [M+H]+.
[0501] Exemplo 78: Síntese de 3-(3-((6-fenetoxipiridin- 3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0502] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) 2-(2-fluorofenil)etan-1-ol (156 mg, 1,10 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila
(5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6-fenetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (28 mg, 0,074 mmol, 40,%) como um sólido branco. MS: 373,0 [M+H]+.
[0503] Exemplo 79: Síntese de 3-(3-((6-(4- fluorofenotoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina
[0504] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) 2-(4-fluorofenil)etan-1-ol (207 mg, 1,48 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6-fenetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (25 mg, 0,046 mmol, 25 %) como um sólido branco. MS: 391,4 [M+H]+.
[0505] Exemplo 80: Síntese de 3-(3-((6-((3- fluorobenzil)oxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina
[0506] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3-
il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol), (3-fluorofenil)metanol (187 mg, 1,48 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6-((3-fluorobenzil)oxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (45 mg, 0,12 mmol, 65 %) como um sólido branco. MS: 377,3 [M+H]+.
[0507] Exemplo 81: Síntese de 3-(3-((6-(3,5- difluorofenoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina
[0508] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol) 3,5-difluorofenol (193 mg, 1,48 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada a 90 °C por 2 horas. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6- (3,5-difluorofenoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (7,4 mg, 0,019 mmol, 11 %) como um sólido branco. 500 MHz 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,21 (dt, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 7,90 – 7,83 (m, 2H), 7,13 – 7,05 (m, 2H), 7,00 – 6,91 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,70 (ddd, J = 7,7, 4,7, 0,5 Hz, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,06 (s, 2H). MS: 381,1 [M+H]+.
[0509] Exemplo 82: Síntese de 3-(3-((6-((4-metiltiazol- 2-il)metoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina
[0510] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol), 4-metiltiazol-2-il)metanol (191 mg, 1,48 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6-((4-metiltiazol-2-il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (46 mg, 0,12 mmol, 66 %) como um sólido branco. MS: 380,2 [M+H]+.
[0511] Exemplo 83: Síntese de 3-(3-((6-((2-cloropiridin-
4-il)metoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina
[0512] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol), 2-cloropiridin-4-il)metanol (32 mg, 0,22 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6-((2-cloropiridin-4-il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (2,7 mg, 0,0068 mmol, 3,7 %) como um sólido branco. MS: 394,2 [M+H]+.
[0513] Exemplo 84: Síntese de 3-(3-((6-((3,5- difluorobenzil)oxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
[0514] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol), (3,5-difluorofenil)metanol (213 mg, 1,48 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6-((3,5-difluorobenzil)oxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (49 mg, 0,12 mmol, 67 %) como um sólido branco. MS: 395,2 [M+H]+.
[0515] Exemplo 85: Síntese de 3-(3-((6-((3- clorobenzil)oxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina
[0516] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol), (3-clorofenil)metanol (211 mg, 1,48 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6-((3-clorobenzil)oxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (40 mg, 0,10 mmol,
55 %) como um sólido branco. MS: 393,2 [M+H]+.
[0517] Exemplo 86: Síntese de 3-(3-((2-((3- fluorobenzil)oxi)piridin-4-il)metil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina
[0518] A uma mistura pura de 3-(3-((2-fluoropiridin-4- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (40 mg, 0,15 mmol), (3-fluorofenil)metanol (187 mg, 1,48 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,48 ml, 1,48 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((2- ((3-fluorobenzil)oxi)piridin-4-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (23 mg, 0,061 mmol, 41 %) como um sólido branco. 500 MHz 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,11 (dd, J = 5,2, 0,7 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,43 – 7,38 (m, 1H), 7,29 – 7,24 (m, 2H), 7,16 – 7,11 (m, 1H), 6,98 (dd, J = 5,2, 1,4 Hz, 1H), 6,88 – 6,85 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,26 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,05 (s, 2H). MS: 377,0 [M+H]+.
[0519] Exemplo 87: Síntese de 3-(3-((6-((3-cloro-5- fluorobenzil)oxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina
[0520] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol), (3-cloro-5-fluorofenil)metanol (178 mg, 1,11 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6-((3-cloro-5-fluorobenzil)oxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (52 mg, 0,13 mmol, 69 %) como um sólido branco. MS: 411,3 [M+H]+.
[0521] Exemplo 88: Síntese de 3-(3-((2-((fenoxipiridin- 4-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0522] A uma mistura pura de 3-(3-((2-fluoropiridin-4- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (40 mg, 0,148 mmol), fenol (139 mg, 1,48 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2- olato de potássio (1 M em THF, 1,48 ml, 1,48 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((2-((fenoxipiridin-4- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (7,4 mg, 0,021 mmol, 15 %) como um sólido branco. MS: 345,1 [M+H]+.
[0523] Exemplo 89: Síntese de 3-(3-((6-((3- fluorobenzil)oxi)piridin-2-il)metil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina
[0524] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-2- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (40 mg, 0,15 mmol), (3-fluorofenil)metanol (187 mg, 1,48 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,48 ml, 1,48 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6- ((3-fluorobenzil)oxi)piridin-2-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (10 mg, 0,027 mmol, 18 %) como um sólido branco. MS: 377,3 [M+H]+.
[0525] Exemplo 90: Síntese de 3-(3-((6-((2- fluorobenzil)oxi)piridin-2-il)metil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina
[0526] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-2- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (40 mg, 0,15 mmol), (2-fluorofenil)metanol (187 mg, 1,48 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,48 ml, 1,48 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6- ((2-fluorobenzil)oxi)piridin-2-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (25 mg, 0,065 mmol, 44 %) como um sólido branco. MS: 377,2 [M+H]+.
[0527] Exemplo 91: Síntese de 3-(3-((6-(3- fluorofenotoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina
[0528] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol), 2-(3-fluorofenil)etan-1-ol (207 mg, 1,48 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6-(3-fluorofenotoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (10 mg, 0,026 mmol, 14 %) como um sólido branco. MS: 391,4 [M+H]+.
[0529] Exemplo 92: Síntese de 3-(3-((6-((4-cloropiridin- 2-il)metoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina
[0530] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário E, 50 mg, 0,19 mmol), (4-cloropiridin-2-il)metanol (159 mg, 1,11 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6-(3-fluorofenotoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (10 mg, 0,025 mmol, 14 %) como um sólido branco. MS: 394,2 [M+H]+.
[0531] Exemplo 93: Síntese de 3-(3-(4-((((1H-pirazol-5- il)metil)amino)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0532] 3-(3-(4-(clorometil)benzil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina (Intermediário B, 0,10 g, 0,33 mmol) e (1H-pirazol- 5-il)metanamina (0,16 g, 1,7 mmol) foram suspensas em tetra-hidrofurano (2 ml). Di-isopropiletilamina (0,14 ml, 0,80 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 60 ◦C para 18 h. A mistura foi diluída com água e acetato de etila, e as camadas foram divididas. A fase aquosa foi extraída duas vezes mais com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia flash de fase reversa da Biotage (12 g de C18 SNAP, 5-95 % de acetonitrila/água com ácido fórmico a 0,1 %). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para gerar o composto do título as um sal de formato (0,0040 g, 0,010 mmol, 3 %). MS: 361,2 [M+H]+.
[0533] Exemplo 94: Síntese de 2-((4-((5-(2-aminopiridin- 3-il)isoxazol-3-il)metil)benzil)amino)acetonitrila
[0534] Preparada de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 93 usando cloridrato de 2-aminoacetonitrila (0,15 g, 1,7 mmol). O composto do título foi obtido como um sal de formato (0,0087 g, 0,024 mmol, 7 %). MS: 320,2 [M+H]+.
[0535] Exemplo 95: Síntese de 3-(3-(4-((((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)metil)benzil)isoxazol-5-
il)piridin-2-amina
[0536] 3-(3-(4-(clorometil)benzil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina (Intermediário B, 0,10 g, 0,33 mmol) e (tetra- hidro-2H-piran-4-il)metanamina (0,19 g, 1,7 mmol) foram suspensos em tetra-hidrofurano (2 ml). Di- isopropiletilamina (0,14 ml, 0,80 mmol) foi adicionada e a mistura heterogênea foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. LCMS indicou um pequeno pico com m/z correspondente ao produto desejado. A mistura amarelo leitosa foi aquecida a 60 ◦C por 72 h. Progresso significativo foi notado, mas a mistura ainda foi em sua maior parte como material de partida. A mistura foi diluída com água e acetato de etila, e as camadas foram divididas. A fase aquosa foi extraída duas vezes mais com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia flash de fase reversa da Biotage (12 g de C18 SNAP, 5-95 % de acetonitrila/água com ácido fórmico a 0,1 %). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para gerar o composto do título como um sal de formato (0,0055 g, 0,013 mmol, 4 %). MS: 379,3 [M+H]+.
[0537] Exemplo 96: Síntese de 3-((4-((5-(2-aminopiridin- 3-il)isoxazol-3-il)metil)benzil)amino)azepan-2-ona
[0538] Preparada de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 93 usando 3-aminoazepan-2-ona (0,21 g, 1,7 mmol) e um tempo de reação de 2 dias. O composto do título foi obtido como um sal de formato (0,056 g, 0,13 mmol, 39 %). MS: 392,3 [M+H]+.
[0539] Exemplo 97: Síntese de 3-(3-(4- Vinilbenzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina Etapa 1: síntese de [3-(3-(4-vinilbenzil)isoxazol-5- il)piridin-2-il]imidodicarbonato de di-terc-butila
[0540] [3-(3-(Clorometil)-1,2-oxazol-5-il)piridin-2- il]imidodicarbonato de di-terc-butila (Intermediário A, 1,7 g, 4,5 mmol), ácido (4-vinilfenil)borônico (0,82 g, 5,5 mmol), bis[(2-difenilfosfino)fenil] éter (0,11 g, 0,21 mmol), acetato de paládio(II) (0,048 g, 0,21 mmol), carbonato de potássio (0,76 g, 5,5 mmol), dimetilformamida (17 ml) e água (1,2 ml) foram combinados em um tubo vedado de 50 ml e aquecidos a 60 ◦C por 18 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, e, então, diluída com água e tolueno. As camadas foram divididas, e a fase aquosa foi extraída duas vezes mais com tolueno. A fase orgânica combinada foi lavada com água, e, então, salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e, então, os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado em duas porções, cada uma usando cromatografia flash de fase normal da Biotage (50 g de SNAP Ultra, 5-65 % de acetato de etila/hexano). As frações desejadas de cada purificação foram combinadas para gerar o composto do título como um óleo amarelo claro (1,3 g, 2,7 mmol, 65 %). Esse material foi levado adiante sem purificação adicional.
Etapa 2: síntese de 3-(3-(4-Vinilbenzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
[0541] [3-(3-(4-Vinilbenzil)isoxazol-5-il)piridin-2- il]imidodicarbonato de di-terc-butila (0,017 g, 0,036 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico (3 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 dias. A solução foi tratada com tampão com pH 7 (3 ml), e, então, basificada com hidróxido de sódio aquoso a 5 N para pH 9-10. Acetato de etila foi adicionado, e as camadas foram divididas. A fase aquosa foi extraída duas vezes mais com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com água, e, então, salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e, então, os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado usando cromatografia flash de fase reversa da Biotage (12 g de C18 SNAP, 5-95 % de acetonitrila/água com ácido fórmico a 0,1 %). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para gerar o composto do título como um sólido branco (0,0020 g, 0,0072 mmol, 20 %). MS: 378,3 [M+H]+.
[0542] Exemplo 98: Síntese de formato de 2-((4-((5-(2- aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)fenetil)tio)etila
[0543] [3-(3-(4-Vinilbenzil)isoxazol-5-il)piridin-2- il]imidodicarbonato de di-terc-butila (0,20 g, 0,42 mmol), 2,2-dimetoxi-2-fenilacetofenona (0,0054 g, 0,021 mmol), 2- mercaptoetanol (0,030 ml, 0,42 mmol), diclorometano (0,7 ml) foram combinados em um tubo vedado de 2 ml e agitados sob luz UV (365 nm, 4 W) à temperatura ambiente por 4 h. A mistura foi um pouco concentrada e, então,
purificada usando cromatografia flash de fase normal da Biotage (25 g de SNAP Ultra, 5-65 % de acetona/hexano). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas para gerar o produto protegido por di-BOC. Esse material foi dissolvido em ácido fórmico (6 ml) e agitado à temperatura ambiente por 13 horas. A mistura foi tratada com tampão com pH 7 (20 ml), e, então, basificada para pH 10 com hidróxido de potássio aquoso a 45 %. A mistura foi agitada por 15 minutos, então, acetato de etila foi adicionado e a mistura agitada por mais 5 horas. As camadas foram divididas. A fase aquosa foi extraída duas vezes mais com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com água, e, então, salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e, então, os solventes foram evaporados. O resíduo foi parcialmente dissolvido em metanol. O material insolúvel foi adicionalmente (mas não completamente) dissolvido em sulfóxido de dimetila. Ambas as soluções brutas foram purificadas separadamente usando cromatografia flash de fase reversa da Biotage (12 g de C18 SNAP, 5-95 % de acetonitrila/água com ácido fórmico a 0,1 %). Frações similares de cada purificação foram combinadas para gerar o composto do título como um sólido branco (40 mg, 0,10 mmol, 25 %). MS: 384,1 [M+H]+.
[0544] Exemplo 99: Síntese de (E)-3-(3-(4-(2-ciclo- hexilvinil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0545] [3-(3-(4-Vinilbenzil)isoxazol-5-il)piridin-2- il]imidodicarbonato de di-terc-butila (0,50 g, 1,1 mmol), vinilciclo-hexano (0,29 ml, 4,2 mmol), catalisador de
Grubbs 2ª geração (0,053 g, 0,0,064 mmol), e diclorometano (7 ml) foram combinados em um tubo vedado.
A mistura foi aspergida com argônio por 2 minutos, e, então, aquecida para 40 ◦C.
Após 16 horas, mais 2 equivalentes de vinilciclo-hexano (0,29 ml, 4,2 mmol) e outros 0,03 equivalentes de catalisador (0,026 g, 0,032) foram adicionados.
O frasco foi vedado e aspergido com argônio por 2 min.
A mistura foi novamente aquecida para 40 ◦C e agitada por mais 24 horas.
Após resfriamento para temperatura ambiente, a reação foi arrefecida pela adição de resina Isoluto Si-Tiol (10 equivalentes em relação a Ru, 0,74 g, 0,96 mmol). A mistura foi agitada por 3 horas antes da filtração através de um tampão de Celite.
O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado usando cromatografia flash de fase normal da Biotage (100 g de SNAP Ultra, 5- 60 % de acetato de etila/hexano.
As frações desejadas foram combinadas e evaporadas para gerar [(E)-3-(3-(4-(2-ciclo- hexilvinil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2- il]imidodicarbonato de di-terc-butila (0,17 g, 0,30 mmol, 28 %). Uma porção desse material (0,10 g, 0,18 mmol) foi dissolvida em ácido fórmico (5 ml) e agitada à temperatura ambiente por 4 horas.
A solução foi resfriada para 0 ◦C e, então, basificada para pH 10 com solução aquosa de hidróxido de sódio a 50 %. A mistura foi adicionalmente diluída com água e extraída três vezes com acetato de etila.
A fase orgânica combinada foi lavada com água, e, então, salmoura.
A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e, então, os solventes foram evaporados para gerar um resíduo sólido.
O sólido foi dissolvido em 1,2- dimetoxietano (5 ml), transferido através de um filtro de seringa de 0,45 µ em um tubo cônico de 50 ml, e, então, tratado com cloreto de hidrogênio a 4 M em dioxano (1,5 ml). Nenhum precipitado se formou. O solvente foi evaporado para gerar um sólido esbranquiçado. O material foi lavado em um tubo cônico de 50 ml usando 1,2- dimetoxietano (5 ml). O tubo foi centrifugado a 3200 rpm por 7 minutos. O sobrenadante foi decantado, mais 1,2- dimetoxietano foi adicionado ao pélete. A suspensão foi vortexada, e, então, centrifugada a 3200 rpm por 7 min. O sobrenadante foi decantado e o pélete branco foi dissolvido com acetonitrila, transferido para um frasco de fundo redondo, e extensivamente seco sob vácuo para gerar o composto do título como um sal de cloridrato de sólido branco (0,066 g, 0,17 mmol, 93 %). MS: 360,2 [M+H]+.
[0546] Exemplo 100: Síntese de 3-(3-(4-(2-ciclo- hexiletil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0547] Paládio em carbono (10 % em peso, 3 mg) foi colocado em um frasco de fundo redondo e coberto com etanol (0,5 ml). [(E)-3-(3-(4-(2-Ciclo-hexilvinil)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-il]imidodicarbonato de di-terc-butila (0,070 g, 0,13 mmol) foi transferido para o frasco com mais etanol (0,5 ml). O espaço livre foi purgado com argônio, e, então, com hidrogênio. Um balão preenchido com hidrogênio foi fixado ao frasco com uma agulha através de um septo de borracha. A mistura foi agitada vigorosamente por 3 horas, antes da filtração cuidadosa através de um bloco de Celite com metanol. O solvente foi evaporado para gerar um óleo que foi purificado usando cromatografia flash de fase normal da Biotage (10 g de SNAP Ultra, 5-60 % de acetato de etila/hexano). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas para gerar [3-(3-(4-(2-ciclo- hexiletil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2- il]imidodicarbonato de di-terc-butila (0,050 g, 0,089 mmol, 69 %). Esse material foi dissolvido em ácido fórmico (1 ml) e agitado à temperatura ambiente por 18 horas. A solução foi resfriada para 0 ◦C e, então, basificada para pH 10 com solução aquosa de hidróxido de sódio a 50 %. A mistura foi adicionalmente diluída com água e extraída três vezes com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com água, e, então, salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e, então, os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em 1,2-dimetoxietano (5 ml), transferido através de um filtro de seringa de 0,45 µ para um tubo cônico de 50 ml, e, então, tratado com cloreto de hidrogênio a 4 M em dioxano (1,5 ml). Um precipitado branco se formou. O tubo foi centrifugado a 3200 rpm por 7 minutos. O sobrenadante foi decantado, mais 1,2- dimetoxietano foi adicionado ao pélete. A suspensão foi vortexada, e, então, centrifugada a 3200 rpm por 7 min. O procedimento de centrífuga foi repetido por um terço do tempo. O sobrenadante foi decantado e o pélete branco foi dissolvido com acetonitrila, transferido para um frasco de fundo redondo, e extensivamente seco sob vácuo para gerar o composto do título como um sal de cloridrato sólido branco (0,030 g, 0,076 mmol, 85 %). MS: 362,1 [M+H]+.
[0548] Exemplo 101: Síntese de 3-(1-((6- (benziloxi)piridin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2- amina
[0549] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 63 usando 2- (benziloxi)-5-((4-bromo-1H-pirazol-1-il)metil)piridina (130 mg, 0,38 mmol) e 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (150 mg, 0,68 mmol) para produzir 3-(1-((6-(benziloxi)piridin-3-il)metil)-1H- pirazol-4-il)piridin-2-amina (50 mg, 0,14 mmol, 37 %). MS: 358,3 [M+H]+.
[0550] Exemplo 102: Síntese de (1-(4-((5-(2- aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4- il)metanol
[0551] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 4 usando (1H- pirazol-4-il)metanol (105 mg, 1,07 mmol) para produzir (1- (4-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)benzil)-1H- pirazol-4-il)metanol (59 mg, 0,16 mmol, 61 %) como um sólido branco. MS: 362,4 [M+H]+.
[0552] Exemplo 103: Síntese de 3-(3-(4-((3- propilfenoxi)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0553] Uma solução de 3-propilfenol (182 mg, 1,33 mmol) em NMP (0,5 ml) foi adicionada a uma suspensão de hidreto de sódio (60 % de água/óleo mineral, 40 mg, 1,00 mmol) em NMP (1,5 ml). Após agitação por 20 min a 21-25 °C, uma solução de 3-(3-(4-(clorometil)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (Intermediário B, 100 mg, 0,33 mmol) em NMP (1 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada por 4 min a 60 °C. A mistura de reação resfriada foi diretamente purificada por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). A fração contendo o produto foi concentrada sob pressão reduzida e adicionalmente purificada por HPLC para produzir 3-(3-(4-((3- propilfenoxi)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (35 mg, 0,09 mmol, 26 %). MS: 400,4 [M+H]+.
[0554] Exemplo 104: Síntese de 3-(3-(4-((3,4- dimetoxifenoxi)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0555] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 103 usando 3,4- dimetoxifenol (206 mg, 1,33 mmol) para produzir 3-(3-(4- ((3,4-dimetoxifenoxi)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina (64 mg, 0,15 mmol, 46 %) como um sólido branco. MS: 418,4 [M+H]+.
[0556] Exemplo 105: Síntese de 3-(3-(4-((piridin-3- iloxi)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0557] 3-(3-(4-(clorometil)benzil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina (Intermediário B, 120 mg, 0,40 mmol), piridina-3-ol (305 mg, 3,20 mmol) e carbonato de potássio (443 mg, 3,20 mmol) foram misturados em DMF (2 ml). A mistura foi agitada por 1 h a 80 °C. A mistura de reação resfriada foi diretamente purificada por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). A fração contendo o produto foi concentrada sob pressão reduzida e adicionalmente purificada por HPLC para produzir 3-(3-(4-((piridin-3- iloxi)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (12 mg, 0,03 mmol, 8 %). 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,38 (dd, J = 2,8, 0,9 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,28 – 7,19 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,08 (s, 2H). MS: 359,4 [M+H]+.
[0558] Exemplo 106: Síntese de 3-(3-(4-(((2- fluorofenil)amino)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina
[0559] 3-(3-(4-(clorometil)benzil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina (Intermediário B, 80 mg, 0,27 mmol) foi dissolvida em DMF (1,5 ml) e 2-fluoroanilina (297 mg, 2,67 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada por 40 min a 90 °C. A mistura de reação resfriada foi diretamente purificada por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para produzir 3-(3-(4-(((2- fluorofenil)amino)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina (54 mg, 0,14 mmol, 54 %). MS: 375,3 [M+H]+.
[0560] Exemplo 107: Síntese de 3-(3-(4-(((3- fluorofenil)amino)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina
[0561] 3-(3-(4-(clorometil)benzil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina (Intermediário B, 80 mg, 0,27 mmol) foi dissolvida em DMF (1,5 ml) e 3-fluoroanilina (297 mg, 2,67 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada por 40 min a 90 °C. A mistura de reação resfriada foi diretamente purificada por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para produzir 3-(3-(4-(((3- fluorofenil)amino)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina (67 mg, 0,18 mmol, 67 %). MS: 375,3 [M+H]+.
[0562] Exemplo 108: Síntese de 3-(3-(4-(((2,3- difluorofenil)amino)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina
[0563] 3-(3-(4-(clorometil)benzil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina (Intermediário B, 80 mg, 0,27 mmol) foi dissolvida em DMF (1,5 ml) e 2,3-difluoroanilina (345 mg, 2,67 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada por 2 h a 110 °C. A mistura de reação resfriada foi diretamente purificada por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para produzir 3-(3-(4-(((2,3- difluorofenil)amino)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina (46 mg, 0,12 mmol, 44 %). MS: 393,4 [M+H]+.
[0564] Exemplo 109: Síntese de 3-(3-(4-((4- metoxibenzil)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0565] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 26 usando 1- (clorometil)-4-metoxibenzeno (56 mg, 0,36 mmol) para produzir 3-(3-(4-((4-metoxibenzil)oxi)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (64 mg, 0,16 mmol, 55 %) como um sólido branco. MS: 388,3 [M+H]+.
[0566] Exemplo 110: Síntese de 3-(3-(4-(piridin-2- iloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0567] 4-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol-3- il)metil)fenol (100 mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em DMF (1 ml) e 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 0,33 ml, 0,33 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada por 5 min e uma solução de 2,6-difluoropiridina (51 mg, 0,52 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada por 6 h a 90 °C e diretamente purificada por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). A fração contendo o produto foi concentrada sob pressão reduzida e adicionalmente purificada por cromatografia flash de fase reversa (C18, acetonitrila/água) para produzir 3-(3-(4-(piridin-2- iloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (35 mg, 0,10 mmol, 27 %) como um sólido branco. MS: 345,3 [M+H]+.
[0568] Exemplo 111: Síntese de 3-(3-(4-((6- fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0569] 4-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol-3- il)metil)fenol (80 mg, 0,30 mmol) foi dissolvido em DMF (1 ml) e 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 0,33 ml, 0,33 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada por 5 min e uma solução de 2,6-difluoropiridina (48,2 mg, 0,42 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada por 3 min a 90 °C e diretamente purificada por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). A fração contendo o produto foi concentrada sob pressão reduzida e adicionalmente purificada por cromatografia flash de fase reversa (C18, acetonitrila/água) para produzir 3-(3-(4-((6-fluoropiridin- 2-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (65 mg, 0,18 mmol, 60 %) como um sólido branco. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,14 (s, 1H), 7,80 – 7,69 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,77 – 6,68 (m, 2H), 6,60 (dd, J = 7,8, 2,6 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,07 (s, 2H). MS: 363,3 [M+H]+.
[0570] Exemplo 112: Síntese de 3-(3-(4-(tiazol-2- ilmetoxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 26 usando 2- (clorometil)tiazol (48 mg, 0,36 mmol) para produzir 3-(3- (4-(tiazol-2-ilmetoxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (62 mg, 0,17 mmol, 57 %) como um sólido branco. MS: 365,3 [M+H]+.
[0571] Exemplo 113: Síntese de 4-((4-((5-(2- aminopiridin-3-il)isoxazol-3- il)metil)fenoxi)metil)benzonitrila
[0572] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 26 usando 4- (clorometil)benzonitrila (54 mg, 0,36 mmol) para produzir 4-((4-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol-3- il)metil)fenoxi)metil)benzonitrila (69 mg, 0,18 mmol, 60 %) como um sólido branco. MS: 383,3 [M+H]+.
[0573] Exemplo 114: Síntese de 3-(3-(4-((5-metilpiridin- 3-il)metoxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0574] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 26 usando cloridrato de 3-(clorometil)-5-metilpiridina (75 mg, 0,42 mmol) e 2- metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 0,75 ml, 0,75 mmol) para produzir 3-(3-(4-((5-metilpiridin-3- il)metoxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (87 mg, 0,23 mmol, 78 %) como um sólido branco. MS: 373,3 [M+H]+.
[0575] Exemplo 115: Síntese de 3-(3-(4-((5- fluoropiridin-3-il)metoxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina
[0576] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 26 usando cloridrato de 3-(clorometil)-5-fluoropiridina (76 mg, 0,42 mmol) e 2- metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 0,75 ml, 0,75 mmol) para produzir 3-(3-(4-((5-fluoropiridin-3- il)metoxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (50 mg, 0,13 mmol, 44 %) como um sólido branco. MS: 377,3 [M+H]+.
[0577] Exemplo 116: Síntese de 3-(3-(4-((6- fluoropiridin-3-il)metoxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-
amina
[0578] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 26 usando 5- (clorometil)-2-fluoropiridina (59 mg, 0,40 mmol) para produzir 3-(3-(4-((6-fluoropiridin-3- il)metoxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (56 mg, 0,15 mmol, 44 %) como um sólido branco. MS: 377,4 [M+H]+.
[0579] Exemplo 117: Síntese de 3-(3-(4-((2-cloropiridin- 4-il)metoxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0580] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 26 usando 2-cloro-4- (clorometil)piridina (66 mg, 0,40 mmol) para produzir 3-(3- (4-((2-cloropiridin-4-il)metoxi)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (54 mg, 0,14 mmol, 41 %) como um sólido branco. MS: 393,5 [M+H]+.
[0581] Exemplo 118: Síntese de 6-((4-((5-(2- aminopiridin-3-il)isoxazol-3- il)metil)fenoxi)metil)picolinonitrila
[0582] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 26 usando 6- (clorometil)picolinonitrila (62 mg, 0,40 mmol) para produzir 6-((4-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol-3- il)metil)fenoxi)metil)picolinonitrila (65 mg, 0,17 mmol,
50 %) como um sólido branco. MS: 384,4 [M+H]+.
[0583] Exemplo 119: Síntese de 1-óxido de 3-(4-((5-(2- aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)fenoxi)pirazina
[0584] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 111 usando 1-óxido de 3-cloropirazina (55 mg, 0,42 mmol) para produzir 1-óxido de 3-(4-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol-3- il)metil)fenoxi)pirazina (64 mg, 0,18 mmol, 60 %) como um sólido branco. MS: 362,4 [M+H]+.
[0585] Exemplo 120: Síntese de 3-(3-(4-(furan-3- ilmetil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0586] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 8 usando ácido furan-3-ilborônico (56 mg, 0,50 mmol) para produzir 3-(3- (4-(furan-3-ilmetil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (69 mg, 0,21 mmol, 62 %) como um sólido branco. MS: 332,2 [M+H]+.
[0587] Exemplo 121: Síntese de 3-(3-(4-(furan-2- ilmetil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0588] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 8 usando ácido furan-2-ilborônico (56 mg, 0,50 mmol) para produzir 3-(3- (4-(furan-2-ilmetil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
(62 mg, 0,19 mmol, 56 %) como um sólido branco. MS: 332,3 [M+H]+.
[0589] Exemplo 122: Síntese de 3-(3-(4-((5-metilfuran-2- il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0590] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 8 usando 4,4,5,5- tetrametil-2-(5-metilfuran-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (104 mg, 0,50 mmol) para produzir 3-(3-(4-((5-metilfuran-2- il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (73 mg, 0,21 mmol, 63 %) como um sólido branco. MS: 346,3 [M+H]+.
[0591] Exemplo 123: Síntese de 3-(3-(4-((2,5-di- hidrofuran-3-il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0592] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 8 usando 2-(2,5-di- hidrofuran-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (98 mg, 0,50 mmol) para produzir 3-(3-(4-((2,5-di- hidrofuran-3-il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (68 mg, 0,20 mmol, 61 %) como um sólido branco. MS: 334,3 [M+H]+.
[0593] Exemplo 124: Síntese de 3-(3-(4-((5-fluorofuran- 2-il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0594] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 8 usando 2-(5-
fluorofuran-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (106 mg, 0,50 mmol) para produzir 3-(3-(4-((5-fluorofuran- 2-il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (84 mg, 0,24 mmol, 72 %) como um sólido branco. MS: 350,3 [M+H]+.
[0595] Exemplo 125: Síntese de 3-(3-((2- (benziltio)pirimidin-5-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina
[0596] [3-(3-(Clorometil)-1,2-oxazol-5-il)piridin-2- il]imidodicarbonato de di-terc-butila (1,67 g, 4,06 mmol) e ácido (2-(benziltio)pirimidin-5-il)borônico (1,00 g, 4,06 mmol) foram misturados em DME (20 ml) em um tubo vedável. Uma solução a 2 M de carbonato de sódio em água (4,67 ml, 9,34 mmol) e paládio tetrakis trifenilfosfina (470 mg, 0,41 mmol) foram adicionados e o tubo vedável foi purgado com argônio e vedado. A mistura foi agitada por 5 h a 95 °C. A mistura de reação resfriada foi derramada em acetato de etila (400 ml) e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para gerar o produto de acoplamento protegido por di-Boc como um óleo amarelo ao qual foi adicionado ácido fórmico (8 ml). Essa mistura foi agitada por 13 h a 21-25 °C para completar a desproteção de di-Boc. A essa mistura foram adicionados gelo-água (80 ml) e acetato de etila (160 ml). Uma solução a 5 M de NaOH em água foi adicionada até que o pH da camada aquosa fosse ajustado para 8-9. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3×30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para produzir 3-(3-((2- (benziltio)pirimidin-5-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina (620 mg, 1,65 mmol, 41 %) como um sólido branco. MS: 376,4 [M+H]+.
[0597] Exemplo 126: Síntese de 1-(4-((5-(2-aminopiridin- 3-il)isoxazol-3-il)metil)benzil)piridin-2(1H)-ona
[0598] 3-(3-(4-((piridin-2-iloxi)metil)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina (200 mg, 0,56 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (2,5 ml) e iodeto de lítio (224 mg, 1,68 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida no MW a 180 °C por 10 min. A mistura de reação resfriada foi derramada em acetato de etila (50 ml) e água (30 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3×10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para produzir 1-(4-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol-3- il)metil)benzil)piridin-2(1H)-ona (46 mg, 0,13 mmol, 23 %) como um sólido branco. MS: 359,4 [M+H]+.
[0599] Exemplo 127: Síntese de 3-(3-((6-((2- fluorobenzil)oxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina
[0600] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-4- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (60,mg, 0,22 mmol), (2-fluorofenil)metanol (168 mg, 1,33 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 2,22 ml, 2,22 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6- ((2-fluorobenzil)oxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (27 mg, 0,073 mmol, 33 %) como um sólido branco. MS: 377,0 [M+H]+.
[0601] Exemplo 128: Síntese de 3-(3-((6-((2- (trifluorometil)benzil)oxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
[0602] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-4- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (50,mg, 0,19 mmol), (2-trifluorometilfenil)metanol (196 mg, 1,33 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 2,22 ml, 2,22 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da
Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6- ((2-(trifluorometil)benzil)oxi)piridin-3-il)metil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina (38 mg, 0,089 mmol, 48 %) como um sólido rosa claro. MS: 427,0 [M+H]+.
[0603] Exemplo 129: Síntese de 3-(3-((6-((5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-8-il)oxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
[0604] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-4- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (50,mg, 0,19 mmol), 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-ol (221 mg, 1,48 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6- ((5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-il)oxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (30 mg, 0,076 mmol, 41 %) como um sólido vítreo laranja. MS: 400,3 [M+H]+.
[0605] Exemplo 130: Síntese de 3-(3-((6-(3- fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-
amina
[0606] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-4- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (50,mg, 0,19 mmol), 3-fluorofenol (124 mg, 1,11 mmol) foi adicionado 2- metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 45 min a 140 °C em um vaso de reação de alta pressão vedado. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6-(3- fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina (32 mg, 0,088 mmol, 48 %) como um sólido branco. MS: 363,1 [M+H]+.
[0607] Exemplo 131: Síntese de 3-(3-((6-(2- fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina
[0608] A uma mistura pura de 3-(3-((6-fluoropiridin-4- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (50,mg, 0,19 mmol), 2-fluorofenol (207 mg, 1,85 mmol) foi adicionado 2- metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 1,85 ml, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada por 45 min a 140 °C em um vaso de reação de alta pressão vedado. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-((6-(2- fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina (19 mg, 0,052 mmol, 28 %) como um sólido branco. MS: 363,2 [M+H]+.
[0609] Exemplo 132: Síntese de 3-(3-(4- (benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridina-2,6-diamina Etapa 1: Síntese de 3-((trimetilsilil)etinil)piridina-2,6- diamina
[0610] 3-iodopiridina-2,6-diamina (2,640 g, 11,23 mmol), etiniltrimetilsilano (2,207 g, 22,47 mmol), DIEA (4,90 ml, 28,1 mmol), e iodeto de cobre (I) (0,214 g, 1,123 mmol) foram combinados em N-Metil-2-pirrolidinona (10 ml) sob argônio e foram agitado por 2,5 horas a 45 °C. A mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila três vezes. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica. As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para gerar 3-((trimetilsilil)etinil)piridina-2,6-diamina
(1,20 g, 5,84 mmol, 52,0 % de rendimento). MS: 206,3 [M+H]+. Etapa 2: Síntese de 3-etinilpiridina-2,6-diamina
[0611] A uma solução de 3- ((trimetilsilil)etinil)piridina-2,6-diamina (1,200 g, 5,84 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado TBAF (1,169 ml, 1,169 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi lentamente trazida para temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Água foi adicionada à mistura de reação e, então, extraída com acetato de etila três vezes. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica para gerar 3- etinilpiridina-2,6-diamina (0,724 g, 5,44 mmol, 93 % de rendimento). MS: 134,1 [M+H]+. Etapa 3: Síntese de 1-(benziloxi)-4-(2-nitroetil)benzeno
[0612] A uma mistura de (E)-1-(benziloxi)-4-(2- nitrovinil)benzeno (5,000 g, 19,59 mmol), ácido acético (5,000 ml, 87 mmol), e DMSO (60 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (1,250 g, 33,0 mmol) à temperatura ambiente e agitada por 40 minutos. Água foi adicionada à mistura de reação e os orgânicos foram extraídos com acetato de etila. Os solventes removidos à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila:hexano=1:3). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para gerar 1-(benziloxi)-4-(2-nitroetil)benzeno (1,500 g, 5,83 mmol, 29,8 % de rendimento). MS: 258,3 [M+H]+. Etapa 4: Síntese de cloreto de (Z)-2-(4-(benziloxi)fenil)- N-hidroxiacetimidoíla
[0613] A uma mistura de 1-(benziloxi)-4-(2- nitroetil)benzeno (1,500 g, 5,83 mmol) em Metanol (15 ml) foi adicionado metanolato de lítio (11,66 ml, 11,66 mmol) e foi agitada por 15 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada à pressão reduzida. Diclorometano (12 ml) e tetra-hidrofurano (6 ml) foram adicionados ao resíduo. A mistura de reação foi resfriada para -78 °C e tetracloreto de titânio (18,66 ml, 18,66 mmol) foi adicionado e agitado a 0 °C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para -78 °C e água foi adicionada. A mistura de reação foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente. Os orgânicos foram dissolvidos em DCM e lavados com salmoura. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase normal para gerar cloreto de (Z)-2- (4-(benziloxi)fenil)-N-hidroxiacetimidoíla (1,500 g, 5,44 mmol, 93 % de rendimento) MS: 276,7 [M+H]+. Etapa 5: Síntese de 3-(3-(4-(benziloxi)benzil)isoxazol-5- il)piridina-2,6-diamina
[0614] A uma mistura de cloreto de (Z)-2-(4- (benziloxi)fenil)-N-hidroxiacetimidoíla (1,500 g, 5,44 mmol) e 3-etinilpiridina-2,6-diamina (0,724 g,
5,44 mmol) em THF foi adicionada trietilamina (1,517 ml, 10,88 mmol) e deixada em agitação durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica. As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para gerar 3-(3-(4- (benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridina-2,6-diamina (0,425 g, 1,141 mmol, 20,98 % de rendimento). MS: 373,3 [M+H]+.
[0615] Exemplo 133: Síntese de 3-(3-(4-(tiazol-2- ilmetoxi)benzil)isoxazol-5-il)piridina-2,6-diamina
[0616] A uma mistura pura de 4-((5-(2,6-diaminopiridin- 3-il)isoxazol-3-il)metil)fenol (Intermediário F, 55 mg, 0,20 mmol), 2-(clorometil)tiazol (31 mg, 0,23 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 0,21 ml, 0,21 mmol) e a mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-(4-(tiazol-2-ilmetoxi)benzil)isoxazol-5- il)piridina-2,6-diamina (22 mg, 0,057 mmol, 30 %) como um sólido branco. MS: 380,4 [M+H]+.
[0617] Exemplo 134: Síntese de 3-(3-(4-((6- fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridina-2,6-
diamina
[0618] A uma mistura pura de 4-((5-(2,6-diaminopiridin- 3-il)isoxazol-3-il)metil)fenol (Intermediário F, 55 mg, 0,20 mmol), 2,6-difluoropiridina (31 mg, 0,27 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 0,21 ml, 0,21 mmol) e a mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridina-2,6-diamina (2,7 mg, 0,0072 mmol, 3,7 %) como um sólido branco. MS: 378,4 [M+H]+.
[0619] Exemplo 135: Síntese de 3-(3-(4-((3-metilbut-2- en-1-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridina-2,6-diamina
[0620] A uma mistura pura de 4-((5-(2,6-diaminopiridin- 3-il)isoxazol-3-il)metil)fenol (Intermediário F, 45 mg, 0,16 mmol), 1-bromo-3-metilbut-2-eno (29 mg, 0,19 mmol) foi adicionado 2-metilpropano-2-olato de potássio (1 M em THF, 0,35 ml, 0,35 mmol) e a mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi transferida para um
Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-(4-((3-metilbut-2-en-1- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridina-2,6-diamina (17 mg, 0,049 mmol, 30 %) como um sólido branco. MS: 351,4 [M+H]+.
[0621] Exemplo 136: Síntese de 3-(3-(4- ((fenilamino)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridina-2,6- diamina
[0622] 3-(3-(4-(clorometil)benzil)isoxazol-5- il)piridina-2,6-diamina (Intermediário G, 75 mg, 0,24 mmol) e anilina (31 mg, 0,27 mmol) foram dissolvidas em THF e a mistura foi agitada por 18 horas à temperatura ambiente. A mistura foi transferida para um Samplet de gel de sílica que foi subsequentemente carregada em uma coluna de Snap da Biotage. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila). As frações combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e água (10 ml), congelado e liofilizado para produzir 3-(3-(4- ((fenilamino)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridina-2,6- diamina (36 mg, 0,098 mmol, 41 %) como um sólido branco. MS: 372,5 [M+H]+.
[0623] Exemplo 137: Síntese de 3-(3-(4-(((6- fluoropiridin-2-il)oxi)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-
2-amina Etapa 1: Síntese de (4-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol-3- il)metil)fenil)metanol
[0624] 3-(3-(4-((piridin-2-iloxi)metil)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina (1,5 g, 4,19 mmol) foi dissolvida em dioxano (20 ml) e água (20 ml) foi adicionada. Ácido sulfúrico concentrado (0,82 g, 8,37 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida para refluxo por 6 h. A mistura resfriada foi derramada em fosfato com pH 7 resfriado em gelo (150 ml) contendo 330 mg de NaOH (para neutralizar o excesso de H2SO4) e foi extraída com EtOAc (3x50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia flash para gerar (4-((5-(2-aminopiridin-3- il)isoxazol-3-il)metil)fenil)metanol (1,09 g, 3,87 mmol, 93 %) como um sólido branco. MS: 282,4 [M+H]+. Etapa 2: Síntese de carbonato de (4-((5-(2-(di-terc- butoxicarbonil)-aminopiridin-3-il)isoxazol-3- il)metil)fenil)metanol terc-butila
[0625] (4-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol-3- il)metil)fenil)metanol (1 g, 3,55 mmol) foi dissolvido em THF (8 ml) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (DMAP, 0,043 g,
0,355 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila ((Boc)2O, 2,72 g, 12,44 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada por 15 min a 21-25 °C e, então, por mais 15 min a 50 °C. A mistura foi carregada diretamente sobre celite e purificada por cromatografia flash para gerar carbonato de (4-((5-(2-(di-terc-butoxicarbonil)-aminopiridin-3- il)isoxazol-3-il)metil)fenil)metanol terc-butila (1,21 g, 2,08 mmol, 58 %). MS: 604,4 [M+Na]+. Etapa 3: Síntese de (4-((5-(2-(di-terc-butoxicarbonil)- aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)fenil)metanol
[0626] Carbonato de (4-((5-(2-(di-terc-butoxicarbonil)- aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)fenil)metanol terc- butila (1 g, 1,72 mmol) foi dissolvido em MeOH (20 ml) e metanolato de sódio (25 % em peso em MeOH, 1,86 g, 8,60 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 21-25 °C por 2 h. A mistura de reação foi derramada em uma mistura em agitação de água (100 ml) e acetato de etila (100 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila (3×40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para gerar (4-((5-(2-(di-terc-butoxicarbonil)-aminopiridin- 3-il)isoxazol-3-il)metil)fenil)metanol (320 mg, 0,66 mmol, 38 %). MS: 482,5 [M+H]+. Etapa 4: Síntese de [3-(3-(4-(((6-fluoropiridin-2- il)oxi)metil)benzil)-1,2-oxazol-5-il)piridin-2-
il]imidodicarbonato de di-terc-butila
[0627] Hidreto de sódio (60 % de água/óleo mineral, 13 mg, 0,32 mmol) foi adicionado a 0 °C a uma solução de (4-((5-(2-(di-terc-butoxicarbonil)-aminopiridin-3- il)isoxazol-3-il)metil)fenil)metanol (130 mg, 0,27 mmol) e 2,6-difluoropiridina (155 mg, 1,35 mmol) em DMF (5 ml) e a mistura foi agitada a 50 °C por 30 min. A mistura de reação resfriada foi derramada em uma mistura em agitação de água (50 ml) e acetato de etila (50 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila (3×20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para obter [3-(3-(4-(((6- fluoropiridin-2-il)oxi)metil)benzil)-1,2-oxazol-5- il)piridin-2-il]imidodicarbonato de di-terc-butila (116 mg, 0,20 mmol, 75 %). MS: 577,5 [M+H]+. Etapa 5: Síntese de 3-(3-(4-(((6-fluoropiridin-2- il)oxi)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0628] [3-(3-(4-(((6-Fluoropiridin-2- il)oxi)metil)benzil)-1,2-oxazol-5-il)piridin-2- il]imidodicarbonato de di-terc-butila (116 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em DCM (3 ml) e dioxano (3 ml). TFA (77 µl, 1,01 mmol) e HCl (4M em dioxano, 0,3 ml, 1,20 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 3 dias a 21-25 °C. A mistura foi derramada em uma mistura resfriada por gelo de solução de tampão de fosfato com pH 7 (0,5 M, 50 ml) contendo um quantidade adicional de NaOH (89 mg, 2,22 mmol), para neutralizar o excesso de ácidos, e acetato de etila (50 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila (3×50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexano/acetato de etila) para produzir 3-(3-(4-(((6-fluoropiridin-2- il)oxi)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (48 mg, 0,13 mmol, 63 %). MS: 377,2 [M+H]+.
[0629] Os Exemplos 138-171 podem ser sintetizados como descrito em qualquer um dos exemplos acima.
[0630] Exemplo 172: Síntese de hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1-il)metila
[0631] Iodeto de sódio (2,379 g, 15,87 mmol) e N-etil-N-
isopropilpropan-2-amina (0,205 g, 1,587 mmol) foram adicionados a THF (7 ml). Fosfato de di-terc-butila (clorometil) (2,463 g, 9,52 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 45 °C por 1,5 h. 3-(3-(4-((6- fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (2,3 g, 6,35 mmol) e tolueno (7 ml) foram adicionados seguido pela adição de hidróxido de sódio (5 N, 7 ml, 35 mmol). A mistura foi agitada a 45 °C por 30 min e, então, por 1 h a 23 °C.
Uma outra batelada de fosfato de iodometila recém-preparado (seguindo o mesmo procedimento como descrito acima, mas usando 1,2 g de iodeto de sódio, 0,1 g de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina e 1,25 g de fosfato de di-terc-butila (clorometil) em 4 ml de THF) foi adicionado e a mistura foi agitada a 23 °C por 12 h.
A camada orgânica foi separada e a fase aquosa extraída 3x com 5 ml de mistura de THF/tolueno (1:1). As camadas orgânicas combinadas foram resfriadas para 0 °C e HCl a 5 N (7 ml) foi adicionado.
A mistura foi agitada a 23 °C por 2 h.
Água, gelo e EtOAc foram adicionados e o pH da fase aquosa foi ajustada para 8-10. A camada aquosa foi extraída 3x com EtOAc e, então, seu pH foi ajustado para cerca de 7 a 7,5. A mistura se tornou levemente turva durante esse processo, mas nenhuma precipitação significativa ocorreu.
A mistura foi agora filtrada através de um tampão de gel de sílica C18 de fase reversa (ou alternativamente um filtro de PTFE de 0,45 micrômetro). O pH do filtrado claro foi ajustado lentamente para 4-5, enquanto a precipitação do produto ocorreu.
A mistura foi agitada por cerca de 1,5 h e o produto coletado por filtração.
A torta de filtro foi completamente lavada com água e 1x com uma pequena quantidade de MeOH e finalmente seca sob vácuo para gerar hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila (1,45 g, 3,07 mmol, 48 % de rendimento). MS: 473,4 [M+H]+. 31P RMN (200 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 3,61. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7,83 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,33 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), sinais para -NH2 e -OH não observados.
[0632] Exemplo 173: Síntese de hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-(4-(benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io- 1-il)metila
[0633] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 146 usando iodeto de sódio (944 mg, 6,3 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (81 mg, 0,63 mmol), fosfato de di-terc-butila (clorometil) (977 mg, 3,78 mmol), 3-(3-(4-(benziloxi)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (900 mg, 2,52 mmol) e hidróxido de sódio (5N, 2,77 ml, 13,85 mmol) para gerar hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4-(benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1- io-1-il)metila (390 mg, 0,83 mmol, 33 % de rendimento). 31P RMN (200 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 3,21. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6/D2O) δ 7,64 – 7,55 (m, 2H), 7,37 – 7,21 (m, 5H), 7,20 – 7,13 (m, 2H), 6,92 – 6,85 (m, 2H), 6,75 – 6,71 (m, 1H), 6,07 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), sinais para -NH2 e -OH não observados. MS: 468,4 [M+H]+.
[0634] Exemplo 174: Síntese de hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(benziloxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1-il)metila
[0635] O composto do título foi preparado de modo similar ao procedimento Exemplo 146 usando iodeto de sódio (1,5 g, 9,8 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,17 ml, 0,98 mmol), fosfato de di-terc-butila (clorometil) (1,4 ml, 5,9 mmol), 3-(3-((6- (benziloxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (1,4 g, 3,9 mmol) e hidróxido de sódio (5N, 4,4 ml, 22 mmol) para gerar hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-((6- (benziloxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1- il)metila (0,58 g, 1,2 mmol, 32 % de rendimento). MS: 469,4 [M+H]+.
[0636] Exemplo 175: Síntese de hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(2-fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1-il)metila
[0637] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de Exemplo 146 usando iodeto de sódio (2,64 g, 17,59 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,227 g, 1,76 mmol), fosfato de di-terc-butila (clorometil) (2,73 g, 10,56 mmol), 3-(3-((6-(2- fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina (2,55 g, 7,04 mmol) e hidróxido de sódio (5N, 7,74 ml, 38,7 mmol) para gerar hidrogenofosfato de (2- amino-3-(3-((6-(2-fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol- 5-il)piridin-1-io-1-il)metila (340 mg, 0,72 mmol, 10 % de rendimento). MS: 473,4 [M+H]+.
[0638] Exemplo 176: hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3- ((6-(3,5-difluorofenoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1-il)metila
[0639] O composto foi sintetizado a partir do Exemplo 81 de acordo com os métodos descritos acima. MS: 491,1 [M+H]+.
[0640] Os Exemplos 177-184 podem ser sintetizados como descrito em qualquer um dos exemplos acima.
[0641] Exemplo 185: 3-(3-(4-(benziloxi)benzil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina
[0642] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário A e ácido (4-(benziloxi)fenil)borônico de acordo com os métodos descritos acima. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,12 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,47 – 7,27 (m, 5H), 7,26 – 7,16 (m, 2H), 7,02 – 6,90 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,00 (s, 2H). MS: 358,3 [M+H]+.
[0643] Exemplo 186: 3-(3-((6-(feniltio)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0644] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário E e benzenotiol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 361,3 [M+H]+.
[0645] Exemplo 187: 3-(3-((6-((4- fluorobenzil)oxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina
[0646] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário E e (4-fluorofenil)metanol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 377,2 [M+H]+.
[0647] Exemplo 188: 3-(3-((6-(2-fenilazetidin-1- il)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0648] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário E e 2-fenilazetidina de acordo com os métodos descritos acima. MS: 384,2 [M+H]+.
[0649] Exemplo 189: 3-(3-(4-((2,5- difluorofenoxi)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0650] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário B e 2,5-difluorofenol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 393,8 [M+H]+.
[0651] Exemplo 190: 3-(3-(4-((2,3,5- trifluorofenoxi)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0652] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário B e 2,3,5-trifluorofenol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 411,9 [M+H]+.
[0653] Exemplo 191: (4-((5-(2-aminopiridin-3- il)isoxazol-3-il)metil)fenil)(fenil)metanona
[0654] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário A e ácido (4-benzoilfenil)borônico de acordo com os métodos descritos acima. 500 MHz 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,10 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,76 – 7,62 (m, 5H), 7,59 – 7,50 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,17 (s, 2H). MS: 356,1 [M+H]+.
[0655] Exemplo 192: 3-(3-(4-((5-fluoro-2- metoxifenoxi)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0656] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário B e 5-fluoro-2-metoxifenol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 406,0 [M+H]+.
[0657] Exemplo 193: 3-(3-(4-(((2,3,4- trifluorofenil)amino)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina
[0658] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário B e 2,3,4-trifluoroanilina de acordo com os métodos descritos acima. MS: 411,1 [M+H]+.
[0659] Exemplo 194: (E)-3-(3-(4-(3-fenilprop-1-en-1- il)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0660] O composto foi sintetizado a partir do Exemplo 97 de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 99, mas usando alilbenzeno. 500 MHz 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,08 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,40 – 7,16 (m, 9H), 6,79 (s, 1H), 6,69 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 6,50 – 6,36 (m, 2H), 6,25 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,51 (d, J = 6,4 Hz, 2H). MS: 368,2 [M+H]+.
[0661] Exemplo 195: 3-(3-((6-((2-bromopiridin-4- il)metoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0662] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário E e (2-bromopiridin-4-il)metanol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 440,2 [M+H]+.
[0663] Exemplo 196: 3-(3-(4-(((2,5- difluorofenil)amino)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina
[0664] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário B e 2,5-difluoroanilina de acordo com os métodos descritos acima. MS: 293,2 [M+H]+.
[0665] Exemplo 197: hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3- ((6-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1-il)metila
[0666] O composto foi sintetizado a partir do Exemplo 130 de acordo com os métodos descritos acima. 31P RMN (200 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 5,16. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 8,15 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 8,10 – 8,04 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,38 (td, J = 8,5, 6,9 Hz, 1H), 7,01 – 6,83 (m, 6H), 5,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), sinais para -NH2 e -OH não observados. MS: 473,3 [M+H]+.
[0667] Exemplo 198: 3-(3-(4-(((3,5-difluoro-2-
metoxifenil)amino)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina
[0668] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário B e 3,5-difluoro-2-metoxianilina de acordo com os métodos descritos acima. MS: 423,1 [M+H]+.
[0669] Exemplo 199: 3-(3-(4-((1H-1,2,4-triazol-1- il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0670] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário B e 1H-1,2,4-triazol de acordo com os métodos descritos acima. 500 MHz 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,64 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,34 – 7,28 (m, 2H), 7,28 – 7,22 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,69 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 5,39 (s, 2H), 4,01 (s, 2H). MS: 333,1 [M+H]+.
[0671] Exemplo 200: 3-(3-(4-((4H-1,2,4-triazol-4- il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0672] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário B e 1H-1,2,4-triazol de acordo com os métodos descritos acima. 500 MHz 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,59 (s, 2H), 8,08 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,37 – 7,24 (m, 4H), 6,79 (s, 1H), 6,69 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,02 (s, 2H). MS: 333,2 [M+H]+.
[0673] Exemplo 201: 3-(3-(4-(((3-fluoro-5- metoxifenil)amino)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina
[0674] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário B e 3-fluoro-5-metoxianilina de acordo com os métodos descritos acima. MS: 405,2 [M+H]+.
[0675] Exemplo 202: 3-(3-((6-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-
il)etoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0676] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário E e 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etan-1-ol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 364,2 [M+H]+.
[0677] Exemplo 203: 3-(3-(4-(piridin-2- il)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0678] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário A e pinacol éster de ácido 4-(2- Piridinil)fenilborônico de acordo com os métodos descritos acima. 500 MHz 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,79 (ddd, J = 5,5, 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,44 – 8,33 (m, 2H), 8,31 – 8,19 (m, 4H), 8,15 – 8,09 (m, 2H), 7,81 – 7,74 (m, 1H), 7,60 – 7,54 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 7,6, 6,2 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H). MS: 329,1 [M+H]+.
[0679] Exemplo 204: 3-(3-(4-(piridin-4- il)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0680] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário A e pinacol éster de ácido 4-(Piridin-4- il)fenilborônico de acordo com os métodos descritos acima. MS: 329,2 [M+H]+.
[0681] Exemplo 205: 3-(3-((6-(4-fluorofenil)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0682] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário A e ácido 6-(4-Fluorofenil)piridina-3- borônico de acordo com os métodos descritos acima. 500 MHz 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,75 (dd, J = 2,3, 1,0 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 8,28 – 8,02 (m, 7H), 7,42 – 7,33 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 7,6, 6,1 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H). MS: 347,1 [M+H]+.
[0683] Exemplo 206: 3-(3-((6-(imidazo[1,2-ona]piridina-
7-ilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0684] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário E e imidazo[1,2-ona]piridin-7-ilmetanol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 399,2 [M+H]+.
[0685] Exemplo 207: 3-(3-((6-((5-fluoro-2-metoxipiridin- 4-il)metoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina
[0686] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário E e (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)metanol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 408,0 [M+H]+.
[0687] Exemplo 208: 3-(3-(4-(3- fluorobenzil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0688] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário B e ácido (3-fluorofenil)borônico de acordo com os métodos descritos acima. 500 MHz 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,08 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,34 – 7,28 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,09 – 7,03 (m, 2H), 7,02 – 6,96 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,69 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,93 (s, 2H). MS: 360,0 [M+H]+.
[0689] Exemplo 209: 2-(3-(4-((5-(2-aminopiridin-3- il)isoxazol-3-il)metil)benzil)fenil)propan-2-ol
[0690] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário B e ácido (3-(2-hidroxipropan-2- il)fenil)borônico de acordo com os métodos descritos acima. MS: 400,3 [M+H]+.
[0691] Exemplo 210: 3-(3-((6-((2-cloro-3-fluoropiridin- 4-il)metoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina.
[0692] O composto foi sintetizado a partir do
Intermediário E e (2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)metanol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 412,2 [M+H]+.
[0693] Exemplo 211: N-(3-(4-((5-(2-aminopiridin-3- il)isoxazol-3-il)metil)benzil)fenil)metanossulfonamida
[0694] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário B e ácido (3-(metilsulfonamido)fenil)borônico de acordo com os métodos descritos acima. MS: 435,3 [M+H]+.
[0695] Exemplo 212: 3-(3-(4-(3,5- difluorobenzil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0696] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário B e ácido (3,5-difluorofenil)borônico de acordo com os métodos descritos acima. 500 MHz 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,08 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,25 (q, J = 8,3 Hz, 4H), 7,06 – 6,93 (m, 3H), 6,80 (s, 1H), 6,69 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,93 (s, 2H). MS: 377,9 [M+H]+.
[0697] Exemplo 213: 3-(3-((6-(3-fenilpropoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0698] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário E e 3-fenilpropan-1-ol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 387,2 [M+H]+.
[0699] Exemplo 214: 3-(3-((6-(3-(4- (benziloxi)fenil)propoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
[0700] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário E e 3-(4-(benziloxi)fenil)propan-1-ol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 493,1 [M+H]+.
[0701] Exemplo 215: 3-(3-((6-(2,2-difeniletoxi)piridin- 3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0702] O composto foi sintetizado a partir do
Intermediário E e 2,2-difeniletan-1-ol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 449,3 [M+H]+.
[0703] Exemplo 216: 3-(3-(4-(3-fluoro-5- metoxibenzil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0704] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário B e ácido (3-fluoro-5-metoxifenil)borônico de acordo com os métodos descritos acima. MS: 390,0 [M+H]+.
[0705] Exemplo 217: 3-(3-((6-((3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-2-il)metoxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0706] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário E e (3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 2-il)metanol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 472,3 [M+H]+.
[0707] Exemplo 218: 3-(3-((6-((3-cloropiridin-4- il)metoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0708] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário E e (3-cloropiridin-4-il)metanol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 394,1 [M+H]+.
[0709] Exemplo 219: 3-(3-((6-((2,6-dicloropiridin-4- il)metoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0710] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário E e (2,6-dicloropiridin-4-il)metanol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 428,1 [M+H]+.
[0711] Exemplo 220: 3-(3-((6-((2-clorotiazol-4- il)metoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0712] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário E e (2-clorotiazol-4-il)metanol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 399,9 [M+H]+.
[0713] Exemplo 221: 3-(3-((6-((5-clorotiofen-2-
il)metoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0714] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário E e (5-clorotiofen-2-il)metanol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 398,9 [M+H]+.
[0715] Exemplo 222: 3-(3-((6-((6-cloropiridin-2- il)metoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0716] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário E e (6-cloropiridin-2-il)metanol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 393,8 [M+H]+.
[0717] Exemplo 223: 3-(3-((6-((6-bromopiridin-2- il)metoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0718] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário E e (6-bromopiridin-2-il)metanol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 440,2 [M+H]+.
[0719] Exemplo 224: 3-((5-((5-(2-aminopiridin-3- il)isoxazol-3-il)metil)piridin-2-il)oxi)propanonitrila
[0720] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário E e 3-hidroxipropanonitrila de acordo com os métodos descritos acima. MS: 322,2 [M+H]+.
[0721] Exemplo 225: 3-(3-((6-(but-3-in-1-iloxi)piridin- 3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0722] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário E e but-3-in-1-ol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 321,2 [M+H]+.
[0723] Exemplo 226: 3-(3-((6-((6-fluoropiridin-2- il)metoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0724] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário E e (6-fluoropiridin-2-il)metanol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 377,8 [M+H]+.
[0725] Exemplo 227: 3-(3-((6-morfolinopiridin-3-
il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0726] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário A e pinacol éster de ácido 6- morfolinopiridin-3-ilborônico de acordo com os métodos descritos acima. MS: 338,5 [M+H]+.
[0727] Exemplo 228: 3-(3-(4- (morfolinossulfonil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0728] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário A e 4-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenilsulfonil)morfolina de acordo com os métodos descritos acima. MS: 401,4 [M+H]+.
[0729] Exemplo 229: 3-(3-((6-(2-fenilpirrolidin-1- il)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0730] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário E e 2-fenilpirrolidina de acordo com os métodos descritos acima. MS: 398,2 [M+H]+.
[0731] Exemplo 230: 3-(3-((6-(piperidin-1-il)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0732] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário A e pinacol éster de ácido 2-(Piperidin-1- il)piridina-5-borônico de acordo com os métodos descritos acima. 500 MHz 1H RMN (HCl-sal, DMSO-d6) δ 8,36 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 6,1, 1,6 Hz, 1H), 8,12 (bs, 2H), 8,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 9,4, 2,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 7,6, 6,1 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,73 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 1,70 – 1,57 (m, 6H). MS: 336,4 [M+H]+.
[0733] Exemplo 231: 3-(3-(4-(((3- azidofenil)amino)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0734] O composto foi sintetizado a partir do
Intermediário B e 3-azidoanilina de acordo com os métodos descritos acima. 500 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,14 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,35 – 7,29 (m, 2H), 7,30 – 7,23 (m, 2H), 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 6,43 – 6,37 (m, 2H), 6,28 – 6,21 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,16 (s, 1H), 4,05 (s, 2H). MS: 398,2 [M+H]+.
[0735] Exemplo 232: 4-((4-((5-(2-aminopiridin-3- il)isoxazol-3-il)metil)benzil)amino)-5-fluoropirimidin- 2(1H)-ona
[0736] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário B e Flucitosina de acordo com os métodos descritos acima. MS: 393,3 [M+H]+.
[0737] Exemplo 233: (E)-3-(3-(4-(3- fluorostiril)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0738] O composto foi sintetizado a partir do Exemplo 97 de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 99, mas usando 1-fluoro-3-vinilbenzeno. MS: 371,9 [M+H]+.
[0739] Exemplo 234: 3-(3-(4-((6-cloropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0740] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário C e 2,6-dicloropiridina de acordo com os métodos descritos acima. MS: 378,9 [M+H]+.
[0741] Exemplo 235: 3-(3-(4-((3-fluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0742] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário C e 2,3-difluoropiridina de acordo com os métodos descritos acima. MS: 363,1 [M+H]+.
[0743] Exemplo 236: 3-(3-(4-((5-cloro-3-fluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0744] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário C e 5-cloro-2,3-difluoropiridina de acordo com os métodos descritos acima. MS: 397,1 [M+H]+.
[0745] Exemplo 237: 5-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol- 3-il)metil)-N-(2,6-difluorofenil)piridin-2-amina
[0746] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário E e 2,6-difluoroanilina de acordo com os métodos descritos acima. MS: 380,2 [M+H]+.
[0747] Exemplo 238: 5-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol- 3-il)metil)-N-(3,5-difluorofenil)piridin-2-amina
[0748] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário E e 3,5-difluoroanilina de acordo com os métodos descritos acima. MS: 380,0 [M+H]+.
[0749] Exemplo 239: 3-(3-(4-((4,6-difluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0750] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário C e 2,4,6-trifluoropiridina de acordo com os métodos descritos acima. MS: 380,9 [M+H]+.
[0751] Exemplo 240: 3-(3-(4-((4-clorotiazol-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0752] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário C e 2,4-diclorotiazol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 385,1 [M+H]+.
[0753] Exemplo 241: 3-(3-(4-((3,5,6-trifluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0754] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário C e 2,3,5,6-tetrafluoropiridina de acordo com os métodos descritos acima. MS: 398,9 [M+H]+.
[0755] Exemplo 242: 3-(3-(4-((3,5-difluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0756] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário C e 2,3,5-trifluoropiridina de acordo com os métodos descritos acima. MS: 380,9 [M+H]+.
[0757] Exemplo 243: 3-(3-(4-(pirimidin-2- iloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0758] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário C e 2-cloropirimidina de acordo com os métodos descritos acima. MS: 346,0 [M+H]+.
[0759] Exemplo 244: 5-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol- 3-il)metil)-N-(2,5-difluorofenil)piridin-2-amina
[0760] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário E e 2,5-difluoroanilina de acordo com os métodos descritos acima. MS: 380,1 [M+H]+.
[0761] Exemplo 245: 5-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol- 3-il)metil)-N-(2,3,4-trifluorofenil)piridin-2-amina
[0762] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário E e 2,3,4-trifluoroanilina de acordo com os métodos descritos acima. MS: 398,0 [M+H]+.
[0763] Exemplo 246: 3-(3-(4-((5-fluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0764] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário C e 2,5-difluoropiridina de acordo com os métodos descritos acima. MS: 363,1 [M+H]+.
[0765] Exemplo 247: 3-(3-((6-(ciclopropilmetoxi)-5- fluoropiridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0766] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário J e ciclopropilmetanol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 340,7 [M+H]+.
[0767] Exemplo 248: 3-(3-((2-(3,5- difluorofenoxi)pirimidin-5-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-
2-amina
[0768] 3,5-difluorofenol (109 mg, 0,834 mmol) foi dissolvido em DMF (0,5 ml) e KOtBu (1 M em THF, 730 µl, 0,730 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada por 5 min e uma solução de 3-(3-((2-cloropirimidin-5- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (Intermediário L, 30 mg, 0,104 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada por 1 h a 60 °C e diretamente purificada por cromatografia flash para gerar 3-(3-((2-(3,5-difluorofenoxi)pirimidin-5-il)metil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina (17 mg, 0,045 mmol, 42,8 % de rendimento). 500 MHz 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,70 (s, 2H), 8,10 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,21 – 7,06 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,10 (s, 2H). MS: 382,0 [M+H]+.
[0769] Exemplo 249: 3-(3-((2-((3- fluorobenzil)oxi)pirimidin-5-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina
[0770] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário L e de acordo com os métodos descritos acima. MS: 378,1 [M+H]+.
[0771] Exemplo 250: 5-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol- 3-il)metil)-3-fluoro-N-(2-fluorofenil)piridin-2-amina
[0772] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário J e 2-fluoroanilina de acordo com os métodos descritos acima. MS: 380,0 [M+H]+.
[0773] Exemplo 251: 3-(3-((5-fluoro-6-((3- fluorobenzil)oxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina
[0774] O composto foi sintetizado a partir do
Intermediário J e (3-fluorofenil)metanol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 394,7 [M+H]+.
[0775] Exemplo 252: 3-(3-((6-(3,5-difluorofenoxi)-5- fluoropiridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0776] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário J e 3,5-difluorofenol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 398,5 [M+H]+.
[0777] Exemplo 253: 5-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol- 3-il)metil)-N-(2,6-difluorofenil)-3-fluoropiridin-2-amina
[0778] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário J e 2,6-difluoroanilina de acordo com os métodos descritos acima. MS: 398,0 [M+H]+.
[0779] Exemplo 254: 3-(3-((5-fluoro-6-(2- fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina
[0780] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário J e 2-fluorofenol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 380,9 [M+H]+.
[0781] Exemplo 255: 3-(3-((5-fluoro-6-fenoxipiridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0782] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário J e fenol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 362,7 [M+H]+.
[0783] Exemplo 256: 3-(3-((5-fluoro-6-(3- fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina
[0784] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário J e 3-fluorofenol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 380,8 [M+H]+.
[0785] Exemplo 257: 3-(3-((6-(benziloxi)-5-
fluoropiridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0786] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário J e álcool benzílico de acordo com os métodos descritos acima. MS: 376,6 [M+H]+.
[0787] Exemplo 258: 3-(3-(3-fluoro-4-((6-fluoropiridin- 2-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0788] 4-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)- 2-fluorofenol (Intermediário K, 100 mg, 0,351 mmol) foi dissolvido em DMF (1 ml) e 2-metilpropan-2-olato de potássio (1 M em THF, 421 µl, 0,421 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada por 5 min e uma solução de 2,6-difluoropiridina (81 mg, 0,701 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada por 16 h a 60 °C e diretamente purificada por cromatografia flash para gerar 3-(3-(3-fluoro-4-((6-fluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina. 500 MHz 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,10 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,05 (q, 1H), 7,89 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 11,6, 2,0 Hz, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,23 (ddd, J = 8,3, 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 6,94 – 6,85 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H), 4,11 (s, 2H). MS: 380,9 [M+H]+.
[0789] Exemplo 259: 3-(3-(3-fluoro-4-(pirimidin-2- iloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0790] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário K e 2-cloropirimidina de acordo com os métodos descritos acima. MS: 363,9 [M+H]+.
[0791] Exemplo 260: 3-(3-((5-fluoro-6-((2- fluorobenzil)oxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin- 2-amina
[0792] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário J e (2-fluorofenil)metanol de acordo com os métodos descritos acima. MS: 394,7 [M+H]+.
[0793] Exemplo 261: 3-(3-(4-((2,6-difluoropiridin-4- il)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina
[0794] O composto foi sintetizado a partir do Intermediário B e ácido (2,6-difluoropiridin-4-il)borônico de acordo com os métodos descritos acima. MS: 379,3 [M+H]+.
[0795] Os Exemplos 262-495 podem ser sintetizados como descrito em qualquer um dos exemplos acima.
[0796] Exemplo 496: Avaliação de atividade de composto contra isolados de C. neoformans e C. gattii
[0797] Nesse estudo, a atividade de composto contra isolados de C. neoformans e C. gattii foi avaliada. Os pró- fármacos de N-fosfono-oximetila dessas moléculas foram sintetizados e dois desses pró-fármacos foram avaliados em um modelo de infecção de C. neoformans disseminado onde 100 mg/kg de ABT foram administrados oralmente 2 h antes da terapia.
[0798] A meningite criptocócica (CM), provocada principalmente por Cryptococcus neoformans, é uniformemente fatal se não tratada. As opções de tratamento são limitadas especialmente regiões geográficas com poucos recursos, e as taxas de mortalidade permanecem altas apesar das terapias atuais. Aqui, a atividade in vitro e in vivo de diversos compostos incluindo o Composto 2 e seu pró-fármaco Composto 1 foram avaliados. Esses compostos alvejam a enzima Gwt1 conservada que é requerida para a localização de parede celular de manoproteínas ancoradas a glicosilfosfatidila inositol (GPI) em fungos.
[0799] Os inibidores de Gwt1 tiveram valores de MIC baixos, na faixa de 0,004 µg/ml a 0,5 µg/ml tanto contra C. neoformans quanto contra C. gattii. O Composto 2 e 3-(3-(4- (benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina demonstraram sinergia in vitro com fluconazol (FICI 0,37). Em um modelo de CM, o Composto 1 e fluconazol cada, sozinhos, reduziram log10 de unidades formadoras de colônia (CFU)/g de cérebro (0,78 e 1,04, respectivamente), enquanto que a combinação resultou em um redução de 3,52 log10 de CFU/g de cérebro.
[0800] A eficácia como medida por uma redução em carga fúngica de cérebro e pulmão foi também observada por um outro pró-fármaco de inibidor de Gwt1, hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila, onde as reduções dependentes de dose em carga fúngica se situaram na faixa entre 5,91 e 1,79 log10 de CFU/g de pulmão e entre 7,00 e 0,92 log10 CFU/g de cérebro, representando esterilização quase completa ou completa de tecidos cerebral e pulmonar nas doses mais altas. Esses dados sustentam adicionalmente a avaliação clínica dessa nova classe de agentes antifúngicos para CM.
[0801] Atividade in vitro de inibidores de Gwt1 vs perfil de suscetibilidade antifúngica de Cryptococcus. a. Diversos compostos foram altamente ativos contra todas as 4 cepas de fungos avaliadas (Tabela 3), com valores MIC ou MEC na faixa de 0,004 a 0,25 µg/ml contra C. neoformans, C. gattii, Candida albicans e Aspergillus fumigatus. Quando comparada com os valores MIC do Composto 2 vs Cryptococcus, 3-(3-(4-(benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina e
3-(3-((6-(benziloxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina demonstrou valores MIC 4 a 8 vezes menores, enquanto que 3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina demonstrou valores MEC 32 vezes menores. (Tabela 3). Tabela 3. Perfis de susceptibilidade in vitro de inibidores de Gwt1 MIC ou MIC2 (µg/ml) MEC2 Pró- (µg/ml) Composto fármaco C. C. C. A. neoformans gattii albicans fumigatus H99 WM276 90028 MYA3626 Composto Composto 1 0,25 0,125 0,008 0,008 2 Ex. 185 Ex. 173 0,031 0,031 0,016 0,016 Ex. 111 Ex. 172 0,008 0,004 0,031 0,063 Ex. 142 Ex. 174 0,031 0,016 0,031 0,008 AMB -- 0,25 0,25 1 1 FLC -- 2 1 0,5 >16 CAS -- ND1 ND 0,5 0,25
[0802] Os inibidores de Gwt1 são sinérgicos com FLC. A sinergia do Composto 2 e 3-(3-(4- (benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina em combinação com FLC usando técnicas de diluição de microtitulação padrão foi avaliada. A sinergia (valores FICI <0,5) foi observada para ambos os compostos vs C. neoformans H99: FLC/Composto 2 (0,37), FLC/3-(3-(4- (benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (0,37).
Importantemente, nenhum antagonismo foi observado.
[0803] A atividade de inibidores de Gwt1 contra cepas resistentes/não suscetíveis a FLC e suscetíveis. As atividades do Composto 2, 3-(3-(4- (benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina, 3-(3-(4- ((6-fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina, 3-(3-((6-(benziloxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina, AMB e FLC foram examinadas contra uma coleção de cepas resistentes/suscetíveis a FLC e suscetíveis (MIC ≥16 µg/ml) de C. neoformans e C. gattii. 3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina foi o composto mais ativo testado com valores MIC na faixa entre 0,004 a 0,031 µg/ml contra todas as 18 cepas testadas, seguido por 3-(3-((6- (benziloxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (faixa de 0,016 a 0,125 µg/ml), 3-(3-(4- (benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (faixa de 0,031 a 0,25 µg/ml), e Composto 2 (faixa de 0,125 a 0,5 µg/ml) (Tabela 2). Consistente com diferentes mecanismos de ação, as atividades dos compostos exemplificativos assim como AMB foram inalteradas para cepas resistentes a FLC DUMC118 e RSA-MW-3615, em relação a cepas suscetíveis (Tabela 2). A DUMC158.03 de C. neoformans resistente a FLC demonstrou valores MIC um pouco maiores para os quatro compostos exemplificativos assim como AMB, sugerindo que mutações baseadas em ausência alvo adicionais podem estar presentes nessa cepa. Atividade in vivo de inibidores de Gwt1 vs C. neoformans
[0804] Eficácia do Composto 1 sozinho e em combinação com FLC em um modelo murino de meningite criptocócica. A eficácia do Composto 1 e FLC foi avaliada em modelo CM de camundongo bem estabelecido. Uma vez que as infecções por Cryptococcus podem ser hematogenamente disseminadas para outros órgãos, tanto CFU de pulmão quanto CFU de cérebro foram avaliadas. Os camundongos CD-1 machos foram infectados com 5,9 x 104 CFU de C. neoformans cepa H99 via injeção venal em cauda lateral. Os camundongos foram atribuídos a quatro grupos (n=10) que consistem em: a) tratamento com Composto 1; b) tratamento com Composto 1 mais FLC, c) tratamento com FLC, ou d) nenhum controle de tratamento. O tratamento foi iniciado dentro de 1 h após a infecção. O Composto 1 foi administrado por gavagem oral a uma dose de 390 mg/kg três vezes por dia, com intervalo aproximado de oito horas. ABT não foi usado nesse modelo, assim a dosagem TID do Composto 1 foi necessitada pela meia-vida curta do Composto 2 em camundongos (1,40 a 2,75 h) (34). FLC (2 mg/ml, Sagent Pharmaceuticals, Schaumburg, IL, EUA) foi administrado a uma dose de 80 mg/kg/dia intraperitonealmente (IP).
[0805] O log10 médio de CFU/g de contagens de cérebro e pulmão em camundongos de controle não tratados foi 7,81 ± 0,19 e 5,97 ± 0,47, respectivamente. Diferenças significativas (P = <0,05) em carga fúngica de pulmão foram observadas em todos os grupos de tratamento (Composto 1, FLC e Composto 1 mais FLC) em comparação com o controle não tratado. No pulmão, o log10 de CFU/g de reduções em carga fúngica foi similar para todos os três grupos de tratamentos em comparação com o controle não tratado: Composto 1 (1,50), FLC (1,30) e terapia combinada (1,84), sem diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento.
[0806] No cérebro, os camundongos tratados com Composto 1 demonstraram uma redução de 0,78 log10 de CFU/g de carga fúngica versus o grupo de controle, que não foi significativamente diferente. Entretanto, reduções significativas em log10 de CFU/g de carga fúngica versus o grupo de controle foram observadas para FLC sozinho (1,04) e a combinação de Composto 1 e FLC (3,51) (P <0,01 e P <0,001, respectivamente).
[0807] Efeito de ABT na farmacocinética de compostos exemplificativos.
[0808] O PK do Composto 2, 3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina, 3-(3-(4- (benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina e 3-(3-((6- (benziloxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina foram comparados em camundongos CD-1 machos após a administração de 26 mg/kg do pró-fármaco correspondente (Composto 1, hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4-((6- fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1- il)metila, hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4- (benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila, hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-((6-(benziloxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila oralmente ou por injeção IP (Tabela 4). Em metade dos coortes, 100 mg/kg de ABT foram administrados 2 h antes da administração de composto. Embora os valores AUC dos analitos tenham diferido em até 4 vezes após administração oral dos quatro pró-fármacos, a adição de ABT resultou em exposições similares para o Composto 2, 3-(3-(4- (benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina e 3-(3-((6-
(benziloxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina. A exposição resultante para 3-(3-(4-((6- fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina foi aproximadamente 2 vezes mais alta que a dos três outros compostos avaliados. A adição de ABT resultou em aumento de exposição de 8,6 a 15 vezes após administração oral dos pró-fármacos. Tabela 4. Exposições de Inibidores de Gwt1 Após Dosagem Oral ou IP de Pró-fármacos na Presença ou Ausência de 100 mg/kg de ABT Pré-Tratamento AUC1 Médio (µg·h/ml) resultante de dose de 26 mg/kg Razão Razão Pró- +ABT/- +ABT/ Analito fármaco ABT -ABT PO + IP + PO IP (PO) (IP)
ABT ABT 2,76 ± 4,36 ± 41,50 ± 24,28 ± Comp. 1 Comp. 2 15,0 5,6 0,23 0,11 8,09 17,74 10,66 ± 11,75 ± 91,28 ± 97,25 ± Ex. 172 Ex. 111 8,6 8,3 0,48 1,83 20,75 12,61 4,49 ± 4,31 ± 41,94 ± 35,61 ± Ex. 173 Ex. 185 9,3 8,3 2,32 0,96 6,41 28,22 3,49 ± 4,68 ± 49,92 ± 72,62 ± Ex. 174 Ex. 142 14,3 15,5 0,27 0,73 10,34 9,07
[0809] Quando os pró-fármacos foram administrados IP, exposições similares foram obtidas para os analitos Composto 2, 3-(3-(4-(benziloxi)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina e 3-(3-((6-(benziloxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina, enquanto 3-(3-(4- ((6-fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina demonstrou um AUC aproximadamente 2 vezes mais alto que o dos outros compostos avaliados (Tabela 4). A adição de ABT antes da administração de fármaco IP aumentou as exposições de 5,6 a 15,5 vezes. A dosagem IP foi escolhida como a via de administração para o Composto 1, hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila e hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4- (benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila no modelo CM.
[0810] Eficácia dos compostos exemplificativos em um modelo murino de meningite criptocócica quando dosado na presença do inibidor pan-CYP ABT. Em um experimento preliminar, as eficácias de Composto 1, hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila e hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4- (benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila foram avaliadas no modelo disseminado de CM (n=5 camundongos/coorte). 100 mg/kg de ABT foram administrados oralmente a camundongos CD-1 machos 2 h antes da administração de composto. Os camundongos foram injetados com 6,9 x 104 CFU de C. neoformans cepa H99 por camundongo via veia da cauda lateral em T= 0 h. O tratamento com cada pró-fármaco foi iniciado cerca de 1 h pós-infecção por administração IP e continuou por dia por 7 dias com 100 mg/kg de ABT administrado oralmente 2 h antes de cada dose de composto. O log10 médio de CFU/g de contagens de cérebro e pulmão em camundongos de controle não tratados foi 7,83 ± 0,09 e 4,67 ± 0,88, respectivamente (FIG. 1).
[0811] No pulmão, nem a dose de 34 mg/kg nem a dose de
85 mg/kg do Composto 1 alcançaram uma redução estatisticamente significativa em log10 de CFU/g de tecido vs o controle não tratado. É notável que o TID dosado oralmente de 390 mg/kg de Composto 1 resulta em valores AUC mais altos que 85 mg/kg de Composto 1 dosado IP QD com ABT (FIG. 2), assim melhor eficácia em pulmão foi observada com a monoterapia de Composto 1. No pulmão, a administração de 60 mg/kg ou 34 mg/kg de hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3- (4-((6-fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila reduziu cargas teciduais abaixo do limite de detecção (aproximadamente 4,67 log10 de CFU/g de tecido de pulmão). Para hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4- (benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila, a redução de CFU em pulmão foi 3,28 log10 de CFU/g (85 mg/kg QD) e 1,07 log10 de CFU/g (34 mg/kg de QD).
[0812] Em cérebro, a administração de 60 mg/kg ou 34 mg/kg de hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4-((6- fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1- il)metila resultou em uma redução de 7,13 e 7,05 log10 de CFU/g de tecido cerebral, respectivamente. Para hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4- (benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila, a redução de CFU no cérebro foi 2,72 log10 de CFU/g (85 mg/kg QD) e 1,66 log10 de CFU/g (34 mg/kg de QD). A administração de 85 mg/kg de Composto 1 demonstrou uma redução modesta em log10 de CFU/g (0,85), que não alcançou, entretanto, significância estatística.
[0813] Um estudo de resposta de dose foi realizado com hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila e hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4- (benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila para confirmar a atividade observada. Nesse estudo, as doses de QD de 7,5, 20 e 60 mg/kg foram avaliadas em conjunto com a administração de ABT. Uma dose de 60 mg/kg de QD sem ABT foi também avaliada como um controle.
[0814] O log10 médio de CFU/g de contagens de tecido em camundongos de controle não tratados foi 7,83 ± 0,07 (cérebro) e 5,91 ± 0,24 (pulmão) (FIG. 2). Os animais de controle que receberam por dia doses de 100 mg/kg de ABT sem composto tiveram valores de log10 de CFU/g de tecido de 8,07 ± 0,28 (cérebro) e 7,04 ± 0,34 (pulmão).
[0815] Tanto hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4-((6- fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1- il)metila quanto hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4- (benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila demonstraram uma resposta de dose na redução de log10 de CFU/g de tecido de cérebro e pulmão quando ABT foi utilizado. Os coortes que receberam 60 mg/kg/dia de compostos exemplificativos sem ABT mostraram uma redução numérica, mas não significativa em carga de pulmão de 0,74 log10 de CFU/g (hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4-((6- fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1- il)metila) ou nenhuma redução em log10 de CFU/g de tecido de camundongo, consistente com uma meia-vida mais curta e exposição inferior.
[0816] Para hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4-((6- fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1- il)metila com ABT, as reduções dependentes de dose em log10 de CFU/g se situaram na faixa entre 5,91 e 1,79 para pulmão e entre 7,00 e 0,92 para cérebro. Todos os coortes de tratamento de ABT mais hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3- (4-((6-fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila demonstraram reduções em carga de pulmão fúngica que foram estatisticamente significativas a partir do grupo de controle administrado com ABT (P ≤0,05). Os dois níveis de dosagem mais altos de ABT mais hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila também mostraram reduções em carga fúngica de cérebro, na faixa de 6,99 a 2,95 log10 de CFU/g (P ≤0,05)
[0817] Para hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4- (benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila, as alterações dependentes de dose em log10 de CFU/g se situaram na faixa entre uma redução de 1,55 log10 de CFU/g a uma aumento de 1,20 para pulmão e entre uma redução de 1,45 a um aumento de 0,24 para cérebro. Entretanto, nenhuma dessas reduções alcançou significância estatística vs o grupo de controle com administrado ABT. A significância estatística não foi também alcançada quando esses coortes foram avaliados versus o controle de veículo sem ABT.
[0818] Os resultados do experimento de resposta de dose foram consistentes com o achado preliminar que hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila demonstrou esterilização quase completa ou completa de tecidos cerebral e pulmonar em doses de 34 e 60 mg/kg (mais ABT).
[0819] Análise de valores AUC vs alteração em log10 de CFU/g de tecido. Os três compostos avaliados no modelo de eficácia tiveram valores MIC para a cepa infectante (C. neoformans H99) que diferiram em 8 a 32 vezes: Composto 2 (0,25 µg/ml), 3-(3-(4-(benziloxi)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina (0,031 µg/ml) e 3-(3-(4-((6- fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina (0,008 µg/ml) (Tabela 1). Os dados na Tabela 4 mostram que os valores AUC após dosagem IP (mais ABT) se situaram na faixa de 24,3 a 97,3 µg·h/ml, representando uma diferença de 4 vezes. Para entender a influência de diferenças AUC vs MIC, a magnitude de alterações de log10 de CFU/g de tecido através dos três experimentos foi analisada.
[0820] Os valores AUC através dos três experimentos para o Composto 1 (com ou sem ABT) se situaram na faixa de 7,0 µg·h/ml (7,5 mg/kg de Composto 1 QD mais ABT) a 196,3 µg·h/ml (390 mg/kg de TID). Em um AUC de 196,3 µg·h/ml, uma redução modesta, mas significativa em carga de pulmão foi observada (1,5 log10 CFU/g). Valores AUC inferiores não foram eficazes. Os valores AUC se situaram na faixa de 10,0 a 116,4 µg·h/ml para hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4- (benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila, e de 27 a 224,3 µg·h/ml para hidrogenofosfato de (2-amino-3- (3-(4-((6-fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5- il)piridin-1-io-1-il)metila. A eficácia dos três compostos em uma dose que gerou valores AUC similares foi comparada.
[0821] Valores AUC de aproximadamente 80 µg·h/ml. Na presença de ABT, as doses de 20 mg/kg de hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila, 60 mg/kg de hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4-
(benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila, e 80 mg/kg de Composto 1 resultaram em valores AUC muito similares de 74,8, 82,1 e 79,4 µg·h/ml, respectivamente. Entretanto, as reduções de log10 de CFU/g de cérebro foram 2,95, 1,45 e 0,85, respectivamente e as reduções de log10 CFU/g de pulmão foram 3,69, 1,55 e 0,9. Assim, apesar dos mesmos valores AUC para os 3 compostos, melhor eficácia foi associada a valores MIC inferiores (0,008 µg/ml, 0,031 µg/ml e 0,25 µg/ml, respectivamente) sugerindo que atividade microbiológica aprimorada considera amplamente a eficácia aprimorada.
[0822] Eficácia de hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4- ((6-fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1- io-1-il)metila e AMB em um modelo atrasado de meningite criptocócica. Um modelo de tratamento atrasado foi usado para comparar a eficácia de tratamento de uma vez por dia usando 60 mg/kg (IP) de hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3- (4-((6-fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila, 3 mg/kg (IP) de AMB vs controle de veículo (IP 5 % de dextrose). Como no modelo de camundongo anterior, 100 mg/kg de ABT (PO) foram administrados 2 h antes de cada dose de hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4- ((6-fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1- io-1-il)metila (n=5 camundongos/coorte). A infecção foi iniciada no Dia 1 e o tratamento foi iniciado 24 h depois (Dia 2) em vez de 1 h. Os tratamentos foram administrados por 7 dias (dose final no Dia 8) e os camundongos foram sacrificados no Dia 9 para enumeração de CFU.
[0823] O log10 médio de CFU/g de contagens de tecido em camundongos de controle não tratados foram 8,15 ± 0,24
(cérebro) e 6,22 ± 0,93 (pulmão) (FIG. 3). Tanto hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila quanto AMB demonstraram uma redução estatisticamente significativa de log10 CFU/g de pulmão (4,59 e 4,02, respectivamente) vs o grupo de controle não tratado (P ≤0,05). Hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila também mostrou uma redução de 6,84 log10 de CFU/g de cérebro vs o controle não tratado, que foi significativa (P ≤0,01). Esses dados são muito similares às reduções observadas no coorte de 60 mg/kg de hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4- ((6-fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1- io-1-il)metila mais ABT mostrado FIG. 2, demonstrando a reprodutibilidade desses achados. Embora AMB tenha demonstrado uma redução de 4,40 log10 de CFU/g de cérebro, isso não satisfez a significância estatística.
[0824] Dois compostos adicionais, 3-(3-(4- (benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina e 3-(3-(4- ((6-fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina, demonstraram atividade anti-C. neoformans H99 com aprimoramento de 8 a 32 vezes com valores MIC de 0,031 e 0,008 µg/ml, respectivamente comparados com o Composto 2. Essa diferença em atividade foi também vista contra um painel maior de 18 isolados onde os valores MIC90 foram 0,5 µg/ml de (Composto 2), 0,25 µg/ml de (3-(3-(4- (benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina) e 0,031 µg/ml de (3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina) (Tabela 4). Esses valores se comparam favoravelmente com outros fármacos em uso clínico para CM.
Em um estudo global que avaliou atividade antifúngica versus 46 cepas de C. neoformans, os valores MIC90 para os azóis se situam na faixa de 0,06 µg/ml (isavuconazol) a 4 µg/ml de (FLC), enquanto que as equinocandinas foram amplamente inativas com valores MIC90 ≥ 16 µg/ml de (35). De modo similar, em um estudo de isolados de US, os valores MIC90 versus C. neoformans foram: AMB (2 µg/ml), e 5-flucitosina (8 µg/ml), com apenas itraconazol (0,125 µg/ml) e cetoconazol (0,06 µg/ml) demonstrando valores MIC90 baixos.
Tabela 4. Atividade de Inibidores de Gwt1 vs Cepas Não Suscetíveis/Resistentes a FLC e Suscetíveis de Cryptococcus CIM (µg/ml) Espécie Isolado 001A 2020 2039 2041 AMB FLC C.
H99 0,125 0,031 0,004 0,031 0,25 1 neoformans C.
DUMC 118,00 0,25 0,063 0,016 0,063 0,25 64 neoformans C.
DUMC 158,03 0,25 0,25 0,031 0,125 1 32 neoformans C.
MYA-4564 0,125 0,063 0,004 0,016 0,25 4 neoformans C.
MYA-4565 0,5 0,25 0,031 0,125 0,125 1 neoformans C.
MYA-4566 0,25 0,125 0,008 0,063 0,25 2 neoformans C.
MYA-4567 0,25 0,063 0,016 0,031 0,25 1 neoformans C. 14116 0,125 0,031 0,004 0,016 0,25 4 neoformans C. 76484 0,125 0,063 0,004 0,016 0,25 4
CIM (µg/ml) Espécie Isolado 001A 2020 2039 2041 AMB FLC neoformans C. gattii RSA-MW-3615 0,125 0,031 0,004 0,016 0,25 64 C. gattii MYA-4877 0,25 0,063 0,008 0,016 0,25 4 C. gattii MYA-4093 0,5 0,125 0,016 0,125 0,25 2 C. gattii MYA-4094 0,25 0,25 0,016 0,063 0,25 2 C. gattii MYA-4560 0,25 0,063 0,008 0,016 0,063 1 C. gattii MYA-4561 0,5 0,125 0,016 0,031 0,25 4 C. gattii MYA-4562 0,25 0,125 0,016 0,031 0,25 2 C. gattii MYA-4563 0,5 0,125 0,016 0,031 0,125 4 C. gattii MYA-4560 0,25 0,063 0,008 0,016 0,063 1 GEOMEAN 0,241 0,085 0,010 0,034 0,215 3,564 MIC90 0,5 0,25 0,031 0,125 0,25 64
[0825] Nesse estudo, uma coleta de cepas não suscetíveis/resistentes FLC e suscetíveis a FLC clinicamente isoladas de C. neoformans e C. gattii foi examinada. Consistente com um diferente mecanismo de ação, a potência dos quatro compostos Gwt1 em relação a FLC foi mantida, embora uma cepa (DUMC 158,03) tenha maiores valores de MIC para os compostos exemplificativos bem como AMB, sugerindo que as mutações não baseadas em alvo possam estar presentes nessa cepa. Apesar dos valores de MIC elevados para essa cepa, antecipou-se que as exposições clínicas apropriadas ainda podem ser alcançadas para cobertura desses tipos de cepas.
[0826] Experimentos de diluição do tipo tabuleiro de xadrez de microtitulador padrão demonstraram que tanto o Composto 2 quanto 3-(3-(4-(benziloxi)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina são sinérgicos com FLC vs C. neoformans
H99. Esses dados são consistentes com relatórios anteriores de sinergia de Composto 2 com FLC contra 9 de 10 cepas de Candida tropicalis e 2 das 20 cepas de C. albicans. Importantemente, nenhum antagonismo foi observado. A atividade aprimorada em combinação com FLC também foi observada no modelo de camundongo CM. Monoterapia de Composto 1 ou FLC resultou em uma redução de 0,78 e 1,04 log10 de CFU/g de tecido cerebral vs o controle não tratado, enquanto a combinação de Composto 1 e FLC resultou em uma redução de 3,52 log10 de CFU/g de tecido cerebral como comparado ao controle. Essa terapia combinada foi significativamente mais ativa na redução de carga fúngica no cérebro que monoterapia com Composto 1.
[0827] ABT foi usado para aumentar a exposição de fármacos em outros modelos animais terapêuticos; no entretanto, o uso de ABT para aprimorar a eficácia em modelos de doenças infecciosas não foi generalizado. Dois estudos utilizaram ABT em modelos de curto prazo, em que log10 de CFU/g de tecido foram examinados após 24 a 48 h. A eficácia antibacteriana de análogos de adenosina experimentais que alveja DNA ligase foi avaliada a 24 h pós-infecção em um modelo de coxa em que os camundongos receberam uma única dose de 100 mg/kg de ABT 2 h antes da infecção para reduzir a alta depuração hepática. A eficácia de Composto 1 foi examinada após administração de ABT em modelos de infecção de Candida disseminados em que cargas renais de C. albicans foram reduzidas 6,0 ± 0,1 log10 de CFU/g de rim após 48 h. Visto que os modelos de eficácia podem exigir tratamentos que duram 7 dias ou mais, a capacidade de manter exposições de fármaco satisfatórias pela administração de ABT ao longo do período de tratamento é importante. Um estudo examinou os parâmetros farmacocinéticos de antipirina em camundongos administrados como uma infusão contínua de 14 dias de 20 ou 60 mg de ABT por bomba osmótica de ALZET. Nesse estudo, os valores AUC aumentaram 3 a 4 vezes quando a antipirina foi dosada por via intravenosa (IV) e 8 a 10 vezes após administração oral, demonstrando a viabilidade de administração de ABT a longo prazo. Aqui, foi mostrado que 7 dias de administração diária de 100 mg/kg de ABT 2 h antes do tratamento com compostos exemplificativos aumentou dramaticamente a eficácia de três inibidores de Gwt1. Estudos farmacocinéticos demonstraram que ABT aumentou as exposições 5,6 a 15,5 vezes quando as moléculas exemplificativas foram dosadas por via oral e 8,6 a 15 vezes, quando as moléculas exemplificativas foram dosadas com IP. Esses dados apoiam o uso de ABT em modelos animais de doença infecciosa para análise tanto de candidatos clínicos quanto de moléculas de descoberta precoce, em que são necessários dados de prova de conceito.
[0828] Estudos clínicos mostraram claramente que o extermínio rápido de células criptocócicas em SNC está associado a um resultado de hospedeiro aprimorado. Os dados de modelo animal da presente revelação fornecem evidência de penetração de cérebro eficaz, um dos fatores-chave para a escolha de um fármaco para o tratamento de CM. Esses dados são consistentes com estudos de distribuição de 14C- Composto 1 que demonstraram radioatividade significativa em tecidos associados a infecções fúngicas invasivas, incluindo tecido cerebral; enquanto penetração de SNC insatisfatória foi observada para as equinocandinas. Notavelmente, hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4-((6- fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1- il)metila reduziu significativamente carga fúngica de tecido pulmonar e cerebral em um modelo CM murino, em que nas experiências anteriores, apenas AMB mostrou uma redução similar em CFU nesse modelo. No presente estudo, hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila foi pelo menos comparável com ou melhor que AMB em um modelo de tratamento atrasado. Assim, um agente oral, com o potencial de exterminar leveduras rapidamente no SNC de um hospedeiro, como hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4-((6- fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1- il)metila, é de interesse significativo. Estudos de farmacodinâmica adicionais serão realizados após o inibidor de Gwt1 ideal ser identificado.
[0829] Exemplo 497: Materiais e Métodos
[0830] Isolados testados. Cepas H99 de C. neoformans, DUMC 118.00, DUMC 158.03 e cepas R272 de C. gattii e RSA- MW-3515 foram obtidas a partir de Duke University. C. albicans 90028, A. fumigatus MYA3626, C. neoformans 14116, C. neoformans 76484 e o painel de cepas de referência de Cryptococcus patogênico (ATCC MP-11) foram obtidos a partir de American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA, EUA). O painel de MP-11 consiste em cepas que representam oito tipos moleculares e três subtipos de C. neoformans e C. gattii.
[0831] Agentes antifúngicos. Todas as soluções estoque de fármaco foram preparadas a 10 mg/ml em 100 % de sulfóxido de dimetila (DMSO) e alíquotas armazenadas a - 20°C: AMB (VWR, Radnor, PA, EUA), FLC, (Alfa Aesar, Tewksbury, MA, EUA ou Sagent Pharmaceuticals, Schaumburg, IL, EUA), caspofungina (Sigma, St. Louis, MO, EUA), Composto 2, 3-(3-(4-(benziloxi)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina 3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina, 3-(3-((6- (benziloxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina.
[0832] Para estudos de eficácia e farmacocinética, os pró-fármacos Composto 1, hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3- (4-((6-fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin- 1-io-1-il)metila, hidrogenofosfato de hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4-(benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1- io-1-il)metila, (2-amino-3-(3-((6-(benziloxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila foram usados. Composto 1, o pró-fármaco de N-fosfono-oximetila, é solúvel em água. Na adição do Composto 1 à água, o pH é menor que 7,0. Hidróxido de sódio foi adicionado para trazer o pH de volta para uma faixa neutra, manter a solubilidade e permitir a dosagem do material formulado. Os pró-fármacos hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4-((6- fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1- il)metila, hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4- (benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila e hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-((6-(benziloxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila foram formulados de modo similar para permitir dosagem oral e IP de compostos para estudos farmacocinéticos e de eficácia. As soluções de pró-fármaco final estavam em 5 % de dextrose e foram dosadas por via oral (PO) ou IP em uma base de peso diário corporal de camundongo por grama. Uma solução de 10 mg/ml de ABT (Fisher Scientific, Hampton, NH, EUA) em água foi administrada por via oral 2 h antes da infecção como 10 µl por grama de peso corporal de camundongo resultante em uma dose de 100 mg/kg.
[0833] Testagem de suscetibilidade antifúngica. Para estabelecer a atividade antimicrobiana, a testagem de suscetibilidade de microdiluição de caldo foi realizada de acordo com as orientações do Instituto de Padrões Laboratoriais e Clínicos (CLSI) M27-A3 para leveduras e M38-A2 para moldes. Composto 2 e análogos foram primeiro diluídos em DMSO para outras diluições intermediárias. Esses foram adicionalmente diluídos em placas de microtitulação para obter uma concentração final de 2 a 0,002 µg/ml. 1 µl de DMSO foi adicionado aos poços de controle “Sem fármaco”. As soluções foram misturadas em uma placa agitada por 10 min e as placas foram incubadas a 35 °C por 40 a 48 h (C. albicans, A. fumigatus) e 72 h (C. neoformans). A concentração mínima que levou a 50 % de redução no crescimento fúngico como comparado ao controle (com o auxílio de um espelho de leitura) foi determinada como a concentração inibitória mínima (MIC) para C. albicans e C. neoformans. A concentração mínima que levou ao encurtamento de hifas como comparado ao crescimento de hifas em poços de controle de DMSO foi determinada como a concentração eficaz mínima (MEC) para A. fumigatus (como lido para equinocandinas). O uso dos pontos de extremidade de MIC e MEC para o Composto 2 contra leveduras e moldes, respectivamente, foi descrito anteriormente. Para os estudos de sinergia criptocócica, valores de MIC de Composto 2 e 3-(3-(4-(benziloxi)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina foram lidos em 50 % de inibição.
[0834] Análise farmacocinética. Experimentos de PK de dose única foram realizados em camundongos CD-1 macho saudáveis seguindo dosagem IP ou oral de 26 mg/kg dos pró- fármacos Composto 1, hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4- ((6-fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1- io-1-il)metila, hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4- (benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila e hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-((6-(benziloxi)piridin-3- il)metil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila. Na metade dos coortes, os camundongos receberam uma dose oral única de 100 mg/kg de ABT a 2 h antes da dosagem de pró-fármaco. Plasma foi coletado em 0,083, 0,5, 2, 4, 8, e 24 h pós-dose (n=3 por ponto no tempo). AUC é a área sob a curva, calculada a partir de T=0 para a última concentração mensurável. As concentrações de metabólito ativas em plasma (Composto 2, 3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina, 3-(3-(4- (benziloxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina e 3-(3-((6- (benziloxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina), foram determinada por LC-MS/MS. Os parâmetros de PK foram determinados usando Phoenix WinNonlin (v7,0) e um modelo não compartimental. As amostras que estavam abaixo do limite de quantificação (0,5 ou 1 ng/ml) não foram usadas no cálculo das médias.
[0835] Modelo de meningite criptocócica. A cepa H99 de C. neoformans foi crescida em caldo de YPD a 30 °C em um agitador (220 rpm) por 24 horas, centrifugada (1980 rcf) e lavada duas vezes em PBS, ressuspensa em PBS e quantificada por contagem hemacitométrica. Os camundongos macho CD-1 foram infectados com ~5 x 104 de CFU por camundongo através de injeção de veia de cauda lateral de 100 µl. Camundongos foram pesados e tratamento estava dentro de 1 h após a infecção. Tratamentos foram administrados diariamente por sete dias. Camundongos foram pesados diariamente e observados para sintomas adversos agudos e crônicos. Camundongos foram sacrificados no dia 8, e cérebro e pulmão esquerdo foram homogeneizados e cultivados para determinação quantitativa de carga tecidual (CFU por grama de tecido). Os tecidos foram homogeneizados por 25 segundos em 1 ml de solução salina tamponada de fosfato usando duas microesferas de aço de 6,5 mm e um Mini-Beadbeater 16 (Biospec Products, Inc., Bartlesville, OK, EUA), e diluídos em série em etapas de 10 vezes. Alíquotas (100 µl) de homogenato foram colocadas e incubadas por 3 a 7 dias a 37oC. Os dados de carga fúngica foram transformados em log10 e avaliados usando testes de Kruskal-Wallis com Teste de Comparação Múltipla de Dunn para análise pós-hoc (Prism 5; GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, EUA). Um valor P de ≤0,05 é considerado estatisticamente significativo.
[0836] Modelo de tratamento atrasado. O modelo de tratamento atrasado foi similar ao modelo de meningite criptocócica com as Seguintes exceções: a) camundongos macho CD-1 foram infectados com 5,4 x 104 de CFU por camundongo através de injeção de veia de calda lateral de 100 µl; b) tratamento foi iniciado 24 h após a infecção e continuou diariamente por sete dias com 100 mg/kg de ABT (PO) administrados 2 h antes de cada dose de hidrogenofosfato de (2-amino-3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2- il)oxi)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io-1-il)metila; c) camundongos foram sacrificados 24 h após a última dose, e cérebro e pulmão esquerdo foram homogeneizados e cultivados para determinação quantitativa de carga tecidual (CFU por grama de tecido). Os dados de carga fúngica foram transformados em log10 e avaliados usando testes de Kruskal-Wallis com Teste de Comparação Múltipla de Dunn para análise pós-hoc (Prism 5; GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, EUA). Um valor P de ≤0,05 é considerado estatisticamente significativo Exemplo II: Composição Farmacêutica Parenteral
[0837] Para preparar uma composição farmacêutica parenteral adequada para administração por injeção (subcutânea, intravenosa), 1-1000 mg de um composto descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é dissolvido em água estéril e, então, misturado com 10 ml de solução salina estéril a 0,9 %. Um tampão adequado é opcionalmente adicionado bem como ácido ou base opcional para ajustar o pH. A mistura é incorporada em uma forma unitária de dosagem adequada para administração por injeção Exemplo III: Solução Oral
[0838] Para preparar uma composição farmacêutica para entrega oral, uma quantidade suficiente de um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é adicionada à água (com solubilizante (ou solubilizantes) opcional, tampão (ou tampões) opcional e excipientes de mascaramento de sabor) para fornecer uma solução de 20 mg/ml.
Exemplo IV: Comprimido Oral
[0839] Um comprimido é preparado misturando-se 20-50 % em peso de um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 20-50 % em peso de celulose microcristalina, 1-10 % em peso de hidroxipropil celulose de baixa substituição, e 1-10 % em peso de estearato de magnésio ou outros excipientes adequados. Os comprimidos são preparados por compressão direta. O peso total dos comprimidos compactados é mantido a 100-500 mg. Exemplo V: Cápsula Oral
[0840] Para preparar uma composição farmacêutica para entrega oral, 10-500 mg de um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são misturados com amido ou outra mescla de pó adequada. A mistura é incorporada em uma unidade de dosagem oral como uma cápsula de gelatina dura, que é adequada para administração oral.
[0841] Em outra modalidade, 10-500 mg de um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é colocado em uma cápsula de Tamanho 4, ou uma cápsula de tamanho 1 (hipromelose ou gelatina dura) e a cápsula é fechada. Exemplo VI: Composição de Gel Tópica
[0842] Para preparar uma composição de gel tópica farmacêutica, um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é misturado com hidroxipropil celulose, propileno glicol, miristato de isopropila e álcool purificado USP. A mistura de gel resultante é, então, incorporada em recipientes, como tubos, os quais são adequados para administração tópica. Exemplo VII: Composição de Inalação
[0843] Para preparar uma composição farmacêutica para entrega por inalação, um composto descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é misturado com ácido cítrico anidro e 0,9 % de solução de cloreto de sódio. A mistura é incorporada em uma unidade de entrega por inalação, como um nebulizador, que é adequado para administração por inalação. Exemplo VIII: Composição de Solução Oftálmica
[0844] Para preparar uma composição de solução oftálmica farmacêutica, um composto descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é misturado com 0,9 g de NaCl em 100 ml de água purificada e filtrado com uso de um filtro de 0,2 mícron. A solução isotônica resultante é, então, incorporada em unidades de entrega oftálmica, como recipientes de colírio, que são adequados para administração oftálmica.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS Exemplo IX: Ensaio Antifúngico In vitro
[0845] Medição de atividade antifúngica: Atividade antifúngica dos compostos foi avaliada em um ensaio de caldo de microdiluição como pela metodologia do Instituto de Padrão Laboratorial e Clínico para levedura (para Candida e Cryptococcus) (1) e moldes (para Aspergillus e Rhizomucor) (2). Cepas de Candida albicans 90028, Aspergillus fumigatus MYA3626, Rhizomucor pusillus 46342 e Cryptococcus neoformans H99 foram obtidas a partir de American Type Culture Collection (ATCC).
[0846] Preparação de Suspensão Fúngica: cepas de C.
albicans 90028 e C. neoformans H99 foram retiradas de estoques congelados a -80 °C em placas de Ágar Sabouraud Dextrose (SDA). Permitiu-se que crescessem por 24 h (C. albicans) e 48 h (C. neoformans) a 35 °C antes do uso das mesmas no ensaio. 5-6 colônias individuais foram coletadas e diluídas em água estéril para obter uma suspensão fúngica. A densidade celular da suspensão foi determinada e a cultura diluída com meio de RPMI1640 para obter uma suspensão fúngica de 2,5 x 103 células/ml. A suspensão foi usada na medição de MIC como descrito abaixo.
[0847] A. fumigatus e R. pusillus foram espalhados em esporos de placas de Ágar Batata Dextrose (PDA) de estoques congelados a -80 °C e incubados por 3-6 dias a 30 °C (A. fumigatus) e 35 °C (R. pusillus). A água contendo 1 % de Tween foi diretamente adicionada à placa de ágar e gentilmente agitada até molhar e remover Aspergillus conidia. Para R. pusillus, água foi adicionada à superfície e gentilmente massageada até molhar e remover os esporos. Para ambas as espécies, o conídio ou esporos e fragmentos miceliais foram coletados, seguido da remoção de micélio, conidióforos e grandes aglomerados de conídio/esporos. A suspensão de esporo resultante foi contada e diluída em meio de RPMI1640 para ajustar até uma suspensão final de 1- 2 x104 esporos/ml. A suspensão foi usada na medição de MEC como descrito abaixo.
[0848] Preparação de Estoques de Composto e Diluições Intermediárias: Os compostos foram pesados e DMSO foi adicionado para preparar um estoque de 10 mg/ml. As soluções foram misturadas por vórtice e sonicação a 37 °C por 5-10 min. As soluções resultantes foram filtradas de modo estéril usando um filtro de PTFE e aliquotadas (12 µl ou conforme necessário) e armazenadas a -20 °C. Diluições de composto intermediário foram preparadas em tubos de polipropileno estéril em 100 % de DMSO. A solução estoque de composto foi primeiro diluída em DMSO para obter uma concentração de 1600 µg/ml. Essa foi diluída serialmente 2 vezes para obter uma série de diluição de 1600 a 0,19 µg/ml.
[0849] Medição de MIC/MEC: 99 µl da suspensão fúngica em RPMI1640 preparada como acima foram adicionados a cada poço de uma placa de ensaio de fundo redondo de 96 poços. 1 µl das diluições de composto intermediário (200-0,19 µ g/ml) foi adicionado aos poços da placa. Isso levou a uma diluição de 100 vezes das diluições resultante em uma concentração de composto final de 2-0,0019 µg/ml na placa. 1 µl de DMSO foi adicionado aos poços de controle “Sem fármaco”. As soluções foram misturadas por agitação em uma placa agitada por 10 min e placas incubadas a 35 °C por 40- 48 h (C. albicans, A. fumigatus, R. pusillus) e 72 h (Cryptococcus). A concentração mínima que inibiu claramente o crescimento fúngico (≥50 % de inibição) como comparado ao controle por inspeção visual foi determinado como a concentração inibitória mínima (MIC) para C. albicans e C. neoformans (como lido para equinocandinas). Isso foi validado por mistura e leitura completas a 600 nm em um leitor de microplaca. A concentração mínima que levou ao encurtamento de hifas como comparado ao crescimento de hifas em poços de controle de DMSO foi determinada como a concentração eficaz mínima (MEC) para A. fumigatus e R.
pusillus (como lido para equinocandinas). O uso dos pontos de extremidade de MIC e MEC contra leveduras e moldes, respectivamente, foi descrito por Pfaller MA, Duncanson F, Messer SA, Moet GJ, Jones RN, Castanheira M. Antimicrob Agents Chemother. 2011. 55(11):5155-8. A atividade in vitro de um antifúngico de amplo espectro inovador, E1210, testado contra Aspergillus spp. Determinado pelos métodos de microdiluição de caldo de CLSI e EUCAST. Os resultados são mostrados na Tabela 2, e as letras indicam as seguintes faixas em µg/ml: A: MEC ou MIC < 0,010; B: 0,010 < MEC ou MIC < 0,10; C: 0,10 < MEC ou MIC < 1,0; D: MEC ou MIC > 1,0; NT: Não testado Tabela 2. Aspergillus Candida Rhizomucor Cryptococcus Cryptococcus Ex. fumigatus albicans pusillus neoformans gattii MIC
E D D D NT NT 1 C B D C B 2 C D D D NT 3 C C D NT NT 4 B C C C C 5 C C C C C 6 D D D NT NT 7 C C D NT NT 8 C C C B A 9 C B C C B 10 C C D C C 11 B C D C C 12 B C D C C
Aspergillus Candida Rhizomucor Cryptococcus Cryptococcus Ex. fumigatus albicans pusillus neoformans gattii MIC
MEC MIC MEC MIC 13 C C D NT NT 14 B C C C C 15 A B C B B 16 C C C NT NT 17 B B C B B 18 B B C C C 19 B B C B B 20 B C C B B 21 C C D NT NT 22 C C D C B 23 C C C C B 24 D D D NT NT 25 D D D NT NT 26 B C D C C 27 D C D C C 28 C C D C C 29 C C D NT NT 30 D C C D D 31 B B C C C 32 B B C C C 33 D D D NT NT 34 C B C D C 35 B B D B B 36 B B D B B 37 B B D A A 38 B C C C C 39 C C D C C 40 B C C B B 41 B B C B B 42 B B C B B 43 B C C B B 44 D C D NT NT
Aspergillus Candida Rhizomucor Cryptococcus Cryptococcus Ex. fumigatus albicans pusillus neoformans gattii MIC
MEC MIC MEC MIC 45 C C D NT NT 46 C C D C C 47 C B C C C 48 B B C B B 49 D D D NT NT 50 C C D C C 51 B C C C C 52 C C D NT NT 53 C C C C C 54 B B D B A 55 C C D C C 56 C C D NT NT 57 B B C B A 58 C B C C B 59 C C D NT NT 60 C B D B B 61 B B D C B 62 B C D D D 63 NT C D NT NT 64 NT C D NT NT 65 B C D C C 66 C C D NT NT 67 C C D NT NT 68 C C D NT NT 69 B B C B B 70 B C D C C 71 D D D NT NT 72 C B C B C 73 C B D D D 74 C B D B B 75 B B C B C 76 C D C NT NT
Aspergillus Candida Rhizomucor Cryptococcus Cryptococcus Ex. fumigatus albicans pusillus neoformans gattii MIC
MEC MIC MEC MIC 77 C B C B B 78 C B C B B 79 C B C B C 80 A A C B B 81 B B C A B 82 B C D B B 83 B B D A B 84 B B C B C 85 B B C NT NT 86 B B D NT NT 87 B C D NT NT 88 C C D NT NT 89 D D D NT NT 90 D C D NT NT 91 NT NT D NT NT 92 NT NT C NT NT 93 D D D NT NT 94 D D D NT NT 95 D D D NT NT 96 D D D NT NT 97 C D D NT NT 98 C C D NT NT 99 C D D C C 100 C C D C C 101 C C D B B 102 D D D NT NT 103 C C D NT NT 104 D D D D NT 105 C B D C B 106 B B C C B 107 B B B B B 108 B B C C C
Aspergillus Candida Rhizomucor Cryptococcus Cryptococcus Ex. fumigatus albicans pusillus neoformans gattii MIC
MEC MIC MEC MIC 109 D D D NT NT 110 B B C B A 111 B B C A A 112 B C C B B 113 C D D NT NT 114 B C D C C 115 B C D C C 116 B D D NT NT 117 B C D B A 118 C C D C C 119 D D D NT NT 120 A B C B B 121 A B B B B 122 A A B B B 123 B B D C B 124 B B B B B 125 C C D D D 126 D D D NT NT 127 A B C B B 128 C D D NT NT 129 D D D NT NT 130 B B C A B 131 B B C B B 132 A B C B B 133 C C C NT NT 134 C C C B B 135 B C C B C 136 B C B C C 137 B B D C B 138 B B C B A 139 C B D B A 140 B A C B B
Aspergillus Candida Rhizomucor Cryptococcus Cryptococcus Ex. fumigatus albicans pusillus neoformans gattii MIC
MEC MIC MEC MIC 141 B B C B B 142 A B C B B 143 B C C B A 144 B B C B B 145 D D D NT NT 146 D C D C C 147 D D D NT NT 148 B B C B B 149 B B D B C 150 C C D C C 151 C C C NT NT 152 B B D NT NT 153 B C D NT NT 154 B B C B B 155 D D D NT NT 156 D C D C D 157 C D C C C 158 C C D NT NT 159 C C D NT NT 160 B C C C C 161 B B C B B 162 C B D NT NT 163 C D C NT NT 164 C D D NT NT 165 B C C B B 166 B C C NT NT 167 B C C NT NT 168 B B C C B 169 B B C B B 170 C C C NT NT 171 C B C NT NT 172 NT NT NT NT NT
Aspergillus Candida Rhizomucor Cryptococcus Cryptococcus Ex. fumigatus albicans pusillus neoformans gattii MIC
MEC MIC MEC MIC 173 NT NT NT NT NT 174 NT NT NT NT NT 175 NT NT NT NT NT 176 NT NT NT NT NT 177 NT NT NT NT NT 178 NT NT NT NT NT 179 NT NT NT NT NT 180 NT NT NT NT NT 181 NT NT NT NT NT 182 NT NT NT NT NT 183 NT NT NT NT NT 184 NT NT NT NT NT 185 C C C B B 186 B B D C B 187 C C C C B 188 D D C D D 189 B B D B C 190 C C D C C 191 B C C C C 192 C C D NT NT 193 B C C C C 194 C D D NT NT 195 C C D B B 196 C B C B C 197 NT NT NT NT NT 198 D C C C D 199 D D D D D 200 D D D D D 201 C C D C D 202 D D D D D 203 D D D C C 204 D D D D D
Aspergillus Candida Rhizomucor Cryptococcus Cryptococcus Ex. fumigatus albicans pusillus neoformans gattii MIC
MEC MIC MEC MIC 205 D C C C D 206 D D D D D 207 B C D B C 208 B B C B B 209 D D D D D 210 D D D NT NT 211 D D D NT NT 212 C C C B B 213 C C D C C 214 D D D NT NT 215 D D D NT NT 216 C C D C C 217 D D NT D D 218 C C D D D 219 C D NT D D 220 C C C C C 221 B C C B C 222 B B D B C 223 B B D C C 224 D D D D D 225 B C C C C 226 B B D B C 227 D D D NT NT 228 D D D NT NT 229 D D D NT NT 230 C C D NT NT 231 B C C B B 232 D D NT NT NT 233 C D NT D D 234 B B C A A 235 B B C A A 236 C C C C C
Aspergillus Candida Rhizomucor Cryptococcus Cryptococcus Ex. fumigatus albicans pusillus neoformans gattii MIC
MEC MIC MEC MIC 237 C B D B B 238 D D NT C C 239 C C C B B 240 C C C B B 241 B C C B B 242 B B C B A 243 C C D C C 244 C C D C C 245 C C D C C 246 B C C B C 247 B B NT C D 248 C D NT D D 249 B C NT C D 250 B B C B C 251 B C NT C C 252 C C NT C C 253 C C D C C 254 B B NT C D 255 B B NT C D 256 C B NT C D 257 B B C C D 258 B C C B C 259 B D NT C D 260 C C NT C D 261 C C C C C Exemplo X: Modelo de Infecção por Cândida Sistêmica em Camundongos Preparação de Inoculante Fúngico
[0850] C. albicans é subcultivada no caldo de infusão cardíaca cerebral e crescida a 37 °C durante a noite. As células são coletadas por centrifugação e lavadas três vezes com solução salina fisiológica esterilizada e contadas com um hemocitômetro. A suspensão é ajustada para 2×107 células/ml com solução salina fisiológica esterilizada para servir como inóculo fúngico. Infeção
[0851] Camundongos BALB/c de 8 semanas de idade que pesam ~20 g são tornados neutropênicos ao receber 150 mg/kg e 100 mg/kg de ciclofosfamida através de injeção IP no dia 4 e dia 1 antes da infecção, respectivamente. O inóculo fúngico é usado nas quantidades de 0,2 ml (4×106 células/camundongo). Tratamento
[0852] De 0,5 a 1 hora após a inoculação fúngica, 0,2 ml de solução de agente contendo um composto descrito no presente documento (dissolvido ou suspenso na solução salina fisiológica esterilizada contendo 6,5 % de sulfóxido de dimetila e 3,5 % de Tween 80 ou um outro veículo apropriado) é administrado por via oral com uso uma sonda peroral, 3 vezes a cada 4 horas. A concentração de agente varia de 1 mg/kg a 500 mg/kg, e o número de animais em um grupo varia de 5 a 10 animais. Determinação de Efeitos
[0853] Animais são sacrificados após 48 horas e órgãos, como rim e cérebro, são coletados. Unidades/grama de formação de colônia de tecido são determinadas a fim de avaliar o efeito protetor de um composto vs um nenhum controle de fármaco (veículo) Exemplo XI: Modelo Murino de Meningite Criptocócica Preparação de Inoculante Fúngico
[0854] A cepa H99 de Cryptococcus neoformans foi crescida em caldo de YPD a 30 °C em um agitador (220 rpm) por 24 horas, centrifugada (1980 rcf) e lavada duas vezes em PBS, ressuspensa em PBS e quantificada por contagem hemacitométrica. Infeção e tratamento
[0855] Os camundongos macho CD-1 são infectados com ~6 x 104 de unidades de formação de colônia (CFU) por camundongo através de injeção de veia de cauda lateral de 100 µl. Compostos são administrados por vias orais, intraperitoneais ou intravenosas de 1 a 3 vezes ao dia. Tratamentos foram determinados por sete dias. Determinação de Efeitos
[0856] Camundongos são sacrificados no dia 8, e o cérebro e pulmão esquerdo são homogeneizados e cultivados para determinação quantitativa de carga tecidual (CFU por grama de tecido). Unidades/grama de formação de colônia de tecido são determinadas a fim de avaliar o efeito protetor de um composto vs um nenhum controle de fármaco (veículo). Exemplo XII: Teste Clínico de um Composto Descrito No Presente Documento em Pacientes com uma Infeção Fúngica O propósito desse estudo consiste em investigar se um composto descrito no presente documento pode tratar pacientes com infecções fúngicas. Um outro propósito desse estudo consiste em avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética, biodisponibilidade e efeito alimentar de doses únicas de um composto descrito no presente documento administrado por via intravenosa e oral, seguido de uma avaliação da segurança, tolerabilidade, farmacocinética e potencial de interação fármaco-fármaco de múltiplas doses de um composto descrito no presente documento administrado por via oral. Tipo de Estudo: Intervencional
[0857] Desenho do Estudo: Alocação: Selecionado aleatoriamente Modelo de Intervenção: Atribuição de Cruzamento Mascaramento: Duplo (Investigador Participante) Propósito principal: Tratamento Medidas do Desfecho Primário: Segurança e tolerabilidade de doses orais únicas e múltiplas de um composto descrito aqui como medido por eventos adversos (EAs), exames físicos (PE), sinais vitais (VS), testes de segurança laboratoriais, urinálise e eletrocardiogramas de 12 derivações (ECG). Período de Tempo: 21 dias Medidas do Desfecho Secundário: • Farmacocinética de doses únicas e múltiplas de um composto descrito no presente documento como medido por concentração observada máxima (Cmax). Período de Tempo: 21 dias • Farmacocinética de dose única e múltipla de um composto descrito no presente documento como medido pela área sob a curva (AUC). Período de Tempo: 21 dias • Farmacocinética de doses únicas e múltiplas de um composto descrito no presente documento como medido pela meia-vida terminal (t1/2). Período de Tempo: 21 dias • Farmacocinética de doses únicas e múltiplas de um composto descrito no presente documento como medido pelo volume de distribuição (Vd). Período de Tempo: 21 dias • Farmacocinética de doses únicas e múltiplas de um composto descrito no presente documento como medido pela constante de taxa de eliminação (Kel). Período de Tempo: 21 dias • Farmacocinética de doses únicas e múltiplas de um composto descrito no presente documento como medido pela razão de acúmulo.
Período de Tempo: 21 dias • Elegibilidade: Idade elegível para estudo: 18 Anos a 55 Anos (Adulto) Sexos Elegíveis para o Estudo: Todos Voluntários Saudáveis Aceitos: Sim Critérios de Inclusão: • As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em evitar a gravidez durante o estudo e em usar métodos contraceptivos pelo menos 2 semanas antes do início do estudo, até 3 meses após a última dose do fármaco de estudo. • Homens com parceira (ou parceiras) com potencial para engravidar devem concordar em usar contraceptivos de barreira apropriada desde o período de triagem até 3 meses após a última dose do fármaco de estudo. • Hematologia de triagem, química clínica, coagulação e exame de urina consistentes com a boa saúde geral. • Nenhuma constatação significativamente anormal no exame físico, ECG e sinais vitais. • Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
Critérios de exclusão:
• Qualquer doença sistêmica grave não controlada ou ativa que inclui, porém sem limitação, distúrbios cardiovasculares, pulmonares, gastrointestinais, metabólicos, urogenitais, neurológicos, imunológicos, psiquiátricos ou neoplásicos com potencial metastático. • Histórico ou presença de malignidade nos últimos anos. Os indivíduos que foram tratados com sucesso sem recorrência de carcinoma basocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero podem ser incluídos. • Uso de medicamento com prescrição dentro de 14 dias antes da primeira dose de fármaco de estudo e durante todo o estudo. • Uso de medicamentos sem receita médica ou de venda livre dentro de 7 dias antes da primeira dose do fármaco de estudo e durante todo o estudo.
[0858] Embora a invenção tenha sido descrita em referência ao exemplo acima, será entendido que as modificações e variações são abrangidos dentro do espírito e escopo da invenção. Consequentemente, a invenção é limitada apenas pelas seguintes reivindicações.
Claims (90)
1. Composto caracterizado por ser da Fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo: Fórmula (III); em que: R1A é –OH, C1-6 alquila substituída ou não substituída, – (CH2)2S(CH2)2OC(O)H, –X15–L–C≡N, –L– X15–(CH2)z2C≡N, –X15–L– CH=CR29R30, , ou ; um de X1 e X2 é N enquanto o outro é O; X13 e X14 são independentemente N ou C(R1B); X15 é uma ligação, –NH–, –O–,–S– ou –SO2–; L é uma ligação ou C1-6 alquileno substituído ou não substituído; W é N ou N+–OPO3H–; Anel Q é cicloalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; cada R2 é independentemente hidrogênio, –NH2 ou halogênio; cada R1B e R10A é independentemente hidrogênio, halogênio, - CF3, -CN, -CH2-OH, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -NO2, -NRcRd, - S(=O)2Rd, -NRaS(=O)2Rd, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb,
-CO2Ra, -OCO2Ra, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRaC(=O)NRcRd, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORa, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R29 e R30 são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída ou heterocicloalquila substituída ou não substituída; Ra é hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; Rb é C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;
Rc e Rd são independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C2-C6 alquinila substituída ou não substituída, C1-C6 heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; n é 0-3; z1 é 0-2; z2 é 0-3; e z3 é 1-3, em que: se R1A é , R2 é –NH2, Anel Q é 2-piridinila, L é metileno, R10A é hidrogênio, X1 é O, X2 é N, X13 é CH, X14 é CH, n é 1, e z1 é 0, então, X15 é uma ligação, –NH– ,–S– ou –SO2–.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, sendo o composto caracterizado por não ser (2-(2-amino-3-(3-(4- ((piridin-2-iloxi)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-1-io- 1-il)etil)fosfonato de hidrogênio ou 3-(3-(4-((piridin-2- iloxi)metil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X1 é -O-; e
X2 é N.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é –NH2.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, sendo o composto da Fórmula (III) caracterizado por ser da Fórmula (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo: Fórmula (IIIa).
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1A é ; e Anel Q é arila bicíclica, heteroarila bicíclica, heteroarila monocíclica contendo pelo menos 2 átomos de N no anel ou oxazolila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo,
caracterizado pelo fato de que: R1A é ; e Anel Q é arila bicíclica, heteroarila bicíclica, heteroarila monocíclica de 5 membros ou cicloalquila.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X15 é –O–.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é arila bicíclica ou heteroarila bicíclica.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é heteroarila bicíclica selecionada a partir do grupo que consiste em indolizinila, indolila, benzofuranila, benzotiofenila, indazolila, benzimidazolila, purinila, quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila e pteridinila.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é quinolinila ou quinoxalinila.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é heteroarila monocíclica contendo pelo menos 2 átomos de N no anel.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é heteroarila monocíclica contendo pelo menos 2 átomos de N no anel selecionada a partir do grupo que consiste em piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é pirimidinila.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é heteroarila monocíclica de 5 membros.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é heteroarila monocíclica de 5 membros selecionada a partir do grupo que consiste em imidazolila, triazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila e tiadiazolila.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é imidazolila ou oxazolila.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é cicloalquila.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é ciclo-hexila.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X15 é –NH–.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é heteroarila ou cicloalquila.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é heteroarila selecionada a partir do grupo que consiste em azaindolila, piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é piridinila, tiadiazolila, pirimidinila, azaindolila, benzimidazolila ou tiazolila.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1A é ; e Anel Q é heteroarila ou cicloalquila.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é heteroarila.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é heteroarila selecionada a partir do grupo que consiste em azaindolila, piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila,
oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é piridinila, tiadiazolila, pirimidinila, azaindolila, benzimidazolila ou tiazolila.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é cicloalquila.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1A é ; e Anel Q é arila, heteroarila bicíclica ou cicloalquila.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é arila selecionada a partir de fenila e naftila.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é heteroarila bicíclica selecionada a partir do grupo que consiste em indolizinila, indolila, benzofuranila, benzotiofenila, indazolila, benzimidazolila, purinila, quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila e pteridinila.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é C3-C6 cicloalquila.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-32, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: z3 é 1.
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-33, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R10A é hidrogênio, –CF3, halogênio ou metila.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que o halogênio é –Cl ou –F.
36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1A é ; e Anel Q é arila, heteroarila, heterocicloalquila ou cicloalquila.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 36, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é arila selecionada a partir de fenila e naftila.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 36, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é heteroarila contendo pelo menos 1 átomo de N no anel.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 36, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é selecionado a partir de , , , e .
40. Composto, de acordo com a reivindicação 36, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é C3-C6 cicloalquila.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 36, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é .
42. Composto, de acordo com a reivindicação 39 ou 41, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato,
tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: z3 é 1.
43. Composto, de acordo com a reivindicação 42, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R10A é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -CN, halogênio, -CH2-OH, -CF3, metila, etila, isobutila e butila.
44. Composto, de acordo com a reivindicação 43, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R10A é -F, isobutila ou -CH2-OH.
45. Composto, de acordo com a reivindicação 39 ou 40, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: z3 é 2.
46. Composto, de acordo com a reivindicação 45, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R10A é -F.
47. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1A é ; e Anel Q é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
48. Composto, de acordo com a reivindicação 47, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é heteroarila selecionada a partir do grupo que consiste em azaindolila, piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila.
49. Composto, de acordo com a reivindicação 48, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é heteroarila selecionada a partir de furila e benzofuranila.
50. Composto, de acordo com a reivindicação 48, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é cicloalquila selecionada a partir de C3-C6 cicloalquila.
51. Composto, de acordo com a reivindicação 48, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é heterocicloalquila em que a heterocicloalquila contém pelo menos um átomo de O.
52. Composto, de acordo com a reivindicação 51, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel Q é heterocicloalquila que contém pelo menos um átomo de O selecionado a partir do grupo que consiste em R10A z3 , , , O , , ,
R10A z3 R10A z3 , O , , , O e .
53. Composto, de acordo com a reivindicação 52, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: z3 é 1.
54. Composto, de acordo com a reivindicação 53, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R10A é hidrogênio, metila, -CF3 ou halogênio.
55. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1A é –CClR5R6; e R5 e R6 são independentemente hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila.
56. Composto, de acordo com a reivindicação 55, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R5 e R6 são hidrogênio.
57. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1A é .
58. Composto, de acordo com a reivindicação 57, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R29 e R30 são hidrogênio.
59. Composto, de acordo com a reivindicação 57, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R29 é hidrogênio e R30 é ciclo-hexila.
60. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1A é .
61. Composto, de acordo com a reivindicação 60, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: L é –CH2–; e Anel Q é arila bicíclica, heteroarila bicíclica, heteroarila monocíclica contendo pelo menos 2 átomos de N no anel ou oxazolila.
62. Composto, de acordo com a reivindicação 60, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X15 é uma ligação; L é –CH2–; e Anel Q é arila, heteroarila contendo pelo menos 1 átomo de N no anel ou cicloalquila.
63. Composto, de acordo com a reivindicação 60, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X15 é uma ligação; L é –(CH2)2–; e Anel Q é arila, heteroarila bicíclica ou cicloalquila.
64. Composto, de acordo com a reivindicação 60, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que:
X15 é uma ligação; L é –CH(OH)–; e Anel Q é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
65. Composto, de acordo com a reivindicação 60, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X15 é uma ligação; L é –NH–; e Anel Q é heteroarila ou cicloalquila.
66. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1A é .
67. Composto, de acordo com a reivindicação 66, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X15 é –NH–; L é –CH2–; e Anel Q é heteroarila ou cicloalquila.
68. Composto, de acordo com a reivindicação 66, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato,
tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X15 é –O– ou –S–; L é –CH2–; e Anel Q é arila bicíclica, heteroarila bicíclica, heteroarila monocíclica de 5 membros ou cicloalquila.
69. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-68, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X13 é CH; e X14 é N.
70. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-68, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X13 e X14 são CH.
71. Composto, de acordo com a reivindicação 1, sendo o composto caracterizado por ter a Fórmula (III-B) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo: Fórmula (III-B);
em que: R1A é ou .
72. Composto, de acordo com a reivindicação 71, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X14 é N ou CH; X15 é uma ligação, –NH– ou –O–; L é uma ligação ou C1-2 alquileno não substituído; Anel Q é cicloalquila, arila ou heteroarila; R10A é hidrogênio ou halogênio; e z3 é 1-2.
73. Composto, de acordo com a reivindicação 71 ou 72, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X14 é N.
74. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 71-73, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X14 é CH.
75. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 71-74, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero,
mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X15 é uma ligação; e L é –CH2–.
76. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 71-74, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X15 é –O– ou –NH–; e L é uma ligação.
77. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 71-74, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X15–L é –CH2–O– ou –CH2–NH–.
78. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 71-74, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1A é arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída ou cicloalquila substituída ou não substituída.
79. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 71-74, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que:
R1A é fenila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída de 5 membros ou heteroarila substituída ou não substituída de 6 membros.
80. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 71-74, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1A é heteroarila selecionada a partir de piridinila e furanila.
81. Composto caracterizado por ser selecionado a partir dos compostos na Tabela 1.
82. Composto caracterizado por ser selecionado a partir de: 3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina; 3-(3-(4-((6-cloropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina; 3-(3-(4-((3-fluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina; 3-(3-(4-((3,5-difluoropiridin-2-il)oxi)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina; 3-(3-((6-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina; 3-(3-(4-((5-fluorofuran-2-il)metil)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina; 3-(3-((6-fenoxipiridin-3-il)metil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina; 3-(3-((6-((3-fluorobenzil)oxi)piridin-3-il)metil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina;
5-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)-N-(2- fluorofenil)piridin-2-amina; 5-((5-(2-aminopiridin-3-il)isoxazol-3-il)metil)-N-(2,6- difluorofenil)piridin-2-amina; 3-(3-(4-benzilbenzil)isoxazol-5-il)piridin-2-amina; 3-(3-(4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina; 3-(3-((6-(2-fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina; 3-(3-((6-(3,5-difluorofenoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina; 3-(3-((6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)metil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina; 3-(3-(4-(3,5-difluorobenzil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina; 3-(3-((2-((3-fluorobenzil)oxi)piridin-4-il)metil)isoxazol- 5-il)piridin-2-amina; 3-(3-(4-(3-fluorobenzil)benzil)isoxazol-5-il)piridin-2- amina; e 3-(3-(4-(((3-fluorofenil)amino)metil)benzil)isoxazol-5- il)piridin-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo.
83. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-82, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, um estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou uma variante isotópica do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
84. Método caracterizado por ser de tratamento de uma doença fúngica em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-82, ou a composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 83.
85. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que a doença fúngica é selecionada a partir do grupo que consiste em aspergilose, blastomicose, candidíase, coccidioidomicose (Febre do Vale), criptococose, infecção ocular fúngica, histoplasmose, mucormicose, pneumonia por Pneumocystis (PCP), dermatofitose, esporotricose e talaromicose.
86. Método, de acordo com a reivindicação 84 ou 85, caracterizado pelo fato de que a doença fúngica é provocada por uma espécie fúngica selecionada a partir do grupo que consiste em Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Blastomyces dermatitidis, Ajellomyces dermatitidis, Candida albicans, Candida glabrata, Candida rugosa, Candida auris, Coccidioides immitis, Coccidioides posadasii, Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii, Histoplasma capsulatum, Rhizopus stolonifer, Rhizopus arrhizus, Mucor indicus, Cunninghamella bertholletiae, Apophysomyces elegans, espécie Absidia, espécie Saksenaea, Rhizomucor pusillus, espécie Entomophthora, espécie Conidiobolus, espécie Basidiobolus, Sporothrix schenckii, Pneumocystis jirovecii, Talaromyces marneffei, Asclepias albicans, Fusarium solani, Scedosporium apiospermum e Rhizomucor pusillus.
87. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 84-86, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é imunocomprometido.
88. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 84-87, caracterizado pelo fato de que o indivíduo recebeu tratamento de quimioterapia.
89. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 84-88, caracterizado pelo fato de que o indivíduo está infectado por HIV/AIDS.
90. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 84-89, caracterizado pelo fato de que a doença fúngica é provocada por Cryptococcus neoformans ou Cryptococcus gattii.
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